WO1999033465A1 - Remedy for neurodegenerative diseases___________________________ - Google Patents

Remedy for neurodegenerative diseases___________________________ Download PDF

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WO1999033465A1
WO1999033465A1 PCT/JP1998/005757 JP9805757W WO9933465A1 WO 1999033465 A1 WO1999033465 A1 WO 1999033465A1 JP 9805757 W JP9805757 W JP 9805757W WO 9933465 A1 WO9933465 A1 WO 9933465A1
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zonisamide
disease
dopamine
mammal
metal salt
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PCT/JP1998/005757
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Yoshinobu Masuda
Yoshiaki Ochi
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for neurodegenerative diseases containing zonisamide as an active ingredient.
  • Zonisamide [Chemical name: 3-sulfamoinolemethinole 1,2-benzisoxazole or 1,2-benzisoxazole-13-methanesulfonamide; for example, Merck Index, 1st edition, 1st edition 323 (1996)] is currently used as an antiepileptic drug in Japan, Korea, etc. for the treatment and prevention of various epileptic seizures.
  • Japanese Patent Publication No. 60-331114, Japanese Patent Publication No. 61-59288 and US Pat. No. 4,172,896 disclose a process for producing zonisamide and its usefulness as an antiepileptic drug.
  • Japanese Patent Publication No. 7-84384 and US Patent No. 5,128,354 disclose the utility of zonisamide as a therapeutic agent for ischemic encephalopathy.
  • Parkinson's disease is a progressive disease in which coordinative motor function is impaired. The patient's movements become slow over time, causing disastrous diseases such as rigidity and tremors in the limbs. It is known that the etiology is caused by the death of linear dopamine due to the collapse and dropout of dopamine-producing neurons of the substantia nigra linear system.
  • Parkinson's disease animal models Just hydrochloride 1 5 mg / kg is once subcutaneous injection, current c is not always appropriate as Parkinson's disease animal models, the drug therapy of Parkinson's disease, dopamine replacement drugs (eg, levodopa alone , Combination of or combination of levodopa and carbidopa), dopamine receptor agonists (eg, bromocriptine, terdaride), dopamine release enhancers (eg, amantadine), anticholinergics (eg, biperiden, trihexyphenidyl), B Although monoamine oxidase inhibitors (eg, ceresillin) have been used, their efficacy and side effects are not always satisfactory, and the emergence of effective new drugs is expected.
  • dopamine replacement drugs eg, levodopa alone , Combination of or combination of levodopa and carbidopa
  • dopamine receptor agonists eg, bromocriptine, terdaride
  • zonisamide and its alkali metal salt are extremely effective in suppressing dopaminergic neurodegeneration caused by MTPTP and that they are useful for production of suppression, and completed the present invention.
  • the present invention provides a therapeutic agent for a neurodegenerative disease comprising zonisamide or an alkali metal salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides use of zonisamide or a metal salt thereof for the manufacture of a therapeutic agent for a neurodegenerative disease.
  • the present invention provides a method of treating a mammal (including a human) comprising administering an effective amount of zonisamide or an alkali metal salt thereof to a mammal in need of prevention and / or treatment. It provides a method for preventing or treating degenerative diseases.
  • FIG. 1 shows 571) 1 & ⁇ ⁇ 1 ⁇ ?
  • FIG. 2 is a graph showing the inhibitory effect of zonisamide and carbamazepine on dopaminergic neurodegeneration induced by MPTP in C57black male mice 14 days after the last administration of MPTP.
  • alkali metal salt of zonisamide examples include sodium salt, potassium salt, Lithium salts.
  • Zonisamide can be produced, for example, according to the methods described in JP-B-60-33114, JP-B-61-59288 and U.S. Pat. No. 4,172,896.
  • Carbamazepine see, for example, Merck Index, 12th edition, 1826 (1996)
  • felinetoin see, for example, Merck Index, 12th edition, 7475 (1996)
  • lamotrigine for example, Merck Index, 12th edition, 5367
  • phenobarbital see, for example, Merck Index, 12th edition, 7386 (1 996)
  • Etosuximide see, for example, Merck Index, 12th edition, 3794 (1996)
  • sodium valproate see, for example, Merck Index, 12th edition, 10049 (1996)
  • Acetazolamide [see, for example, Merck Index, 12th edition, 50 (1996)].
  • HPLC high performance liquid mouth chromatography
  • the buffer contains 0.022% sodium octanesulfonate and 0.0015% EDTA ⁇ 2 sodium salt.
  • FIG. 1 shows changes in the contents of various neurotransmitters and metabolites 24 hours after the final administration of MPTP.
  • the number of animals in each group was 8, the vertical line in the figure represents the standard error, and ** indicates a significant difference compared to the control group (saline-administered group) at p ⁇ 0.01.
