JPWO2014021393A1 - ゾニサミドを含有する経皮吸収型製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
[1](i)ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩、および
(ii)式(1):
R2は、式(2):
で表される基を表す。]
で表される少なくとも1種のエーテル型添加剤を含有する経皮吸収型製剤、
[2]式(1)で表されるエーテル型添加剤が、式(4):
または式(5):
で表される、[1]に記載の経皮吸収型製剤、
[3]式(4)で表されるエーテル型添加剤が、式(6):
で表される、[2]に記載の経皮吸収型製剤、
[4]式(5)で表されるエーテル型添加剤が、式(7):
で表される、[2]または[3]に記載の経皮吸収型製剤、
[5]2種以上のエーテル型添加剤を含むことを特徴とする、[1]〜[4]のいずれかに記載の経皮吸収型製剤、
[6]炭化水素基が、アルキル基、アルケニル基、またはアルキル基および/またはアルケニル基の混合系である[1]〜[5]のいずれかに記載の経皮吸収型製剤、
[7]エーテル型添加剤が、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、モノオレイルグリセリルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンアルキル(12〜14)エーテル、およびポリオキシエチレンセチルエーテルからなる群より選択される、[1]〜[6]のいずれかに記載の経皮吸収型製剤、
[8]エーテル型添加剤が、ポリオキシエチレンラウリルエーテルとポリオキシエチレンアルキル(12〜14)エーテルの混合物、ポリオキシエチレンラウリルエーテルとα−モノイソステアリルグリセリルエーテルの混合物、ポリオキシエチレンラウリルエーテルとモノオレイルグリセリルエーテルの混合物、およびポリオキシエチレンオレイルエーテルとポリオキシエチレンアルキル(12〜14)エーテルの混合物からなる群より選択される、[1]〜[7]のいずれかに記載の経皮吸収型製剤、
[9]エーテル型添加剤が、ポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む、[7]に記載の経皮吸収型製剤、
[10]さらに、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、オリーブ油、乳酸セチル、およびプロピレングリコール脂肪酸エステルからなる群より選択される少なくとも1種の添加剤を含む、[1]〜[9]のいずれかに記載の経皮吸収型製剤、
[11]さらに、ミリスチン酸イソプロピルを含む、[1]〜[9]のいずれかに記載の経皮吸収型製剤、
[12]さらに、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル、脂肪酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ナトリウム、乳酸エチル、乳酸セチル、炭酸プロピレン、メチルイソブチルケトン、l−メントールおよび大豆油からなる群より選択される少なくとも1種の性状改善添加剤を含む、[1]〜[11]のいずれかに記載の経皮吸収型製剤、
[13]剤型が、貼付製剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、またはローション剤である[1]〜[11]のいずれかに記載の経皮吸収型製剤、
[14]剤型が、貼付製剤である[12]または[13]に記載の経皮吸収型製剤、
[15]支持体の片面に粘着剤層を形成してなる貼付製剤であって、該粘着剤層が、さらに(iii)粘着剤を含有する、[14]に記載の経皮吸収型製剤、
[16]粘着剤が、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、及びシリコーン粘着剤からなる群より選択される少なくとも1種である[15]に記載の経皮吸収型製剤、
[17]粘着剤が、アクリル系粘着剤を含む、[16]に記載の経皮吸収型製剤、
[18]ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩;α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、モノオレイルグリセリルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンアルキル(12〜14)エーテル、およびポリオキシエチレンセチルエーテルからなる群より選択される少なくとも1種のエーテル型添加剤;並びにミリスチン酸イソプロピル、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、オリーブ油、乳酸セチルおよびプロピレングリコール脂肪酸エステルからなる群より選択される少なくとも1種の添加剤を含有する経皮吸収型製剤、
[19]ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩;ポリオキシエチレンラウリルエーテル;並びにミリスチン酸イソプロピル、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、オリーブ油、乳酸セチルおよびプロピレングリコール脂肪酸エステルからなる群より選択される少なくとも1種の添加剤を含有する経皮吸収型製剤、
