CN101102767A - 用jnk抑制剂治疗和控制中枢神经系统损伤的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了治疗、预防和/或控制中枢神经系统损伤/损害及相关综合征的方法。具体的方法包括单独给予或与第二活性制剂联合给予免疫调节化合物。还揭示了适用于本发明方法的药物组合物、单一单位剂型和试剂盒。

Description

用JNK抑制剂治疗和控制中枢神经系统损伤的方法和组合物
本申请要求2004年11月23日提交的第60/630,598号美国临时申请的优先权，该申请的内容通过引用全文纳入本文。
1.发明领域
本发明涉及治疗、预防和/或控制中枢神经系统损伤/损害及相关综合征的方法，该方法包括给予JNK抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
2.发明背景
2.1.中枢神经系统损伤
中枢神经系统(CNS)损伤/损害可归为三类：(a)由于脑的机械损伤造成的CNS损伤/损害；(b)由于脑供血减少造成的CNS损伤/损害，这可在缺血性或出血性卒中中发生或由于缺氧造成；和(c)与创伤、感染或毒性造成的脊髓损伤有关的CNS损伤/损害。
创伤性脑损伤(TBI)是机械损伤的一个例子，且如今在美国是造成死亡和终身残废的主要原因。Greenwald等，Arch Phys.Med.Rehabil.2003；84(3增刊1)：S3。TBI的病理生理学可分为原发性损伤和继发性损伤。出处同上，p.S4。原发性损伤发生于撞击时，而继发性损伤在撞击之后基于身体对原发性损伤的响应而发生。出处同上。原发性和继发性损伤分别又可再分为局部和弥散型。出处同上。局部损伤可能由接触力造成，而弥漫性损伤可能由非接触力、加速-减速力或旋转力造成。出处同上。
原发性损伤的具体类型包括头皮损伤、颅骨骨折、颅底骨折、脑震荡、挫伤、颅内出血、蛛网膜下腔出血、硬膜外血肿、硬膜下血肿、脑室内出血、蛛网膜下腔出血、穿通损伤和弥漫性轴索损伤。原发性局部损伤由大脑皮层挫伤和颅内血肿造成。Greenwald等，p.S4。挫伤通常在对头骨骨凸的直接损伤后发生。常见的受影响区域是眶额和前颞区域。出处同上。颅内血肿可分为硬膜外血肿、硬膜下血肿和蛛网膜下腔出血。出处同上。硬膜外血肿由于脑膜中动脉破裂导致。出处同上。它们可增高大脑皮层区域的压力从而造成局部损伤。出处同上。硬膜下血肿和蛛网膜下腔出血由于它们各自空间内的桥连血管破裂而造成。出处同上。这两者都由于颅内压(ICP)升高而造成局部损伤。出处同上。
弥漫性轴索损伤(DAI)由与加速-减速和旋转损伤有关的力造成。Greenwald等，p.S5。这种类型的损伤最常发生于电动车辆事故的高冲击性碰撞。接触性运动也可能造成这种损伤。出处同上。DAI是一种轴突的轴突剪切损伤，最常见于包括大脑皮质的矢状窦旁白质、胼胝体和大脑前脚附近的脑桥-中脑交接处在内的中线结构。出处同上。
创伤后综合征可在外伤性损伤之后发生。这种综合征包括脑积水、认知水平改变、头痛、偏头痛、恶心、呕吐、记忆丧失、眩晕、复视、视力模糊、情绪不稳、睡眠障碍、易激惹、集中不能、神经质、行为损伤、认知缺陷和癫痫。通常观察到在挫伤、凹陷性颅骨骨折和严重的头部损伤后癫痫发作。颅内感染是TBI的另一种潜在并发症。当存在颅底骨折或脑脊液瘘时感染风险增加。此外，如果患者接受脑室造瘘术以监测ICP时，感染脑室炎或脑膜炎的风险也增加。穿透性脑损伤和开放的凹陷性颅骨骨折中感染的发病率升高。
CNS损伤/损害的其它原因包括神经化学物质和细胞改变、低血压、缺氧、缺血、电解质失衡、伴随脑灌注压(CPP)降低的ICP升高以及疝形成风险。Greenwald等，p.S6。循环到大脑区域的血液急剧减少造成缺血和神经功能的相应丧失。根据出血或缺血加以分类，卒中通常表现为局部神经功能缺损的突然发作，如虚弱、感觉丧失或语言困难。缺血性卒中有不同的原因，包括血栓形成、栓塞和灌注不足，而出血性卒中可以是脑实质内出血或蛛网膜下腔出血。当血流减少时神经元功能终止，而当血液流速低于18mL/100mg/min时发生不可逆的神经元缺血和损伤。
在细胞水平上与卒中有关的过程被称为缺血级联。输送到神经元的葡萄糖和氧停止数秒钟到数分钟就会发生细胞缺血级联。该过程开始于细胞电生理学功能的停止。所导致的神经元和神经胶质损伤在卒中后的数小时到数天内产生水肿，造成对周围神经元组织的进一步损伤。
不受理论的限制，CNS损伤或脊髓损伤可以导致神经胶质细胞(小胶质细胞或星形胶质细胞)激活随后除谷氨酸盐之外还释放细胞因子、趋化因子和其它炎性介质。
脊髓损伤(SCI)是一种对脊髓的损伤，它会导致脊髓正常运动、感觉或自主功能发生临时或永久改变。在许多国家SCI的年发病率为每百万人15-40例。C.H.Tator，Brain Pathology 5：407-413(1995)。临床和实验研究都证实，脊髓在急性SCI之后会遭受原发性和继发性伤害。出处同上，407。原发性SCI由于机械破坏、横断、硬膜外病变或神经组成元件错位而发生。出处同上。这种损伤通常与脊骨骨折和/或错位同时发生。然而，在未发生脊柱骨折或错位也可能发生原发性SCI。子弹或武器造成的穿透损伤也可能造成原发性SCI。Burney等，Arch Surg 128(5)：596-9(1993)。更通常，错位的骨片会造成穿透性脊髓损伤或节段性脊柱神经损伤。硬膜外病变也可能造成原发性SCI。脊柱硬膜外血肿或脓肿造成急性脊髓压迫和损伤。转移性疾病造成的脊髓压迫是一种常见的肿瘤急症。有或没有脊柱弯曲和/或伸展的纵向错位可能导致不伴有脊柱骨折或错位的原发性SCI。
继发性SCI的病理生理学涉及许多细胞和分子事件，这些事件在损伤后的前几天发生。C.H.Tator，Brain Pathology 5：407-413(1995)。造成继发性SCI最重要的原因是由于动脉破裂、动脉血栓形成和卒中引发的灌注不足造成的对脊髓的血管损伤。脊柱动脉受到损伤或撞击造成的缺血可使SCI持续。手术中由于主动脉血流被临时停止而可能发生缺血造成的SCI。
脊髓损伤可由感染造成。涉及脊椎管的感染包括硬膜外脓肿(硬膜外空间感染)、脑膜炎(脑膜感染)、硬膜下脓肿(硬膜下空间感染)和髓内脓肿(脊髓内感染)。感染的机制包括从脊柱外的感染病灶血源播散、从邻近感染病灶连续播散、直接接种(即穿透伤或后神经外科手术)以及隐匿性机制(即没有可证实的脊髓外感染病灶)。细菌，如葡萄球菌和链球菌，是造成这些感染最常见的微生物。然而，感染也可由病毒、真菌或由囊虫、结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，单核细胞增多性李斯特菌(Listeriamonocytogenes)，刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)或其它寄生虫造成。最初，细菌病灶区域被多形核白细胞浸润，造成化脓性脊髓炎。化脓性脊髓炎发展为可沿长脊髓束传播的中心性坏死和液化。在这种感染周围成纤维细胞增生，同时中心的化脓区域被纤维状肉芽组织包裹。最常见的受影响区域是胸背脊髓。
中毒也可造成脊髓损伤。Tator，第408-9页。最引入注目的造成脊髓损伤的毒素之一是兴奋性氨基酸神经递质的累积和随后造成的损伤。谷氨酸盐诱导的兴奋性神经毒性造成胞内钙浓度增加。出处同上。升高的细胞内钙又激活了钙依赖性蛋白酶类或脂肪酶类，由于包括神经丝在内的细胞骨架组件被破坏以及细胞膜溶解，这些酶造成了进一步的损伤。出处同上。过量产生的花生四烯酸和类花生酸如前列腺素类可能与脂质过氧化和氧自由基有关。出处同上。从受损的神经元膜释放的血管活性类花生酸可能会导致血管痉挛从而造成进行性外伤后缺血。出处同上。内源性阿片类物质能影响局部循环或体循环或者直接影响受损的脊索，因此也与继发性损伤过程有关。出处同上。
升高的胞内钙似乎通过各种途径引发神经毒性。脊髓损伤后，细胞外和细胞内区室之间存在大量电解质迁移，反之亦然。Tator，第409页。过量的游离胞内钙离子对于调节所有神经损伤的发病机制都有重要作用，特别是缺陷性和外伤性损伤。出处同上，第410页。创伤后，钙可通过各种途径迁移到神经元内，如通过破裂的细胞膜、通过去极化作用、通过电压敏感型钙通道、或通过谷氨酸盐激活的受体介导的钙通道。出处同上。继发性缺血也由于释放谷氨酸盐而使胞内钙升高。出处同上。
脊髓损伤之后可发生明显的进行性水肿。Tator，第410页。还不清楚水肿是否是其自身损害或者是否是其它损伤机制如缺血或谷氨酸盐毒性的附带现象。出处同上。水肿可在脊索中扩散，在实验模型和临床病例中，它可从损伤位置向头部和尾部扩散相当远的距离。出处同上。
基于损伤程度，根据美国脊椎损伤协会(ASIA)的病损标准可将SCI分为完全性和不完全性。在完全性SCI中，最低骶段的感觉和运动功能丧失。Waters等，Paraplegia 29(9)：573-81(1991)。在不完全性SCI中，在损伤水平之下包括最低骶段的感觉或运动功能被保留。Waters等，Archives ofPhysical Medicine and Rehabilitation 75(3)：306-11(1994)。不完全的脊索损伤可能发展成完全的损伤。更常见的是，在最初的损伤之后的数小时到数天内损伤水平上升1或2个脊柱水平。出处同上。
SCI的其它类型包括脊髓中央损伤综合征、Brow正Sequard综合征综合征、脊髓前角综合征、脊髓圆锥综合征和马尾综合征。脊髓中央损伤综合征通常与颈部损伤有关，在上肢中导致的虚弱比骶骨感觉保留的下肢更严重。Brow正Sequard综合征综合征包括脊索半损伤，造成相对大的同侧本体感受和运动损失以及对侧对疼痛和温度敏感性的损失。脊髓前角综合征通常与造成运动功能和对疼痛和温度的敏感性的损失有关，而保留了本体感受。脊髓圆锥综合征与对骶髓和腰神经根的损伤有关。这种综合征的特征为膀胱、肠和下肢的反射消失，有时骶段可显示出保留的反射(例如，球海绵体和排尿反射)。马尾综合征是由于对脊椎管内腰骶神经根的损伤造成的，导致膀胱、肠和下肢反射消失。
SCI可导致神经原性休克。C.H.Tator，Brain Pathology 5：407-413(1995)。神经原性休克是自主功能障碍以及急性SCI中交感神经系统控制中断导致的低血压、心动过缓和周围血管扩张的血液动力学三元组，不同于脊柱休克和低血容量性休克。低血容量性休克可能与心动过速有关。脊髓休克被定义为包括反射和直肠节律在内的所有神经功能完全丧失，低于与自主功能障碍有关的具体水平之下。需要注意的是，由于释放了儿茶酚胺，一开始血压升高，随后发生低血压。观察到松弛性瘫痪，包括肠和膀胱的松弛性瘫痪，且有时发生持续的阴茎异常勃起。这些现象可能持续数小时到数天，直到低于损伤水平的反射弧又开始发挥功能。
目前治疗SCI的方法以改善疾病患者的运动功能和感觉为目标。目前还没有药物能有效治疗这种疾病。治疗主要使用皮质类固醇。糖皮质激素如甲基强的松龙被认为可减轻急性SCI的后继影响，在北美，用高剂量甲基强的松龙治疗非穿透性急性SCI已经称为标准疗法。然而，其结果的可靠性是可疑的。Nesathurai S.等，J Trauma 1998-12；45(6)：1088-93。因此，需要能够治疗SCI及相关综合征的新的方法和化合物。
2.2.C-JUN N-末端激酶(JNK)
已经鉴定了三种JNK酶。它们代表了三种不同基因的可选择的剪切形式：JNK1、JNK2和JNK3(Hibi M.，Lin A.，Smeal T.，Minden A.，Karin M.Genes Dev.7：2135-2148，1993；MohitA.A.，Martin M.H.和Miller C.A.Neuron14：67-78，1995；Gupta，S.，Barrett，T.，Whitmarsh，A.J.，Cavanagh，J.，Sluss，H.K.，Derijard，B.和Davis，R.J.The EMBO J.15：2760-2770，1996)。
已经证明在许多疾病中JNK途径被激活，这就为以这种途径作为药物开发的靶点提供了理论基础。例如，自身免疫性疾病和炎性疾病源于免疫系统的过度激活。激活的免疫细胞表达许多编码炎性分子(包括细胞因子、生长因子、细胞表面受体、细胞粘附分子和分解酶类)的基因。这些基因中的许多受JNK途径调控(通过激活转录因子AP-1和ATF-2)，其中包括TNFα、IL-2、E-选择蛋白和基质金属蛋白酶如胶原酶-1(Manning A.M.和Mercurio F.Exp.Opin Invest.Drugs 6：555-567，1997)。此外，分子遗传法已经证实了JNK途径在若干疾病中的致病作用。
3.发明概述
本发明包括治疗和预防中枢神经系统(CNS)损伤/损害及相关综合征的方法，该方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗或预防有效量的JNK抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。CNS损伤/损害及相关综合征包括但不限于：原发性脑损伤、继发性脑损伤、外伤性脑损伤、局部脑损伤、弥漫性轴索损伤、头部损伤、脑震荡、脑震荡后综合征、脑挫伤和撕裂伤、硬脑膜下血肿、表皮血肿、外伤后癫痫、慢性植物状态、完全性SCI、不完全性SCI、急性SCI、亚急性SCI、慢性SCI、脊髓中央损伤综合征、Brow正Sequard综合征综合征、脊髓前角综合征、脊髓圆锥综合征、马尾综合征、神经原性休克、脊髓休克、意识水平改变、头痛、恶心、呕吐、记忆丧失、头晕、复视、视力模糊、情绪不稳、睡眠障碍、易激惹、集中不能、神经质、行为损伤、认知缺陷和癫痫发作。
本发明还包括控制CNS损伤/损害及相关综合征(例如，延长综合征缓解的时间)的方法，该方法包括给予需要这种控制的患者预防有效量的JNK抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。这些方法中的每一种都包括具体的剂量或剂量方案。
本发明还包括适用于治疗、预防和/或控制CNS损伤/损害及相关综合征的药物组合物、单一单位剂型和试剂盒，其中包含一种或多种JNK抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
下文将详细描述的JNK抑制剂或本发明的化合物是小的有机分子，即分子量低于1,000g/mol。所述化合物优选抑制JNK活性和TNF-α产生。
在本发明的具体实施方案中，JNK抑制剂与一种或多种治疗、预防或控制CNS损伤/损害或相关综合征的第二活性制剂一起使用、施用或配制。在一具体实施方案中，所述第二活性制剂用于治疗、预防或控制CNS损伤/损害或相关综合征。所述第二活性制剂的例子包括但不限于：抗炎剂(包括非类固醇类抗炎药(NSAID)和类固醇)、cAMP类似物、利尿剂、巴比妥酸盐(酯)、免疫调节剂、免疫抑制剂、抗高血压药、抗惊厥药、纤维蛋白溶解剂、安定药、抗抑郁药、苯二氮卓、丁螺环酮、兴奋剂、金刚胺、IMiD、SelCID，和用于CNS损伤/损害及相关综合征的其它标准疗法。
4.发明详述
本发明的第一个实施方案包括治疗或预防CNS损伤/损害及相关综合征的方法，该方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗或预防有效量的JNK抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。CNS损伤/损害及相关综合征包括但不限于：原发性脑损伤、继发性脑损伤、外伤性脑损伤、局部脑损伤、弥漫性轴索损伤、头部损伤、脑震荡、脑震荡后综合征、脑挫伤和撕裂伤、硬脑膜下血肿、表皮血肿、外伤后癫痫、慢性植物状态、完全性SCI、不完全性SCI、急性SCI、亚急性SCI、慢性SCI、脊髓中央损伤综合征、Brow正Sequard综合征综合征、脊髓前角综合征、脊髓圆锥综合征、马尾综合征、神经原性休克、脊髓休克、意识水平改变、头痛、恶心、呕吐、记忆丧失、头晕、复视、视力模糊、情绪不稳、睡眠障碍、易激惹、集中不能、神经质、行为损伤、认知缺陷和癫痫发作。
本发明的另一个实施方案包括控制CNS损伤/损害及相关综合征的方法，该方法包括给予需要这种控制的患者预防有效量的JNK抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明的另一个实施方案包括治疗、预防和/或控制CNS损伤/损害及相关综合征的方法，该方法包括给予需要这种治疗、预防和/或控制的患者治疗或预防有效量的JNK抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药以及治疗或预防有效量的第二活性制剂。不受理论的限制，认为某些JNK抑制剂和通常用于CNS损伤/损害及相关综合征的药剂可以互补或协同方式治疗或控制所述病症。还认为，组合使用这样的制剂可减轻或消除与某些JNK抑制剂有关的副作用，从而可以给予患者较大剂量的JNK抑制剂和/或提高患者的顺应性。还认为，某些JNK抑制剂可减轻或消除某些常规制剂的副作用，从而可以给予患者较大剂量的这种药剂和/或提高患者的顺应性。