  • MPTP significantly reduced the contents of dopamine (DA) and its metabolites homovanillic acid (HVA) and 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC).
  • DA dopamine
  • HVA homovanillic acid
  • DOPAC 3,4-dihydroxyphenylacetic acid
  • NA noradrenaline
  • MOPEG 3-methoxy-4-hydroxyphenylethylene glycol
  • 5-hydroxyindoleic acid 5HIAA
  • Test Example 2 Inhibitory effect on dopamine neurodegeneration induced by MPTP: 1-week-old C57black male mice were treated with MPTP hydrochloride 3 Omg / kg once a day as in Test Example 1. The administration was repeated intraperitoneally for 8 days.
  • mice were suspended in a 0.5% aqueous tragacanth solution and orally administered at a rate of 0.1 ml per 10 g of mouse body weight for 30 days before MPTP administration for 8 days. Twenty-four hours after the final administration, and for zonisamide or carbamazepine, 14 days later, the mice were irradiated with microwaves on their heads, and their striata were excised. Dopamine and its metabolite content in the body were measured.
  • zonisamide (ZNS) and carbamazepine (CBZ), phenytoin (PHT), lamotrigine (LTG), phenobarbital (PB), ethosuximide (ESM), and sodium valproate (VP A ;), Diazepam (DZP) and acetazolamide (AZA) were tested on separate days.
  • the doses of each type of epilepsy drug are as follows. The number in Kazuko after the dose indicates the ratio to the anti-resorptive and convulsive effect dose in mice.
  • the anti-resorptive and convulsive effect doses are the values described in Epilepsia, 27, 483 (1986) for lamotrigine and diazebam, and Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 30, 477 980 for other drugs. ) Was adopted.
  • Phenoitoin (PHT) 3 Omg / kg (about 3.8 times),
  • Etosuximide 60 Omg / kg (about 2.2 times),
  • Table 1 shows the inhibitory effects of various antiepileptic drugs on dopaminergic neurodegeneration 24 hours after the last administration of MPTP, the dopamine content in the striatum, and its metabolite 3,4-dihydroxyphenylacetic acid ( DO PAC) It is shown from the viewpoint of content and suppression rate.
  • the inhibition rate was determined from the values of the normal animal group, the vehicle-administered group, and the test drug-administered group.
  • the numerical values in the table represent the mean soil standard error. * Indicates p * 0.05, and ** indicates p * 0.01, indicating that there is a significant difference compared to the vehicle administration group.
  • FIG. 2 shows the inhibitory effect of zonisamide and carbamazepine (using 5 to 6 animals in each group) on dopaminergic neurodegeneration 14 days after the last administration of MPTP.
  • the vertical line in the figure indicates the standard error, * indicates p ⁇ 0.05, and ** indicates p ⁇ 0.01, which is significantly different from the vehicle administration group.
  • zonisamide (ZNS) of the present invention is characterized in that dopamine (DA) and The decrease in the content of its metabolite 3,4-dihydroxyphenyldiacid (DOPAC) is equivalent to about 0.5 times the anticonvulsant dose in both the 24-hour group and the 14-day group Yes 10
  • a dose-dependent inhibitory effect was shown from the dose of mg / kg.
  • 3 Omg / kg about 1.5 times the anticonvulsant onset dose
  • it showed an extremely high inhibition rate against any decrease in the content of dopamine and DOPAC
  • 10 Omg / kg. kg (about 5.1 times the anticonvulsant dose) showed almost 100% inhibition.
  • Lamotrigine 3 Omg / kg (approximately 11.5 times the anticonvulsant dose) suppressed the decrease in dopamine and DOPAC contents more strongly than phenytoin, but the suppression rates were 51.6% and 34%, respectively. It was only 1%, and the inhibition rate of zonisamide 30 mg / kg (approximately 1.5 times the dose of anticancer and convulsive effect) was much weaker than 80.3% and 82.1%.
  • zonisamide and its metal salt show extremely strong inhibitory effects on dopamine-induced neurodegeneration induced by MPTP at a dose of pile convulsions, and have low toxicity. Therefore, it can be used as a therapeutic agent for neurodegenerative diseases in the prevention and treatment of various neurodegenerative diseases in mammals (including humans) such as primary or secondary Parkinson's disease, Huntington's disease, chorea syndrome and dystonia syndrome. it can.
  • the administration route may be oral administration, parenteral administration or rectal administration.
  • the dose of zonisamide or its alkali metal salt varies depending on the route of administration, type of disease, degree of symptoms, age of the patient, etc., but is usually 1 to 5 Omg / kg / day, preferably 2 to 2 Omg / kg / day. It can be administered once or in several divided doses.
  • Zonisamide and its pulcali metal salt are applied as a therapeutic agent for neurodegenerative diseases as they are or in the form of a pharmaceutical composition prepared by mixing with a pharmaceutical carrier.
