JP2003532626A - Ｊｎｋ阻害剤としてのピラゾロアントロン及びその誘導体並びにそれらの組成物 - Google Patents

Ｊｎｋ阻害剤としてのピラゾロアントロン及びその誘導体並びにそれらの組成物

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Abstract

(57)【要約】 ＪＮＫの選択的阻害剤としての活性を有する化合物を開示する。本発明化合物は、構造式（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ２は本明細書中で定義されている通りである］で表されるピラゾロアントロン及びその誘導体である。本発明化合物は、ＪＮＫの阻害が関与する、広範な疾患状態を治療するのに有用である。その様な疾患状態を治療する方法や、１種以上の上記化合物を含有する医薬組成物も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は、概して、非常に広範な症状についての有用性、例えば、Ｊｕｎ Ｎ
末端キナーゼ阻害剤としての活性を有する、ピラゾロアントロン及びその誘導体
、並びに、関連する組成物及び方法に関する。
【０００２】発明の背景 Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）経路は、細胞を環境ストレスに曝したり、
又は、細胞を催炎性サイトカインで処理することで活性化される。ＪＮＫ経路の
標的には、転写因子ｃ−ｊｕｎ及びＡＴＦ２等が含まれる（Whitmarsh A. J.,及
び Davis R. J. J. Mol. Med. 74: 589−607, 1996）。これらの転写因子は、多
くの遺伝子のプロモーターにおいて、ホモ−及びヘテロ−二量複合体としてＡＰ
−１部位及びＡＰ−１様部位に結合する塩基性ロイシンジッパー（ｂＺＩＰ）群
のメンバーである（Karin M., Liu Z. G. 及び Zandi E. Curr Opin Cell Biol
9: 240−246, 1997）。ＪＮＫは、ｃ−ｊｕｎ及びＡＴＦ−２のＮ末端領域に結
合して、各転写因子の活性化ドメイン内の２つの部位をリン酸化する（Hibi M.,
Lin A., Smeal T., Minden A., Karin M. Genes Dev. 7: 2135−2148, 1993; M
ohit A. A., Martin M. H., 及び Miller C. A. Neuron 14: 67−75, 199）]。
３種類のＪＮＫ酵素が、異なった遺伝子の産物として同定されている（Hibi ら,
上掲; Mohit ら, 上掲）。ＪＮＫの異なった１０種類のイソ型が同定されてい
る。別の見方をすれば、これらは、３種類の異なった遺伝子であるＪＮＫ１、Ｊ
ＮＫ２及びＪＮＫ３がスプライシングした形態である。ＪＮＫ１及びＪＮＫ２は
、ヒト組織の至る所で発現するが、ＪＮＫ３は、脳、心臓及び精巣で選択的に発
現する（Dong, C.,Yang, D., Wysk, M., Whitmarsh, A., Davis, R., Flavell,
R. Science 270: 1−4,1998）。あるいは、遺伝子転写物はスプライシングされ
て４つのＪＮＫ１からなるイソ型、４つのＪＮＫ２からなるイソ型、及び２つの
ＪＮＫ３からなるイソ型を生成する。ＪＮＫ１及びＪＮＫ２は、哺乳動物の広範
な組織で発現するが、ＪＮＫ３は、殆ど脳においてのみ発現する。ＪＮＫシグナ
リングの選択性は、ＪＮＫ経路成分の特異的相互作用を介して、シグナリングカ
スケードの多様な成分に選択的に結合するスカフォールドタンパク質を用いて達
成される。ＪＩＰ−１（ＪＮＫ−相互作用タンパク質−１）は、ＭＡＰＫモジュ
ールに選択的に結合する。
【０００３】
【化１９】 それは、多様な他のＭＡＰＫカスケード酵素に対して結合アフィニティーを有さ
ない。他のＭＡＰＫシグナリングカスケードに対しては異なったスカフォールド
タンパク質が存在して、それによって基質特異性を保っているように見える。
【０００４】 ＪＮＫは、Ｔｈｒ−１８３及びＴｙｒ−１８５の２カ所がリン酸化されること
で活性化する。２つのＭＡＰＫＫレベル酵素である、ＪＮＫＫ１（ＭＫＫ４とし
ても知られている）及びＪＮＫＫ２（ＭＫＫ７）は、細胞中でのＪＮＫの活性化
を媒介する（Lin A., Minden A., Martinetto H., Claret F.-Z., Lange-Carter
C., Mercurio F., Johnson G. L., 及び Karin M. Science 268: 286−289,199
5; Tournier C., Whitmarsh A. J., Cavanagh J., Barrett T., 及び Davis R.
J. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 94: 7337−7342,1997）。ＪＮＫＫ２はＪＮＫを
特異的にリン酸化し、他方、ＪＮＫＫ１はｐ３８をもリン酸化して活性化し得る
。ＪＮＫＫ１及びＪＮＫＫ２のいずれも、哺乳動物の広範な組織で発現する。Ｊ
ＮＫＫ１及びＪＮＫＫ２は、ＭＡＰＫＫＫ酵素、ＭＥＫＫ１及び２によって活性
化される（Lange-Carter C. A., Pleiman C. M., Gardner A. M., Blumer K. J.
, 及び Johnson G. L. Science 260: 315−319, 1993; Yan M., Dai J. C., Dea
k J. C., Kyriakis J. M., Zon L. I., Woodgett J. R., 及び Templeton D. J.
Nature 372: 798−781, 1994）。ＭＥＫＫ１及びＭＥＫＫ２は、いずれも、哺
乳動物の広範な組織で発現する。
【０００５】 ＪＮＫ経路の活性化は多くの疾病環境で報告されており、医薬の発見のために
この経路を標的とすることへの理論的根拠を与えている。さらに、分子遺伝学的
アプローチにより、幾つかの疾患で、発病におけるこの経路の役割が明らかにさ
れた。例えば、自己免疫性及び炎症性疾患は、免疫系の過活性化により発症する
。活性化された免疫細胞は、サイトカインや、成長因子、細胞表面受容体、細胞
接着分子、分解性酵素等の炎症性分子をコードする多くの遺伝子を発現する。こ
れらの遺伝子の多くは、ＪＮＫ経路によって、ＴＮＦａや、ＩＬ−２、Ｅ−セレ
クチン、マトリックスメタロプロテイナーゼ、例えば、コラゲナーゼ−１等を含
む、転写因子ＡＰ−１及びＡＴＦ−２の活性化を介して調節される（Manning A.
M. 及び Mercurio F. Exp Opin Invest Drugs 6: 555−567, 1997）。単球や、
組織大食細胞、 組織肥満細胞は、ＴＮＦａ産生の主要な源である。細菌のリポ
多糖刺激大食細胞や、ＦｃｅＲII受容体を介して刺激されたマスト細胞における
ＴＮＦａの産生は、ＪＮＫ経路によって調節されている（Swantek J. L., Cobb
M. H., Geppert T. D. Mol. Cell. Biol. 17: 6274−6282,1997; Ishizuka, T.,
Tereda N., Gerwins, P., Hamelmann E., Oshiba A., Fanger G. R., Johnson
G. L., 及び Gelfland E. W. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 94: 6358−6363, 199
7）。ＪＮＫの活性化を阻害することで、これらの細胞からのＴＮＦａの分泌が
効果的に調節される。従って、ＪＮＫ経路は、この重要な催炎性サイトカインの
産生を調節する。マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、慢性関節リ
ウマチ患者の軟骨及び骨の侵食や、他の自己免疫性疾患を患う患者の全身の組織
破壊を促進する。ＭＭＰ−３及びＭＭＰ−９等のＭＭＰや、II型及びIV型コラゲ
ナーゼの誘導的発現は、ＪＭＫ経路及びＡＰ−１の活性化を介して調節される（
Gum, R., Wang, H., Lengyel, E., Juarez, J., 及び Boyd, D. Oncogene 14: 1
481−1493,1997）。ＴＮＦａ、ＩＬ−１、又はＦａｓリガンドで活性化された、
ヒトのリウマチにかかった滑膜細胞では、ＪＮＫ経路が活性化される（Han Z.,
Boyle D. L., Aupperle K. R., Bennett B., Manning A. M., Firestein G. S.
