KR20020038733A - Ｊｎｋ억제제로서의 피라졸로안트론과 그 유도체 및 이를함유하는 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 JNK 선택적인 억제제로서의 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 일반식(I)의 피라졸로안트론 및 그의 유도체에 관한 것이며, 그 구조(I)는 본 명세서에서 정의한 R1과 R2를 갖는다. 상기의 화합물은 JNK의 억제에 반응하는 다양한 질환의 치료제로 유용하다. 또한 본 발명은 상기의 화합물을 하나 또는 하나 이상 함유하는 약제학적 조성물 및 상기와 같은 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

ＪＮＫ억제제로서의 피라졸로안트론과 그 유도체 및 이를 함유하는 조성물 {PYRAZOLOANTHRONE AND DERIVATIVES THEREOF AS JNK INHIBITORS AND THEIR COMPOSITIONS}
Jun N-말단 키나아제 (JNK) 경로는 세포를 외부적 스트레스에 노출시키거나 또는 전(pro)염증성 사이토카인으로 세포를 처리함으로써 활성화된다. JNK 경로의 목표는 전사인자인 c-jun 및 ATF2를 포함한다 (Whitmarsh A.J., and Davis R.J. J. Mol. Med. 74:589-607, 1996). 이들 전사인자는 많은 유전자의 프로모터에서 AP-1과 AP-1류의 부위에 동종 및 이종-이량 복합체로서 결합하는 염기성 류신 지퍼(bZIP) 그룹의 일원이다 (Karin M., Liu Z.G. and Zandi E. Curr Opin Cell Biol 9:240-246, 1997). JNK는 c-jun과 ATF-2의 N-말단 부위에 결합하고 각각의 전사인자 활성화 영역 내에 있는 두 부위를 인산화시킨다. (Hibi M., Lin A., SmealT., Minden A., Karin M. Genes Dev. 7:2135-2148, 1993: Mohit A.A., Marin M. H., and Miller C.A. Neuron 14:67-75, 199)]. 3종의 JNK 효소는 별개의 유전자 생성물로서 동정되어졌고 (Hibi et al., supra; Mohit et al., supra), 10종의 서로 다른 JNK 이성체 형태가 동정되었다. 이는 JNK1, JNK2, JNK3의 세가지 유전자의 복식(alternative) RNA 스프라이싱 형태임을 나타낸다. JNK1과 JNK2는 인체조직의 도처에서 발현되는데 반하여, JNK3는 뇌, 심장 및 고환에서 선택적으로 발현된다 (Dong, C., Yang, D., Wysk, M., Whitmarsh, A., Davis, R., Flavell, R., Science 270:1-4, 1998). 유전자 전사체는 복식 스플라이싱되어서 4종의 JNK1 이성형, 4종의 JNK2 이성형 및 2종의 JNK3 이성형을 만든다. JNK1과 JNK2는 포유동물 조직에서 널리 발현되지만, JNK3는 뇌에서만 발현된다. JNK 신호전달의 선택성은, JNK 경로 성분들의 특수한 상호작용과, 연속적 신호전달단계에 관여하는 다수의 성분과 선택적으로 결합하는 골격 단백질에 의해서 이루어진다. JIP-1 (JNK와 상호작용하는 단백질-1)은 MAPK 모듈, MLK -> JNKK -> JNK.12,13과 선택적으로 결합허며, MAPK의 연속단계에 있는 다른 효소와는 결합 친화력이 없다. 다른 골격 단백질들은 기질 특이성을 유지할 목적으로, 다른 연속적 MAPK 신호전달단계룰 위해 존재하는 것으로 보인다.
JNK들은 Thr-183과 Tyr-185의 이중 인산화에 의해 활성화된다. 2종의 MAPKK 수준의 효소인 JNKK1(MKK4로도 알려진)과 JNKK2(MKK7)는 세포에서 JNK의 활성화를 매개할 수 있다 (Lin A., Minden A., Martinetto H., Claret F.-Z., Lange-Carter C., Mercurio F., Johnson G.L., and Karin M. Science 268:286-289, 1995;Tournier C., Whitmarsh A.J., Cavanagh J., Barrett T., and Davis R.J. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 94:7337-7342, 1997). JNKK2는 JNK를 특별하게 인산화시키는 반면에, JNKK1는 p38을 인산화하고 활성화할 수 있다. JNKK1과 JNKK2는 포유동물 조직에서 널리 발현된다. JNKK1과 JNKK2는 MAPKKK 효소인 MEKK1과 MEKK2에 의해 활성화된다 (Lange-Carter C.A., Pleiman C.M., Gardner A.M., Blumer K.J., and Johnson G.L. Science 260:315-319, 1993; Yan M., Dai J.C., Deak J.C., Kyriakis J.M., Zon L.I., Woodgett J.R., 및 Templeton D.J. Nature 372:798-781, 1994). MEKK1과 MEKK2는 둘다 포유동물의 조직에서 널리 발현된다.
JNK 경로의 활성화가 많은 질환에서 보고되어졌으며, 약물 개발을 위하여 이 경로를 목표로 하게 되었다. 게다가, 분자유전학적 연구로 여러 질환에서 이 경로의 병리학적 역할을 입증하였다. 예를 들면, 자가면역과 염증성 질환은 면역체계의 과활성화로 야기된다. 활성화된 면역세포는 사이토카인, 성장인자, 세포표면 수용체, 세포 부착 분자 및 분해효소를 포함하는 염증성 분자를 코딩하는 많은 유전자를 발현시킨다. 많은 이러한 유전자들은, TNFa, IL-2, E-셀렉틴 및 콜라게나제-1과 같은 세포간질 메탈로프로테인아제를 포함하는 AP-1 및 ATF-2 전사인자들의 활성화를 통하여 JNK 경로에 의하여 조절된다 (Manning A.M. and Mercurio F.Exp Opin Invest Drugs6: 555-567, 1997). 단핵세포, 조직 대식세포 및 조직 비만세포는 TNFa 생산의 주요 원인이다. JNK 경로는, 세균성 리포폴리사카라이드(LPS)로 자극된 대식세포 및 FceRII 수용체를 통하여 자극된 비만세포에서 TNFa 생산을 조절한다 (Swantek J.L., Cobb M.H., Geppert T.D.Mol. Cell. Biol.17:6274-6282, 1997; Ishizuka, T., Tereda N., Gerwins, P., Hamelmann E., Oshiba A., Fanger G.R., Johnson G.L. and Gelfland E.W.Proc. Nat. Acad. Sci. USA94:6358-6363, 1997). JNK 활성 억제가 이러한 세포들로부터 TNFa 분비를 효율적으로 조정한다. 그러므로 JNK 경로는 이러한 주요한 전(pro)염증성 사이토카인의 생산을 조절한다. 세포간질 메탈로프로테인아제 (MMPs)는 류미티즘성 관절염에서 연골 및 뼈의 침식 및 다른 자가면역 질환에서 일반적인 조직의 손상을 증진시킨다. MMP-3 및 MMP-9, II 및 IV 형 콜라게나제를 포함하는 MMPs의 유도적 발현은 JNK 경로 및 AP-1의 활성화를 통하여 조절된다 (Gum, R., Wang, H., Lengyel, E., Juarez, J., and Boyd, D.Oncogene14:1481-1493, 1997). TNFa, IL-1, 또는 Fas 리간드를 가지고 활성화된 인간의 류마티즘성 활막세포에서 JNK의 경로가 활성화된다 (Han Z., Boyle D.L., Aupperle K.R., Bennett B., Manning A.M., Firestein G.S., J.Pharm. Exp. Therap.291:1-7, 1999; Okamoto K., Fujisawa K., Hasunuma T., Kobata T., Sumida T., and Nishioka K.Arth & Rueum40:919-92615, 1997). JNK 활성의 억제는 AP-1 활성감소 및 콜라게나제-1 발현 결과를 나타낸다 (Han et al.,supra). 그러므로 JNK 경로는 류미티즘성 관절염에 관련된 세포에서 MMP 발현을 조절한다.
