KR20050091047A

KR20050091047A - 약물-코팅된 스텐트 및 그의 사용 방법

Info

Publication number: KR20050091047A
Application number: KR1020057012424A
Authority: KR
Inventors: 제롬 비. 젤디스
Original assignee: 셀진 코포레이션
Priority date: 2002-12-31
Filing date: 2003-12-31
Publication date: 2005-09-14
Also published as: BR0317909A; MXPA05006999A; CA2512056A1; AU2003300466A1; TW200512016A; IL169440A0; WO2004060318A2; EP1587440A4; WO2004060318A3; EP1587440A2; US20050019366A1; JP2006512143A

Abstract

본 발명은 심혈관계 또는 신장 질환의 치료 또는 예방에 유용한, 유효량의 c-Jun N-말단 키나아제 ("JNK") 억제제를 포함하는 스텐트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유효량의 JNK 억제제를 포함하는 스텐트를 이를 필요로 하는 환자에게 이식하는 것을 포함하는, 죽상경화증 또는 재협착과 같은 심혈관계 또는 신장 질환의 치료 또는 예방에 관한 것이다.

Description

약물-코팅된 스텐트 및 그의 사용 방법{DRUG-COATED STENTS AND METHODS OF USE THEREFOR}

본 출원은 그 전체가 본원에 참조문헌으로 삽입되어 있는, 2002년 12월 31일에 출원된 미국 가출원 번호 제60/437,332호를 우선권으로 주장한다.

1. 발명의 분야

본 발명은 유효량의 c-Jun N-말단 키나아제("JNK") 억제제를 포함하고, 심혈관계 또는 신장 질환의 치료 또는 예방에 유용한 스텐트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유효량의 JNK 억제제를 포함하는 스텐트를 이를 필요로 하는 환자에게 이식하는 것을 포함하는 죽상경화증 또는 재협착과 같은 심혈관계 또는 신장 질환의 치료 또는 예방에 관한 것이다.

2. 발명의 배경

2.1 죽상경화증 및 재협착의 병리생물학

1999년에, 미국에서는 혈관 질환으로 인하여 거의 백만명이 사망하였다 (암으로 인한 사망의 두배이며, 사고로 인한 사망의 10배). 문헌[National Vital Statistics Reports, Vol. 49, No. 8.] 참조. 혈관 질환은 뇌, 심장, 신장 및 다른 생체 기관 및 사지에 영향을 줄 수 있다. 문헌[Ross R., Annu. Rev. Physiol. 57: 791-804, 1995] 참조.

가장 일반적이고 심각한 혈관 질환은 죽상경화증이다. 죽상경화증은 동맥의 반점형 내막 비후 (죽종)을 특징으로 하며, 전체 동맥 혈관지 (arterial vessel tree)를 포함한다. 문헌[Espinola-Klein C. et al., Med. Klin. 97 (4): 221-228, 2002] 참조.

죽상경화성 손상의 진행은 혈액으로부터 유래된 단핵세포 및 혈소판으로부터의 화학적 자극에 반응하는 혈관벽의 세포 성분의 증식을 포함한다. 이러한 혈관벽의 세포의 증식은 혈관의 루멘의 협소화를 야기할 수 있다. 또한, 죽상경화증의 국소적 손상인 죽상경화판은 영향받은 혈관에 의하여 공급받는 기관의 혈액 공급을 방해하는 혈전 또는 응괴 형성, 출혈, 또는 궤양의 부위일 수 있다.

다음의 2개의 주요 가설이 죽상경화증의 발병기전을 설명하기 위하여 제시되었다: 지질 가설 및 만성 내피 손상 가설.

지질 가설은 혈장 LDL 농도의 상승이 동맥벽으로의 LDL 투과를 유발하여, 평활근 세포 및 대식세포 (포말 세포)에서 지질 축적을 유발한다고 가정한다.

만성 내피 손상 가설은 각종 기전에 의한 내피 손상이 내피의 손실, 내피하층으로의 혈소판의 부착, 내피하층으로의 혈소판의 응집, 혈소판 응집, 단핵세포 및 T-세포 림프구의 화학주성, 및 중막 (media)에서 내막 (intima)으로 평활근 세포의 이동을 유도하는 혈소판-유래 및 단핵세포-유래 성장 인자의 유리를 가정하며, 여기서 이들은 복제되고, 결합 조직 및 프로테오글리칸을 합성하고, 섬유판을 형성한다.

또한, 아테로절단 조직의 대식세포 콜로니 자극 인자 (M-CSF)의 수준은 후 혈관 중재 조직의 재협착의 가능성 또는 정도를 나타내거나 예측할 수 있다 (Takano et al., Circulation, 98 (17, Supp): 4437, 1998).

죽상경화증은 심각한 협착, 혈전증, 동맥류 또는 색전 병발 때까지 특징적으로 무증상이다. 처음에, 요구량이 증가되는 (예를 들어, 협심증 또는 격심한 활동, 간헐성 파행) 영향을 받는 조직의 혈류의 불능을 반영한다. 증상 및 징후는 일반적으로 죽종이 혈관 루멘을 잠식함에 따라서 점진적으로 진행된다. 그러나, 주요 동맥이 급성 폐색되면, 결과는 예를 들어 상기한 심장 근육의 경색과 같이 심각할 수 있다.

죽상경화증의 심혈관계 및 뇌혈관 합병증의 예방 또는 억제를 위한 전통적인 치료법은 담배 흡연, 비만, 비정상적 혈청 수준 (LDL 콜레스테롤 수준), 고혈압, 당뇨, 고호모시스테인혈증 및 가능하게는 C. 폐렴 감염과 같은 죽상경화증 관련 위험 인자를 감소 또는 역전시키기 위한 간접적인 접근법이다.

불행히도, 혈관성형술, 스텐트, 아테로절단 및 그래프팅을 포함하는 혈관 중재는 동맥의 재협착 또는 재-폐색 (re-clogging)을 유발하는 내피 및 평활근 세포 증식에 의하여 종종 악화된다. 이는 치료 자체에 의하여 야기되는 내피 세포 손상에 의한 것일 수 있다. 재협착의 치료는 종종 제2의 혈관성형술 또는 우회로 조성술을 포함한다. 상기 치료의 결점은 반복되는 재협착의 위험을 포함하여 명백하다.

재협착을 야기하는 생물학적 기전 및 특징의 측면에서, 평활근 세포와 연관된 콜라겐 및 프로테오글리칸을 함유하는 세포외 기질의 축적은 풍선 손상 또는 임상적인 혈관성형술 후의 재협착을 야기하는 동맥 증식성 손상 및 죽종을 특징으로 한다.

재협착을 치료 또는 예방하기 위한 각종 치료법이 시도되었다. 예를 들어, 항산화제 특성 (30,000 IU의 베타 카로텐, 500 mg의 비타민 C 및 700 IU의 비타민 E)을 갖는 멀티비타민 및(또는) 프로부콜 (500 mg)의 투여가 연구되었다. 비타민은 혈관성형술 4주 전 및 6 개월 후에 하루 2회 투여되었다. 문헌[Tardif et al., N. Engl. J. Med. : 337 (6): 365-72, 1997] 참조. 항산화제 비타민 단독으로는 효과가 없었다. 프로부콜은 거의 50%로 혈관성형술 후의 재협착 비율을 감소시켰다. 그러나, 프로부콜은 HDL 콜레스테롤 수준을 감소시키고 위험한 부정맥을 잠재적으로 유발하는 심장 리듬 장애를 야기하기 때문에 미국 시장에서 제거되었다.

재협착의 발생을 감소시키기 위하여 혈관성형술 및 스텐트 이식 중의 관상동맥내 조사를 또한 연구하였다. 이러한 방법의 한계는 예를 들어 방사성 액체 (Re 188-방사성 레늄)로 충전한 스텐트를 조작하는 것을 포함한다.

명백하게, 죽상경화증, 재협착 및 관련 장애의 예방 및 치료에 유용한 치료법이 매우 필요하다.

2.2 C-JUN N-말단 키나아제

3종의 JNK 효소가 동정되었다. 이는 2종의 다른 유전자의 다르게 스플라이싱된 형태를 나타낸다: JNK1, JNK2 및 JNK3 (Hibi M., Lin A., Smeal T., Minden A., Karin M. Genes Dev. 7: 2135-2148, 1993; Mohit A. A., Martin M. H., 및 Miller C. A. Neuron 14: 67-78, 1995; Gupta, S., Barrett, T., Whitmarsh, A.J:, Cavanagh, J., Sluss, H.K., Derijard, B. and Davis, R. J. The EMBO J. 15: 2760-2770, 1996). JNK 경로의 활성화는 다수의 질환 설명에서 언급되었으며, 약물 발견에서 이 경로를 표적으로 하는 원리를 제공하였다. 또한, 분자적 유전적 접근법은 몇몇 질환에서의 JNK 경로의 병리적인 역할을 밝혀냈다.

JNK 경로는 박테리아 리포폴리사카라이드-자극받은 대식세포, 및 FceRII 수용체를 통하여 자극받은 비만 세포에서 TNF-α 생성을 조절한다 (Swantek J. L., Cobb M. H., Geppert T. D. Mol. Cell. Biol. 17: 6274-6282, 1997; Ishizuka T., Tereda N., Gerwins P., Hamelmann E., Oshiba A., Fanger G. R., Johnson G. L., and Gelfland E. W. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 94: 6358-6363, 1997). JNK 활성화의 억제는 효과적으로 이들 세포로부터의 TNF-α 분비를 조절한다. 그러므로, JNK 경로는 이 중요한 전-염증성 사이토카인의 생성을 조절한다. 활성화된 내피 세포 및 평활근 세포는 둘다 B 및 T 세포 활성화제 IL-6를 설명한다. IL-6은 IL-1에 의하여 자극 받은 평활근 세포에서 분비된 새롭게 합성된 단백질의 거의 4%를 설명한다. 인간 혈관벽 세포는 또한 단핵세포 화학유인물질 및 활성화제 단핵세포 화학유인물질 단백질-1 (MCP-1)/JE (대식세포 화학유인물질 및 활성화 인자로도 알려짐) 및 단핵세포 분화 및 활성화 인자 M-CSF (대식세포 콜로니 자극 인자)를 생성한다. 따라서, 이론에 얽매이지 않고, JNK의 억제는 M-CSF의 생성을 제한하고, 죽상경화증 또는 재협착의 치료 또는 예방의 효과적인 방법을 제공할 수 있다.

3. 발명의 요약

한 실시태양에서, 본 발명은 스텐트가 심혈관계 또는 신장 질환의 치료 또는 예방에 유용한 ("본 발명의 스텐트"), 유효량의 JNK 억제제를 포함하는 스텐트에 관한 것이다. 한 실시태양에서, 본 발명의 스텐트는 유효량의 JNK 억제제를 포함하는 코팅 ("코팅")을 포함한다. 다른 실시태양에서, 스텐트는 유효량의 JNK 억제제가 혼입되어 있는 물질 ("물질")을 포함한다.

다른 실시태양에서, 본 발명은 유효량의 JNK 억제제로 스텐트를 코팅하는 단계를 포함하는 본 발명의 스텐트의 제조 방법을 포함한다.

다른 실시태양에서, 본 발명은 유효량의 JNK 억제제가 혼입된 물질을 사용하여 스텐트를 제조하는 단계를 포함하는 본 발명의 스텐트의 제조 방법을 포함한다.

다른 실시태양에서, 본 발명은 본 발명의 스텐트를 이를 필요로 하는 환자에게 이식하는 것을 포함하는 심혈관계 또는 신장 질환의 치료 또는 예방 방법을 포함한다.

다른 실시태양에서, 본 발명은 본 발명의 스텐트 및 그의 사용 설명서를 포함하는 키트를 포함한다.

하기 상세한 설명 및 실시예는 본 발명의 비제한적 실시태양을 예시한다.

3.1 정의

본원에 사용된 용어 "환자"는 동물 (예를 들어, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼 또는 기니아 피그), 바람직하게는 비-영장류 또는 영장류 (예를 들어, 원숭이 또는 인간)와 같은 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.

"알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄 또는 분지된 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 상기 정의한 바와 같이, "저급 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미한다. 대표적인 포화 직쇄 알킬은 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실, -n-헵틸, -n-옥틸, -n-노닐 및 -n-데실을 포함하며, 포화 분지된 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸펜틸, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, 2-메틸-4-에틸펜틸, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2-메틸-4-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 3,3-디에틸헥실 등을 포함한다.

"알케닐기" 또는 "알킬리덴"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 가지고, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지된 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 직쇄 및 분지된 (C₂-C₁₀)알케닐은 -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -이소부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-l-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, -2,3-디메틸-2-부테닐, -1-헥세닐, -2-헥세닐, -3-헥세닐, -1-헵테닐, -2-헵테닐, -3-헵테닐, -1-옥테닐, -2-옥테닐, -3-옥테닐, -1-노네닐, -2-노네닐, -3-노네닐, -1-데세닐, -2-데세닐, -3-데세닐 등을 포함한다. 알케닐기는 불포화되거나 포화될 수 있다. "시클릭 알킬리덴"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖고, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 고리이며, 이 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있다.

"알키닐기"는 2 내지 10개의 탄소 원자를 가지고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지된 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 직쇄 및 분지된 -(C₂-C₁₀)알키닐은 -아세틸레닐, -프로피닐, -1-부티닐, -2-부티닐, -1-펜티닐, -2-펜티닐, -3-메틸-1-부티닐, -4-펜티닐, -1-헥시닐, -2-헥시닐, -5-헥시닐, -1-헵티닐, -2-헵티닐, -6-헵티닐, -1-옥티닐, -2-옥티닐, -7-옥티닐, -1-노니닐, -2-노니닐, -8-노니닐, -1-데시닐, -2-데시닐, -9-데시닐 등을 포함한다. 알키닐기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다.

용어 "할로겐" 및 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.

"할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된, 알킬이 상기 정의한 바와 같은 알킬기이다.

"케토"는 카르보닐기를 의미한다 (즉, C=O).

"아실"은 -C(O)알킬기를 의미하고, 여기서 알킬은 상기 정의한 바와 같고, -C(O)CH₃, -C(O)CH₂CH₃, -C(O)(CH₂)₂CH₃, -C(O)(CH₂)₃CH₃, -C(O)(CH₂)₄CH₃, -C(O)(CH₂)₅CH₃ 등을 포함한다.

