JP6935102B2 - 選択的抗癌化合物 - Google Patents
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Description
ここで、
Zが、NまたはCR4であり;
Lが、-C(R6a)=C(R6b)-, -C(R6a)2-C(R6b)2-, -C(O)NR7a-または-NR7bC(O)-からなる群から選択される連結基であり;
X1からX5が、独立してNまたはCR8で、但しX1およびX2の少なくとも1つはNであり;
X6およびX7が、独立してNまたはCR9であり;
Yが、NまたはCR10であり;
R1が、H, -C(O)R11aまたは-C(S)R11bであり;
R2からR4, R8およびR10は、その出現ごとに独立して:
(a)H;
(b)ハロ;
(c)CN;
(d) C1-6アルキル, C2-6アルケニル, C2-6アルキニル (後者の3つの基は、非置換であるか、または、ハロ, ニトロ, CN, C1-6アルキル, C2-6アルケニル,C2-6アルキニル(後者の3つの基は、置換されていないか、又はOH,=O,ハロ,C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている), Cy1(ここで、Cy1は、非置換であるか、または、ハロ,ニトロ,CN,C1-6アルキル,C2-6アルケニル,C2-6アルキニル(後者の3つの基は、OH,=O,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい),OR12a,S(O)qR12b,S(O)2NR12cR12d,NR12eS(O)2R12f,NR12gR12h,アリールおよびHet1から選択される1つ以上の置換基で置換されている);
(e) Cy2(ここで、Cy2は、非置換であるか、または、ハロ,ニトロ,CN,C1-6アルキル,C2-6アルケニル,C2-6アルキニル(後者の3個の基は、OH,= O,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい),OR13a,S(O)qR13b,S(O)2NR13cR13d,NR13eS(O)2R13f,NR13gR13h,アリールおよびHet2から選択される1つ以上の置換基で置換されている),
(f)Heta(ここで、Hetaは、ハロ,ニトロ,CN,C1-6アルキル,C2-6アルケニル,C2-6アルキニル(後者の3つの基は、OH,=O,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい),OR14a,S(O)qR14b,S(O)2NR14cR14d,NR14eS(O)2R14f,NR14gR14h,アリールおよびHet3から選択される1つ以上の置換基で置換されている);
(g)OR15a;
(h)S(O)qR15b;
(i)S(O)2NR15cR15d;
(j)NR15eS(O)2R15f;
(k)NR15gR15hであり、
R3、R4および各R8が、存在する場合は、さらに独立してニトロであることができ;
R5とR9が、出現ごとに独立して、H,ハロ,CN,ニトロ,C1-4アルキル(後者の基は、ハロ,ニトロ,CN,OR16aおよびNR16gR16hから選択される1つ以上の置換基で置換されている)、OR17a、S(O)qR17b、S(O)2NR17CR17d、NR17eS(O)2R17fまたはNR17gR 17hであり;
R6aが、H,CNまたは-C(O)NR18aR18bであり;
R6bが、出現毎に独立してH,CNまたはC1-4アルキルであり、後者の基は、非置換であるか、またはハロまたはOR19で置換されており;
R7aおよびR7bが、HまたはC1-4であり、後者の基は、非置換であるか、またはハロまたはOR20で置換されており;
R11aおよびR11bが、存在する場合には;
(a) H;
(b)C1-6アルキル,C2-6アルケニル,C2-6アルキニル(この後者の3つの基は、非置換であるか、またはハロ,ニトロ,=O,CN,C1-6アルキル,C2-6アルケニル,C2-6アルキニル(後者の3つの基は、非置換であるか、またはOH,=O,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されている),OR21a,S(O)qR21b,S(O)2NR21cR21d,NR21eS(O)2R21f,NR21gR21h,アリール,Cy3(Cy3は、非置換であるか、またはハロ,ニトロ,CN,C1-6アルキル,C2-6アルケニル,C2-6アルキニル(後者の3つの基は、OH,=O,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい),OR22a,S(O)qR22b,S(O)2NR22cR22d,NR22eS(O)2R22f,NR22gR22h,およびHet5);
(c)C3-10シクロアルキル,C4-10シクロアルケニル(後者の2つの基は、ハロ,OH,=O,C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい);
(d)Hetb(Hetbは、非置換であるか、またはハロ,ニトロ,CN,C(O)OC1-4アルキル,C1-6アルキル,C2-6アルケニル,C2-6アルキニル(後者の3つの基は、Het8,OH,=O,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい),OR23a,S(O)qR23b,S(O)2NR23cR23d,NR23eS(O)2R23f,NR23gR23h,アリールおよびHet6から選択される1つ以上の置換基で置換されている);
(e) OR24a;
(f) NR24bS(O)2R24c;
(g) NR24dR24e;
R12aからR12h,R13aからR13h,R14aからR14h,R15aからR15h,R16aからR16h,R17aからR17h,R18a,R18b,R19,R20,R21aからR21h,R22aからR22h,R23aからR23h,R24aからR24eは、それぞれ独立して、H,C1-6アルキル,C2-6アルケニル,C2-6アルキニル(後者の3つの基は、ハロ,ニトロ,=O,C(O)OC1-4アルキル,CN,C1-6アルキル,C2-6アルケニル,C2-6アルキニル,C3-6シクロアルキル(後者の3つの基は、OH,=O,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい),(O)qR25b,S(O)2NR25cR25d,NR25eS(O)2R25f,NR25gR25h,アリールおよびHet7),C3-10シクロアルキル,またはC4-10シクロアルケニル(後者の2つの基は、ハロ,OH,=O,C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)またはHetcを表し、または、
R12-17cおよびR12-17d,R12-17gおよびR12-17h,R21-23cおよびR21-23d,R21-23gおよびR21-23h,R24bおよびR24c,R24dおよびR24eは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、芳香族、完全に飽和または部分的に不飽和であってもよく、O,SおよびNから選択される1個以上のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい3員から10員の複素環式環で、複素環式環は、必要に応じて、ハロ,ニトロ,CN,C1-6アルキル,C2-6アルケニル,C2-6アルキニル(後者の3つの基は、OH,=O,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)であり、;
Het1からHet8(たとえば、Het1からHet7)およびHetaからHetcは、独立して、O,SおよびNから選択される1個以上のヘテロ原子を含む4員から14員の複素環式基を表し、この複素環式基は1,2または3個の環を含んでいてもよく、= O、より特定的にはハロ,C 1-6アルキルであって、この後者の基は、ハロ,-OR26a,-NR26bR26c,-C(O)OR26dおよび-C(O)NR26eR26fから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
Cy1からCy3が、出現ごとに独立して、3員から10員の芳香族,完全に飽和または部分的に不飽和の炭素環であり、;
R25aからR25hおよびR26aからR26fは、それぞれ独立して、H,C1-4アルキル,C2-4アルケニル,C2-4アルキニルを表し、後者の3つの基は、ハロ,ニトロ,CN,C1-4アルキル,C2-4アルケニル,C2-4アルキニル(後者の3つの基は、OH,=O,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい),C3-6シクロアルキル、またはC4-6シクロアルケニル(後者の2つの基は、ハロ,OH,=O,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよい)であり、
qは0,1または2であり、または、
薬学的に許容される塩、溶媒和物または医薬的に機能的な誘導体である。
第1項に記載の化合物。
X4およびX8は独立してCR8であり; そして
X6およびX7は独立してCR9である、
第1項または第2項に記載の化合物。
X2からX5が、独立してCR8である、
第3項に記載の化合物。
前記いずれか1項に記載の化合物。
前記いずれか1項に記載の化合物。
(i) H;
(ii) Br,Cl,F;
(iii) 非置換であるか、またはハロ,ニトロ,CN,C1-3アルキル(この後者の基は、非置換であるか、またはOH,=O,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシ),Cy1(Cy1基は、非置換であるか、またはハロ,CN,C1-3アルキル(この後者の基は、非置換であるか、またはOH,=O,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている),OR12a,NR12gR12h,アリールおよびHet1)から選択された1つ以上の基で置換された、C1-4アルキル;
(iv) Cy2(Cy2基は非置換であるか,またはハロ,CN,C1-3アルキル(この後者の基は、OH,=O,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい),OR13a,NR13gR13h,アリールおよびHet2から選択された1つ以上の置換基で置換されている。);
(v) Heta(Het基は、非置換であるか、またはハロ,ニトロ,CN,C1-3アルキル(この後者の基は、OH,=O,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい),OR14a,NR14gR14h,アリールおよびHet3)から選択される1つ以上の置換基で置換されている。);
(vi) OR15a;または
(vii) NR15gR15h
である、前記いずれか1項に記載の化合物。
(i) H;
(ii) Br,Cl,F;
(iii) 非置換であるか、またはF,C1-3アルキル(後者の基は、OH,=O,F,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている),OR12aおよびNR12gR12h)から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1-4アルキル;
(iv) OR15a;または
(v) NR15gR15h
である、第7項に記載の化合物。
(i) H;
(ii) Br,Cl,F;
(iii) CN;
(iv) C1-4アルキル,C2-4アルケニル,C2-4アルキニル(後者の3つの基は非置換であるか、またはハロ,ニトロ,CN,C1-3アルキル(後者の基は、非置換であるか、またはOH,=O,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている),Cy1(Cy1基は、非置換であるか、またはハロ,CN,C1-3アルキル(後者の基は、非置換であるか、またはOH,=O,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている),OR12a,NR12gR12h,アリールおよびHet1から選択される1つ以上の置換基で置換されている);
(v) Cy2(Cy2基は、非置換であるか、またはハロ,CN,C1-3アルキル(後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている),OR13a,NR13gR13h,アリールおよびHet2から選択される1つ以上の置換基で置換されている。);
(vi) Heta(ここで、Heta基は、非置換であるか、またはハロ,ニトロ,CN,C1-3アルキル(この後者の基は、OH,=O,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい),OR14a,NR14gR14h,アリールおよびHet3から選択される1つ以上の置換基で置換されている。);
(vii) OR15a;
(viii) NR15gR15h;または
(ix) ニトロ
である、前記いずれか1項に記載の化合物。
(i) 非置換であるか、またはハロ,=O,CN,C1-3アルキル(この後者の基は、非置換であるか、またはOH,=O,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている),OR21a,NR21gR21h,アリール,Cy3(Cy3基は、非置換であるか、またはハロ,ニトロ,CNから選択される1つ以上の置換基で置換されている),C1-3アルキル(後者の基は、非置換であるか、またはOH,=O,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている),OR22a、NR22gR22h、アリールおよびHet4で置換されている)およびHet5から選択される1つ以上の置換基で置換された、C1-5アルキル。;
(ii) OH、=O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されたC 3-6シクロアルキル。;
(iii) Hetb(Hetb基は、非置換であるか、またはハロ,ニトロ,CN,C(O)OC1-4アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されている)、C1-5アルキル、(後者の基は、非置換であるか、またはHet8,OH,=O,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている),OR23a,NR23gR23h,アリールおよびHet6);
(iv) OR24a;または
(v) NR24dR24e
である、前記いずれか1項に記載の化合物。
(i) 非置換であるか、またはCl,F,=O,CN,C1-3アルキル(後者の基は、非置換であるか、またはOH,=O,Cl,F,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている),OR21a,NR21gR21hから選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-5アルキル;
(ii) C3-6シクロアルキルであり、後者の基は、非置換であるか、またはCl,F,OH,=O,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている。;
(iii) Hetb
(Hetb基は、非置換であるか、またはCl,Br,F,C(O)OC1-4アルキル,C1-5アルキル,(後者の基は、非置換であるか、またはHet8,OH,=O,Cl,F,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている),OR23a,NR23gR23h)から選択される1つ以上の置換基で置換されている。
(たとえば、Hetb(Hetb基は、非置換であるか、またはハロ,ニトロ,CN,C(O)OC1-4アルキル,C1-4アルキル,(この後者の基は、非置換であるか、またはOH,OH,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている),OR23a,NR23gR23h,アリールおよびHet6)から選択される1つ以上の置換基で置換されている));
(iv) OR24a;または
(v) NR24dR24e
である、第16項に記載の化合物。
R12-17cおよびR12-17d,R12-17gおよびR12-17h,R21-23cおよびR21-23d,R21-23gおよびR21-23h,R24bおよびR24c,R24dおよびR24eは、それらが結合している窒素原子と共に、3員から6員の、芳香族、完全飽和または部分不飽和の複素環としてもよく、さらに、O,SおよびNから選択される1つ以上のヘテロ原子を含有してもよく、複素環式環は、ハロ,ニトロ,CN,C1-3アルキル(この後者の基は、非置換であるか、またはOH,=O,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている)から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよい、前記いずれか1項に記載の化合物。
ここで:
R16aからR16h、R17aからR17h、R18a、R18b、R19、R20、R21aからR21h、R22aからR22h、R23aからR23h、R24aからR24eは、各出現において、H、C1-4アルキル(この後者の基は、非置換であるか、またはCl、F、=O、C(O)OC1-4アルキル、C1-3アルキル、C5-6シクロアルキル(後者の2つの基は、OH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、OR25a、NR25gR25h、アリールおよびHet7)、C4-6シクロアルキル(後者の基は、置換されていないか、またはCl、F、OH、=O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)またはHetcを表し、
または
R12-17cおよびR12-17d、R12-17gおよびR12-17h、R21-23cおよびR21-23d、R21-23gおよびR21-23h、R24bおよびR24c、R24dおよびR24eは、それらが結合している窒素原子それらは、芳香族、完全に飽和または部分的に不飽和であってもよく、O、SおよびNから選択される1個以上のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい5から6員の複素環を表し、複素環式環は、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、CN、C1-3アルキル(この後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)から選択される1個以上の置換基で置換されている。
但し、X2からX7の3つ以下がNを表す、前記のいずれか1項に記載の化合物。
前記のいずれか1項に記載の化合物。
前記のいずれか1項に記載の化合物。
(a)R2は、
(i)H;
(ii)Br、Cl、F;
(iii)置換されていないか、またはF、C1-3アルキル(この後者の基は、置換されていないか、またはOH、O、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている)、OR12aおよびNR12gR12h)から選択される1つ以上の置換基で置換された、C1-4アルキル;
(iv)OR15a; または
(v)NR15gR15h)を表し; および/または
(b)R3、R4、R8およびR10は、それぞれ独立して、H、Br、Cl、F、CN、C1-4アルキル(後者の基は置換されていないか、またはF、C1-3アルキル(後者の基は、OH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)、OR12aおよびNR12gR12hから選択される1つ以上の置換基で置換されている)、OR15a、NR15gR15h、ニトロを表し;および/または
(c)R 11aは、置換されていないか又はF、=O、C1-3アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-5アルキル(この後者の基は、OH、=O、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基によって置換されていないかまたは置換されている)、OR21a、NR21gR21h、Hetb(Hetb基は、非置換であるか、またはCl、Br、F、C(O)OC1-4アルキル、C1-5アルキル、(後者の基は置換されていないか、またはHet8、OH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)、OR23a、NR23gR23h)、またはOR24a(たとえば、Hetb(Hetb基は、非置換であるか、またはCl、Br、F、C(O)OC1-4アルキル、C1-4アルキル、(後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)、OR23a、NR23gR23h))、またはOR24a)を表し;および/または
(d)R12aからR12h、R13aからR13h、R14aからR14h、R15aからR16h、R16aからR16h、R17aからR17h、R18a、R18b、R19、R20、R21aからR21h、R22aからR22h、R23aからR23h、R24aからR24eが独立して、H、C1-4アルキル(この後者の基は、非置換であるか、またはCl、F、=O、C(O)OC1-4アルキル、C1-3アルキル、C5-6シクロアルキル(後者の2つの基は、OH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、OR25a、NR25gR25h、アリールおよびHet7から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、C4-6シクロアルキル(後者の基は置換されていないか、またはCl、F、OH、=O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)またはHetcを表し、または、R12-17cおよびR12-17d、R12-17gおよびR12-17h、R21-23cおよびR21-23d、R21-23gおよびR21-23h、R24bおよびR24c、R24dおよびR24eは、それらが結合している窒素原子芳香族、完全に飽和または部分的に不飽和であってもよく、O、SおよびNから選択される1個以上のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい5から6員複素環式環であり、複素環式環は、より多くの置換基は、ハロ、ニトロ、CN、C1-3アルキル(後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)から選択され;および/または
(e)Het1からHet8(たとえば、Het1からHet7)およびHetaからHetcは、独立して、O、SおよびNから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5から8員の複素環式基を表し、この複素環式基は1,2または3個の環を含んでいてもよく、そして=O、より特定的には、Cl、Br、F、C1-3アルキルから選択される、1つ以上の置換基で置換されていてもよく、この後者の基は、ハロ、-OR26a、-NR26bR26c、-C(O)OR26dおよび-C(O)NR26R26f)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
(a) R2はBr、ClまたはHを表し;
(b) R3、R4、R8およびR10は、出現ごとにHを表し;
(c) R11aは、;
(i) 置換されていないか、またはCl、F、=O、CN、C1-3アルキル(後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)、OR21a、NR21gR21hから選択される1以上の置換基で置換されたC1-5アルキル;