  • a pharmaceutical carrier for a pharmaceutical carrier
  • Pharmaceutical group Specific examples of the product include tablets, capsules, granules, powders, syrups, injections, suppositories and the like. These pharmaceutical compositions are prepared according to a conventional method. Tablets and powders sold as antiepileptic drugs can also be applied as therapeutic drugs for neurodegenerative diseases.
  • the pharmaceutical carrier a substance that is commonly used in the pharmaceutical field and does not react with zonisamide or an alkali metal salt thereof is used.
  • Specific examples of pharmaceutical carriers used in the production of tablets, capsules, granules, and powders include lactose, corn starch, sucrose, mannitol, calcium sulfate, excipients such as crystalline cellulose, carmellose sodium, and modified starch.
  • Disintegrants such as calcium carmellose
  • binders such as methylsilenololose, gelatin, gum arabic, etinolesenorelose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, light silicic anhydride, magnesium stearate, talc
  • Lubricants such as hardened oils are included. Tablets are coated with well-known coating agents such as canola naenoku wax, hydroxypropinolemethinoresenolellose, macrogonore, hydroxypropyl methyl phthalate, cellulose acetate phthalate, sucrose, titanium oxide, sorbitan fatty acid ester, and calcium phosphate. Coating may be performed by a method.
  • carrier used in the production of syrups include sweeteners such as sucrose, glucose, and fructose, and suspending agents such as gum arabic, tragacanth, carmellose sodium, methylcellulose, sodium alginate, crystalline cellulose, and veegum. And dispersing agents such as sorbitan fatty acid ester, sodium lauryl sulfate and polysorbate 80.
  • sweeteners such as sucrose, glucose, and fructose
  • suspending agents such as gum arabic, tragacanth, carmellose sodium, methylcellulose, sodium alginate, crystalline cellulose, and veegum.
  • dispersing agents such as sorbitan fatty acid ester, sodium lauryl sulfate and polysorbate 80.
  • flavoring agents, fragrances, preservatives and the like can be added as necessary. It may also be in the form of a dry mouth to be dissolved or suspended at the time of use.
  • suppository base examples include cocoa butter, saturated fatty acid glycerin ester, grease mouth gelatin, and macrogol.
  • a surfactant, a preservative and the like can be added as necessary.
  • Injections are usually prepared by dissolving zonisamide alkali metal salt in distilled water for injection.If necessary, dissolution aids, buffers, pH adjusters, isotonic agents, soothing agents, storage Agents and the like can be added.
  • These pharmaceutical compositions can usually contain zonisamide or an alkali metal salt thereof as an active ingredient in a proportion of 0.5% or more (% by weight, the same applies hereinafter), preferably 10 to 70%.
  • These pharmaceutical compositions may also contain other therapeutically effective substances described below.
  • the therapeutic agent for a neurodegenerative disease of the present invention includes a dopamine supplement (eg, levodopa alone, a combination or combination of levodopa and carbidopa), a dopamine receptor agonist (eg, promocribtin, terdaride), dopamine release promotion It can also be used with other drugs such as drugs (eg, amantadine), anticholinergics (eg, bilidene, trihexyphenidi ⁇ ), B-type monoamine oxidase inhibitors (eg, selegiline).
  • drugs eg, amantadine
  • anticholinergics eg, bilidene, trihexyphenidi ⁇
  • B-type monoamine oxidase inhibitors eg, selegiline.
  • zonisamide Of the above components, zonisamide,? Mix sucrose, corn starch and crystalline cellulose, add hydroxypropylcellulose dissolved in water, knead and dry to obtain granules. Magnesium stearate and light anhydrous silicic acid are added to the mixture, and the mixture is compression-molded to prepare 100 tablets of 200 mg tablet core. Then, using hydroxypropinolemethinoresenolellose, macrogol, titanium oxide, tanolek and light caffeic anhydride, the coating is made into a tablet in accordance with a conventional method (Production Example 220 ⁇ powder
  • zonisamide and its alkali metal salt show a strong and inhibitory effect on dopaminergic neurodegeneration at doses with an anticonvulsant effect, and as therapeutic agents for neurodegenerative diseases, Parkinson's disease, Huntington's disease, and chorea It is useful for the prevention and treatment of various neurodegenerative diseases in mammals (including humans) such as the syndrome and dystonia syndrome.