本发明的另一个实施方案包括逆转、减轻或避免与给CNS损伤/损害或相关病症患者施用CNS损伤/损害及相关综合征常规疗法有关的副作用的方法，该方法包括给予需要这种逆转、减轻或避免的患者治疗或预防有效量的JNK抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明的再一个实施方案包括药物组合物，所述药物组合物含有JNK抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其中所述组合物适合肠胃外或口服给药，其用量适合治疗或预防CNS损伤/损害及相关综合征，或者适合改善所述综合征或减缓该综合征的发展。
本发明还包括单一单位剂型，其中含有JNK抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明还包括试剂盒，所述试剂盒中装有JNK抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药以及第二活性制剂。所述第二活性制剂的例子包括但不限于：抗炎剂(包括非类固醇类抗炎药(NSAID)和类固醇如糖皮质激素)、cAMP类似物、利尿剂、巴比妥酸盐(酯)、免疫调节剂、免疫抑制剂、抗高血压药、抗惊厥药、纤维蛋白溶解剂、安定药、抗抑郁药、苯二氮卓、丁螺环酮、兴奋剂、金刚胺，以及用于CNS损伤/损害及相关综合征患者的其它已知或常规药剂。
4.1.定义
文中，术语“患者”指动物(例如，牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠)，优选哺乳动物如非灵长类或灵长类(例如，猴子或人)，最优选人。
“烷基”指含有1-10个碳原子的饱和的直链或支链非环烃。“低级烷基”指含有1-4个碳原子的如上定义的烷基。代表性的饱和的直链烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基、-正庚基、-正辛基、-正壬基和-正癸基；而饱和的支链烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基丁基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基戊基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2，2-二乙基戊基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基、3，3-二乙基己基等。
“烯基”或“亚烷基”指含有2-10个碳原子并含有至少一个碳碳双键的直链或支链非环烃。代表性的直链和支链(C2-C10)烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基(isobutylenyl)、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2，3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、-3-己烯基、-1-庚烯基、-2-庚烯基、-3-庚烯基、-1-辛烯基、-2-辛烯基、-3-辛烯基、-1-壬烯基、-2-壬烯基、-3-壬烯基、-1-癸烯基、-2-癸烯基、-3-癸烯基等。烯基可以是未取代的或取代的。“环亚烷基”是含有3-8个碳原子并含有至少一个碳碳双键的环，其中的环可含有1-3个杂原子。
“炔基”指含有2-10个碳原子并含有至少一个碳碳三键的直链或支链非环烃。代表性的直链和支链-(C2-C10)炔基包括-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔基、-5-己炔基、-1-庚炔基、-2-庚炔基、-6-庚炔基、-1-辛炔基、-2-辛炔基、-7-辛炔基、-1-壬炔基、-2-壬炔基、-8-壬炔基、-1-癸炔基、-2-癸炔基、-9-癸炔基等。炔基可以是未取代的或取代的。
术语“卤素”和“卤代”指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素原子取代的烷基，其中的烷基如上文所定义。
“酮”指羰基(即C＝O)。
“酰基”指-C(O)烷基，其中的烷基如上文所定义，包括-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)(CH2)2CH3、-C(O)(CH2)3CH3、-C(O)(CH2)4CH3、-C(O)(CH2)5CH3等。
“酰氧基”指-OC(O)烷基，其中的烷基如上文所定义，包括-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)(CH2)2CH3、-OC(O)(CH2)3CH3、-OC(O)(CH2)4CH3、-OC(O)(CH2)5CH3等。
“酯”指-C(O)O烷基，其中的烷基如上文所定义，包括-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)O(CH2)2CH3、-C(O)O(CH2)3CH3、-C(O)O(CH2)4CH3、-C(O)O(CH2)5CH3等。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中的烷基如上文所定义，包括-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH3、-O(CH2)4CH3、-O(CH2)5CH3等。“低级烷氧基”指-O-(低级烷基)，其中的低级烷基如上文所定义。
“烷氧基烷氧基”指-O-(烷基)-O-(烷基)，其中各烷基独立地为上文所定义的烷基，包括-OCH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH2CH3等。
“烷氧基羰基”指-C(＝O)O-(烷基)，其中的烷基如上文所定义，包括-C(＝O))O-CH3、-C(＝O)O-CH2CH3、-C(＝O)O-(CH2)2CH3、-C(＝O)O-(CH2)3CH3、-C(＝O)O-(CH2)4CH3、-C(＝O)O-(CH2)5CH3等。
“烷氧基羰基烷基”指-(烷基)-C(＝O)O-(烷基)，其中的各烷基独立地如上文所定义，包括-CH2-C(＝O)O-CH3、-CH2-C(＝O)O-CH2CH3、-CH2-C(＝O)O-(CH2)2CH3、-CH2-C(＝O)O-(CH2)3CH3、-CH2-C(＝O)O-(CH2)4CH3、-CH2-C(＝O)O-(CH2)5CH3等。
“烷氧基烷基”指-(烷基)-O-(烷基)，其中的各烷基独立地为上文所定义的烷基，包括-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-(CH2)2OCH2CH3、-(CH2)2O(CH2)2CH3等。
“芳基”指含有5-10个环原子的碳环芳香基团。代表性的例子包括但不限于：苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、奥基(azulenyl)、吡啶基和萘基、以及包含5，6，7，8-四氢萘基的与苯并稠合的碳环部分。碳环芳香基团可以是未取代的或取代的。在一个实施方案中，所述碳环芳香基团是苯基。
“芳氧基”指-O-芳基，其中的芳基如上文所定义。芳氧基可以是未取代的或取代的。在一个实施方案中，所述芳氧基的芳环是苯基。
“芳基烷基”指-(烷基)-(芳基)，其中的烷基和芳基如上文所定义，包括-(CH2)苯基、-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、-CH(苯基)2、-CH(苯基)3、-(CH2)甲苯基、-(CH2)蒽基、-(CH2)芴基、-(CH2)茚基、-(CH2)奥基、-(CH2)吡啶基、-(CH2)萘基等。
“芳基烷氧基”指-O-(烷基)-(芳基)，其中的烷基和芳基如上文所定义，包括-O-(CH2)2苯基、-O-(CH2)3苯基、-O-CH(苯基)2、-O-CH(苯基)3、-O-(CH2)甲苯基、-O-(CH2)蒽基、-O-(CH2)芴基、-O-(CH2)茚基、-O-(CH2)奥基、-O-(CH2)吡啶基、-O-(CH2)萘基等。
“芳氧基烷基”指-(烷基)-O-(芳基)，其中的烷基和芳基如上文所定义，包括-CH2-O-(苯基)、-(CH2)2-O-苯基、-(CH2)3-O-苯基、-(CH2)-O-甲苯基、-(CH2)-O-蒽基、-(CH2)-O-芴基、-(CH2)-O-茚基、-(CH2)-O-奥基、-(CH2)-O-吡啶基、-(CH2)-O-萘基等。
“环烷基”指含有碳原子和氢原子并含有非碳碳多重键的单环或多环饱和环。环烷基的例子包括但不限于：(C3-C7)环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，以及饱和的环萜和二环萜。环烷基可以是未取代的或取代的。在一个实施方案中，所述环烷基是单环或二环。
“环烷氧基”指-O-(环烷基)，其中的环烷基如上文所定义，包括-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-环己基、-O-环庚基等。
“环烷基烷氧基”指-O-(烷基)-(环烷基)，其中的环烷基和烷基如上文所定义，包括-O-CH2-环丙基、-O-(CH2)2-环丙基、-O-(CH2)3-环丙基、-O-(CH2)4-环丙基、O-CH2-环丁基、O-CH2-环戊基、O-CH2-环己基、O-CH2-环庚基等。
“氨基烷氧基”指-O-(烷基)-NH2，其中的烷基如上文所定义，如-O-CH2-NH2、-O-(CH2)2-NH2、-O-(CH2)3-NH2、-O-(CH2)4-NH2、-O-(CH2)5-NH2等。
“单-烷基氨基”指-NH(烷基)，其中的烷基如上文所定义，如-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH(CH2)2CH3、-NH(CH2)3CH3、-NH(CH2)4CH3、-NH(CH2)5CH3等。
“二-烷基氨基”指-N(烷基)(烷基)，其中的各烷基独立地为上文所定义的烷基，包括-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N((CH2)2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)等。
“单-烷基氨基烷氧基”指-O-(烷基)-NH(烷基)，其中的各烷基独立地为上文所定义的烷基，包括-O-(CH2)-NHCH3、-O-(CH2)-NHCH2CH3、-O-(CH2)-NH(CH2)2CH3、-O-(CH2)-NH(CH2)3CH3、-O-(CH2)-NH(CH2)4CH3、-O-(CH2)-NH(CH2)5CH3、-O-(CH2)2-NHCH3等。
“二-烷基氨基烷氧基”指-O-(烷基)-N(烷基)(烷基)，其中的各烷基独立地为上文所定义的烷基，包括-O-(CH2)-N(CH3)2、-O-(CH2)-N(CH2CH3)2、-O-(CH2)-N((CH2)2CH3)2、-O-(CH2)-N(CH3)(CH2CH3)等。
“芳基氨基”指-NH(芳基)，其中的芳基如上文所定义，包括-NH(苯基)、-NH(甲苯基)、-NH(蒽基)、-NH(芴基)、-NH(茚基)、-NH(奥基)、-NH(吡啶基)、-NH(萘基)等。
“芳基烷基氨基”指-NH-(烷基)-(芳基)，其中的烷基和芳基如上文所定义，包括-NH-CH2-(苯基)、-NH-CH2-(甲苯基)、-NH-CH2-(蒽基)、-NH-CH2-(芴基)、-NH-CH2-(茚基)、-NH-CH2-(奥基)、-NH-CH2-(吡啶基)、-NH-CH2-(萘基)、-NH-(CH2)2-(苯基)等。
“烷基氨基”指如上文所定义的单-烷基氨基或二-烷基氨基，如-N(烷基)(烷基)，其中各烷基独立地为上文所定义的烷基，包括-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N((CH2)2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)和-N(烷基)(烷基)，其中的各烷基独立地为上文所定义的烷基，包括-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N((CH2)2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)等。
“环烷基氨基”指-NH-(环烷基)，其中的环烷基如上文所定义，包括-NH-环丙基、-NH-环丁基、-NH-环戊基、-NH-环己基、-NH-环庚基等。
“羧基”指-COOH。
“环烷基烷基氨基”指-NH-(烷基)-(环烷基)，其中的烷基和环烷基如上文所定义，包括-NH-CH2-环丙基、-NH-CH2-环丁基、-NH-CH2-环戊基、-NH-CH2-环己基、-NH-CH2-环庚基、-NH-(CH2)2-环丙基等。
“氨基烷基”指-(烷基)-NH2，其中的烷基如上文所定义，包括CH2-NH2、-(CH2)2-NH2、-(CH2)3-NH2、-(CH2)4-NH2、-(CH2)5-NH2等。
“单-烷基氨基烷基”指-(烷基)-NH(烷基)，其中的各烷基独立地为上文所定义的烷基，包括-CH2-NH-CH3、-CH2-NHCH2CH3、-CH2-NH(CH2)2CH3、-CH2-NH(CH2)3CH3、-CH2-NH(CH2)4CH3、-CH2-NH(CH2)5CH3、-(CH2)2-NH-CH3等。
“二-烷基氨基烷基”指-(烷基)-N(烷基)(烷基)，其中的各烷基独立地为上文所定义的烷基，包括-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(CH2CH3)2、-CH2-N((CH2)2CH3)2、-CH2-N(CH3)(CH2CH3)、-(CH2)2-N(CH3)2等。
“杂芳基”指5-10元、含有至少一个选自氮、氧或硫的杂原子并含有至少一个碳原子的芳香杂环，包括单环-和二环系统。代表性的杂芳基是三唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、苯硫基、苯并苯硫基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基(cinnolinyl)、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、嘧啶基、氧杂环丁基、氮杂卓基(azepinyl)、哌嗪基、吗啉基、二噁烷基、硫化三亚甲基(thietanyl)和噁唑基。
“杂芳基烷基”指-(烷基)-(杂芳基)，其中的烷基和杂芳基如上文所定义，包括-CH2-三唑基、-CH2-四唑基、-CH2-噁二唑基、-CH2-吡啶基、-CH2-呋喃基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯硫基、-CH2-苯并苯硫基、-CH2-喹啉基、-CH2-吡咯基、-CH2-吲哚基、-CH2-噁唑基、-CH2-苯并噁唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-苯并咪唑基、-CH2-噁唑基、-CH2-苯并噻唑基、-CH2-异噁唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-异噻唑基、-CH2-哒嗪基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡嗪基、-CH2-三嗪基、-CH2-噌啉基、-CH2-2，3-二氮杂萘基、-CH2-喹唑啉基、-CH2-嘧啶基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-氮杂卓基(azepinyl)、-CH2-哌嗪基、-CH2-吗啉基、-CH2-二噁烷基、-CH2-硫化三亚甲基(thietanyl)、-CH2-噁唑基、-(CH2)2-三唑基等。
“杂环”指饱和或不饱和的含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-7元单环杂环或7-10元二环杂环，其中的氮和硫杂原子可任选被氧化，且其中的氮杂原子可任选被季铵化，并包括任何上述杂环与苯环稠合的二环。所述杂环可通过任何杂原子或碳原子相连。所述杂环包括上面定义的杂芳基。代表性的杂环包括吗啉基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，哌啶基，乙内酰脲基，戊内酰胺基，环氧乙烷基，氧杂环丁基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢嘧啶基，四氢苯硫基，四氢硫代吡喃基，四氢嘧啶基，四氢苯硫基，四氢硫代吡喃基等。