림프구의 부적절한 활성화는 천식, 염증성 장질환 및 다발성 경화증을 포함하는 많은 자가면역 질환을 개시하고 지속시킨다. JNK 경로는 항원 자극 및 CD28 수용체의 공동 자극에 의하여 T 세포에서 활성화되고, 성장인자 IL-2 및 세포증식의 생산을 조절한다 (Su B., Jacinto E., Hibi M., Kallunki T., Karin M., Ben-Neriah Y.Cell77:727-736, 1994; Faris M., Kokot N., Lee L., and Nel A.E.J. Biol. Chem.271:27366-27373, 1996). 유전적으로 JNKK1이 결핍된 마우스로부터 얻은 말초 T 세포는, CD28 공동-자극 및 PMA/Ca2+ 이온운반체 활성 후에 증식되고 IL-2 생산이 감소되며, 이러한 세포들에서 JNK 경로 역할의 중요성에 대한 입증을 제공했다 (Nishina H., Bachmann M., Oliveria-dos-Santos A.J., et al.J. Exp. Med.186:941-953, 1997). 보조세포(accessory cell)-유도된 공동자극신호의 부재하에 항원 수용체 자극에 의하여 활성화된 T 세포는 IL-2를 합성할 수 있는 능력을 잃게 되어 클론의 무력화에 이르는 것으로 알려져 있다. 이러한 과정은 자가반응성인 T 세포집단이 말초 순환으로부터 제거되는 중요한 과정이다. JNK 효소 발현이 변화되지 않더라도 무력화된 T 세포는 CD3- 및 CD28-수용체 공동자극에 반응하는 JNK 경로를 활성화시키지 못한다 (Li W., Whaley C.D., Mondino A., and Mueller D.L.Science271:1272-1276, 1996). 최근에, JNK-결여 마우스들의 실험에서, JNK 경로가 T 세포의 활성화 및 T 헬퍼 1 및 2 세포형으로의 분화에 중요한 역할을 한다는 것을 보였다. JNK1 또는 JMK2를 녹아웃시킨 마우스들은 정상적으로 발육하며 표현형이 다르지는 않다. 이러한 마우스들로부터 얻은 활성화된 원래의 CD4+ T 세포는 IL-2를 생산하지 못하였으며 증식도 잘하지 못하였다 (Sabapathy, K, Hu, Y, Kallunki, T, Schreiber, M, David, J-P, Jochum, W, Wagner, E, Karin, M.Curr Biol9:116-125, 1999). 이러한 마우스들로부터 얻은 T 세포들의 분화를 유도하여, Th1 세포(IFN-g 및 TNFβ의 생산자) 및 Th2 효과기 세포(IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 및 IL-13의 생산자)들을 생산하는 것은 가능하다 [22, 23]. 마우스에서 JNK1 또는 JNK2 중 하나를 제거하면 Th1 효과기 세포가 IFNg를 발현하는 능력이 선택적으로 결여되는 것으로 나타났다. 이는, JNK1 및 JNK2가 T 세포에서 중복된 기능을 가지지 않고 세포의 성장, 분화 및 소멸의 조절에 다른 역할을 한다는 것을 예측케 한다. 그러므로, JNK 경로는 항원에 대한 T 세포의 반응조절에 중요한 요소이다.
심혈관 질환은 전세계적으로 사망원인의 거의 1/4에 해당된다. 아테롬성 동맥경화증 및 재발협착증과 같은 혈관의 장애는 혈관 벽의 조절되지 않는 성장, 생체 기관으로의 혈유량의 제한으로부터 야기된다. JNK 경로는 아테롬발생성 자극에 의하여 활성화되고 국소의 사이토카인 및 혈관세포에서의 성장인자 생성을 조절한다 (Yang, DD, Conze, D, Whitmarsh, AJ, et al,Immunity, 9:575, 1998). 또한, 혈유량, 혈류동태력 및 혈액양의 변화는 혈관 내피에 JNK 활성화를 야기시켜 AP-1 활성화 및 전(pro)동맥경화증의 유전자 발현을 유도한다(Aspenstorm P., Lindberg U., and Hall A.Curr. Biol.6:70-77, 1996). 국소빈혈 및 심장, 신장 또는 뇌에서 재환류와 동반된 허혈은, 세포소멸과 상처의 형성으로 나타나며, 궁극적으로는 울혈성 심부전증, 신부전증 또는 뇌기능부전증을 야기시킨다. 기관 이식에서 사전 허혈성인 공여자 기관의 재환류는 백혈구-매개된 급성 조직 손상 및 이식기능의 지연 결과를 야기한다. JNK 경로는 허혈 및 재환류에 의하여 활성화되어 JNK-반응 유전자를 활성화시키고 백혈구-매개된 조직손상을 야기시킨다(Li Y., Shyy J., Li S., Lee J., Su B., Karin M., Chien SMol. Cell. Biol.16:5947-5954, 1996). 다양하게 다른 환경에서 JNK의 활성화는 전-세포자살(pro-apoptotic) 또는 항-세포자살(anti-apoptotic)일 수 있다. JNK 활성화는 심장 조직에서 증가된 세포자살과 연관이 있으며, 이는 허혈 및 재환류로 이어진다 (Pombo CM, Bonventre JV, Avruch J, Woodgett JR, Kyriakis J.M, Force T. J. Biol. Chem. 269:26546-26551, 1994 ).
암은 통제할 수 없는 세포의 성장, 증식 및 이동으로 특징지어진다. 암은 500,000의 사망자를 가지는 사망원인 2위이며, 1996년 미국에서 약 130만명이 새로운 암환자인 것으로 판명되었다. 신호형질도입 경로의 역할이 세포의 형질전환과 암에 기여한다는 것은 일반인 견해이다. AP-1을 유도하는 JNK 경로는 암에 주요한 역할을 하는 것으로 보인다. 초기 폐암에서는 c-jun의 발현이 변경되고, 작지않은 (어느정도 크기의) 세포 폐암에서는 c-jun의 발현이 성장인자 신호전달을 매개할 수도 있다 (Yin T., Sandhu G., Wolfgang C.D.,Burrier A., Webb R.L., Rigel D.F. Hai T., and Whelan J. J. Biol. Chem. 272:19943-19950, 1997). 실로, 세포에서 c-jun의 과도한 발현은 형질전환 결과를 나타내고, c-jun 활성을 차단하는 것은 MCF-7콜로니 형성을 억제한다 (Szabo E., Riffe M., SteinbergS.M., Birrer M.J., Linnoila R.I. Cancer Res. 56:305-315, 1996). DNA-손상 약제, 이온화 방사선 및 종양 괴사인자는 JNK 경로를 활성화시킨다. JNK 활성화는 c-jun 생산 및 활성화를 조절하는 것에 부가하여, p53 인산화를 조절함으로써 세포 싸이클 진행을 조정할 수 있다 (Chen T.K.,Smith L.M., Gebhardt D.K., Birrer M.J., Brown P.H. Mol. Carcinogenesis 15:215-226,1996). 만성 골수성 백혈병의 필라델피아 염색체 전위와 관련된 종양원 BCR-Ab1은 JNK를 활성화시켜 조혈세포의 형질전환을 야기시킨다(Milne D.M., Campbell L.E., Campbell D.G.,Meek D.W. J Biol. Chem. 270:5511-5518, 1995). JIP-1이라 불리우는, 자연적으로 발생하는 JNK 억제 단백질에 의한 JNK 활성화의 선택적 억제는 BCR-Ab1 발현에 의하여 야기된 세포의 형질전환을 차단한다 (Raitano A.B., Halpern J.R., HambuchT.M., Sawyers C.L. Proc. Nat. Acad Sci USA 92:11746-11750, 1995). 따라서 JNK 억제제는 형질전환 및 종양세포성장을 억제할 수 있다.
따라서, 당 분야에서는 JNK의 선택적 억제제뿐 아니라, 이들의 제조방법, 이러한 억제제를 함유하는 약제학적 조성물, 및 JNK를 억제하고 JNK 억제에 반응하는 포유동물에서의 질환을 치료하는 방법 또한 요구되고 있다. 본 발명은 이러한 요구를 충족시키고, 더 나아가 관련된 유익함을 제공한다.
[발명의 요약]
간략하게, 본 발명은 JNK의 선택적 억제제로서 활성을 갖는 화합물, 이를 함유하는 조성물 및 그에 관련된 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물(또한 여기에서 "JNK 억제제"로서 언급됨)는 일반적으로 아래의 화학구조(I)를 갖는 "피라졸로안트론 유도체"로서 분류될 수 있다:
여기에서 R1 및 R2는 아래와 같이 정의되며, 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
또한 본 발명은 JNK 억제제의 유효량을, 이를 필요로 하는 동물 또는 개체 (여기에서는 "환자"로 언급됨), 특히 온혈동물(인간을 포함함)에게 투여함으로써 다양한 증세를 치료하는 방법에 관한 것이다. 투여 전에, 본 발명의 화합물은 하나 (또는 하나 이상의) 약제학적 허용가능한 담체와 함께 하나 또는 하나 이상의 유효량의 JNK 억제제를 함유하는 약제학적 조성물로 바람직하게 제형화된다. 본 발명의 화합물 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물에 의하여 치료될 수 있는 증상은 JNK 억제제의 투여로부터 완화될 수 있는 어떠한 증상도 포함되며, 특히 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍, 천식, 기관지염, 낭포성 섬유증, 염증성 장질환, 과민성 대장증후군, 점액성대장염, 궤양성 대장염, 크론병, 위염, 식도염, 간염, 다발성 경화증, 아테롬성 동맥경화증, 혈관성형술에 따른 재발협착층, 좌심실의 비대증, 심근경색증, 발작, 심장, 신장, 간 및 뇌의 허혈성 손상, 장기이식거부, 내독소 쇼크, 건선, 습진, 피부염, 간질, 알쯔하이머병, 헌팅톤무도병, 근위축성 경화증, 말초신경병증, 척추삭 손상, 파킨스 병 및 암이 포함되는 다양한 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다. (단 이에 한정되는 것은 아니다.)