"아실옥시"는 -OC(O)알킬기를 의미하고, 여기서 알킬은 상기 정의한 바와 같고, -OC(O)CH₃, -OC(O)CH₂CH₃, -OC(O)(CH₂)₂CH₃, -OC(O)(CH₂)₃CH₃, -OC(O)(CH₂)₄CH₃, -OC(O)(CH₂)₅CH₃ 등을 포함한다.

"에스테르"는 -C(O)O알킬기를 의미하고, 여기서 알킬은 상기 정의한 바와 같고, -C(O)OCH₃, -C(O)OCH₂CH₃, -C(O)O(CH₂)₂CH₃, -C(O)O(CH₂)₃CH₃, -C(O)O(CH₂)₄CH₃, -C(O)O(CH₂)₅CH₃ 등을 포함한다.

"알콕시"는 -O-(알킬)을 의미하고, 여기서 알킬은 상기 정의한 바와 같고, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -O(CH₂)₂CH₃, -O(CH₂)₃CH₃, -O(CH₂)₄CH₃, -O(CH₂)₅CH₃ 등을 포함한다. "저급 알콕시"는 -O-(저급 알킬)을 의미하고, 여기서 저급 알킬은 상기 정의한 바와 같다.

"알콕시알콕시"는 -O-(알킬)-O-(알킬)을 의미하고, 여기서 각 알킬은 독립적으로 상기 정의한 알킬기이고, -OCH₂0CH₃, -OCH₂CH₂0CH₃, -OCH₂CH₂0CH₂CH₃ 등을 포함한다.

"알콕시카르보닐"은 -C(=O)O-(알킬)을 의미하고, 여기서 알킬은 상기 정의한 바와 같고, -C(=O)O-CH₃, -C(=O)O-CH₂CH₃, -C(=O)O-(CH₂)₂CH₃, -C(=O)O-(CH₂)₃CH₃, -C(=O)O-(CH₂)₄CH₃, -C(=O)O-(CH₂)₅CH₃ 등을 포함한다.

"알콕시카르보닐알킬"은 -(알킬)-C(=O)O-(알킬)을 의미하고, 여기서 각 알킬은 독립적으로 상기 정의한 바와 같고, -CH₂-C(=O)O-CH₃, -CH₂-C(=O)O-CH₂CH₃, -CH₂-C(=O)O-(CH₂)₂CH₃, -CH₂-C(=O)O-(CH₂)₃CH₃, -CH₂-C(=O)O-(CH₂)₄CH₃, -CH₂-C(=O)O-(CH₂)₅CH₃ 등을 포함한다.

"알콕시알킬"은 -(알킬)-O-(알킬)을 의미하고, 여기서 각 알킬은 독립적으로 상기 정의한 알킬기이고, -CH₂0CH₃, -CH₂0CH₂CH₃, -(CH₂)₂0CH₂CH₃, -(CH₂)₂0(CH₂)₂CH₃ 등을 포함한다.

"아릴"은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 카르보시클릭 방향족기를 의미한다. 대표적인 예는 페닐, 톨릴, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 피리디닐 및 나프틸, 및 5,6,7,8-테트라히드로나프틸을 포함하는 벤조-융합된 카르보시클릭 잔기를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 카르보시클릭 방향족기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 한 실시태양에서, 카르보시클릭 방향족기는 페닐기이다.

"아릴옥시"는 -O-아릴기를 의미하고, 여기서 아릴은 상기 정의한 바와 같다. 아릴옥시기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 한 실시태양에서, 아릴옥시기의 아릴 고리는 페닐기이다.

"아릴알킬"은 -(알킬)-(아릴)을 의미하고, 여기서 알킬 및 아릴은 상기 정의한 바와 같고, -(CH₂)페닐, -(CH₂)₂페닐, -(CH₂)₃페닐, -CH(페닐)₂, -CH(페닐)₃, -(CH₂)톨릴, -(CH₂)안트라세닐, -(CH₂)플루오레닐, -(CH₂)인데닐, -(CH₂)아줄레닐, -(CH₂)피리디닐, -(CH₂)나프틸 등을 포함한다.

"아릴알킬옥시"는 -O-(알킬)-(아릴)을 의미하고, 여기서 알킬 및 아릴은 상기 정의한 바와 같고, -O-(CH₂)₂페닐, -O-(CH₂)₃페닐, -O-CH(페닐)₂, -O-CH(페닐)₃, -O-(CH₂)톨릴, -O-(CH₂)안트라세닐, -O-(CH₂)플루오레닐, -O-(CH₂)인데닐, -O-(CH₂)아줄레닐, -O-(CH₂)피리디닐, -O-(CH₂)나프틸 등을 포함한다.

"아릴옥시알킬"은 -(알킬)-O-(아릴)을 의미하고, 여기서 알킬 및 아릴은 상기 정의한 바와 같고, -CH₂-O-(페닐), -(CH₂)₂-O-페닐, -(CH₂)₃-O-페닐, -(CH₂)-O-톨릴, -(CH₂)-O-안트라세닐, -(CH₂)-O-플루오레닐, -(CH₂)-O-인데닐, -(CH₂)-O-아줄레닐, -(CH₂)-O-피리디닐, -(CH₂)-O-나프틸 등을 포함한다.

"시클로알킬"은 탄소 및 수소 원자를 갖고 탄소-탄소 다중 결합을 갖지 않는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 포화 고리를 의미한다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸를 포함하는 (C₃-C₇)시클로알킬기, 및 포화 시클릭 및 바이시클릭 테르펜을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 시클로알킬기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 한 실시태양에서, 시클로알킬기는 모노시클릭 고리 또는 바이시클릭 고리이다.

"시클로알킬옥시"는 -O-(시클로알킬)을 의미하고, 여기서 시클로알킬은 상기 정의한 바와 같고, -O-시클로프로필, -O-시클로부틸, -O-시클로펜틸, -O-시클로헥실, -O-시클로헵틸 등을 포함한다.

"시클로알킬알킬옥시"는 -O-(알킬)-(시클로알킬)을 의미하고, 여기서 시클로알킬 및 알킬은 상기 정의한 바와 같고, -O-CH₂-시클로프로필, -O-(CH₂)₂-시클로프로필, -O-(CH₂)₃-시클로프로필, -O-(CH₂)₄-시클로프로필, O-CH₂-시클로부틸, O-CH₂-시클로펜틸, O-CH₂-시클로헥실, O-CH₂-시클로헵틸 등을 포함한다.

"아미노알콕시"는 -O-(알킬)-NH2을 의미하고, 여기서 알킬은 상기 정의한 바와 같고, 예를 들어 -O-CH₂-CH₂, -O-(CH₂)₂-NH₂, -O-(CH₂)₃-NH₂, -O-(CH₂)₄-NH₂, -O-(CH₂)₅-NH₂ 등이다.

"모노-알킬아미노"는 -NH(알킬)을 의미하고, 여기서 알킬은 상기 정의한 바와 같고, 예를 들어 -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -NH(CH₂)₂CH₃, -NH(CH₂)₃CH₃, -NH(CH₂)₄CH₃, -NH(CH₂)₅CH₃ 등이다.

"디-알킬아미노"는 -N(알킬)(알킬)을 의미하고, 여기서 각 알킬은 독립적으로 상기 정의한 알킬기이고, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂, -N((CH₂)₂CH₃)₂, -N(CH₃)(CH₂CH₃) 등을 포함한다.

"모노-알킬아미노알콕시"는 -0-(알킬)-NH(알킬)을 의미하고, 여기서 각 알킬은 독립적으로 상기 정의한 알킬기이고, -0-(CH₂)-NHCH₃, -0-(CH₂)-NHCH₂CH₃, -O-(CH₂)-NH(CH₂)₂CH₃, -O-(CH₂)-NH(CH₂)₃CH₃, -0-(CH₂)-NH(CH₂)₄CH₃, -0-(CH₂)-NH(CH₂)₅CH₃, -0-(CH₂)₂-NHCH₃ 등을 포함한다.

"디-알킬아미노알콕시"는 -O-(알킬)-N(알킬)(알킬)을 의미하고, 여기서 각 알킬은 독립적으로 상기 정의한 알킬이고, -0-(CH₂)-N(CH₃)₂, -O-(CH₂)-N(CH₂CH₃)₂, -O-(CH₂)-N((CH₂)₂CH₃)₂, -0-(CH₂)-N(CH₃)(CH₂CH₃) 등을 포함한다.

"아릴아미노"는 -NH(아릴)을 의미하고, 여기서 아릴은 상기 정의한 바와 같고, -NH(페닐), -NH(톨릴), -NH(안트라세닐), -NH(플루오레닐), -NH(인데닐), -NH(아줄레닐), -NH(피리디닐), -NH(나프틸) 등을 포함한다.

"아릴알킬아미노"는 -NH-(알킬)-(아릴)을 의미하고, 여기서 알킬 및 아릴은 상기 정의한 바와 같고, -NH-CH₂-(페닐), -NH-CH₂-(톨릴), -NH-CH₂-(안트라세닐), -NH-CH₂-(플루오레닐), -NH-CH₂-(인데닐), -NH-CH₂-(아줄레닐), -NH-CH₂-(피리디닐), -NH-CH₂-(나프틸), -NH-(CH₂)₂-(페닐) 등을 포함한다.

"알킬아미노"는 상기 정의한 바와 같은 모노-알킬아미노 또는 디-알킬아미노를 의미하고, 예를 들어 -N(알킬)(알킬)이고, 여기서 각 알킬은 독립적으로 상기 정의한 알킬이고, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂, -N((CH₂)₂CH₃)₂, -N(CH₃)(CH₂CH₃) 및 -N(알킬)(알킬)을 포함하고, 여기서 각 알킬은 독립적으로 상기 정의한 알킬이고, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂, -N((CH₂)₂CH₃)₂, -N(CH₃)(CH₂CH₃) 등을 포함한다.

"시클로알킬아미노"는 -NH-(시클로알킬)을 의미하고, 여기서 시클로알킬은 상기 정의한 바와 같고, -NH-시클로프로필, -NH-시클로부틸, -NH-시클로펜틸, -NH-시클로헥실, -NH-시클로헵틸 등을 포함한다.

"카르복실" 및 "카르복시"는 -COOH를 의미한다.

"시클로알킬알킬아미노"는 -NH-(알킬)-(시클로알킬)을 의미하고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 상기 정의한 바와 같고, -NH-CH₂-시클로프로필, -NH-CH₂-시클로부틸, -NH-CH₂-시클로펜틸, -NH-CH₂-시클로헥실, -NH-CH₂-시클로헵틸, -NH-(CH₂)₂-시클로프로필 등을 포함한다.

"아미노알킬"은 -(알킬)-NH₂을 의미하고, 여기서 알킬은 상기 정의한 바와 같고, CH₂-NH₂, -(CH₂)₂-NH₂, -(CH₂)₃-NH₂, -(CH₂)₄-NH₂, -(CH₂)₅-NH₂ 등을 포함한다.

"모노-알킬아미노알킬"은 -(알킬)-NH(알킬)을 의미하고, 여기서 각 알킬은 독립적으로 상기 정의한 알킬기이고, -CH₂-NH-CH₃, -CH₂-NHCH₂CH₃, -CH₂-NH(CH₂)₂CH₃, -CH₂-NH(CH₂)₃CH₃, -CH₂-NH(CH₂)₄CH₃, -CH₂-NH(CH₂)₅CH₃, -(CH₂)₂-NH-CH₃ 등을 포함한다.

"디-알킬아미노알킬"은 -(알킬)-N(알킬)(알킬)을 의미하고, 여기서 각 알킬은 독립적으로 상기 정의한 알킬기이고, -CH₂-N(CH₃)₂, -CH₂-N(CH₂CH₃)₂, -CH₂-N((CH₂)₂CH₃)₂, -CH₂-N(CH₃)(CH₂CH₃), -(CH₂)₂-N(CH₃)₂ 등을 포함한다.

"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지고, 하나 이상의 탄소 원자를 함유하는 5- 내지 10 원의 방향족 헤테로사이클 고리를 의미하고, 모노- 및 바이시클릭 고리계 둘다를 포함한다. 대표적인 헤테로아릴은 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 푸릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 피롤릴, 인돌릴, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 피리미딜, 옥세타닐, 아제피닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디옥사닐, 티에타닐 및 옥사졸릴이다.

"헤테로아릴알킬"은 -(알킬)-(헤테로아릴)을 의미하고, 여기서 알킬 및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같고, -CH₂-트리아졸릴, -CH₂-테트라졸릴, -CH₂-옥사디아졸릴, -CH₂-피리딜, -CH₂-푸릴, -CH₂-벤조푸라닐, -CH₂-티오페닐, -CH₂-벤조티오페닐, -CH₂-퀴놀리닐, -CH₂-피롤릴, -CH₂-인돌릴, -CH₂-옥사졸릴, -CH₂-벤족사졸릴, -CH₂-이미다졸릴, -CH₂-벤즈이미다졸릴, -CH₂-티아졸릴, -CH₂-벤조티아졸릴, -CH₂-이속사졸릴, -CH₂-피라졸릴, -CH₂-이소티아졸릴, -CH₂-피리다지닐, -CH₂-피리미디닐, -CH₂-피라지닐, -CH₂-트리아지닐, -CH₂-시놀리닐, -CH₂-프탈라지닐, -CH₂-퀴나졸리닐, -CH₂-피리미딜, -CH₂-옥세타닐, -CH₂-아제피닐, -CH₂-피페라지닐, -CH₂-모르폴리닐, -CH₂-디옥사닐, -CH₂-티에타닐, -CH₂-옥사졸릴, -(CH₂)₂-트리아졸릴 등을 포함한다.

"헤테로사이클"은 5- 내지 7-원 모노시클릭, 또는 7- 내지 10-원 바이시클릭, 헤테로시클릭 고리를 의미하고, 이는 포화되거나 불포화되거나, 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있고, 임의의 상기 헤테로사이클이 벤젠 고리에 융합되는 바이시클릭 고리를 포함한다. 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통하여 부착될 수 있다. 헤테로사이클은 상기 정의한 헤테로아릴을 포함한다. 대표적인 헤테로사이클은 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 히단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 등을 포함한다.