“与苯基稠合的杂环”指连接在苯环的两个相连碳原子上的杂环，其中的杂环如上文所定义。
“杂环烷基”指-(烷基)-(杂环)，其中的烷基和杂环如上文所定义，包括-CH2-吗啉基、-CH2-吡咯烷酮基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2-乙内酰脲基、-CH2-戊内酰胺基、-CH2-环氧乙烷基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-四氢呋喃基、-CH2-四氢吡喃基、-CH2-四氢吡啶基、-CH2-四氢嘧啶基、-CH2-四氢苯硫基、-CH2-四氢硫代吡喃基、-CH2-四氢嘧啶基、-CH2-四氢苯硫基、-CH2-四氢硫代吡喃基等。
术语“取代的”在文中表示被取代部分的至少一个氢原子被取代基替代的任何上述基团(即芳基、芳基烷基、杂环和杂环烷基)。在一个实施方案中，被取代的基团的各个碳原子被最多两个取代基取代的。在另一实施方案中，被取代的基团的各个碳原子被最多一个取代基取代。就酮取代基而言，两个氢被通过双键连接在碳上的一个氧取代。取代基包括卤素、羟基、烷基、卤代烷基、单-取代或二-取代的氨基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaRb、-NRaC(＝O)ORb-NRaSO2Rb、-ORa、-C(＝O)RaC(＝O)ORa-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-NRaSO2Rb、或用式-Y-Z-Ra表示的基团，式中，Y为链烷二基(alkanediyl)或是直接键合，Z是-O-、-S-、-N(Rb)-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-N(Rb)C(＝O)-、-C(＝O)N(Rb)-或是直接键合，其中的Ra和Rb相同或不同，且独立地为氢、氨基、烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂环或杂环烷基，或者其中的Ra和Rb与它们所结合的氮原子一起形成杂环。
“卤代烷基”指有一个或多个氢原子被卤素替代的烷基，其中的烷基和卤素如上文所定义，包括-CF3、-CHF2、-CH2F、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CI3、-CHI2、-CH2I、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CH2F、-CH2-CBr3、-CH2-CHBr2、-CH2-CH2Br、-CH2-CCl3、-CH2-CHCl2、-CH2-CH2Cl、-CH2-CI3、-CH2-CHI2、-CH2-CH2I等。
“羟基烷基”指有一个或多个氢原子被羟基替代的烷基，其中的烷基如上文所定义，包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-(CH2)2CH2OH、-(CH2)3CH2OH、-(CH2)4CH2OH、-(CH2)5CH2OH、-CH(OH)-CH3、-CH2CH(OH)CH3等。
“羟基”指-OH。
“磺酰基”指-SO3H。
“磺酰基烷基”指-SO2-(烷基)，其中的烷基如上文所定义，包括-SO2-CH3、-SO2-CH2CH3、-SO2-(CH2)2CH3、-SO2-(CH2)3CH3、-SO2-(CH2)4CH3、-SO2-(CH2)5CH3等。
“亚磺酰基烷基”指-SO-(烷基)，其中的烷基如上文所定义，包括-SO-CH3、-SO-CH2CH3、-SO-(CH2)2CH3、-SO-(CH2)3CH3、-SO-(CH2)4CH3、-SO-(CH2)5CH3等。
“亚磺酰氨基烷基”指-NHSO2-(烷基)，其中的烷基如上文所定义，包括-NHSO2-CH3、-NHSO2-CH2CH3、-NHSO2-(CH2)2CH3、-NHSO2-(CH2)3CH3、-NHSO2-(CH2)4CH3、-NHSO2-(CH2)5CH3等。
“硫代烷基”指-S-(烷基)，其中的烷基如上文所定义，包括-S-CH3、-S-CH2CH3、-S-(CH2)2CH3、-S-(CH2)3CH3、-S-(CH2)4CH3、-S-(CH2)5CH3等。
文中，术语“JNK抑制剂”包括但不限于这里所述的化合物。不受理论的限制，具体的JNK抑制剂能够在体外或体内抑制JNK的活性。所述JNK抑制剂的形式可以是其药学上可接受的盐、游离碱、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。可用本领域熟知的试验或动物模型确定这种抑制活性，其中包括第5节中所述的那些。在一个实施方案中，所述JNK抑制剂是结构(I)-(III)的化合物。
“JNK”指由JNK1、JNK2或JNK3基因表达的蛋白质或其同种型(Gupta，S.，Barrett，T.，Whitmarsh，A.J.，Cavanagh，J.，Sluss，H.K.，Derijard，B.和Davis，R.J.The EMBO J.15：2760-2770(1996))。
文中除非另有说明，术语“药学上可接受的盐”包括该术语所指化合物的无毒的酸加成盐和碱加成盐。可接受的无毒酸加成盐包括那些衍生自本领域已知的有机和无机酸或碱的盐，其中包括，例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸、恩波酸(embolic acid)、庚酸等。
本质为酸性的化合物能够与各种药学上可接受的碱形成盐。可用来制备这种酸性化合物的药学上可接受的碱加成盐的碱是那些形成无毒碱加成盐的碱，所述无毒的碱加成盐即含有药学上可接受的阳离子的盐，例如但不限于碱金属或碱土金属盐，尤其是钙盐、镁盐、钠盐或钾盐。合适的有机碱包括但不限于：N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡萄糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因。
文中除非另有说明，术语“前药”指可在生物条件(体外或体内)下水解、氧化或反应以提供化合物的该化合物的衍生物。前药的例子包括但不限于：含有可生物水解部分的JNK抑制剂的衍生物，所述可生物水解部分为例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。前药的其它例子包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的JNK抑制剂的衍生物。前药通常可用熟知的方法制备，如《伯格斯药物化学和药物探索》(Burger′sMedicinal Chemistry and Drug Discovery)，172-178，949-982(Manfred E.Wolff编，第五版，1995)和《前药设计》(Design of Prodrugs)(H.Bundgaard编，Elselvier，纽约，1985)中描述的方法。
文中除非另有说明，术语“可生物水解的酰胺”、“可生物水解的酯”、“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”和“可生物水解的磷酸酯”分别指化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯，它们：1)不影响该化合物的生物活性，但可在体内赋予该化合物有益的特性，如摄取、作用时间或起效；或2)为无生物活性，但在体内可转变为生物活性化合物。可生物水解的酯的例子包括但不限于：低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(如乙酰氧基甲基酯、乙酰氧基乙基酯、氨基羰氧基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯和新戊酰氧基乙基酯)、内酯基酯(如2-苯并[C]呋喃酮亚基酯和硫代2-苯并[C]呋喃酮亚基酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(如甲氧基羰氧基甲基酯、乙氧基羰氧基乙基酯和异丙氧基羰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯和酰基氨基烷基酯(如乙酰胺基甲基酯)。可生物水解的酰胺的例子包括但不限于：低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷基氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的例子包括但不限于：低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟基烷基胺、杂环胺和杂芳环胺、以及聚醚胺。
各种JNK抑制剂含有一个或多个手性中心，并可以对映异构体的外消旋混合物或或以非对映异构体的混合物存在。本发明包括使用这种化合物的立体异构体纯的形式以及使用那些形式的混合物。例如，含有等量或非等量JNK抑制剂对映异构体的混合物可用于本发明的方法和组合物。这里所揭示的具体化合物的纯的(R)或(S)对映异构体在使用时可基本上不含其它对映异构体。
文中除非另有说明，术语“立体异构体纯的”指含有化合物的一种立体异构体且基本上不含该化合物的其它立体异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物将基本上不含该化合物相对的对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物将基本上不含该化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构体纯的化合物含有大于约80％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约20％重量的该化合物的其它立体异构体，更优选大于约90％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约10％重量的该化合物的其它立体异构体，再优选大于约95％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约5％重量的该化合物的其它立体异构体，最优选大于约97％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约3％重量的该化合物的其它立体异构体。
文中除非另有说明，术语“立体异构体富集的”在这里表示组合物含有大于约60％重量的化合物的一种立体异构体，优选大于约70％重量、更优选大于约80％重量的化合物的一种立体异构体。
文中除非另有说明，术语“对映异构体纯的”在这里表示具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物。类似地，术语“对映异构体富集的”指具有一个手性中心的化合物的立体异构体富集的组合物。
4.2.JNK抑制剂
用于本发明的化合物包括外消旋的、立体异构体纯的和立体异构体富集的JNK抑制剂，具有选择性JNK抑制活性的立体异构体纯的和对映异构体纯的化合物，以及它们的的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物和前药。
本发明的化合物可以是购得的或是按照这里所述的专利或专利申请中描述的方法制备的。此外，光学纯的组合物可以是不对称合成的或用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准有机化学合成技术拆分。
在一个实施方案中，所述JNK抑制剂具有下述结构(I)：
Figure A20058004703000361
式中：
A直接是键或是-(CH2)a-、-(CH2)bCH＝CH(CH2)c-或-(CH2)bC≡C(CH2)C-；
R1是芳基、杂芳基或与苯基稠合的杂环，其中各自任选被1-4个独立地选自R3的取代基取代；
R2是-R3、-R4、-(CH2)bC(＝O)R5、-(CH2)bC(＝O)OR5、-(CH2)bC(＝O)NR5R6、-(CH2)bC(＝O)NR5(CH2)cC(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)NR6R7、-(CH2)bNR5R6、-(CH2)bOR5、-(CH2)bSOdR5或-(CH2)bSO2NR5R6；
a是1、2、3、4、5或6；
b和c相同或不同，且每次出现时独立地为0、1、2、3或4；
d每次出现时为0、1或2；
R3每次出现时独立地为卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、酰氧基、硫代烷基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)NR8OR9、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、-CN、-NO2、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、或与苯基稠合的杂环；
R4是烷基、芳基、芳基烷基、杂环或杂环烷基，其中各自任选被1-4个独立地选自R3的取代基取代，或者R4是卤素或羟基；
R5、R6和R7相同或不同，且每次出现时独立地为氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂环或杂环烷基，其中，R5、R6和R7各自任选被1-4个独立地选自R3的取代基取代；且
R8和R9相同或不同，且每次出现时独立地为氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂环或杂环烷基，或者R8和R9与它们所结合的一个或多个原子一起形成杂环，其中，R8、R9以及R8和R9结合在一起形成任选被1-4个独立地选自R3的取代基取代的杂环。
在一个实施方案中、-A-R1是苯基，任选被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、烷氧基、-NR8C(＝O)R9、-C(＝O)NR8R9和-O(CH2)bNR8R9，其中b是2或3，且其中R8和R9如上文所定义。
在另一实施方案中，R2是-R4、-(CH2)bC(＝O)R5、-(CH2)bC(＝O)OR5、-(CH2)bC(＝O)NR5R6、-(CH2)bC(＝O)NR5(CH2)cC(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)NR6R7、-(CH2)bNR5R6、-(CH2)bOR5、-(CH2)bSOdR5或-(CH2)bSO2NR5R6，且b是0-4的整数。
在另一实施方案中，R2是-(CH2)bC(＝O)NR5R6、-(CH2)bNRC(＝O)R6、3-三唑基或5-四唑基，其中b是0，且其中R8和R9如上文所定义。
在另一实施方案中，R2是3-三唑基或5-四唑基。
在另一实施方案中：
(a)-A-R1是苯基，任选被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、烷氧基、-NR8C(＝O)R9、-C(＝O)NR8R9和-O(CH2)bNR8R9，其中b是2或3；和
(b)R2是-(CH2)bC(＝O)NR5R6、-(CH2)aNR5C(＝O)R6、3-三唑基或5-四唑基，其中，b是0，且其中R8和R9如上文所定义。
在另一实施方案中：
(a)-A-R1是苯基，任选被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、烷氧基、-NR8C(＝O)R9、-C(＝O)NR8R9和-O(CH2)bNR8R9，其中b是2或3；和
(b)R2是3-三唑基或5-四唑基。
在另一实施方案中，R2是R4，且R4是任选在其5位被以下基团取代的3-三唑基：
(a)任选被羟基、甲基氨基、二甲基氨基或1-吡咯烷基取代的C1-C4直链或支链烷基；或
(b)2-吡咯烷基。
在另一实施方案中，R2是R4，且R4是任选在其5位被以下基团取代的3-三唑基：甲基、正丙基、异丙基、1-羟基乙基、3-羟基丙基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、1-(二甲基氨基)乙基、1-吡咯烷基甲基或2-吡咯烷基。
在另一实施方案中，当A直接是键时结构(I)的化合物具有结构(IA)，或者当A是-(CH2)a-时具有结构(IB)：
Figure A20058004703000381
在其它实施方案中，当A是-(CH2)bCH＝CH(CH2)c-时结构(I)的化合物具有结构(IC)，而当A是-(CH2)bC≡C(CH2)c-时具有结构(ID)：
