JPH02247123A

JPH02247123A - 心臓血管・高血圧活性薬製造におけるα―アミノフルオロケトンの用途

Info

Publication number: JPH02247123A
Application number: JP2015948A
Authority: JP
Inventors: Anis Kushro Mir; アニス・クスロ・ミル
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1989-01-26
Filing date: 1990-01-25
Publication date: 1990-10-02
Also published as: IT1239745B; IT9047551A1; DE4001087A1; GB2227411A; BE1003340A3; GB9001453D0; IT9047551A0; FR2641972A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、心臓血管および抗高血圧活性を有する薬剤の
製造方法におけるα−アミノフルオロケトン類の用途並
びに心臓血管不調および高血圧の処置におけるα−アミ
ノフルオロケトン類の用途に関する。

［従来の技術］米国特許明細書第４．５１８５２８号には、式［式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して水素、Ｃｌ−８アル
キル、置換ｃ＋−ｅアルキル、アリール、またはアルキ
ルアリール（アルキル基は１〜４の炭素原子を含む）で
あり、Ｉは１〜４の整数を表し、Ｘは末端ペプチド保護
基を表し、Ｙはアミノ酸または２〜６個のアミノ酸を含
むペプチド鎖を示す］であるα−アミノフルオロケトン
類が記載されている。

ここで使用される置換アルキルは、ヒドロキシ、アミノ
、グアニジノ、カルボキシまたはメルカプト基によって
置換されたアルキルと定義される。

本米国特許明細書では、α−アミノフルオロケトン類が
、セリンまたはシスティンプロテアーゼに対して不可逆
な阻害活性を有することが記載されており、セリンおよ
びシスティンプロテアーゼは、カテプシンＢ、Ｈ，Ｃ，
Ｇ、Ｒ，エラスターゼ、トリプシン、血漿カリクレイン
、原性カリクレイン、プラスミン、プラスミノーゲン活
性化因子等を含む。化合物は気腫の処置に使用すること
ができると示唆されるが、何らかの心臓血管効果を有す
ることは示唆されていない。

驚くべきことに、式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）のα−アミノフ
ルオロケトン類は、例えばフオザードら、ジャーナル・
オブ・カーディオバスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ
、　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　
）第９巻３２８−３４７頁（１９８７年）に記載された
方法による高血圧自然発症（Ｓｌ−１）ラットモデルを
使用した試験に示されるように抗高血圧特性を有するこ
とが発見された。この効果は、１０〜５０Ｍ９／ｋｇ経
口投与で式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化合物を投与すること
より達成されるのが好ましい。対照的に、本化合物は６
０ｍｇ／に９以下を経口投与しても正常血圧ラットの血
圧より低下しない。本化合物はホフ、ブリティッシュ・
ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔ、　Ｊ
、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）第７８巻３７５−３９４
頁（１９８３年）に記載された方法を使用した麻酔開胸
ラビットにおける心房性ナトリウム排泄増加因子（ＡＮ
Ｆ）の血圧低下効果を増強および持続させることもわか
った。

これらの抗高血圧効果の点から見て、本化合物は例えば
うっ血性心不全、左心室肥大および脳血管性発作例えば
卒中などの心臓血管障害の予防または処置における用途
が適応する。

それ故に、本発明は心臓血管および抗高血圧活性を有す
る薬剤の製造方法における式（Ｔａ）〜（Ｉｄ）の化合
物の用途を提供する。式（Ｉａ）および（ＩＣ）の化合
物が好ましく、さらに式（Ｉｃ）の化合物が好ましく、
特に式中Ｙが１つのアミノ酸で好ましくはフェニルアラ
ニンを表すのがよ円好ましくはＲ２が水素であり、好ま
しくはＲ１がメチルであるのがよ１最も好ましい化合物
は式（ＴＩ）のベンゾイルオキシカルボニル−１−フェ
ニルアラニルアラニルフルオロメチルケトンである。