본 발명의 다양한 측면이 아래의 상세한 설명의 실시예에 명백하게 개시될 것이다. 끝으로 여기에 본 발명의 다양한 측면을 더욱 구체적으로 설명하기 위해 다른 특허 및 논문들을 인용하였다. 이들 각각의 논문들은 모두 참고로 삽입하였다.
본 발명은 일반적으로 Jun-N-말단 키나아제 억제제로서의 활성을 포함하는 다양한 적응증에 유용성을 가지는 피라졸로안트론과 그 유도체, 관련된 조성물 및 방법에 관한 것이다.
도 1은, 본 발명의 대표적 화합물의 쥬캣 T 세포에서의 IL-2 억제능을 나타낸다.
도 2는, 본 발명의 대표적 화합물의 내독소 쇼크 마우스 모델에서의 TNF-α를 억제능을 나타낸다.
도 3은, 본 발명의 대표적 화합물의 염증이 유발된 폐를 가진 랫트 모델에서의 백혈구 보충능을 나타낸다.
도 4는, 본 발명의 대표적 화합물의 아쥬번트 관절염을 가진 랫트 모델에서의 발 종창(도 4A), 관절 파손(도 4B), 전사인자 AP-1 활성화(도 4C), 및 MMP-13의 발현(도 4D) 억제능을 나타낸다.
도 5는, 본 발명의 대표적 화합물의 카이닉산-유도된 발작반응 감소능을 나타낸다.
위에서 언급한 바와 같이 본 발명은 JNK의 선택적 억제제로서의 활성을 가지는 화합물들 및 그 조성물과 이를 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물들은 아래의 화학구조(I)를 가지며:
그리고 그 화합물들의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 여기에서:
R1 과 R2는 동일한 또는 상이한 임의의 치환기들이며, 각각 독립적으로 알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 설포닐, 카복실, 알콕시카보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노알콕시, 또는 구조식 (a), (b), (c) 또는 (d)로 표현되는 그룹을 나타낸다.
R3 와 R4는 함께 알킬리덴 또는 헤테로원자를 함유하는 알킬리덴을 나타내며, 또는 R3 와 R4는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 알콕시아미노, 또는 알콕시(모노- 또는 디-알킬아미노)를 의미한다; 그리고
R5는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 시클로알킬아미노,또는 시클로알킬알킬아미노를 의미한다.
여기에서 사용된 바와 같이, 위에서 사용된 용어들은 아래의 의미를 갖는다.
"알킬"은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 프로필렌일, 1-부텐일, 프로핀일류와 같이 1-8개의 탄소원자를 갖는 곧은 사슬 또는 가지달린 사슬 형태의 포화 또는 불포화 알킬 사슬을 의미한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"트리플루오로메틸"은 -CF3를 의미한다.
"설포닐"은 -SO3H를 의미한다;
"카복실"은 -COOH를 의미한다.
"알콕시"는 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시류와 같은 -O-(알킬)을 의미한다.
"알콕시알콕시"는 -OCH2CH2OCH3류와 같은 -O-(알킬)-O-(알킬)을 의미한다.
"알콕시카보닐"은 -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3류와 같은 -C(=O)O(알킬)을 의미한다.
"알콕시알킬"은 -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3류와 같은 -(알킬)-O-(알킬)을 의미한다.
"아릴"은 5-10개의 환 원자를 포함하는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기를 의미한다. 카보사이클릭 아릴기의 환 원자들은 모두 탄소원자이며, 페닐 및 나프틸이 포함된다. 헤테로사이클릭 아릴기의 환 원자에는 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자가 포함되며, 헤테로사이클릭 아릴기로는 피리디닐, 피리미디닐, 후라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 티아지닐, 테트라졸릴 및 인돌릴이 포함된다.
"아릴옥시"는 -O-페닐, -O-피리디닐류와 같은 -O-(아릴)을 의미한다.
"아릴알킬"은 벤질 (즉, -CH2페닐), -CH2-피리디닐류와 같은 -(알킬)-(아릴)을 의미한다.
"아릴알킬옥시"는 -O-벤질, -O-CH2-피리디닐류와 같은 -O-(알킬)-(아릴)을 의미한다.
"시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실류와 같은 3-7개의 탄소원자를 갖는 환형의 알킬을 의미한다.
"시클로알킬옥시"는 -O-시클로헥실류와 같은 -O-(시클로알킬)을 의미한다.
"시클로알킬알킬옥시"는 -OCH2시클로헥실류와 같은 -O-(알킬)-(시클로알킬)을 의미한다.
"알킬리덴"은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-류와 같은 2가 라디칼 -CnH2n-을 의미하며, 여기서 n은 1-8의 정수이다.
"헤테로원자를 포함하는 알킬리덴"은 -CH2CH2OCH2CH2-류와 같이 적어도 하나의 탄소원자가 질소, 산소 또는 황 중에서 선택되는 헤테로원자로 치환된 알킬리덴을 의미한다.
"아미노알콕시"는 -OCH2NH2, -OCH2CH2NH2류와 같은 -O-(알킬)-NH2를 의미한다.
"모노 또는 디-알킬아미노"는 -NHCH3, -N(CH3)2류와 같이 각각-NH(알킬) 또는 -N(알킬)(알킬)을 의미한다.
"모노 또는 디-알킬아미노알콕시"는 -OCH2NHCH3, -OCH2CH2N(CH3)2류와 같이 각각 -O-(알킬)-NH(알킬) 또는 -O-(알킬)-N(알킬)(알킬)을 의미한다.
"아릴아미노"는 -NH-페닐, -NH-피리디닐류와 같은 -NH(아릴)을 의미한다.
"아릴알킬아미노"는 -NH-벤질, -NHCH2-피리디닐류와 같은 -NH-(알킬)-(아릴)을 의미한다.
"알킬아미노"는 -NHCH3, -NHCH2CH3류와 같은 -NH-(알킬)을 의미한다.
"시클로알킬아미노"는 -NH-시클로헥실류와 같은 -NH-(시클로알킬)을 의미한다.
"시클로알킬알킬아미노"는 -NHCH2-시클로헥실류와 같은 -NH-(알킬)-(시클로알킬)을 의미한다.
R1 및 R2가 존재하지 않는 양태에서는 본 발명의 화합물들은 아래의 화학구조(II)를 가진다.(이하, "화합물1"이라 칭한다):
이 화합물은 팔쯔-바우어에서 시판품으로서 얻을 수 있다(Conn., U.S.).
R1 과 R2 중의 하나만이 존재하는 양태에서는 본 발명의 화합물들은 아래의화학구조(III) 또는 (IV) 중의 하나이다:
R1 및 R2가 모두 존재하는 양태에서는 본 발명의 화합물들은 아래의 화학구조(V), (VI) 또는 (VII) 중의 하나이다:
약제학적으로 허용 가능한 화학구조(1)의 염도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이 때문에 이 화합물은 일반적으로 자유 염기로서 이용될 수 있으며, 대안으로서 산이 부가된 염의 형태로도 사용될 수 있다. 본 발명의 아민 화합물 자유 염기에 산이 부가된 염은 당 분야에 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있으며 유기산 또는 무기산으로부터 형성될 수 있다. 적당한 유기산에는 말레익, 후마릭, 벤조익, 아스코빅, 석시닉, 메탄설포닉, 아세틱, 옥살릭, 프로피오닉, 타타릭, 살리실릭, 시트릭, 글루코닉, 락틱, 만델릭, 씨나믹, 아스파틱, 스테아릭, 팔미틱, 글리콜릭, 글루타믹, 및 벤젠설포닉 산이 포함된다. 적당한 무기산에는 염산, 브롬화 수소 산, 황산, 인산, 및 질산이 포함된다. 따라서 화학구조(1)의 화합물의 "약제학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 허용 가능한 염의 형태중의 어떠한 것도 포함하며 그 전체를 포함함을 의미한다.
본 발명의 화합물들은 아래의 일반적인 기술 및 실시예에서 언급된 방법에 의해서 뿐만 아니라 일반적으로 당 분야의 전문가들에 알려져 있는 유기합성기술로도 제조할 수 있다. 그 때문에 본 발명의 화합물들은 아래의 반응 도 1에서 7에 따라 만들어진다.