Figure A20058004703000391
在本发明的其它实施方案中，结构(I)的R1是芳基或取代的芳基，如苯基或取代的苯基，如以下结构(IE)所示：
Figure A20058004703000392
在另一实施方案中，结构(I)的R2是-(CH2)bNR4(C＝O)R5。在该实施方案的一个方面，b＝0，且化合物具有以下结构(IF)：
Figure A20058004703000393
结构(I)的化合物的代表性的R2基团包括：烷基(如甲基和乙基)、卤素(如氯和氟)、卤代烷基(如三氟甲基)、羟基、烷氧基(如甲氧基和乙氧基)、氨基、芳基烷氧基(如苄氧基)、单-或二-烷基胺(如-NHCH3、-N(CH3)2和-NHCH2CH3)、-NHC(＝O)R4，其中R6是取代或未取代的苯基或杂芳基(如被羟基、羧基、氨基、酯、烷氧基、烷基、芳基、卤代烷基、卤素、-CONH2和-CONH烷基取代的苯基或杂芳基)、-NH(杂芳基烷基)(如-NHCH2(3-吡啶基)、-NHCH2(4-吡啶基)、杂芳基(如吡唑并、三唑并和四唑并)、-C(＝O)NHR6，其中R6是氢、烷基或如上文所定义(如-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NH(H-羧基苯基)、-C(＝O)N(CH3)2)，芳基烯基(如苯基乙烯基、3-硝基苯基乙烯基、4-羧基苯基乙烯基)、杂芳基烯基(如2-吡啶基乙烯基、4-吡啶基乙烯基)。
结构(I)的化合物的代表性的R3基团包括卤素(如氯和氟)、烷基(如甲基、乙基和异丙基)、卤代烷基(如三氟甲基)、羟基、烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丁氧基)、氨基、单-烷基氨基或二-烷基氨基(如二甲基胺)、芳基(如苯基)、羧基、硝基、氰基、亚磺酰基烷基(如甲基亚磺酰基)、磺酰基烷基(如甲基磺酰基)、磺酰氨基烷基(如-NHSO2CH3)、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9(如NHC(＝O)CH2OCH3)、NHC(＝O)R9(如-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2C6H5、-NHC(＝O)(2-呋喃基))和-O(CH2)bNR8R9(如-O(CH2)2N(CH3)2)。
结构(I)的化合物可用本领域普通技术人员已知的有机合成技术以及2002年2月7日公布的国际公开WO 02/10137(尤其是第35页第1行到第396页第12行的实施例1-430)中描述的方法制造，该申请通过引用全文纳入本文。此外，这些化合物的具体例子可在该公开中找到。
结构(I)的JNK抑制剂的示例性的例子有：
Figure A20058004703000401
3-(4-氟-苯基)-5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑；
Figure A20058004703000402
3-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑；
Figure A20058004703000411
3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺；
Figure A20058004703000412
3-[3-(3-哌啶-1-基-丙酰氨基)-苯基]-1H-吲唑-5-甲酸酰胺；
Figure A20058004703000413
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吲唑；
Figure A20058004703000414
3-(4-氟-苯基)-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1H-吲唑；
N-叔丁基-3-[5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺；
Figure A20058004703000416
3-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑；
Figure A20058004703000421
二甲基-(2-{4-[5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑-3-基]-苯氧基}-乙基)-胺；
Figure A20058004703000422
5-[5-(1，1-二甲基-丙基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑；
Figure A20058004703000423
3-(4-氟-苯基)-5-(5-吡咯烷-1-基甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑
Figure A20058004703000424
3-(6-甲氧基-萘-2-基)-5-(5-吡咯烷-1-基甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑；
3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-甲酸酰胺；
及其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，所述JNK抑制剂具有下述结构(II)：
Figure A20058004703000431
式中：
R1是任选被1-4个独立地选自R7的取代基取代的芳基或杂芳基；
R2是氢；
R3是氢或低级烷基；
R4表示1-4个任选的取代基，其中各取代基相同或不同并独立地选自卤素、羟基、低级烷基和低级烷氧基；
R5和R6相同或不同，且独立地为-R8、-(CH2)aC(＝O)R9、-(CH2)aC(＝O)OR9、-(CH2)aC(＝O)NR9R10、-(CH2)aC(＝O)NR9(CH2)bC(＝O)R10、-(CH2)aNR9C(＝O)R10、(CH2)aNR11C(＝O)NR9R10、-(CH2)aNR9R10、-(CH2)aOR9、-(CH2)aSOcR9或-(CH2)aSO2NR9R10；
或R5和R6与它们所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环；
R7每次出现时独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、酰氧基、硫代烷基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂环\取代的杂环、杂环烷基、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)NR8OR9、-SOcR8、-SOcNR8R9、-NR8SOcR9、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、或与苯基稠合的杂环；
R8、R9、R10和R11相同或不同，且每次出现时独立地为氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基；
或R8和R9与它们所结合的一个或多个原子一起形成杂环；
a和b相同或不同，且每次出现时独立地为0、1、2、3或4；和
c每次出现时为0、1或2。
在一个实施方案中，R1是取代或未取代的芳基或杂芳基。当R1被取代时它被一个或多个下面定义的取代基取代。在一个实施方案中，当被取代时，R1被卤素、-SO2R8或-SO2R8R9取代。
在另一实施方案中，R1是取代或未取代的芳基、呋喃基、苯并呋喃基、苯硫基、苯并苯硫基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基或喹唑啉基。
在另一实施方案中，R1是取代或未取代的芳基或杂芳基。当R1被取代时它被一个或多个下面定义的取代基取代。在一个实施方案中，当被取代时，R1被卤素、-SO2R8或-SO2R8R9取代。
在另一实施方案中，R1是取代或未取代的芳基，优选苯基。当R1是取代的芳基时，所述取代基如下文所定义。在一个实施方案中，当被取代时，R1被卤素、-SO2R8或-SO2R8R9取代。
在另一实施方案中，R5和R6与它们所结合的氮原子一起形成取代或未取代的含氮非芳香性杂环，在一个实施方案中是哌嗪基、哌啶基或吗啉基。
当R5和R6与它们所结合的氮原子一起形成取代的哌嗪基、哌啶基或吗啉基时，所述哌嗪基、哌啶基或吗啉基可被一个或多个下面定义的取代基取代。在一个实施方案中，当被取代时，所述取代基是烷基、氨基、烷基氨基、烷氧基烷基、酰基、吡咯烷基或哌啶基。
在一个实施方案中，R3是氢，R4不存在，且所述JNK抑制剂具有下述结构(IIA)：
Figure A20058004703000451
以及其药学上可接受的盐。
在一个更加具体的实施方案中，R1是任选被R7取代的苯基，并具有以下结构(IIB)：
Figure A20058004703000452
及其药学上可接受的盐。
在又一个实施方案中，R7相对于嘧啶位于苯基的对位，如以下结构(IIC)所示：
Figure A20058004703000453
及其药学上可接受的盐。
结构(II)的JNK抑制剂可用本领域普通技术人员已知的有机合成技术以及2002年6月13日公布的国际公开WO 02/46170(尤其是第23页第5行到第183页第25行的实施例1-27)中描述的方法制造，该申请通过引用全文纳入本文。此外，这些化合物的具体例子可在该公开中找到。
结构(II)的JNK抑制剂的示例性的例子有：
Figure A20058004703000461
4-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
Figure A20058004703000462
4-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
4-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
Figure A20058004703000464
{4-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基-甲酮；
Figure A20058004703000465
1-(4-{4-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰}-哌嗪-1-基)-乙酮；
Figure A20058004703000471
1-[4-(4-{4-[4-(3-羟基-丙基硫烷基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲酰)-哌嗪-1-基]-乙酮；
Figure A20058004703000472
{4-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；及其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，所述JNK抑制剂具有下述结构(III)：
Figure A20058004703000473
其中，R0灵-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、NH或-CH2-；
结构(III)的化合物是：(i)未取代的，(ii)单取代的并具有第一取代基，或(iii)双取代的并具有第一取代基和第二取代基；
第一取代基或第二取代基当存在时位于第3、4、5、7、8、9或10位，其中所述第一取代基和第二取代基当存在时独立地为烷基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或是用结构(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)表示的基团：
Figure A20058004703000481
其中R3和R4结合在一起并代表亚烷基或含有杂原子的环亚烷基，或者或R3和R4独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基；和
R5是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基。
在另一实施方案中，所述JNK抑制剂具有下述结构(IIIA)：
2H-二苯并[cd，g]吲哚-6-酮
(IIIA)
其为：(i)未取代的，(ii)单取代的并具有第一取代基，或(iii)双取代的并具有第一取代基和第二取代基；
第一取代基或第二取代基当存在时出现在第3、4、5、7、8、9或10位；
其中所述第一取代基和第二取代基当存在时独立地为烷基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或是用结构(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)表示的基团：
Figure A20058004703000491
其中，R3和R4结合在一起并代表亚烷基或含有杂原子的环亚烷基，或R3和R4独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基；和
R5是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基。
在结构(IIIA)的化合物的一个亚类中，第一取代基或第二取代基出现在第5、7或9位。在一个实施方案中，第一取代基或第二取代基出现在第5或7位。
在结构(IIIA)的化合物的第二个亚类中，第一取代基或第二取代基出现在第5、7或9位；
第一取代基或第二取代基独立地为烷氧基、芳氧基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基、二-烷基氨基烷基，或是用结构(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)表示的基团；
R3和R4独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或环烷基烷基；且
R5是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或环烷基烷基。
在另一实施方案中，所述JNK抑制剂具有下述结构(IIIB)：
Figure A20058004703000501
2-氧代-2H-214-蒽[9，1-cd]异噻唑-6-酮
(IIIB)
其为：(i)未取代的，(ii)单取代的并具有第一取代基，或(ii)双取代的并具有第一取代基和第二取代基；
第一取代基或第二取代基当存在时出现在第3、4、5、7、8、9或10位；
其中，第一取代基和第二取代基当存在时独立地为烷基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或是用结构(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)表示的基团：
Figure A20058004703000511
其中，R3和R4结合在一起代表亚烷基或含有杂原子的环亚烷基，或R3和R4独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基；和
R5是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基。
结构(IIIB)的化合物的一个亚类中，第一取代基或第二取代基出现在第5、7或9位。在一个实施方案中，第一取代基或第二取代基出现在第5或7位。
在结构(IIIB)的化合物的第二个亚类中，第一取代基或第二取代基独立地为烷氧基、芳氧基，或是用结构(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)表示的基团；
R3和R4独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或环烷基烷基；和
R5是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或环烷基烷基。
在另一实施方案中，所述JNK抑制剂具有下述结构(IIIC)：
Figure A20058004703000521
2-氧杂-1-氮杂-醋蒽烯-6-酮
(IIIC)
其为：(i)单取代的并具有第一取代基或(ii)双取代的并具有第一取代基和第二取代基；
第一取代基或第二取代基当存在时出现在第3、4、5、7、8、9或10位；