"페닐에 융합된 헤테로사이클"은 헤테로사이클이 상기 정의와 같으며, 페닐 고리의 2개의 인접 탄소 원자에서 페닐 고리에 부착된 헤테로사이클을 의미한다.

"헤테로시클로알킬"은 -(알킬)-(헤테로사이클)을 의미하고, 여기서 알킬 및 헤테로사이클은 상기 정의한 바와 같고, -CH₂-모르폴리닐, -CH₂-피롤리디노닐, -CH₂-피롤리디닐, -CH₂-피페리디닐, -CH₂-히단토이닐, -CH₂-발레로락타밀, -CH₂-옥시라닐, -CH₂-옥세타닐, -CH₂-테트라히드로푸라닐, -CH₂-테트라히드로피라닐, -CH₂-테트라히드로피리디닐, -CH₂-테트라히드로피리미디닐, -CH₂-테트라히드로티오페닐, -CH₂-테트라히드로티오피라닐, -CH₂-테트라히드로피리미디닐, -CH₂-테트라히드로티오페닐, -CH₂-테트라히드로티오피라닐 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "치환된"은 치환되는 잔기의 하나 이상의 수소 원자가 치환기로 치환되는 임의의 상기기를 의미한다. 한 실시태양에서, 치환되는 기의 각 탄소 원자는 2개 이하의 치환기로 치환된다. 다른 실시태양에서, 치환되는 기의 각 탄소 원자는 하나 이하의 치환기로 치환된다. 케토 치환기의 경우에, 2개의 수소 원자는 이중 결합을 통하여 탄소에 부착된 산소로 치환된다. 치환기는 할로겐, 히드록실, 알킬, 할로알킬, 단일- 또는 이-치환된 아미노알킬, 알킬옥시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬, -NR_aR_b, -NR_aC(=O)R_b, -NR_aC(=O)NR_aR_b, -NR_aC(=O)OR_b, -NR_aS0₂R_b, -OR_a, -C(=O)R_aC(=O)OR_a, -C(=O)NR_aR_b, -OC(=O)R_a, -OC(=O)OR_a, -OC(=O)NR_aR_b, -NR_aSO₂R_b, 또는 화학식 -Y-Z-R_a의 라디칼을 포함하고, 여기서, Y는 알칸디일 또는 직접 결합이고, Z는 -O-, -S-, -N(R_b)-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -N(R_b)C(=O)-, -C(=O)N(R_b)- 또는 직접 결합이고, 여기서 R_a 및 R_b는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 수소, 아미노, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로시클로알킬이거나, 또는 R_a와 R_b가 그들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성한다.

"할로알킬"은 알킬이 상기 정의한 바와 같고, 할로겐으로 치환된 하나 이상의 수소를 갖는 알킬을 의미하고, 여기서 할로겐은 상기 정의와 같으며, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CBr₃, -CHBr₂, -CH₂Br, -CCl₃, -CHCl₂, -CH₂Cl, -CI₃, -CHI₂, -CH₂I, -CH₂-CF₃, -CH₂-CHF₂, -CH₂-CH₂F, -CH₂-CBr₃, -CH₂-CHBr₂, -CH₂-CH₂Br, -CH₂-CCl₃, -CH₂-CHCl₂, -CH₂-CH₂Cl, -CH₂-CI₃, -CH₂-CHI₂, -CH₂-CH₂I 등을 포함한다.

"히드록시알킬"은 알킬이 상기 정의와 같고, 히드록시로 치환된 하나 이상의 수소 원자를 갖는 알킬을 의미하고, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -(CH₂)₂CH₂OH, -(CH₂)₃CH₂OH, -(CH₂)₄CH₂OH, -(CH₂)₅CH₂OH, -CH(OH)-CH₃, -CH₂CH(OH)CH₃ 등을 포함한다.

"히드록시"는 -OH를 의미한다.

"술포닐"은 -SO₃H를 의미한다.

"술포닐알킬"은 -SO₂-(알킬)을 의미하고, 여기서 알킬은 상기 정의한 바와 같고, -SO₂-CH₃, -SO₂-CH₂CH₃, -SO₂-(CH₂)₂CH₃, -SO₂-(CH₂)₃CH₃, -SO₂-(CH₂)₄CH₃, -SO₂-(CH₂)₅CH₃ 등을 포함한다.

"술피닐알킬"은 -SO-(알킬)을 의미하고, 여기서 알킬은 상기 정의한 바와 같고, -SO-CH₃, -SO-CH₂CH₃, -SO-(CH₂)₂CH₃, -SO-(CH₂)₃CH₃, -SO-(CH₂)₄CH₃, -SO-(CH₂)₅CH₃ 등을 포함한다.

"술폰아미도알킬"은 -NHSO₂-(알킬)을 의미하고, 여기서 알킬은 상기 정의한 바와 같고, -NHSO₂-CH₃, -NHSO₂-CH₂CH₃, -NHSO₂-(CH₂)₂CH₃, -NHSO₂-(CH₂)₃CH₃, -NHSO₂-(CH₂)₄CH₃, -NHSO₂-(CH₂)₅CH₃ 등을 포함한다.

"티오알킬"은 -S-(알킬)을 의미하고, 여기서 알킬은 상기 정의한 바와 같고, -S-CH₃, -S-CH₂CH₃, -S-(CH₂)₂CH₃, -S-(CH₂)₃CH₃, -S-(CH₂)₄CH₃, -S-(CH₂)₅CH₃ 등을 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "JNK 억제제"는 본원에 개시된 화합물을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 이론에 얽매이지 않고, 특정 JNK 억제제는 시험관내 또는 생체내에서 JNK의 활성을 억제할 수 있다. JNK 억제제는 그의 제약학상 허용되는 염, 유리 염기, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화물 또는 전구약물 형태일 수 있다. 상기 억제제 활성은 단락 5.2에 설명된 것을 포함하는 당업계에 공지된 분석 또는 동물 모델에 의하여 결정될 수 있다. 한 실시태양에서, JNK 억제제는 구조 (I)-(III)의 화합물이다.

본원에 사용된 바와 같이, "본 발명의 스텐트"는 혈류를 개선하여 동맥, 정맥 또는 모세혈관을 개방하거나; 동맥, 정맥 또는 모세혈관이 개방된 상태를 유지하거나; 동맥, 정맥 또는 모세혈관에서 개열된 부분 또는 열린 부분을 봉합하거나; 동맥, 정맥 또는 모세혈관벽이 쇠약해지거나 다시 폐쇄되는 것을 방지하거나; 또는 작은 부분의 플라크가 깨지는 것을 방지하는데 유용한 임이의 장치를 의미한다. 한 실시태양에서, 스텐트는 스텐트 이식편을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, "스텐트 이식편"는 이식편 보철물을 형성하기 위한 합성 또는 천연 물질로 커버되는 임의의 스텐트를 의미한다. 본 용어는 또한 스텐트가 그 전체가 천연 또는 합성 이식편 물질로 커버된 이식된 스텐트를 포함한다 (예를 들어, 반가드 (Vanguard)-이식편 스텐트, 팔마즈-임프라이식편 (Palmaz-Impragraft) 스텐트 또는 코르비타 (Corvita) 스텐트). 한 실시태양에서, 스텐트 이식편은 보철물이다.

JNK 억제제와 관련하여 사용될 때, "유효량"은 심혈관계 또는 신장 질환의 치료 또는 예방에 유용한 JNK 억제제의 양이다.

다른 활성제와 관련하여 사용될 때, "유효량"은 JNK 억제제가 그의 치료적 또는 예방적 효과를 나타내는 동안 제제의 치료적 또는 예방적 효과를 제공하는데 유용한 다른 활성제의 양이다.

코팅되었을 때, 코팅은 스텐트의 표면의 임의의 부분에 존재할 수 있다. 한 실시태양에서, 표면은 내측 표면이다. 다른 실시태양에서, 표면은 외측 표면이다. 한 실시태양에서, 층은 표면의 약 10% 이상을 커버한다. 다른 실시태양에서, 층은 표면의 약 20% 이상을 커버한다. 다른 실시태양에서, 층은 표면의 약 30% 이상을 커버한다. 다른 실시태양에서, 층은 표면의 약 40% 이상을 커버한다. 다른 실시태양에서, 층은 표면의 약 50% 이상을 커버한다. 다른 실시태양에서, 층은 표면의 약 60% 이상을 커버한다. 다른 실시태양에서, 층은 표면의 약 70% 이상을 커버한다. 다른 실시태양에서, 층은 표면의 약 80% 이상을 커버한다. 다른 실시태양에서, 층은 표면의 약 90% 이상을 커버한다. 다른 실시태양에서, 층은 표면의 약 100%를 커버한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "예방"은 심혈관계 또는 신장 질환, 특히 죽상경화증, 협착 또는 재협착 또는 죽상경화증, 협착 또는 재협착의 증상의 억제를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 심혈관계 또는 신장 질환, 특히 죽상경화증, 협착 또는 재협착 또는 죽상경화증, 협착 또는 재협착의 증상의 근절을 포함한다. 한 실시태양에서, "치료"는 심혈관계 또는 신장 질환, 특히 죽상경화증, 협착 또는 재협착 또는 죽상경화증, 협착 또는 재협착의 증상의 악화를 최소화 또는 진행을 최소화하는 것을 지칭한다.

"JNK"는 JNK 1, JNK 2, 또는 JNK 3 유전자에 의하여 발현되는 단백질 또는 그의 동형을 의미한다 (Gupta, S., Barrett, T., Whitmarsh, A. J., Cavanagh, J., Sluss, H.K., Derijard, B.and Davis, R. J. The EMBO J. 15: 2760-2770 (1996)).

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제약학상 허용되는 염(들)"은 무기산 및 염기 및 유기산 및 염기를 포함하는 제약학상 허용되는 비-독성 산 또는 염기로부터 제조되는 염을 지칭한다. JNK 억제제의 적절한 제약학상 허용되는 염기 부가염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 포타슘, 소듐 및 아연으로부터 제조된 금속성 염 또는 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조되는 유기염을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 적절한 비-독성 산은 무기산 및 유기산, 예를 들어 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 무스산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔술폰산을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 특정 비-독성 산은 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 메탄술폰산을 포함한다. 그러므로 특정 염의 예는 염산염 및 메실레이트 염을 포함한다. 기타의 것을 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)] 또는 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th eds., Mack Publishing, Easton PA(1995)]을 참고한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "다형체(들)" 및 본원의 관련 용어는 결정 격자 내의 분자의 순서의 결과로서 상이한 물리적 특성을 갖는 JNK 억제제의 고체 형태를 의미한다. 고체 형태로 나타나는 물리적 특성의 차이는 저장 안정성, 압축율 및 밀도 (제제화 및 생성물 제조에 중요), 및 용해 속도 (생체이용률 결정에 중요 인자)와 같은 제약학상 파라미터에 영향을 미친다. 안정성의 차이가 화학적 반응성 (예를 들어, 예를 들어 투여 형태가 다른 고체 형태로 구성된 것보다 한 고체 형태로 구성되었을 때 보다 신속하게 탈색하도록 하는 산화의 차이) 또는 기계적인 변화 (예를 들어, 역학적으로 선호되는 다형체가 열역학적으로 더욱 안정한 고체 형태로 전환되는 저장시의 정제 파편화) 또는 둘다 (예를 들어, 고체 형태의 정제가 고습도에서 파손에 더욱 민감해진다)의 변화로부터 야기될 수 있다. 용해도/용해의 차이의 결과로서, 극단적인 경우에 일부 고체 형태 전이가 효력의 결핍을 야기하거나, 또는 다른 극단적인 경우에 독성을 야기할 수 있다. 또한, 결정의 물리적 특성은 공정에서 중요할 수 있으며, 예를 들어 한 고체 형태는 용매화물을 형성할 수 있거나, 또는 불순물이 없도록 여과하고 세척하기 어려울 수 있다 (즉, 입자 크기 및 크기 분포는 다른 것에 비하여 한 고체 형태에서 다를 수 있다).

다르게 표시되지 않으면 본원에 사용된 용어 "포접화물"은 그 안에 게스트 분자 (예를 들어, 용매 또는 물)를 갖는 공간 (예를 들어, 채널)을 함유하는 결정 격자의 형태인 JNK 억제제 또는 그의 염을 의미한다.

다르게 표시되지 않으면 본원에 사용된 용어 "수화물"은 비-공유 분자간 힘에 의하여 결합된 물의 화학양론적 또는 비-화학양론적 양을 추가로 포함하는 JNK 억제제 또는 그의 염을 의미한다.

다르게 표시되지 않으면 본원에 사용된 용어 "전구약물"은 생물학적 조건 (시험관내 또는 생체내)에서 가수분해, 산화 또는 다르게 반응하여 활성 화합물, 특히 JNK 억제제를 제공하는 JNK 억제제 유도체를 의미한다. 전구약물의 예는 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카르바메이트, 생가수분해성 카르보네이트, 생가수분해성 우레이드 및 생가수분해성 포스페이트 동족체와 같은 생가수분해성 잔기를 포함하는 JNK 억제제의 대사체 및 유도체를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게는, 카르복실 작용기와의 화합물의 전구약물은 카르복실산의 저급 알킬 에스테르이다. 카르복실레이트 에스테르는 분자 상에 존재하는 임의의 카르복실산 잔기를 에스테르화하여 편리하게 형성한다. 전구약물은 통상적으로 공지된 방법, 예를 들어 문헌[Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6^th ed. (Donald J.Abraham ed., 2001, Wiley) and Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaarded., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)]에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

다르게 표시되지 않으면, 본원에서 사용된 용어 "입체이성질체" 또는 "입체이성질체적으로 순수한"은 JNK 억제제의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 JNK 억제제의 입체이성질체를 의미한다. 예를 들어, 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 화합물의 반대의 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 통상적으로 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 한 입체이성질체의 약 80 중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체의 약 20 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 화합물의 한 입체이성질체의 약 90 중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체의 약 10 중량% 미만, 더욱더 바람직하게는 화합물의 한 입체이성질체의 약 95 중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체의 약 5 중량% 미만, 및 가장 바람직하게는 화합물의 한 입체이성질체의 약 97 중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체의 약 3 중량% 미만을 포함한다.

