JP2005120010A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】 本発明は、フェノール化合物またはその塩からなる医薬、とりわけ脂質過酸化抑制剤を提供する。
【解決手段】 式［Ｉ］

（式中、ＯＲ^１は保護されていてもよい水酸基を、Ｒ^２はアルキルを、Ａｌｋ_１はアルキレンを、Ａｌｋ_２は単結合又はアルキレンを、Ｘは酸素原子又はアルキル及びヒドロキシアルキルから選ばれる基で置換されていてもよいイミノを表す。）
で示されるフェノール化合物又はその塩からなる医薬。
【選択図】 なし

Description

本発明は、フェノール化合物またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬、とりわけ脂質過酸化抑制剤に関する。

虚血性疾患の発症における細胞膜傷害（細胞死を含む）の発生機序は必ずしも解明されているわけではないが、かかる細胞傷害過程においては、活性酸素の産生亢進が重要な役割を担っているものと考えられている。また、活性酸素は脂質の過酸化のみならず、酵素や蛋白質の変性、及び核酸の傷害等を引き起こし、これらが種々の臓器障害の原因となることも知られている。例えば、冠動脈閉塞による心筋梗塞発作を発症した場合、これが心原性ショックや致死性不整脈等の重篤な症状を惹起しやすいため、初期治療として、梗塞部位の血流再開を目的とした再灌流療法（血栓溶解療法、経皮的経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、冠動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）等）がしばしば施行される。しかしながら、この場合、血行再開によって心筋組織障害が悪化すること（虚血／再灌流障害）も少なくない。この虚血／再灌流障害の発症機序の一つとして、活性酸素の関与が報告されており、再灌流時に発生した酸素ラジカルが再灌流不整脈を惹起し、ＡＴＰ産生障害に伴う細胞傷害や酵素蛋白活性増加に伴う細胞膜破壊によって心筋障害をきたすと考えられている。

一方、ラジカル消去作用や抗酸化作用を有する化合物としては、例えば、２−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］アミド−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、２−（２−フェニル−１−シクロヘキシルエチルカルボニルアミノ）−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール等のフェノール誘導体が知られ（例えば、特許文献1参照。）、さらに、関連するフェノール誘導体が、脂質過酸化抑制作用等を有し、虚血性疾患、動脈硬化、炎症等の予防または治療薬になりうる旨、開示されている（例えば、特許文献２〜６参照。）。

しかしながら、虚血性疾患の薬物治療に際しては、特に、注射剤として有効かつ安全に投与できる薬剤が望まれるが、前記既知フェノール誘導体は、溶解度その他の面で、注射剤として好適な特性を具備するものとはいい難い。このため、優れた抗酸化作用のみならず、注射用薬としても好適な特性を具有する薬物を見出す必要があった。
特開平１０−１９５０３７号公報（対応米国特許第５８４９７３２号明細書） 特開平９−２７８７４１号公報 特開平９−２２７４９５号公報 特開平９−２５５６６５号公報 特開平９−２４９６２８号公報 特開平９−２７８７３７号公報

本発明は、優れた脂質過酸化抑制作用を有するとともに、注射剤としても好適な特性を具備し、心筋梗塞や虚血／再灌流時の細胞傷害及び不整脈等の予防・治療に有用なフェノール化合物を有効成分として含有する医薬を提供するものである。

本発明は、以下の通りである。
１． 式［Ｉ］

（式中、ＯＲ^１は保護されていてもよい水酸基を表し、Ｒ^２はアルキルを表し、Ａｌｋ_１はアルキレンを表し、Ａｌｋ_２は単結合又はアルキレンを表し、Ｘは酸素原子又はアルキル及びヒドロキシアルキルから選ばれる基で置換されていてもよいイミノを表す。）
で示されるフェノール化合物又はその薬理的に許容し得る塩からなる医薬。

２． ＯＲ^１がアルコキシアルキルで保護されていてもよい水酸基であり、Ｒ^２が炭素数１から４個のアルキルであり、Ａｌｋ_１が炭素数１から４個のアルキレンであり、Ａｌｋ_２が単結合又は炭素数１から４個のアルキレンである前記１に記載の医薬。