(ii) C3-6シクロアルキルで、これは未置換であるか、またはCl、F、OH、=O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されている;
(iii) Hetb(Hetb基は、非置換であるか、またはCl、Br、F、C(O)OC1-4アルキル、C1-5アルキル(この後者の基は、置換されていないか、またはHet8、OH、O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)、OR23a、NR23gR23hから選択される1以上の置換基で置換されている。)(例えば、Hetb(そのHetb基は置換されていないか、またはCl、Br、F、C(O)OC1-4アルキル、C1-4アルキル(後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)、OR23a、NR23gR23h、から選択される1つ以上の置換基で置換されている。);
(iv) OR24a;または
(v) NR24dR24e
(d) R12aからR12h、R13aからR13h、R14aからR14h、R15aからR15h、R16aからR16h、R17aからR17h、R18a、R18b、R19、R20、R21aからR21h、R22aからR22h、R23aからR23h、R24aからR24eは、それぞれ独立して、H、C1-3アルキル(この後者の基は置換されていないか、またはF、=O、C(O)OC1-4アルキル、C1-3アルキル(後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)、OR25a、NR25gR25hから選択される1個以上の置換基で置換されている。 )を表す。
但し、R4はBrまたはメチレンピロリジンではなく、
および/または
R2は、Cl、F、またはOR5a(ここで、R15aは、2個以上の炭素原子を含む)またはNR15gR15hではない、
第1から25項のいずれか1項に記載の化合物。
ここで:
R3はHを表し;および/または
R10はHまたはCH3を表し;および/または
R2は、H、BrまたはOCH3を表し;および/または
R4はHまたはOCH3を表す。
ここで:
R1はC(O)R11aを表し、R11aは以下を表す:
(a)H;
(b)C1-6アルキル(この基は、非置換であるか、または= O、C1-6アルキル(後者の基は、非置換であるか、またはOH、= O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)、OR21a、NR21gR21h、アリール、Cy3、およびHet5から選択される1個以上の置換基で置換されている);
(c)C3-10シクロアルキル(この基は、ハロ、OH、=O、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい);
(d)Hetb(Hetb基は、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、CN、C(O)OC1-4アルキル、C1-6アルキル(後者の基は、Het8、より具体的にはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、OR23a、NR23gR23h、アリールおよびHet6から選択される1個以上の置換基で置換されている)、
(e)OR24a;
(f)NR24R24e。
ここで:
R11aは以下を表す
(a)H;
(b)C1-6アルキル(この基は、非置換であるか、または=O、OR21aおよびNR21gR21hから選択される1つ以上の置換基によって置換されている);
(c)ピペリジニルまたはピペラジニル(このHetb基は置換されていないか、またはC(O)OC1-4アルキル、C1-6アルキル(この基は、Het8、より具体的には= O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、OR23a、およびNR23gR23hから選択される1つ以上の置換基によって置換されている)。
但し、R6aがCNを表す場合、
R2はF、BrまたはOCH3ではなく;および/または
ZがOR4である場合、OR4はOCH3ではない。
ここで:
R3はHまたはメチレンピロリジニルを表し;
R2およびR3は、独立して、H、OR15a、ClまたはC1-6アルキル(この後者の基は、非置換であるか、またはOR12a、NR12gR12h、アリールおよびHet1から選択される1個以上の置換基で置換されている。)を表し;
および/または
R4は、存在する場合、HまたはBrを表す。
(i) (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(ii) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル;
(iii) 5 - [(3aS、4S、6aR)-2-オキソ-1,3,3a、4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-イル]ペンタンアミド、および/または、5-[(3aR,4R,6aS)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3- [(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-イル]ペンタンアミド;
(iv) (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(v) (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(vi) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル]インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(vii) N-[3-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソ-プロピル]アセトアミド;
(viii) (Z)-2-[1-[5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]ペンタノイル]インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル、および/または、(Z)-2-[1-[5-[(3aR,4R,6aS)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]ペンタノイル]インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(ix) tert-ブチル4-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート;
(x) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(ピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(xi) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(xii) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(1-(3-フルオロフェニル)-ピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(xiii) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(1-オキサゾール-4-イル-ピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(xiv) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(1-(2-メトキシアセチル)-ピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(xv) (Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(xvi) (Z)-2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル;
(xvii) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル;
(xviii) (Z)-2-(5,6-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル;
(xix) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(7-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル;
(xx) 3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-N-メチル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
(xxi) 5-クロロ-3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-N-メチル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
(xxii) (Z)-2-(5,7-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(xxiii) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル;
(xxiv) N-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-7-イル]アセトアミド;
(xxv) (Z)-2-(7-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(xxvi) (Z)-2-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル;
(xxvii) (Z)-2-[7-(2-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(xxviii) 2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパンニトリル;
(xxix) (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)ブト-2-エンニトリル;
(xxx) (Z)-3-(1H-インドール-3-イル)-2-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(xxxi) N-(1H-インドール-3-イル)イソキノリン-5-カルボキサミド;
(xxxii) tert-ブチルN-[3-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソプロピル]カルバマート;
(xxxiii) (Z)-2-[1-(3-アミノ-1-オキソプロピル)インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル;
(xxxiv)
tert-ブチルN- [5-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-5-オキソ-ペンチル]カルバマート;
(xxxv) (Z)-2-[1-(5-アミノ-1-オキソ-ペンチル)インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル;
(xxxvi) tert-ブチルN-[6-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-6-オキソ-ヘキシル]カルバマート;
(xxxvii) (Z)-2-(1-(6-アミノヘキサノイル)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル;
(xxxviii) (Z)-2-(1H-インダゾール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル;
(xxxix) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(4-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル;
(xl) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル;
(xii) (Z)-2-(4,5-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(xlii) (Z)-2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(xiii) 4-クロロ-3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-カルボキサミド;
(xliv) (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-キノリル)プロパ-2-エンニトリル;
(xlv) 5-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)イソキノリン;
(xlvi) 4-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン;
(xlvii) 5-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)イソキノリン;
(xlviii) 4-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン;
(xlix) [3-[(E)-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-イル]アジピン酸;
(l) N-(5-イソキノリル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
(li) (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(2,7-ナフチリジン-4-イル)プロパ-2-エンニトリル;
(lii) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(liii) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(liv) (Z)-2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル;
(lv) (Z)-2-(7-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(lvi) tert-ブチルN-[3-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソ-プロピル]カルバメート;
(lvii) (Z)-2-[1-(3-アミノプロパノイル)インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル;
(lviii) 5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソ-プロピル]ペンタンアミド;
(lix) (Z)-2-(5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル;
(lx) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(1-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d](1H-インドール-4-イル)ペンタノイル)ピペリジン-4-カルボニル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;
(lxi) (Z)-2-(1-(2-(2-メトキシエトキシ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル;
(lxii) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;
(lx) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(5-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;
(lxiv) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル; そして
(lxv) (Z)-2-(1H-インダゾール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル。
(i) (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(ii) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル:
(iii) 5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-イル]ペンタンアミド、および/または、5-[(3aR,4R,6aS)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-イル]ペンタンアミド;
(iv) (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(v) (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(vi) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル]インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(vii) N-[3-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソ-プロピル]アセトアミド;
(viii) tert-ブチル 4-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボン酸;
(ix) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(ピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(x) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;
(xi) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;
(xii) (Z)-tert-ブチル(3-(3-(1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル)カルバメート;
(xiii) N-(3-(3-((Z)-1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル)-5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド;
(xiv) N-(3-((Z)-1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル)アセトアミド;
(xv) (Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(xvi) (Z)-2-(7-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(xvii) (Z)-2-[1-(3-アミノプロパノイル)インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(xviii) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(1-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d イミダゾール-4-イル)ペンタノイル)ピペリジン-4-カルボニル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;そして
(xix) (Z)-2-(1-(2-(2-メトキシエトキシ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル。
(a) 5-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)イソキノリン;
(b) 4-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン;
(c) 5-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)イソキノリン;
(d) 4-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン
(e) N-(5-イソキノリル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
(f) (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(2,7-ナフチリジン-4-イル)プロパ-2-エンニトリル;
(g) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(h) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(i) (Z)-2-(5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル
(j) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;
(k) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(5-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;
(l) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;そして
(m) (Z)-3-(1H-インダゾール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル。
ここで、
ZはNまたはCR4を表し;
Lは、-C(R6a)=C(R6b)-、-C(R6a)2-C(R6b)2-、-C(O)NR7a-または-NR7bC(O)からなる群から選択される連結基を表し;
X1からX5は独立してNまたはCR8を表し、但し、X1およびX2の少なくとも1つはNであり;
X6およびX7は独立してNまたはCR9を表し;
YはNまたはCR10を表し;
R1は、H、-C(O)R11aまたは-C(O)R11bを表し;
R2からR4、R8およびR10は、出現ごとに独立して、;
(a) H;
(b) ハロ;
(c) CN;