4. 발명의 상세한 설명

한 실시태양에서, 본 발명은 심혈관계 또는 신장 질환의 치료 또는 예방에 유용한 본 발명의 스텐트를 포함한다.

다른 실시태양에서, 본 발명은, 죽상경화증을 포함하는 심혈관계 또는 신장 질환의 치료 또는 예방 방법, 특히 본 발명의 스텐트를 필요 환자에 이식하는 것을 포함하는, 혈관성형술과 같은 혈관내 치료 후 협착의 치료 또는 예방 방법을 포함한다.

다른 실시태양에서, 본 발명은, 스텐트를 JNK 억제제의 유효량으로 코팅하는 단계를 포함하는, 본 발명의 스텐트 제조 방법을 포함한다. 코팅 단계는, 스탠트를 하나 이상의 JNK 억제제 유효량으로 디핑, 스프레잉, 캐스팅, 층화(layering), 첨가 또는 충진하는 것을 포함할 수 있다.

다른 실시태양에서, 본 발명은, JNK 억제제 유효량이 내부에 혼입된 물질을 사용하여 스텐트를 제조하는 단계를 포함하는, 본 발명의 스텐트 제조 방법을 포함한다.

다른 실시태양에서, 본 발명의 스텐트는 심혈관계 또는 신장 질환의 치료 또는 예방에 유용한 또다른 활성제제 유효량을 더 포함한다. 그러한 활성제로는, 이에 한정되지 않으나, 응집방지제, 대사길항제, 소염제, 항혈소판제, 항트롬빈 제제, 항유사분열제, 세포증식 억제제 및 항증식제가 포함된다 (기타 활성제의 추가 예에 대해서는 4.5장 참조).

다른 실시태양에서, 본 발명의 스텐트는 산화질소를 더 포함한다.

다른 실시태양에서, 본 발명의 스텐트는 이식거부 반응을 예방할 수 있는 항생제 또는 항바이러스제 또는 이들의 혼합물을 더 포함한다.

한 실시태양에서, 코팅은 다수의 층을 포함한다.

한 실시태양에서, 코팅은 조절-방출성(조절-방출) 코팅이다.

한 실시태양에서, 본 발명의 스텐트는 JNK 억제제가 내부에 혼입된, 조절-방출을 가능하게 하는 물질로 이루어진다.

다른 실시태양에서 본 발명은, 본 발명의 스텐트 및 그 사용 설명서를 포함하는 키트를 포함한다.

4.1. 예시적인 JNK 억제제

상기한 바와 같이, 본 발명은 본 발명의 스텐트 (즉, JNK 억제제 유효량을 포함하는 스텐트)를 필요 환자에 이식하는 것을 포함하는, 심혈관계 또는 신장 질환의 치료 또는 예방에 유용한 방법에 관한 것이다. 예시적인 JNK 억제제가 이하에 설명된다.

한 실시태양에서, JNK 억제제는 다음 화학식 (I)의 구조를 갖는다:

상기 화학식에서,

A는 직접 결합, -(CH₂)_a-, -(CH₂)_bCH=CH(CH₂)_c-, 또는 -(CH₂)_bC≡C(CH₂)_c-이고;

R₁는 아릴, 헤테로아릴 또는 페닐에 융합된 헤테로사이클이고, 각각은 R₃로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 임의로 치환되며;

R₂는 -R₃, -R₄, -(CH₂)_bC(=O)R₅, -(CH₂)_bC(=O)OR₅, -(CH₂)_bC(=O)NR₅R₆, -(CH₂)_bC(=O)NR₅(CH₂)_cC(=O)R₆, -(CH₂)_bNR₅C(=O)R₆, -(CH₂)_bNR₅C(=O)NR₆R₇, -(CH₂)_bNR₅R₆, -(CH₂)_bOR₅, -(CH₂)_bSO_dR₅ 또는 -(CH₂)_bSO₂NR₅R₆이고;

a는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;

b 및 c는 동일하거나 또는 상이하고, 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

d는 각 경우에 0, 1 또는 2이며;

R₃은 각 경우 독립적으로 할로겐, 히드록시, 카르복시, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아실옥시, 티오알킬, 술피닐알킬, 술포닐알킬, 히드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬, -C(=O)OR₈, -OC(=O)R₈, -C(=O)NR₈R₉, -C(=O)NR₈OR₉, -SO₂NR₈R₉, -NR₈SO₂R₉, -CN, -N0₂, -NR₈R₉, -NR₈C(=O)R₉, -NR₈C(=O)(CH₂)_bOR₉, -NR₈C(=O)(CH₂)_bR₉, -O(CH₂)_bNR₈R₉, 또는 페닐에 융합된 헤테로사이클이고;

R₄은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로시클로알킬 (각각은 R₃로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4의 치환기로 임의로 치환됨)이거나, 할로겐 또는 히드록시이며;

R₅, R₆ 및 R₇은 동일하거나 또는 상이하고, 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R₅, R₆ 및 R₇의 각각은 R₃로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;

R₈ 및 R₉는 동일하거나 또는 상이하고, 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 또는 헤테로시클로알킬이거나, R₈와 R₉는 그들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 R₈, R₉및 헤테로사이클을 형성하기 위하여 함께 취해진 R₈과 R₉각각은 R₃로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다.

한 실시태양에서, -A-R₁-은 할로겐, 알콕시, -NR₈C(=O)R₉, -C(=O)NR₈R₉, 및 -O(CH₂)_bNR₈R₉로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 b는 2 또는 3이고, R₈ 및 R₉는 상기한 바와 같다.

다른 실시태양에서, R₂는 -R₄, -(CH₂)_bC(=O)R₅, -(CH₂)_bC(=O)OR₅, -(CH₂)_bC (=O)NR₅R₆, -(CH₂)_bC(=O)NR₅(CH₂)_cC(=O)R₆, -(CH₂)_bNR₅C(=O)R₆, -(CH₂)_bNR₅C(=O)NR₆R₇, -(CH₂)_bNR₅R₆, -(CH₂)_bOR₅, -(CH₂)_bSO_dR₅ 또는 -(CH₂)_bSO_dNR₅R₆이고 b는 0 내지 4 범위의 정수이다.

다른 실시태양에서, R₂는 -(CH₂)_bC(=O)NR₅R₆, -(CH₂)_bNR₅C(=O)R₆, 3-트리아졸릴 또는 5-테트라졸릴이고, 여기서 b는 0이고, R₈ 및 R₉는 상기한 바와 같다.

다른 실시태양에서, R₂는 3-트리아졸릴 또는 5-테트라졸릴이다.

다른 실시태양에서:

(a) -A-R₁은 할로겐, 알콕시, -NR₈C(=O)R₉, -C(=O)NR₈R₉, 및 -O(CH₂)_bNR₈R₉로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 b는 2 또는 3이고;

(b) R₂는 -(CH₂)_bC(=O)NR₅R₆, -(CH₂)_bNR₅C(=O)R₆, 3-트리아졸릴 또는 5- 테트라졸릴이고, 여기서 b는 0이고, R₈ 및 R₉는 상기한 바와 같다.

다른 실시태양에서:

(b) R₂는 3-트리아졸릴 또는 5- 테트라졸릴이다.

다른 실시태양에서, R₂는 R₄이고, R₄는 5위치가, (a) 히드록실, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 1-피롤리디닐기로 임의로 치환된 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬기; 또는 (b) 2-피롤리디닐기로 임의로 치환된 3-트리아졸릴이다.

다른 실시태양에서, R₂는 R₄이고, R₄는 5위치가 메틸, n-프로필, 이소프로필, 1-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 1-(디메틸아미노)에틸, 1-피롤리디닐메틸 또는 2-피롤리디닐로 임의로 치환된 3-트리아졸릴이다.

다른 실시태양에서, 화학식 (I)의 화합물은 A가 직접 결합일 때 화학식 구조 (IA)를 가지고, A가 -(CH₂)_a-일 때는 화학식 구조 (IB)를 가진다;

다른 실시태양에서, 화학식 구조 I의 화합물은 A가 -(CH₂)_bCH=CH(CH₂)_c-일 때, 화학식 구조 (IC)를 가지고, A가 -(CH₂)_bC≡C(CH₂)_c-일 때 화학식 구조 (ID)를 가진다.

본 발명의 추가의 실시태양에서, 화학식 (I)의 R₁은 하기 화학식 (IE)에 의해 표시되는 페닐 또는 치환된 페닐과 같은 아릴 또는 치환된 아릴이다:

다른 실시태양에서, 화학식 (I)의 R₂는 -(CH₂)_bNR₄(C=O)R₅이다. 본 실시태양에의 일면에서, b=0이고, 하기 화학식 (IF)의 구조를 가진다.

화학식 (I)의 화합물의 대표적인 R₂기로는, 알킬 (예를 들어, 메틸 및 에틸); 할로 (예를 들어, 클로로 및 플루오로); 할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸); 히드록시; 알콕시 (예를 들어, 메톡시 및 에톡시); 아미노; 아릴알킬옥시 (예를 들어, 벤질옥시); 모노- 또는 디-알킬 아민 (에컨대, -NHCH₃, -N(CH₃)₂ 및 -NHCH₂CH₃); -NHC(=O)R₄(여기서 R₆은 치환된 또는 비치환된 페닐 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 히드록시, 카르복시, 아미노, 에스테르, 알콕시, 알킬, 아릴, 할로알킬, 할로, -CONH₂, 및 -CONH-알킬로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴)); -NH(헤테로아릴알킬) (예를 들어, -NHCH₂(3-피리딜), -NHCH₂(4-피리딜)); 헤테로아릴 (예를 들어, 피라졸로, 트리아졸로 및 테트라졸로); -C(=O)NHR₆ (여기서, R₆은 수소, 알킬 또는 상기한 -C(=O)NH₂, -C(=O)NHCH₃, -C(=O)NH(H-카르복시페닐), -C(=O)N(CH₃)₂); 아릴알케닐 (예를 들어, 페닐비닐, 3-니트로페닐비닐, 4-카르복시페닐비닐); 헤테로아릴알케닐 (예를 들어, 2-피리딜비닐, 4-피리딜비닐)이다.

화학식 (I)의 화합물의 대표적인 R₃기로는, 할로겐 (예를 들어, 클로로, 플루오로), 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 및 프로필), 할로알킬 (예컨대 트리플루오로메틸), 히드록시, 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시 및 이소부틸옥시), 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노 (예를 들어, 디메틸아민), 아릴 (예를 들어, 페닐), 카르복시, 니트로, 시아노, 술피닐알킬 (예를 들어, 메틸술피닐), 술포닐알킬 (예를 들어, 메틸술포닐), 술폰아미도알킬 (예를 들어, -NHSO₂CH₃), -NR₈C(=0)(CH₂)_bOR₉ (예를 들어, NHC(=O)CH₂0CH₃), NHC(=O)R₉ (예를 들어, -NHC(=O)CH₃, -NHC(=O)CH₂C₆H₅, -NHC(=O)(2-푸라닐)), 및 -O(CH₂)_bNR₈R₉ (예를 들어, -O(CH₂)₂N(CH₃)₂)가 포함된다.

화학식 (I)의 화합물은 본원에 그 전체가 참조로 포함되고 2002년 2월 7일 공개된 국제특허출원 번호 WO02/10137 (특히 35페이지 1행~ 396페이지 12행의 실시예 1-430) 에 기재된 방법들 뿐만 아니라, 당업계에 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 또한, 이들 화합물의 특정 예들이 이 문헌에 발견된다.

화학식 (I)의 JNK 억제제의 예시적 예는 하기 화합물; 및 이들의 제약학적 허용가능한 염이다.

3-(4-플루오로-페닐)-5-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1H-인다졸.

3-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1H-인다졸

3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 (3-모르폴린-4-일-프로필)-아미드

3-[3-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐아미노)-페닐]-1H-인다졸-5-카르복실산 아미드

3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-(2H-테트라졸-5-일)-1H-인다졸

3-(4-플루오로-페닐)-5-(5-메틸-[1,3,4] 옥사다이아졸-2-일)-1H-인다졸

N-tert-부틸-3-[5-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아미드

3-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-5-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1H-인다졸

디메틸-(2-{4-[5-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1H-인다졸-3-일]-페녹시}-에틸)-아민

5-[5-(1,1-디메틸-프로필)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸

3-(4-플루오로-페닐)-5-(5-피롤리딘-1-일메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1H-인다졸;

3-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-5-(5-피롤리딘-1-일메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1H-인다졸

3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 아미드

다른 실시태양에서, JNK 억제제는 하기 화학식 (Ⅱ)의 구조를 가진다:

상기 화학식에서,

R₁은 R₇로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R₂는 수소이고;

R₃은 수소 또는 저급 알킬이고;

R₄는 1 내지 4개의 임의의 치환기를 나타내고, 여기서 각 치환기는 동일하거나 또는 상이하고, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;

R₅ 및 R₆은 동일하거나 또는 상이하고, 독립적으로 -R₈, -(CH₂)_aC(=O)R₉, -(CH₂)_aC(=O)OR₉, -(CH₂)_aC(=O)NR₉R₁₀, -(CH₂)_aC(=O)NR₉(CH₂)_bC(=O)R₁₀, -(CH₂)_aNR₉C(=O)R₁₀, (CH₂)_aNR₁₁C(=O)NR₉R₁₀, -(CH₂)_aNR₉R₁₀, -(CH₂)_aOR₉, -(CH₂)_aSO_cR₉, 또는 -(CH₂)_aSO₂NR₉R₁₀이거나; 또는 R₅ 및 R₆는 그들이 결합된 질소원자와 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;

R₇은 각 경우에 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아실옥시, 티오알킬, 술피닐알킬, 술포닐알킬, 히드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬, -C(=O)OR₈, -OC(=O)R₈, -C(=O)NR₈R₉, -C(=O)NR₈OR₉, -SO_cR₈, -SO_cNR₈R₉, -NR₈SO_cR₉, -NR₈R₉, -NR₈C(=O)R₉, -NR₈C(=O)(CH₂)_bOR₉, -NR₈C(=O)(CH₂)_bR₉, -O(CH₂)_bNR₈R₉, 또는 페닐에 융합된 헤테로사이클이고;

R₈, R₉, R₁₀ 및 R₁₁은 동일하거나 또는 상이하고, 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬이거나;

또는 R₈ 및 R₉는 그들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 헤테로사이클을 형성하고;

a 및 b는 동일하거나 또는 상이하고, 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;

c는 각 경우에 0, 1 또는 2이다.

