ES2267301T3 - Composicion bifasica con tramadol. - Google Patents

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ES2267301T3 ES99953856T ES99953856T ES2267301T3 ES 2267301 T3 ES2267301 T3 ES 2267301T3 ES 99953856 T ES99953856 T ES 99953856T ES 99953856 T ES99953856 T ES 99953856T ES 2267301 T3 ES2267301 T3 ES 2267301T3
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Walter Wimmer
Bianca Brogmann
Udo Hahn
Christof Spitzley
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Abstract

Preparado farmacéutico, especialmente para administración por vía oral, con al menos un principio activo y con componentes de la formulación que influyen sobre la liberación del principio activo, que como principio activo comprende como mínimo tramadol o sus sales fisiológicamente compatibles, que en parte está formulado por un lado para una liberación rápida y por otro lado para un liberación retardada, de modo que la tasa de liberación in vitro desde el preparado es, según el test Paddel conforme al Ph.Eur., en valor medio después de una hora por encima del 40 % en peso de principio activo, y al cabo de cuatro horas por debajo del 80 % en peso, y el preparado contiene la porción de principio activo formulada para una liberación retardada en una matriz de retardo que comprende una o más alquilcelulosas asociadas a uno o más alcoholes C12-C36 alifáticos.

Description

Composición bifásica con tramadol.
La invención se refiere a un preparado farmacéutico, especialmente para administración por vía oral con al menos un principio activo y con componentes de la preparación que influyen sobre la liberación del principio activo, que como principio activo comprende como mínimo un analgésico opioideo que en parte está formulado por un lado para una liberación rápida y por otro lado para un liberación retrasada. La invención se refiere a preparados farmacéuticos que como principio activo contienen tramadol o una sal de tramadol farmacéuticamente compatible, en especial hidrocloruro de tramadol.
Los denominados preparados farmacéuticos "plurifásicos", en los que el contenido de principio activo está formulado por un lado para una liberación rápida y por otro lado para una liberación retardada, se conocen desde hace tiempo. Los preparados de este tipo se han descrito también varias veces para analgésicos.
De EP-A1 0 243 366 se conoce una formulación de retardo para tramadol, que es adecuada para una liberación del principio activo uniforme y de larga duración a lo largo de veinticuatro horas o más.
De EP-A1 0642 788 se conocen preparados farmacéuticos en forma de tableta que como principio activo contiene una sal de tramadol, que se encuentra en una matriz para una liberación retardada del principio activo. Componentes esenciales de esta matriz son éter de celulosa y/o éster de celulosa, que en una solución acuosa al 2% en peso presentan a 20ºC una viscosidad de entre 3000 y 150.000 mPas. En la memoria se señala que el núcleo de la tableta que contiene la matriz con el principio activo, puede estar rodeado de principio activo adicional que no es de retardo y que por lo tanto se libera con rapidez. Como ejemplo se citan tabletas de varias capas y tabletas con revestimiento.
Los preparados de tramadol de varias fases pueden adquirirse en el mercado. Un ejemplo es el producto "Tramadolor ID 100" de Hexal AG, que contiene por un lado tramadol en formulación retardada y por otro lado en formulación de liberación rápida. No obstante, los datos de liberación in vitro, lo mismo que el desarrollo con el tiempo del nivel de plasma en sangre, indican un desbordamiento inicial relativamente lento, de modo que el comienzo del efecto analgésico deseado después de la administración del preparado no se produce con tanta rapidez como sería deseable.
Hace poco se ha dado a conocer en EP-A2 0 864 325 otro preparado bifásico que contiene un analgésico opioideo, por ejemplo hidrocloruro de tramadol, por una parte de liberación retarda y por otra parte de liberación rápida. Según esta publicación, la tasa de liberación in vitro (determinada según el test de Paddel en Ph.Eur.) es extremadamente elevada; en el plazo de una hora se liberan in vitro desde el preparado como mínimo el 50% en peso del principio activo. Los ejemplos de EP-A2 0 864 325 corresponden parcialmente incluso a tasas de liberación mucho más altas: al cabo de dos horas se ha liberado aproximadamente el 70% en peso del principio activo y al cabo de cuatro horas aproximadamente el 90%, y después de seis horas la liberación de principio activo está prácticamente finalizada.