(d) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル(後者の3つの基は置換されていないか、またはハロ、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル(後者の3つの基は、非置換であるか、またはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている)から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、Cy1(Cy1基は、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル(後者の3つの基は、OH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、OR12a、S(O)qR12b、S(O)2NR12cR12d、NR12eS(O)2R12f、NR12gR12h、アリールおよびHet1);
(e) Cy2(Cy2基は置換されていないか、またはハロ、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル(後者の3つの基は、OH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、OR13a、S(O)qR13b、S(O)2NR13cR13d、NR13eS(O)2R13f、NR13gR13h、アリールおよびHet2から選択される1個以上の置換基で置換されている);
(f) Heta(Heta基が置換されていないか、またはハロ、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル(後者の3つの基は、OH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換される)、OR14a、S(O)qR14b、S(O)2NR14cR14d、NR14eS(O)2R14f、NR14gR14h、アリールおよびHet3から選択される1個以上の置換基で置換されている);
(g) OR15a;
(h) S(O)qR15b;
(i) S(O)2NR15C R15d;
(j) NR15S(O)2R15f;
(k) NR15gR15h、
ここで、R3、R4および各R8は、存在する場合、さらに、独立してニトロを表してもよく;
R5およびR9は、それぞれ独立して、H、ハロ、CN、ニトロ、C1-4アルキル(この後者の基は、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、CN、OR16aおよびNR16R16hから選択される1個以上の置換基で置換されている)、OR17a、S(O)qR17b、S(O)2NR17CR17d、NR17eS(O)2R17fまたはNR17gR17hであり;
R6aは、H、CNまたは-C(O)NR18aR18bであり;
R7aおよびR7bは、HまたはC1-4アルキルを表し、後者の基は、非置換であるか、またはハロまたはOR20で置換されており;
R11aおよびR11bは、存在する場合、
(a) H;
(b) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル(後者の3つの基は、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、=O、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル(後者の3つの基は置換されていないか、又はOH、O、ハロ、C1-4アルキル及びC 1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている)から選択される1つ以上の置換基により置換される)、OR21a、S(O)qR21b、S(O)2NR21CR21d、NR21eS(O)2R21f、NR21gR21h、アリール、Cy3(Cy3基は、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル(後者の3つの基は、OH、OH、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)から選択される1個以上の置換基で置換されている)、OR22a、S(O)qR22b、S(O)2NR22CR22d、NR22eS(O)2R22f、NR22gR22h、アリールおよびHet4)およびHet5);
(c) C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル(後者の2つの基は、ハロ、OH、=O、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい);
(d) Hetb(このHetb基は、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、CN、C(O)OC1-4アルキル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル(後者の3つの基は、Het8、より具体的にはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、OR23a、S(O)qR23b、S(O)2NR23cR23d、NR23eS(O)2R23f、NR23gR23h、アリールおよびHet6);
(e) OR24a;
(f) NR24bS(O)2R24c;
(g) NR24R24eを表し;
R12aからR12h、R13aからR13h、R14aからR14h、R15aからR15h、R16aからR16h、R17aからR17h、R18a、R18b、R19、R20、R21aからR21h、R22aからR22h、R23aからR23h、R24aからR24eは、 各存在において、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル(後者の3つの基は、ハロ、ニトロ、=O、C(O)OC1-4アルキル、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル(後者の3つの基は、OH、OH、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、OR25a、S(O)qR 25b、S(O)2NR25CR25d、NR25eS(O)2R25f、NR25gR25h、アリールおよびHet7から選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよい)、C3-10シクロアルキル、またはC4-10シクロアルケニル(後者の2つの基は、ハロ、OH、=O、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)またはHetc、または、
R12-17cおよびR12-17d、R12-17gおよびR12-17h、R21-23cおよびR21-23d、R21-23gおよびR21-23h、R24bおよびR24c、R24dおよびR24eは、それらが結合している窒素原子 芳香族、完全に飽和または部分的に不飽和であってもよく、O、SおよびNから選択される1つまたは複数のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、該複素環は場合により1つまたは複数のハロ、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル(後者の3つの基は、OH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)から選択される置換基である;
Cy1からCy3は、出現ごとに独立して、3から10員の芳香族、完全に飽和または部分的に不飽和の炭素環を表し;
R25aからR25hおよびR26aからR26fは、それぞれ独立して、H、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニルで、後者の3つの基は、ハロ、ニトロ、CN、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル(後者の3つの基は、OH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキルまたはC4-6シクロアルケニル(後者の2つの基は、ハロ、OH、=O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよい)から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
qは0,1または2を表すか、または
薬学的に許容される塩、溶媒和物または医薬的に機能的な誘導体である。
(a)医薬に使用するための式Iの化合物;
(b)過剰増殖性疾患または障害の治療または予防に使用するための式Iの化合物;
(c)過剰増殖性疾患または障害の治療のための医薬品の調製のための式Iの化合物の使用;そして
(d)有効量の式Iの化合物の投与を含む、過剰増殖性疾患または障害の治療方法。
(a) Lは、-C(O)NR7a-、より特定的には、-C(R6a)=C(R6b)-(たとえば、Lは-C(R6a)=C(R6b)-を表し、たとえばC=C二重結合はZ配置にある)からなる群から選択される連結基を表し;
(b) X1からX3は独立してNまたはCR8であり、X4およびX5は独立してCR8であり、X6およびX7は独立してCR9である(たとえばX1はNを表し、X2からX5は独立してCR8である)ことを表し;
(c) YはCR10を表し;
(d) R1は、H、-C(O)R11aを表し;
(e) R2は、以下を表し;
(i) H;
(ii) Br、Cl、F;
(iii) 非置換であるか、またはハロ、ニトロ、CN、C1-3アルキル(この後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されている)、Cy1(このCy1基は置換されていないか、またはハロ、CN、C1-3アルキル(後者の基は非置換であるか、またはOH、=O、ハロ、C1-4アルキル およびC1-4アルコキシ)、OR12a、NR12gR12h、アリールおよびHet1から選択される1個以上の置換基で置換されている)から選択される1個以上の置換基で置換されたC1-4アルキル;
(iv) Cy2(Cy2基は非置換であるか、またはハロ、CN、C1-3アルキル(この後者の基は、OH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、OR13a、NR13gR13h、アリールおよびHet2から選択される1個以上の置換基で置換されている);
(v) Heta(Heta基は置換されていないか、またはハロ、ニトロ、CN、C1-3アルキル(この後者の基は、OH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、OR14a、NR14gR14h、アリールおよびHet3から選択される1つ以上の置換基で置換されている。);
(vi) OR15a; または
(vii) NR15gR15h、
(例えば、R2は:
(i) H;
(ii) Br、Cl、F;
(iii) 置換されていないか、またはF、C1-3アルキル(後者の基は、非置換であるか、またはOH、= O、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)、OR12aおよびNR12gR12hから選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-4アルキル;
(iv)OR15a; または
(v)NR15gR15h、たとえばR2はBr、Clまたはより特定的にはHを表す。):
(f) R3、R4、R8およびR10は、出現ごとに、独立して:
(i) H;
(ii) Br、Cl、F;
(iii) CN;
(iv) C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル(後者の3つの基は、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、CN、C1-3アルキル(この後者の基は置換されていないか、またはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されている)、Cy1(Cy1基は置換されていないか、またはハロ、CN、C1-3アルキル(この後者の基は置換されていないか、またはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されている)から選択される1個以上の置換基で置換されている)、OR12a、NR12gR12h、アリールおよびHet1から選択される1つ以上の置換基で置換されている),
(v) Cy2(Cy2基は置換されていないか、またはハロ、CN、C1-3アルキル(この後者の基は置換されていないか、またはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されている)、OR13a、NR13gR13h、アリールおよびHet2から選択される1個以上の置換基で置換されている。);
(vi) Heta(Heta基は置換されていないか、またはハロ、ニトロ、CN、C1-3アルキル(この後者の基は、OH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、OR14a、NR14gR14h、アリールおよびHet3から選択される1つ以上の置換基で置換されている。);
(vii) OR15a;
(viii) NR15gR15h;または
(ix) ニトロ、
(たとえば、R3、R4、R8およびR10は、それぞれ独立して、Br、Cl、F、CN、C1-4アルキル(後者の基は、置換されていないか、またはF、C1-3アルキル(この後者の基は置換されていないか、またはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されている)、OR12aおよびNR12gR12hから選択される1つ以上の置換基で置換されている。)、OR15a、NR15gR15h、ニトロ、またはより具体的にはHを表す);
(g) R5およびR9は、それぞれ独立して、H、Br、Cl、F、CN、ニトロ、C1-4アルキル(後者の基は、置換されていないか、またはBr、Cl、F、OR16aおよびNR16gR16hから選択される1つ以上の置換基で置換されている)、OR17aまたはNR17gR17hを表す;
(h) R6aは、HまたはCNを表し、R6bは、出現ごとに独立して、HまたはC1-4アルキルを表し、後者の基は、未置換であるか、またはFまたはOR19で置換されている(たとえば、R6aはCNを表し、R6bはHを表す);
(i) R11aは、以下を表し;
(i) 置換されていないか、またはハロ、=O、CN、C1-3アルキル(この後者の基は、非置換であるか、またはOH、= O、ハロ、C1-4アルキルおよびC 1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されている)、OR21a、NR21gR21h、アリール、Cy3(Cy3基は非置換であるか、またはハロ、ニトロ、CN、C1-3アルキル(この後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されている)、OR22a、NR22gR22h、アリールおよびHet4から選択される1個以上の置換基で置換されている)、およびHet5から選択される1以上の置換基で置換されたC1-5アルキル;
(ii) OH、=O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基により置換されているC3-6シクロアルキル;
(iii) Hetb(Hetb基は置換されていないか、またはハロ、ニトロ、CN、C(O)OC1-4アルキル、C1-5アルキル(後者の基は置換されていないか、またはHet8、より具体的にはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)、OR23a、NR23gR23h、アリールおよびHet6から選択される1以上の置換基で置換されている。)
(たとえば、Hetb(Hetb基は、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、CN、C(O)OC1-4アルキル、C1-4アルキル(この後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されている)、OR23a、NR23gR23h、アリールおよびHet6)から選択される1以上の置換基で置換されている。);
(iv) OR24a;または
(v) NR24dR24e、
(たとえば、R11aは、以下を表し、
(i) 置換されていないか、またはCl、F、=O、CN、C1-3アルキル(後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)、OR21a、NR21gR21hから選択される1以上の置換基で置換されたC1-5アルキル;
(ii) OH、=O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基により置換されているC3-6シクロアルキル;
(iii) Hetb(Hetb基は、非置換であるか、またはCl、Br、F、C(O)OC1-4アルキル、C1-5アルキル(後者の基は、置換されていないか、またはHet8から、または、より具体的には、OH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている。)、OR23a、NR23gR23hから選択される1以上の置換基で置換されている。);
(たとえば、Hetb(そのHetb基は、非置換であるか、またはCl、Br、F、C(O)OC1-4アルキル、C1-4アルキル(後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)、OR23a、NR23gR23h)から選択される1つ以上の置換基で置換される。);
(iv) OR24a;または
(v) NR24dR24e
または、より具体的には、R11aはC1-5アルキルを表し、この基は、置換されていないか、またはF、=O、C1-3アルキル(後者の基は、非置換であるか、またはOH、= O、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)、OR21a、NR21gR21h、Hetb(Hetb基は置換されていないか、またはCl、Br、F、C(O)OC1-4アルキル、C1-5アルキル(後者の基は置換されていないか、またはHet8、より具体的にはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)、OR23a、NR23gR23hから選択される1以上の置換基で置換されている )から選択される1つ以上の置換基で置換されている。)(たとえば、Hetb(そのHetb基は、非置換であるか、またはCl、Br、F、C(O)OC1-4アルキル、C1-4アルキル(後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)、OR23a、NR23gR23h)から選択される1つ以上の置換基で置換される。)またはOR24a)である。
(j) R12aからR12h、R13aからR13h、R14aからR14h、R15aからR15h、R16aからR16h、R17aからR17h、R18a、R18b、R19、R20、R21aからR21h、R22aからR22h、R23aからR23h、R24aからR24eそれぞれの存在において、H、C1-4アルキル、C2-4アルケニル(後者の2つの基は、ハロ、ニトロ、= O、C(O)OC1-4アルキル、CN、C1-3アルキル、C5-6シクロアルキル(後者の2つの基は、OH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換される)、OR25a、NR25gR25h、アリールおよびHet7から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。)、C4-6シクロアルキル、またはC5-6シクロアルケニル(後者の2つの基は、ハロ、OH、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい)またはHetcを独立に表し、または、
R12-17cおよびR12-17d、R12-17gおよびR12-17h、R21-23cおよびR21-23d、R21-23gおよびR21-23h、R24bおよびR24c、R24dおよびR24eは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、芳香族、完全飽和または部分不飽和であってもよい3-6員複素環を形成し、さらに、O、SおよびNから選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよく、複素環式環は、ハロ、ニトロ、CN、C1-3アルキル(後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
(たとえば、R16aからR16h、R17aからR17h、R18a、R18b、R19、R20、R21aからR21h、R22aからR22h、R23aからR23hおよびR24aからR24eは、 各存在において、H、C1-4アルキル(後者の基は、非置換であるか、またはCl、F、=O、C(O)OC1-4アルキル、C1-3アルキル、C5-6シクロアルキル(後者の2つの基は、OH、O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、OR25a、NR25gR25h、アリールおよびHet7から選択される1つ以上の置換基で置換されている。 )、C4-6シクロアルキル(後者の基は、非置換であるか、またはCl、F、OH、またはO、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基によって置換されている)またはHetcであるか、または
R12-17cおよびR12-17d、R12-17gおよびR12-17h、R21-23cおよびR21-23d、R21-23gおよびR21-23h、R24bおよびR24c、R24dおよびR24eは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、芳香族、完全飽和または部分不飽和であってもよい3-6員複素環を形成し、さらに、O、SおよびNから選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよく、複素環式環は、ハロ、ニトロ、CN、C1-3アルキル(後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、または
より具体的には、R12aからR12h、R13aからR13h、R14aからR14h、R15aからR15h、R16aからR16h、R17aからR17h、R18a、R18b、R19、R20、R21aからR21h、R22aからR22h、R23aからR23hおよびR24aからR24eは、それぞれ独立して、H、C 1-3アルキル(この後者の基は置換されていないか、またはF、=O、C(O)OC1-4アルキル、C1-3アルキル(後者の基は置換されていないか、又はOH、O、Cl、F、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されている)、OR25a、NR25gR25hから選択される1個以上の置換基で置換されている)を表す;
(k) Het1からHet8(たとえば、Het1からHet7)およびHetaからHetcは、独立して、O、SおよびNから選択される1個以上のヘテロ原子を含有する4から10員複素環式基を表し、その複素環式基は、1,2または3個の環を含んでもよく、=O、より特定的にはハロ、C1-3アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、この後者の基は、ハロ、-OR26a、-NR26bR26c、-C(O)OR26dおよび-C(O)NR26eR26fから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよく
