JPH02247123A - 心臓血管・高血圧活性薬製造におけるα―アミノフルオロケトンの用途 - Google Patents
心臓血管・高血圧活性薬製造におけるα―アミノフルオロケトンの用途Info
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- JPH02247123A JPH02247123A JP2015948A JP1594890A JPH02247123A JP H02247123 A JPH02247123 A JP H02247123A JP 2015948 A JP2015948 A JP 2015948A JP 1594890 A JP1594890 A JP 1594890A JP H02247123 A JPH02247123 A JP H02247123A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明は、心臓血管および抗高血圧活性を有する薬剤の
製造方法におけるα−アミノフルオロケトン類の用途並
びに心臓血管不調および高血圧の処置におけるα−アミ
ノフルオロケトン類の用途に関する。
製造方法におけるα−アミノフルオロケトン類の用途並
びに心臓血管不調および高血圧の処置におけるα−アミ
ノフルオロケトン類の用途に関する。
[従来の技術]
米国特許明細書第4.518528号には、式[式中、
R1およびR2は、互いに独立して水素、Cl−8アル
キル、置換c+−eアルキル、アリール、またはアルキ
ルアリール(アルキル基は1〜4の炭素原子を含む)で
あり、Iは1〜4の整数を表し、Xは末端ペプチド保護
基を表し、Yはアミノ酸または2〜6個のアミノ酸を含
むペプチド鎖を示す]であるα−アミノフルオロケトン
類が記載されている。
R1およびR2は、互いに独立して水素、Cl−8アル
キル、置換c+−eアルキル、アリール、またはアルキ
ルアリール(アルキル基は1〜4の炭素原子を含む)で
あり、Iは1〜4の整数を表し、Xは末端ペプチド保護
基を表し、Yはアミノ酸または2〜6個のアミノ酸を含
むペプチド鎖を示す]であるα−アミノフルオロケトン
類が記載されている。
ここで使用される置換アルキルは、ヒドロキシ、アミノ
、グアニジノ、カルボキシまたはメルカプト基によって
置換されたアルキルと定義される。
、グアニジノ、カルボキシまたはメルカプト基によって
置換されたアルキルと定義される。
本米国特許明細書では、α−アミノフルオロケトン類が
、セリンまたはシスティンプロテアーゼに対して不可逆
な阻害活性を有することが記載されており、セリンおよ
びシスティンプロテアーゼは、カテプシンB、H,C,
G、R,エラスターゼ、トリプシン、血漿カリクレイン
、原性カリクレイン、プラスミン、プラスミノーゲン活
性化因子等を含む。化合物は気腫の処置に使用すること
ができると示唆されるが、何らかの心臓血管効果を有す
ることは示唆されていない。
、セリンまたはシスティンプロテアーゼに対して不可逆
な阻害活性を有することが記載されており、セリンおよ
びシスティンプロテアーゼは、カテプシンB、H,C,
G、R,エラスターゼ、トリプシン、血漿カリクレイン
、原性カリクレイン、プラスミン、プラスミノーゲン活
性化因子等を含む。化合物は気腫の処置に使用すること
ができると示唆されるが、何らかの心臓血管効果を有す
ることは示唆されていない。
驚くべきことに、式(Ia)〜(Id)のα−アミノフ
ルオロケトン類は、例えばフオザードら、ジャーナル・
オブ・カーディオバスキュラー・ファーマコロジー(J
、 Cardiovasc、 Pharmacol、
)第9巻328−347頁(1987年)に記載された
方法による高血圧自然発症(Sl−1)ラットモデルを
使用した試験に示されるように抗高血圧特性を有するこ
とが発見された。この効果は、10〜50M9/kg経
口投与で式(Ia)〜(Id)の化合物を投与すること
より達成されるのが好ましい。対照的に、本化合物は6
0mg/に9以下を経口投与しても正常血圧ラットの血
圧より低下しない。本化合物はホフ、ブリティッシュ・
ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Brit、 J
、 Pharmacol、 )第78巻375−394
頁(1983年)に記載された方法を使用した麻酔開胸
ラビットにおける心房性ナトリウム排泄増加因子(AN
F)の血圧低下効果を増強および持続させることもわか
った。
ルオロケトン類は、例えばフオザードら、ジャーナル・
オブ・カーディオバスキュラー・ファーマコロジー(J
、 Cardiovasc、 Pharmacol、
)第9巻328−347頁(1987年)に記載された
方法による高血圧自然発症(Sl−1)ラットモデルを
使用した試験に示されるように抗高血圧特性を有するこ
とが発見された。この効果は、10〜50M9/kg経
口投与で式(Ia)〜(Id)の化合物を投与すること
より達成されるのが好ましい。対照的に、本化合物は6
0mg/に9以下を経口投与しても正常血圧ラットの血
圧より低下しない。本化合物はホフ、ブリティッシュ・
ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Brit、 J
、 Pharmacol、 )第78巻375−394
頁(1983年)に記載された方法を使用した麻酔開胸
ラビットにおける心房性ナトリウム排泄増加因子(AN
F)の血圧低下効果を増強および持続させることもわか
った。
これらの抗高血圧効果の点から見て、本化合物は例えば
うっ血性心不全、左心室肥大および脳血管性発作例えば
卒中などの心臓血管障害の予防または処置における用途
が適応する。
うっ血性心不全、左心室肥大および脳血管性発作例えば
卒中などの心臓血管障害の予防または処置における用途
が適応する。
それ故に、本発明は心臓血管および抗高血圧活性を有す
る薬剤の製造方法における式(Ta)〜(Id)の化合
物の用途を提供する。式(Ia)および(IC)の化合
物が好ましく、さらに式(Ic)の化合物が好ましく、
特に式中Yが1つのアミノ酸で好ましくはフェニルアラ
ニンを表すのがよ円好ましくはR2が水素であり、好ま
しくはR1がメチルであるのがよ1最も好ましい化合物
は式(TI)のベンゾイルオキシカルボニル−1−フェ
ニルアラニルアラニルフルオロメチルケトンである。
る薬剤の製造方法における式(Ta)〜(Id)の化合
物の用途を提供する。式(Ia)および(IC)の化合
物が好ましく、さらに式(Ic)の化合物が好ましく、
特に式中Yが1つのアミノ酸で好ましくはフェニルアラ
ニンを表すのがよ円好ましくはR2が水素であり、好ま
しくはR1がメチルであるのがよ1最も好ましい化合物
は式(TI)のベンゾイルオキシカルボニル−1−フェ
ニルアラニルアラニルフルオロメチルケトンである。
本化合物は異性体Z −(L)Phe −(L)Ala
−CH3FおよびZ−(L)Phe−(D)Ala−C
H2F(Zはベンゾイルカルボキン基)のラセミ混合物
または純粋(L、L)形のいずれかで得ることができる
。
−CH3FおよびZ−(L)Phe−(D)Ala−C
H2F(Zはベンゾイルカルボキン基)のラセミ混合物
または純粋(L、L)形のいずれかで得ることができる
。
混合物および純粋(L、L)形の両方とも類似の活性を
有する。
有する。
一
抗高血圧効果は、活性の開始が遅く長時間で、最大効果
は投与後約5時間で達成され、投与後約24時間持続す
る。
は投与後約5時間で達成され、投与後約24時間持続す
る。
抗高血圧および他の心臓血管適応について、適当な用量
はもちろん例えば使用した式(Ia)〜(Id)の化合
物、処置のポスト、様式および性質および処置症状の重
さにより様々に変化する。しかしながら、一般に動物に
おける充分な結果は動物体重当り約lO荒9/に9〜約
50m97kgの日用量で得られることが示される。よ
り大きい哺乳類、例えばひとでは、示される日用量は通
常的700mg/に9〜約3.5gの範囲で、例えば1
日に4回以下に分けて投与される。
はもちろん例えば使用した式(Ia)〜(Id)の化合
物、処置のポスト、様式および性質および処置症状の重
さにより様々に変化する。しかしながら、一般に動物に
おける充分な結果は動物体重当り約lO荒9/に9〜約