[20]ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩;ポリオキシエチレンラウリルエーテル;並びにポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル、脂肪酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ナトリウム、乳酸エチル、乳酸セチル、炭酸プロピレン、メチルイソブチルケトン、l−メントールおよび大豆油からなる群より選択される少なくとも1種の性状改善添加剤を含有する経皮吸収型製剤、
[21]ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩;ポリオキシエチレンラウリルエーテル;ミリスチン酸イソプロピル(IPM);並びにポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル、脂肪酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ナトリウム、乳酸エチル、乳酸セチル、炭酸プロピレン、メチルイソブチルケトン、l−メントールおよび大豆油からなる群より選択される少なくとも1種の性状改善添加剤を含有する経皮吸収型製剤、
[22]ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩、並びにポリオキシエチレンラウリルエーテルとポリオキシエチレンアルキル(12〜14)エーテルの混合物、ポリオキシエチレンラウリルエーテルとα−モノイソステアリルグリセリルエーテルの混合物、ポリオキシエチレンラウリルエーテルとモノオレイルグリセリルエーテルの混合物、ポリオキシエチレンオレイルエーテルとポリオキシエチレンアルキル(12〜14)エーテルの混合物、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルとポリオキシエチレンオレイルエーテルとポリオキシエチレンアルキル(12〜14)エーテルの混合物からなる群より選択されるエーテル型添加剤を含有する経皮吸収型製剤、
[23]精神神経疾患を対象疾患とする[1]〜[22]のいずれかに記載の経皮吸収型製剤、
[24]精神神経疾患がてんかんである[23]に記載の経皮吸収型製剤、
[25]精神神経疾患が神経変性疾患である[23]に記載の経皮吸収型製剤、
[26]神経変性疾患がパーキンソン病である[25]に記載の経皮吸収型製剤、
を提供する。
本発明の経皮吸収型製剤に配合される薬物は、1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホンアミド(ゾニサミド)またはそのアルカリ金属塩である。ゾニサミドのアルカリ金属塩の具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩が挙げられる。ゾニサミドは、例えば特公昭60−33114号公報、特公昭61−59288号公報、または米国特許第4172896号明細書に記載の方法に従って製造することができる。
本発明における「エーテル型添加剤」とは、式(1):
R2は、式(2):
で表される基を表す。]
で表されるエーテルを表す。これらを1種または2種以上含んでいてもよい。
具体的には、好ましくは、炭素数が8〜24(より好ましくは炭素数が10〜18、さらに好ましくは炭素数が12〜18)の直鎖状または分枝状のアルキル基、アルケニル基、および混合系があげられる。
より具体的には、R1としては、デシル基、ドデシル基(ラウリル基)、トリデシル基、テトラデシル基、エチルヘキシル基、ステアリル基、オレイル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基(セチル基)が好ましく、中でもドデシル基(ラウリル基)、トリデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基(セチル基)、オレイル基またはステアリル基がより好ましく、さらに、ドデシル基(ラウリル基)、ヘキサデシル基(セチル基)、オレイル基が最も好ましい。
好ましいPOEエーテル型添加剤としては、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンアルキル(12〜14)エーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンデシルエーテル、ポリオキシエチレンイソステアリルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(2−エチルヘキシル)エーテル、ポリオキシエチレンイソデシルエーテル、ポリオキシエチレンイソセチルエーテル、ポリオキシエチレンデシルテトラデシルエーテル、ポリオキシエチレン合成アルコール(C12〜13)エーテル、ポリオキシエチレン合成アルコール(C14〜15)エーテル、ポリオキシエチレンアルキル(C12〜15)エーテル、ポリオキシエチレンセカンダリーアルコールエーテル、ポリオキシエチレンオレイルセチルエーテルが挙げられる。
で表されるグリセリルエーテル型添加剤、
または式(5):
で表されるポリオキシエチレン(POE)エーテル型添加剤が挙げられる。
で表されるグリセリルエーテル型添加剤、
または式(7):
で表されるポリオキシエチレン(POE)エーテル型添加剤が挙げられる。
式(4)中および式(5)中にR1の好ましい範囲は上述したとおりであって、また、式(4)および式(5)中のR1の値は、同一であっても、異なっていても良い。
また、式(7)中のR1については、炭素原子数が12〜18のアルキル基またはアルケニル基が好ましく、式(6)中のR3については、炭素原子数が16〜18のアルキル基またはアルケニル基が好ましく、それらの混合系でもよい。