３． ＯＲ^１が水酸基又はメトキシメトキシであり、Ｒ^２がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ａｌｋ_１がメチレン又はエチレンであり、Ａｌｋ_２が単結合又はエチレンであり、Ｘが酸素原子又はメチル及びヒドロキシエチルから選ばれる基で置換されたイミノである前記１に記載の医薬。

４． ＯＲ^１が水酸基であり、Ｒ^２がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ａｌｋ_１がエチレンであり、Ａｌｋ_２が単結合又はエチレンであり、Ｘが酸素原子、メチルイミノ又は２−ヒドロキシエチルイミノである前記１に記載の医薬。

５． Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシ−５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニル］（４−メチルピペラジニル）カルボキサミド、
Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシ−５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニル］（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル）カルボキサミド、および
Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシ−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−３−モルホリン−４−イルプロパンアミドから選ばれるフェノール化合物又はその薬理的に許容し得る塩からなる前記１に記載の医薬。

６． 脂質過酸化抑制剤である前記１〜５のいずれかに記載の医薬。

７． 虚血性疾患、動脈硬化もしくは炎症の予防または治療薬である前記１〜５に記載の医薬。

本発明において、「アルキル」としては、例えば、炭素数１〜６個の直鎖又は分枝鎖状のアルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。Ｒ^２におけるアルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが好ましく、特に好ましくはｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。「アルコキシ」としては、例えば、炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシが挙げられ、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシなどが挙げられる。「アルキレン」とは、例えば、炭素数１〜６個の直鎖又は分枝鎖状のアルキレンが挙げられ、具体的にはメチレン、エチレンなどが挙げられる。「保護された水酸基」における保護基としては、通常、フェノール性水酸基の保護基として使用されるものが挙げられ、例えば、アルコキシアルキル、テトラヒドロフリル、ベンジル等が挙げられる。このうち、好ましい保護基としては、アルコキシアルキルが挙げられ、とりわけメトキシメチルが好ましい。

本発明の有効成分化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、また薬理的に許容し得る塩の形のいずれでも医薬用途に用いることができる。かかる薬理的に許容し得る塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩の有機酸塩等が挙げられる。また、本発明の有効成分化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩には、その水和物もしくは溶媒和物をも含むものである。

また、本発明により得られる化合物［ＩＩ］、化合物［ＩＩＩ］および化合物［ＩＶ］の塩としては、上記無機酸塩、有機酸塩等があげられる。また、化合物［ＩＶ］の塩としては、例えば、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩などの無機塩基との塩等であってもよい。

本発明の有効成分化合物［Ｉ］は、以下の方法により製造することができる。具体的には、フェノール化合物［Ｉ］に含まれる化合物［Ｉ−Ａ］、化合物［Ｉ−Ｂ］および化合物［Ｉ−Ｃ］に分けて、以下に説明する。
方法Ａ

（式中、ＯＲ^１、Ｒ^２、Ａｌｋ_１およびＸは前記と同義である。）
アニリン化合物［ＩＩ］又はその塩とホスゲン等価体とを反応させ、次いで、当該反応生成物と化合物［ＩＩＩ］又はその塩とを反応させた後、所望により水酸基の保護基を除去することにより化合物［Ｉ−Ａ］を製造することができる。
アニリン化合物［ＩＩ］又はその塩とホスゲン等価体（例えば、ホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール等）との反応、並びに当該反応生成物と化合物［ＩＩＩ］又はその塩との反応は、塩基の存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。本反応は、−７８℃〜１００℃で実施することができ、とりわけ−７８℃〜３０℃で好適に進行する。
本反応で使用する塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等があげられる。
本反応において溶媒を使用する場合、当該溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、１，２−ジクロロエタン等が挙げられる。
上記方法において、ＯＲ^１が保護された水酸基である場合、当該保護基の除去は、保護基の種類に応じて、公知の方法（加水分解、酸処理、還元等）によって実施することができる。