其中，第一取代基和第二取代基当存在时独立地为烷基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或是用结构(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)表示的基团：
Figure A20058004703000522
其中，R3和R4结合在一起代表亚烷基或含有杂原子的环亚烷基，或R3和R4独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基；和
R5是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基。
在结构(IIIC)的化合物的一个亚类中，第一取代基或第二取代基出现在第5、7或9位。在一个实施方案中，第一取代基或第二取代基出现在第5或7位。
在结构(IIIC)的化合物的第二个亚类中，第一取代基或第二取代基独立地为烷氧基、芳氧基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基、二-烷基氨基烷基，或是用结构(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)表示的基团；
R3和R4独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或环烷基烷基；和
R5是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或环烷基烷基。
在另一实施方案中，所述JNK抑制剂具有下述结构(IIID)：
Figure A20058004703000531
2，2-二氧代-2H-216-蒽[9，1-cd]异噻唑-6-酮
(IIID)
其为：(i)单取代的并具有出现在第5、7或9位的第一取代基，(ii)双取代的并具有出现在第5位的第一取代基和出现在第7位的第二取代基，(iii)双取代的并具有出现在第5位的第一取代基和出现在第9位的第二取代基，或(iv)双取代的并具有出现在第7位的第一取代基和出现在第9位的第二取代基；
其中，第一取代基和第二取代基当存在时独立地为烷基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基，或是用结构(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)表示的基团：
Figure A20058004703000541
其中，R3和R4结合在一起代表亚烷基或含有杂原子的环亚烷基或R3和R4独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基；和
R5是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基。
在结构(IIID)的化合物的一个亚类中，第一取代基或第二取代基出现在第5或7位。
在结构(IIID)的化合物的第二个亚类中，第一取代基或第二取代基独立地为烷基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基，或是用结构(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)表示的基团。
在结构(IIID)的化合物的另一个亚类中，第一取代基和第二取代基独立地为烷氧基、芳氧基，或是用结构(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)表示的基团；
R3和R4独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或环烷基烷基；和
R5是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基羰基或环烷基烷基。
在另一实施方案中，所述JNK抑制剂具有下述结构(IIIE)：
Figure A20058004703000551
蒽[9，1-cd]异噻唑-6-酮
(IIIE)
其为：(i)单取代的并具有出现在第5、7或9位的第一取代基，(ii)双取代的并具有出现在第5位的第一取代基和出现在第9位的第二取代基，(iii)双取代的并具有出现在第7位的第一取代基和出现在第9位的第二取代基，或(iv)双取代的并具有出现在第5位的第一取代基和出现在第7位的第二取代基；
其中，第一取代基和第二取代基当存在时独立地为烷基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基，或是用结构(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)表示的基团：
Figure A20058004703000561
其中，R3和R4结合在一起代表亚烷基或含有杂原子的环亚烷基或R3和R4独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基；和
R5是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基。
在结构(IIIE)的化合物的一个亚类中，第一取代基或第二取代基出现在第5或7位。
在结构(IIIE)的化合物的第二个亚类中，结构(IIIE)的化合物是双取代的且至少一个取代基选自用结构(d)或(f)表示的结构。
在结构(IIIE)的化合物的另一个亚类中，化合物是单取代的。在结构(IIIE)的化合物的再一个亚类中，化合物在第5或7位被结构(e)或(f)表示的基团单取代。
在另一实施方案中，所述JNK抑制剂具有下述结构(IIIF)：
Figure A20058004703000571
2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮
(IIIF)
其为：(i)未取代的，(ii)单取代的并具有第一取代基，或(iii)双取代的并具有第一取代基和第二取代基；
第一取代基或第二取代基当存在时位于第3、4、5、7、8、9或10位；
其中，第一取代基和第二取代基当存在时独立地为烷基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基，或是用结构(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)表示的基团：
其中R3和R4结合在一起代表亚烷基或含有杂原子的环亚烷基，或R3和R4独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基；和
R5是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基。
在一个实施方案中，结构(IIIF)的化合物或其药学上可接受的盐在第3、4、5、7、8、9或10位未被取代。
结构(III)的JNK抑制剂可用本领域普通技术人员已知的有机合成技术以及2001年2月2日公布的国际公开WO 01/12609(尤其是第24页第6行到第49页第16行的实施例1-7)和2002年8月29日公布的国际公开WO02/066450(尤其是第59-108页的化合物AA-HG)中描述的方法制造，所述申请通过引用全文纳入本文。此外，这些化合物的具体例子可在这些公开中找到。
结构(III)的JNK抑制剂的示例性的例子有：
Figure A20058004703000581
2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮；
Figure A20058004703000582
7-氯-2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮；
5-二甲基氨基-2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮；
Figure A20058004703000592
7-苄氧基-2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮；
Figure A20058004703000593
N-(6-氧代-2，6-二氢-二苯并[cd，g]吲唑-5-基)-乙酰胺；
Figure A20058004703000594
5-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮；
5-氨基-蒽[9，1-cd]异噻唑-6-酮；
Figure A20058004703000601
正(6-氧代-6H-蒽[9，1-cd]异噻唑-5-基)-苯甲酰胺；
Figure A20058004703000602
7-二甲基氨基-蒽[9，1-cd]异噻唑-6-酮；
Figure A20058004703000603
2-氧杂-1-氮杂-醋蒽烯-6-酮；
及其药学上可接受的盐。
可用于本发明方法的其它JNK抑制剂包括但不限于以下文献中描述的那些：国际公开WO 00/39101(尤其是第2页第10行到第6页第12行)；国际公开WO 01/14375(尤其是第2页第4行到第4页第4行)；国际公开WO00/56738(尤其是第3页第25行到第6页第13行)；国际公开WO 01/27089(尤其是第3页第7行到第5页第29行)；国际公开WO 00/12468(尤其是第2页第10行到第4页第14行)；欧洲专利公开1110957(尤其是第19页第52行到第21页第9行)；国际公开WO 00/75118(尤其是第8页第10行到第11页第26行)；国际公开WO 01/12621(尤其是第8页第10行到第10页第7行)；国际公开WO 00/64872(尤其是第9页第1行到第106页第2行)；国际公开WO 01/23378(尤其是第90页第1行到第91页第11行)；国际公开WO02/16359(尤其是第163页第1行到第164页第25行)；美国专利6,288,089(尤其是第22栏第25行到第25栏第35行)；美国专利6,307,056(尤其是第63栏第29行到第66栏第12行)；国际公开WO 00/35921(尤其是第23页第5行到第26页第14行)；国际公开WO 01/91749(尤其是第29页第1-22行)；国际公开WO 01/56993(尤其是第43页到第45页)；和国际公开WO01/58448(尤其是第39页)，所述文献通过全文纳入本文。
需要注意的是，如果所示结构和该结构的名称之间有差异，应以所示结构为准。此外，如果结构或结构的一部分的立体异构体没有用例如黑体或虚线表示，则表示该结构或其部分将包括它所有的立体异构体。
4.3.第二活性制剂
如上所述，第二活性成分或第二活性制剂可与JNK抑制剂一起用于本发明的方法和组合物以治疗、预防或控制CNS损伤/损害及相关综合征。具体的第二活性制剂可改善CNS损伤/损害及相关综合征患者的运动功能和感觉，或防止患者发生并发症。
在一个实施方案中，所述第二活性制剂是类固醇如糖皮质激素，例如但不限于甲基强的松龙、地塞米松和倍他米松。
在另一实施方案中，所述第二活性制剂是抗炎剂，包括但不限于萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、塞来昔布、舒林酸、奥沙普秦、双氟尼酸、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁关酮、罗非昔布、氨甲喋呤、来氟米特、硫氮磺胺吡啶、金盐、RH0-D免疫球蛋白、麦考酚酸吗乙酯、环孢霉素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达克珠单抗、水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、双氟尼酸、双水杨酸酯、奥沙拉秦、硫氮磺胺吡啶、对乙酰氨基酚、消炎痛、舒林酸、甲芬那酸、甲氧胺苯酸钠、托美汀、酮咯酸、双氯芬酸、氟比洛芬、奥沙普秦、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、吡罗昔康、替诺昔康、保泰松、羟基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、金硫葡糖、硫代苹果酸金钠、金诺芬、氨甲喋呤、秋水仙素、别嘌呤醇、丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆。
在另一实施方案中，所述第二活性制剂是cAMP类似物，包括但不限于db-cAMP。不受理论的限制，认为某些JNK抑制剂和cAMP类似物可以以互补或协同方式作用以治疗或控制疾病。还认为组合使用这样的试剂可提高cAMP水平，增强轴突回避(sparing)、髓鞘形成和5-羟色胺能纤维的生长，并改善运动。
在另一实施方案中，所述第二活性制剂包括哌甲酯类药物。在一个实施方案中，所述哌甲酯类药物包含l-苏型-哌甲酯，基本上不含任何其它哌啶。在一个实施方案中，所述哌甲酯类药物包含d-苏型-哌甲酯，基本上不含任何其它哌啶。在一个实施方案中，所述哌甲酯类药物包含l-赤型-哌甲酯，基本上不含任何其它哌啶。在一个实施方案中，所述哌甲酯类药物包含d-赤型-哌甲酯，基本上不含任何其它哌啶。在一个实施方案中，所述哌甲酯类药物包含dl-苏型-哌甲酯。在一个实施方案中，所述哌甲酯类药物包含dl-赤型-哌甲酯。在一个实施方案中，所述哌甲酯类药物包含1-苏型-哌甲酯、d-苏型-哌甲酯、d-赤型-哌甲酯和l-赤型-哌甲酯中的两种或多种的混合物。在一个实施方案中，当用哌甲酯类药物来治疗CNS损伤/损害及相关综合征时，给予包含即释剂量和缓释第二剂量的剂型可降低滥用的可能性、便于给药、以及提供较高的患者顺应性。某些剂型(例如，脉冲剂、小丸剂和大丸剂)以及哌甲酯(例如d-苏型-哌甲酯)的给药方法揭示于美国专利5,837,284和6,602,887中，所述专利通过引用全文纳入本文。
在另一实施方案中，所述第二活性制剂是利尿剂。利尿剂可用于降低大脑体积和颅内压(ICP)。通常使用甘露醇、呋塞米、甘油和尿素。还设计了代谢疗法通过降低大脑代谢率来降低ICP。巴比妥酸盐(酯)是最常见的用来抑制大脑代谢的一类药物。
在再一个实施方案中，所述第二活性制剂包括免疫调节剂、免疫抑制剂、抗高血压药、抗惊厥药、纤维蛋白溶解剂、抗血小板剂、安定药、抗抑郁药、苯二氮卓类、丁螺环酮、金刚胺、以及用于CNS损伤/损害及相关综合征患者的其它已知或常用药剂。
在另一实施方案中，所述第二活性制剂是IMiD或SelCID(Celgene公司，新泽西)(例如，美国专利6,075,041；5,877,200；5,698,579；5,703,098；6,429,221；5,736,570；5,658,940；5,728,845；5,728,844；6,262,101；6,020,358；5,929,117；6,326,388；6,281,230；5,635,517；5,798,368；6,395,754；5,955,476；6,403,613；6,380,239；和6,458,810中所揭示的那些，各专利通过引用全文纳入本文)。
对难治的ICP升高患者可采用手术干涉如减压性颅骨切除术。在该手术过程中，大块头骨被除去同时硬脑膜膨出。这样增加了总颅内体积，因此降低了ICP。
在另一个实施方案中，JNK抑制剂可与神经移植术一起采用以治疗CNS损伤/损害及相关综合征。
4.4.治疗和预防方法
本发明的方法包括预防、治疗和/或控制CNS损伤/损害及相关综合征的方法。CNS损伤/损害及相关综合征包括但不限于：原发性脑损伤、继发性脑损伤、外伤性脑损伤、局部脑损伤、弥漫性轴索损伤、头部损伤、脑震荡、脑震荡后综合征、脑挫伤和撕裂伤、硬脑膜下血肿、表皮血肿、外伤后癫痫、慢性植物状态、完全性SCI、不完全性SCI、急性SCI、亚急性SCI、慢性SCI、脊髓中央损伤综合征、Brow正Sequard综合征综合征、脊髓前角综合征、脊髓圆锥综合征、马尾综合征、神经原性休克、脊髓休克、意识水平改变、头痛、恶心、呕吐、记忆丧失、头晕、复视、视力模糊、情绪不稳、睡眠障碍、易激惹、集中不能、神经质、行为损伤、认知缺陷和癫痫发作。
文中，除非另有说明，术语“治疗”指在CNS损伤/损害及相关综合征的症状出现之后给予组合物，而“预防”指在CNS损伤/损害及相关综合征的症状出现之前给药，尤其是给予有CNS损伤/损害及相关综合征风险的患者。文中，除非另有说明，术语“预防”包括但不限于抑制或防止与CNS损伤/损害及相关综合征有关的症状。文中除非另有说明，术语“控制”包括预防止CNS损伤/损害及相关综合征的症状在曾经患有CNS损伤/损害及相关综合征的患者中复发，延长曾经患有CNS损伤/损害及相关综合征的患者症状缓解的时间，和/或预防有CNS损伤/损害及相关综合征风险的患者发生CNS损伤/损害及相关综合征。