J. Pharm. Exp. Therap. 291: 1−7,1999; Okamoto K., Fujisawa K., Hasunuma
T., Kobata T., Sumida T., 及び Nishioka K. Arth & Rheum 40: 919−92615,
1997）。ＪＮＫの活性化を阻害することにより、ＡＰ−１の活性化及びコラゲ
ナーゼ−１の発現が抑制される（Han ら, 上掲）。従って、ＪＮＫ経路は、慢性
関節リウマチにかかった細胞におけるＭＭＰの発現を調節する。
【０００６】 Ｔリンパ球が不適切に活性化されることにより、喘息や、炎症性腸疾患、多発
性硬化病等の自己免疫性疾患が発症し、永く続く。ＪＮＫ経路は、Ｔ細胞内にお
いて、抗原刺激及びＣＤ２８受容体同時刺激により活性化され、成長因子ＩＬ−
２の産生及び細胞増殖を調節する（Su B., Jacinto E., Hibi M., Kallunki T.,
Karin M., Ben-Neriah Y. Cell 77: 727−736,1994; Faris M., Kokot N., Lee
L., 及び Nel A. E. J. Biol. Chem. 271: 27366−27373,1996）。遺伝的にＪ
ＮＫＫ１を欠失しているマウスの末梢Ｔ細胞は、ＣＤ２８同時刺激及びＰＭＡ／
Ｃａ２＋イオノフォア活性化の後、増殖及びＩＬ−２産生が低下し、これは、こ
れらの細胞におけるＪＮＫ経路の役割についての重要な証拠を示すものである（
Nishina H., Bachmann M., Oliveria-dos-Santos A. J.,ら、 J. Exp. Med. 186
: 941−953,1997）。補助細胞由来の同時刺激シグナルが無い条件下で抗原受容
体により活性化されたＴ細胞がＩＬ−２合成能を失い、いわゆるクローン麻痺の
状態になることは知られている。これは、自己反応性Ｔ細胞集団を末梢循環から
排除する重要な過程である。アネルギー性Ｔ細胞が、たとえＪＮＫ酵素の発現が
不変であったとしても、ＣＤ３−及びＣＤ−２８受容体の同時刺激に応答してＪ
ＮＫを活性化できないことは注目すべきである（Li W., Whaley C. D., Mondino
A., 及び Mueller D. L. Science 271: 1272−1276,1996）。最近、ＪＮＫ欠失
マウスを用いた試験により、ＪＮＫ経路が、Ｔ細胞の活性化及びＴヘルパー１及
び２細胞型への分化において重要な役割を担っていることが示された。ＪＮＫ１
又はＪＮＫ２ノックアウトマウスは正常に生育し、表現型も特に変わらない。こ
れらのマウスから得た活性化されたナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞は、ＩＬ−２を産生
できず、充分に増殖しない（Sabapathy, K, Hu, Y, Kallunki, T, Schreiber, M
, David, J-P, Jochum, W, Wagner, E, Karin, M. Curr Biol 9: 116−125,1999
）。これらのマウス由来のＴ細胞においてＴ細胞の分化を誘導して、Ｔｈ１細胞
（ＩＦＮ−ｇ及びＴＮＦβのプロデューサー）及びＴｈ２エフェクター細胞（Ｉ
Ｌ−４，ＩＬ−５，ＩＬ−６，ＩＬ−１０及びＩＬ−１３のプロデューサー）を
生成させることは可能である［２２，２３］。ＪＮＫ１又はＪＮＫ２のいずれか
が欠失したマウスは、Ｔｈ１エフェクター細胞がＩＦＮｇを発現する能力を選択
的に欠く結果となる。このことにより、ＪＮＫ１及びＪＮＫ２がＴ細胞内におい
て重複する機能を有さず、細胞の増殖、分化及び死の制御において異なった役割
を担っていることが示唆される。従って、ＪＮＫ経路は、抗原に対するＴ細胞の
応答の調節に関して重要なポイントである。
【０００７】 世界の年間死亡総数のほぼ１／４は、心臓血管疾患（ＣＶＤ）が原因となって
いる。アテローム性動脈硬化症や再狭窄等の血管の疾患は、活組織への血流量を
制限する血管壁の調節異常な成長に由来する。ＪＮＫ経路は、アテローム形成の
刺激により活性化されて、血管細胞内での、局部的なサイトカイン及び成長因子
の産生を調節する（Yang, DD, Conze, D, Whitmarsh, AJ, ら, Immunity, 9: 57
5,1998）。さらに、血流量、血行力学的力及び血液容量が変化することにより、
血管内皮内でＪＮＫが活性化され、その結果、ＡＰ−１が活性化され、プロ−ア
テローム性動脈硬化遺伝子が発現する（Aspenstrom P., Lindberg U., 及び Hal
l A. Curr. Biol. 6: 70−77,1996）。心臓、腎臓及び脳における、虚血及び再
潅流を伴う虚血は、細胞死及び瘢痕形成を引き起こし、最終的には、うっ血性心
不全、腎不全、又は大脳機能異常に至る。臓器移植において、先に虚血性疾患を
患ったドナーの臓器を再潅流することにより、急性の白血球介在組織損傷が生じ
及び移植片の機能が遅延する。ＪＮＫ経路は、虚血と再潅流によって活性化され
（Li Y., Shyy J., Li S., Lee J., Su B., Karin M., Chien S Mol. Cell. Bio
l. 16: 5947−5954,1996）、ＪＮＫ関与遺伝子の活性化と白血球介在組織損傷が
引き起こされる。多くの異なった環境において、ＪＮＫの活性化は、プロ−又は
抗−アポトーシスであり得る。ＪＮＫが活性化されると、それに相関して、虚血
と再潅流の後に見られる心臓組織のアポトーシスが増強される（Pombo CM, Bonv
entre JV, Avruch J, Woodgett JR, Kyriakis J. M, Force T. J. Biol. Chem.
269: 26546−26551,1994）。
【０００８】 癌の特徴は、細胞の制御されない成長、増殖及び移動である。癌は米国におけ
る死亡原因の第２位を占めており、１９９６年には、５０万人が癌で死亡し、新
たに１３０万人が癌に罹患した。シグナル伝達経路が細胞形質転換及び癌の一因
となっているというのは、一般に受け入れられている概念である。ＡＰ−１へと
至るＪＮＫ経路は、癌において重要な役割を担っているようである。初期肺癌に
おいて、ｃ−ｊｕｎの発現が変化し、非小細胞性肺癌で成長因子シグナリングを
媒介し得る（Yin T., Sandhu G., Wolfgang C. D., Burrier A., Webb R. L., R
igel D. F. Hai T., 及び Whelan J. J. Biol. Chem. 272: 19943−19950,1997
）。実際、細胞内でのｃ−ｊｕｎの過発現により形質転換が起こり、ｃ−ｊｕｎ
活性をブロッキングすることで、ＭＣＦ−７のコロニー形成が阻害される（Szab
o E., Riffe M., Steinberg S. M., Birrer M. J., Linnoila R. I. Cancer Res
. 56: 305−315,1996）。ＤＮＡ損傷因子、電離放射線及び腫瘍壊死因子は、Ｊ
ＮＫ経路を活性化する。ＪＮＫの活性化は、ｃ−ｊｕｎの産生及び活性を調節す
るのみならず、ｐ５３のリン酸化を調節することができ、従って、細胞周期の進
行を調節できる（Chen T. K., Smith L. M., Gebhardt D. K., Birrer M. J., B
rown P. H. Mol. Carcinogenesis 15: 215−226, 1996）。慢性骨髄性白血病で
見られるｔ（９，２２）フイラデルフィア染色体相互転座を伴う腫瘍遺伝子ＢＣ
Ｒ−Ａｂｌは、ＪＮＫを活性化して、造血細胞の形質転換を引き起こす（Milne
D. M., Campbell L. E., Campbell D. G., Meek D. W. J. Biol. Chem. 270: 55
11−5518, 1995）。ＪＩＰ−１と呼ばれている天然のＪＮＫ阻害タンパク質によ
るＪＮＫ活性化の選択的阻害は、ＢＣＲ−Ａｂｌの発現により引き起こされる細
胞形質転換をブロックする（Raitano A. B., Halpern J. R., Hambuch T. M., S
awyers C. L. Proc. Nat. Acad. Sci USA 92: 11746−11750,1995）。従って、
ＪＮＫ阻害剤は、形質転換及び腫瘍細胞増殖をブロッキングし得る。
【０００９】 それ故、当技術分野では、ＪＮＫの選択的阻害剤やその製造方法、当該阻害剤
を含有する医薬組成物、ＪＮＫの阻害方法、及びＪＮＫの阻害が関与する哺乳動
物の疾患の治療方法についてのニーズが存在する。
【００１０】発明の概要 要約すれば、本発明は、ＪＮＫの選択的阻害剤としての活性を有する化合物、
並びに、当該化合物に関連する組成物及び方法に関する。本発明の化合物（本明
細書では、「ＪＮＫ阻害剤」とも称する）は、下記構造式で表される「ピラゾロ
アントロン誘導体」（その製薬上許容される塩も包含する）として概ね分類され
得る。
【００１１】
【化２０】 式中、Ｒ１及びＲ２は以下で定義される通りである。
【００１２】 本発明は、また、治療を必要とする動物又は被験体（本明細書では、「患者」
と称する）、一般的には温血動物（ヒトを包含する）に、有効量のＪＮＫ阻害剤
を投与することによる、様々な疾患状態の治療方法にも関する。本発明化合物は
、好ましくは、有効薬量の１種以上のＪＮＫ阻害剤を１種（又は２種以上）の製
薬上許容される担体と併せて含有する医薬組成物として製剤してから投与する。
本発明化合物又は該化合物を含有する医薬組成物で治療し得る疾患状態には、Ｊ
ＮＫ阻害剤の投与により利益が得られ得る全ての疾患状態が包含される。本発明
化合物又は該化合物を含有する医薬組成物は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊
椎炎、変形性関節炎、痛風、喘息、気管支炎、嚢胞性繊維症、炎症性腸疾患、過
敏性腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、肝炎
、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、脈管形成術後再狭窄、左心室肥大、
心筋梗塞症や、心臓、腎臓、肝臓又は脳の打撃による損傷又は虚血性の損傷、移
植拒絶反応、内毒素ショック、乾癬、湿疹、皮膚炎、てんかん症、アルツハイマ
ー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経疾患、脊髄損傷、パ
ーキンソン氏病、及び癌を包含する（これらに限定されない）様々な疾患の治療
及び予防に特に有用である。
【００１３】 本発明の上記態様及びその他の態様は以下に示す詳細な説明を参照することで
明らかになるであろう。その目的で、幾つかの特許文献及びその他の文献を本明
細書中で引用して、本発明の様々な態様についてより詳細に説明する。これら文
献の各々は、参照によりその全体を本明細書に組み入れる。
【００１４】発明の説明 上記したように、本発明は、ＪＮＫの選択的阻害剤としての活性を有する化合
物、並びに、当該化合物に関連する組成物及び方法に関する。本発明化合物は、
以下に示す構造式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩である。
【００１５】
【化２１】 上記式中、 Ｒ１及びＲ２は存在していても良い置換基であって、それらは同一であるか又
は異なっており、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオ
ロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ア
リール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロ
アルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコ
キシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノアルコ
キシを表すか、又は、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の基を表し、
【化２２】 Ｒ３及びＲ４は一緒になってアルキリデン又はヘテロ原子含有アルキリデンを
表すか、あるいは、Ｒ３及びＲ４は同一であるか又は異なって、それぞれ独立し
て、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロア
ルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシア
ミノ、又はアルコキシ（モノ−若しくはジ−アルキルアミノ）を表し、 Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シ