式(5)で表されるPOEエーテル型添加剤における「n」および式(7)で表されるPOEエーテル型添加剤における「p」も、各々独立して、酸化エチレンを付加重合して得られるPOEエーテル型添加剤における酸化エチレンの平均付加モル数を意味する整数値である。nは、2〜25の整数を表し、好ましくは2〜20の整数を表し、より好ましくは2〜12の整数を表し、もっとも好ましくは3〜10の整数を表す。pは、2〜20の整数を表し、好ましくは2〜12の整数を表し、もっとも好ましくは3〜10の整数を表す。
さらに好ましいエーテル型添加剤としては、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンアルキル(12〜14)エーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテルまたはこれらの混合物が挙げられる。
式(5)で表されるPOEエーテル型添加剤と
(a)他の式(5)で表されるPOEエーテル型添加剤
(b)式(4)で表されるグリセリルエーテル型添加剤
(c)ミリスチン酸イソプロピル(IPM)、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、オリーブ油、乳酸セチル、およびプロピレングリコール脂肪酸エステルからなる群より選択される少なくとも1種の添加剤
のいずれか1種または2種以上の添加剤を併用する態様が挙げられる。この組合せにより、ゾニサミドの皮膚透過を顕著に促進することができる。
この併用において、好ましくは、
式(5)で表されるPOEエーテル型添加剤が、式(5)においてnが2〜20、好ましくは2〜12、さらに好ましくは3〜10であるものである。
より好ましい併用としては、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンアルキル(12〜14)エーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、モノオレイルグリセリルエーテルであるエーテル型添加剤から選ばれた2種以上により、単独に比べてゾニサミドの皮膚透過を相乗的に促進することが可能である。とりわけ、ポリオキシエチレンラウリルエーテルについて、ポリオキシエチレンアルキル(12〜14)エーテル、α−モノイソステアリルグリセリルエーテルおよびモノオレイルグリセリルエーテルから選ばれた1種以上のエーテル型添加剤との組み合わせ、ポリオキシエチレンオレイルエーテルとポリオキシエチレンアルキル(12〜14)エーテルとの組み合わせ、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびポリオキシエチレンアルキル(12〜14)エーテルとの組み合わせが好ましい。
・式(5)で表されるPOEエーテル型添加剤の少なくとも1種(式(5)においてnが2〜20、好ましくは2〜12、さらに好ましくは3〜10であるもの)、並びにミリスチン酸イソプロピル(IPM)、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、オリーブ油、乳酸セチル、およびプロピレングリコール脂肪酸エステルからなる群より選択される少なくとも1種の添加剤を含む経皮吸収型製剤、
・式(4)で表されるグリセリルエーテル型添加剤の少なくとも1種、並びにミリスチン酸イソプロピル(IPM)、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、オリーブ油、乳酸セチル、およびプロピレングリコール脂肪酸エステルからなる群より選択される少なくとも1種の添加剤を含む経皮吸収型製剤、
・式(5)で表されるPOEエーテル型添加剤の少なくとも1種(式(5)においてnが2〜20、好ましくは2〜12、さらに好ましくは3〜10であるもの)、式(4)で表されるグリセリルエーテル型添加剤の少なくとも1種、並びにミリスチン酸イソプロピル(IPM)、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、オリーブ油、乳酸セチル、およびプロピレングリコール脂肪酸エステルからなる群より選択される少なくとも1種の添加剤を含む経皮吸収型製剤、
を提供する。この場合、エーテル型添加剤は、ポリオキシエチレンラウリルエーテルが好ましく、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、並びにミリスチン酸イソプロピル(IPM)、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、オリーブ油、乳酸セチル、およびプロピレングリコール脂肪酸エステルからなる群より選択される少なくとも1種の添加剤を含む経皮吸収型製剤も提供する。
α−モノイソステアリルグリセリルエーテルは、医薬品添加物規格に収載されており、例えば、ペネトールGE−IS(花王株式会社製)として市販されている。
a)ポリオキシエチレンデシルエーテル: 例えば、FINESURF D−1303、FINESURF D−1305、FINESURF D−1307、およびFINESURF D−1310(いずれも青木油脂工業株式会社製)として市販されている。