与CNS损伤/损害及相关综合征有关的症状包括但不限于：运动肌无力(尤其是伴有或不伴有呼吸性窘迫的下肢轻瘫或四肢轻瘫)；感觉丧失，或者肠或排尿控制丧失；性功能障碍；神经原性休克症状，如轻度头痛、盗汗、心动过缓、低体温、不伴有代偿性心动过速的低血压；疼痛；呼吸功能不全；伴有上肢和下肢肢端反射消失的四肢瘫痪；受影响水平之下的感觉缺失；直肠和膀胱括约肌紧张性消失；导致腹胀、肠梗阻和胃排空延迟的尿潴留和肠潴留；同侧下垂、瞳孔缩小、无汗症；伴有疼痛和温度感觉消失的瘫痪；触觉、振动和本体感觉相对回避；分离性感觉丧失；手臂无力，损伤水平之下小块感觉消失；损伤水平之下振动和位置感消失、反射亢进以及足趾伸肌征(extensor toe sign)；同侧节段性感觉缺失；和伴有疼痛、神经根感觉改变、不对称下位运动神经元型腿无力以及括约肌障碍的多(发性)神经根病。
本发明的方法包括给予患有、或可能会患有CNS损伤/损害及相关综合征的患者(例如，人)一种或多种JNK抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
另一种方法包括给予1)JNK抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和2)第二活性制剂或活性成分。JNK抑制剂的例子在文中揭示(参见例如4.2节)；第二活性制剂的例子也在文中揭示(参见例如4.3节)。
可通过相同或不同给药途径将JNK抑制剂和第二活性制剂同时或依次给予患者。具体活性制剂所采用的具体给药途径的适用性将取决于活性制剂本身(例如，当口服给予时在进入血流之前是否不分解)和要治疗的疾病。JNK抑制剂的一个具体给药途径是口服。本发明所述第二活性制剂或成分的具体给药途径是本领域的一般技术人员熟知的。
在本发明的一个实施方案中，用于这里所述病症的JNK抑制剂的推荐日剂量范围为约1mg至约10,000mg/天，以每日一次的单次剂量给予，或者优选在一天中分多次给予。更具体地说，日剂量以相等的分剂量每天给予两次。具体地说，日剂量范围可以是约1mg至约5,000mg/天，更具体地说，约10mg至约2,500mg/天，约100mg至约800mg/天，约100mg至约1,200mg/天，或约25mg至约2,500mg/天。当用于控制患者的病症时，治疗可以从较低剂量(可能约为1mg至约2,500mg)开始，如果需要的话可升高至约200mg至约5,000mg/天，根据患者的整体反应以单次剂量或分份剂量给予。
4.4.1.与第二活性制剂联合治疗
本发明的具体方法包括与一种或多种第二活性制剂、外科手术或神经移植联合给予JNK抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。JNK抑制剂的例子在文中揭示(参见例如4.2节)。第二活性制剂的例子也在文中揭示(参见例如4.3节)。
可通过相同或不同给药途径将JNK抑制剂和第二活性制剂同时或依次给予患者。具体活性制剂所采用的具体给药途径的适用性将取决于活性制剂本身(例如，当口服给予时在进入血流之前是否不分解)和要治疗的疾病。本发明所述JNK抑制剂的一个具体给药途径是口服。本发明所述第二活性制剂或成分的具体给药途径是本领域的一般技术人员熟知的。参见例如《医生案头参考》(Physicians′Desk Reference)，1755-1760(第56版，2002)。
在本发明的一个实施方案中，所述第二活性制剂是以约1mg至约1000mg、约5mg至约500mg、约10mg至约350mg或约50mg至约200mg的量每天一次或每天两次口服、静脉内或皮下施用。所述第二活性制剂的具体量将取决于所使用的具体药剂、要治疗或控制的疾病的类型、疾病的严重性和阶段、以及JNK抑制剂和同时给予患者的任何可选的其它活性制剂的量。在一具体实施方案中，所述第二活性制剂是甲基强的松龙、地塞米松、db-cAMP或其组合。
在一个实施方案中，给予甲基强的松龙的量可以是15分钟内静脉内推注30mg/kg、然后以5.4mg/kg/h灌输23小时；以及推注结束后静脉灌输45分钟。
在一个实施方案中，给予哌甲酯的量可以为约0.01mg至约1mg/kg。
在另一实施方案中，给予地塞米松的量可以为静脉注射约10mg至约100mg，然后每6小时静脉注射6mg至10mg，持续24小时。
在该方法的一个具体实施方案中，可给予CNS损伤/损害及相关综合征患者JNK抑制剂和db-cAMP。
4.4.2.与移植疗法一起使用
本发明包括治疗、预防和/或控制CNS损伤/损害及相关综合征的方法，该方法包括与神经移植和干细胞移植联合给予JNK抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
不受理论的限制，认为联合使用JNK抑制剂和Schwann细胞或干细胞移植可为CNS损伤/损害及相关综合征患者提供累加或协同效应。具体地说，认为当与Schwann细胞或干细胞移植一起使用时，JNK抑制剂显著促进了棘上和本体感受轴突回避和髓鞘形成。
本发明包括治疗、预防和/或控制CNS损伤/损害及相关综合征的方法，该方法包括在手术或Schwann细胞或干细胞移植之前、之中或之后给予患者(例如，人)JNK抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
4.5.药物组合物
药物组合物可以用于制备独立的单一单位剂型制品。本发明的药物组合物和剂型包含JNK抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明的药物组合物和剂型还可包含一种或多种赋形剂。
本发明的药物组合物和剂型也可包含一种或多种额外的活性成分。因此，本发明的药物组合物和剂型包含这里所述的活性成分(例如，JNK抑制剂和第二活性制剂)。任选的额外的活性成分的例子在本文中揭示(参见例如4.3节)。
本发明的单一单位剂型适合通过口服、粘膜(例如，鼻、舌下、阴道、口腔或直肠粘膜)、肠胃外(例如皮下、静脉内、大丸注射、肌肉内或动脉内)、局部(例如滴眼剂或其它眼制剂)、透皮或经皮给予患者。剂型的例子包括但不限于：片剂；囊片剂；胶囊剂，如弹性软明胶胶囊；扁囊剂；含片；锭剂；分散剂；栓剂；粉末剂；气雾剂(例如鼻喷雾或吸入剂)；凝胶剂；适合口服或粘膜给予患者的液体剂型，包括悬浮剂(例如水性或非水性液体悬浮剂、水包油乳剂或油包水乳剂)、溶液剂和酏剂；适合肠胃外给予患者的液体剂型；滴眼剂或适合局部给药的其它眼制剂；以及可被重配以提供适合肠胃外给予患者的液体剂型的无菌固体(例如结晶或无定形固体)。
本发明的组合物、形状和剂型类型将根据其用途而改变。例如，用于疾病快速治疗的剂型所含一种或多种活性成分的量可大于用于相同疾病长期治疗的剂型所含的量。类似地，肠胃外剂型所含一种或多种活性成分的量将小于用于治疗相同疾病的口服剂型所含的量。这些本发明所包括的具体剂型的方式以及其它方式将是相互不同的，并且是本领域普通技术人员容易了解的。参见例如《雷明顿药物科学》(Remington′s PharmaceuticalSciences)，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的药物组合物和剂型含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域的熟练技术人员熟知的，合适的赋形剂的非限制性例子在本文中提供。某一具体赋形剂是否适合掺在药物组合物或剂型中取决于本领域熟知的多种因素，其中包括但不限于将该剂型给予患者的途径。例如，口服剂型(如片剂)可含有不适合用于肠胃外剂型的赋形剂。具体赋形剂的适用性还可取决于剂型中的具体活性成分。例如，一些赋形剂(如乳糖)，或当暴露于水时可加速一些活性成分的分解。含有伯胺或仲胺的活性成分对这种加速的分解特别敏感。因此，本发明包括含有极少(若有的话)乳糖其它单糖或二糖的药物组合物和剂型。术语”无乳糖”在这里表示乳糖的含量(若有的话)不足以在实质上加快活性成分的降解速度。
本发明的无乳糖的组合物可含有本领域熟知的赋形剂，这些赋形剂列在，例如，《美国药典》(USP)25-NF20(2002)。通常，无乳糖的组合物含有药学上可配伍且药学上可接受量的活性成分、粘合剂/填料和润滑剂。优选无乳糖剂型含有活性成分、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。
本发明还包括含有活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水将促进某些化合物的降解。例如，加水(例如5％)是制药领域广泛接受的一种模拟长期储存以确定制剂随时间的保存期或稳定性特征的方法。参见例如，JensT.Carstensen，《药物稳定性：原则和实践》(Drug Stability：Principles &Practice)，第二版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80页。实际上，水和热将加速一些化合物的分解。因此，水对于制剂的作用将非常显著，因为在制剂的制造、处理、包装、储存、装运和使用过程中通常会遇到水分和/或湿气。
本发明的无水药物组合物和剂型可用无水或水分含量低的成分并在低湿度条件下制造。如果在制造、包装和/或储存过程中预计将会接触水分和/或湿气，则含有蔗糖以及至少一种包含伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型则优选是无水的。
无水药物组合物应以保持其无水特性的方式制备和储存。因此，无水组合物优选用已知可防止暴露于水的材料来包装，因此可将它们装在合适的制剂盒中。合适的包装的例子包括但不限于气密箔、塑料、单位剂量容器(如药瓶)、压泡包装和窄条包装。
本发明还包括含有一种或多种可降低活性成分分解速度的化合物的药物组合物和剂型。这种化合物在本文被称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
像赋形剂的量和类型一样，剂型中具体类型活性成分的量可根据各种因素而变，这些因素包括但不限于给药途径。然而，本发明的典型剂型含有含量为约1mg至约1,200mg的JNK抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。典型的剂型含有含量约为1mg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、400mg、800mg、1,200mg、2,500mg、5,000mg或10,000mg的JNK抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在一具体实施方案中，优选的剂型含有含量约为400mg、800mg或1,200mg的JNK抑制剂。典型的剂型含有含量为约1mg至约1000mg、约5mg至约500mg、约10mg至约350mg或约50mg至约200mg的第二活性成分。当然，第二活性制剂的具体量将取决于所用具体药剂、被治疗或控制的病症类型以及JNK抑制剂和任何任选的同时给予患者的其它活性制剂的量。
4.5.1.口服剂型
适合口服给药的本发明的药物组合物可被制成分散剂型，例如但不限于片剂(例如咀嚼片)、囊片剂、胶囊剂和液体剂(例如，调味糖浆)。这种剂型含有预定量的活性成分，并可用本领域普通技术人员熟知的制药方法来制造。通常可参见《雷明顿药物科学》，第18版，Mack Publishing，EastonPA(1990)。
本发明的典型口服剂型是按照常规药物混合物技术将活性成分与至少一种赋形剂充分混合制造的。赋形剂可有多种形式，这取决于给药所要求的制剂形式。例如，适合用于口服液体或气溶胶剂型的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、调味剂、防腐剂和着色剂。适合用于固体口服剂型(例如，粉末剂、片剂、胶囊剂和囊片)的赋形剂的例子包括但不限于淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
片剂和胶囊由于易于施用，是最优选的口服单位剂型，其中可使用固体赋形剂。如果需要的话，可用标准的水性或非水性技术将片剂包衣。可用任何制药方法制造这种剂型。通常，药物组合物和剂型是将活性成分与液体载体、细分散的固体载体或这两者充分均匀混合来制造，如果有必要然后将产物制成所需形状。
例如，可通过压缩或模压来制造片剂。压缩片可通过在合适的机器中压缩任选与赋形剂混合物的自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制造。模压片可通过在合适的机器中模压被惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物的混合物来制造。
可用于本发明口服剂型的赋形剂的例子包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适合用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成树胶(如阿拉伯胶)、藻酸钠、海藻酸、其它藻酸盐、粉末状黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钙)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶凝淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如2208号，2906号，2910号)、微晶纤维素，以及它们的混合物。
微晶纤维素的合适形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105出售的材料(获自FMCCorporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)，以及它们的混合物。一种具体粘合剂是以AVICEL RC-581出售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分含量的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
适合用于这里所述药物组合物和剂型的填料的例子包括但不限于滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶凝淀粉，以及它们的混合物。本发明的药物组合物中的粘合剂或填料章药物组合物或剂型的重量百分比通常为约50至约99。
崩解剂被用于本发明的组合物以使片剂在暴露于含水环境时崩解。含有过多崩解剂的片剂可能会在储存时崩解，而含有过少崩解剂的片剂可能不会以所需速度崩解或不会在所需条件下崩解。因此，崩解剂的充足量应既不太多也不太少，太多或太少都会不利地改变本发明固体口服剂型的活性成分的释放。所用崩解剂的量将根据制剂类型而变，并可由本领域的一般技术人员方便地确定。典型的药物组合物含有约0.5至约15重量百分比，优选约1至约5重量百分比的崩解剂。
可用于本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚克立林钾、羧甲基淀粉钠、马铃薯淀粉或木薯淀粉、其它淀粉、预胶凝淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻素、其它纤维素、树胶以及它们的混合物。
可用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂，以及它们的混合物。其它润滑剂包括，例如，syloid硅胶(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD制造)、合成二氧化硅的凝固气溶胶(由Degussa Co.of Plano，TX销售)、CAB-O-SIL(由Cabot Co.of Boston，MA出售的热解二氧化硅产品)，以及它们的混合物。如果使用的话，润滑剂的用量通常为掺有它们的药物组合物或剂型重量的不到约1％。
本发明的具体固体口服剂型优选含有本发明的免疫调节化合物、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶体无水二氧化硅和明胶。
4.5.2.缓释剂型
本发明的活性成分可通过控制释放装置或通过本领域的一般技术人员熟知的输递装置给药。其例子包括但不限于下列美国专利中描述的那些：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；以及4,008,719，5,674,533，5,059,595，5,591,767，5,120,548，5,073,543，5,639,476，5,354,556和5,733,566，它们分别被纳入本文作为参考。这种剂型可用来提供一种或多种活性成分的缓慢或控制释放，使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透膜、等渗系统、多层包衣、微颗粒、脂质体、微球体或它们的组合来提供不同比例的所需释放特征。本领域的一般技术人员已知的合适的控释制剂包括这里所述的那些，并可方便地选择以用于本发明的活性成分。因此，本发明包括适合口服给药的单一单位剂型，例如但不限于适合用于控制释放的片剂、胶囊、胶丸和囊片。