Esto corresponde a una desaparición extremadamente rápida de un alto nivel en plasma del principio activo y un efecto analgésico que se produce con una rapidez equivalente.
No obstante, por otro lado se señala en EP-A2-0 864 325 que después de aplicar una vez y en condiciones de ayuno, al cabo de cinco horas se han encontrado todavía niveles en plasma de 90 a 200 ng/ml, y en el área preferida un nivel en plasma de mucho más de 100 ng/ml.
Esta dosis de principio activo aplicada una vez, que equivale a este desarrollo del nivel en plasma, no se indica en la solicitud de patente. No obstante, permite deducir a grandes rasgos que los altos valores del nivel en plasma de este tipo después de cinco horas, a la vista de la extremadamente rápida liberación global del principio activo desde el preparado, sólo son posibles cuando la dosificación del principio activo en la dosis individual es muy alta. Los datos de EP-A2 0 864 325 corresponden probablemente a una dosis unitaria de 200 mg de principio activo. Ya que está prevista una aplicación dos veces al día, si bien para un porcentaje tan elevado de principio activo en la dosis unitaria no se supera todavía (pero se alcanza) la dosis diaria máxima de 400 mg fijada en 1994 por la Dirección Federal de Salud en la monografía sobre el tramadol, esto también significa que en el período que transcurre entre la primera vez que se alcanza la concentración analgésicamente eficaz, por un lado, y la disminución del nivel en plasma bajo una concentración analgésicamente eficaz, por otro lado, el paciente queda expuesto durante varias horas a una con-
centración de principio activo muy elevada, situada muy por encima de lo que sería necesario para el efecto analgésico.
Por otro lado, a partir de los datos de esta solicitud de patente resulta también que no puede mantenerse durante doce horas el efecto, en el sentido de la ausencia de dolor en los pacientes. La liberación muy rápida del principio activo equivale también a un semiperiodo W_{50} corto de manera correspondiente. En el caso de una administración dos veces al día, al paciente se le administra durante varias horas demasiado principio activo y después durante varias horas una cantidad demasiado pequeña.
A la vista de este estado actual de la técnica, un objetivo esencial de la invención es crear un preparado farmacéutico para tramadol del tipo citado al principio que una la entrada más rápida posible del efecto analgésico con una duración lo más larga posible del efecto y evite de este modo concentraciones en plasma del principio activo altas en tiempos intermedios.
Otro objetivo esencial de la invención es crear un preparado de este tipo tal como se indica al comienzo, que con una dosificación de dos a tres veces diarias permita un efecto analgésico uniforme y suficiente durante un período de 24 horas completo.
Otros objetivos y ventajas de la invención se deducen de la descripción siguiente. Los preparados preferidos según la invención contienen como principio activo al menos.
Tramadol y/o sus sales fisiológicamente compatibles, así como derivados de los principios activos anteriormente citados.
La solución del objetivo según la invención radica fundamentalmente, según las características de las restantes reivindicaciones, en la formulación del preparado farmacéutico de modo que el analgésico opioideo tramadol contenido en el preparado, en especial una sal de tramadol tal como hidrocloruro de tramadol, está formulado en parte para una liberación rápida y en parte para una liberación retardada, y en concreto de modo que la tasa de liberación in vitro desde el preparado se encuentra, según el test Paddel conforme al Ph.Eur., en valor medio después de una hora por encima del 40% en peso de principio activo, pero por otro lado al cabo de cuatro horas no se alcanza todavía el 80% en peso bajo las mismas condiciones de la prueba, y el preparado contiene el porcentaje de principio activo formulado para liberación retardada, en una matriz de retardo que comprende una o más celulosas alquílicas junto con uno o más alcoholes C_{12}-C_{38} alifáticos.
En una forma de realización preferida de la invención, al cabo de cuatro horas se libera in vitro más del 70% en peso del principio activo. Al cabo de siete a diez horas, y de manera especialmente preferida después de ocho horas, se han liberado in vitro aproximadamente el 90% en peso del principio activo. Sin embargo, una liberación completa no se alcanza hasta después de catorce horas, en especial después de dieciséis horas.