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Description

明 細 書 神経変性疾患治療薬 技術分野
本発明は、 ゾニサミドを有効成分とする神経変性疾患治療薬に関する。
背景技術
ゾニサミド 〔化学名： 3—スルファモイノレメチノレー 1 , 2—ベンズイソォキサ ゾールまたは 1， 2—ベンズィソォキサゾール一 3—メタンスルホンァミ ド；例 えば Merck Index, 第 1 2版、 1ひ 323 (1 996)参照〕 は現在、 日本、 韓国 等において抗てんかん薬として各種のてんかん発作の治療および予防に使用され ている。 特公昭 60-33 1 14号公報、 特公昭 61 -59288号公報および 米国特許第 4, 1 72, 896号明細書は、 ゾニサミドの製造法および抗てんかん 薬としての有用性を開示している。 また、 特公平 7— 84384号公報および米 国特許第 5, 128, 354号明細書は、 ゾニサミドの虚血性脳障害治療薬として の有用性を開示している。
高齢化社会の到来とともに、 パーキンソン病等の神経変性疾患で苦しむ患者数 が増加してきている。 パーキンソン病は協調性の運動機能が障害される進行性の 疾患で、 時間の経過とともに患者の動作は緩慢となり、 手足の筋肉の固縮やふる えなどの症状を惹起する悲惨な疾患で、 その病因は黒質一線状体系のドパミン産 生ニューロンの崩壊 ·脱落による線状体ドパミンの枯渴に起因することが知られ ている。
一方、 C57black系マウスに 1—メチルー 4一フエニル一 1, 2, 3, 6—テトラ ヒドロピリジン（以下 「MPTP」 という）を投与することにより作製される線状 体ドパミン枯渴動物は、 パーキンソン病動物モデルとしてよく用いられている。 Life Sci. , 54, 245 (1994)は、 抗てんかん薬であるラモトリジン 〔化学名： 3, 5—ジァミノ一 6— (2， 3—ジクロ口フエ二ル）一 1， 2, 4-トリアジン〕 およ びフエ二トインが MP TPにより惹起されるドパミン枯渴に対し抑制作用を示す 一方、 カルバマゼピンは抑制作用を示さない、 と記載している。 し力 し、 該論文 の実験では、 C57black系マウスに 1^1 ?丁？塩酸塩1 5 mg/kgが 1回皮下注射され ているだけで、 パーキンソン病動物モデルとしては必ずしも適切なものではない c 現在、 パーキンソン病の薬物治療には、 ドパミン補充薬 (例、 レポドパ単剤、 レポドパとカルビドパとの合剤または併用）、 ドパミン受容体作動薬 (例、 ブロモ クリプチン、 テルダリド）、 ドパミン遊離促進薬 (例、 ァマンタジン）、 抗コリン 薬 (例、 ビペリデン、 トリへキシフエニジル）、 B型モノアミンォキシダーゼ阻害 薬 (例、 セレジリン)等が使用されているが、 効力や副作用の面で必ずしも満足で きるものではなく、 有効な新規薬物の出現が期待されている。
本発明者らは、 ゾニサミドおよびそのアルカリ金属塩が M P T Pにより惹起さ れるドノくミン系神経変性 (dopaminergic neurodegeneration)に対し極めて虽レ、抑 制作用を示すことを見いだし、 本発明を完成した。
発明の開示
本発明は、 ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩を有効成分とする神経変性疾 患治療薬を提供するものである。
本発明は、 別の観点からは、 神経変性疾患治療薬の製造のためのゾニサミドま たはそのアル力リ金属塩の使用を提供するものである。
本発明は、 更に別の観点からは、 ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩の有効 量を、 予防および Zまたは治療を必要としている哺乳動物に投与することからな る、 哺乳動物（ヒトを含む)の神経変性疾患の予防おょひンまたは治療方法を提供 するものである。
図面の簡単な説明
第 1図は、 じ571)1&^<雄性マゥスに1^ ?丁？塩酸塩3 0 mg/kgを 1 B 1回、 腹腔 内に 8日間反復投与し、 M P T P最終投与 2 4時間後に摘出した線状体における 各種モノアミン神経伝達物質およびそれらの代謝物含有量を示すダラフである。 第 2図は、 C57black雄性マウスにおける M P T Pにより惹起されるドパミン系 神経変性に対するゾニサミドおよびカルバマゼピンの M P T P最終投与 1 4日後 の抑制作用を示すダラフである。
発明を実施するための最良の形態
ゾニサミドのアルカリ金属塩の具体例としては、 ナトリゥム塩、 力リゥム塩、 リチウム塩が挙げられる。 ゾニサミドは、 例えば特公昭 60— 331 14号公報、 特公昭 61 - 59288号公報および米国特許第 4, 1 72, 896号明細書に記 載の方法に従つて製造することができる。
以下に、 ゾニサミドおよび公知の抗てんかん薬についての薬理試験の結果を示 し、 ゾニサミドの神経変性疾患治療薬としての有用性を説明する。 対照薬として 薬理試験に用いた抗てんかん薬は次の通りである。
カルバマゼピン 〔例えば Merck Index, 第 1 2版、 1826 (1 996)参照〕 、 フエ二トイン 〔例えば Merck Index, 第 12版、 7475 (1 996)参照〕 、 ラモトリジン 〔例えば Merck Index, 第 12版、 5367 (1 996)参照〕 、 フエノバルビタール 〔例えば Merck Index, 第 1 2版、 7386 (1 996)参 照〕 、