50m97kgの日用量で得られることが示される。よ
り大きい哺乳類、例えばひとでは、示される日用量は通
常的700mg/に9〜約3.5gの範囲で、例えば1
日に4回以下に分けて投与される。
式(I a)〜(Id)の化合物は任意の常法で投与す
ることができ、特に腸内、好ましくは経口的、すなわち
錠剤またはカプセルの形で、または注入溶液または懸濁
の形で投与することができる。
ることができ、特に腸内、好ましくは経口的、すなわち
錠剤またはカプセルの形で、または注入溶液または懸濁
の形で投与することができる。
式(II)の化合物は好ましい化合物である。例えば、
本化合物は上記記載の高血圧自然発症ラットモデルにお
いてE D 50力月5H/kg有することが決定され
た。それ故、式(n)の化合物はより大きい哺乳類、例
えばひとでは、700tpg〜2.5gの日用量で経口
的に投与することができる。
本化合物は上記記載の高血圧自然発症ラットモデルにお
いてE D 50力月5H/kg有することが決定され
た。それ故、式(n)の化合物はより大きい哺乳類、例
えばひとでは、700tpg〜2.5gの日用量で経口
的に投与することができる。
心臓血管および血圧減少活性を有する本発明の医薬組成
物は例えばヒドロキシプロピルセルロース、コーンスタ
ーチ、乳糖、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウムな
どの少なくとも1つの医薬用担体または希釈剤と式(I
a)〜(Id)の化合物を混合することにより得ること
ができる。上記組成物は常法に従って製造することがで
きる。単位用量は、例えば活性化合物の約175111
g〜約1,75gを含む。
物は例えばヒドロキシプロピルセルロース、コーンスタ
ーチ、乳糖、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウムな
どの少なくとも1つの医薬用担体または希釈剤と式(I
a)〜(Id)の化合物を混合することにより得ること
ができる。上記組成物は常法に従って製造することがで
きる。単位用量は、例えば活性化合物の約175111
g〜約1,75gを含む。
実施例
錠剤形成は、常法製錠方法により次の原料を配合して得
られる。
られる。
成分 重量(xg)式(]II
の化合物 250乳糖
58コーンスターヂ
90メヂルヒドロギシ プロビルセルロース 無定形シリカ ステアリン酸マグネシウム 合計
の化合物 250乳糖
58コーンスターヂ
90メヂルヒドロギシ プロビルセルロース 無定形シリカ ステアリン酸マグネシウム 合計
Claims (4)
- (1)式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I a) または ▲数式、化学式、表等があります▼( I b) または ▲数式、化学式、表等があります▼( I c) または ▲数式、化学式、表等があります▼( I d) [式中、R_1およびR_2は、互いに独立して水素、
C_1_−_6アルキル、置換C_1_−_6アルキル
、アリール、またはアルキルアリール(アルキル基は1
〜4の炭素原子を含む)であり、nは1〜4の整数を表
し、Xは末端ペプチド保護基を表し、Yはアミノ酸また
は2〜6個のアミノ酸を含むペプチド鎖を示す]である
α−アミノフルオロケトン類を含む心臓血管および抗高
血圧活性を有する剤。 - (2)式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるベンゾイルオキシカルボニル−1−フェニル
アラニルアラニルフルオロメチルケトンを、式( I c
)のα−アミノフルオロケトン類として使用する、請求
項1記載の剤。 - (3)α−アミノフルオロケトンが、1回投与または分
割投与系において700mg〜3.5gの日用量で内服
投与するものである、請求項1記載の剤。 - (4)式(II)の化合物が、1回投与または分割投与系
において700mg〜2.5gの日用量で内服投与する
ものである、請求項2記載の剤。
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