한 실시태양에서, R₁는 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. R₁가 치환된 것일 때, 이하에 정의된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 한 실시태양에서, 치환된 것일 때, R₁는 할로겐, -S0₂R₈ 또는 -SO₂R₈R₉로 치환된다.

다른 실시태양에서, R₁는 치환된 또는 비치환된 아릴, 푸릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 피롤릴, 인돌릴, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐 또는 퀴나졸리닐이다.

다른 실시태양에서, R₁은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. R₁이 치환된 것일 때, 이하에 정의된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 한 실시태양에서, 치환된 것일 때, R₁은 할로겐, -S0₂R₈ 또는 -SO₂R₈R₉로 치환된다.

다른 실시태양에서, R₁은 치환된 또는 비치환된 아릴, 바람직하게는 페닐이다. R₁이 치환된 아릴일 경우, 치환기는 이하에 정의된 것이다. 한 실시태양에서, 치환된 것일 때, R₁은 할로겐, -S0₂R₈ 또는 -SO₂R₈R₉로 치환된다.

다른 실시태양에서, R₅ 및 R₆은 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환된 또는 비치환된 질소-함유 비방향족 헤테로사이클을 형성하며, 이는 한 실시태양에서는 피페라지닐, 피페리디닐, 또는 모르폴리닐이다.

R₅ 및 R₆가 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환된 피페라지닐, 피페라디닐 또는 모르폴리닐을 형성할 때, 상기 피페라지닐, 피페라디닐 모르폴리닐은 이하에 정의된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 한 실시태양에서, 치환된 것일 때, 치환기는 알킬, 아미노, 알킬아미노, 알콕시알킬, 아실, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이다.

한 실시태양에서, R₃가 수소이고, R₄가 존재하지 않으며, JNK 억제제는 하기 화학식 (ⅡA) 및 그의 제약학상 허용되는 염의 구조를 가진다:

보다 구체적인 실시태양에서, R₁은 R₇로 임의로 치환된 페닐로서, 하기 화학식 (ⅡB) 및 그의 제약학상 허용되는 염의 구조를 가진다:

다른 실시태양에서, R₇은 하기 화학식 (ⅡC) 및 그의 제약학상 허용가능한 염에 의해 나타내어지는 바와 같이 피리미딘에 대해 페닐기의 파라 위치에 있다:

화학식 Ⅱ의 JNK 억제제는 본원에 그 전체가 참고문헌으로 삽입되고 2002년 6월 13일 공개된 국제특허출원 번호 WO02/46170 (특히 23 페이지 5행~ 183 페이지 25행의 실시예 1-27) 에 기재된 방법들 뿐만 아니라, 당업계에 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 또한, 이들 화합물의 특정 예들이 이 문헌에 발견된다.

화학식 (Ⅱ)의 JNK 억제제의 예시적 예는 하기 화합물 및 및 이들의 제약학적 허용가능한 염이다.

4-[4-(4-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드

4-[4-(4-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-N,N-디메틸-벤즈아미드

4-[4-(4-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드

{4-[4-(4-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일-메탄온

1-(4-{4-[4-(4-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-벤조일}-피페라진-1-일)-에탄온

1-[4-(4-{4-[4-(3-히드록시-프로필술파닐)페닐]-피리미딘-2-일아미노}-벤조일)-피페라진-1-일]-에탄온

{4-[4-(4-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐}-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온.

다른 실시태양에서, JNK 억제제는 하기 화학식 (Ⅲ)의 구조를 가진다:

상기 화학식에서, R₀는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)₂-, NH 또는 -CH₂-이고;

화학식 (Ⅲ)의 화합물은 (i) 비치환되거나, (ⅱ) 단일치환되어 제1 치환기를 가지거나, 또는 (ⅲ) 2치환되어 제1 치환기 및 제2 치환기를 가지며;

상기 제1 또는 제2 치환기는 존재할 경우, 3, 4, 5, 7, 8, 9 또는 10 위치에 있으며,

여기서 상기 제1 및 제2 치환기는 존재할 경우 독립적으로 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 술포닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노-알킬아미노알콕시, 디-알킬아미노알콕시, 또는 구조 (a), (b), (c), (d), (e), 또는 (f)에 의해 표시되는 기이다:

상기 식에서, R₃ 및 R₄는 함께 선택되어 알킬리덴 또는 헤테로원자-함유 시클릭 알킬리덴을 나타내거나, R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬, 또는 디-알킬아미노알킬이고;

R₅는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노, 모노-알킬아미노,디-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 알킬아미노알킬, 또는 디-알킬아미노알킬이다.

다른 실시태양에서, JNK 억제제는 하기 화학식 (ⅢA)의 구조를 가진다:

2H-디벤조[cd,g]인돌-6-온

상기 화학식에서, 상기 화합물은 (i) 비치환되거나, (ⅱ) 단일치환되어 제1 치환기를 가지거나, (ⅲ) 2치환되어 제1 치환기 및 제2 치환기를 가지고; 상기 제1 또는 제2 치환기는 존재할 경우, 3, 4, 5, 7, 8, 9 또는 10 위치에 있으며, 여기서 상기 제1 및 제2 치환기는 존재할 경우 독립적으로 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 술포닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노-알킬아미노알콕시, 디-알킬아미노알콕시, 또는 구조 (a), (b), (c), (d), (e), 또는 (f)에 의해 표시되는 기이다:

R₅는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 알킬아미노알킬, 또는 디-알킬아미노알킬이다.

화학식 ⅢA의 화합물의 하나의 하위군 (subclass)은, 제1 또는 제2 치환기가 5, 7 또는 9 위치에 존재하는 것이다. 한 실시태양에서, 제1 또는 제2 치환기는 5 또는 7 위치에 존재한다.

화학식 (ⅢA)의 화합물의 제2 하위군은 제1 또는 제2 치환기가 5, 7 또는 9 위치에 존재하는 것이다.

제1 또는 제2 치환기는 독립적으로 알콕시, 아릴옥시, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬, 디-알킬아미노알킬, 또는 구조 (a), (c), (d), (e), 또는 (f)에 의해 표시되는 기이다;

R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 시클로알킬알킬이고;

R₅는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 시클로알킬알킬이다.

다른 실시태양에서, JNK 억제제는 하기 화학식 (ⅢB)의 구조를 가진다:

2-옥소-2H-21⁴-안트라[9,1-cd]이소티아졸-6-온

상기 화학식에서, 상기 화합물은 (i) 비치환되거나, (ⅱ) 단일치환되어 제1 치환기를 가지거나, (ⅲ) 2치환되어 제1 치환기 및 제2 치환기를 가지고;

여기서 상기 제1 및 제2 치환기는 존재할 경우 독립적으로 알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 술포닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노-알킬아미노알콕시, 디-알킬아미노알콕시, 또는 구조 (a), (b), (c), (d), (e), 또는 (f)에 의해 표시되는 기이다:

화학식 (ⅢB)의 화합물의 하나의 하위군은, 제1 또는 제2 치환기가 5, 7 또는 9 위치에 존재하는 것이다. 한 실시태양에서, 제1 또는 제2 치환기는 5 또는 7 위치에 존재한다.

화학식 (ⅢB)의 화합물의 제2 하위군은 제1 또는 제2 치환기가 독립적으로 알콕시, 아릴옥시, 구조 (a), (c), (d), (e), 또는 (f)에 의해 표시되는 기이다;

R₃ 및 R₄는 독립적으로, 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 시클로알킬알킬이고;

다른 실시태양에서, JNK 억제제는 하기 화학식 (ⅢC)의 구조를 가진다:

2-옥사-1-아자-아세안트릴렌-6-온

상기 화학식에서, 상기 화합물은 (i) 단일치환되어 제1 치환기를 가지거나, (ⅱ) 2치환되어 제1 치환기 및 제2 치환기를 가지고; 상기 제1 또는 제2 치환기는 존재할 경우, 3, 4, 5, 7, 8, 9 또는 10 위치에 있으며, 여기서 상기 제1 및 제2 치환기는 존재할 경우 독립적으로 알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 술포닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노-알킬아미노알콕시, 디-알킬아미노알콕시, 또는 구조 (a), (b), (c), (d), (e), 또는 (f)에 의해 표시되는 기이다:

R₅는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬, 또는 디-알킬아미노알킬이다.

화학식 (ⅢC)의 화합물의 하나의 하위군은, 제1 또는 제2 치환기가 5, 7 또는 9 위치에 존재하는 것이다. 한 실시태양에서, 제1 또는 제2 치환기는 5 또는 7 위치에 존재한다.

화학식 (ⅢC)의 화합물의 제2 하위군은 제1 또는 제2 치환기가 독립적으로 알콕시, 아릴옥시, 모노-알킬아미노알킬, 디-알킬아미노알킬, 또는 구조 (a), (c), (d), (e), 또는 (f)에 의해 표시되는 기이다;

다른 실시태양에서, JNK 억제제는 하기 화학식 (ⅢD)의 구조를 가진다.

2,2-디옥소-2H-21⁶-안트라[9,1-cd]이소티아졸-6-온

상기 화학식에서, 상기 화합물은 (i) 단일치환되어 5, 7 또는 9 위치에 존재하는 제1 치환기를 가지거나, (ⅱ) 2치환되어 5위치에 존재하는 제1 치환기 및 7 위치에 존재하는 제2 치환기를 가지거나 (ⅲ) 2치환되어 5위치에 존재하는 제1 치환기 및 9위치에 존재하는 제2 치환기를 가지거나, (ⅳ) 2치환되어 7위치에 존재하는 제1 치환기 및 9 위치에 존재하는 제2 치환기를 가지고;

화학식 (ⅢD)의 화합물의 하나의 하위군은, 제1 또는 제2 치환기가 5 또는 7 위치에 존재하는 것이다.

화학식 (ⅢD)의 화합물의 제2 하위군은 제2 치환기가 독립적으로 알킬, 트리플루오로메틸, 술포닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노-알킬아미노알콕시, 디-알킬아미노알콕시, 또는 구조 (a), (c), (d), (e), 또는 (f)에 의해 표시되는 기인 것이다;

화학식 (ⅢD)의 화합물의 또다른 하위분류는 제1 및 제2 치환기가 독립적으로 알콕시, 아릴옥시, 또는 구조 (a), (c), (d), (e), 또는 (f)에 의해 표시되는 기인 것이다;

R₅는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카르보닐, 또는 시클로알킬알킬이다.

다른 실시태양에서, JNK 억제제는 하기 화학식 (ⅢE)의 구조를 가진다.

안트라[9,1-cd]이소티아졸-6-온

(i) 단일치환되어 5, 7 또는 9 위치에 존재하는 제1 치환기를 가지거나, (ⅱ) 2치환되어 5위치에 존재하는 제1 치환기 및 9 위치에 존재하는 제2 치환기를 가지거나 (ⅲ) 2치환되어 7위치에 존재하는 제1 치환기 및 9위치에 존재하는 제2 치환기를 가지거나, (ⅳ) 2치환되어 5위치에 존재하는 제1 치환기 및 7 위치에 존재하는 제2 치환기를 가지고;

화학식 (IIIE)의 화합물의 하위군은 제1 또는 제2 치환기가 5 또는 7의 위치에 있는 것이다.

화학식 (IIIE)의 화합물의 하위군은 화학식 (IIIE)의 화합물이 이치환되고 치환기 중 하나 이상이 화학식 (d) 또는 (f)의 군이다..

화학식 (IIIE)의 화합물의 다른 하위군은 화합물이 일치환된 것이다. 또다른 하위군은 화합물이 화학식 (e) 또는 (f)의 군으로 5 또는 7 위치에서 일치환된 것이다.

다른 실시태양에서, JNK 억제제는 아래 화학식 (IIIF)를 갖는다:

2H-디벤조[cd,g]인다졸-6-온

위에서 화학식은, (i) 비치환되거나, (ii) 일치환되고 제1 치환기를 갖거나 (iii) 이치환되고 제1 및 제2 치환기를 갖고,

제1 또는 제2 치환기(존재하는 경우)는 3, 4, 5, 7, 8, 9 또는 10 위치에 있고,

제1 및 제2 치환기(존재하는 경우)는 독립적으로 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 설포닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노-알킬아미노알콕시, 디-알킬아미노알콕시 또는 하기 화학식 (a), (b), (c), (d), (e) 또는(f)의 군이고,

위에서, R³ 및 R⁴는 함께 알킬리덴 또는 헤테로원자 함유 시클릭 알킬리덴이거나 또는 R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬 또는 디-알킬아미노알킬이고,

R₅는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 알킬아미노알킬 또는 디-알킬아미노알킬이다.

한 실시태양에서, 화학식 (IIIF)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염은 3, 4, 5, 7, 8, 9 또는 10 위치에서 비치환된다.

화학식 (III)의 JNK 억제제는 당업자에게 알려진 유기 합성 기술 및 2001년 2월 22일 공개된 국제공보 제WO 01/12609호 (특히, 24면, 6행 내지 49면 16행의 실시예 1-7) 및 2002년 8월 29일 공개된 국제공보 제WO 02/066450호(특히, 59-108면의 화합물 AA-HG) (상기 문헌들은 그 전부가 본원에서 참고문헌으로 인용됨)에 기재된 방법을 사용해 제조할 수 있다. 나아가서, 이들 화합물의 특정한 예는 공보들에서 발견할 수 있다.

화학식 (III)의 JNK 억제제 및 그의 제약학상 허용되는 염은 예시적인 예는 다음과 같다.