所有控制释放药物产品的一个共同目的是使其药物疗效优于其不可控制的对应物的疗效。理想情况下，在药物治疗中使用最佳设计的控制释放制品能够在最短时间内用最少的药物来治愈或控制症状。控释制剂的优点包括药物活性延长、给药频率降低以及患者顺应性提高。此外，控释制剂可用来影响起效时间或其它特性，例如药物的血液水平，因此可影响副作用(例如不良作用)的发生。
大多数控释制剂被设计成最初释放能迅速产生所需治疗效果的药物(活性成分)量，并逐步且连续释放其它药物量以在较长时间内保持这种治疗或预防效果的水平。为在体内维持这种恒定的药物水平，药物必须以能够替换被代谢并排出体外的药物的量的速度从剂型中释放。可通过各种条件刺激活性成分的受控释放，其中包括但不限于pH、温度、酶、水，或其它生理条件或化合物。
4.5.3.肠胃外剂型
肠胃外剂型可通过各种途径给予患者，其中包括但不限于皮下、静脉内(包括大丸注射)、肌肉内和动脉内。由于这种剂型的施用通常不经过患者对污染物的天然防御，因此肠胃外剂型优选为无菌的或者能够在用于患者之前被灭菌。肠胃外剂型的例子包括但不限于注射用溶液、将溶解或悬浮于药学上可接受的注射用载体中的干燥产品、注射用悬液以及乳剂。
可用于本发明的肠胃外剂型的合适的载体是本领域普通技术人员熟知的。其例子包括但不限于：USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、Ringer′s注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸Ringer′s注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
本文所披露的提高一种或多种活性成分的溶解度的化合物也可被掺入本发明的肠胃外剂型。例如，可用环糊精及其衍生物来提高本发明的免疫调节化合物及其衍生物的溶解度。参见例如美国专利号5,134,127，该专利被纳入本文作为参考。
4.5.4.局部和粘膜剂型
本发明的局部和粘膜剂型包括但不限于喷雾剂、气溶胶、溶液、乳剂、悬浮剂、滴眼剂或其它眼制剂，或其它本领域普通技术人员已知的形式。参见例如《雷明顿药物科学》，第16和18版，MackPublishing，EastonPA(1980和1990)；以及《药物剂型介绍》(Introduction to Pharmaceutical Dose Forms)，第4版，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。适用于治疗口腔粘膜组织的剂型可被制成漱口药或口腔凝胶。
可用于本发明的局部和粘膜剂型的合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)以及其它材料是制药领域普通技术人员熟知的，并取决于所给药物组合物或剂型将施用的特定组织，典型的赋形剂包括但不限于水、丙醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油，以及它们的混合物，用来形成无毒且药学上可接受的溶液、乳剂或凝胶。如果需要的话也可在药物组合物和剂型中添加润湿剂或保温剂。这种添加成分的例子是本领域熟知的。参见例如《雷明顿药物科学》第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980和1990)。
可调节药物组合物或剂型的pH值以促进一种或多种活性成分的递送。类似地，可调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力以促进输送。可在药物组合物或剂型中添加硬脂酸酯之类的化合物以有利的改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性，以便促进输送。在这点上，硬脂酸酯可作为制剂的脂质载体、乳化剂或表面活性制剂，以及作为输送增强剂或渗透增强剂。还可用活性成分的不同的盐、水合物或溶剂化物来调节所得组合物的特性。
4.5.5.试剂盒
通常，本发明的活性成分优选不同时或不通过相同给药途径给予患者。因此，本发明包括试剂盒，当执业医师使用这种试剂盒时能够简化将适当量的活性成分给予患者。
典型的本发明的试剂盒包含JNK抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、前药或包合物的剂型。本发明的试剂盒中还可含有其它活性成分或它们的组合。其它活性成分的例子包括但不限于这里所述的那些(参见例如4.3节)。
本发明的试剂盒还可包含用来施用所述活性成分的装置。这种装置的例子包括但不限于针筒、滴液袋、贴片和吸入器。
本发明的试剂盒还可包括移植用的细胞或血液以及用于施用一种或多种活性成分的药学上可接受的运载体。例如，如果活性成分以必须重新配制以进行胃肠外给药的固体形式提供，则试剂盒可含有装有合适载体的密封容器，所述活性成分可溶于这种运载体以形成适合肠胃外给药的不含颗粒的无菌溶液。药学上可接受的载体的例子包括但不限于：USP注射用水；水性运载体，例如但不限于氯化钠注射液、Ringer′s注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸盐Ringer′s注射液；可与水混溶的运载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性运载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
5.实施例
以下非限制性实施例例举了本发明的某些实施方案。
5.1.药理学研究
进行了一系列非临床药理学研究以支持JNK抑制剂在人类对象中的临床评价。除非另有说明，这些研究是按照国际公认的研究设计指南进行的，并符合药品安全性试验规范(GLP)的要求。
在体外研究中表征了JNK抑制剂的药理学特性，其中包括与沙利度胺的活性比较。研究检测了JNK抑制剂对各种细胞因子的生成的影响。此外，可在狗中进行JNK抑制剂的药理学安全性研究，并检测了该化合物对ECG参数的功效以进一步作为灵长类中三次重复剂量毒性研究的一部分。
5.2.毒理学研究
可在麻醉的狗中研究JNK抑制剂对心血管和呼吸功能的功效。使用两组Beagle犬(2个/性别/组)。一组仅接受三种剂量的运载体，而另一组接受三个升高剂量的JNK抑制剂(400mg/kg/天、800mg/kg/天和1,200mg/kg/天)。所有情况下，JNK抑制剂或运载体的剂量经颈静脉通过灌输成功给予，给药间隔至少为30分钟。
5.3.对细胞因子产生的调节
在体外研究了JNK抑制剂对LPS刺激人PBMC和人全血之后TNF-α的生成的抑制作用(Muller等，Bioorg.Med.Chem.Lett.9：1625-1630，1999)。测量JNK抑制剂在LPS刺激PBMC和人全血之后抑制TNF-α的生成的IC50。
例如，如上所述，可检测JNK抑制剂抑制LPS诱导的人PBMC产生TNF-α的能力(Muller等，1996，J.Med Chem.39：3238)。通过FicollHypaque(Pharmacia，Piscataway，NJ，USA)密度离心从正常供体获得PBMC。将细胞培养在添加有10％AB±人血清(Gemini Bio-products，Woodland，CA，USA)、2mM L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素(LifeTechnologies)的RPMI(Life Technologies，Grand Island，NY，USA)中。
将PBMC(2×105细胞)一式三份铺在96孔平底Costar组织培养平板(Corning，NY，USA)中。在不存在或存在化合物时用100ng/ml的LPS(Sigma，St.Louis，MO，USA)刺激细胞，将JNK抑制剂溶于DMSO(Sigma)并在使用前用培养基进一步稀释。样品中的DMSO终浓度为0.25％。LPS刺激1小时之前在细胞中加入JNK抑制剂。细胞于37℃在5％CO2中孵育培育18-20小时，然后收集上清，上清用培养基稀释并通过ELISA(Endogen，Boston，MA，USA)测定TNF-α的水平。
炎性疾病期间，细胞因子1L-1β而非来自细菌的LPS通常会刺激TNF-α的生成。如上文对LPS诱导的TNF-α生成的描述，可检测JNK抑制剂抑制IL-1β诱导的人PBMC产生TNF-α的能力，但不同之处在于PBMC是通过在Ficoll-Paque Plus(Amersham Pharmacia，Piscataway，NJ，USA)上离心从白细胞单位源(Sera-Tec Biologicals，North Brunswick，NJ，USA)分离的，将PBMC以3×105细胞/孔铺于96孔组织培养平板中的RPMI-1640培养基(BioWhittaker，Walkersville，Maryland，USA)中，所述培养基中含有10％热灭活胎牛血清(Hyclone)、2mM L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100mg/ml链霉素(完全培养基)，在DMSO的终浓度为0.1％下用10μM、2μM、0.4μM、0.08μM、0.016μM、0.0032μM、0.00064μM和0μM的JNK抑制剂一式两份预处理，预处理在含5％CO2的湿润培养箱中于37℃进行1小时，然后用50ng/ml重组人IL-1β(Endogen)刺激18小时。
5.4.JNK的抑制作用
用以下试验中的一种或多种可证实JNK抑制剂抑制JNK的能力、以及相应地用来治疗、预防、控制和/或改善中枢神经系统损伤/损害或相关综合征的能力。这些试验用以下示例性JNK抑制剂进行：
Figure A20058004703000791
5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮
JNK试验
将10μL20％DMSO/80％稀释缓冲液中的5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮加入30μL用相同缓冲液缓冲的50-200ng His6-JNK1、JNK2或JNK3中，所述缓冲液在水中含有20mM HEPES(pH 7.6)、0.1mM EDTA、2.5mM氯化镁、0.004％Triton×100、2μg/mL亮肽素、20mM β-甘油磷酸、0.1mM钒酸钠和2mM DTT。混合物在室温预培育30分钟。加入60微升测定缓冲液中的10μgGST-c-Jun(1-79)，测定缓冲液在水中含有20mM HEPES(pH7.6)、50mM氯化钠、0.1mM EDTA、24mM氯化镁、1mM DTT、25mMPNPP、0.05％Triton×100、11μM ATP和0.5μCiγ-32P ATP，使反应在室温下再进行1小时。加入150μL 12.5％三氯乙酸终止c-Jun的磷酸化。30分钟后将沉淀收获在滤板上，用50μL闪烁液稀释并用计数器量化。以5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮的浓度计算IC50值，该值为相比对照值使c-Jun的磷酸化降至50％时的浓度。该试验中，抑制JNK的化合物的IC50值优选为0.01μM-10μM。就该试验而言，5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮对JNK2的IC50为1μM，对JNK3为400nM。然而，由于5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮在含水介质中的溶解度有限，用上述试验测得的5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮的IC50值显示出一些可变性。然而，尽管存在这种可变性，但该试验始终显示5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮抑制JNK。该试验证实，5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮(一种示例性的JNK抑制剂)抑制JNK2和JNK3，因此，可用于治疗、预防、控制和/或改善中枢神经系统损伤/损害或相关综合征。
JNK的选择性：
用本领域普通技术人员已知的技术检测5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮对下述蛋白激酶的抑制活性(参见例如《蛋白质磷酸化》(Protein Phosphorylation)，Sefton和Hunter编，Academic Press，第97-367页，1998)。获得以下IC50值：
酶      IC50
p38-2   ＞30,000nM
MEK6    ＞30,000nM
LKK1    ＞30,000nM
IKK2    ＞30,000nM
该试验显示，5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮(一种示例性的JNK抑制剂)相比其它蛋白激酶选择性抑制JNK，是一种选择性JNK抑制剂。因此，5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮(一种示例性的JNK抑制剂)可用于治疗、预防、控制和/或改善中枢神经系统损伤/损害或相关综合征。
Jurkat T-细胞IL-2生成试验：
Jurkat T细胞(克隆E6-1)购自位于弗吉尼亚州马纳萨斯的美国模式培养物保藏所并维持在由含有2mM L-谷氨酰胺(购自Mediatech Inc.，Hemdon，VA)、10％胎牛血清(购自Hyclone Laboratories Inc.，Omaha，NE)和青霉素/链霉素的的RPMI 1640培养基构成的生长培养基中。所有细胞于37℃在95％空气和5％CO2中培养。将细胞以0.2×106细胞/孔的密度铺于200μL培养基中。化合物原液(20mM)用生长培养基稀释并以10×浓缩液在各孔中加入25μL，混合，与细胞预孵育30分钟。所有样品中化合物运载体(二甲基亚砜)的最终浓度维持在0.5％。30分钟后用PMA(丙二醇甲醚醋酸酯，终浓度为50ng/mL)和PHA(植物凝集素，终浓度2μg/mL)活化所有细胞。加入的PMA和PHA为用生长培养基构建的10×浓缩液，加入的体积为每孔25μL。将细胞平板培育10小时。通过离心使细胞成团，除去培养基并储存于-20℃。通过夹心ELISA按照制造商的说明(Endogen Inc.，Woburn，MA)分析等份培养基以检测IL-2的存在。以5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮的浓度计算IC50值，该值为相比对照值使IL-2的生成降至50％时的浓度。该试验中，抑制JNK的化合物的IC50值优选为0.1μM-30μM。5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮的IC50为30μM。然而，由于5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮在水性介质中的溶解度有限，用上述试验测得的5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮的IC50值显示出一些可变性。然而，尽管存在这种可变性，但该试验始终显示5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮抑制JNK。
该试验显示，5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮(一种示例性的JNK抑制剂)抑制Jurkat T-细胞中IL-2的生成并因此抑制JNK。因此，5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮(一种示例性的JNK抑制剂)可用于治疗、预防、控制和/或改善中枢神经系统损伤/损害或相关综合征。
[3H]多巴胺细胞培养试验：
按照Raymon和Leslie所描述方法(J.Neurochem.52：1015-1024，1994)的改进方法制备多巴胺能神经元培养物。当胚胎长到第14-15天(冠臀长度为11-12mm)时杀死怀孕大鼠并剖腹取出胚胎。从各胚胎分离含有多巴胺能神经元的中脑。将约48个胚胎的组织块收集在一起并通过酶法和机械方法解离。对一等份所得细胞悬液计数并以1×105细胞/孔的密度铺到Biocoat聚-D-赖氨酸涂覆的96孔板中的含10％胎牛血清的高葡糖DMEM/F12培养基中。铺板后的那天作为体外的第一天(1DIV)。将细胞维持在37℃、95％湿度和5％CO2的稳定环境中。在3DIV时更换部分培养基。在7DIV时在存在和不存在5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮时用神经毒素6-羟基多巴胺(6-OHDA，30μM)处理细胞。22小时后观察培养物的[3H]多巴胺摄取。