クロアルキルアルキル、アルコキシ、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミ
ノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、又はシ
クロアルキルアルキルアミノを表す。
【００１６】 本明細書で使用される場合、上記で使用された用語は以下の意味を有する。
【００１７】 「アルキル」は、炭素原子数１〜８の、直鎖又は分枝の飽和又は不飽和アルキ
ル鎖を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、ｔ−ブチル、プロピレニル、１−ブテニル、プロピニル等が
挙げられる。
【００１８】 「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【００１９】 「トリフルオロメチル」は−ＣＦ３を意味する。
【００２０】 「スルホニル」は−ＳＯ３Ｈを意味する。
【００２１】 「カルボキシル」は−ＣＯＯＨを意味する。
【００２２】 「アルコキシ」は−Ｏ−（アルキル）を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ
、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオ
キシ等が挙げられる。
【００２３】 「アルコキシアルコキシ」は−Ｏ−（アルキル）−Ｏ−（アルキル）を意味し
、例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３等が挙げられる。
【００２４】 「アルコキシカルボニル」は−Ｃ（=Ｏ）Ｏ−（アルキル）を意味し、例えば
、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（=Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３等が挙げられる。
【００２５】 「アルコキシアルキル」は−（アルキル）−Ｏ−（アルキル）を意味し、例え
ば、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３等が挙げられる。
【００２６】 「アリール」は、環原子５〜１０の炭素環式又は複素環式芳香族基を意味する
。炭素環式アリール基の環原子は全て炭素原子であり、フェニル及びナフチル等
が挙げられる。複素環式アリール基の環原子には、窒素、酸素及び硫黄から選択
される少なくとも１つのヘテロ原子が含まれ、ピリジニル、ピリミジニル、フラ
ニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラ
ジニル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル等が挙げられる。
【００２７】 「アリールオキシ」は−Ｏ−（アリール）を意味し、例えば、−Ｏ−フェニル
、−Ｏ−ピリジニル等が挙げられる。
【００２８】 「アリールアルキル」は−（アルキル）−（アリール）を意味し、例えば、ベ
ンジル（即ち、−ＣＨ２フェニル）、−ＣＨ２−ピリジニル等が挙げられる。
【００２９】 「アリールアルキルオキシ」は−Ｏ−（アルキル）−（アリール）を意味し、
例えば、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−ＣＨ２−ピリジニル等が挙げられる。
【００３０】 「シクロアルキル」は、炭素原子数３〜７の、環式アルキルを意味し、例えば
、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
【００３１】 「シクロアルキルオキシ」は−Ｏ−（シクロアルキル）を意味し、例えば、−
Ｏ−シクロヘキシル等が挙げられる。
【００３２】 「シクロアルキルアルキルオキシ」は−Ｏ−（アルキル）−（シクロアルキル
）を意味し、例えば、−Ｏ−ＣＨ２シクロヘキシル等が挙げられる。
【００３３】 「アルキリデン」は２価のラジカル−ＣｎＨ２ｎ−［式中、ｎは１〜８の整数
である］を意味し、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−
等が挙げられる。
【００３４】 「ヘテロ原子含有アルキリデン」は、少なくとも１つの炭素原子が窒素、酸素
及び硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられているアルキリデンを意味し
、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−等が挙げられる。
【００３５】 「アミノアルコキシ」は−Ｏ−（アルキル）ＮＨ２を意味し、例えば、−ＯＣ
Ｈ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２等が挙げられる。
【００３６】 「モノ−若しくはジ−アルキルアミノ」はそれぞれ−ＮＨ（アルキル）、又は
−Ｎ（アルキル）（アルキル）を意味し、例えば、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３ ）２等が挙げられる。
【００３７】 「モノ−若しくはジ−アルキルアミノアルコキシ」はそれぞれ−Ｏ−（アルキ
ル）−ＮＨ（アルキル）、又は−Ｏ−（アルキル）−Ｎ（アルキル）（アルキル
）を意味し、例えば、−ＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ 等が挙げられる。
【００３８】 「アリールアミノ」は−ＮＨ（アリール）を意味し、例えば、−ＮＨ−フェニ
ル、−ＮＨ−ピリジニル等が挙げられる。
【００３９】 「アリールアルキルアミノ」は−ＮＨ−（アルキル）−（アリール）を意味し
、例えば、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨＣＨ２−ピリジニル等が挙げられる。
【００４０】 「アルキルアミノ」は−ＮＨ（アルキル）を意味し、例えば、−ＮＨＣＨ３、
−ＮＨＣＨ２ＣＨ３等が挙げられる。
【００４１】 「シクロアルキルアミノ」は−ＮＨ−（シクロアルキル）を意味し、例えば、
−ＮＨ−シクロヘキシル等が挙げられる。
【００４２】 「シクロアルキルアルキルアミノ」は−ＮＨ−（アルキル）−（シクロアルキ
ル）を意味し、例えば、−ＮＨＣＨ２−シクロヘキシル等が挙げられる。
【００４３】 Ｒ１及びＲ２が存在しない実施形態において、本発明化合物は、下記構造式（
II）で表される（これもまた、本明細書中では「化合物１」と称する）。
【００４４】
【化２３】 この化合物は、Pfaltz-Bauer（Conn., U. S.）から市販されている。
【００４５】 Ｒ１及びＲ２の一方のみが存在する実施形態において、本発明化合物は、下記
構造式（III）又は（IV）の一方で表される。
【００４６】
【化２４】 Ｒ１及びＲ２の両方が存在する実施形態において、本発明化合物は、下記構造
式（Ｖ）、（VI）又は（VII）の１つで表される。
【００４７】
【化２５】 構造式（Ｉ）で表される化合物の製薬上許容される塩もまた本発明の範囲に含
まれる。本発明の目的のために、当該化合物は一般に遊離塩基として利用し得る
。あるいは、当該化合物は、酸付加塩の形態で使用し得る。本発明の遊離塩基ア
ミノ化合物の酸付加塩は、当技術分野で公知の方法で製造し得、有機酸及び無機
酸を用いて形成し得る。適切な有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香
酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸,、シュウ酸、プロピ
オン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ
皮酸,、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタ
ミン酸、及びベンゼンスルホン酸等が挙げられる。適切な無機酸としては、塩酸
、臭化水素酸、硫酸、リン酸、及び硝酸等が挙げられる。従って、構造式（Ｉ）
で表される化合物についての用語「製薬上許容される塩」は、全ての許容される
塩の形態を包含する。
【００４８】 本発明化合物は、一般に、当業者には公知の有機合成技術により製造し得るし
、また、以下に概略的に示す技術や、実施例において説明する手順によっても製
造し得る。本発明化合物は、以下に示す反応図式１〜７に準じて製造し得る。
【００４９】反応図式１
【化２６】 反応図式１において、本発明のピラゾロアントロンは、適切な溶媒（例えば、
ピリジン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、又はジオキサ
ン）中で、１位に脱離基（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ
、メタンスルホニルオキシ、トシルオキシ、又はフェノキシ）を有する適当なア
ントラキノンをヒドラジンと縮合させて製造し得る。反応は、０℃〜２００℃の
温度で１〜１６時間行う。適切なアントラキノン出発物質は、Ｒ１及び／又はＲ２ 基をアントラキノン環の種々の位置に有するものが、多くの供給業者から市販
されている。例示することを目的として、以下に示す反応図式では、５−及び／
又は７−置換ピラゾロアントロンの合成が記載されている。当業者であれば、他
の位置に置換基を有するピラゾロアントロンも適切に置換されたピラゾロアント
ロン出発物質から同様に製造し得ることを理解するであろう。
【００５０】反応図式２
【化２７】 反応図式２において、５−アミノ置換基を有するピラゾロアントロンは、溶媒
の非存在下又は存在下で、０℃〜２５０℃の温度で１〜１６時間、５−クロロピ
ラゾロアントロンをモノ−置換アミン又はジ−置換アミンと縮合させて製造し得
る。溶媒は、一般的に、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグリ
ム、又はトリグリムであって、過剰量のアミンの存在下、又は、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは水
酸化ナトリウム等の酸失活剤の存在下で使用する。
【００５１】反応図式３
【化２８】 反応図式３において、７−アミノ置換基を有するピラゾロアントロンは、溶媒
の非存在下又は存在下で、０℃〜２５０℃の温度で１〜１６時間、７−クロロピ
ラゾロアントロンをモノ−置換アミン又はジ−置換アミンと縮合させて製造し得
る。溶媒は、一般的に、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグリ
ム、又はトリグリムであって、過剰量のアミンの存在下、又は、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは水
酸化ナトリウム等の酸失活剤の存在下で使用する。
【００５２】反応図式４
【化２９】 反応図式４において、５位にアシル又はスルホニルアミノ置換基を有するピラ
ゾロアントロンは、５−アミノ−２−（２−メトキシエトキシメチル）ピラゾロ
アントロンを酸塩化物又はスルホニルクロリドと縮合させた後、脱保護すること
で製造し得る。５−アミノ−２−（２−メトキシエトキシメチル）ピラゾロアン
トロンと適切な酸塩化物Ｒ６ＣＯＣｌ又はスルホニルクロリドＲ６ＳＯ２Ｃｌと
の縮合は、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メチルホルムアミド、又は酢酸エチル等の溶媒中で、−２０℃〜５０℃の温度で
０．５〜１６時間、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、重炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウム等の酸失活剤の存在下で実施する
。脱保護ステップは、上記生成物を、トリフルオロ酢酸、塩酸水溶液、臭化水素
酸水溶液、又は硫酸水溶液等の酸で処理することで実施し得る。
【００５３】 出発物質は、２段階ステップで製造し得る。補助物質として、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムヘキサメチルジシラジ
ド、カリウムヘキサメチルジシラジド、又はリチウムジイソプロピルアミド等の
塩基を用いて、５−ニトロピラゾロアントロンの２位を、メトキシメチル（ＭＯ
Ｍ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２−トリメチルシリルエトキシメチ
ル（ＳＥＭ）、又は４−メトキシベンジル（ＰＭＢ）等の保護基で保護し得る。