2H-디벤조[cd,g]인다졸-6-온

7-클로로-2H-디벤조[cd,g]인다졸-6-온

5-디메틸아미노-2H-디벤조[cd,g]인다졸-6-온

7-벤질옥시-2H-디벤조[cd,g]인다졸-6-온

N-(6-옥소-2,6-디히드로디벤조[cd,g]인다졸-5-일)-아세트아미드

5-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-2H-디벤조[cd,g]인다졸-6-온

5-아미노-안트라[9,1-cd]이소티아졸-6-온

N-(6-옥소-6H-안트라[9,1-cd]이소티아졸-5-일)-벤즈아미드

7-디메틸아미노-안트라[9,1-cd]이소티아졸-6-온

2-옥사-1-아자-아세안틸렌-6-온

본 발명의 방법에 유용한 JNK 억제제의 다른 예(단, 이들에 국한되지는 않음)는 국제공보 제WO 00/39101호(특히, 2면 10행 내지 6면 12행), 국제공보 제WO 01/14375호 (특히, 2면 4행 내지 4면 4행), 국제공보 제 WO 00/56738호 (특히, 3면 25행 내지 6면 13행), 국제공보 제 WO 01/27089호 (특히, 3면 7행 내지 5면 29행), 국제공보 제 WO 00/12468호 (특히, 2면 10행 내지 4면 14행), 유럽특허공보 제 1 110 957호 (특히, 19면 52행 내지 21면 9행), 국제공보 제 WO 00/75118호 (특히, 8면 10행 내지 11면 26행), 국제공보 제 WO 01/12621호(특히, 8면 10행 내지 10면 7행), 국제공보 제 WO 00/64872호(특히, 9면 1행 내지 106면 2행), 국제공보 제 WO 01/23378호 (특히, 90면 1행 내지 91면 11행), 국제공보 제 WO 02/16359호 (특히, 163면 1행 내지 164면 25행), 미국특허 제6,288,089호 (특히, 22칼럼 25행 내지 25칼럼 35행), 미국특허 제6,307,056호 (특히, 63칼럼 29행 내지 66칼럼 12행), 국제공보 제 WO 00/35921호 (특히, 23면 5행 내지 26면 14행), 국제공보 제 WO 01/91749호 (특히, 29면 1-22행), 국제공보 제 WO 01/56993호 (특히, 43면 내지 45면) 및 국제공보 제 WO 01/58448호 (특히, 39면)에 개시된 것들이며, 상기 문헌들은 모두 본원에서 참고문헌으로 인용된다.

효과량의 JNK 억제제를 포함하는 본 발명의 제형을 포함하는 제약 조성물이 본 발명의 방법에 사용될 수 있다.

4.2 죽상동맥경화 또는 재협착을 치료 또는 예방하는 방법

본 발명의 스텐트는 죽상동맥경화를 비롯한 임의의 심혈관 또는 신장 질환을 치료 또는 예방하고, 특히 혈관성형술(angioplasty), 스텐트 이식, 혈관성형술(atheretomy) 또는 그래프팅(grafting)과 같은 혈관 치료 후에 재협착을 치료 또는 예방할 수 있다.

본 발명의 스텐트를 사용해 유용하게 치료 또는 예방할 수 있는 심혈관 질환으로는 혈전용해, 재협착, 관상동맥질환 및 심근경색증을 들 수 있다(단, 상기 예들로 제한되는 것은 아님).

본 발명의 스텐트를 사용해 유용하게 치료 또는 예방할 수 있는 신장 질환에는 신동맥 협착층, 죽상경화성 허혈성 신질환 및 섬유근 이형성증이 있다(단, 상기 예들로 제한되는 것은 아님).

다른 실시태양에서, 본 발명의 스텐트는 담관암, 식도암, 심근 경색, 양성 전립성 비대증, 췌장암, 팽대부주위 암 또는 신동맥 협착을 치료 또는 예방하는데 유용하다(단, 상기 예들로 제한되는 것은 아님).

다른 실시태양에서, 본 발명의 스텐트는 순환계 대식세포군 자극 인자를 비정상적으로 높은 수준으로 갖는 환자를 치료하기 위한 것이다.

다른 실시태양에서, 본 발명의 스텐트는 신장 혈관성형술, 혈관재생, 경피적 관상동맥 중재술, 경피적 경관 관상동맥 혈관성형술, 관상동맥 우회술, 스텐트 이식에 의한 혈관성형술, 장골, 대퇴 또는 슬와 동맥의 말초 경피적 경관 중재술 또는 주입된 인공 이식편을 사용한 수술적 중재술을 비롯한 혈관내 치료와 함께 사용된다(단, 상기 예들로 제한되는 것은 아님).

한 실시태양에서, 본 발명의 스텐트는 환자의 정맥, 동맥 또는 혈관에 외과적으로 이식된다. 아래 표는 본 발명의 스텐트를 사용해 이식할 수 있는 주요 전신의 동맥을 열거한다.

주요 전신 동맥

동맥

공급되는 신체 부위

겨드랑 동맥위팔 동맥완두 동맥복강 동맥경부 총경 동맥복부 동맥관상 동맥깊은 대퇴 동맥손가락 동맥족배 동맥외경 동맥바깥 엉덩 동맥(external iliac)대퇴 동맥 (femoral)위 동맥간 동맥하장간막 동맥내경 동맥내장골 동맥좌위 동맥중앙 천골 동맥난소 동맥손바닥 동맥비골 동맥슬와 동맥후경골 동맥폐 동맥요골 동맥신 동맥비장 동맥쇄골밑 동맥상장간막 동맥고환 동맥척골 동맥

어깨 및 겨드랑이위팔머리, 목 및 팔좌측 위, 비장 및 간 동맥으로 나뉨목외측 및 내측 장골 동맥으로 나뉨심장넓적다리손가락발목 및 외측 머리 부위대퇴 동맥넓적 다리복부간, 쓸개, 췌장 및 십이지장내림 결장, 직장 및 골반목 및 내측 머리 부위직장, 방광, 외음부, 힙 근육, 자궁 및 질식도 및 복부천골난소손종아리무릎종아리폐팔뚝신장복부, 췌장 및 비장어깨췌장, 내장, 오름 및 가로 결정고환팔뚝

스텐트 또는 스텐트를 포함하는 물질을 코팅함에 있어 JNK 억제제의 선택적인 제형은 당업자들에 의해 쉽게 결정될 것이며, 치료하는 증상, 특정 JNK 억제제 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 다른 요소는 환자의 몸무게 및 증상을 포함한다. 본 발명은 인간 및 수의학적 용도 모두에 적용된다는 것을 이해하여야 할 것이다.

한 실시태양에서, 본 발명의 스텐트는 효과량의 JNK 억제제 약 0.01 mg 내지 약 5000mg을 포함할 것이다. 다른 실시태양에서, 본 발명의 스텐트는 효과량의 JNK 억제제 약 0.1mg 내지 약 4500mg을 포함할 것이다. 다른 실시태양에서, 본 발명의 스텐트는 효과량의 JNK 억제제 약 1mg 내지 약 4000mg을 포함할 것이다. 다른 실시태양에서, 본 발명의 스텐트는 효과량의 JNK 억제제 약 25mg 내지 약 4000mg을 포함할 것이다. 다른 실시태양에서, 본 발명의 스텐트는 효과량의 JNK 억제제 약 50mg 내지 약 3000mg을 포함할 것이다. 다른 실시태양에서, 본 발명의 스텐트는 효과량의 JNK 억제제 약 100mg 내지 약 2000mg을 포함할 것이다. 다른 실시태양에서, 본 발명의 스텐트는 효과량의 JNK 억제제 약 250mg 내지 약 1500mg을 포함할 것이다. 다른 실시태양에서, 본 발명의 스텐트는 효과량의 JNK 억제제 약 500mg 내지 약 1000mg을 포함할 것이다. 다른 실시태양에서, 본 발명의 스텐트는 효과량의 JNK 억제제 약 250mg 내지 약 500mg을 포함할 것이다.

스텐트를 받는 환자는 전형적으로 다음과 같은 증상을 갖는다: 비정상적 혈청 지질 수준, 고혈압, 흡연, 당뇨병, 비만, 육체적인 비활동, 고호모시스테인혈증 및 클라미디아 폐렴 감염.

한 실시태양에서, 본 발명의 스텐트는 심혈관 또는 신장 수술을 받은 환자에게 이식된다. 다른 실시태양에서, 본 발명의 스텐트는 심혈관 또는 신장 수술을 받지 않은 환자에게 이식된다. 다른 실시태양에서, 본 발명의 스텐트는 내시경적 역행성 담췌도 조영술(ERCP) 중에 이식될 수 있다.

다른 실시태양에서, 본 발명의 스텐트는 수술 중인 환자에게 이식된다. 한 실시태양에서, 상기 수술은 심혈관 또는 신장 수술이다.

4.3 본 발명의 스텐트

효과량의 JNK 억제제로 코팅될 수 있거나 효과량의 JKK 억제제가 혼입될 수 있는 스텐트의 예에는 모든 종류의 혈관성형술 장치, 예컨대 스텐트 또는 스텐트 그라프트, 인공 혈관 그라프트 또는 생체 혈관 그라프트가 있으나, 위 예들에만 국한되지는 않는다.

한 실시태양에서, 스텐트는 중합체를 포함한다. 중합체의 예에는(단, 이하의 예들에 한정되지는 않음) 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리스티렌, 폴리프로필렌, 폴리아크릴레이트, 폴리비닐, 폴리카보네이트, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리에틸렌, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리우레탄, 폴리실록산, 폴리(디메틸 실록산), 폴리시아노아크릴레이트, 폴리포스파젠, 폴리(아미노산), 에틸렌 글리콜 I 디메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(HEMA) 또는 폴리히드록시알카노에이트 화합물이 있다. 한 실시태양에서, 중합체는 효과량의 JNK 억제제가 혼입된다. 한 실시태양에서, 상기 중합체는 생체적합성이다.

스텐트의 예에는 식도 스텐트, 기관 스텐트, 담즙 스텐트 및 전립선 스텐트가 있으나, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 상기 스텐트는 피복되지 않거나,피복되거나 항-역류성이다(미국특허 제 5,984,965호 및 제5,647,843호 참조, 상기 문헌은 본원에서 참고로 인용됨). 당업계에 알려진 임의의 스텐트, 스텐트 그라프트 또는 조직 조작 혈관 그라프트가 JNK 억제제로 코팅되거나, 밀봉되거나 충전될 수 있다. 한 실시태양에서, 스텐트는 생분해성이다(미국특허 제6,423,097호 참조, 동 문헌은 참고로 인용됨). 다른 실시태양에서, 스텐트는 생분해성이 아니다(미국특허 제6,425,898호 참조, 본원에서 참조로 인용됨). 다른 실시태양에서, 스텐트는 풍선-팽창성이다(미국특허 제5,79,729호 참조, 본원에서 참조로 인용됨). 다른 실시태양에서, 스텐트는 중공형 관 와이어로 제조된다(미국특허 제5,891,108호 참조, 본원에 참조로 인용됨).

스텐트의 특정한 예로는 팔마즈 (Palmaz), 팔마즈-샤츠 (Palmaz-Schatz), 기안터코 (Gianturco), 기안터코-로우빈 (Gianturco-Roubin), 기안터코-로치 (Gianturco-Rosch), 스트렉커 (Strecker) 또는 메모리형 스텐트 (memory-shape stent)가 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

한 실시태양에서, 스텐트는 카테터 상에 장착된다(본원에 참조로 인용되는 미국특허 제6,428,570호 참조).

다른 실시태양에서, 스텐트는 스텐트의 이식 중 또는 그 후에 제거되는 임의의 치태(plaque), 입자 또는 파편을 포획하는데 유용한 여과 장치와 조합된다.

다른 실시태양에서, 스텐트는 직물 코팅된 금속 구조이고, 선형, 테이퍼형 또는 가지형과 같은 임의의 원하는 형상 또는 형태로 구성되고, 크림프, 제직, 편직, 벨러, 이중 벨러, 코일의 존재 또는 부재와 같은 섬유형성 기술을 사용해 제조할 수 있다.

다른 실시태양에서, 스텐트는 임의로 효과량의 JNK 억제제를 포함하고, 원형 또는 기하학적 형태를 갖는 선형 또는 불규칙 기공을 갖는 다공성 물질을 사용하여 화학 압출, 주조 또는 성형에 의해 제조된다.

다른 실시태양에서, 스텐트는 임의로 효과량의 JNK 억제제가 혼입된 태반 또는 다른 콜라겐 물질로부터의 디콜더라이지드(decolderized) 장뇨막과 같은 생체 물질을 포함한다.

4.4. 본 발명의 스텐트의 제법

본 발명은 또한 효과량의 JNK 억제제로 스텐트를 코팅하는 단계를 포함하는, 스텐트의 제법을 포함한다. 다른 실시태양에서, 코팅은 제약학상 허용되는 담체를 더 포함한다. 코팅 단계에는 침지, 분무, 주조, 층화, 첨가 또는 효과량의 1종 이상의 JNK 억제제에 의한 스텐트의 충전이 있으나, 이들에만 국한되는 것은 아니다.

본 발명은 또한 효과량의 JNK 억제제가 내부에 혼입된 물질을 사용해 스텐트를 제조하는 단계를 포함하는 스텐트의 제법을 포함한다. 스텐트의 제조법은 당업계에 잘 알려져 있다. 다른 실시태양에서, 본 발명의 스텐트를 포함하는 물질은 제약학상 허용되는 담체를 더 포함한다. 다른 실시태양에서, 본 발명의 스텐트를 포함하는 물질은 JNK 억제제의 조절형 방출을 가능케 한다.

한 실시태양에서, 스텐트는 환자에게 사용하기 전에 효과량의 JNK 억제제로 코팅된다. 그러한 실시태양에서, JNK 억제제는 스텐트 상에 코팅되거나 밀봉될 수 있다. 다층 코팅 또는 방출형 코팅이 또한 포함된다는 것을 인식할 것이다. 방출형 코팅은 JNK 억제제를 재협착의 위험이 있는 부위에 직접 놓을 수 있다.

본 발명의 스텐트를 제조하는 각종 방법이 있다. JNK 억제제는 현탁 형태의 JNK 억제제로 스텐트의 1 이상의 표면에 분무하고 도포된 표면을 건조함으로써 스텐트에 도포될 수 있다.