本化合物は異性体Ｚ　−（Ｌ）Ｐｈｅ　−（Ｌ）Ａｌａ
−ＣＨ３ＦおよびＺ−（Ｌ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ａｌａ−Ｃ
Ｈ２Ｆ（Ｚはベンゾイルカルボキン基）のラセミ混合物
または純粋（Ｌ、Ｌ）形のいずれかで得ることができる
。

混合物および純粋（Ｌ、Ｌ）形の両方とも類似の活性を
有する。

一抗高血圧効果は、活性の開始が遅く長時間で、最大効果
は投与後約５時間で達成され、投与後約２４時間持続す
る。

抗高血圧および他の心臓血管適応について、適当な用量
はもちろん例えば使用した式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化合
物、処置のポスト、様式および性質および処置症状の重
さにより様々に変化する。しかしながら、一般に動物に
おける充分な結果は動物体重当り約ｌＯ荒９／に９〜約
５０ｍ９７ｋｇの日用量で得られることが示される。よ
り大きい哺乳類、例えばひとでは、示される日用量は通
常的７００ｍｇ／に９〜約３．５ｇの範囲で、例えば１
日に４回以下に分けて投与される。

式（Ｉ　ａ）〜（Ｉｄ）の化合物は任意の常法で投与す
ることができ、特に腸内、好ましくは経口的、すなわち
錠剤またはカプセルの形で、または注入溶液または懸濁
の形で投与することができる。

式（ＩＩ）の化合物は好ましい化合物である。例えば、
本化合物は上記記載の高血圧自然発症ラットモデルにお
いてＥ　Ｄ　５０力月５Ｈ／ｋｇ有することが決定され
た。それ故、式（ｎ）の化合物はより大きい哺乳類、例
えばひとでは、７００ｔｐｇ〜２．５ｇの日用量で経口
的に投与することができる。

心臓血管および血圧減少活性を有する本発明の医薬組成
物は例えばヒドロキシプロピルセルロース、コーンスタ
ーチ、乳糖、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウムな
どの少なくとも１つの医薬用担体または希釈剤と式（Ｉ
ａ）〜（Ｉｄ）の化合物を混合することにより得ること
ができる。上記組成物は常法に従って製造することがで
きる。単位用量は、例えば活性化合物の約１７５１１１
ｇ〜約１，７５ｇを含む。

実施例錠剤形成は、常法製錠方法により次の原料を配合して得
られる。

成分　　　　　　　　　　　　重量（ｘｇ）式（］ＩＩ
の化合物　　　　　　　　２５０乳糖　　　　　　　　
　　　　　　５８コーンスターヂ　　　　　　　　　　
９０メヂルヒドロギシプロビルセルロース無定形シリカステアリン酸マグネシウム合計

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ）または ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ）または ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ）または ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ）［式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、互いに独立して水素、
Ｃ＿１＿−＿６アルキル、置換Ｃ＿１＿−＿６アルキル
、アリール、またはアルキルアリール（アルキル基は１
〜４の炭素原子を含む）であり、ｎは１〜４の整数を表
し、Ｘは末端ペプチド保護基を表し、Ｙはアミノ酸また
は２〜６個のアミノ酸を含むペプチド鎖を示す］である
α−アミノフルオロケトン類を含む心臓血管および抗高
血圧活性を有する剤。
（２）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるベンゾイルオキシカルボニル−１−フェニル
アラニルアラニルフルオロメチルケトンを、式（ I ｃ
）のα−アミノフルオロケトン類として使用する、請求
項１記載の剤。
（３）α−アミノフルオロケトンが、１回投与または分
割投与系において７００ｍｇ〜３．５ｇの日用量で内服
投与するものである、請求項１記載の剤。
（４）式（II）の化合物が、１回投与または分割投与系
において７００ｍｇ〜２．５ｇの日用量で内服投与する
ものである、請求項２記載の剤。