方法Ｂ

（式中、ＯＲ^１、Ｒ^２、Ａｌｋ_１、Ａｌｋ_２１およびＸは前記と同義である。）
化合物［ＩＩ］又はその塩とカルボン酸化合物［ＩＶ］またはその反応性誘導体とを反応させ、所望により水酸基の保護基を除去することにより、化合物［Ｉ−Ｂ］を製造することができる。
本反応において、カルボン酸化合物［ＩＶ］は、そのカルボキシル基における反応性誘導体の形でも使用することができる。このような反応性誘導体としては、対応活性エステル（混合酸無水物）等があげられる。
アニリン化合物［ＩＩ］又はその塩とカルボン酸化合物［ＩＶ］もしくはその反応性誘導体との反応は、適当な脱水剤もしくは塩基の存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。本反応は、−７８℃〜１００℃で実施することができ、とりわけ０℃〜３０℃で好適に進行する。
本反応に使用する脱水剤としては、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、メタンスルホニルクロリド、ベンゾイルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ジフェニルホスホロクロリデート、光延試薬、クロロ炭酸エステル（クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸イソブチル）等があげられる。
本反応に使用する塩基、溶媒は、方法Ａと同様の塩基、溶媒を使用することができる。
上記方法において、ＯＲ^１が保護された水酸基である場合、当該保護基の除去は、保護基の種類に応じて、公知の方法（加水分解、酸処理、還元等）によって実施することができる。

方法Ｃ

（式中、ＯＲ^１、Ｒ^２、Ａｌｋ_１、ＧおよびＸは前記と同義である。）
化合物［ＩＩ］又はその塩とアクリル酸又はその反応性誘導体とを反応させて化合物［Ｖ］とし、次いで化合物［Ｖ］と化合物［ＩＩＩ］又はその塩とを反応させた後、所望により水酸基の保護基を除去することにより、化合物［Ｉ−Ｃ］を製造することができる。
アニリン化合物［ＩＩ］又はその塩とアクリル酸もしくはその反応性誘導体（例えば、その対応酸クロリド等）との反応は、適当な脱水剤もしくは塩基の存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。本反応は、−７８℃〜１００℃で実施することができ、とりわけ０℃〜３０℃で好適に進行する。
カルボキサミド化合物［Ｖ］と化合物［ＩＩＩ］との反応は、適当な脱水剤または塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。本反応は、−７８℃〜１００℃で実施することができ、とりわけ０℃〜３０℃で好適に進行する。
本反応で使用する脱水剤、塩基および溶媒は、前記方法と同様の脱水剤、塩基、溶媒を使用することができる。
上記方法において、ＯＲ^１が保護された水酸基である場合、当該保護基の除去は、保護基の種類に応じて、公知の方法（加水分解、酸処理、還元等）によって実施することができる。

なお、原料となる化合物［ＩＩ］は、以下の方法により製造することができる。

（式中、Ｈａｌ^１およびＨａｌ^２は、それぞれ塩素、臭素などのハロゲンを示し、ＯＲ^１、Ｒ^２およびＡｌｋ_１は前記と同義である。）
化合物［ＶＩ］と化合物［ＶＩＩ］とを適当な溶媒（アセトン、ジメチルホルムアミド等）中、塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等）存在下で０〜１００℃で１時間から３日間Ｏ−アルキル化反応に付すことにより化合物［ＶＩＩＩ］を得ることができる。
化合物［ＶＩＩＩ］とｐ−アニシジンから調製されるジアゾニウム塩とを適当な溶媒（ジオキサン等）中、アルカリ（水酸化ナトリウム等）存在下で氷冷下から２０℃で３０分から２４時間ジアゾカップリング反応に付すことにより化合物［ＩＸ］を得ることができる。
化合物［ＩＸ］と化合物Ｒ^１−Ｈａｌ^２とを上記と同様にＯ−アルキル化反応を行って化合物［Ｘ］とし、化合物［Ｘ］を適当な溶媒（メタノール、エタノール等）中、好ましくは室温下で１時間から２日間接触還元を行うことにより、化合物［ＩＩ］を製造することができる。