ェトスクシミド 〔例えば Merck Index, 第 1 2版、 3794 (1 996)参照〕 、 バルプロ酸ナトリウム 〔例えば Merck Index, 第 12版、 10049 (1 996) 参照〕 、
ジァゼパム 〔例えば Merck Index, 第 12版、 3042 (1996)参照〕 、 およ び
ァセタゾラミド 〔例えば Merck Index, 第 1 2版、 50 (1996)参照〕 。
各試験において、 線状体中のモノアミン神経伝達物質およびそれらの代謝物含 有量は高速液体ク口マトグラフィー（H P L C)法により測定した。 H P L C法は、 ポンプ (L- 6000、 S立製作所製、 日本）、 オートインジェクター、 カラム
CCosmosil 5C18- A (ナカライテスタ、 日本）、 4.60 X 250匪〕 および電気化学検 出器 (ECD- 100、 エイコム製、 日本）からなるシステムを用い、 以下の条件で行つ た。
移動相：
0.05Mクェン酸（0.075M過塩素酸ナトリゥム含有） ：ァセトニト リル緩衝液（92.5 : 7.5 ; p H4.3)
該緩衝液は 0.022 %ォクタンスルホン酸ナトリウムと 0.001 5 % EDTA · 2ナトリゥム塩を含有。
流速： 0.9 mlノ分 検出器条件：
作用電極 グラフアイト電極
参照電極 銀 塩化銀
加電圧 75 OmV
また、 統計学的解析は Dunnett多重比較テスト（Dunnett' s multiple
comparison test)により行つた。
試験例 1 パ一キンソン病動物モデルの作製：
実験には生後 1 1週齢の C57black系雄性マウスを用いた。 MPTP塩酸塩は生 理食塩水に 3mg/ml濃度に溶解し、 マウス体重 10 g当たり 0. 1mlの割合、 すな わち 3 Omg/kgの用量で 1日 1回、 腹腔内に 8 S間反復投与した。 MP TP最終 投与 24時間後に、 マウスの頭部にマイクロウエーブ照射を行い、 線状体を摘出 した。
摘出した線状体に、 内部標準物質 〔5—ヒドロキシトリブトフォール (5- hydroxytryptophol) 20ng/ral] を含む 50倍量の 0. 1 Nギ酸：ァセトン（15 ： 85)を加えてホモジネートにし、 冷却遠心分離した後、 一定量の上清液を採取 し、 窒素ガスで蒸発乾固させた。 次いで、 0.01 N酢酸で溶解し、 遠心分離に より得られた上清液中の各種モノァミン神経伝達物質およびそれらの代謝物含有 量を電気化学検出器付き H P L Cで測定した。
第 1図に、 MPT P最終投与 24時間後の各種神経伝達物質および代謝物の含 有量変化を示す。 各群の動物数は 8匹であり、 図中の垂線は標準誤差を表し、 ** は p < 0.01で対照群 (生理食塩水投与群）に比べて有意差のあることを示す。 第 1図から明らかなように、 M P T Pはドパミン（D A)並びにその代謝物であ るホモバニリン酸（HVA)および 3， 4—ジヒドロキシフエニル酢酸（DO P A C)の含有量を有意に減少させたが、 ノルアドレナリン（NA)ゃセロトニン（5H T)並びにその代謝物である 3—メ トキシー 4—ヒ ドロキシフエニルエチレング リコール（MOPEG)や 5—ヒ ドロキシインド一ル齚酸（5 H I AA)の含有量に は影響を与えず、 ドパミン系神経選択性を示した。
また、 M P T Pにより惹起される線状体中のドパミンぉよびその代謝物含有量 の減少は、 試験例 2の結果を示す第 2図から明らかなように、 14日後において も観察されることから、 この変化は不可逆性の変化であり、 このドパミン枯渴マ ゥスがパーキンソン病動物モデノレとして極めて適切であることが示唆された。 試験例 2 MPTPにより惹起されるドパミン系神経変性に対する抑制作用： 生後 1 1週齢の C57black系雄性マウスに、 試験例 1と同様にして、 MP TP塩 酸塩 3 Omg/kgを 1日 1回、 腹腔内に 8日間反復投与した。 試験薬物の各種てん かん薬は 0. 5%トラガント水溶液に懸濁し、 マウス体重 10 g当たり 0. 1mlの 割合で、 MPTP投与の 30分前に 8日間経口投与した。 ^4?丁 最終投与24 時間後に、 またゾニサミドまたはカルバマゼピンについてはさらに 14日後にも、 マウスの頭部にマイクロウエーブ照射を行い、 線状体を摘出し、 試験例 1と同様 にして、 線状体中のドパミンおよびその代謝物含有量を測定した。 なお、 試験す る各種てんかん薬中、 ゾニサミド（ZNS)とカルバマゼピン（CBZ)、 ならびに フエニトイン（PHT)、 ラモトリジン（LTG)、 フエノバルビタール（PB)、 ェ トスクシミド（ESM)、 バルプロ酸ナトリウム（VP A；)、 ジァゼパム（DZP)お よびァセタゾラミド（AZA)とは、 それぞれ別の日に試験した。 各種てんかん薬 の 1回当たりの投与量は次の通りである。 なお、 投与量の後のカツコ内の数 は、 マウスにおける抗けレ、れん作用発現用量に対する比を表す。 抗けレ、れん作用発現 用量は、 ラモトリジンおよびジァゼバムについては、 Epilepsia, 27, 483 (1986)に記載の値を、 それら以外の薬物については Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 30, 477 980)に記載の値を採用した。
ゾニサミド（ZNS) : 10、 30、 10 Omg/kg (それぞれ約 0.5倍、 約 1.5倍、 約 5. 1倍）、
カルバマゼピン（CB Z)： 20、 6 Omg/kg (それぞれ約 1. 5倍、 約 4.