(たとえば(Het1からHet8(たとえば、Het1からHet7)およびHetaからHetcは、独立して、O、SおよびNから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5から8員の複素環式基を表し、その複素環式基は1,2または3個の環を含んでもよく、=O、より特定的にはCl、Br、F、C1-3アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、この後者の基は、ハロ、-OR26a、-NR26bR26c、-C(O)OR26dおよび-C(O)NR26eR26fから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。;
(l) Cy1からCy3は、それぞれ独立して、4から6員芳香族、完全飽和または部分不飽和炭素環を表し;
(m) R25aからR25hおよびR26aからR26fは、それぞれ独立して、H、C1-4アルキルを表し、後者の基は、ハロ、ニトロ、CN、C1-4アルキル(後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)、C3-6シクロアルキル(この後者の基は、非置換であるか、またはハロ、OH、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されている)から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。;
(n) ZはCR4を表す。
式中、R1からR5、YおよびX1からX7は、式Iの化合物に関して上記で定義した通りであり、X1からX7の3つ以下がNを表す。
式中、R1からR5、YおよびX2からX7は、式Iの化合物に関して上記で定義した通りであり、X2からX7のうち3つ以下がNを表す。
式中、R1からR5、R8、Y、X6およびX7は、式Iの化合物に関して上記で定義した通りである。
式中、R1からR5、R8、R10、X6およびX7は、式Iの化合物に関して上記で定義した通りである。
式中、R1からR4、R8、R10、X6およびX7は、式Iの化合物に関して上記で定義した通りである。
(a) R2は、
(i) H;
(ii) Br、Cl、F;
(iii) 置換されていないか、またはF、C1-3アルキル(この後者の基は、非置換であるか、またはOH、= O、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシ)、OR12aおよびNR12gR12hから選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-4アルキル;
(iv) OR15a; または
(v) NR15gR15h);
(b) R3、R4、R8およびR10は、それぞれ独立して、H、Br、Cl、F、CN、C1-4アルキル(後者の基は置換されていないか、またはF、C1-3アルキル(この後者の基は置換されていないか、またはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC 1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されている)、12aおよびNR12gR12hから選択される1つ以上の置換基で置換されている。)、OR15a、NR15gR15h、ニトロを表す。);
(c) R11aは、置換されていないか、またはF、=O、C1-3アルキル(この後者の基は、非置換であるか、またはOH、O、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)、OR 21a、NR21gR21h、Hetb(Hetb基は置換されていないか、またはCl、Br、F、C(O)OC 1-4アルキル、C1-5アルキル(後者の基は置換されていないか、またはHet8、より具体的にはOH、=O、Cl、F、C1-43アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)、OR23a、NR23gR23hから選択される1以上の置換基で置換されている。)から選択される1個以上の置換基で置換されたC1-5アルキルを表す。(例えば、Hetb(そのHetb基は、非置換であるか、またはCl、Br、F、C(O)OC1-4アルキル、C1-4アルキル(後者の基は、非置換であるか、またはOH、= O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)、OR23a、NR23gR23hから選択される1つ以上の置換基で置換される。)またはOR24a)である。
(d) R12aからR12h、R13aからR13h、R14aからR14h、R15aからR15h、R16aからR16h、R17aからR17h、R18a、R18b、R19、R20、R21aからR21h、R22aからR22h、R23aからR23hおよびR24aからR24eは、それぞれ独立して、H、C1-4アルキル(後者の基は、非置換であるか、またはCl、F、= O、C(O)OC1-4アルキル、C1-3アルキル、C5-6シクロアルキル(後者の2つの基は、OH、O、Cl、F、C 1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、OR25a、NR25gR25h、アリールおよびHet7から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、C4-6シクロアルキル(後者の基は置換されていないか、またはCl、F、OH、またはO、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)またはHetcであるか、または
R12-17cおよびR12-17d、R12-17gおよびR12-17h、R21-23cおよびR21-23d、R21-23gおよびR21-23h、R24bおよびR24cを表し、R24dおよびR24eは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、芳香族であってもよく、完全に飽和していても部分的に不飽和であってもよい5から6員複素環を表してもよく、さらに、O、SおよびNから選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよく、複素環式環は、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、CN、C1-3アルキル(後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)から選択される1以上の置換基で置換されている。;
(e) Het1からHet8(たとえば、Het1からHet7)およびHetaからHetcは、独立して、O、SおよびNから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5から8員の複素環式基を表し、
その複素環式基は1,2または3個の環を含んでいてもよく、=O、より特定的にはCl、Br、F、C1-3アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、この後者の基は、ハロ、-OR26a、-NR26bR26c、-C(O)OR26dおよび-C(O)NR26R26fから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
(a) R2はBr、Clまたはより特定的にはHを表し;
(b) R3、R4、R8およびR10は、出現ごとにHを表し;
(c) R11aは、以下を表す、
(i) 置換されていないか、またはCl、F、=O、CN、C1-3アルキル(後者の基は非置換であるか、またはOH、O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)、OR21a、NR21gR21hから選択される1以上の置換基で置換されたC1-5アルキル;
(ii) C3-6シクロアルキルであり、後者の基は、未置換であるか、またはCl、F、OH、=O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている;
(iii) Hetb(Hetb基は、非置換であるか、またはCl、Br、F、C(O)OC1-4アルキル、C1-5アルキル(後者の基は置換されていないか、またはHet8、より具体的にはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)、OR23a、NR23gR23hから選択される1以上の置換基で置換されている。)
(たとえば、Hetb(そのHetb基は、非置換であるか、またはCl、Br、F、C(O)OC1-4アルキル、C1-4アルキル(後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)、OR23a、NR23gR23hから選択される1つ以上の置換基で置換される。);
(iv) OR24a; または
(v) NR24dR24e、
(d) R12aからR12h、R13aからR13h、R14aからR14h、R15aからR15h、R16aからR16h、R17aからR17h、R18a、R18b、R19、R20、R21aからR21h、R22aからR22h、R23aからR23hおよびR24aからR24eは、それぞれ独立して、H、C1-3アルキル(この後者の基は置換されていないか、またはF、= O、C(O)OC1-4アルキル、C1-3アルキル(後者の基は、非置換であるか、またはOH、= O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)、OR25a、NR25gR25hから選択される1個以上の置換基で置換されている)を表す。
但し、R4はBrまたはメチレンピロリジンではなく、
および/またはR2は、Cl、F、またはOR15a(ここで、R15aは、2個以上の炭素原子を含む)またはNR15gR15hではない。
R3はHを表し; および/または
R10はHまたはCH3を表し; および/または
R2は、H、BrまたはOCH3を表し; および/または
R4はHまたはOCH3を表す。
(a) H;
(b) C1-6アルキル(この基は、置換されていないか、=O、C1-6アルキル(この後者の基は置換されていないか、またはOH、O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)、OR21a、NR21gR21h、アリール、Cy3、およびHet5から選択される1つ以上の置換基で置換されている。);
(c) C3-10シクロアルキル(この基は、ハロ、OH、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。);
(d) Hetb(Hetb基は置換されていないか、またはハロ、ニトロ、CN、C(O)OC1-4アルキル、C1-6アルキル(この後者の基は、Het8、より具体的にはOH、O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、OR23a、NR23gR23h、アリールおよびHet6から選択される1以上の置換基で置換されている。);
(e) OR24a;
(f) NR24dR24e
(例えば、R 11aは:
(a) H;
(b) C1-6アルキル(この基は、非置換であるか、または=O、OR 21aおよびNR 21 g R 21hから選択される1つ以上の置換基によって置換されている);
(c) ピペリジニルまたはピペラジニル(Hetb基は置換されていないか、またはC(O)OC1-4アルキル、C1-6アルキル(この基は、Het8、より具体的には、O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基により場合により置換されている)、OR23aおよびNR23gR23h)から選択される1つ以上の置換基で置換されている。)
但し、R6aがCNを表す場合:
R2はF、BrまたはOCH3ではなく;および/または
ZがOR4である場合、OR4はOCH33ではない。
R3はHまたはメチレンピロリジニルを表し;
R2およびR3は、独立して、H、OR15a、ClまたはC1-6アルキル(この後者の基は、非置換であるか、またはOR12a、NR12gR12h、アリールおよびHet1から選択される1個以上の置換基で置換されている)を表し;および/または、
R4は、存在する場合、HまたはBrを表す
ものが包含される。
(i) (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル、本明細書にて(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリルとしても記載されている;
(ii) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル、本明細書にて(Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリルとしても記載されている;
(iii) 5 - [(3aS、4S、6aR)-2-オキソ-1,3,3a、4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-イル]ペンタンアミド、本明細書にてN-(3-((Z)-1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル)-5-((3aS,4S,6aR)-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミドとしても記載されており、および/または、5-[(3aR,4R,6aS)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3- [(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-イル]ペンタンアミド、本明細書にてN-(3-((Z)-1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル)-5-((3aR,4R,6aS)-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミドとしても記載されている;
(iv) (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル、本明細書にて(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリルとしても記載されている;
(v) (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル、本明細書にて(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリルとしても記載されている;
(vi) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル]インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル、本明細書にて(Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリルとしても記載されている;
(vii) N-[3-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソ-プロピル]アセトアミド、本明細書にて(Z)-N-(3-(3-(1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル)アセトアミドとしても記載されている;
(viii) (Z)-2-[1-[5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]ペンタノイル]インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル、本明細書にて(Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(1-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタノイル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリルとしても記載されており、および/または、(Z)-2-[1-[5-[(3aR,4R,6aS)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]ペンタノイル]インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル、本明細書にて(Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(1-(5-((3aR,4R,6aS)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタノイル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリルとしても記載されている;
(ix) tert-ブチル4-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート、本明細書にて(Z)-tert-ブチル4-(3-(1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラートとしても記載されている;
(x) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(ピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル、本明細書にて(Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(1-(ピペリジン-4-カルボニル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリルとしても記載されている;
(xi) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(xii) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(1-(3-フルオロフェニル)-ピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(xiii) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(1-オキサゾール-4-イル-ピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(xiv) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(1-(2-メトキシアセチル)-ピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(xv) (Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル、本明細書にて(Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリルとしても記載されている;
(xvi) (Z)-2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル;
(xvii) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル、本明細書にて(Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリルとしても記載されている;
(xviii) (Z)-2-(5,6-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル;
(xix) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(7-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル;
(xx) 3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-N-メチル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
(xxi) 5-クロロ-3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-N-メチル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
(xxii) (Z)-2-(5,7-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(xxiii) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル、本明細書にて(Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリルとしても記載されている;
(xxiv) N-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-7-イル]アセトアミド、本明細書にてN-(3-((Z)-1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル)アセトアミドとしても記載されている;
(xxv) (Z)-2-(7-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(xxvi) (Z)-2-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル;
(xxvii) (Z)-2-[7-(2-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(xxviii) 2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパンニトリル;
(xxix) (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)ブト-2-エンニトリル;
(xxx) (Z)-3-(1H-インドール-3-イル)-2-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(xxxi) N-(1H-インドール-3-イル)イソキノリン-5-カルボキサミド;
(xxxii) tert-ブチルN-[3-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソプロピル]カルバマート;
(xxxiii) (Z)-2-[1-(3-アミノ-1-オキソプロピル)インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル;
(xxxiv)
tert-ブチルN- [5-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-5-オキソ-ペンチル]カルバマート;
(xxxv) (Z)-2-[1-(5-アミノ-1-オキソ-ペンチル)インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル;
(xxxvi) tert-ブチルN-[6-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-6-オキソ-ヘキシル]カルバマート;
(xxxvii) (Z)-2-(1-(6-アミノヘキサノイル)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル;
(xxxviii) (Z)-2-(1H-インダゾール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル;
(xxxix) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(4-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル;