本発明の有効成分化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、優れた脂質過酸化抑制作用、酸化ＬＤＬ生成抑制作用、抗酸化作用、スーパーオキシドアニオン消去作用、ヒドロキシラジカル消去作用等を有し、虚血性疾患（心筋梗塞、脳梗塞、虚血再灌流時の細胞傷害、不整脈等）、動脈硬化、炎症等の各種疾患の予防・治療薬として有用である。

本発明の有効成分化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、経口的にも非経口的にも投与することができるが、とりわけ注射剤として非経口的（例えば、静脈内）に投与するのが好ましい。Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシ−５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニル］（４−メチルピペラジニル）カルボキサミド・２塩酸塩・１／５エタノール、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシ−５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニル］（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル）カルボキサミド・２塩酸塩、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシ−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−３−モルホリン−４−イルプロパンアミド・２塩酸塩、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシ−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−３−モルホリン−４−イルプロパンアミド・２ｐ−トルエンスルホン酸塩等に代表される本発明の有効成分化合物は、水に対する溶解度が高く（＞１００ｍｇ／ｍＬ，ｐＨ７．４）、また、局所刺激性（細胞毒性）も低いため、注射剤等の形態での非経口投与にも好適に適用できる。更に、本発明の有効成分化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、薬物代謝酵素に対する非特異的阻害活性が低いため、薬物動態面でも好ましい特性を有する。

本発明の有効成分化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、医薬組成物の形態で使用することができ、経口的または非経口的に投与することができる。
経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤などの固体製剤、あるいは溶液製剤、懸濁製剤または乳化製剤などが挙げられる。経口用医薬製剤に加えられる薬理学的に許容される担体としては、希釈剤、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドン）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ）、崩壊剤（バレイショデンプン）および湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム）等を挙げることができる。

非経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、坐剤、注射用蒸留水、生理食塩水またはブドウ糖水溶液などを用いた注射剤または点滴製剤、あるいは吸入剤等が挙げられる。例えば、注射剤においては、適当な緩衝剤、安定化剤、等張化剤などを加えることができ、本発明においてはシステイン等の抗酸化剤を加えることが好ましい。なお、注射剤などの非経口投与製剤は、用時に調製することもできる。

本発明の有効成分化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態等によっても異なるが、経口的に投与する場合、通常、１日当たり０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ１〜１００ｍｇ／ｋｇとするのが好ましく、非経口的に（例えば注射剤として）投与する場合、通常、１日当たり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１〜１０ｍｇ／ｋｇとするのが好ましい。

以下、実験例、実施例をあげて本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実験例１〔過酸化脂質生成抑制作用〕
１１〜１２週齢雄性ＳＤラットからエーテル麻酔下で摘出した脳組織に、その湿重量に対して４倍量のリン酸緩衝液を加えてホモジナイズし、このホモジネートを４℃、１０００ｇで１０分間遠心分離して上清を得た。当該上清をさらに４倍量のリン酸緩衝液で希釈して脳ホモジネート液とし、検体をこの脳ホモジネート液１ｍｌに終濃度１０^-7〜１０^-5Ｍとなるようにジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）に溶解して添加した。この検体−脳ホモジネート混液を３７℃で１５時間インキュベート後、当該混液中の過酸化脂質生成量を以下の改変チオバルビツール酸法により測定した。
すなわち、インキュベート後の上記混液３００μｌに終濃度１０ｍＭのメシル酸デフェロキサミン４５０μｌ及び２０ｍＭのｔ−ブチルヒドロキシトルエン２５０μｌを加えた後、１％チオバルビツール酸１ｍｌ及び２０％酢酸１ｍｌを加えて１００℃で２０分間加熱した。反応生成物をｎ−ブタノール４ｍｌで抽出し、抽出液の蛍光測定を行った（励起波長５３６ｎｍ、蛍光波長５５２ｎｍ）。検体添加による過酸化脂質生成の抑制作用は、対照群（検体非含有ＤＭＳＯ添加群）の過酸化脂質生成量に対する抑制率として算出した。結果は濃度阻害曲線より、過酸化脂質生成を５０％抑制するのに必要な各検体の濃度（ＩＣ₅₀；μＭ）として記載した。その結果を表１に示す。