5倍）
フエ二トイン（PHT)： 3 Omg/kg (約 3.8倍）、
ラモトリジン（LTG)： 30 rag/kg (約 1 1.5倍）、
フエノバルビタール（PB) ： 4 Omg/kg (約 3.4倍）、
ェトスクシミド（ESM)： 60 Omg/kg (約 2.2倍）、
バルプロ酸ナトリウム（ V P A) 80 Omg/kg (約 2.5倍）、
ジァゼパム（DZ P)： 5mg/kg (約 4.2倍）、 および ァセタゾラミド（AZ A) ： 10 Omg/kg (約 3.8倍)。
表 1に、 MP TP最終投与 24時間後におけるドパミン系神経変性に対する各 種抗てんかん薬の抑制作用を、 線状体中のドパミン含有量、 その代謝物である 3， 4—ジヒドロキシフエニル酢酸（D O PAC)含有量および抑制率の観点から示す。 抑制率は、 正常動物群の値、 溶媒投与群の値および試験薬投与群の値から求めた。 表中の数値は平均値土標準誤差を表し、 *は pく 0.05で、 **は pく 0.01で 溶媒投与群に比べて有意差のあることを示す。
また、 MPTP最終投与 14日後におけるドパミン系神経変性に対するゾニサ ミドおよびカルバマゼピン (各群 5〜 6匹の動物を使用）の抑制作用を第 2図に示 す。 図中の垂線は標準誤差を示し、 *は pく 0.05で、 **は p <0.01で溶媒 投与群に比べて有意差のあることを示す。
表 1 ： MPTPにより惹起されるドパミン系神経変性に対する抑制作用
投与量 動物数 DA 抑制率 DOPAC 抑制率 試験薬
(mg/kg, po) (匹） (ng/g組織） (%) (ng/g組織） (%) 正常動物群 8 8598 + 560** 421± 19** 溶媒投与群 8 2366±141 136±6
ZNS 10 9 3797 + 201* 22.3 221± 11* 29.8
30 6 7373±685** 80.3 370±27** 82.1
100 8 8434±336** 97.2 447 ±24** 109.1 ih常動物群 Ό 41b±56** o C
丄《38工
CB Z 20 4 3087 ±453 25.0 251±36 40.6
60 5 2894 ±750 20.8 202±52 23.0 正常動物群 5 7485 ±705** 543 ±22**
― ― 溶媒投与群 ― 5 2029 ±353 ― 133±19 一
PHT 30 6 4073 + 454* 374 257±30* 30.2
LTG 30 6 4844 ±676** 51.6 273±31** 34.1
PB 40 6 3310 ±544 23.5 200 ±32 16.3
ESM 600 4 1008 ±182 -18.7 80±10 -12.9
VPA 800 4 2984 ±468 17.5 187±29 13.2
DZ P 5 4 3356 ±451 24.3 208 ±28 18.3
AZA 100 6 1803 ±428 -4.1 138±23 1.2 表 1および第 2図から明らかなように、 本発明のゾニサミ ド（ZNS)は、 MP TPにより惹起される線状体中のドパミン（DA)およびその代謝物である 3， 4 —ジヒドロキシフエ二ル齚酸（DOPAC)の含有量の減少に対して、 24時間群 および 14日群ともに、 抗けいれん作用発現用量の約 0. 5倍量に相当する 10 mg/kgの用量から用量依存性の抑制作用を示した。 特に投与量 3 Omg/kg (抗けい れん作用発現用量の約 1.5倍量）で、 ドパミンおょぴ DO P ACのいずれの含有 量の減少に対しても極めて高い抑制率を示し、 10 Omg/kg (抗けいれん作用発現 用量の約 5. 1倍量）では、 ほぼ 100%の抑制率を示した。
一方、 カルバマゼピン（CBZ)は表 1および第 2図から明らかなように、 MP
TPにより惹起される線状体中のドパミンおよび DO P ACの含有量の減少に対 して、 24時間群および 14日群ともに有意な抑制作用を示さなかった。 また、 その他の抗てんかん薬のうち、 ラモトリジン（LTG)およびフエ二トイン（PH T)以外の抗てんかん薬は、 抗けいれん作用発現用量の 2倍以上の用量において も線状体におけるドパミンおよび DO P ACの含有量の減少を抑制することがで きなかった。 フエニトイン 3 Omg/kg (抗けいれん作用発現用量の約 3.8倍量）は ドパミンおよび D OPACの含有量の減少を有意に抑制したが、 その抑制率はそ れぞれ 37.4%および 30.2%にすぎなかった。 ラモトリジン 3 Omg/kg (抗け いれん作用発現用量の約 1 1.5倍量)は、 フエニトインよりも強く ドパミンおよ び D O P A Cの含有量の減少を抑制したが、 その抑制率はそれぞれ 51.6 %お よび 34. 1 %にすぎず、 ゾニサミド 30 mg/kg (抗けレ、れん作用発現用量の約 1. 5倍量）の抑制率 80.3%および 82. 1 %よりも遙かに弱いものであった。