製造方法1:式(4)のエーテル型添加剤の製造方法としては、炭素数8〜24の直鎖または分岐のハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アルケニル(ハロゲン化炭化水素)とグリセリンアルコラートとの縮合反応など公知の方法で得ることができる。合成法は公知の方法に従えばよく、予めグリセリンとカセイソーダまたはカセイカリなどでグリセリンアルコラートを調製し、更に、ハロゲン化炭化水素を反応させることで得られる。反応温度は100℃〜200℃、反応時間は1時間から5時間が適当である。得られた生成物は、通常、食塩などの無機塩を含むので、水洗、更に、メタノールまたはエタノールで再結晶を行ない、精製される。また、他の合成方法として、イソオクタノール、オクタノール、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、イソステアリルアルコールなどの高級アルコールとエピクロロヒドリンからグリシジルエーテルを調製した後、それらのエポキシ結合を開環することでも得ることができる。得られた生成物は同様に食塩などの無機塩を含むので、水洗、更に、メタノールまたはエタノールで再結晶を行ない、精製される。
製造方法2:式(5)のエーテル型添加剤の製造方法としては、高級アルコール類に、まず1モルまたは2モルのエチレンオキシドを付加させたものを高純度に合成し、その後は通常の方法に従って、エチレンオキシドを所望のモル数まで付加させる方法、または、高級アルコール類を酸性触媒、多価金属触媒(酸化カルシウム、酸化マグネシウム)、または/および粘土鉱物触媒の存在下で、100〜150℃の温度で、低圧下でエチレンオキシドの付加を行う方法が挙げられる。
本発明の他の一態様として、IPMおよび/あるいはラウリルアルコールを添加剤として使用できる。これらの添加剤は、一種以上のエーテル型添加剤と組み合わせても良い。すなわち、本発明は、(i)ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩、(ii)エーテル型添加剤、IPM、およびラウリルアルコールからなる群より選択される少なくとも1種の特定の添加剤を含有する経皮吸収型製剤をも含む。すなわち、(i)ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩、(ii)IPMおよび/またはラウリルアルコールを含有する経皮吸収型製剤をも含む。
本発明における経皮吸収型製剤の剤型としては、従来外用剤として使用されている剤型、例えば、貼付製剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ゲル状クリーム剤、ローション剤、スプレー剤、エアゾール剤、リニメント剤等、任意の剤型の外用剤として使用することができる。中でも貼付剤が好ましい。貼付剤(以下、貼付製剤ともいう。)とは、皮膚に貼り付けられる製剤全般を意味し、例えば、テープ製剤、パッチ製剤、パップ製剤、プラスター製剤等を含む。中でも、テープ製剤、またはパッチ製剤が特に好ましい。
本発明の経皮吸収型製剤は、製剤中に経皮吸収促進剤として上記特定の添加剤を適量配合させることにより、通常の方法で製造することができる。また、特定の添加剤と基剤との溶解性が思わしくない場合には溶解性を改善するために適宜溶媒を使用することもできる。次に、本発明の経皮吸収型製剤として、貼付製剤についてより詳細に説明する。
なお、ここで「(メタ)アクリル酸」とは、「アクリル酸又はメタアクリル酸」、或いは「アクリル酸及び/又はメタアクリル酸」を意味しており、また、「(共)重合体」とは、「重合体又は共重合体」、或いは「重合体及び/又は共重合体」を意味する。
アクリル系粘着剤(MAS683、コスメディ製薬株式会社製、固形分36.5重量%)1.78g、アセトン0.8ml、並びに粘着剤層中の含有率が15%となるようにポリオキシエチレンラウリルエーテル(ポリオキシエチレンの平均付加モル数:10)を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が20%となるように、1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホンアミド(ゾニサミド)を添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約60μmとなるように支持体上に展延し、室温で2日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。
実施例1のポリオキシエチレンラウリルエーテルの代わりに表1に示す種々の添加剤を用いてテープ製剤を製造した。用いたポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンアルキル(12〜14)エーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテルのポリオキシエチレンの平均付加モル数は、それぞれ10、3、7であった。
アクリル系粘着剤(MAS683、コスメディ製薬株式会社製、固形分36.5重量%)2.19gにアセトン0.8mlを混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が20%となるように、ゾニサミドを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約60μmとなるように支持体上に展延し、室温で2日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。
実施例1のポリオキシエチレンラウリルエーテルの代わりにN−メチル−2−ピロリドン(NMP)を用いてテープ製剤を製造した。
ヘアレスラット皮膚透過実験