塩基として第三級アミンを用いる場合は、触媒として、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）を使用し得る。反応は、一般に、塩化メチレン、
クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はジメトキシエタン等の溶
媒中で、−４０℃〜６０℃の温度で１〜１６時間行う。窒素保護基としてはＭＥ
Ｍ基が好ましい。
【００５４】 次いで、酢酸又は塩酸水溶液等の酸性媒体中で、Ｓｎ又はＦｅ金属等の様々な
還元剤を用いて、Ｎ−保護５−ニトロピラゾロアントロンを５−アミノ誘導体に
還元する。反応は、一般的に、２０℃〜１６０℃の温度で１〜１６時間行う。同
様の変換反応は、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
又はジメトキシエタン等の溶媒中で、１〜２０気圧の水素雰囲気下、２０℃〜６
０℃の温度で１〜１６時間、炭等の担体を用いるか又は用いないで、パラジウム
、プラチナ、ロジウム、又はイリジウム等の遷移金属触媒の存在下での水素化に
よっても実施し得る。触媒としてパラジウム−炭を使用する水素化による処置が
好ましい。
【００５５】反応図式５
【化３０】 反応図式５において、７位にアシル又はスルホニルアミノ置換基を有するピラ
ゾロアントロンは、７−アミノ−２−（２−メトキシエトキシメチル）ピラゾロ
アントロンを酸塩化物又はスルホニルクロリドと縮合させた後、脱保護すること
で製造し得る。７−アミノ−２−（２−メトキシエトキシメチル）ピラゾロアン
トロンと適切な酸塩化物Ｒ６ＣＯＣｌ又はスルホニルクロリドＲ６ＳＯ２Ｃｌと
の縮合は、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メチルホルムアミド、又は酢酸エチル等の溶媒中で、−２０℃〜５０℃の温度で
０．５〜１６時間、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、重炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウム等の酸失活剤の存在下で実施する
。脱保護ステップは、上記生成物を、トリフルオロ酢酸、塩酸水溶液、臭化水素
酸水溶液、又は硫酸水溶液等の酸で処理することで実施し得る。
【００５６】 出発物質は、２段階ステップで製造し得る。補助物質として、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムヘキサメチルジシラジ
ド、カリウムヘキサメチルジシラジド、又はリチウムジイソプロピルアミド等の
塩基を用いて、７−ニトロピラゾロアントロンの２位を、メトキシメチル（ＭＯ
Ｍ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２−トリメチルシリルエトキシメチ
ル（ＳＥＭ）、又は４−メトキシベンジル（ＰＭＢ）等の保護基で保護する。塩
基として第三級アミンを用いる場合は、触媒として、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）を使用し得る。反応は、一般に、塩化メチレン、ク
ロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はジメトキシエタン等の溶媒
中で、−４０℃〜６０℃の温度で１〜１６時間行う。窒素保護基としてはＭＥＭ
基が好ましい。
【００５７】 次いで、酢酸又は塩酸水溶液等の酸性媒体中で、Ｓｎ又はＦｅ金属等の様々な
還元剤を用いて、Ｎ−保護７−ニトロピラゾロアントロンを７−アミノ誘導体に
還元する。反応は、一般的に、２０℃〜１６０℃の温度で１〜１６時間行う。同
様の変換反応は、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
又はジメトキシエタン等の溶媒中で、１〜２０気圧の水素雰囲気下、２０℃〜６
０℃の温度で１〜１６時間、炭等の担体を用いるか又は用いないで、パラジウム
、プラチナ、ロジウム、又はイリジウム等の遷移金属触媒の存在下での水素化に
よっても実施し得る。触媒としてパラジウム−炭を使用する水素化による処置が
好ましい。
【００５８】反応図式６
【化３１】 反応図式６において、５−アルコキシ置換基を有するピラゾロアントロンは、
５−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシメチル）ピラゾロアントロンをハ
ロゲン化アルキル及びスルホネートＲ７−Ｘと縮合させた後、脱保護することで
製造し得る。脱離基Ｘとしては、クロリド、ブロミド、ヨージド、メタンスルホ
ネート、トシレート、ベンゼンスルホネート、又はトリフレートを使用し得る。
５−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシメチル）ピラゾロアントロンと適
切なハロゲン化アルキル及びスルホネートとの縮合は、塩化メチレン、クロロホ
ルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、又は酢酸エチ
ル等の溶媒中で、−２０℃〜５０℃の温度で０．５〜１６時間、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は水酸化
ナトリウム等の酸失活剤の存在下で実施する。脱保護ステップは、上記生成物を
、トリフルオロ酢酸、塩酸水溶液、臭化水素酸水溶液、又は硫酸水溶液等の酸で
処理することで実施し得る。
【００５９】 出発物質は、２段階ステップで製造する。補助物質として、トリエチルアミン
、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムヘキサメチルジシラジド
、カリウムヘキサメチルジシラジド、又はリチウムジイソプロピルアミド等の塩
基を用いて、５−ベンジルオキシピラゾロアントロンの２位を、メトキシメチル
（ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２−トリメチルシリルエトキ
シメチル（ＳＥＭ）、又は４−メトキシベンジル（ＰＭＢ）等の保護基で保護す
る。塩基として第三級アミンを用いる場合は、触媒として、４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）を使用し得る。反応は、一般に、塩化メチレ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はジメトキシエタン等
の溶媒中で、−４０℃〜６０℃の温度で１〜１６時間行う。窒素保護基としては
ＭＥＭ基が好ましい。
【００６０】 次いで、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はジ
メトキシエタン等の溶媒中で、１〜２０気圧の水素雰囲気下、２０℃〜６０℃の
温度で１〜１６時間、炭等の担体を用いるか又は用いないで、パラジウム、プラ
チナ、ロジウム、又はイリジウム等の遷移金属触媒の存在下での水素化によって
、Ｎ−保護５−ベンジルオキシピラゾロアントロンを５−ヒドロキシ誘導体に還
元する。触媒としてパラジウム−炭を使用する水素化による処置が好ましい。
【００６１】反応図式７
【化３２】 反応図式７において、５−アルコキシ置換基を有するピラゾロアントロンは、
７−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシメチル）ピラゾロアントロンをハ
ロゲン化アルキル及びスルホネートＲ７−Ｘと縮合させた後、脱保護することで
製造し得る。脱離基Ｘとしては、クロリド、ブロミド、ヨージド、メタンスルホ
ネート、トシレート、ベンゼンスルホネート、又はトリフレートを使用し得る。
７−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシメチル）ピラゾロアントロンと適
切なハロゲン化アルキル及びスルホネートとの縮合は、塩化メチレン、クロロホ
ルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、又は酢酸エチ
ル等の溶媒中で、−２０℃〜５０℃の温度で０．５〜１６時間、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は水酸化
ナトリウム等の酸失活剤の存在下で実施する。脱保護ステップは、上記生成物を
、トリフルオロ酢酸、塩酸水溶液、臭化水素酸水溶液、又は硫酸水溶液等の酸で
処理することで実施する。
【００６２】 出発物質は、２段階ステップで製造する。補助物質として、トリエチルアミン
、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムヘキサメチルジシラジド
、カリウムヘキサメチルジシラジド、又はリチウムジイソプロピルアミド等の塩
基を用いて、７−ベンジルオキシピラゾロアントロンの２位を、メトキシメチル
（ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２−トリメチルシリルエトキ
シメチル（ＳＥＭ）、又は４−メトキシベンジル（ＰＭＢ）等の保護基で保護す
る。塩基として第三級アミンを用いる場合は、触媒として、４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）を使用し得る。反応は、一般に、塩化メチレ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はジメトキシエタン等
の溶媒中で、−４０℃〜６０℃の温度で１〜１６時間行う。窒素保護基としては
ＭＥＭ基が好ましい。
【００６３】 次いで、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はジ
メトキシエタン等の溶媒中で、１〜２０気圧の水素雰囲気下、２０℃〜６０℃の
温度で１〜１６時間、炭等の担体を用いるか又は用いないで、パラジウム、プラ
チナ、ロジウム、又はイリジウム等の遷移金属触媒の存在下での水素化によって
、Ｎ−保護７−ベンジルオキシピラゾロアントロンを７−ヒドロキシ誘導体に還
元する。触媒としてパラジウム−炭を使用する水素化による処置が好ましい。
【００６４】 構造式（Ｖ）、（VI）及び（VII）で表される化合物は、所望の生成物に対応
する位置に複数の反応性部位を有する出発物質を用いて、上記で概要を記載した
手順と同様に製造し得る。
【００６５】 本発明の別の実施形態として、１種以上の本発明化合物を含有する医薬組成物
を開示する。投与の目的のために、構造式（Ｉ）で表される化合物を好ましくは
医薬組成物に製剤する。本発明の医薬組成物は、本発明化合物と製薬上許容され
る担体を含有し、その際、当該組成物に含ませる本発明化合物の量は、対象とな
る疾患状態を治療するのに有効な量である。好ましくは、本発明の医薬組成物は
、投与経路に応じて、当該組成物の一回投与量当たり、構造式（Ｉ）の化合物を
０．１ｍｇ〜２５０ｍｇの量で含有し、より一般的には１ｍｇ〜６０ｍｇの量で
含有する。当業者であれば、適切な濃度及び製剤形態を決めることができる。
【００６６】 製薬上許容される担体は、当業者にはよく知られている。液体溶液として製剤
された組成物用の許容される担体としては、食塩水及び滅菌水等があり、その他
に、場合により、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、及び他の通常の添加剤等が挙
げられる。本発明組成物は、丸剤、カプセル剤、粒剤、又は錠剤としても製剤す
ることができ、これらは、本発明化合物の他に、希釈剤、分散剤、界面活性剤、
結合剤、及び滑剤を含有する。当業者であれば、本発明化合物を適切な方法で、
例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishi
ng Co., Easton, PA 1990に開示されている様な、許容されているプラクティス
に基づいて、さらに別の剤型に製剤し得る。
【００６７】 別の実施形態において、本発明は、治療を必要とする患者に有効量のＪＮＫ阻
害剤を投与することによる、様々な疾患状態を治療する方法を提供する。本発明
化合物又は該化合物を含有する医薬組成物で治療し得る疾患状態には、ＪＮＫの
阻害が関与して、ＪＮＫ阻害剤の投与により利益が得られる全ての疾患状態が包
含される。その様な疾患状態の代表的なものとしては、非限定的に、慢性関節リ
ウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、痛風、喘息、気管支炎、嚢胞性繊維
症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病
、胃炎、食道炎、肝炎、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、脈管形成術後