上記試験結果から明らかなように、 ゾニサミドおよびそのアル力リ金属塩は、 杭けいれん作用発現用量で、 MPTPにより惹起されるドパミン系神経変性に対 して極めて強い抑制作用を示し、 かつ毒性も弱いので、 神経変性疾患治療薬とし て原発性あるいは続発性パーキンソン病、 ハンチントン病、 舞踏病症候群、 ジス トニア症候群等の哺乳動物（ヒトを含む)の各種神経変性疾患の予防および治療に 使用することができる。 その投与経路としては、 経口投与、 非経口投与あるいは 直腸内投与のいずれでもよい。 ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩の投与量は、 投与経路、 疾患の種類、 症状の程度、 患者の年齢等により異なるが、 通常 1〜5 Omg/kg/日、 好ましくは 2〜 2 Omg/kg/日であり、 1回または数回に分けて投与 することができる。
ゾニサミドおよびそのプルカリ金属塩は、 そのまま、 あるいは医薬用担体と混 合して調製した医薬組成物の形で神経変性疾患治療薬として適用される。 医薬組 成物の具体例としては、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤、 注射剤、 坐剤等が挙げられる。 これらの医薬組成物は常法に従って調製される。 抗てんか ん薬として販売されている錠剤、 散剤等を神経変性疾患治療薬として適用するこ ともできる。
医薬用担体としては、 医薬分野において常用され、 かつゾニサミドまたはその アルカリ金属塩と反応しない物質が用いられる。 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散 剤製造に用いられる医薬用担体の具体例としては、 乳糖、 トウモロコシデンプン、 白糖、 マンニトール、 硫酸カルシウム、 結晶セルロースのような賦形剤、 カルメ ロースナトリウム、 変性デンプン、 カルメロースカルシウムのような崩壊剤、 メ チルセノレロース、 ゼラチン、 アラビアゴム、 ェチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 ポリビニルピロリ ドンのような結合剤、 軽質無水ケィ酸、 ステ アリン酸マグネシウム、 タルク、 硬化油のような滑沢剤が挙げられる。 錠剤は、 カノレナウノくロウ、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 マクロゴーノレ、 ヒ ドロ キシプロピルメチルフタレート、 セルロースアセテートフタレート、 白糖、 酸化 チタン、 ソルビタン脂肪酸エステル、 リン酸カルシウムのようなコーティング剤 を用い、 周知の方法でコ一ティングしてもよい。
シロップ剤製造に用いられる担体の具体例としては、 白糖、 ブドウ糖、 果糖の ような甘味剤、 アラビアゴム、 トラガント、 カルメロースナトリウム、 メチルセ ルロース、 アルギン酸ナトリウム、 結晶セルロース、 ビーガムのような懸濁化剤、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ラウリル硫酸ナトリゥム、 ポリソルべ一ト 8 0のよ うな分散剤が挙げられる。 シロップ剤製造にあたっては、 必要に応じて矯味剤、 芳香剤、 保存剤等を添加することができる。 また、 用時溶解または懸濁するドラ イシ口ップの形であってもよい。
坐剤の基剤の具体例としては、 カカオ脂、 飽和脂肪酸グリセリンエステル、 グ リセ口ゼラチン、 マクロゴールが挙げられる。 坐剤製造にあたっては、 必要に応 じて界面活性剤、 保存剤等を添加することができる。
注射剤は、 通常、 ゾニサミ ドのアルカリ金属塩を注射用蒸留水に溶解して調製 する力 必要に応じて溶解補助剤、 緩衝剤、 p H調整剤、 等張化剤、 無痛化剤、 保存剤等を添加することができる。 これらの医薬組成物は、 通常、 活性成分としてゾニサミドまたはそのアルカリ 金属塩を 0 . 5 %以上 (重量％、 以下同じ）、 好ましくは 1 0〜 7 0 %の割合で含 有することができる。 これらの医薬組成物はまた、 以下に述べる治療上有効な他 の物質を含有してレ、てもよい。