반응도 1
반응도 1에서, 본 발명의 피라졸로안트론 화합물들은 1 위치에 이탈기 (예를 들면 플루오로, 클로로, 브로모, 이오도, 니트로, 메탄설포닐옥시, 토실옥시, 또는 페녹시) 기가 있는 적당한 안트라퀴논을 적절한 용매 (피리딘, 디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 디옥산)에서 히드라진과 반응시켜 제조 할 수 있다. 반응은 0-200°C에서 1-16시간동안 수행한다. 안트라퀴논 환의 여러 위치에 R1 및/또는 R2 기들이 치환된 적당한 안트라퀴논 출발물질은 다양한 출처로부터 시판품으로서 얻을 수 있다. 예시 목적으로, 아래의 반응도들에는 5 및/또는 7 위치에 치환기가 붙어있는 피라졸로안트론 화합물들의 합성이 기술되었다. 당분야의전문가들은 다른 위치에 치환된 피라졸로안트론 화합물들도 이와 유사한 방법으로 적절히 치환된 피라졸로안트론 출발물질로부터 만들 수 있을 것이다.
반응도 2
반응도 2에서, 5 위치에 아민 치환기를 갖는 피라졸로안트론 화합물들은, 5-클로로피라졸로안트론을 1급 또는 2급 아민과 0-250°C에서 1-16시간동안 무용매 상태에서 또는 용매 존재 하에 축합반응 시켜 제조 할 수 있다. 전형적인 용매로는 피리딘, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디글라임, 또는 트리글라임이며, 과량의 아민이 존재하거나, 산 제거 시약, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 중탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨이 존재하에 사용한다.
반응도 3
반응도 3에서, 7 위치에 아민 치환기를 갖는 피라졸로안트론 화합물들은, 7-클로로피라졸로안트론을 1급 또는 2급 아민과 0-250°C에서 1-16시간동안 무용매 상태에서 또는 용매 존재 하에 축합반응 시켜 제조 할 수 있다. 전형적인 용매로는 피리딘, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디글라임, 또는 트리글라임이며, 과량의 아민이 존재하거나, 산 제거 시약, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 중탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨이 존재하에 사용한다.
반응도 4
반응도 4에서, 5 위치에 아실 또는 설포닐아미노 치환기를 갖는 피라졸로안트론 화합물들은, 5-아미노-2-(2-메톡시에톡시메틸)-피라졸로안트론을 산 염화물 또는 설포닐 클로라이드를 축합반응 시킨 후 보호기를 제거하여 제조 할 수 있다.5-아미노-2-(2-메톡시에톡시메틸)-피라졸안트론과 적절한 산 염화물 R6COCl 또는 설포닐 클로라이드 R6SO2Cl과의 축합반응은, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 중탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 산 제거 시약의 존재 하에 -20 내지 50 °C에서 0.5 내지 16시간동안 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메틸포름아미드 또는 에틸아세테이트와 같은 용매에서 수행한다. 보호기 제거 단계는 위에서 언급된 생성물을 삼불화초산, 염산 수용액, 브롬화수소산 수용액 또는 황산 수용액과 같은 산으로 처리하여 수행할 수 있다.
출발물질은 두 단계로 제조된다. 5-니트로피라졸로안트론의 2 위치는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 소듐 헥사메틸디실라지드, 포타슘 헥사메틸디실라지드 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기의 도움으로 메톡시메틸(MOM). 메톡시에톡시메틸(MEM). 2-트리메틸실릴에톡시메틸(SEM) 또는 4-메톡시벤질(PMB)과 같은 보호기로 보호한다. 삼급아민을 염기로 사용할 경우에는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(DMAP)가 촉매로서 사용될 수 있다. 반응은 통상 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란, 다옥산, 또는 디메톡시에탄과 같은 용매에서 1-16시간동안 -40-60°C에서 수행한다. 질소보호기로서는 MEM기가 바람직하다.
질소위치가 보호된 5-니트로피라졸로안트론은 초산이나 염산 수용액과 같은 산성 환경 하에서 Sn 또는 Fe 금속과 같은 다양한 환원제에 의하여 5-아미노 유도체로 환원된다. 반응은 통상 20-60°C에서 1-16시간 동안 진행된다. 동일한 전환반응이 에탄올, 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 또는 디메톡시에탄과 같은 용매에서 차콜과 같은 담체에 담지되거나 또는 담지되지 않은 전이금속 촉매, 예를 들면, 팔라듐, 로듐, 또는 이리듐의 존재 하에 수소 1-20기압, 20-60°C에서 1-16시간 동안의 수소화반응으로 수행될 수 있다. 챠콜에 담지된 팔라듐을 사용한 수소화반응을 촉매로 이용하는 방법이 보다 바람직하다.
반응도 5
반응도 5에서, 7 위치에 아실 또는 설포닐아미노 치환기를 갖는 피라졸로안트론 화합물들은, 7-아미노-2-(2-메톡시에톡시메틸)-피라졸로안트론을 산 염화물 또는 설포닐 클로라이드를 축합반응 시킨 후 보호기를 제거하여 제조 할 수 있다. 7-아미노-2-(2-메톡시에톡시메틸)-피라졸안트론과 적절한 산 염화물 R6COCl 또는 설포닐 클로라이드 R6SO2Cl과의 축합반응은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민,중탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 산 제거 시약의 존재 하에 -20 내지 50 °C에서 0.5 내지 16시간동안 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메틸포름아미드 또는 에틸아세테이트와 같은 용매에서 수행한다. 보호기 제거 단계는 위에서 언급된 생성물을 삼불화초산, 염산 수용액, 브롬화수소산 수용액 또는 황산 수용액과 같은 산으로 처리하여 수행할 수 있다.
출발물질은 두 단계로 제조된다. 7-니트로피라졸로안트론의 2 위치는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 소듐 헥사메틸디실라지드. 포타슘 헥사메틸디실라지드 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기의 도움으로 메톡시메틸(MOM). 메톡시에톡시메틸(MEM). 2-트리메틸실릴에톡시메틸(SEM) 또는 4-메톡시벤질(PMB)과 같은 보호기로 보호한다. 삼급아민을 염기로 사용할 경우에는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(DMAP)가 촉매로서 사용될 수 있다. 반응은 통상 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란, 다옥산, 또는 디메톡시에탄과 같은 용매에서 1-16시간동안 -40-60°C에서 수행한다. 질소보호기로서는 MEM기가 바람직하다.
질소위치가 보호된 7-니트로피라졸로안트론은 초산이나 염산 수용액과 같은 산성 환경 하에서 Sn 또는 Fe 금속과 같은 다양한 환원제에 의하여 7-아미노 유도체로 환원된다. 반응은 통상 20-60°C에서 1-16시간 동안 진행된다. 동일한 전환반응이 에탄올, 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 또는 디메톡시에탄과 같은 용매에서 차콜과 같은 담체에 담지되거나 또는 담지되지 않은 전이금속 촉매, 예를 들면, 팔라듐, 로듐, 또는 이리듐의 존재 하에 수소 1-20기압, 20-60°C에서 1-16시간 동안의 수소화반응으로 수행될 수 있다. 챠콜에 담지된 팔라듐을 사용한 수소화반응을 촉매로 이용하는 방법이 보다 바람직하다.
반응도 6
반응도 6에서, 5 위치에 알콕시 치환기를 갖는 피라졸로안트론 화합물들은, 5-하이드록시-2-(2-메톡시에톡시메틸)-피라졸로안트론을 알킬 염화물 또는 설포네이트, R7-X와 축합반응 시킨 후 보호기를 제거하여 제조 할 수 있다. 이탈기 X 로서는 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 메탄설포네이트, 토실레이트, 벤젠설포네이트 또는 트리플레이트가 사용될 수 있다. 5-하이드록시-2-(2-메톡시에톡시메틸)-피라졸안트론과 적절한 알킬 할라이드 또는 설포네이트와의 축합반응은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 중탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 산 제거 시약의 존재 하에 -20 내지 50 °C에서 0.5 내지 16시간동안 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메틸포름아미드 또는 에틸아세테이트와 같은 용매에서 수행한다. 보호기 제거 단계는 위에서 언급된 생성물을 삼불화초산, 염산 수용액, 브롬화수소산 수용액 또는 황산 수용액과 같은 산으로 처리하여 수행한다.
출발물질은 두 단계로 제조된다. 5-벤질옥시피라졸로안트론의 2 위치는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 소듐 헥사메틸디실라지드. 포타슘 헥사메틸디실라지드 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기의 도움으로 메톡시메틸(MOM). 메톡시에톡시메틸(MEM). 2-트리메틸실릴에톡시메틸(SEM) 또는 4-메톡시벤질(PMB)과 같은 보호기로 보호한다. 삼급아민을 염기로 사용할 경우에는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(DMAP)가 촉매로서 사용될 수 있다. 반응은 통상 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란, 다옥산, 또는 디메톡시에탄과 같은 용매에서 1-16시간동안 -40-60°C에서 수행한다. 질소보호기로서는 MEM기가 선호된다.