다른 실시태양에서, 스텐트는 현탁액에 침지될 수 있거나, JNK 억제제를 포함하는 현탁액을 스텐트 상에서 주조하거나, 또는 JNK 억제제의 현탁액으로 스텐트를 층화하거나, 용액 또는 현탁액 형태의 JNK 억제제를 스텐트에 첨가하거나, 스텐트를 JNK 억제제 용액 또는 현탁액으로 충전할 수 있다. 또한, JNK 억제제는 스텐트의 내면에 도포될 수 있다. JNK 억제제를 스텐트의 내면에 도포함으로써, JNK 억제제는 세포내강 벽의 적합한 재내인성화(reendothelization)를 촉진시킬 수 있고, 상처 치유를 촉진시킬 수 있거나 1종 이상의 심혈관 질환(예, 협착, 재협착 또는 내막 및 신생내막 증식)을 예방한다.

스텐트를 코팅하는 방법은 또한 당업계에 잘 알려져 있다(예, 본원에서 온전히 참고로 인용되는 미국특허 제6,153,252호 및 제6,299,604호 참조). 또한, 조절형 코팅 스텐트의 조제가 당업계에 잘 알려져 있다(예, 본원에 그 전체가 참고로 인용되는 미국특허 제6,358,556호 참조). 스텐트를 코팅하는 다른 방법은 당업계에 잘 알려져 있고, 본 발명에서 고려된다(예, 미국특허 제5,637,113호는 중합체 필름으로 스텐트를 코팅하는 것을 기술하고 있고, 미국특허 제5,837,313호는 약물 방출 스텐트의 코팅 방법을 기술하고 있으며, 상기 두 문헌은 온전히 모든 목적을 위해 본원에 참고로 인용된다).

코팅층(들)은 카테터에 의한 스텐트의 전달이 방해되지 않도록 충분히 얇아야 한다. 한 실시태양에서, 코팅은 약 0.005 인치 미만의 두께를 갖는다. 다른 실시태양에서, 코팅은 약 0.002 인치 미만의 두께를 갖는다. 다른 실시태양에서, 코팅은 약 0.001 인치 미만의 두께를 갖는다. 다른 실시태양에서, 코팅은 약 0.0005 인치 미만의 두께를 갖는다.

스텐트에 도포되거나 혼입되는 JNK 억제제의 양은 코팅되거나 혼입된 JNK 억제제의 상이한 양으로 본 발명의 스텐트를 측정함으로써 실험적으로 결정할 수 있다. 또한, 당업자들은 본 발명의 스텐트의 효율을 평가할 수 있다.

외과적 수술을 종종 포함하는 본 발명의 스텐트를 이식하기 위해 사용된 방법은 JNK 억제제를 포함하지 않는 그러한 스텐트의 이식에 사용되는 것들과 유사하고, 물론 변형 또는 교정하고자 하는 증상에 의존한다. 수술은 국부 또는 전신 마취 하에서 수행할 수 있고, 일반적으로 이식, 삽입 및 봉합을 수용하도록 이격된 절개를 포함한다.

JNK 억제제는 당업계에 알려진 제형 방법을 사용하여 제약학상 허용되는 제형으로 제공될 수 있다. 또한, JNK 억제제는 서방형 화합물을 가능케 하는 생분해성 중합체에 혼입될 수 있다. 생분해성 중합체 및 그 용도는 예를 들어 문헌[Bremet al., J. Neurosurg. 74: 441-446 (1991)]에 상세하게 기술되어 있다.

제형에는 환자에게 이식되기 적합한 것들이 포함된다. 제형은 통상적인 약학 기술에 의해 제조할 수 있다. 그러한 기술은 JNK 억제제 및 약학 담체(들) 또는 부형제(들)을 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 그 둘을 JNK 억제제와 혼합하고, 이어서 필요하다면 생성물을 성형함으로써 제조할 수 있다.

따라서, 스텐트를 코팅하기 위한 제형은 JNK 억제제 및 임의로 제약학상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다. 그러한 제형을 제조함에 있어, JNK 억제제는 보통 부형제와 혼합되거나 희석된다. 부형제가 희석제로 작용한 경우, JNK 억제제용 비이클, 담체 또는 매질로 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 적합한 부형제로는 락토오스, 덱스트로우스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 규산칼슘, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리디논, 셀룰로오스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로오스를 들 수 있으며(단, 이들에만 국한되지는 않음), 제형은 부가적으로 윤할제(예, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광유), 습윤제, 유화제/현탁제, 방부제(예, 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트), 감미제 또는 풍미제를 포함할 수 있다.

코팅 또는 물질은 예를 들어 히드록시프포릴메틸 셀룰로오스, 기타 중합체 매트릭스, 겔, 투과막, 삼투압계, 다층 코팅, 미세입자, 리포솜 또는 미소구 또는 이들의 조합을 사용해 1종 이상의 서방형 또는 조절형 JNK 억제제를 제공하고, 다양한 비율에서 원하는 방출 프로파일을 제공하도록 사용될 수 있다. 본원에 기술된 것들을 비롯해 당업자에게 알려진 적합한 조절형 제형은 본원에서 약학 조성물로 사용하기 위해 적의 선택될 수 있다.

조절형 방출 코팅 및 물질은 초기에 원하는 치료 효과를 신속히 제공하는 주어진 양의 JNK 억제제를 방출하고, 점차 그리고 연속적으로 다른 양의 JNK 억제제를 방출하여 장기간에 걸쳐 그러한 수준의 치료 효과를 유지하도록 고안될 수 있다. 신체에서 그러한 일정 수준의 JNK 억제제를 유지하기 위해, JNK 억제제는 신체에서 물질대사되고 분비되는 소정량의 JNK 억제제를 대체할 비율로 제형에서 방출되어야 한다. 조절형 JNK 억제제는 pH, 온도, 효소, 물 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물을 비롯한 다양한 유인 수단(단, 이들에 국한되는 것은 아님)에 의해 자극될 수 있다.

4.5 기타 활성제

본 발명의 스텐트에 임의로 존재할 수 있는 기타 활성제는 단독 또는 JNK 억제제와 함께 죽상동맥경화증을 비롯한 심혈관 또는 신장 질환을 치료하거나 예방하고 특히 혈관성형술과 같은 혈관내 치료후 재협착의 치료 또는 예방에 유용한 임의의 화합물일 수 있다. 예를 들어, 기타 활성제에는 응고방지제(예, RGD 펩티드 함유 화합물, 헤파린, 라파미신, 항트롬핀 화합물, 혈소판 수용체 길항제, 항-혈소판 수용체 항체, 아스피린, 프로스타글란딘 억제제, 혈소판 억제제 또는 틱(tick) 항-혈소판 펜티드)일 수 있다. 또한, 기타 활성제는 성장 인자 수용체 길항제, 전사 활성제 또는 번역 촉진제와 같은 혈관 세포 성장 촉진제일 수 있다. 선택적으로, 기타 활성제는 성장 인자 억제제, 성장 인자 수용체 길항제, 전사 억제제 또는 번역 억제제, 안티센스 DNA, 안티센스 RNA, 복제 억제제, 억제성 항체, 성장 인자 대향 항체 또는 이작용성 분자와 같은 혈관 세포 성장 억제제일 수 있다. 또한, 기타 활성제에는 콜레스테롤 저하제, 혈관확장제 또는 내인성 혈관활성 메카니즘을 방해할 수 있는 물질일 수 있다. 기타 활성제의 다른 예로는 항염증제, 항혈소판 또는 항섬유소 용해제, 항신생물제, 항알레르기제, 항거부반응제, 항미생물제 또는 항박테리아제 또는 항바이러스제, 호로몬, 혈관활성 물질, 항침윤 인자, 항암 약물, 항체 또는 림포카인, 항신생혈관제, 방사활성제 또는 유전 요법 약물을 들 수 있다. 기타 활성제는 본래의 시판되는 형태로 또는 중합체 또는 프로테인 담체와 함께 조절형 또는 일정한 방출을 달성할 수 있다.

또다른 활성제의 예시적인 예는 IMiDs(등록상표) 및 SelCIDs(등록상표)(셀진 코아포레이션, 뉴저지주)(예, 미국특허 제6,075,041호; 제5,877,200호; 제5,698,579호; 제5,703,098호; 제6,429,221호; 제5,736,570호; 제5,658,940호; 제5,728,845호; 제5,728,844호; 제6,262,101호; 제6,020,358호; 제5,929,117호; 제6,326,388호; 제6,281,230호; 제5,635,517호; 제5,798,368호; 제6,395,754호; 제5, 955,476호; 제6,403,613호; 제6,380,239호; 및 제6,458,810호에 개시된 것들, 위 문헌들은 본원에서 참고로 인용됨), PDE IV 억제제(예, 실로마스트, 테오필린, 자르다베린, 롤리프람, 펜톡시필린, 엔옥시몬), 파클리탁셀, 독세탁셀 또는 그 유도체, 에포틸론, 산화질소 방출제, 헤파란, 아스피린, 코우마딘, PPACK, 히루딘, 폴리펩티드(안지오스타틴 및 엔도스타틴, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 에스트라디올, P-셀렉틴, 글리코프로테인 리간드-1 키메라, 압식시맵, 엑소켈린, 엘레우테로빈 및 사르코딕티인으로부터 유래), 플루다라빈, 시롤리무스, 트라닐라스트, VEGF, 전환성장인자(TGF)-베타, 인슐린 유사 성장 인자(IGF), 혈소판 유도 성장 인자(PDGF), 피브로블라스트 성장 인자(FGF), RGD 펩티드, 베타선 또는 감마선 에미터(방사선) 물질일 수 있으나, 이들로만 국한되는 것은 아니다.

다른 실시태양에서, 본 발명의 스텐트는 이식거부를 예방할 수 있는 항생제 또는 항바이러스제 또는 이들의 혼합물을 더 포함한다.

4.6 키트

본 발명은 심혈관 또는 신장 질환을 치료 또는 예방하는데 유용한 본 발명의 스텐트를 함유하는 1종 이상의 용기를 포함하는 약학 팩 또는 키트를 제공한다. 임의로, 인간 처방을 위한 제조, 사용 또는 판매 기관에 의한 승인을 반영하는, 약물 또는 생물학적 제제를 감독하는 정부 기관에 의해 지시된 형태의 고지 또는 본 발명의 스텐터의 사용 설명서가 그러한 용기(들)에 포함될 수 있다.

하기 실시예들은 본 발명의 특성을 더 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제약하는 것으로 해석되어서는 안된다.

5. 실시예

5.1 스텐트 코팅

테트라히드로푸란(THF) (HPLC 등급, 알드리치 또는 EM 사이언스) 중 5%(w/w) 실리콘 용액을, THF 및 가교제를 실리콘 혼합물에 첨가함으로써 제조하였다. JNK 억제제의 별도의 0.5%(w/w) 용액을 제조하였다. W_drug/W_{siiicone solid}의 비는 약 0.1이다. 팽창 상태의 스텐트의 코팅은 1 주기의 실리콘 용액을 분무하고, 짧은 시간(약 30초) 동안 기다리고, 1 주기의 JNK 억제제를 분무하고, 짧은 시간 동안 기다리고(약 30초), 이어서 분무를 연속적으로 반복함으로써 달성하였다. 마지막 분무 주기는 실리콘 용액이다. 30미크론의 코팅 두께를 위해, 약 30 주기를 각각 적용하였다. 사용되는 분무 주기의 수는 용액의 점도, 소적 크기 및 유속에 좌우된다. 이어서, 코팅된 스텐트를 컨벡션 오븐으로 옮기고, 150℃에서 45분간 경화시켰다.

5.2 JNK 억제제 활성 분석

JNK를 억제하고 그 결과 심혈관 또는 신장 질환의 치료 또는 예방에 유용한 JNK 억제제의 능력은 하나 이상의 하기 분석법을 사용해 증명될 수 있다.

5.2.1 JNK2 분석

수중 20 mM HEPES (pH 7.6), 0.1 mM EDTA, 2.5 mM 염화마그네슘, 0.004% 트리톤 x 100, 2㎍/mL 류펩틴, 20 mM β-글리세로포스페이트, 0.1 mM 소듐 바나데이트 및 2 mM DTT로 구성된 20% DMSO/80% 희석 완충액 중의 JNK 억제제 10㎕에 동일한 희석 완충액 중의 50ng His6-JNK3 30㎕를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 30분간 예비인큐베이션하였다. 수 중의 20 mM HEPES (pH 7.6), 50 mM 염화나트륨, 0.1 mM EDTA, 24 mM 염화마그네슘, 1 mM DTT, 25 mM PNPP, 0.05% 트리톤 x100, 11 ㎛ ATP 및 0.5 μCi γ^-32 P ATP로 구성된 분석용 완충액 중의 10㎍ GST-c-Jun(1-79) 60ml를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응을 시켰다. c-Jun 인산화를 150㎕의 12.5% 트리클로로아세트산을 가하여 종결시켰다. 30분 후에, 침전물을 여과판 상에서 수거하고, 50㎕의 섬광 용액으로 희석하고 계수기에 의해 정량화하였다. IC₅₀ 값을 c-Jun 인산화가 대조값의 50%로 감소하는 JNK 억제제 농도로 산출하였다. 한 실시태양에서, JNK 억제제는 이 시험에서 0.01 내지 10㎛의 IC₅₀ 값을 갖는다.

5.2.2 JNK3 분석

수중 20 mM HEPES (pH 7.6), 0.1 mM EDTA, 2.5 mM 염화마그네슘, 0.004% 트리톤 x 100, 2㎍/mL 류펩틴, 20 mM β-글리세로포스페이트, 0.1 mM 소듐 바나데이트 및 2 mM DTT로 구성된 20% DMSO/80% 희석 완충액 중의 JNK 억제제 10㎕에 동일한 희석 완충액 중의 200ng His6-JNK3 30㎕를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 30분간 예비인큐베이션하였다. 수 중의 20 mM HEPES (pH 7.6), 50 mM 염화나트륨, 0.1 mM EDTA, 24 mM 염화마그네슘, 1 mM DTT, 25 mM PNPP, 0.05% 트리톤 x100, 11 ㎛ ATP 및 0.5 μCi γ^-32 P ATP로 구성된 분석용 완충액 중의 10㎍ GST-c-Jun(1-79) 60ml를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응을 시켰다. c-Jun 인산화를 150㎕의 12.5% 트리클로로아세트산을 가하여 종결시켰다. 30분 후에, 침전물을 여과판 상에서 수거하고, 50㎕의 섬광 용액으로 희석하고 계수기에 의해 정량화하였다. IC₅₀ 값을 c-Jun 인산화가 대조값의 50%로 감소하는 JNK 억제제 농도로 산출하였다. 한 실시태양에서, JNK 억제제는 이 시험에서 0.01 내지 10㎛의 IC₅₀ 값을 갖는다.