本発明の神経変性疾患治療薬は、 ドパミン補充薬 (例、 レポドパ単剤、 レポド パとカルビドパとの合剤または併用）、 ドパミン受容体作動薬 (例、 プロモクリブ チン、 テルダリ ド)、 ドパミン遊離促進薬 (例、 ァマンタジン）、 抗コリン薬 (例、 ビぺリデン、 トリへキシフエ二ジ^^)、 B型モノアミンォキシダーゼ阻害薬 (例、 セレジリン)等の他の医薬とともに適用することもできる。
本発明の神経変性疾患治療薬のだめの医薬組成物の製造具体例を以下に示す。 製造例 1 錠剤
ゾニサミド 1 0 0 g
乳糖 3 5 g
トウモロコシデンプン 1 g
結晶セノレロース 4 0 g
ヒドロキシプロピノレセノレロース 6 g
軽質無水ケィ酸 1
ステアリン酸マグネシゥム 1 g
合計 2 0 0 g
上記成分のうちゾニサミド、 ？し糖、 トウモロコシデンプンおよび結晶セルロー スを混和し、 水に溶解したヒドロキシプロピルセルロースを加えて練合したのち 乾燥して顆粒状とする。 これにステアリン酸マグネシウムおよび軽質無水ケィ酸 を添加し、 圧縮成形して 1錠 2 0 O mgの錠芯 1 0 0 0錠を調製する。 次いで、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 マクロゴール、 酸ィ匕チタン、 タノレクおよび 軽質無水ケィ酸を用い、 常法に従って剤皮を施 錠とする ( 製造例 2 2 0 <½散剤
ゾニサミ ド 2 0 0 g
乳糖 7 1 9 g
ヒドロキシプロピノレセルロース 2 0 g 軽質無水ケィ酸
合計 9 4 0 g
高速攪拌造粒機を用いて上記各成分を混和したところにェチルセル口一ス 4 0 gおよびヒドロキシプロピルセルロース 2 0 gを含むエタノール溶液 2 0 0 gを スプレーし造粒後、 乾燥'整粒を行って 2 0 %散剤とする。
産業上の利用可能性
以上のように、 ゾニサミドおよびそのアルカリ金属塩は、 抗けいれん作用発現 用量でドパミン系神経変性に対して強レ、抑制作用を示すので、 神経変性疾患治療 薬として、 パーキンソン病、 ハンチントン病、 舞踏病症候群、 ジストニア症候群 等の哺乳動物（ヒトを含む)の各種神経変性疾患の予防並びに治療に有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
• ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩を有効成分とする神経変性疾患治療
2 . 有効成分がゾニサミドである請求の範囲第 1項記載の治療薬。
3 . 神経変性疾患がパーキンソン病である請求の範囲第 1項または第 2項記載 の治療薬。
4 . 神経変性疾患治療薬の製造のためのゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩 の使用。
5 . 神経変性疾患治療薬の製造のためのゾニサミドの使用。
6 . 神経変性疾患がパーキンソン病である請求の範囲第 4項または第 5項記載 の使用。
7 . ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩の有効量を、 予防および/または治 療を必要としている哺乳動物に投与することからなる、 哺乳動物の神経変性疾患 の予防および Zまたは治療方法。
8 . ゾニサミドの有効量を、 予防および Zまたは治療を必要としている哺乳動 物に投与することからなる、 哺乳動物の神経変性疾患の予防および/または治療 方法。
9 . 神経変性疾患がパーキンソン病である請求の範囲第 7項または第 8項記載 の予防および Zまたは治療方法。
1 0 . 1日当たりの投与量が哺乳動物の体重 1 kgにっき 1〜 5 O mgの範囲であ る請求の範囲第 7項〜第 9項のいずれか 1項に記載の予防および Zまたは治療方 法。
1 1 . 1日当たりの投与量が哺乳動物の体重 l kgにっき 2〜 2 O mgの範囲であ る請求の範囲第 1 0項記載の予防および Zまたは治療方法。
1 2 . 哺乳動物がヒトである請求の範囲第 7項〜第 11項のいずれか 1項に記載 の予防および Zまたは治療方法。
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