질소위치가 보호된 5-벤질옥시피라졸로안트론은 에탄올, 에틸아세테이트, 테트라하아드로퓨란, 디옥산, 또는 디메톡시에탄과 같은 용매에서 차콜에 담지되거나 또는 담지되지 않은 전이금속 촉매, 예를 들면, 팔라듐, 백금, 로듐, 또는 이리듐의 존재 하에 수소 1-20기압, 20-60°C에서 1-16시간 동안에 수소화반응으로 그 화합물의 7-하이드록시 유도체로 환원된다.
반응도 7
반응도 7에서 5 위치에 알콕시 치환기를 갖는 피라졸로안트론 화합물들은, 7-하이드록시-2-(2-메톡시에톡시메틸)-피라졸로안트론을 알킬 할라이드와 설포네이트 R7-X와 축합반응 시킨 후 보호기를 제거하여 제조할 수 있다. 이탈기 X 로서는 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 메탄설포네이트, 토실레이트, 벤젠설포네이트 또는 트리플레이트가 사용될 수 있다. 7-하이드록시-2-(2-메톡시에톡시메틸)-피라졸안트론과 적절한 알킬 할라이드 및 설포네이트와의 축합반응은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 중탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 산 제거 시약의 존재 하에 -20 내지 50 °C에서 0.5 내지 16시간동안 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메틸포름아미드 또는 에틸아세테이트와 같은 용매에서 수행한다. 보호기 제거 단계는 위에서 언급된 생성물을 삼불화초산, 염산 수용액, 브롬화수소산 수용액 또는 황산 수용액과 같은 산으로 처리하여 수행한다.
출발물질은 두 단계로 제조된다. 7-벤질옥시피라졸로안트론의 2 위치는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 소듐 헥사메틸디실라지드, 포타슘 헥사메틸디실라지드 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기의 도움으로, 메톡시메틸(MOM), 메톡시에톡시메틸(MEM), 2-트리메틸실릴에톡시메틸(SEM) 또는 4-메톡시벤질(PMB)과 같은 보호기에 의해서 보호한다. 삼급아민을 염기로 사용할 경우에는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(DMAP)가 촉매로서 사용될 수 있다. 반응은 통상 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란, 다옥산, 또는 디메톡시에탄과 같은 용매에서 1-16시간동안 -40 내지 60°C에서 수행한다. 질소보호기로서는 MEM기가 바람직하다.
질소위치가 보호된 7-벤질옥시피라졸로안트론은 에탄올, 에틸아세테이트, 테트라하아드로퓨란, 디옥산, 또는 디메톡시에탄과 같은 용매에서 차콜에 담지되거나 또는 담지되지 않은 전이금속 촉매, 예를 들면, 팔라듐, 백금, 로듐, 또는 이리듐의 존재하에 수소 1-20기압, 20-60°C에서 1-16시간 동안에 수소화반응으로 그 화합물의 7-하이드록시 유도체로 환원된다.
화학구조 (V), (VI) 및 (VII)의 화합물은, 원하는 생성물에 상응하는 위치에 다중활성위치를 갖는 출발물질을 이용함으로써 위에 설명한 과정과 동일하게 제조할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태는, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 투여를 위해서는 구조(I)의 화합물이 약제학적 조성물로 바람직하게 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하며, 여기에서 조성물 내 화합물의 양은 목적하는 대상을 치료하기에 효과적인 양이다. 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은 구조(I)의 화합물을 투여경로에 따라 일회분 투여량당 0.1mg에서 250mg까지, 보다 전형적으로는 1mg에서 60mg까지를 포함한다. 적절한 농도 및 일회분 투여량은 당분야의 전문가에 의해서 쉽게 결정될 수 있다.
약제학적 허용가능한 담체는 당분야의 전문가에게는 잘 알려져 있다. 액상 용액으로 제형화되는 조성물에 허용가능한 담체로는 식염수와 멸균수가 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 및 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 조성물은, 본 발명의 화합물에 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제형화될 수 있다. 더나아가, 당분야의 전문가는 본 발명의 화합물을 적정한 방법으로, 또한 Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990.에 기재된 바와 같이 공인된 방법으로 제형화할 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 JNK 억제제의 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 다양한 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물로 치료할 수 있는 증상은, JNK 억제에 반응하는 어떠한 증상을 포함하며, JNK 억제제의 투여에 의하여 유익하게 되는 증상을 포함한다. 이러한 관점에서 대표적인 증상으로는(여기에 제한 되는 것은 아니지만) 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍, 천식, 기관지염, 낭포성 섬유증, 염증성 장질환, 과민성 대장증후군, 점액성대장염, 궤양성 대장염,크론병, 위염, 식도염, 간염, 다발성 경화증, 심근경색증, 발작, 심장, 신장, 간 또는 뇌의 허혈성 손상, 장기이식거부(신장, 간, 심장, 폐 등과 같은), 내독소 쇼크, 건선, 습진, 피부염, 간질, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 경화증, 말초신경병증, 척추삭 손상, 및 암이 포함된다.
본 발명의 방법은, 바람직한 약제학적 조성물 형태로 본 발명의 화합물을 전신 투여하는 방법을 포함한다. 여기에서 언급된 전신투여는 경구 및 비경구투여를 모두 포함한다. 경구투여에서 적당한 약제학적 조성물은 액상, 시럽, 현탁제 및 유제 뿐만 아니라 분말, 과립, 환약, 정제 및 캡슐을 포함한다. 이러한 조성물은 향미료, 보존제, 현탁화제, 증점제, 유화제 및 다른 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수 있다. 비경구투여에서 본 발명의 화합물은 완충액, 항산화제, 정균제 및 이러한 용액에 일반적으로 사용할 수 있는 액상제제에서 통상적으로 사용하는 다른 첨가제를 함유할 수 있는 수용성 주사액으로 제조될 수 있다.
아래의 실시예는 예시로 제공되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예1
대표적 화합물의 합성
A.안트라[1,9cd]피라졸-6(2H)-온("화합물1")
무수 하이드라진을 2-클로로안트라퀴논(Aldrich)의 10 ml 피리딘 용액에 첨가하고 그 혼합물을 100°C에서 16시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 용매는 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 뜨거운 6N 염산에 넣고 고형물을 여과하여 수집한다. 조물질(crude material)을 실리카겔 상에서 섬광크로마토그래피하여, 노란 고체의 안트라[1,9cd]피라졸-6(2H)-온("화합물1")을 얻는다.
화합물1의 정제는, 화합물1의 제한된 용해도 때문에 우선 화합물1을 상응하는 아세테이트 화합물과 같이 보다 용해성이 우수한 중간체로 유도체화하고 재결정한 후, 이 중간체를 전환시켜 우수한 수율로 정제된 화합물1을 얻는다. 보다 구체적으로는, 피라졸안트론(9.67g, 43.9 mmol)의 초산(700ml)용액에 초산 무수물(12.4ml, 132 mmol)을 가한다. 용액을 80°C에서 5시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시킨다. 16시간 후 반응물을 2 시간동안 0°C로 냉각시킨다. 반응물을 여과하면, N-아세틸피라졸안트론 중간체를 얻는다. 이 중간체를 초산에서 재결정하여 순수한 중간체를 얻는다 (5.96g, 52%).1H NMR (CDCL3) 10.6(br s, 1H), 8.46(d, 1H), 8.33(d, 1H), 8.26(d, 1H), 8.08(d, 1H), 7.96-7.87(m, 2H), 7.78(t, 1H), 2.83(s, 3H); ES-MS(m/z) 263[M+1]+. 순수한 중간체(5.96g, 23 mmol)의 메탄올(600ml) 용액에 수산화암모늄(60ml)을 가한다. 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반한 후 여과하고 진공오븐에서 건조한다. 두 번째 얻어진 수확물은 화합물1의 결정 총 4.8g으로 순도가 98% 이상이다. ES-MS(m/z)221[M+1]+.
B.5-클로로안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 1,4-디클로로안트라퀴논(시판품)으로부터 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
C.7-클로로안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 1,5-디클로로안트라퀴논(시판품)으로부터 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
D.5-니트로안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 1,4-디니트로안트라퀴논(Krpacho, A.P.; Avery, K.L., Jr. J. Org. Chem. 55, 5562-4, 1990)으로부터 제조할 수 있다.
E.7-니트로안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 1,5-디클로로안트라퀴논(시판품)으로부터 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
F.5-벤질옥시안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 1-니트로-4-벤질옥시안트라퀴논으로부터 동일한 방법으로 제조할 수 있다. 이 출발물질은 아래와 같이 제조될 수 있다. 디메틸포름아미드에 1-니트로-4-벤질옥시안트라퀴논(Aldrich)과 탄산칼륨을 넣은 후, 벤질브로마이드를 첨가하고 혼합물을 16시간동안 교반한다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다(x2). 혼합된 유기층을 중탄산 나트륨 용액, 물, 1N 염산, 및 소금물로서 순차적으로 세척하고 건조한 후 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 1-니트로-4-벤질옥시안트라퀴논을 얻는다.