(xl) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル;
(xii) (Z)-2-(4,5-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(xlii) (Z)-2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(xiii) 4-クロロ-3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-カルボキサミド;
(xliv) (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-キノリル)プロパ-2-エンニトリル、本明細書にて(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(キノリン-5-イル)アクリロニトリルとしても記載されている;
(xlv) 5-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)イソキノリン;
(xlvi) 4-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン;
(xlvii) 5-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)イソキノリン;
(xlviii) 4-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン;
(xlix) [3-[(E)-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-イル]アジピン酸;
(l) N-(5-イソキノリル)-1H-インドール-3-カルボキサミド、本明細書にてN-(イソキノリン-5-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミドとしても記載されている;
(li) (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(2,7-ナフチリジン-4-イル)プロパ-2-エンニトリル、本明細書にて(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(2,7-ナフチリジン-4-イル)アクリロニトリルとしても記載されている;
(lii) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル、本明細書にて(Z)-2-(5-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリルとしても記載されている;
(liii) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル、本明細書にて(Z)-2-(5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリルとしても記載されている;
(liv) (Z)-2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル;
(lv) (Z)-2-(7-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル、本明細書にて(Z)-2-(7-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリルとしても記載されている;
(lvi) tert-ブチルN-[3-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソ-プロピル]カルバメート、本明細書にて(Z)-tert-ブチル(3-(3-(1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル)カルバメートとしても記載されている;
(lvii) (Z)-2-[1-(3-アミノプロパノイル)インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル、本明細書にて(Z)-2-(1-(3-アミノプロパノイル)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリルとしても記載されている;
(lviii) 5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソ-プロピル]ペンタンアミド、本明細書にてN-(3-(3-((Z)-1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル)-5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミドおよび/または5-[(3aR,4R,6aS)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソ-プロピル]ペンタンアミドとしても記載されている;
(lix) (Z)-2-(5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル;
そして
(lx) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(1-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d](1H-インドール-4-イル)ペンタノイル)ピペリジン-4-カルボニル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル。
(lxi) (Z)-2-(1-(2-(2-メトキシエトキシ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル;
(lxii) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;
(lx) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(5-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;
(lxiv) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル; そして
(lxv) (Z)-2-(1H-インダゾール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル。
(i) (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(ii) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル;
(iii) 5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-イル]ペンタンアミド、および/または、5-[(3aR,4R,6aS)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-イル]ペンタンアミド;
(iv) (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(v) (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(vi) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル]インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(vii) N-[3-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソ-プロピル]アセトアミド;
(viii) tert-ブチル4-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボン酸;
(ix) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(ピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(x) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;
(xi) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;
(xii) (Z)-tert-ブチル(3-(3-(1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル)カルバメート;
(xiii) N-(3-(3-((Z)-1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル)-5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド;
(xiv) N-(3-((Z)-1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル)アセトアミド;
(xv) (Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(xvi) (Z)-2-(7-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(xvii) (Z)-2-[1-(3-アミノプロパノイル)インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;そして
(xviii) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(1-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d ]イミダゾール-4-イル)ペンタノイル)ピペリジン-4-カルボニル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル。
(a) 5-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)イソキノリン;
(b) 4-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン;
(c) 5-((E-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)イソキノリン;
(d) 4-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン;
(e) N-(5-イソキノリル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
(f) (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(2,7-ナフチリジン-4-イル)プロパ-2-エンニトリル;
(g) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(h) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;そして
(i) (Z)-2-(5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル。
(i) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;
(ii) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(5-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;
(iii) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;そして
(iv) (Z)-2-(1H-インダゾール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル。
(a) 5-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)イソキノリン;
(b) 4-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン;
(c) 5-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)イソキノリン;
(d) 4-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン;
(e) N-(5-イソキノリル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
(f) (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(2,7-ナフチリジン-4-イル)プロパ-2-エンニトリル;
(g) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(h) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;そして
(i) (Z)-2-(5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル。
(i) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;
(ii) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(5-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;
(iii) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;そして
(iv) (Z)-2-(1H-インダゾール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル。
(i) (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(ii) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル:
(iii) 5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-イル]ペンタンアミド、および/または、5-[(3aR,4R,6aS)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-イル]ペンタンアミド;
(iv) (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(v) (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(vi) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル]インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(vii) N-[3-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソ-プロピル]アセトアミド;
(viii) tert-ブチル 4-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボン酸;
(ix) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(ピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(x) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;
(xi) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;
(xii) (Z)-tert-ブチル(3-(3-(1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル)カルバメート;
(xiii) N-(3-(3-((Z)-1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル)-5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド;
(xiv) N-(3-((Z)-1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル)アセトアミド;
(xv) (Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(xvi) (Z)-2-(7-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(xvii) (Z)-2-[1-(3-アミノプロパノイル)インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(xviii) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(1-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d イミダゾール-4-イル)ペンタノイル)ピペリジン-4-カルボニル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;そして
(xix) (Z)-2-(1-(2-(2-メトキシエトキシ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル。
(a) 5-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)イソキノリン;
(b) 4-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン;
(c) 5-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)イソキノリン;
(d) 4-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン;
(e) N-(5-イソキノリル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
(f) (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(2,7-ナフチリジン-4-イル)プロパ-2-エンニトリル;
(g) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(h) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル; そして
(i) (Z)-2-(5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル;
(j) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;
(k) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(5-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;
(l) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;そして
(m) (Z)-2-(1H-インダゾール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル。
(I) 上記で定義したような抗有糸分裂活性のみを有する式Iの化合物および抗オートファジーおよび/または化学的保護剤を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む、医薬製剤(以下、 「組み合わせ製剤」として); そして
(II)成分を含む部品のキット:
(i) 先に定義したような抗有糸分裂活性のみを有する式Iの化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物中で含む医薬製剤; そして
(ii) 抗オートファジーおよび/または化学防護剤を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む医薬製剤、
これらの成分(i)および(ii)はそれぞれ、他方と一緒に投与するのに適した形態で提供される。
(a) 5-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)イソキノリン;
(b) 4-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン;
(c) 5-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)イソキノリン;
(d) 4-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン;
(e) N-(5-イソキノリル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
(f) (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(2,7-ナフチリジン-4-イル)プロパ-2-エンニトリル;
(g) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(h) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;そして
(i) (Z)-2-(5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル。
(i) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;
(ii) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(5-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;
(iii) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;そして
(iv) (Z)-2-(1H-インダゾール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル。
(I) 上記で定義した抗オートファジー作用および/または化学予防作用のみを有する式Iの化合物および抗有糸分裂剤を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む、医薬製剤(以下、「組み合わせ製剤」という)、および;
(II)以下の成分を含む部品のキット:
(i) 上記で定義した抗オートファジー作用および/または化学的保護作用のみを有する式Iの化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物として含む医薬製剤; そして
(ii) 抗有糸分裂剤を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む医薬製剤であり、
これらの成分(i)および(ii)はそれぞれ、他方と一緒に投与するのに適した形態で提供される。
(a) 本明細書中で先に定義したような抗有糸分裂活性のみを有する化合物、および増殖性疾患または障害の治療に用いるための抗オートファジーおよび/または化学予防剤。
(a) 5-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)イソキノリン;