実施例１

（１） ２−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（９６．１ｇ）のアセトン（１Ｌ）溶液に４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１１２ｇ）、炭酸カリウム（２０７ｇ）を加え、５５〜６５℃で３日間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮後、残渣を塩酸に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水層に炭酸カリウムを注意深く加えて中和後、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１：１→１：２）にて精製し、化合物（１）（橙色油状物、８９．６ｇ、収率５３％）を得た。
ＩＲ（ｆｉｌｍ）： ３３７０、２９５６、１２１０ｃｍ^−１
ＭＳ（ＡＰＣＩ）： ２８０（Ｍ＋１）

（２） ｐ−アニシジン（４９．３ｇ）の塩酸（２Ｎ，５００ｍｌ）水溶液に５〜１０℃で亜硝酸ナトリウム（３０ｇ）の水溶液（７０ｍｌ）を滴下し、１時間攪拌した。この溶液を、化合物（１）（８９．５ｇ）の２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液／１，４−ジオキサン混液の溶液に激しく撹拌しながら０℃で徐々に加え、その後２時間攪拌した。反応液から１，４−ジオキサンを留去し、残渣に塩酸を徐々に加えて中和した後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）にて精製することにより、化合物（２）（暗橙色カラメル、９０．９ｇ、収率６９％）を得た。
ＩＲ（ｆｉｌｍ）： ３４３７、２９５８、１６０２、１２５３ｃｍ^−１
ＭＳ（ＡＰＣＩ）： ４１４（Ｍ＋１）

（３） 化合物（２）（９０．０ｇ）のジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）溶液に氷冷下で水素化ナトリウム（９．６ｇ）を注意深く加え、３０分攪拌した。該溶液にクロロメチルメチルエーテル（１９．３ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液を徐々に加え、該混合物を２時間攪拌した。反応液に水を加えてクエンチした後、濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えて水洗した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１→２：３）にて精製後、冷メタノールを加えて固化した。固形物を少量の冷メタノールで洗浄後、乾燥することにより、化合物（３）（黄色粉末、６３．４ｇ、収率６４％）を得た。融点９２−９３℃
ＩＲ（ｆｉｌｍ）： ３４３７、２９５３、１５９９ｃｍ^−１
ＭＳ（ＡＰＣＩ）： ４５８（Ｍ＋１）

（４） 化合物（３）（６０．５ｇ）にメタノール（２５０ｍｌ）を加え、窒素気流下で１０％パラジウム炭素を加えた。該混合物をＰａｒｒ接触還元装置を用いて、水素（５気圧）充填下で１日振とうした。反応液中の不溶物をセライトを用いて濾去し、濾液から溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝４：１→クロロホルム：アセトン＝５：１→２：１→１：１）で精製することにより、化合物（４）（橙色油状物、３６．９ｇ、収率８２．６％）を得た。
ＩＲ（ｆｉｌｍ）： ３４６０、３３７０、２９５７、１５９５、１４４５、９７６ｃｍ^−１
ＭＳ（ＡＰＣＩ）： ３３９（Ｍ＋１）