G.7-벤질옥시안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 1-니트로-5-벤질옥시안트라퀴논으로부터 동일한 방법으로 제조할 수 있으며, 그 출발물질은 독일특허 DE 2254199 (Reubke, Hofmann and Bien)에 기재된 대로 제조될 수 있다.
H.5-(아세틸아미노)안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 4-아세틸아미노-1-클로로안트라퀴논으로부터 동일한 방법으로 제조할 수 있다. 이 출발물질은 아래와 같이 제조될 수 있다. 4-아미노-1-클로로안트라퀴논을 피리딘에 넣고 초산 무수물로 처리한다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고 물에 쏟아 붓는다. 고형물을 여과하여 모으고 물로 세척한 후, 진공하에서 건조하면 4-아세틸아미노-1-클로로안트라퀴논의 무색고체를 얻는다.
실시예 2
대표적 화합물의 합성
A.5-(디메틸아미노)안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
피리딘에 5-클로로안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온 (실시예 1-B)과 디메틸아민을 혼합하여 100°C에서 16시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 노란색 고체로서 목적하는 화합물을 얻는다.
B.5-(1-피페리디닐)안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 피페리딘을 아민으로 사용하여 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
C.5-(1-모포리닐)안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 몰포린을 아민으로 사용하여 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
D.5-(벤질아미노)안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 벤질아민을 아민으로 사용하여 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
E.5-(4-피리딜메틸)아미노안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 4-피리딜메틸아민을 아민으로 사용하여 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
F.5-2-(1-피페리디닐)에틸아미노안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 2-(1-피페리딜)에틸아민을 아민으로 사용하여 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 3.
대표적인 화합물의 합성
A.7-(디메틸아미노)안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
피리딘에 6-클로로안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온 (실시예 1-C)과 디메틸아민을 혼합하여 100°C에서 16시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 노란색 고체의 목적 화합물을 얻는다.
B.5-(1-피페리디닐)안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 피페리딘을 아민으로 사용하여 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
C.5-(1-모포리닐)안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 몰포린을 아민으로 사용하여 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
D.5-(벤질아미노)안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 벤질아민을 아민으로 사용하여 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
E.5-(4-피리딜메틸)아미노안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 4-피리딜메틸아민을 아민으로 사용하여 동일한 방법으로 제조할수 있다.
F.5-2-(1-피페리디닐)에틸아미노안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 2-(1-피페리딜)에틸아민을 아민으로 사용하여 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 4.
대표적인 화합물의 합성
A.5-(벤조일아미노)안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
2-(메톡시에톡시메틸)-5-아미노안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온과 트리에틸아민의 메틸렌 클로라이드 0°C 용액에 벤조일 클로라이드를 첨가한다. 혼합물을 16시간동안 교반한 후 물로 반응을 정지시키고 에틸아세테이트로 추출한다.(x2) 혼합된 유기층을 중탄산 나트륨 용액과 소금물로 세척하고 건조한 후 증발시킨다. 정제되지 않은 반응 혼합물은 6N 염산 수용액에 넣고 80°C에서 4시간 가열한다. 냉각후 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 (x2) 소금물로 세척한 다음 건조하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 아미드의 노란 고체를 얻는다.
출발물질은 아래와 같이 제조한다. 0°C로 냉각된 5-니트로안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온(실시예 1-D)의 테트라하이드로퓨란 용액에 소디움 헥사메틸디실라지드를 첨가하고 그 혼합물을 0°C에서 30분간 교반한다. MEM-클로라이드를 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다.(x2) 혼합된 유기층을 중탄산 나트륨 수용액, 물, 1N 염산과 소금물로 세척한 후 건조하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 2-MEM-5-니트로안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온의 오일을 얻는다.
챠콜에 담지된 팔라듐(10%)과 2--MEM-5-니트로안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온의 에탄올 용액을 수소 1기압 하에 두고, 혼합물을 6시간 동안 교반한다. 촉매는 셀라이트로 여과하여 제거하고 여액을 물기가 없을 때까지 증발시켜 2-(메톡시에톡시메틸)-5-아미노안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온을 얻으며, 이것은 더 이상의 정제없이 사용한다.
B. 5-(이소니코티닐아미노)안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 이소니코티닐클로라이드를 산 염화물로 사용하여 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
C.5-(니코티닐아미노)안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 니코티닐클로라이드를 산 염화물로 사용하여 동일한 방법으로제조할 수 있다.
D.5-(2-티오펜카보닐아미노)안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 2-티오펜카복실산을 산 염화물로 사용하여 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
E.5-(3-메틸부티릴아미노)안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 이소펜타노일클로라이드를 산 염화물로 사용하여 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
F.5-(3-메탄설포닐아미노)안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 동일한 방법으로 메탄설포닐클로라이드를 설포닐 클로라이드로 사용하여 만들 수 있다.
G.5-(3-벤젠설포닐아미노)안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 벤젠설포닐클로라이드를 설포닐 클로라이드로 사용하여 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 5.
대표적인 화합물의 합성
A.7-(벤조일아미노)안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
2-(메톡시에톡시메틸)-7-아미노안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온과 트리에틸아민의 메틸렌 클로라이드 0°C 용액에 벤조일 클로라이드를 첨가한다. 혼합물을 16시간동안 교반한 후 물로 반응을 정지시키고 에틸아세테이트로 추출한다.(x2) 혼합된 유기층을 중탄산 나트륨 용액과 소금물로 세척하고 건조한 후 증발시킨다. 정제되지 않은 반응 혼합물은 6N 염산 수용액에 넣고 80°C에서 4시간 가열한다. 냉각후 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 (x2) 소금물로 세척한 다음 건조하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 아미드의노란 고체를 얻는다.
출발물질은 아래와 같이 제조한다. 0°C로 냉각된 7-니트로안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온(실시예 1-E)의 테트라하이드로퓨란 용액에 소디움 헥사메틸디실라지드를 첨가하고 그 혼합물을 0°C에서 30분간 교반한다. MEM-클로라이드를 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다(x2). 혼합된 유기층을 중탄산 나트륨 수용액, 물, 1N 염산과 소금물로 세척한 후 건조하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 2-MEM-7-니트로안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온의 오일을 얻는다.
챠콜에 담지된 팔라듐(10%)과 2--MEM-5-니트로안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온의 에탄올 용액을 수소 1기압 하에 두고 혼합물을 6시간 동안 교반한다. 촉매는 셀라이트로 여과하여 제거하고, 여액을 물기가 없을 때까지 증발시켜 2-(메톡시에톡시메틸)-7-아미노안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온을 얻으며, 이것은 더 이상의 정제없이 사용한다.
B.7-(이소니코티닐아미노)안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 이소니코티닐클로라이드를 산 염화물로 사용하여 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
C.7-(니코티닐아미노)안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 니코티닐클로라이드를 산 염화물로 사용하여 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
D.5-(2-티오펜카보닐아미노)안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 2-티오펜카복실산을 산 염화물로 사용하여 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
E.7-(3-메틸부티릴아미노)안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 이소펜타노일클로라이드를 산 염화물로 사용하여 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
F.7-(3-메탄설포닐아미노)안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 메탄설포닐클로라이드를 설포닐 클로라이드로 사용하여 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
G.7-(3-벤젠설포닐아미노)안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 벤젠설포닐클로라이드를 설포닐 클로라이드로 사용하여 동일한방법으로 제조할 수 있다.
실시예 6.
대표적인 화합물의 합성
A.5-(3-메틸부틸옥시)안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
실온에서 디메틸포름아미드에 3-(2-메톡시에콕시메틸)-5-하이드록시안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온과 탄산칼륨을 넣은 혼합물에 이소펜틸부로마이드를 첨가한다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 후 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출한다.(x2) 혼합된 유기층을 중탄산 나트륨 수용액, 물, 1N 염산 및 소금물로 세척하고 건조한 후 증발시킨다. 잔류물을 6N 염산 수용액에 넣고 80°C에서 4시간 가열한다. 냉각후 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 (x2) 혼합된 유기층을 소금물로 세척한 다음 건조하고 증발시킨다. 잔류물을 관 크로마토그래피하여 표제의 화합물의 노란색 고체를 얻는다.
출발물질은 아래와 같이 제조한다. 0°C로 냉각된 5-벤질옥시안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온(실시예 1-F)의 테트라하이드로퓨란 용액에 소디움 헥사메틸디실라지드를 첨가하고 그 혼합물을 0°C에서 30분간 교반한다. MEM-클로라이드를 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다.(x2) 혼합된 유기층을 중탄산 나트륨 수용액, 물, 1N 염산과 소금물로 세척한 후 건조하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 2-MEM-5-벤질옥시안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온의 오일을 얻는다.