再狭窄、左心室肥大、心筋梗塞症や、心臓、腎臓、肝臓又は脳の打撃による損傷
又は虚血性の損傷、移植拒絶反応（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺等）、内毒素
ショック、乾癬、湿疹、皮膚炎、てんかん症、アルツハイマー病、パーキンソン
氏病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経疾患、脊髄損傷、及
び癌等が挙げられる。
【００６８】 本発明の方法には、本発明化合物の、好ましくは医薬組成物の形態での、全身
性投与が包含される。本明細書中で使用される「全身性投与」には、経口投与法
及び非経口投与法の両方が包含される。経口投与に適する医薬組成物としては、
散剤、粒剤、丸剤、錠剤及びカプセル剤、並びに、液剤、シロップ剤、懸濁剤、
及び乳剤等が挙げられる。これらの組成物には、着香剤、保存剤、懸濁化剤、粘
稠化剤、及び乳化剤、並びにその他の製薬上許容される添加剤をも含有させてよ
い。非経口投与用としては、本発明化合物は注射剤水溶液として調製することが
でき、その際、バッファー、抗酸化剤、静菌剤や、その様な溶液に通常使用され
る他の添加剤を含有させてもよい。
【００６９】 以下に示す実施例は例示を目的とするものであって、本発明を限定するもので
はない。
【００７０】実施例 実施例１ 代表的な化合物の合成
【化３３】 Ａ．アントラ［１,９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（「化合物１」）
【化３４】 ピリジン（１０ｍＬ）中の２−クロロアントラキノン（アルドリッチ）の溶液
に無水ヒドラジンを加え、得られた混合物を１００℃で１６時間加熱する。混合
物を冷却し、溶媒を真空中で蒸発させる。残渣を熱した６Ｎ−ＨＣｌにとり、固
体を濾過により採集する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに
かけて、アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（「化合物１」
）を黄色固体として得る。
【００７１】 化合物１は溶解性が劣るため、同化合物を精製する場合は、まず、化合物１を
対応する酢酸塩等のより溶解性が高い中間体に誘導体化し、得られた中間体を再
結晶化し、次いで、変換することにより、精製された化合物１を良好な収率で得
ることができる。より詳細には、酢酸（７００ｍＬ）中のピラゾロアントロン（
９．６７ｇ，４３．９ｍｍｏｌ）の溶液に無水酢酸（１２．４ｍＬ，１３２ｍｍ
ｏｌ）を添加する。得られた溶液を８０℃に５時間加熱した後、室温まで冷却す
る。１６時間後、反応液を０℃に２時間冷却する。次いで、反応液を濾過して、
Ｎ−アセチルピラゾロアントロン中間体を得る。この中間体を酢酸中で再結晶化
して純粋な中間体（５．９６ｇ，５２％）を得る。
【００７２】1 H NMR (CDCL3)δ 10.6 (br s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.26 (d, 1
H), 8.08 (d, 1H), 7.96-7.87 (m, 2H), 7.78 (t, 1H), 2.83 (s, 3H); ES-MS (
m/z) 263 [M+1]-。 メタノール（６００ｍＬ）中の上記で得られた純粋な中間体（５．９６ｇ，２
３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム（６０ｍＬ）を添加する。反応液を
室温で１６時間攪拌し、濾過し、真空オーブン中で乾燥させる。二次結晶を回収
して、総量４．８ｇの化合物１を９８％を超える純度で得る。
【００７３】 ES-MS （m/z） 221 [M+1]＋。
【００７４】 Ｂ．５−クロロアントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【化３５】 この化合物は、１，４−ジクロロアントラキノン（市販品）から同様に製造し
得る。
【００７５】 Ｃ．７−クロロアントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【化３６】 この化合物は、１，５−ジクロロアントラキノン（市販品）から同様に製造し
得る。
【００７６】 Ｄ．５−ニトロアントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【化３７】 この化合物は、１，４−ジニトロアントラキノン（Krapcho, A. P.; Avery, K
. L., Jr. J. Org. Chem. 55, 5562−4,1990）から製造し得る。
【００７７】 Ｅ．７−ニトロアントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【化３８】 この化合物は、１，５−ジクロロアントラキノン（市販品）から同様に製造し
得る。
【００７８】 Ｆ．５−ベンジルオキシアントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オ ン
【化３９】 この化合物は、１−ニトロ−４−ベンジルオキシアントラキノンから同様に製
造し得る。この出発物質は、以下に示すように製造し得る。臭化ベンジルをジメ
チルホルムアミド中の１−ニトロ−４−ヒドロキシアントラキノン（アルドリッ
チ）及び炭酸カリウムに添加し、得られた混合物を１６時間攪拌する。水を添加
し、混合物を酢酸エチルで抽出する（２回）。有機相を合わせて、重炭酸ナトリ
ウム溶液、水、１Ｎ塩酸及び塩水で順次洗浄し、乾燥し、次いで蒸発させる。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、１−ニトロ−４−ベンジルキシア
ントラキノンを得る。
【００７９】 Ｇ．７−ベンジルオキシアントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オ ン
【化４０】 この化合物は、１−ニトロ−５−ベンジルオキシアントラキノンから同様に製
造し得、その際、当該出発物質は、Reubke, Hohmann 及び Bien に対して賦与さ
れたドイツ特許第２２５４１９９号の開示に準じて製造し得る。
【００８０】 Ｈ．５−（アセチルアミノ）アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ） −オン
【化４１】 この化合物は、４−アセチルアミノ−１−クロロアントラキノンから同様に製
造し得る。この出発物質は、以下に示すように製造し得る。４−アミノ−１−ク
ロロアントラキノンをピリジン中にとり、無水酢酸で処理する。得られた混合物
を１時間攪拌して、水に注ぐ。固体を濾過により採集し、水洗し、次いで、真空
下で乾燥させて、４−アセチルアミノ−１−クロロアントラキノンを無色固体と
して得る。
【００８１】実施例２ 代表的な化合物の合成
【化４２】 Ａ．５−（ジメチルアミノ）アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ） −オン
【化４３】 ピリジン中の５−クロロアントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オ
ン（実施例１−Ｂ）及びジメチルアミンの混合物を１００℃で１６時間加熱した
後、冷却し、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、所望
の化合物を黄色固体として得る。
【００８２】 Ｂ．５−（１−ピペリジニル）アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ ）−オン
【化４４】 この化合物は、アミンとしてピペリジンを使用して、同様に製造し得る。
【００８３】 Ｃ．５−（１−モルホリニル）アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ ）−オン
【化４５】 この化合物は、アミンとしてモルホリンを使用して、同様に製造し得る。
【００８４】 Ｄ．５−（ベンジルアミノ）アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ） −オン
【化４６】 この化合物は、アミンとしてベンジルアミンを使用して、同様に製造し得る。
【００８５】 Ｅ．５−｛（４−ピリジルメチル）アミノ｝アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾー ル−６（２Ｈ）−オン
【化４７】 この化合物は、アミンとして４−ピリジルメチルアミンを使用して、同様に製
造し得る。
【００８６】 Ｆ．５−｛２−（１−ピペリジニル）エチルアミノ｝アントラ［１，９ｃｄ］ ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【化４８】 この化合物は、アミンとして２−（１−ピペリジル）エチルアミンを使用して
、同様に製造し得る。
【００８７】実施例３ 代表的な化合物の合成
【化４９】 Ａ．７−（ジメチルアミノ）アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ） −オン
【化５０】 ピリジン中の６−クロロアントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オ
ン（実施例１−Ｃ）及びジメチルアミンの混合物を１００℃で１６時間加熱した
後、冷却し、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、所望
の化合物を黄色固体として得る。
【００８８】 Ｂ．５−（１−ピペリジニル）アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ ）−オン
【化５１】 この化合物は、アミンとしてピペリジンを使用して、同様に製造し得る。
【００８９】 Ｃ．５−（１−モルホリニル）アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ ）−オン
【化５２】 この化合物は、アミンとしてモルホリンを使用して、同様に製造し得る。
【００９０】 Ｄ．５−（ベンジルアミノ）アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ） −オン
【化５３】 この化合物は、アミンとしてベンジルアミンを使用して、同様に製造し得る。
【００９１】 Ｅ．５−｛（４−ピリジルメチル）アミノ｝アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾー ル−６（２Ｈ）−オン
【化５４】 この化合物は、アミンとして４−ピリジルメチルアミンを使用して、同様に製
造し得る。
【００９２】 Ｆ．５−｛２−（１−ピペリジニル）エチルアミノ｝アントラ［１，９ｃｄ］ ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【化５５】 この化合物は、アミンとして２−（１−ピペリジル）エチルアミンを使用して
、同様に製造し得る。
【００９３】実施例４ 代表的な化合物の合成
【化５６】 Ａ．５−（ベンゾイルアミノ）アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ ）−オン
【化５７】 塩化メチレン中の２−（メトキシエトキシメチル）−５−アミノアントラ［１
，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン及びトリエチルアミンの溶液に０℃で
塩化ベンゾイルを添加する。得られた混合物を１６時間撹拌し、水を加えて反応
を停止し、酢酸エチルで抽出する（２回）。有機層を合わせて、重炭酸ナトリウ
ム溶液及び塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。次いで、粗反応混合物を水性６
Ｎ塩酸にとり、８０℃で４時間加熱する。混合物を冷却後、酢酸エチルで抽出し
（２回）、塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーにかけ、所望のアミドを黄色固体として得る。
【００９４】 出発物質は以下のように調製する。冷却したテトラヒドロフラン中の５−ニト
ロアントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（実施例１−Ｄ）の溶
液（０℃）にナトリウムヘキサメチルジシラジドを添加し、得られた混合物を０
℃で３０分間撹拌する。ＭＥＭ−クロリドを加え、混合物を室温で１６時間撹拌
する。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出する（２回）。有機層を合わせ、重