（５） トリホスゲン（１７．８ｇ）の塩化メチレン（３００ｍｌ）溶液に−７８℃、窒素置換下で化合物（４）（２７．１ｇ）とトリエチルアミン（４２ｍｌ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液を３時間かけて滴下した。−７８℃で１時間攪拌後、反応液の温度を攪拌下徐々に室温まで昇温した後、濃縮した。残渣にトルエンを加えて濃縮した。残渣に塩化メチレン（３００ｍｌ）を加え、０℃で１−メチルピペラジン（１５ｇ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液を２０分かけて滴下し、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応液に塩化メチレンを加え、炭酸カリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→３：１→１：１→酢酸エチル：アセトン＝１：１→４：１）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：メタノール＝１：０→１０：１→５：１→２：１→１：１→０：１）で精製することにより、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（メトキシメトキシ）−５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニル］（４−メチルピペラジニル）カルボキサミド（化合物（５））（淡黄色カラメル、３０．３ｇ、収率８２％）を得た。
ＩＲ（ｆｉｌｍ）： ３３９２、２９５４、１６６８、１５３７、１４３６、１２３０、１０５８ｃｍ^−１
ＭＳ（ＡＰＣＩ）： ４６５（Ｍ＋１）

（６） 化合物（５）（２９．９ｇ）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液に０℃で４Ｎ塩酸／酢酸エチルの混液（１５０ｍｌ）をゆっくり滴下し、さらに１時間攪拌した後に反応液を濃縮した。残渣に熱エタノール（３００ｍｌ）を加えて溶解し、０℃まで徐々に冷却して結晶を析出させた。結晶を濾取し、冷エタノールで洗浄後、乾燥することにより、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシ−５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニル］（４−メチルピペラジニル）カルボキサミド・２塩酸塩・１／５エタノール（化合物（６））（無色結晶、３０．５ｇ、収率９４％）を得た。融点１４７−１５０℃
ＩＲ（ｆｉｌｍ）： ３４０２、２９５７、２６９０、１６３２、１４４７、１２７２ｃｍ^−１
ＭＳ（ＡＰＣＩ）： ４２１（Ｍ＋１）

実施例２

（１） トリホスゲン（４４５ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に−７０℃、窒素置換下で、実施例１の化合物（４）（６７７ｍｇ）、トリエチルアミン（１．０ｇ）及び塩化メチレン（１０ｍｌ）の混合物を３時間かけて滴下した。同温で１時間攪拌後、徐々に室温まで昇温した。反応液を濃縮し、残渣にトルエンを加えて再び濃縮した。残渣に４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１．２ｇ）／トリエチルアミン（０．５ｍｌ）／テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物を加え、室温で４時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：メタノール＝１０：１→７：１→５：１→４：１）で精製することにより、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（メトキシメトキシ）−５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニル］［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］カルボキサミド（化合物（１））（無色油状物質、３７７ｍｇ、収率３８％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）： ４９５（Ｍ＋１）^＋

（２） 化合物（１）（３４０ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に０℃で４Ｎ塩酸／酢酸エチルの混合物（１０ｍｌ）を加え、同温で４時間攪拌した後に反応液を濃縮した。残渣にエタノールを加えて溶解し、該溶液を、激しく撹拌しながら酢酸エチル中へ加えた。生じた固体を濾取することにより、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシ−５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニル［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］カルボキサミド・２塩酸塩（化合物（２））（無色粉末、３１３ｍｇ、収率８７％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）： ４５１（Ｍ＋１）^＋

実施例３

（１） 実施例１の化合物（４）（３ｇ）、トリエチルアミン（１．８５ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に、氷冷攪拌下、塩化アクリロイル（９５９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を約５分間で滴下した。該混合物を同温で３０分間撹拌後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和重曹水、ジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を水（２回）、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。該有機層を濃縮後、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム：アセトン＝４：１）で精製することにより、化合物（１）（淡黄色油状物質、２．２ｇ、収率６３％）を得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６９１、１７３８ｃｍ^−１
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３６３（Ｍ＋１）^＋

（２） 化合物（１）（２．１ｇ）にモルホリン（２．８ｇ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水、ジエチルエーテルを加え分液し、有機層を水（３回）、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。該有機層を濃縮後、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→４：１→２：１）にて精製することにより、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（メトキシメトキシ）−５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニル］−３−（モルホリン−４−イル）プロパンアミド（化合物（２））（淡黄色油状物質、１．７２ｇ、収率６３％）を得た。
ＩＲ（ＡＲＴ）：１６９４ｃｍ^−１
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４８０（Ｍ＋１）^＋