챠콜에 담지된 팔라듐(10%)과 2-MEM-5-벤질옥시안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온의 에탄올 용액을 수소 1기압 하에 두고 혼합물을 6시간 동안 교반한다. 촉매는 셀라이트로 여과하여 제거하고 여액을 물기가 없을 때까지 증발시켜 2-(메톡시에톡시메틸)-5-하이드록시안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온을 얻으며, 이것은 더 이상의 정제없이 사용한다.
B.5-(4-피리딜메톡시)안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 클로로메틸-4-피리딘을 알킬 할라이드로 사용하여 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
C.5-(3-피리딜메톡시)안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 클로로메틸-3-피리딘을 알킬 할라이드로 사용하여 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
D.5-(2-메톡시에톡시)안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 2-메톡시에틸 브로마이드를 알킬 할라이드로 사용하여 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
E.5-(2-디메틸아미노에톡시)안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 2-디메틸아미노에틸 클로라이드를 알킬 할라이드로 사용하여 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 7.
대표적인 화합물의 합성
A.7-(3-메틸부틸옥시)안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
실온에서 디메틸포름아미드에 3-(2-메톡시에콕시메틸)-7-하이드록시안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온과 탄산칼륨을넣은 혼합물에 이소펜틸부로마이드를 첨가한다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 후 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출한다.(x2) 혼합된 유기층을 중탄산 나트륨 수용액, 물, 1N 염산 및 소금물로 세척하고 건조한 후 증발시킨다. 잔류물을 6N 염산 수용액에 넣고 80°C에서 4시간 가열한다. 냉각후 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 (x2) 혼합된 유기층을 소금물로 세척한 다음 건조하고 증발시킨다. 잔류물을 관 크로마토그래피하여 표제 화합물의 노란색 고체를 얻는다.
출발물질은 아래와 같이 제조한다. 0°C로 냉각된 7-벤질옥시안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온(실시예 1-F)의 테트라하이드로퓨란 용액에 소디움 헥사메틸디실라지드를 첨가하고 그 혼합물을 0°C에서 30분간 교반한다. MEM-클로라이드를 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다.(x2) 혼합된 유기층을 중탄산 나트륨 수용액, 물, 1N 염산과 소금물로 세척한 후 건조하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 2-MEM-7-벤질옥시안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온의 오일을 얻는다.
챠콜에 담지된 팔라듐(10%)과 2-MEM-7-벤질옥시안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온의 에탄올 용액을 수소 1기압 하에 두고 혼합물을 6시간 동안 교반한다. 촉매는 셀라이트로 여과하여 제거하고 여액을 물기가 없을 때까지 증발시켜 2-(메톡시에톡시메틸)-7-하이드록시안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온을 얻으며, 이것은 더 이상의 정제없이 사용한다.
B.7-(4-피리딜메톡시)안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 클로로메틸-4-피리딘을 알킬 할라이드로 사용하여 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
C.7-(3-피리딜메톡시)안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 클로로메틸-3-피리딘을 알킬 할라이드로 사용하여 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
D.7-(2-메톡시에톡시)안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 2-메톡시에틸 브로마이드를 알킬 할라이드로 사용하여 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
E.7-(2-디메틸아미노에톡시)안트라[1.9cd]피라졸-6(2H)-온
이 화합물은 2-디메틸아미노에틸 클로라이드를 알킬 할라이드로 사용하여 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 8.
대표적인 화합물의 활성
본 발명의 화합물들은 아래의 방법에 따라 그 활성을 측정할 수 있다.
JNK 어세이
20% DMSO와, 20 mM HEPES (pH 7.6), 0.1 mM EDTA, 2.5 mM 염화 마그네슘, 0.004 % Triton x100, 2 ㎍/ml 류펩틴, 20 mM -글리세롤포스페이트, 0.1mM 소디움 바나데이트, 및 2 mM DTT가 물에 용해된 80% 희석 완충액에 용해된 시험 화합물 용액 10 ㎕에, 위와 동일한 희석완충액 30 ㎕에 용해되어 있는 His6-JNK1, JNK2, 또는 JNK3 50-200 ng을 첨가한다.
혼합물을 실온에서 30분간 예비 배양한다. 10 ㎍ GST-c-Jun(1-79)을 포함하는, 20 mM HEPES (pH 7.6), 50 mM 염화나트륨, 0.1mM EDTA, 24 mM 염화마그네슘,1mM DTT, 25 mM PNPP, 0.05% Triton x100, 11 μM ATP, 및 0.5 μCiγ-32P ATP가 물에 용해된 어세이용 완충액 60 ㎕를 가하고 실온에서 1시간 동안 반응이 진행되도록 한다. c-Jun 인산화는 12.5% 삼염화초산 150 ㎕를 가하여 정지시킨다. 30분 후 침전물을 여과판에 모으고 신틸레이션 용액 50 ㎕로 희석시킨 후 계수기로 정량한다. IC50 수치는 c-Jun 인산화가 대조값의 50 %까지 감소된 시험화합물의 농도로 계산된다. 본 발명에서의 바람직한 화합물들은 이 어세이에서 IC50 수치가 0.01-10 μM의 범위에 있다. 이런한 목적에서 본 발명의 바람직한 화합물은 화합물 1이며, 이 어세이에서 화합물 1의 IC50 수치는 JNK1과 JNK2에 대해서는 0.11 μM이며, JNK3에 대해서는 0.15 μM이다.
JNK에 대한 선택성
당분야의 전문가에게 잘 알려진 기술을 사용하여 아래의 단백질 키나제에 대한 화합물 1의 억제 활성을 분석하였다. (예: Protein Phosphorylation, Sefton & Hunter, Eds., Academic Press, pp. 97-367, 1998):
효소 IC50
p38-2 ＞30,000 nM
ERK1 ＞30,000 nM
MEKK1 ＞30,000 nM
IKK1 ＞30,000 nM
IKK2 ＞30,000 nM
PKA ＞30,000 nM
PKC ＞10,000 nM
EGF-TK ＞10,000 nM
주캣 T-세포 Il-2 생산 어세이 (Jurkat T-cell Il-2 Production Assay)
주캣 T-세포(클론 E6-1)는 어메리칸 티슈 컬쳐 콜렉션에서 구입하고, 10% 태아 소 혈청(Hyclone) 및 페닐실린/스트렙토마이신과 함께 2 mM L-글루타민(Mediatech)을 함유한 RPMI 1640 배지로 구성된 성장배지에 보관한다. 모든 세포들은 37°C, 95% 공기와 5% 이산화탄소 하에서 배양한다. 웰 당 배지 200 ㎕에 0.2 x 106 의 밀도로 세포들을 주입한다. 화합물 원액 (20 mM)을 성장배지에 희석시키고 10배 농축액 25 ㎕를 각 웰에 첨가하여 혼합하고 30분 동안 세포와 함께 예비 배양시킨다. 화합물 부형제 (디메틸설폭사이드)는 모든 시료에 대하여 최종 농도가 0.5%가 되도록 유지시킨다. 30분 후 세포들을 PMA(포볼 미리스테이트 아세테이트; 최종 농도 50 ng/mL)와 PHA (피토헤마글루티닌; 최종 농도 2 ㎍/mL)로 활성화시킨다. 10배 농축액으로서 만들어진 PMA와 PHA를 성장배지에 웰당 25 ㎕를 가한다. 셀 플레이트를 10시간 동안 배양한다. 세포들은 원심분리로 펠렛화 하고 배지를 제거한 후 -20°C에 저장한다. 각각의 배지는 제조자의 설명서에 따라 샌드위치 ELISA로 IL-2 존재를 분석한다 (Endogen). IC50 수치는 IL-2 증식이 대조값의 50 %까지 감소된 시험화합물의 농도를 말한다. 본 발명에서의 바람직한 화합물들은 이 어세이에서 IC50 수치가 0.1-30 μM의 범위에 있다. 도 1은 이 시험방법에 따른 결과로서 자켓 T-세포에서 화합물 1의 용량에 따른 Il-2의 억제효과를 나타내며, IC50 수치는 5 μM이 된다.
마우스를 이용한 생체내 LPS에 의해 유도된 TNF-α생산 어세이
단식시키지 않은 마우스들을 적어도 7일간 환경순응시킨다. 4-6마리의 암컷BALB/c 또는 CD-1 마우스 (Charles River laboratories에서 얻은 8-10주 연령) 그룹을, E. coli 055:B5(Difco Labs)로부터의 Bacto LPS 0.5 mg/kg을 주사하기 15-180 분 이전에 정맥주사 또는 경구섭식을 통하여 시험화합물로 예비처리한다. LPS 투여 90분 후, 복부 대정맥을 통하여 채혈하고, 마이크로테이너 혈청 분리 튜브에 30분간 실온에서 혈액이 응고되도록 한다. 원심분리 후, 혈청을 -80°C 동결 저장한다. ELIZA는 마우스 TNF-alpha 키트 (Biosource International)를 사용하여, 해동하고 희석시킨 시료 (1:10 - 1:20)로 수행한다. ED50 수치는 TNF-α 증식이 대조값의 50%까지 감소된 시험화합물의 용량을 말한다. 본 발명에서의 바람직한 화합물들은 이 어세이에서 ED50 수치가 1-30 mg/kg의 범위에 있다. 도 2는 화합물1을 15 및 30 mg/kg의 정맥주사(I.V.)한 경우와, 7.5, 15 및 30 mg/kg의 경구(P.O.) 투여한 경우의 실험결과를 보여준다. 부형제 단독 (생리식염수에 PEG-400, 프로필렌글리콜, 크레모포 EL, 및 에탄올을 함유함, "PPECS") 및 덱사메타손-21 아세테이트 ("DEX") (1 mg/kg P.O.)를 대조군으로 실험하였다. (n=6, *=p 0.01). 화합물 1은 LPS 투여 15 분전에 투여하고, LPS 투여 90분 후 채혈하였다.