In vitro拡散セルを用いて、6週令のヘアレスラットの腹部の皮膚に対しての実施例1〜6、参考例1〜2及び比較例1〜2で得られたテープ製剤についてのゾニサミドの皮膚透過性を調べた。すなわち、透過面積1.13cm2のIn vitro拡散セルにヘアレスラットの皮膚をセットし、レシーバー液としてポリエチレングリコール400(マクロゴール400)とリン酸緩衝液の2:3混合液0.75mlを使用して、ドナー側の皮膚には各製剤を貼付した(n=4)。16時間にわたり37℃保温下、レシーバー液を撹拌した後、レシーバー液中のゾニサミド濃度を高速液体クロマトグラフィー(カラム:YMC AM312 ODS 5μm(6mmφ×150mm;YMC)、移動相:1%−酢酸:メタノール(3:2)、カラム温度:40℃、流速:1.5ml/分)により測定し、各製剤の透過量を求めた。結果を表1に示した。
アクリル系粘着剤(MAS683、コスメディ製薬株式会社製、固形分36.5重量%)1.37g、アセトン0.8ml、並びに粘着剤層中の含有率が各々15%となるように第1の添加剤としてポリオキシエチレンラウリルエーテル及び第2の添加剤としてポリオキシエチレンオレイルエーテルを混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が20%となるように、ゾニサミドを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約60μmとなるように支持体上に展延し、室温で2日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。
実施例9の第2の添加剤であるポリオキシエチレンオレイルエーテルの代わりに表2に示す種々の添加剤を用いてテープ製剤を製造した。
実施例9の第2の添加剤であるポリオキシエチレンオレイルエーテルの代わりにN−メチル−2−ピロリドン(NMP)を用いてテープ製剤を製造した。
実施例1のポリオキシエチレンラウリルエーテルの代わりに表2に示す種々の添加剤を用いてテープ製剤を製造した。
アクリル系粘着剤(MAS683、コスメディ製薬株式会社製、固形分36.5重量%)1.37g、アセトン0.8ml、並びに粘着剤層中の含有率が各々15%となるように第1の添加剤としてポリオキシエチレンオレイルエーテル及び第2の添加剤としてポリオキシエチレンアルキル(12〜14)エーテルを混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が20%となるように、ゾニサミドを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約60μmとなるように支持体上に展延し、室温で2日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。
実施例19の第2の添加剤であるポリオキシエチレンアルキル(12〜14)エーテルの代わりに表2に示す種々の添加剤を用いてテープ製剤を製造した。
アクリル系粘着剤(MAS683、コスメディ製薬株式会社製、固形分36.5重量%)1.37g、アセトン0.8ml、並びに粘着剤層中の含有率が各々15%となるように第1の添加剤としてポリオキシエチレンアルキル(12〜14)エーテル及び第2の添加剤としてα−モノイソステアリルグリセリルエーテルを混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が20%となるように、ゾニサミドを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約60μmとなるように支持体上に展延し、室温で2日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。
実施例22の第2の添加剤であるα−モノイソステアリルグリセリルエーテルの代わりに表2に示すモノオレイルグリセリルエーテルを用いてテープ製剤を製造した。
ヘアレスラット皮膚透過実験
試験例1と同様に実施例9〜23、比較例3および参考例3〜6で得られたテープ製剤についてのゾニサミドの皮膚透過性を調べた。結果を表2に示した。
アクリル系粘着剤(MAS683、コスメディ製薬株式会社製、固形分36.5重量%)0.69g、並びに粘着剤層中の含有率が15%となるようにポリオキシエチレンラウリルエーテル(ポリオキシエチレンの平均付加モル数:10)、粘着剤層中の含有率が10%となるようにミリスチン酸イソプロピル(IPM)及び性状改善添加剤として粘着剤層中の含有率が5%となるようにポリエチレングリコール200(マクロゴール200)を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が20%となるように、ゾニサミドをアセトン0.4mlに懸濁して添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約60μmとなるように支持体上に展延し、室温で2日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。
実施例24の性状改善添加剤であるポリエチレングリコール200の代わりに表3に示す種々の添加剤を用いてテープ製剤を製造した。
アクリル系粘着剤(MAS683、コスメディ製薬株式会社製、固形分36.5重量%)0.69g、並びに粘着剤層中の含有率が15%となるようにポリオキシエチレンラウリルエーテル(ポリオキシエチレンの平均付加モル数:10)、粘着剤層中の含有率が15%となるようにミリスチン酸イソプロピル(IPM)を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が20%となるように、ゾニサミドをアセトン0.4mlに懸濁して添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約60μmとなるように支持体上に展延し、室温で2日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。