[3H]多巴胺摄取被用作培养的多巴胺能神经元健康性和完整性的指标(Prochiantz等，PNAS 76：5387-5391，1979)。它被用于这些研究以监测多巴胺能神经元在暴露于神经毒素6-OHDA之后的生存力。6-OHDA已显示在体外和体内都会损伤多巴胺能神经元并被用于模拟在帕金森病中观察到的细胞死亡(Ungerstedt，U.，Eur.J.Pharm.，5(1968)107-110和Hefti等，Brain Res.，195(1980)123-137)。简言之，在存在和不存在5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮时用6-OHDA处理细胞，暴露于6-OHDA 22小时后在摄取试验中评估这些细胞。除去培养基并替换为含有钙和镁、10μM巴吉林、1mM抗坏血酸和50nM[3H]多巴胺的热磷酸盐缓冲盐水(PBS)。将培养物于37℃孵育20分钟。除去放射性并用冰冷的PBS将培养物洗涤3次。为确定[3H]多巴胺的细胞内累积，用M-PER去污剂溶解细胞并取出1等份进行液体闪烁计数。然而，由于5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮在水性介质中的溶解度有限，用上述试验测得的5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮对[3H]多巴胺胞内累积的效应显示出一些可变性。然而，尽管存在这种可变性，但该试验始终显示5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮保护大鼠腹中脑神经元免遭6-OHDA的毒性作用。因此，5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮(一种示例性的JNK抑制剂)可用于治疗、预防、控制和/或改善中枢神经系统损伤/损害或相关综合征。
5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮的体内大脑-血浆分布
将5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮静脉施用于Sprague-Dawley大鼠(10mg/kg)。2小时后获取动物的血液样品并用约100mL盐水灌注大鼠的血管系统以去掉其大脑中的血液。取出动物的大脑，称重，并用TissueTearer(Fischer Scientific)在含有10当量(w/v)甲醇/盐水(1∶1)的50mL锥形管中进行匀浆。在250μL大脑匀浆中加入600μL冷的甲醇，振荡30秒，然后离心5分钟，以此提取匀浆的材料。离心后将600μL所得上清液转移到干净的试管中并在室温下减压蒸发以得到团块。所得团块用250μL 30％的甲醇水溶液重建以得到大脑匀浆分析样品。采用上述获得大脑匀浆分析样品的过程以血浆代替大脑匀浆获得血浆分析样品。通过加入5μL用冷乙醇新鲜制备的5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮溶液的连续稀释液(50∶1)至250μL对照大鼠血浆(Bioreclamation of Hicksville，NY)或对照大脑匀浆来制备含有已知量5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮的标准血浆样品和标准大脑匀浆样品。然后通过用于大脑匀浆的蛋白质沉淀、离心、蒸发和重建过程对标准血浆样品和标准大脑匀浆样品进行相同的提取以提供大脑匀浆标准分析样品和血浆标准分析样品。采用HPLC分析并比较大脑匀浆分析样品、血浆分析样品和标准分析样品，过程为将100μL样品加载到5μm C-18 Luna柱(4.6mm×150mm，购自Phenomenex，Torrance，CA)，在8分钟内以1mL/min的速度用30％乙腈水溶液(含0.1％三氟乙酸)到90％乙腈水溶液(含0.1％三氟乙酸)的线性梯度并在90％乙腈水溶液(含0.1％三氟乙酸)保持3分钟以洗脱，在450nm检测吸光度。5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮的回收率为，血浆56±5.7％，大脑42±6.2％。将获自大脑匀浆分析样品和血浆分析样品的HPLC色谱图分别与通过分析大脑匀浆标准分析样品和血浆标准分析样品建立的标准曲线进行比较，以确定大脑和血浆中5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮的浓度。该研究的结果显示，5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮在静脉内给予之后可显著穿透血脑屏障。具体地说，给药2小时后的大脑药物浓度约为65nmole/g，血浆浓度约为7μM，从而大脑-血浆浓度比约为9倍(假设1克大脑组织等同于1mL血浆)。该实施例显示，5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮(一种示例性的JNK抑制剂)穿过血脑屏障的能力增强。此外，该实施例显示，JNK抑制剂，尤其是5-氨基-蒽(9，1-cd)异噻唑-6-酮，当给予患者时可穿过血脑屏障。
5.5.临床研究
CNS损伤/损害患者用JNK抑制剂(日口服约1mg至5,000mg)治疗。例如，单独给予或与泼尼松龙或地塞米松联合给予JNK抑制剂。
上面描述的本发明的实施方案只是列举性的，本领域普通技术人员应该知道、或者能够采用常规实验，具体化合物、材料和方法的各种等同物。所有这些等同物都包括在本发明范围之内。

Claims (18)

1.一种治疗或预防中枢神经系统损伤的方法，该方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗或预防有效量的JNK抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述中枢神经系统损伤是原发性脑损伤、继发性脑损伤、外伤性脑损伤、局部脑损伤、弥漫性轴索损伤、头部损伤、脑震荡、脑震荡后综合征、脑挫伤和撕裂伤、硬脑膜下血肿、表皮血肿、外伤后癫痫、慢性植物状态、完全性脊髓损伤、不完全性脊髓损伤、急性脊髓损伤、亚急性脊髓损伤、慢性脊髓损伤、脊髓中央损伤综合征、Brown-Sequard综合征综合征、脊髓前角综合征、脊髓圆锥综合征、马尾综合征、神经原性休克或脊髓休克。
3.如权利要求1所述的方法，还包括给予治疗或预防有效量的第二活性制剂。
4.一种控制中枢神经系统损伤的方法，该方法包括给予需要这种控制的患者预防有效量的JNK抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述中枢神经系统损伤是原发性脑损伤、继发性脑损伤、外伤性脑损伤、局部脑损伤、弥漫性轴索损伤、头部损伤、脑震荡、脑震荡后综合征、脑挫伤和撕裂伤、硬脑膜下血肿、表皮血肿、外伤后癫痫、慢性植物状态、完全性脊髓损伤、不完全性脊髓损伤、急性脊髓损伤、亚急性脊髓损伤、慢性脊髓损伤、脊髓中央损伤综合征、Brown-Sequard综合征综合征、脊髓前角综合征、脊髓圆锥综合征、马尾综合征、神经原性休克或脊髓休克。
6.如权利要求4所述的方法，还包括给予治疗或预防有效量的第二活性制剂。
7.如权利要求3或6所述的方法，其中所述第二活性制剂是抗炎剂、类固醇、cAMP类似物、抗高血压药、抗惊厥药、纤维蛋白溶解剂、抗血小板剂、安定药、抗抑郁药、苯二氮卓、丁螺环酮、兴奋剂、金刚胺、利尿剂、巴比妥酸盐(酯)、免疫抑制剂或免疫调节剂。
8.如权利要求1或4所述的方法，其中所述JNK抑制剂的立体异构体是对映异构体纯的。
9.一种治疗或预防中枢神经系统损伤的方法，该方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗或预防有效量的具有下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure A2005800470300003C1
式中：
A直接是键，或是-(CH2)a-、-(CH2)bCH＝CH(CH2)c-或-(CH2)bC≡C(CH2)c-；
R1是芳基、杂芳基或与苯基稠合的杂环，其中各自任选被1-4个独立地选自R3的取代基取代；
R2是-R3、-R4、-(CH2)bC(＝O)R5、-(CH2)bC(＝O)OR5、-(CH2)bC(＝O)NR5R6、-(CH2)bC(＝O)NR5(CH2)cC(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)NR6R7、-(CH2)bNR5R6、-(CH2)bOR5、-(CH2)bSOdR5或-(CH2)bSO2NR5R6；
a是1、2、3、4、5或6；
b和c相同或不同，且每次出现时独立地为0、1、2、3或4；
d每次出现时为0、1或2；
R3每次出现时独立地为卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、酰氧基、硫代烷基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、羟基烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)NR8OR9、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、-CN、-NO2、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、或与苯基稠合的杂环；
R4是烷基、芳基、芳基烷基、杂环或杂环烷基，其中各自任选被1-4个独立地选自R3的取代基取代，或者R4是卤素或羟基；
R5、R6和R7相同或不同，且每次出现时独立地为氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂环或杂环烷基，其中，R5、R6和R7各自任选被1-4个独立地选自R3的取代基取代；且R8和R9相同或不同，且每次出现时独立地为氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂环或杂环烷基，或者R8和R9与它们所结合的一个或多个原子一起形成杂环，其中，R8、R9以及R8和R9结合在一起形成任选被1-4个独立地选自R3的取代基取代的杂环。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述化合物是：
Figure A2005800470300006C1
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
11.一种治疗或预防中枢神经系统损伤的方法，该方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗或预防有效量的具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，式中：
R1是任选被1-4个独立地选自R7的取代基取代的芳基或杂芳基；
R2是氢；
R3是氢或低级烷基；
R4表示1-4个任选的取代基，其中各取代基相同或不同并独立地地为卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基；
R5和R6相同或不同，且独立地为-R8、-(CH2)aC(＝O)R9；-(CH2)aC(＝O)OR9、-(CH2)aC(＝O)NR9R10、-(CH2)aC(＝O)NR9(CH2)bC(＝O)R10、-(CH2)aNR9C(＝O)R10、-(CH2)aNR11C(＝O)NR9R10、-(CH2)aNR9R10、-(CH2)aOR9、-(CH2)aSOcR9或-(CH2)aSO2NR9R10；
或R5和R6与它们所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环；
R7每次出现时独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、酰氧基、硫代烷基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)NR8OR9、-SOcR8、-SOcNR8R9、-NR8SOcR9、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、或与苯基稠合的杂环；
R8、R9、R10和R11相同或不同，且每次出现时独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、杂环或杂环烷基；
或R8和R9与它们所结合的一个或多个原子一起形成杂环；
a和b相同或不同，且每次出现时独立地为0、1、2、3或4；和c每次出现时为0、1或2。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述化合物是：
Figure A2005800470300008C1
Figure A2005800470300009C1
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
13.一种治疗或预防中枢神经系统损伤的方法，该方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗或预防有效量的具有下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure A2005800470300009C2
式中
R0是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、NH或-CH2-；
该化合物是：(i)未取代的，(ii)单取代的，并具有第一取代基，或者(iii)双取代的，并具有第一取代基和第二取代基；
Figure A2005800470300009C3
所述第一取代基或第二取代基当存在时出现在3、4、5、7、8、9或10位，其中所述第一取代基和第二取代基当存在时独立地为烷基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或由式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)表示的基团：
其中，R3和R4结合在一起并代表亚烷基或含有杂原子的环亚烷基，或者或R3和R4独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基；和
R5是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述化合物是：
Figure A2005800470300010C2
Figure A2005800470300011C1
Figure A2005800470300012C1
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
15.一种减轻或避免与给予中枢神经系统损伤患者第二活性制剂有关的副作用的方法，该方法包括给予需要这种减轻或避免的患者有效量的所述第二活性制剂和治疗或预防有效量的JNK抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述第二活性制剂是抗炎剂、类固醇、cAMP类似物、抗高血压药、抗惊厥药、纤维蛋白溶解剂、抗血小板剂、安定药、抗抑郁药、苯二氮卓、丁螺环酮、兴奋剂、金刚胺、利尿剂、巴比妥酸盐(酯)、免疫抑制剂或免疫调节剂。
17.一种药物组合物，其含有有效治疗、预防或控制中枢神经系统损伤量的JNK抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以及用于治疗或预防中枢神经系统损伤的有效量的第二活性制剂。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述第二活性制剂是抗炎剂、类固醇、cAMP类似物、抗高血压药、抗惊厥药、纤维蛋白溶解剂、抗血小板剂、安定药、抗抑郁药、苯二氮卓、丁螺环酮、兴奋剂、金刚胺、利尿剂、巴比妥酸盐(酯)、免疫抑制剂或免疫调节剂。
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