炭酸ナトリウム水溶液、水、１Ｎ塩酸及び塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、２−ＭＥＭ−５−ニトロアントラ
［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オンを油状物として得る。
【００９５】 エタノール中のパラジウム（１０％）−炭及び２−ＭＥＭ−５−ニトロアント
ラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オンの混合物を１気圧の水素下に置
き、６時間撹拌する。触媒をセライトで濾過して除去し、濾液を蒸発乾固して、
２−（メトキシエトキシメチル）−５−アミノアントラ［１，９ｃｄ］ピラゾー
ル−６（２Ｈ）−オンを得、それを更に精製することなく使用する。
【００９６】 Ｂ．５−（イソニコチニルアミノ）アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（ ２Ｈ）−オン
【化５８】 この化合物は、酸塩化物としてイソニコチニルクロリドを使用して、同様に製
造し得る。
【００９７】 Ｃ．５−（ニコチニルアミノ）アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ ）−オン
【化５９】 この化合物は、酸塩化物としてニコチニルクロリドを使用して、同様に製造し
得る。
【００９８】 Ｄ．５−（２−チオフェンカルボニルアミノ）アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾ ール−６（２Ｈ）−オン
【化６０】 この化合物は、酸塩化物として２−チオフェンカルボン酸を使用して、同様に
製造し得る。
【００９９】 Ｅ．５−（３−メチルブチリルアミノ）アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール− ６（２Ｈ）−オン
【化６１】 この化合物は、酸塩化物としてイソペンタノイルクロリドを使用して、同様に
製造し得る。
【０１００】 Ｆ．５−（３−メタンスルホニルアミノ）アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール −６（２Ｈ）−オン
【化６２】 この化合物は、スルホニルクロリドとしてメタンスルホニルクロリドを使用し
て、同様に製造し得る。
【０１０１】 Ｇ．５−（３−ベンゼンスルホニルアミノ）アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾー ル−６（２Ｈ）−オン
【化６３】 この化合物は、スルホニルクロリドとしてベンゼンスルホニルクロリドを使用
して、同様に製造し得る。
【０１０２】実施例５ 代表的な化合物の合成
【化６４】 Ａ．７−（ベンゾイルアミノ）アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ ）−オン
【化６５】 塩化メチレン中の２−（メトキシエトキシメチル）−７−アミノアントラ［１
，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン及びトリエチルアミンの溶液に０℃で
塩化ベンゾイルを添加する。得られた混合物を１６時間撹拌し、水を加えて反応
を停止し、酢酸エチルで抽出する（２回）。有機層を合わせて、重炭酸ナトリウ
ム溶液及び塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。次いで、粗反応混合物を水性６
Ｎ塩酸にとり、８０℃で４時間加熱する。混合物を冷却後、酢酸エチルで抽出し
（２回）、塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーにかけ、所望のアミドを黄色固体として得る。
【０１０３】 出発物質は以下のように調製する。冷却したテトラヒドロフラン中の７−ニト
ロアントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（実施例１−Ｅ）の溶
液（０℃）にナトリウムヘキサメチルジシラジドを添加し、得られた混合物を０
℃で３０分間撹拌する。ＭＥＭ−クロリドを加え、混合物を室温で１６時間撹拌
する。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出する（２回）。有機層を合わせ、重
炭酸ナトリウム水溶液、水、１Ｎ塩酸及び塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、２−ＭＥＭ−７−ニトロアントラ
［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オンを油状物として得る。
【０１０４】 エタノール中のパラジウム（１０％）−炭及び２−ＭＥＭ−５−ニトロアント
ラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オンの混合物を１気圧の水素下に置
き、６時間撹拌する。触媒をセライトで濾過して除去し、濾液を蒸発乾固して、
２−（メトキシエトキシメチル）−７−アミノアントラ［１，９ｃｄ］ピラゾー
ル−６（２Ｈ）−オンを得、それを更に精製することなく使用する。
【０１０５】 Ｂ．７−（イソニコチニルアミノ）アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（ ２Ｈ）−オン
【化６６】 この化合物は、酸塩化物としてイソニコチニルクロリドを使用して、同様に製
造し得る。
【０１０６】 Ｃ．７−（ニコチニルアミノ）アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ ）−オン
【化６７】 この化合物は、酸塩化物としてニコチニルクロリドを使用して、同様に製造し
得る。
【０１０７】 Ｄ．５−（２−チオフェンカルボニルアミノ）アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾ ール−６（２Ｈ）−オン
【化６８】 この化合物は、酸塩化物として２−チオフェンカルボン酸クロリドを使用して
、同様に製造し得る。
【０１０８】 Ｅ．７−（３−メチルブチリルアミノ）アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール− ６（２Ｈ）−オン
【化６９】 この化合物は、酸塩化物としてイソペンタノイルクロリドを使用して、同様に
製造し得る。
【０１０９】 Ｆ．７−（３−メタンスルホニルアミノ）アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール −６（２Ｈ）−オン
【化７０】 この化合物は、スルホニルクロリドとしてメタンスルホニルクロリドを使用し
て、同様に製造し得る。
【０１１０】 Ｇ．７−（３−ベンゼンスルホニルアミノ）アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾー ル−６（２Ｈ）−オン
【化７１】 この化合物は、スルホニルクロリドとしてベンゼンスルホニルクロリドを使用
して、同様に製造し得る。
【０１１１】実施例６ 代表的な化合物の合成
【化７２】 Ａ．５−（３−メチルブチルオキシ）アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６ （２Ｈ）−オン
【化７３】 ジメチルホルムアミド中の３−（２−メトキシエトキシメチル）−５−ヒドロ
キシアントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン及び炭酸カリウムの
混合物に室温で臭化イソペンチルを添加する。得られた混合物を１６時間撹拌し
た後、水を加え、酢酸エチルで抽出する（２回）。有機層を合わせて、重炭酸ナ
トリウム水溶液、水、１Ｎ塩酸及び塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。残渣を
６Ｎ塩酸にとり、８０℃で４時間加熱する。混合物を冷却後、酢酸エチルで抽出
し（２回）、有機層を合わせて、塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。残渣をカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を黄色固体として得る。
【０１１２】 出発物質は以下のように調製する。冷却したテトラヒドロフラン中の５−ベン
ジルオキシアントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（実施例１−
Ｆ）の溶液（０℃）にナトリウムヘキサメチルジシラジドを添加し、得られた混
合物を０℃で３０分間撹拌する。ＭＥＭ−クロリドを加え、混合物を室温で１６
時間撹拌する。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出する（２回）。有機層を合
わせ、重炭酸ナトリウム水溶液、水、１Ｎ塩酸及び塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発
させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、２−ＭＥＭ−５−ベンジ
ルオキシアントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オンを油状物として
得る。
【０１１３】 エタノール中のパラジウム（１０％）−炭及び２−ＭＥＭ−５−ベンジルオキ
シアントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オンの混合物を１気圧の水
素下に置き、６時間撹拌する。触媒をセライトで濾過して除去し、濾液を蒸発乾
固して、２−（２−メトキシエトキシメチル）−５−ヒドロキシアントラ［１，
９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オンを得、それを更に精製することなく使用
する。
【０１１４】 Ｂ．５−（４−ピリジルメトキシ）アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（ ２Ｈ）−オン
【化７４】 この化合物は、ハロゲン化アルキルとしてクロロメチル−４−ピリジンを使用
して、同様に製造し得る。
【０１１５】 Ｃ．５−（３−ピリジルメトキシ）アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（ ２Ｈ）−オン
【化７５】 この化合物は、ハロゲン化アルキルとしてクロロメチル−３−ピリジンを使用
して、同様に製造し得る。
【０１１６】 Ｄ．５−（２−メトキシエトキシ）アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（ ２Ｈ）−オン
【化７６】 この化合物は、ハロゲン化アルキルとして２−メトキシエチルブロミドを使用
して、同様に製造し得る。
【０１１７】 Ｅ．５−（２−ジメチルアミノエトキシ）アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール −６（２Ｈ）−オン
【化７７】 この化合物は、ハロゲン化アルキルとして２−ジメチルアミノエチルクロリド
を使用して、同様に製造し得る。
【０１１８】実施例７ 代表的な化合物の合成
【化７８】 Ａ．７−（３−メチルブチルオキシ）アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６ （２Ｈ）−オン
【化７９】 ジメチルホルムアミド中の３−（２−メトキシエトキシメチル）−７−ヒドロ
キシアントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン及び炭酸カリウムの
混合物に室温で臭化イソペンチルを添加する。得られた混合物を１６時間撹拌し
た後、水を加え、酢酸エチルで抽出する（２回）。有機層を合わせて、重炭酸ナ
トリウム水溶液、水、１Ｎ塩酸及び塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。残渣を
６Ｎ塩酸にとり、８０℃で４時間加熱する。混合物を冷却後、酢酸エチルで抽出
し（２回）、有機層を合わせて、塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。残渣をカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を黄色固体として得る。
【０１１９】 出発物質は以下のように調製する。冷却したテトラヒドロフラン中の７−ベン
ジルオキシアントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（実施例１−