アクリル系粘着剤(MAS683、コスメディ製薬株式会社製、固形分36.5重量%)0.69g、並びに粘着剤層中の含有率が25%となるようにポリオキシエチレンラウリルエーテル(ポリオキシエチレンの平均付加モル数:10)、及び性状改善添加剤として粘着剤層中の含有率が5%となるようにポリエチレングリコール400(マクロゴール400)を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が20%となるように、ゾニサミドをアセトン0.4mlに懸濁して添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約60μmとなるように支持体上に展延し、室温で2日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。
実施例47の性状改善添加剤であるポリエチレングリコール400の代わりに表3に示す種々の添加剤を用いてテープ製剤を製造した。
アクリル系粘着剤(MAS683、コスメディ製薬株式会社製、固形分36.5重量%)0.69g、並びに粘着剤層中の含有率が30%となるようにポリオキシエチレンラウリルエーテル(ポリオキシエチレンの平均付加モル数:10)を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が20%となるように、ゾニサミドをアセトン0.4mlに懸濁して添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約60μmとなるように支持体上に展延し、室温で2日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。
実施例24〜50で得られたテープ製剤についての性状を評価した。性状の判定は、膏体面に親指を押し付け剥がした時の肌残りについて、肌残りがなかった場合を「無」、肌残りがあった場合を「有」とした。表3に示すとおり、性状改善添加剤を追加して含有させることにより、製剤の性状を向上させることが示された。
アクリル系粘着剤(MAS683、コスメディ製薬株式会社製、固形分36.5重量%)0.69g、並びに粘着剤層中の含有率が15%となるようにポリオキシエチレンラウリルエーテル(ポリオキシエチレンの平均付加モル数:10)、粘着剤層中の含有率が10%となるようにα−モノイソステアリルグリセリルエーテル及び性状改善添加剤として粘着剤層中の含有率が5%となるようにポリエチレングリコール400を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が20%となるように、ゾニサミドをアセトン0.4mlに懸濁して添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約60μmとなるように支持体上に展延し、室温で2日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。
アクリル系粘着剤(MAS683、コスメディ製薬株式会社製、固形分36.5重量%)0.69g、並びに粘着剤層中の含有率が15%となるようにポリオキシエチレンラウリルエーテル(ポリオキシエチレンの平均付加モル数:10)、粘着剤層中の含有率が10%となるようにミリスチン酸イソプロピル(IPM)及び性状改善添加剤として粘着剤層中の含有率が5%となるように乳酸エチルを混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が20%となるように、ゾニサミドをアセトン0.4mlに懸濁して添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約60μmとなるように支持体上に展延し、室温で2日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。
試験例3と同じ方法で実施例51及び実施例52で得られたテープ製剤について、性状判定をおこなった。結果を表4に示した。
ヘアレスラット皮膚透過実験
In vitro拡散セルを用いて、6週令のヘアレスラットの腹部の皮膚に対しての実施例51及び実施例52で得られたテープ製剤についてのゾニサミドの皮膚透過性を調べた。すなわち、透過面積1.13cm2のIn vitro拡散セルにヘアレスラットの皮膚をセットし、レシーバー液としてポリエチレングリコール400(マクロゴール400)とリン酸緩衝液の2:3混合液0.75mlを使用して、ドナー側の皮膚には各製剤を貼付した(n=4)。16時間にわたり32℃保温下、レシーバー液を撹拌した後、レシーバー液中のゾニサミド濃度を高速液体クロマトグラフィー(カラム:YMC AM312 ODS 5μm(6mmφ×150mm;YMC)、移動相:1%−酢酸:メタノール(3:2)、カラム温度:40℃、流速:1.5ml/分)により測定し、各製剤の透過量を求めた。結果を表4に示した。性状改善添加剤を加えても、特定の添加剤によるゾニサミドの皮膚透過性促進効果は維持されることが示された。
アクリル系粘着剤(MAS683、コスメディ製薬株式会社製、固形分36.5重量%)1.37g、並びに粘着剤層中の含有率が15%となるようにポリオキシエチレンラウリルエーテル(ポリオキシエチレンの平均付加モル数:10)、粘着剤層中の含有率が10%となるようにミリスチン酸イソプロピル(IPM)及び粘着剤層中の含有率が5%となるようにモノオレイルグリセリルエーテルを混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が20%となるように、ゾニサミドをアセトン0.8mlに懸濁して添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約60μmとなるように支持体上に展延し、室温で7日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。