（３） 化合物（２）（１．５８ｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下、４Ｎ塩酸／酢酸エチルの混合物（２０ｍｌ）を加え、同温にて１時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、残渣にイソプロパノールを加え、さらに濃縮した。得られた残渣をエタノール−イソプロパノールに溶解し、該溶液をジエチルエーテル中へ加えた。該溶液にジイソプロピルエーテルを添加し、生じた不溶物を濾取することにより、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシ−５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニル］−３−（モルホリン−４−イル）プロパンアミド・２塩酸塩（化合物（３））（灰白色粉末、１．６０ｇ、収率９６％）を得た。
ＩＲ（ＡＲＴ）： １６５１ｃｍ^−１
ＭＳ（ＡＰＣＩ）： ４３６（Ｍ＋１）^＋

（４） 化合物（２）（４．３４ｇ）のメタノール（８０ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（６．８８ｇ）を加え、同温にて３０分間、室温にて３時間攪拌した。濃縮後、残渣に酢酸エチルを加えて氷冷し、析出晶を濾取した。得られた結晶を水／エタノール混液から再結晶することにより、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシ−５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニル］−３−（モルホリン−４−イル）プロパンアミド・２ｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物（４））（無色針状結晶、５．４７ｇ、収率７７％）を得た。
融点：２００〜２０１℃
ＩＲ（ＡＴＲ）： １６５３ｃｍ^−１
ＭＳ（ＡＰＣＩ）： ４３６（Ｍ＋１）^＋

本発明の有効成分化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、優れた脂質過酸化抑制作用、酸化ＬＤＬ生成抑制作用、抗酸化作用、スーパーオキシドアニオン消去作用、ヒドロキシラジカル消去作用等を有し、虚血性疾患（心筋梗塞、脳梗塞、虚血再灌流時の細胞傷害、不整脈等）、動脈硬化、炎症等の各種疾患の予防・治療薬として有用である。

Claims (7)

1. 式［Ｉ］
   

   

   （式中、ＯＲ^１は保護されていてもよい水酸基を表し、Ｒ^２はアルキルを表し、Ａｌｋ_１はアルキレンを表し、Ａｌｋ_２は単結合又はアルキレンを表し、Ｘは酸素原子又はアルキル及びヒドロキシアルキルから選ばれる基で置換されていてもよいイミノを表す。）
   で示されるフェノール化合物又はその薬理的に許容し得る塩からなる医薬。
2. ＯＲ^１がアルコキシアルキルで保護されていてもよい水酸基であり、Ｒ^２が炭素数１から４個のアルキルであり、Ａｌｋ_１が炭素数１から４個のアルキレンであり、Ａｌｋ_２が単結合又は炭素数１から４個のアルキレンである請求項１に記載の医薬。
3. ＯＲ^１が水酸基又はメトキシメトキシであり、Ｒ^２がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ａｌｋ_１がメチレン又はエチレンであり、Ａｌｋ_２が単結合又はエチレンであり、Ｘが酸素原子又はメチル及びヒドロキシエチルから選ばれる基で置換されたイミノである請求項１に記載の医薬。
4. ＯＲ^１が水酸基であり、Ｒ^２がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ａｌｋ_１がエチレンであり、Ａｌｋ_２が単結合又はエチレンであり、Ｘが酸素原子、メチルイミノ又は２−ヒドロキシエチルイミノである請求項１に記載の医薬。
5. Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシ−５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニル］（４−メチルピペラジニル）カルボキサミド、
   Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシ−５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニル］（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル）カルボキサミド、および
   Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシ−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−３−モルホリン−４−イルプロパンアミドから選ばれるフェノール化合物又はその薬理的に許容し得る塩からなる請求項１に記載の医薬。
6. 脂質過酸化抑制剤である請求項１〜５のいずれかに記載の医薬。
7. 虚血性疾患、動脈硬化もしくは炎症の予防または治療薬である請求項１〜５に記載の医薬。