(b) 4-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン;
(c) 5-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)イソキノリン;
(d) 4-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン
(e) N-(5-イソキノリル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
(f) (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(2,7-ナフチリジン-4-イル)プロパ-2-エンニトリル;
(g) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(h) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;そして
(i) (Z)-2-(5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル
が包含され得る。
(i) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;
(ii) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(5-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;
(iii) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;そして
(iv) (Z)-3-(1H-インダゾール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル
が含まれる。
(I)抗有糸分裂活性のみを有する化合物、および、抗オートファジー剤および/または化学防護剤(上記の両方)とを、 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む、医薬製剤(以下、当該製剤を「複合製剤」という。);および
(II)以下の成分を含む部品のキット:
(i)先に定義したような抗有糸分裂活性のみを有する化合物を、薬理学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む、医薬製剤;および
(ii)抗オートファジーおよび/または化学防護剤を、薬理学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む、医薬製剤、
これらの成分(i)および(ii)はそれぞれ、他方と一緒に投与するのに適した形態で提供される。
毒性がより低い可能性があり、より良好な選択性を有することができ、より広い範囲の活性を有することができ、より強力な可能性があり、副作用がより少ない可能性があり、または他の有用な薬理学的性質を有してもよい。
有機合成のための試薬は、商業的供給元から購入した。反応は、シリカゲル被覆アルミニウム板(Merck 60、F254)上の薄層クロマトグラフィー(TLC)によって、UV光下で視覚化し、過マンガン酸カリウム、アニスアルデヒドまたはセリウムアンモニウムモリブデン酸塩溶液を現像することで、定常的にモニターされた。フラッシュカラムクロマトグラフィーをシリカゲル(Merck 60,70-230メッシュ)で行った。マイクロ波反応は、バイオタージ社マイクロウェーブリアクターを用いて行った。化合物の予備純度および同一性は、Agilent 1200 Infinityシリーズモジュールでの分離後のエレクトロスプレーイオン化(ESI)ポジティブモードでのAgilent 6130四極子質量分析計でのタンデムHPLC /質量スペクトル(LC-MS)分析により、精製後に評価した。HPLC分離は、254nmのUV検出波長で、Thermo Scientific Hypersil GOLDカラム(5μm、150×2.1mm)で行った。以下のHPLC法を適用した:0.5mL/分の流速で、水中の10-95%アセトニトリル+2分間にわたる0.1%ギ酸の勾配を用いて分離し、4.5分間保持し、次いで10%アセトニトリルに0.1分間保持し、さらに1.4分間保持する。1Hおよび13C核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Bruker Avance 400 Ultrashield分光計を用いて記録した。残留溶媒ピークを用いてピーク位置を参照した。高分解能MS(HRMS)は、Bruker microTOF-Q IIを用いて決定した。単結晶X線結晶構造決定は、シンガポール国立大学化学学部のX線回折研究所、化学、分子および材料分析センターで行った。
マイクロ波法:乾燥したマイクロ波バイアル中の無水メタノール(出発物質2.31mmolに対して4mL)に溶解したインドール-3-アセトニトリル誘導体(1.0当量)に、ナトリウムメトキシド(1.7当量)を加え、光から保護して室温で15分間撹拌した。キノリン/イソキノリン - カルボキシアルデヒド誘導体(1.2当量)を添加し、混合物を95℃で8.5分間マイクロ波照射した。反応物を室温に冷却し、次いで氷/塩浴中で冷却した。得られた沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、生成物として固体を得た。
Chemical Example 1 (Compound 1) [a131]
(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル
インドール誘導体(1.0当量)を酢酸(出発物質3.23mmolに対して1.7mL)および水(出発物質3.23mmolに対して1.7mL)に溶解し、氷浴中で0℃に冷却した。次いで、H2O(1.25当量)中のホルムアルデヒド37%w / wおよびH2O(1.75当量)中のジメチルアミン40%w/wを添加した。室温に温め、16時間撹拌し反応させた。氷を加えて反応を停止させ、5N NaOHでpH12から14にアルカリ化させた。得られた混合物をジクロロメタンで3回抽出した。結合させた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させてグラニル生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
グラミン誘導体(1.0当量)をエタノール(出発物質1.34mmolに対して5.5mL)および水(出発物質1.34mmolに対して0.55mL)に溶解した。このグラミン溶液を別のフラスコ中で秤量したシアン化カリウム(2.0当量)に添加した。ヨードメタン(2.6当量)を加え、室温で16時間激しく撹拌し反応物させた。飽和炭酸水素ナトリウムを加えて反応を停止し、酢酸エチルで3回抽出した。結合された有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、インドール-3-アセトニトリル誘導体生成物が得られた。
(Z)-2-(7-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル
(Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル
氷浴中で冷却したDMF(出発物質1.10mmolに対して0.7mL)を含有する乾燥した二口丸底フラスコに、POCl3(1.95当量)をゆっくり加えた。20分間撹拌した後、DMF中のインドール誘導体(1.0当量)の溶液(出発物質1.10mmolに対して3mL)を滴下した。室温に温め、1.5時間撹拌し反応物させた。氷浴中で氷を加え、続いて1N NaOH(40mL)を滴下して反応を停止させた。粗混合物を室温に放置し、形成された沈殿物を濾過して、3-ホルミル-インドール誘導体生成物を得た。
3-ホルミル-インドール誘導体(1.0当量)および水素化ホウ素ナトリウム(3.0当量)に、メタノール(出発物質1.0mmolに対して9mL)およびホルムアミド(出発物質1.0mmolに対して9mL)を加え、室温で15分間攪拌した。
混合物に、別のフラスコ中で秤量したシアン化カリウム(10.0当量)を加え、54℃で16時間撹拌した。ブラインおよび数滴の5N NaOHを添加して反応を停止させ、続いてジクロロメタンで3回抽出した。結合された有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、インドール-3-アセトニトリル誘導体生成物が得られた。
(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル
(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル
(Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル
(Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル
ベンジルオキシインドール誘導体(1.0当量)のTHF溶液(出発物質11.28mmolに対して18mL)に、10%パラジウム/炭素(10mmol%)を添加した。反応混合物を、パールシェーカー水素化装置を用いて30psiの水素下で7時間振とうした。混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ヒドロキシインドール誘導体生成物を得た。
ヒドロキシインドール誘導体(1.0当量)のDMF(出発物質0.99mmolに対して5mL)中の溶液に、アルキルハライド(3.0当量)および炭酸カリウム(3.5当量)を添加した。47℃で16時間撹拌し反応させた。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。結合された有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、アルコキシインドール生成物が得られた。
(Z)-2-(5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル
中間体11(1.65g、9.57mmol)を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー用の溶出液としてヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いる一般的手順(6)に従い、THF(18mL)中の5-ベンジルオキシインドール-3-アセトニトリル(2.96g、11.28mmol、1.0当量)から、オフホワイトの固体として調製した。収率:84%。1H NMR (400 MHz, アセトン) δ: 10.04 (bs, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 8.7, 0.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 0.9 Hz, 2H)。
(Z)-2-(5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル
アセトニトリル(出発物質1.20mmolに対して5mL)中のハロゲン化アルキル(1.0当量)の溶液に、炭酸カリウム(3.7当量)、ヨウ化ナトリウム(1.5当量)およびアミン(3.0当量)を添加した。混合物を加熱して40時間還流した。室温に冷却した後、反応物を濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄した。濾液および洗浄液を減圧濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、アルキルアミン生成物を得た。
(Z)-2-(5-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル
ニトロインドール誘導体(1当量)をエタノール(出発物質20.40mmolに対して30mL)に溶解し、10%パラジウム担持炭素(10mmol%)を加えた。反応フラスコをパールシェーカー水素化装置を用いて30psiの水素下で2.5時間振とうした。反応物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してアミノインドール生成物を得た。
ジクロロメタン(出発材料1.182mmolに対して10mL)中のアミノインドール(1.0当量)およびトリエチルアミン(3.6当量)の溶液に、塩化アセチル(1.2当量)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで3回抽出した。結合された有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、インドール-アセトアミド生成物が得られた。
N-(3-((Z)-1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル)アセトアミド
カルボン酸(1.0当量)、HBTU(2.0当量)およびアミン(2.0当量)に、DMF(カルボン酸1.72mmolに対して2.5mL)を添加し、続いてDIPEA(2.0当量)を添加した。混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。結合された有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、アミド生成物を得た。
N-(3-((Z)-1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル)-5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド
化合物1(1.0当量)、カルボン酸(1.35当量)、PyBOP(1.55当量)及びトリエチルアミン(2.1当量)を、DMF(出発物質0.264mmolに対して3mL)に溶解した。混合物を室温で16時間撹拌した。その混合物を水(10倍の反応容量)に注ぎ、静かに振とうした後、静置した。形成された沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて生成物を得た。
(Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(1-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタノイル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル
N-Boc保護出発物質(1.0当量)のエタノール(0.184mmolの出発物質について12mL)中の懸濁液に、塩化アセチル(50.0当量)を添加した。室温で40時間撹拌し反応させた。溶媒を真空下で除去し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、アミン生成物を塩酸塩として得た。
(Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(1-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタノイル)ピペリジン-4-カルボニル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル
N-(3-(3-((Z)-1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル)-5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド
乾燥密封管中で、キノリン/イソキノリン - カルボキシアルデヒド誘導体(1.0当量)およびグラミン誘導体(1.0当量)を、無水アセトニトリル(0.530mmolのグラミン誘導体に対して3mL)に溶解した。トリブチルホスフィン(2.25当量)を添加し、密閉反応物を油浴中で90℃で22時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去した。粗物質をメタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して、アルケン生成物を黄色沈殿物として得て、これを濾過し、真空下で乾燥した。
5-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)イソキノリン
ジクロロメタン(出発物質0.838mmolに対して10mL)中のカルボン酸(1.0当量)の懸濁液に、塩化メチレン2.0Mのジクロロメタン溶液(約1.5mL)を加え、続いてDMF1滴を加えた。室温で2時間撹拌し反応させた。溶液を真空下で蒸発させて粗酸塩化物を得た。ジクロロメタンを粗酸塩化物に添加し、再度真空下で2回蒸発させた。次いで、酸塩化物をTHFに再溶解し、THF中のアミン誘導体(1.2当量)およびトリエチルアミン(2.5当量)の溶液にゆっくりと加えた。室温で16時間撹拌し反応させた。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。結合された有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、アミド生成物を得た。
乾燥THF(アミン6.014mmolに対して6.5ml)中のアミン(1.05当量)に、カリウム(ブロモメチル)トリフルオロボラート(1.0当量)を添加した。混合物を室温で40時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた粗物質をアセトンに溶解した。炭酸カリウム(1.0当量)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過して不溶性塩を除去し、濾液を真空下で蒸発させて生成物を得た。
中間体29 [b43](1.2当量)、XPhos(0.06当量)、Pd(OAc)2(0.03当量)、(3-ブロモ - インドール-3-アセトニトリル)およびCs2CO3(3.0当量)を反応フラスコに加えた。凝縮器を取り付けたフラスコをセプタムで密閉し、窒素でパージした。10:1のTHF/H2O(0.262mmolのブロモ/クロロインドール-3-アセトニトリル出発物質に対して2.5ml)の脱気混合物を加え、混合物を85℃で24時間加熱した。反応液を室温に戻した後、水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。結合された有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(85:15:0.015のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム溶液)で精製して生成物を得た。
(Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル
(Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(5-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル
B68 (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル
0.25M NaNO2(1.05当量)の水溶液を希HClでpH2.5に酸性化した。 この溶液に、ジオキサン(15% v/v)を添加した。フラスコをアルミホイルで包むことによって光から保護した。インドール(1.0当量)を少量ずつゆっくりと加えた。混合物を2時間激しく撹拌した。 反応フラスコ中の液体をデカントし、酢酸エチルで3回抽出した。結合された有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を得た。
(Z)-2-(1H-インダゾール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル
化合物1(a131)は、リソソーム機能および有糸分裂の両方を阻害する。
有糸分裂進行能力の阻害を確認するために、上記で培養したHeLa子宮頸癌細胞を化合物1(2.5μM、DMSO)、CQ(15μMまたは25μM、DMSO)またはDMSOで6時間処理した。処理した細胞をメタノールで固定し、紡錘体の適切な形成を視覚化するために、チューブリンに対する抗体(Abcam社、カタログ番号ab52623)を用いた免疫蛍光分析に供した。凝縮した有糸分裂染色体をDAPIで対比染色することによって可視化した。
化合物1の誘導体の分類
「有糸分裂の長期停止を伴う有糸分裂欠損、染色体の誤分離および細胞質分裂の失敗」;
「有糸分裂の長期停止を伴う軽度の有糸分裂欠損、染色体の誤分離および細胞質分裂の失敗」; および
「有糸分裂停止、染色体の誤分離および細胞質分裂の失敗を伴う重度の有糸分裂異常」
に分類した。
CQ = クロロキン
DAPI = ジアミノ-2-フェニルインドール
DCM = ジクロロメタン
DMEM = ダルベッコ改変イーグル培地
DMF = ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
DNA = デオキシリボ核酸
DTT = ジチオスレイトール
ESI = エレクトロスプレーイオン化
FACS = 蛍光活性化細胞ソーティング
FBS = ウシ胎仔血清
FT = フーリエ変換
HPLC = 高速液体クロマトグラフィー
IR = 赤外線
KD = ノックダウン
LC = 液体クロマトグラフィー
MS = 質量分析
MTT = (3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロマイド)
NMR = 核磁気共鳴
OD = 光学濃度
PAGE = ポリアクリルアミドゲル電気泳動
PI = ヨウ化プロピジウム
rt = 室温
RPMI = ロズウェルパーク記念研究所
SDS = ドデシル硫酸ナトリウム
THF = テトラヒドロフラン
TLC = 薄層クロマトグラフィー
接頭語n-、s-、i-、t-、およびtert-は、通常の意味を有する:ノルマル、第二級、イソ、三級。
Claims (20)
- 式Iの化合物、
ここで、
Zが、NまたはCR4であり;
Lが、-C(R6a)=C(R6b)-であり;
X1からX5が、独立してNまたはCR8で、但しX1およびX2の少なくとも1つはNであり;
X6およびX7が、独立してNまたはCR9であり;
Yが、NまたはCR10であり;
R1が、H, -C(O)R11aまたは-C(S)R11bであり;
R8、R9は、その出現ごとに、それぞれにHを表し;
R2およびR3は、独立して、H、OR15a、ClまたはC1−6アルキルを表し、このC1−6アルキル基は、非置換であるか、またはOR12a、NR12gR12h、アリールおよびHet1から選択される1個以上の置換基で置換されており;
R4およびR10は、その出現ごとに独立して:
(a)H;
(b)ハロ;
(c)CN;
(d) C1-6アルキル, C2-6アルケニル, C2-6アルキニル (後者の3つの基は、非置換であるか、または、ハロ, ニトロ, CN, C1-6アルキル, C2-6アルケニル,C2-6アルキニル(後者の3つの基は、置換されていないか、又はOH,=O,ハロ,C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている), Cy1(ここで、Cy1は、非置換であるか、または、ハロ,ニトロ,CN,C1-6アルキル,C2-6アルケニル,C2-6アルキニル(後者の3つの基は、OH,=O,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)),OR12a,S(O)qR12b,S(O)2NR12cR12d,NR12eS(O)2R12f,NR12gR12h,アリールおよびHet1から選択される1つ以上の置換基で置換されている);