Ｆ）の溶液（０℃）にナトリウムヘキサメチルジシラジドを添加し、得られた混
合物を０℃で３０分間撹拌する。ＭＥＭ−クロリドを加え、混合物を室温で１６
時間撹拌する。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出する（２回）。有機層を合
わせ、重炭酸ナトリウム水溶液、水、１Ｎ塩酸及び塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発
させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、２−ＭＥＭ−７−ベンジ
ルオキシアントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オンを油状物として
得る。
【０１２０】 エタノール中のパラジウム（１０％）−炭及び２−ＭＥＭ−７−ベンジルオキ
シアントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オンの混合物を１気圧の水
素下に置き、６時間撹拌する。触媒をセライトで濾過して除去し、濾液を蒸発乾
固して、２−（２−メトキシエトキシメチル）−７−ヒドロキシアントラ［１，
９ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オンを得、それを更に精製することなく使用
する。
【０１２１】 Ｂ．７−（４−ピリジルメトキシ）アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（ ２Ｈ）−オン
【化８０】 この化合物は、ハロゲン化アルキルとしてクロロメチル−４−ピリジンを使用
して、同様に製造し得る。
【０１２２】 Ｃ．７−（３−ピリジルメトキシ）アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（ ２Ｈ）−オン
【化８１】 この化合物は、ハロゲン化アルキルとしてクロロメチル−３−ピリジンを使用
して、同様に製造し得る。
【０１２３】 Ｄ．７−（２−メトキシエトキシ）アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール−６（ ２Ｈ）−オン
【化８２】 この化合物は、ハロゲン化アルキルとして２−メトキシエチルブロミドを使用
して、同様に製造し得る。
【０１２４】 Ｅ．７−（２−ジメチルアミノエトキシ）アントラ［１，９ｃｄ］ピラゾール −６（２Ｈ）−オン
【化８３】 この化合物は、ハロゲン化アルキルとして２−ジメチルアミノエチルクロリド
を使用して、同様に製造し得る。
【０１２５】実施例８ 代表的な化合物の活性 本発明化合物の活性は、以下の手順に従って評価され得る。
【０１２６】ＪＮＫアッセイ 試験化合物を含有する１０μＬの２０％ＤＭＳＯ／８０％希釈バッファー［こ
こで、該希釈バッファーは、水中の、ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．６）（２０ｍＭ）、
ＥＤＴＡ（０．１ｍＭ）、塩化マグネシウム（２．５ｍＭ）、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ
１００（０．００４％）、ロイペプチン（２μｇ／ｍＬ）、β−グリセロールリ
ン酸（２０ｍＭ）、バナジウム酸ナトリウム（０．１ｍＭ）、及びＤＴＴ（２ｍ
Ｍ）からなる］に、５０−２００ｎｇ Ｈｉｓ６−ＪＮＫ１、ＪＮＫ２又はＪＮ
Ｋ３を含有する３０μＬの同一のバッファーを添加する。得られた混合物を室温
で３０分間プレインキュベーションする。１０μｇのＧＳＴ−ｃ−Ｊｕｎ（１−
７９）を含有する６０μＬのアッセイバッファー［ここで、該アッセイバッファ
ーは、水中の、ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．６）（２０ｍＭ）、塩化ナトリウム（５０
ｍＭ）、ＥＤＴＡ（０．１ｍＭ）、塩化マグネシウム（２４ｍＭ）、ＤＴＴ（１
ｍＭ）、ＰＮＰＰ（２５ｍＭ）、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００（０．０５％）、ＡＴ
Ｐ（１１μＭ）、及びγ−３２ＰＡＴＰ（０．５μＣｉ）からなる］を添加して
、室温で１時間反応させる。１５０μＬの１２．５％トリクロロ酢酸を添加して
、ｃ−Ｊｕｎリン酸化反応を終了させる。３０分後、析出物を濾板上に採集し、
５０μＬのシンチレーション液で希釈して計数器で定量する。ｃ−Ｊｕｎリン酸
化を対照値の５０％に低減させるのに要する試験化合物の濃度として、ＩＣ５０ 値を計算する。本発明の好ましい化合物は、本アッセイにおいて、０．０１〜１
０μＭのＩＣ５０値を示す。本発明の目的において、本発明の好ましい化合物は
「化合物１」であり、これは、本アッセイにおいて、ＪＮＫ１及びＪＮＫ２に対
して０．１１μＭのＩＣ５０値、及びＪＮＫ３に対して０．１５μＭのＩＣ５０ 値を示す。
【０１２７】ＪＮＫに関する選択性 化合物１に関し、以下のプロテインキナーゼに対する阻害活性についても当技
術分野で公知の方法（例えば、 Protein Phosphorylation, Sefton & Hunter, E
ds., Academic Press, pp. 97−367,1998 参照）で評価した。
【０１２８】
【表１】 ジャーカットＴ細胞のＩＬ−２産生アッセイ ジャーカットＴ細胞（クローン Ｅ６−１）を American Tissue Culture
Collection から購入し、２ｍＭのＬ−グルタミン（Mediatech）を含有する
ＲＰＭＩ１６４０培地に１０％ウシ胎仔血清（Hyclone）及びペニシリン／スト
レプトマイシンを加えた増殖培地内に維持した。全ての細胞を、空気（９５％）
／ＣＯ２（５％）下、３７℃で培養する。細胞を、０．２×１０６細胞／ウェル
の密度で２００μＬの培地に播く。化合物のストック（２０ｍＭ）を増殖培地内
で希釈し、２５μＬ容量の１０倍濃厚溶液として各ウェルに添加し、混合し、細
胞と伴に３０分間プレインキュベーションする。全てのサンプルで、化合物ビヒ
クル（ジメチルスルホキシド）を最終濃度０．５％で維持する。３０分後、細胞
をＰＭＡ（ホルボールミリステートアセテート；最終濃度５０ｎｇ／ｍＬ）及び
ＰＨＡ（フィトヘマグルチニン；最終濃度２μｇ／ｍＬ）で活性化する。ＰＭＡ
及びＰＨＡは、増殖培地内で調製した１０倍濃厚溶液として、２５μＬ／ウェル
の容量で添加する。細胞のプレートを１０時間培養する。細胞を遠心分離により
ペレット化し、培地を取り除いて−２０℃で保存する。培地のアリコートを、製
造業者（Endogen）による取り扱い指示に従って、ＩＬ−２の存在に関してサン
ドウィッチＥＬＩＳＡ法により分析する。ＩＬ−２の産生を対照値の５０％に低
減させるのに要する試験化合物の濃度として、ＩＣ５０値を計算する。本発明の
好ましい化合物は、本アッセイにおいて、０．１〜３０μＭのＩＣ５０値を示す
。図１は、本試験手順により得られた、ジャーカットＴ細胞内での化合物１によ
るＩＬ−２の用量依存性阻害を表しており、得られたＩＣ５０値は５μＭである
。
【０１２９】マウス（インビボ）のＬＰＳ誘導ＴＮＦ−α産生アッセイ 絶食させていないマウスを７日間新環境に慣らす。４〜６匹の雌ＢＡＬＢ／ｃ
又はＣＤ−１マウス（８〜１０週齢；Charles River laboratoriesから入手）か
らなるグループを、Ｅ．ｃｏｌｉ ０５５：Ｂ５（Difco Labs）由来のＢａｃｔ
ｏ ＬＰＳ（０．５ｍｇ／ｋｇ）を注射する１５〜１８０分前に、静脈内注射又
は経口強制飼養のいずれかにより、試験化合物で前処理する。ＬＰＳによるチャ
レンジの９０分後、腹部大静脈から死に至る量の採血を行い、血液を室温で３０
分間、Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ血清分離管内で凝固させる。遠心分離による分離
後、血清を−８０℃で冷凍保存する。解凍して希釈したサンプル（１：１０から
１：２０）に対して、マウスＴＮＦ−αキット（Biosource International）を
用いてＥＬＩＺＡを実施する。ＴＮＦ−αの産生を対照値の５０％に低減させる
のに要する試験化合物の薬用量として、ＥＤ５０値を計算する。本発明の好まし
い化合物は、本アッセイにおいて、１〜３０ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値を示す。図
２は、化合物１を用いた本実験の結果を示すものであり、化合物１は、１５及び
３０ｍｇ／ｋｇの薬量で静注（Ｉ．Ｖ．）により、並びに、７．５、１５及び３
０ｍｇ／ｋｇの薬量で経口（Ｐ．Ｏ．）により投与されている。対照（ｎ＝６，
＊＝ｐ０．０１）として、ビヒクル単独（生理食塩水中の、ＰＥＧ−４００、プ
ロピレングリコール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ及びエタノール、「ＰＰＣＥＳ
」）、及びデキサメタゾン−２１アセテート（「ＤＥＸ」）（１ｍｇ／ｋｇ Ｐ
．Ｏ．）を用いた。ＬＰＳによるチャレンジの１５分前に化合物１を投与し、Ｌ
ＰＳの９０分後に採血した。
【０１３０】ラットの炎症を起こしている肺における白血球補充の阻害 オボアルブミン（ＯＡ）を注射して予め感作しておいたドブネズミにオボアル
ブミンをエアゾル投与して、肺における好酸性白血球及び富Ｔ細胞白血球の浸潤
の発生により特徴づけられる気道のアレルギー性炎症（Richards ら, Am. J. Ph
ysiol, 271: 2 Pt 1, L267−76,1996）を誘発させた。エアゾルによるオボアル
ブミンのチャレンジの前３日間、化合物１を３０ｍｇ／ｋｇの薬量で皮下注射に
より１日あたり２回投与した。気管支肺胞洗浄法によるサンプル中の細胞数をカ
ウントした。結果を図３に示す（Ｖ＝ＰＰＣＥＳビヒクル）。
【０１３１】ラット（インビボ）のアジュバント関節炎 雄のルイスラットを第０日に完全フロイントアジュバントで免疫感作して、関
節の破壊及び足の腫脹によって特徴づけられる攻撃的な関節炎を誘発させた。化
合物１を第８日〜第２０日まで１日１回皮下投与した。足の腫脹は、水置換体積
変動測定法により測定した（図４Ａ参照；＊＝ｐ＜０．０１）。右後足の放射線
写真を撮り、半定量的採点方式（最大スコア６）により骨の変化を評価した（図
４Ｂ参照）：無機質減少（０〜２＋）、踵骨侵食（０〜１＋）、及び、異所骨形
成（０〜１＋）。ＡＰ−１の活性化（図４Ｃ参照）は、電気泳動移動度シフト分
析（ＥＭＳＡ）（Ausubel ら, Short Protocols in Molecular Biology, Second
Edition, John Wiley & Sons Publisher, New York, 1992）におけるＤＮＡ結
合活性により測定した。マトリックスメタロプロテイナーゼ−１３の発現（図４
Ｄ参照）は、ＭＭＰ−１３ ｍＲＮＡのノーザンブロット分析により測定した（
Ausebel ら,上掲）（Winter ら, Arthritis and Rheumatism 9(3): 394−404,19
66; Weichman ら, Pharmacological Methods in the Control of Inflammation,
Chang 及び Lewis Eds., Alan R. Liss, Inc., Publ., New York, 1989等も参
照）。
【０１３２】カイニン酸誘発発作応答 尾部血管カテーテルを介して、化合物１を１０ｍｇ／ｋｇの薬量で雄ＣＤラッ
トに静注投与した。その直後に、３０ｍｇ／ｋｇの薬量で皮下注射投与した。ビ
ヒクル対照群には、同一容量のＰＰＣＥＳビヒクル単独を注射した。３０分後、
被験動物にカイニン酸を含む生理食塩水をカイニン酸の薬量１ｍｇ／ｋｇで腹膜
内に注射した。このカイニン酸の薬量は、ラットに発作症候群を誘発することが
すでに報告されている薬量である（Maj ら, Eur. J. Pharm. 359: 27−32,1992
）。カイニン酸を注射した後、４時間にわたり発作行動をモニタリングした。図
５に示されているように、発作行動は、以下に示す累積的採点方式に基づいて評
価した：１点＝動作停止；２点＝頭部及び頚部の筋間代痙攣（中程度）；３点＝
片方又は両方の前肢の間代性痙攣；４点＝全身間代性痙攣；５点＝間代性−持続
性痙攣；６点＝てんかん重積持続状態（Mathis 及び Ungerer, Exp. Brain Res.
88: 277−282,1992; Rong ら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 9897−9902,1
999; Yang ら, Nature 389: 865−870,1997 参照）。
【０１３３】 本発明の特定の実施形態について、例示を目的として記載したが、本発明の精