実施例53のモノオレイルグリセリルエーテル代わりにモノステアリン酸ポリエチレングリコール(40)を用いてテープ製剤を製造した。
アクリル系粘着剤(MAS683、コスメディ製薬株式会社製、固形分36.5重量%)2.19gに粘着剤層中の含有率が20%となるように、ゾニサミドをアセトン0.8mlに懸濁して添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約60μmとなるように支持体上に展延し、室温で7日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。
経皮吸収実験
7週齢のSD系雄ラットを麻酔し、背部を除毛した。1.5cm×1.5cmの大きさの実施例53、実施例54及び比較例4のテープ製剤を各々ラットの背部除毛部位に投与し、経時的に採血し、血漿を分離した。LC/MS/MSにより、ゾニサミドの血漿中濃度を測定した。その結果を図1に示す。図1のとおり、本発明の特定の添加剤を含有する製剤を使用することにより、添加剤を含有しない製剤に比較して、顕著に血漿中濃度が上昇した。すなわち、本発明の特定の添加剤により、ゾニサミドの皮膚透過性が促進された。
Claims (21)
- 2種以上のエーテル型添加剤を含むことを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。
- 炭化水素基が、アルキル基、アルケニル基、またはアルキル基および/またはアルケニル基の混合系である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。
- エーテル型添加剤が、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、モノオレイルグリセリルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンアルキル(12〜14)エーテル、およびポリオキシエチレンセチルエーテルからなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。
- エーテル型添加剤が、ポリオキシエチレンラウリルエーテルとポリオキシエチレンアルキル(12〜14)エーテルの混合物、ポリオキシエチレンラウリルエーテルとα−モノイソステアリルグリセリルエーテルの混合物、ポリオキシエチレンラウリルエーテルとモノオレイルグリセリルエーテルの混合物、およびポリオキシエチレンオレイルエーテルとポリオキシエチレンアルキル(12〜14)エーテルの混合物からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。
- エーテル型添加剤が、ポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む、請求項7に記載の経皮吸収型製剤。
- さらに、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、オリーブ油、乳酸セチル、およびプロピレングリコール脂肪酸エステルからなる群より選択される少なくとも1種の添加剤を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。
- さらに、ミリスチン酸イソプロピルを含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。
- さらに、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル、脂肪酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ナトリウム、乳酸エチル、乳酸セチル、炭酸プロピレン、メチルイソブチルケトン、l−メントールおよび大豆油からなる群より選択される少なくとも1種の性状改善添加剤を含む、請求項9〜11のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。
- 剤型が、貼付製剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、またはローション剤である請求項1〜11のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。
- 剤型が、貼付製剤である請求項12または13に記載の経皮吸収型製剤。
- 支持体の片面に粘着剤層を形成してなる貼付製剤であって、該粘着剤層が、さらに(iii)粘着剤を含有する、請求項14に記載の経皮吸収型製剤。
- 粘着剤が、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、及びシリコーン粘着剤からなる群より選択される少なくとも1種である請求項15に記載の経皮吸収型製剤。
- 粘着剤が、アクリル系粘着剤を含む、請求項16に記載の経皮吸収型製剤。
- 精神神経疾患を対象疾患とする請求項1〜17のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。
- 精神神経疾患がてんかんである請求項18に記載の経皮吸収型製剤。
- 精神神経疾患が神経変性疾患である請求項18に記載の経皮吸収型製剤。
- 神経変性疾患がパーキンソン病である請求項20に記載の経皮吸収型製剤。
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