염증을 일으킨 랫트의 폐에서 백혈구 수 증가의 억제
미리 난알부민 주사(OA)로 감작시킨 브라운 노르웨이 랫트에 난알부민의 에어로졸을 투여하면 폐에서 호산구 및 T-림프구가 증가된 백혈구 침윤의 발생으로 특징지어지는 알레르기성 기도 염증을 일으킨다.(예: Richards et al., Am. J. Physiol, 271:2 Pt 1, L276-76, 1996). 화합물 1은 에어로졸 형태로 난알부민을투여하기 전 3일간 1일 2회 30 mg/kg의 투여량을 피하주사로 투여한다. 세포수는 기관지 폐포 세정 시료로부터 측정하였으며 그 결과는 도 3에 도시하였다(V=PPCES 부형제).
아쥬반트 관절염에 걸린 랫트의 생체내 실험
숫컷 루이스 랫트는 관절파손과 발의 종창으로 특징지어지는 공세적 관절염을 유발시키기 위하여 실험 시작날에 프로인트 컴플리트 아쥬반트로 면역시킨다. 화합물 1은 8일째 날부터 20일째 날까지 하루에 한번 피하투여한다. 발의 종창은 수 치환 혈관 내혈량 측정법으로 결정한다.(도 4A; *=p<0.01). 뼈의 변화를 평가하기 위하여 반 정량적이 점수제를 사용하여 오른쪽 뒷 발의 방사선 사진을 찍는다: 광물질손실 (0-2+), 종골미란(0-1+), 및 이영양성 골형성 (0-1+)로서 최대 가능점수=6 (도 4B). AP-1의 활성화(도 4C)는 전기영동 이동도 변화분석 (EMSA)에서의 DNA의 결합 활성으로 결정한다. (Ausubel et al., Short Protocols in Molecular Biology, Second Edition, John Wiley & Sons Publisher, New York, 1992). 세포간질 메탈로프로테인아제-13 발현 (도 4D)은 MMP-13 mRNA의 노던 블롯 분석으로 측정한다. (Ausebel et al., supra) (예 Winter et al., Arthritis and Rheumatism 9(3):394-404, 1996; Weichman et al., Pharmacological Mehtods in the Comtrol of Inflammation, Chang and Lewis Eds., Alan R. Liss, Inc., Publ., New York, 1989).
카아닌산에 의해 유도된 급발작 반응
숫컷 CD 랫트에 화합물 1을 꼬리정맥 카테테르를 통하여 정맥내로 10 mg/kg의 양을 투여하고 나서 즉시 30 mg/kg을 피하주사한다. 부형제 대조군은 PPCES 부형제만을 같은 양 만큼 투여한다. 30 분 후 동물들에게 생리식염수에 용해시킨 카아닌산 1 mg/kg을 복강주사한다. 이러한 카아닌산의 양은 랫트의 급발작 증후군을 유발시킨다고 이미 보고된 바 있다 (Maj et al., Eur. J. Pharm. 359:27-32, 1992). 급발작 행동은 카아닌산 주사 후 4 시간 동안 모니터한다. 도 5에 나타낸 바와 같이, 행동은 아래의 누적 점수제에 근거하여 평가한다: 1점 = 행동정지; 2점 = 머리와 목의 간대성 근경련 반사(온건); 3점 = 상지의 일측성 또는 양측성의 간대성 활동; 4점 = 전신 간대성 경련; 5점 = 간대성-긴장성 급발작; 6점 = 경련 중적 상태(예: Mathis and Ungerer, Exp. Brain Res. 88:277-282, 1992: Rong et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:9897-9902, 1999; Yang et al., Nature 389:865-870, 1997).
비록 본 발명의 구체적인 양태가 명세서에 예시 목적으로 기술되었으나, 본 발명의 범위 내에서 다양한 변경이 이루어 질 수 있다. 따라서, 본 발명은 청구범위로만 한정되어 지지는 않는다.

Claims (24)

  1. 하기의 화학구조를 갖는 화합물:
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
    상기식에서 R1 과 R2는 동일한 또는 상이한 임의의 치환기들이며, 각각 독립적으로 알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 설포닐, 카복실, 알콕시카보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노알콕시, 또는 구조식 (a), (b), (c) 또는 (d)로 표현되는 그룹을 나타낸다:
    R3 와 R4는 함께 알킬리덴 또는 헤테로원자를 함유하는 알킬리덴을 나타내며, 또는 R3 와 R4는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 알콕시아미노, 또는 알콕시(모노- 또는 디-알킬아미노)를 의미한다; 그리고
    R5는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 시클로알킬아미노, 또는 시클로알킬알킬아미노를 의미한다.
    단, 최소 R1 또는 R2중 하나가 존재한다.
  2. 제1항에 있어서, R1 또는 R2가 존재하고, 하기 화학구조 중 하나를 갖는 화합물:
  3. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 존재하고, 하기 화학구조 중 하나를 갖는 화합물:
  4. 제2항에 있어서, R1 및 R2가 하기 구조인 화합물:
  5. 제2항에 있어서, R1 및 R2가 하기 구조인 화합물:
  6. 제2항에 있어서, R1 및 R2가 하기 구조인 화합물:
  7. 제2항에 있어서, R1 및 R2가 하기 구조인 화합물:
  8. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물
  9. 하기의 화학구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 유효량을 JNK 억제에 반응하는 증상을 가진 환자에게 투여하는 것을 포함하는, JNK 억제에 반응하는 증상을 치료하는 방법:
    상기식에서 R1 과 R2는 동일한 또는 상이한 임의의 치환기들이며, 각각 독립적으로 알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 설포닐, 카복실, 알콕시카보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노알콕시, 또는 구조식 (a), (b), (c) 또는 (d)로 표현되는 그룹을 나타낸다:
    R3 와 R4는 함께 알킬리덴 또는 헤테로원자를 함유하는 알킬리덴을 나타내며, 또는 R3 와 R4는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 알콕시아미노, 또는 알콕시(모노- 또는 디-알킬아미노)를 의미한다; 그리고
    R5는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 시클로알킬아미노, 또는 시클로알킬알킬아미노를 의미한다.
  10. 제9항에 있어서, 증상은 암인 방법
  11. 제9항에 있어서, 증상은 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍, 천식, 기관지염, 낭포성 섬유증, 염증성 장질환, 과민성 대장증후군, 점액성대장염, 궤양성 대장염, 크론병, 위염, 식도염, 간염, 다발성 경화증, 내독소 쇼크, 건선, 습진, 또는 피부염인 방법
  12. 제9항에 있어서, 증상은 아테롬성 동맥경화증, 혈관성형술에 따른 재발협착층, 좌심실의 비대증, 또는 심근경색증인 방법
  13. 제9항에 있어서, 증상은 발작 또는 심장, 신장, 간 또는 뇌의 허혈성 손상인 방법
  14. 제9항에 있어서, 증상은 장기이식거부인 방법
  15. 제9항에 있어서, 증상은 중추 또는 말단 신경계의 변성장애인 방법
  16. 제15항에 있어서, 중추 또는 말단 신경계의 변성장애는 간질, 알쯔하이머병, 파킨스병, 헌팅톤무도병, 근위축성 경화증, 말초신경병증, 또는 척추삭 손상인 방법
  17. 제9항에 있어서, R1 및 R2가 존재하지 않고, 하기 화학구조를 갖는 방법:
  18. 제9항에 있어서, R1 또는 R2가 존재하고, 하기 화학구조 중 하나를 갖는 방법:
  19. 제9항에 있어서, R1 및 R2가 존재하고, 하기 화학구조 중 하나를 갖는 방법:
  20. 제18항에 있어서, R1 및 R2가 하기 구조를 갖는 방법:
  21. 제18항에 있어서, R1 및 R2가 하기 구조를 갖는 방법:
  22. 제18항에 있어서, R1 및 R2가 하기 구조를 갖는 방법:
  23. 제18항에 있어서, R1 및 R2가 하기 구조를 갖는 방법:
  24. 하기 화학구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 조성물:
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