神と範囲から逸脱することなく、様々な修正を加えることができることは理解さ
れよう。従って、本発明は添付した請求の範囲以外には制限されない。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の代表的化合物の、ジャーカットＴ細胞におけるＩＬ−２を阻害する能
力を示す図である。
【図２】 本発明の代表的化合物の、内毒素ショックモデルマウスにおけるＴＮＦ−αを
阻害する能力を示す図である。
【図３】 本発明の代表的化合物の、炎症を起こした肺のモデルラットにおける白血球補
充を阻害する能力を示す図である。
【図４】 本発明の代表的化合物の、アジュバント関節炎のモデルラットにおける足の腫
脹（図４Ａ）、関節破壊（図４Ｂ）、転写因子ＡＰ−１の活性化（図４Ｃ）、Ｍ
ＭＰ−１３の発現（図４Ｄ）を阻害する能力を示す図である。
【図５】 本発明の代表的化合物の、カイニン酸誘発発作応答を低減する能力を示す図で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/16 1/16 9/10 9/10 １０３ １０３ 11/00 11/00 11/06 11/06 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 19/08 19/08 21/02 21/02 25/00 25/00 25/02 25/02 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 37/00 37/00 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 409/12 409/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 バーグワット，シュリパッド，エス． アメリカ合衆国 92130 カリフォルニア 州，サンディエゴ，アシュレイ フォール ズ コート 5015 (72)発明者 マニング，アンソニー，エム． アメリカ合衆国 92129 カリフォルニア 州，サンディエゴ，ゴールドフィッシュ コート 12333 (72)発明者 マーレイ，ブライオン，ダブリュ． アメリカ合衆国 92106 カリフォルニア 州，サンディエゴ，ナーシサス ドライブ 2685 (72)発明者 オレーリー，エオイン，シー． アメリカ合衆国 92116 カリフォルニア 州，サンディエゴ，ヴィスタ プレイス 4964 (72)発明者 佐藤 嘉高 アメリカ合衆国 92131 カリフォルニア 州，サンディエゴ，ラーミアー サークル 11460 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC22 CC92 DD12 DD22 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC37 BC73 GA04 GA08 GA12 MA01 NA14 ZA01 ZA02 ZA06 ZA16 ZA20 ZA40 ZA45 ZA59 ZA66 ZA68 ZA89 ZA94 ZA96 ZB05 ZB08 ZB13 ZB15 ZB26 ZC20

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 構造式： 【化１】 ［式中、 Ｒ１及びＲ２は存在していても良い置換基であって、それらは同一であるか又
    は異なっており、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオ
    ロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ア
    リール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロ
    アルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコ
    キシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノアルコ
    キシを表すか、又は、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の基を表し、 【化２】 Ｒ３及びＲ４は一緒になってアルキリデン又はヘテロ原子含有アルキリデンを
    表すか、あるいは、Ｒ３及びＲ４は同一であるか又は異なって、それぞれ独立し
    て、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロア
    ルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシア
    ミノ、又はアルコキシ（モノ−若しくはジ−アルキルアミノ）を表し、 Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シ
    クロアルキルアルキル、アルコキシ、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミ
    ノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、又はシ
    クロアルキルアルキルアミノを表すが、 但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は存在する］ で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ１又はＲ２が存在して、下記構造式： 【化３】 のいずれかで表される、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ１及びＲ２が存在して、下記構造式： 【化４】 のいずれかで表される、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ１及びＲ２が、 【化５】 で表される、請求項２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ１及びＲ２が、 【化６】 で表される、請求項２に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ１及びＲ２が、 【化７】 で表される、請求項２に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ１及びＲ２が、 【化８】 で表される、請求項２に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載された化合物及び製薬上許容される担体を含
    んでなる組成物。
  9. 【請求項９】 ＪＮＫの阻害に関与する疾患を治療する方法であって、その
    様な治療が必要な患者に対して、有効量の、構造式： 【化９】 ［式中、 Ｒ１及びＲ２は存在していても良い置換基であって、それらは同一であるか又
    は異なっており、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオ
    ロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ア
    リール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロ
    アルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコ
    キシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノアルコ
    キシを表すか、又は、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の基を表し、 【化１０】 Ｒ３及びＲ４は一緒になってアルキリデン又はヘテロ原子含有アルキリデンを
    表すか、あるいは、Ｒ３及びＲ４は同一であるか又は異なって、それぞれ独立し
    て、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロア
    ルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシア
    ミノ、又はアルコキシ（モノ−若しくはジ−アルキルアミノ）を表し、 Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シ
    クロアルキルアルキル、アルコキシ、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミ
    ノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、又はシ
    クロアルキルアルキルアミノを表す］ で表される化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含んでなる方法
    。
  10. 【請求項１０】 前記疾患が癌である、請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記疾患が、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形
    性関節炎、痛風、喘息、気管支炎、嚢胞性繊維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候
    群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、肝炎、多発性硬
    化症、内毒素ショック、乾癬、湿疹、又は皮膚炎である、請求項９に記載の方法
    。
  12. 【請求項１２】 前記疾患が、アテローム性動脈硬化症、脈管形成術後再狭
    窄、左心室肥大、又は心筋梗塞症である、請求項９に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記疾患が、心臓、腎臓、肝臓又は脳の打撃による損傷又
    は虚血性の損傷である、請求項９に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記疾患が移植拒絶反応である、請求項９に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記疾患が、中枢神経変成疾患又は末梢神経変成疾患であ
    る、請求項９に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 中枢神経変成疾患又は末梢神経変成疾患が、てんかん症、
    アルツハイマー病、パーキンソン氏病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化
    症、末梢神経疾患、又は脊髄損傷である、請求項１５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 Ｒ１及びＲ２が存在せず、前記化合物が下記構造式： 【化１１】 で表される、請求項９に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 Ｒ１又はＲ２が存在して、前記化合物が下記構造式： 【化１２】 のいずれかで表される、請求項９に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 Ｒ１及びＲ２が存在して、前記化合物が下記構造式： 【化１３】 のいずれかで表される、請求項９に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 Ｒ１及びＲ２が、 【化１４】 で表される、請求項１８に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 Ｒ１及びＲ２が、 【化１５】 で表される、請求項１８に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 Ｒ１及びＲ２が、 【化１６】 で表される、請求項１８に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 Ｒ１及びＲ２が、 【化１７】 で表される、請求項１８に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 構造式： 【化１８】 で表される化合物又はその製薬上許容される塩及び製薬上許容される担体を含ん
    でなる組成物。
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