(e) Cy2(ここで、Cy2は、非置換であるか、または、ハロ,ニトロ,CN,C1-6アルキル,C2-6アルケニル,C2-6アルキニル(後者の3個の基は、OH,= O,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい),OR13a,S(O)qR13b,S(O)2NR13cR13d,NR13eS(O)2R13f,NR13gR13h,アリールおよびHet2から選択される1つ以上の置換基で置換されている),
(f)Heta(ここで、Hetaは、ハロ,ニトロ,CN,C1-6アルキル,C2-6アルケニル,C2-6アルキニル(後者の3つの基は、OH,=O,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい),OR14a,S(O)qR14b,S(O)2NR14cR14d,NR14eS(O)2R14f,NR14gR14h,アリールおよびHet3から選択される1つ以上の置換基で置換されている);
(g)OR15a;
(h)S(O)qR15b;
(i)S(O)2NR15cR15d;
(j)NR15eS(O)2R15f;
(k)NR15gR15hであり、
R 4 が、存在する場合は、さらにニトロであることができ;
R5が、出現ごとに、H,ハロ,CN,ニトロ,C1-4アルキル(後者の基は、ハロ,ニトロ,CN,OR16aおよびNR16gR16hから選択される1つ以上の置換基で置換されている)、OR17a、S(O)qR17b、S(O)2NR17CR17d、NR17eS(O)2R17fまたはNR17gR 17hであり;
R6aが、CNまたは-C(O)NR18aR18bであり;
R6bが、出現毎に独立してH,CNまたはC1-4アルキルであり、後者の基は、非置換であるか、またはハロまたはOR19で置換されており;
R7aおよびR7bが、HまたはC1-4であり、後者の基は、非置換であるか、またはハロまたはOR20で置換されており;
R11aおよびR11bが、存在する場合には;
(a) H;
(b)C1-6アルキル,C2-6アルケニル,C2-6アルキニル(この後者の3つの基は、非置換であるか、またはハロ,ニトロ,=O,CN,C1-6アルキル,C2-6アルケニル,C2-6アルキニル(後者の3つの基は、非置換であるか、またはOH,=O,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されている),OR21a,S(O)qR21b,S(O)2NR21cR21d,NR21eS(O)2R21f,NR21gR21h,アリール,Cy3(Cy3は、非置換であるか、またはハロ,ニトロ,CN,C1-6アルキル,C2-6アルケニル,C2-6アルキニル(後者の3つの基は、OH,=O,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい),OR22a,S(O)qR22b,S(O)2NR22cR22d,NR22eS(O)2R22f,NR22gR22h,およびHet5);
(c)C3-10シクロアルキル,C4-10シクロアルケニル(後者の2つの基は、ハロ,OH,=O,C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい);
(d)Hetb(Hetbは、非置換であるか、またはハロ,ニトロ,CN,C(O)OC1-4アルキル,C1-6アルキル,C2-6アルケニル,C2-6アルキニル(後者の3つの基は、Het8,OH,=O,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい),OR23a,S(O)qR23b,S(O)2NR23cR23d,NR23eS(O)2R23f,NR23gR23h,アリールおよびHet6から選択される1つ以上の置換基で置換されている);
(e) OR24a;
(f) NR24bS(O)2R24c;
(g) NR24dR24e;
R12aからR12h,R13aからR13h,R14aからR14h,R15aからR15h,R16aからR16h,R17aからR17h,R18a,R18b,R19,R20,R21aからR21h,R22aからR22h,R23aからR23h,R24aからR24eは、それぞれ独立して、H,C1-6アルキル,C2-6アルケニル,C2-6アルキニル(後者の3つの基は、ハロ,ニトロ,=O,C(O)OC1-4アルキル,CN,C1-6アルキル,C2-6アルケニル,C2-6アルキニル,C3-6シクロアルキル(後者の3つの基は、OH,=O,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい),(O)qR25b,S(O)2NR25cR25d,NR25eS(O)2R25f,NR25gR25h,アリールおよびHet7),C3-10シクロアルキル,またはC4-10シクロアルケニル(後者の2つの基は、ハロ,OH,=O,C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)またはHetcを表し、または、
R12-17cおよびR12-17d,R12-17gおよびR12-17h,R21-23cおよびR21-23d,R21-23gおよびR21-23h,R24bおよびR24c,R24dおよびR24eは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、芳香族、完全に飽和または部分的に不飽和であってもよく、O,SおよびNから選択される1個以上のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい3員から10員の複素環式環で、複素環式環は、必要に応じて、ハロ,ニトロ,CN,C1-6アルキル,C2-6アルケニル,C2-6アルキニル(後者の3つの基は、OH,=O,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)であり、;
Het1からHet8(たとえば、Het1からHet7)およびHetaからHetcは、独立して、O,SおよびNから選択される1個以上のヘテロ原子を含む4員から14員の複素環式基を表し、この複素環式基は1,2または3個の環を含んでいてもよく、= O、ハロ,C 1-6アルキルであって、この後者の基は、ハロ,-OR26a,-NR26bR26c,-C(O)OR26dおよび-C(O)NR26eR26fから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
Cy1からCy3が、出現ごとに独立して、3員から10員の芳香族,完全に飽和または部分的に不飽和の炭素環であり、;
R25aからR25hおよびR26aからR26fは、それぞれ独立して、H,C1-4アルキル,C2-4アルケニル,C2-4アルキニルを表し、後者の3つの基は、ハロ,ニトロ,CN,C1-4アルキル,C2-4アルケニル,C2-4アルキニル(後者の3つの基は、OH,=O,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい),C3-6シクロアルキル、またはC4-6シクロアルケニル(後者の2つの基は、ハロ,OH,=O,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよい)であり、
qは0,1または2であり、または、
その薬学的に許容される塩または溶媒和物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで:
(a) X1からX3は独立してNまたはCR8であり;
X4およびX 5 は独立してCR8であり; そして
X6およびX7は独立してCR9であり;および/または
(b) Yが、CR10であり、および/または、Zが、CR4であり;および/または
(c) R1が、Hまたは-C(O)R11aである。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで:
(a) R2 およびR 3 が、
(i) H;
(ii) Cl;
(iii) 置換されていないか、またはOR 12a ,NR 12g R 12h ,アリールおよびHet 1 から選択される1個以上の置換基で置換された、C 1-4 アルキル;または
(iv) OR15a;および/または
(b) R 4 およびR 10 が、それぞれ独立して:
(i) H;
(ii) Br,Cl,F;
(iii) CN;
(iv) C 1-4 アルキル,C 2-4 アルケニル,C 2-4 アルキニル(後者の3つの基は、ハロ,ニトロ,CN,C 1-3 アルキル(後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、ハロ、C 1-4 アルキルおよびC 1-4 アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている)、Cy 1 (該Cy 1 基は、ハロ,CN,C 1-3 アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されているか、または非置換である(後者の基は、非置換であるか、またはOH,=O,ハロ,C 1-4 アルキルおよびC 1-4 アルコキシから選択される1つ以上の置換基によって置換されている))、OR12a,NR12gR12h,アリールおよびHet1の中から選択される1つ以上の置換基で置換されている),
(v) Cy2(Cy2基は、非置換であるか、またはハロ,CN,C1-3アルキル(後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている),OR13a,NR13gR13h,アリールおよびHet2から選択される1つ以上の置換基で置換されている。);
(vi) Heta(ここで、Heta基は、非置換であるか、またはハロ,ニトロ,CN,C1-3アルキル(この後者の基は、OH,=O,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい),OR14a,NR14gR14h,アリールおよびHet3から選択される1つ以上の置換基で置換されている。);
(vii) OR15a;
(viii) NR15gR15h;または
(ix) ニトロであり;および/または
(c) R 5 が、出現するごとに、それぞれ、H,Br,Cl,F,CN,ニトロ,C1-4アルキル(後者の基は置換されていないか、またはBr,Cl,F,OR16aおよびNR16gR16hから選択される1つ以上の置換基で置換されている),OR17aまたはNR17gR17hであり;および/または
(d) R6aが、HまたはCNであり; そして、R6bが、出現するごとに、それぞれ独立して、HまたはC1-4アルキルを表し、後者の基は、非置換であるか、またはFまたはOR19で置換されており;および/または
(e) R11aが
(i) 非置換であるか、またはハロ,=O,CN,C1-3アルキル(この後者の基は、非置換であるか、またはOH,=O,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている),OR21a,NR21gR21h,アリール,Cy3(Cy3基は、非置換であるか、またはハロ,ニトロ,CNから選択される1つ以上の置換基で置換されている),C1-3アルキル(後者の基は、非置換であるか、またはOH,=O,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている),OR22a、NR22gR22h、アリールおよびHet4で置換されている)およびHet5から選択される1つ以上の置換基で置換された、C1-5アルキル;
(ii) OH、=O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されたC 3-6シクロアルキル;
(iii) Hetb(Hetb基は、非置換であるか、またはハロ,ニトロ,CN,C(O)OC1-4アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されている)、C1-5アルキル、(後者の基は、非置換であるか、またはHet8,OH,=O,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている),OR23a,NR23gR23h,アリールおよびHet6);
(iv) OR24a;または
(v) NR24dR24e
である。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで:
(a) R16aからR16h,R17aからR17h,R18a,R18b,R19,R20,R21aからR21h,R22aからR22h,R23aからR23hおよびR24aからR24eは、それぞれ独立して、H,C1-4アルキル,C2-4アルケニル(後者の2つの基は、ハロ,ニトロ,=O,C(O)OC1-4アルキル,CN,C1-3アルキル,C5-6シクロアルキル(後者の2つの基は、OH,=O,ハロ,C1-4アルキルおよびC 1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい),OR25a,NR25gR25h,アリールおよびHet7から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい),C4-6シクロアルキル、またはC5-6シクロアルケニル(後者の2つの基は、ハロ,OH,=O,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよい)またはHetcであり、または
R 12-15c ,R 17c およびR 12-15d ,R 17d ,R12-17gおよびR12-17h,R21-23cおよびR21-23d,R21-23gおよびR21-23h,R24bおよびR24c,R24dおよびR24eは、それらが結合している窒素原子と共に、3員から6員の、芳香族、完全飽和または部分不飽和の複素環としてもよく、さらに、O,SおよびNから選択される1つ以上のヘテロ原子を含有してもよく、複素環式環は、ハロ,ニトロ,CN,C1-3アルキル(この後者の基は、非置換であるか、またはOH,=O,ハロ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている)から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;および/または
(b) Het1からHet8(たとえば、Het1からHet7)およびHetaからHetcは、独立して、O、SおよびNから選択される1個以上のヘテロ原子を含む4から10員の複素環式基を表し、該複素環式基は、1,2または3個の環を含み、 ハロ、-OR26a、-NR26bR26c、-C(O)R26d、および、-C(O)NR26eR26fであり;および/または
(c) Cy1からCy3は、出現ごとに独立して、4から6員の芳香環、完全に飽和または部分的に不飽和の炭素環を表し;および/または
(d) R25aからR25hおよびR26aからR26fは、それぞれ独立に、H、C1-4アルキルを表し、この後者の基は、ハロ、ニトロ、CN、C1-4アルキル(この後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC 1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されている)、C3-6シクロアルキル(後者の基は、非置換であるか、またはハロ、OH、=O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで:
(a) Lは-C(CN)=C(H)-を表し、ZはCR4を表し、式Iの化合物は式Iaの化合物として表され、
但し、X1からX7の3つ以下がNを表し;および/または
(b) Lは-C(CN)=C(H)-を表し、ZはCR4を表し、X1はNを表し、式Iの化合物は式Ibの化合物として表すことができ、
但し、X2からX7の3つ以下がNを表し;および/または
(c) Lは-C(CN)=C(H)-を表し、X1はNを表し、ZはCR4を表し、X2からX5はCR8を表し、式Iの化合物は式Icの化合物として表すことができ、
;および/または
(d) Lは-C(CN)=C(H)-を表し、X1はNを表し、X2からX5はCR8を表し、ZはCR4を表し、YはCR10を表し、式Iの化合物は式Id の化合物として表すことができ、
;および/または
(e) Lは-C(CN)=C(H)-を表し、X1はNを表し、X2からX5はCR8を表し、ZはCR4を表し、YはCR10を表し、そしてR5はHを表し、式Iの化合物は式Ieの化合物の化合物として表すことができる
- Lが-C(R6a)=C(R6b)-を表す場合、C=C二重結合はEまたはZ配置である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで:
(a)R2 およびR 3 は独立して、
(i)H;
(ii)Cl;
(iii)置換されていないか、またはF、C1-3アルキル(この後者の基は、置換されていないか、またはOH、O、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている)、OR12aおよびNR12gR12h)から選択される1つ以上の置換基で置換された、C1-4アルキル;
(iv)OR15a; および/または
(v)NR15gR15h)を表し; および/または
(b)R 4 およびR 10 は、それぞれ独立して、H、Br、Cl、F、CN、C1-4アルキル(後者の基は置換されていないか、またはF、C1-3アルキル(後者の基は、OH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)、OR12aおよびNR12gR12hから選択される1つ以上の置換基で置換されている)、OR15a、NR15gR15h、ニトロを表し;および/または
(c)R 11a は、置換されていないか又はF、=O、C1-3アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-5アルキル(この後者の基は、OH、=O、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基によって置換されていないかまたは置換されている)、OR21a、NR21gR21h、Hetb(Hetb基は、非置換であるか、またはCl、Br、F、C(O)OC1-4アルキル、C1-5アルキル、(後者の基は置換されていないか、またはHet8、OH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)、OR23a、NR23gR23h)、またはOR24a(たとえば、Hetb(Hetb基は、非置換であるか、またはCl、Br、F、C(O)OC1-4アルキル、C1-4アルキル、(後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)、OR23a、NR23gR23h))、またはOR24a)を表し;および/または
(d)R12aからR12h、R13aからR13h、R14aからR14h、R15aからR16h、R16aからR16h、R17aからR17h、R18a、R18b、R19、R20、R21aからR21h、R22aからR22h、R23aからR23h、R24aからR24eが独立して、H、C1-4アルキル(この後者の基は、非置換であるか、またはCl、F、=O、C(O)OC1-4アルキル、C1-3アルキル、C5-6シクロアルキル(後者の2つの基は、OH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、OR25a、NR25gR25h、アリールおよびHet7から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、C4-6シクロアルキル(後者の基は置換されていないか、またはCl、F、OH、=O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)またはHetcを表し、または、
R 12-15c 、R 17c およびR 12-15d 、R 17d 、R12-17gおよびR12-17h、R21-23cおよびR21-23d、R21-23gおよびR21-23h、R24bおよびR24c、R24dおよびR24eは、それらが結合している窒素原子芳香族、完全に飽和または部分的に不飽和であってもよく、O、SおよびNから選択される1個以上のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい5から6員複素環式環であり、複素環式環は、より多くの置換基は、ハロ、ニトロ、CN、C1-3アルキル(後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)から選択され;および/または
(e)Het1からHet8(たとえば、Het1からHet7)およびHetaからHetcは、独立して、O、SおよびNから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5から8員の複素環式基を表し、この複素環式基は1,2または3個の環を含んでいてもよく、そして=O、より特定的には、Cl、Br、F、C1-3アルキルから選択される、1つ以上の置換基で置換されていてもよく、この後者の基は、ハロ、-OR26a、-NR26bR26c、-C(O)OR26dおよび-C(O)NR26R26f)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで:
(a) R2はClまたはHを表し;
(b) R3、R4 およびR 10 は、出現ごとにHを表し;
(c) R11aは、;
(i) 置換されていないか、またはCl、F、=O、CN、C1-3アルキル(後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)、OR21a、NR21gR21hから選択される1以上の置換基で置換されたC1-5アルキル;
(ii) C3-6シクロアルキルで、これは未置換であるか、またはCl、F、OH、=O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されている;
(iii) Hetb(Hetb基は、非置換であるか、またはCl、Br、F、C(O)OC1-4アルキル、C1-5アルキル(この後者の基は、置換されていないか、またはHet8、OH、O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)、OR23a、NR23gR23hから選択される1以上の置換基で置換されている。)(例えば、Hetb(そのHetb基は置換されていないか、またはCl、Br、F、C(O)OC1-4アルキル、C1-4アルキル(後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)、OR23a、NR23gR23h、から選択される1つ以上の置換基で置換されている。);
(iv) OR24a;または
(v) NR24dR24e
(d) R12aからR12h、R13aからR13h、R14aからR14h、R15aからR15h、R16aからR16h、R17aからR17h、R18a、R18b、R19、R20、R21aからR21h、R22aからR22h、R23aからR23h、R24aからR24eは、それぞれ独立して、H、C1-3アルキル(この後者の基は置換されていないか、またはF、=O、C(O)OC1-4アルキル、C1-3アルキル(後者の基は、非置換であるか、またはOH、=O、Cl、F、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)、OR25a、NR25gR25hから選択される1個以上の置換基で置換されている。 )を表す。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで:
(A) Lが-C(CN)=C(H)-を表し、X1はNを表し、X2からX5はCR8を表し、ZがCR4を表し、ZがCR4を表し、YがCR10を表し、R5がHを表し、そして式(I)の化合物が 式Ifの化合物として表され、
但し、R4はBrまたはメチレンピロリジンではなく、;および/または
R2は、Cl、またはOR 15a (ここで、R15aは、2個以上の炭素原子を含む)ではなく、任意にここで:
(i) R3はHを表し;および/またはR10はHまたはCH3を表し;および/またはR2は、HまたはOCH3を表し;および/またはR4はHまたはOCH3を表し;および/または