5.2.3 주르카트 T-세포 IL-2 생산 분석

주르카트 T 세포 (클론 E6-1)를 아메리간 티슈 컬쳐 콜렉션으로부터 구입하고, 2 mM L-글루타민 (메디아테크)를 함유하는 RPMI 1640 배지로 구성된 성장 배지 중에 10% 우태아 혈청(하이클론) 및 페니실린/스트렙토마이신과 함께 유지하였다. 모든 세포를 95% 공기 및 5% CO₂ 중 37℃ 하에서 배양하였다. 세포를 배지 200㎕ 중에서 벽당 0.2 x 10⁶ 세포의 밀도로 플레이팅하였다. JNK 억제제 액(stock) 20 mM를 성장 배지 중에 희석하고, 25㎕의 부피로 10배 농축 용액으로 각각의 벽에 가하고, 혼합하고, 세포로 30분간 예비인큐베이션하였다. 비이클(디메틸설폭사이드)을 모든 시료에서 0.5% 최종 농도로 유지하였다. 30분 후에, 세포를 PMA(포르볼 미리스테이트 아세테이트, 최종 농도 50 ng/mL) 및 PHA(피토헤막글루티닌, 최종 농도 2 ㎍/mL)로 활성화한다. PMA 및 PHA를 성장 배지 중에서 제조된 10배 농축 용액으로 첨가하고, 벽당 25㎕의 부피로 가했다. 세포판을 10시간 동안 배양하였다. 세포를 원심분리기로 펠렛화하고 배지를 제거하고 -20℃에서 저장하였다. 배지 분취량을 제조 설명서(엔도젠)에 따라 IL-2의 존재를 위한 ELISA를 샌드위치시켜 분석하였다. IC₅₀ 값을 Il-2 생산이 대조값의 50%로 감소하는 JNK 억제제 농도로 산출하였다. 한 실시태양에서, JNK 억제제는 이 시험에서 0.1 내지 30㎛의 IC₅₀ 값을 갖는다.

5.2. 4 래트의 생체내 LPS-유도된 TNF-α 생산 분석

수컷 CD 래트(샬레스 리머 레보러토리즈로부터 구입된 7주 연령)를 사용하기 전에 1주간 적용시켰다. 측부 꼬리 동맥을 짧은 이소플루레인 마취 하에서 22-게이지 오버-더-니들(22-gage over-the-needle)로 피하 캐뉼레이션하였다. 0.05 mg/kg LPS (이. 대장균 055: B5)를 주입하기에 앞서, 래트에 꼬리 정맥 카테터에 의한 정맥 주입 또는 경구 가비지(gavage)에 의해 15 내지 180분간 JNK 억제제를 투여하였다. 카테터를 통상의 주입 염수 2.5 mL/kg으로 분출시켰다. LPS 공격 후에 90분간 심장천자법에 의해 혈액을 수거하였다. 리튬 헤파린 분리관을 사용해 플라즈마를 준비하고, 분석할 때까지 -80℃에 동결하였다. 래트 특이적 TNF-α ELISA 키트(부시워트)을 사용해 TNF-α 수준을 결정하였다. ED₅₀ 값을 TNF-α 생산이 대조값의 50%로 감소하는 JNK 억제제 용량으로 산출하였다. 한 실시태양에서, JNK 억제제는 이 시험에서 1 내지 30mg/kg의 ED₅₀ 값을 갖는다.

5.2. 5 인산화 c-JUN의 탐지

인간의 제대 동맥 내인성 세포(HUVEC)을 80% 컨플루언시로 배양하고, 이어서 0.5% DMSO의 최종 농도로 JNK 억제제(30㎛)로 예비처리하였다. 30분 후에, 세포를 TNFα (30 ng/ml)로 20분간 자극하였다. 세포를 세척하고, 판에서 긁어내고, 2배 램밀리 완충액로 동결(lyzing)하고, 100℃로 5분간 가열하였다. 모든 세포 상등액(lysate)(약 30㎍)을 트리스-글리신 완충 10% SDS-폴리아크릴아미드 겔(노벡스, 샌 디에고, CA) 상에서 분류하고, 니트로셀룰로오스 멤브레인(아메르샴, 피스카타웨이, NJ)로 옮겼다. 멤브레인을 5% 비지방 우유 분말(바이로래드, 허큘레스, CA)로 차단하고, 포스포-cJun (1: 1000 #91645) (뉴 잉글랜드 바이오랩스, 비벌리, MA)에 대한 항체 및 이어서, 0.1% 트윈-20 및 5% 비지방 우유 분말을 갖는 인산염 완충 염수 중의 덩키 안티-래빗 호오스 래디쉬 페록시다아제 공액 항체(1:2500)(아마샴)으로 인큐베이션하였다. 면역반응 단백질을 화학발광 및 자기방사(아마샴)에 의해 탐지하였다. 한 실시태양에서, JNK 억제제는 본 시험에 따라 30㎛ 하 c-Jun 인산화의 50% 억제율보다 큰 억제율을 나타내었다.

본원에서 기술된 본 발명의 실시예는 본 발명의 범위를 예시하기 위한 것뿐이다. 다수의 문헌이 본원에서 인용되었고, 이들 문헌의 모든 내용이 본원에서 참고문헌으로 삽입되었다.

다수의 문헌이 인용되었고, 그 전체 개시 내용이 본원에서 그 전체가 참고문헌으로 삽입되었다.

Claims

유효량의 JNK 억제제를 포함하는 스텐트.
제1항에 있어서, 유효량의 JNK 억제제를 포함하는 코팅을 갖는 것인 스텐트.
제1항에 있어서, 유효량의 JNK 억제제가 내부에 혼입된 물질을 포함하는 것인 스텐트.
제1항에 있어서, JNK 억제제가 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체인 스텐트.

상기 화학식에서,

A는 직접 결합, -(CH₂)_a-, -(CH₂)_bCH=CH(CH₂)_c-, 또는 -(CH₂)_bC≡C(CH₂)_c-이고;

R₁는 아릴, 헤테로아릴, 또는 페닐에 융합된 헤테로사이클이고, 각각은 R₃로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되며;

R₂는 -R₃, -R₄, -(CH₂)_bC(=O)R₅, -(CH₂)_bC(=O)OR₅, -(CH₂)_bC(=O)NR₅R₆, -(CH₂)_bC(=O)NR₅(CH₂)_cC(=O)R₆, -(CH₂)_bNR₅C(=O)R₆, -(CH₂)_bNR₅C(=O)NR₆R₇, -(CH₂)_bNR₅R₆, -(CH₂)_bOR₅, -(CH₂)_bSO_dR₅ 또는 -(CH₂)_bSO₂NR₅R₆이고;

a는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;

b 및 c는 동일하거나 또는 상이하고, 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

d는 각 경우에 0, 1 또는 2이며;

R₃은 각 경우 독립적으로 할로겐, 히드록시, 카르복시, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아실옥시, 티오알킬, 술피닐알킬, 술포닐알킬, 히드록시알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬, -C(=O)OR₈, -OC(=O)R₈, -C(=O)NR₈R₉, -C(=O)NR₈OR₉, -SO₂NR₈R₉, -NR₈SO₂R₉, -CN, -N0₂, -NR₈R₉, -NR₈C(=O)R₉, -NR₈C(=O)(CH₂)_bOR₉, -NR₈C(=O)(CH₂)_bR₉, -O(CH₂)_bNR₈R₉, 또는 페닐에 융합된 헤테로사이클이고;

R₄은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로시클로알킬 (각각은 R₃로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환됨)이거나, 할로겐 또는 히드록시이며;

R₅, R₆ 및 R₇은 동일하거나 또는 상이하고, 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R₅, R₆ 및 R₇의 각각은 R₃로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;

R₈ 및 R₉는 동일하거나 또는 상이하고, 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 또는 헤테로시클로알킬이거나, R₈와 R₉는 그들이 결합된 원자 또는 원자(들)과 함께 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 R₈, R₉및 헤테로사이클을 형성하기 위하여 함께 취해진 R₈과 R₉각각은 R₃로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
제1항에 있어서, JNK 억제제가 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체인 스텐트.

상기 화학식에서,

R₁은 R₇로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R₂는 수소이고;

R₃은 수소 또는 저급 알킬이고;

R₄는 1 내지 4개의 임의의 치환기를 나타내고, 여기서 각 치환기는 동일하거나 또는 상이하고, 독립적으로 할로겐, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;

R₅ 및 R₆은 동일하거나 또는 상이하고, 독립적으로 -R₈, -(CH₂)_aC(=O)R₉, -(CH₂)_aC(=O)OR₉, -(CH₂)_aC(=O)NR₉R₁₀, -(CH₂)_aC(=O)NR₉(CH₂)_bC(=O)R₁₀, -(CH₂)_aNR₉C(=O)R₁₀, (CH₂)_aNR₁₁C(=O)NR₉R₁₀, -(CH₂)_aNR₉R₁₀, -(CH₂)_aOR₉, -(CH₂)_aSO_cR₉, 또는 -(CH₂)_aSO₂NR₉R₁₀이거나; 또는 R₅ 및 R₆는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;

R₇은 각 경우에 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아실옥시, 티오알킬, 술피닐알킬, 술포닐알킬, 히드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬, -C(=O)OR₈, -OC(=O)R₈, -C(=O)NR₈R₉, -C(=O)NR₈OR₉, -SO_cR₈, -SO_cNR₈R₉, -NR₈SO_cR₉, -NR₈R₉, -NR₈C(=O)R₉, -NR₈C(=O)(CH₂)_bOR₉, -NR₈C(=O)(CH₂)_bR₉, -O(CH₂)_bNR₈R₉, 또는 페닐에 융합된 헤테로사이클이고;

R₈, R₉, R₁₀ 및 R₁₁은 동일하거나 또는 상이하고, 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로시클로알킬이거나;

또는 R₈ 및 R₉는 그들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 헤테로사이클을 형성하고;

a 및 b는 동일하거나 또는 상이하고, 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;

c는 각 경우에 0, 1 또는 2이다.
제1항에 있어서, JNK 억제제가 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체인 스텐트.

상기 화학식에서, R₀는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)₂-, NH 또는 -CH₂-이고;

상기 화합물은 (i) 비치환되거나, (ⅱ) 단일치환되어 제1 치환기를 가지거나, 또는 (ⅲ) 2치환되어 제1 치환기 및 제2 치환기를 가지며;

상기 제1 또는 제2 치환기는 존재할 경우, 3, 4, 5, 7, 8, 9 또는 10 위치에 있으며, 여기서 상기 제1 및 제2 치환기는 존재할 경우 독립적으로 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 술포닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노-알킬아미노알콕시, 디-알킬아미노알콕시, 또는 하기 화학식 (a), (b), (c), (d), (e), 또는 (f)에 의해 표시되는 기이며,

상기 식에서, R₃ 및 R₄는 함께 알킬리덴 또는 헤테로원자-함유 시클릭 알킬리덴을 나타내거나, R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬, 또는 디-알킬아미노알킬이고;

R₅는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 알킬아미노알킬, 또는 디-알킬아미노알킬이다.
제2항에 있어서, 코팅이 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 스텐트.
제1항에 있어서, 스텐트 이식편인 스텐트.
제1항에 있어서, 스텐트가 중합체를 포함하는 것인 스텐트.
제9항에 있어서, 중합체가 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리스티렌, 폴리프로필렌, 폴리아크릴레이트, 폴리비닐, 폴리카르보네이트, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리에틸렌, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리우레탄, 폴리실록산, 폴리(디메틸 실록산), 폴리시아노아크릴레이트, 폴리포스파젠, 폴리(아미노산), 에틸렌 글리콜 I 디메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(HEMA), 또는 폴리히드록시알카노에이트 화합물인 스텐트.
제2항에 있어서, 코팅이 조절-방출 코팅인 스텐트.
유효량의 JNK 억제제로 스텐트를 코팅하는 단계를 포함하는, 제2항의 스텐트의 제조 방법.
제12항에 있어서, 스텐트가 스텐트 이식편인 방법.
제3항에 있어서, 유효량의 JNK 억제제가 내부에 혼입된 물질이 JNK 억제제가 조절-방출되도록 하는 것인 스텐트.
유효량의 JNK 억제제가 내부에 혼입된 물질로 스텐트를 제조하는 것을 포함하는, 제3항의 스텐트의 제조 방법.
제1항의 스텐트를 이를 필요로 하는 환자에게 이식하는 것을 포함하는, 심혈관계 또는 신장 질환의 치료 또는 예방 방법.
제1항의 스텐트를 이를 필요로 하는 환자에게 이식하는 것을 포함하는, 환자의 죽상경화증의 치료 또는 예방 방법.
제16항에 있어서, 수술적 중재술을 추가로 포함하는 방법.
제17항에 있어서, 수술적 중재술을 추가로 포함하는 방법.
제18항에 있어서, 수술적 중재술이 경피적 관상동맥 중재술, 혈관재생, 경피적 경관 관상동맥 혈관성형술, 경피적 경관 경동맥 혈관성형술, 관상동맥 우회 그래프팅 또는 스텐드 이식의 관상동맥 혈관성형술을 포함하는 방법.
제18항에 있어서, 수술적 중재술이 신장 혈관성형술; 장골, 대퇴 또는 슬와 동맥의 말초 경피적 경관 중재술; 또는 주입된 인공 이식편을 사용한 수술적 중재술을 포함하는 방법.
제16항에 있어서, 스텐트가 스텐트 이식편인 방법.
제17항에 있어서, 스텐트가 스텐트 이식편인 방법.
제20항에 있어서, 이식을 혈관성형술 이전에 하는 방법.
제20항에 있어서, 이식을 혈관성형술 도중에 하는 방법.
제20항에 있어서, 이식을 혈관성형술 이후에 하는 방법.
제1항의 스텐트 및 그의 사용 설명서를 포함하는 키트.