(ii)R1はC(O)R11aを表し、R11aは以下を表す:
(a)H;
(b)C1-6アルキル(この基は、非置換であるか、または= O、C1-6アルキル(後者の基は、非置換であるか、またはOH、= O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されている)、OR21a、NR21gR21h、アリール、Cy3、およびHet5から選択される1個以上の置換基で置換されている);
(c)C3-10シクロアルキル(この基は、ハロ、OH、=O、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい);
(d)Hetb(Hetb基は、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、CN、C(O)OC1-4アルキル、C1-6アルキル(後者の基は、Het8、より具体的にはOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、OR23a、NR23gR23h、アリールおよびHet6から選択される1個以上の置換基で置換されている)、
(e)OR24a;
(f)NR24R24e;および/または
(B) Lが-C(R6a)=C(H)-を表し、X1はNを表し、X2、X4およびX5はそれぞれCR8を表し、X3はNまたはCR8を表し、X6およびX7はそれぞれCR9を表し、そしてR5はHを表し、そして式Iの化合物は、式Igの化合物として表すことができ、
但し、R6aがCNを表す場合、
R2はOCH 3 ではなく;および/または
ZがCR4である場合、CR4はCCH3ではなく、任意にここで:
R3はHまたはメチレンピロリジニルを表し;および/または
R4は、存在する場合、HまたはBrを表す。 - 以下のリストから選択される,式Iの化合物:
(i) (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(ii) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル;
(iii) 5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-イル]ペンタンアミド、および/または、5-[(3aR,4R,6aS)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-イル]ペンタンアミド;
(iv) (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(v) (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(vi) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル]インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(vii) N-[3-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソ-プロピル]アセトアミド;
(viii) (Z)-2-[1-[5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]ペンタノイル]インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル、および/または、(Z)-2-[1-[5-[(3aR,4R,6aS)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]ペンタノイル]インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(ix) tert-ブチル4-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート;
(x) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(ピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(xi) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(xii) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(1-(3-フルオロフェニル)-ピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(xiii) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(1-オキサゾール-4-イル-ピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(xiv) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(1-(2-メトキシアセチル)-ピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(xv) (Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(xvi) (Z)-2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル;
(xvii) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル;
(xviii) (Z)-2-(5,6-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル;
(xix) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(7-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル;
(xx) 3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-N-メチル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
(xxi) 5-クロロ-3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-N-メチル-1H-インドール-7-カルボキサミド;
(xxii) (Z)-2-(5,7-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(xxiii) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル;
(xxiv) N-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-7-イル]アセトアミド;
(xxv) (Z)-2-(7-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(xxvi) (Z)-2-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル;
(xxvii) (Z)-2-[7-(2-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(xxviii) 2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパンニトリル;
(xxix) (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)ブト-2-エンニトリル;
(xxx) (Z)-3-(1H-インドール-3-イル)-2-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(xxxi) N-(1H-インドール-3-イル)イソキノリン-5-カルボキサミド;
(xxxii) tert-ブチルN-[3-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソプロピル]カルバマート;
(xxxiii) (Z)-2-[1-(3-アミノ-1-オキソプロピル)インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル;
(xxxiv) tert-ブチルN- [5-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-5-オキソ-ペンチル]カルバマート;
(xxxv) (Z)-2-[1-(5-アミノ-1-オキソ-ペンチル)インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル;
(xxxvi) tert-ブチルN-[6-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-6-オキソ-ヘキシル]カルバマート;
(xxxvii) (Z)-2-(1-(6-アミノヘキサノイル)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル;
(xxxviii) (Z)-2-(1H-インダゾール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル;
(xxxix) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(4-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル;
(xl) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル;
(xii) (Z)-2-(4,5-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(xlii) (Z)-2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(xiii) 4-クロロ-3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-カルボキサミド;
(xliv) (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-キノリル)プロパ-2-エンニトリル;
(xlv) 5-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)イソキノリン;
(xlvi) 4-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン;
(xlvii) 5-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)イソキノリン;
(xlviii) 4-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン;
(xlix) [3-[(E)-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-イル]アジピン酸;
(l) N-(5-イソキノリル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
(li) (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(2,7-ナフチリジン-4-イル)プロパ-2-エンニトリル;
(lii) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(liii) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(liv) (Z)-2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル;
(lv) (Z)-2-(7-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(lvi) tert-ブチルN-[3-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソ-プロピル]カルバメート;
(lvii) (Z)-2-[1-(3-アミノプロパノイル)インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロパ-2-エンニトリル;
(lviii) 5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソ-プロピル]ペンタンアミドおよび/または5-[(3aR,4R,6aS)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソ-プロピル]ペンタンアミド;
(lix) (Z)-2-(5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル;
(lx) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(1-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d](1H-インドール-4-イル)ペンタノイル)ピペリジン-4-カルボニル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;
(lxi) (Z)-2-(1-(2-(2-メトキシエトキシ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル;
(lxii) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;
(lx) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(5-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;
(lxiv) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル; そして
(lxv) (Z)-2-(1H-インダゾール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル。 - 式Iの化合物が、以下のリストから選択される、請求項10に記載の化合物:
(i) (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(ii) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)プロパ-2-エンニトリル;
(iii) 5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-イル]ペンタンアミドおよび/または5-[(3aR,4R,6aS)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]-1H-インドール-5-イルペンタンアミド;
(iv) (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(v) (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(vi) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル]インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(vii) N-[3- [3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-イル]-3-オキソ-プロピル]アセトアミド;
(viii) 4-[3-[(Z)-1-シアノ-2-(5-イソキノリル)ビニル]インドール-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
(ix) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[1-(ピペリジン-4-カルボニル)インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(x) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;
(xi) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;
(xii) (Z)-tert-ブチル(3-(3-(1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル)カルバメート;
(xiii) N-(3-(3-((Z)-1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル)-5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド;
(xiv) N-(3-((Z)-1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル)アセトアミド;
(xv) (Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(xvi) (Z)-2-(7-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(xvii) (Z)-2-[1-(3-アミノプロパノイル)インドール-3-イル]-3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリル;
(xviii) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(1-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-dイミダゾール-4-イル)ペンタノイル)ピペリジン-4-カルボニル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;および
(xix) (Z)-2-(1-(2-(2-メトキシエトキシ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル。 - 式Iの化合物が、(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(5-キノリル)プロパ-2-エンニトリル、(Z)-tert-ブチル 4-(3-(1-シアノ-2-(イソキノリン-5-イル)ビニル)-1H-インドール-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボン酸エチル、および、(Z)-2-[1-[5-[(3aR,4R,6aS)-2-オキソ-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]ペンタノイル]インドール-3-イル] -3-(5-イソキノリル)プロプ-2-エンニトリルである、請求項10に記載の化合物。
- 式Iの化合物が、以下のリストから選択される、請求項10に記載の化合物:
(a) 5-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)イソキノリン;
(b) 4-((E)-2-(1H-インドール-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン;
(c) 5-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)イソキノリン;
(d) 4-((E)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ビニル)-2,7-ナフチリジン;
(e) N-(5-イソキノリル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
(f) (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(2,7-ナフチリジン-4-イル)プロパ-2-エンニトリル;
(g) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(h) (Z)-3-(5-イソキノリル)-2-[5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-3-イル]プロパ-2-エンニトリル;
(i) (Z)-2-(5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-1H-インドール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル;
(j) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(6-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;
(k) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(5-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;
(1) (Z)-3-(イソキノリン-5-イル)-2-(7-((ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル;および
(m) (Z)-2-(1H-インダゾール-3-イル)-3-(イソキノリン-5-イル)アクリロニトリル。 - 請求項1に記載の式Iの化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む、医薬製剤。
- 医薬に使用するための請求項1に記載の式Iの化合物。
- 過剰増殖性疾患または障害の治療薬調製のための、請求項1に記載の式Iの化合物の使用。
- 式Iの化合物が他方の治療剤と、順次に、同時に、または併用して投与される過剰増殖性疾患または障害治療用薬剤の調製のための、請求項1に記載の抗有糸分裂活性のみを有する式Iの化合物および抗オートファジーおよび/または化学的保護剤の使用;
または
抗オートファジー剤および/または化学予防剤と組み合わせて投与される過剰増殖性疾患または障害の治療用薬剤の製造のための、請求項1に定義の抗有糸分裂活性のみを有する式Iの化合物の使用。 - (a)
(A) 請求項1に記載の式Iの抗有糸分裂化合物、および
(B) 抗オートファジー剤および/または化学防護剤を含み、
成分(A)および(B)がそれぞれ、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して製剤化されている、組み合わせ製品
または
(b)
(I) 請求項1に記載の抗オートファジー作用および/または化学的保護作用のみを有する式Iの化合物、および
(II) 抗有糸分裂剤、
成分(I)および(II)の各々は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して製剤化されている、組み合わせ製品。 - 過剰増殖性疾患または障害の治療用薬剤の製造のための、請求項18の(a)または請求項18の(b)に記載の組み合わせ製品の使用。
- 請求項1に記載の抗オートファジー作用および/または化学的保護作用のみを有する式Iの化合物および抗有糸分裂剤の、式Iの化合物が他方の治療剤と、順次に、同時に、または併用して投与される過剰増殖性疾患または障害の治療用薬剤の製造のための使用;
または
請求項1に記載の抗オートファジー作用および/または化学的保護作用のみを有する式Iの化合物の、有糸分裂阻害剤と組み合わせて投与される過剰増殖性疾患または障害の治療用薬剤の製造のための使用。
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