En comparación con EP-A2 0 864 325 el curso inicial de la liberación, aproximadamente hasta una hora, es similar. La liberación después de una hora alcanza en cualquier caso el 40% en peso, pero no debe alcanzar el 50% en peso fijado según el estado actual de la técnica. No obstante es posible, y también se prefiere, si la liberación in vitro se sitúa según el citado test de Paddel en un valor medio al cabo de una hora de aproximadamente el 50% o incluso
superior.
Esto puede conseguirse ajustando de manera correspondiente la tasa de liberación. Para ello se utiliza en especial el tipo y la cantidad del medio impulsor que se incluye en la parte de liberación rápida del preparado. La cantidad de principio activo que se libera en promedio en la primera hora con el test de Paddel puede incrementarse fundamentalmente aumentando la porción del medio impulsor. Según la invención, los medios impulsores apropiados comprenden preferentemente un polímero y de manera especialmente preferida polivinilpirrolidona (PVP) con reticulación transversal.
Especialmente dentro del período de dos horas después de la administración, la curva de liberación se diferencia claramente de la teoría de EP-A2 0 864 325. La liberación a partir de la porción de retardo del preparado se produce esencialmente de manera mucho más lenta y hasta aproximarse a una liberación completa, un preparado preferido según la invención necesita más del doble del tiempo (más de dieciséis horas en comparación con unas ocho horas) que según EP-A2 0 864 325.
El principio de la invención se puede definir además mediante el nivel en plasma del principio activo, que se mide en promedio en una pluralidad de probandos después de una única administración de un preparado según la invención. El desarrollo temporal del nivel en plasma del principio activo para un preparado según la invención es aproximadamente el siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Como 2 ng/ml Preferentemente 3 ng/ml Especialmente 4 ng/ml tras 0,15 h
mínimo como mínimo preferido como
mínimo
'' 10 ng/ml '' 13 ng/ml '' 15 ng/ml tras 0,30 h
'' 35 ng/ml '' 40 ng/ml '' 45 ng/ml tras 0,50 h
'' 55 ng/ml '' 60 ng/ml '' 65 ng/ml tras 0,75 h
'' 75 ng/ml '' 80 ng/ml '' 85 ng/ml tras 1,00 h
'' 85 ng/ml '' 90 ng/ml '' 95 ng/ml tras 1,25 h
'' 100 ng/ml '' 105 ng/ml '' 110 ng/ml tras 1,50 h
correspondiendo el desarrollo temporal posterior a lo siguiente:
Concentración en plasma Período desde la administración
entre 90 y 120 ng/ml entre 2 h y 4 h;
entre 60 y 100 ng/ml entre 4 h y 8 h;
entre 40 y 60 ng/ml entre 8 h y 11 h y
especialmente por encima de 30 ng/ml hasta 16 h después de la administración.
Estos valores se refieren a la administración una única vez de una dosis de 100 mg del analgésico tramadol especialmente hidrocloruro de tramadol. Los valores absolutos del nivel en plasma dependen, naturalmente, de la dosis administrada. Sin embargo, el desarrollo temporal del nivel en plasma, también en el caso de otras dosis únicas distintas de 100 mg, corresponden esencialmente, con respecto a la forma de su curva y teniendo en cuenta de manera correspondiente las distintas dosificaciones, a los valores antes indicados.
Los preparados según la invención posibilitan una semiperíodo medio W_{50} (referido de nuevo a una aplicación única de 100 mg de principio activo) de más de cinco horas, preferentemente de más de seis horas y de manera especialmente preferida de más de siete horas.
Los preparados farmacéuticos según la invención contienen como mínimo tramadol y su parte de principio activo contiene como mínimo tramadol.
Los preparados farmacéuticos según la invención contienen por lo tanto más de un analgésico opioideo y, junto a uno o más analgésicos opioideos, contienen también otros principios activos. Otros principios activos que pueden combinarse con analgésicos opioideos son conocidos según el estado actual de la técnica.
Los analgésicos contenidos junto o tramadol en los preparados según la invención corresponden a los principios activos indicados ya al comienzo según el estado actual de la técnica, en especial los analgésicos opioideos citados en EP-A2 0 864 325.
El principio activo analgésico está distribuido de manera desigual preferentemente en dos "fases" del preparado de distinta liberación, de modo que la parte relativamente mayor del principio activo está formulada para una liberación retrasada. Por lo tanto, en general la parte del analgésico de la fase de liberación rápida del preparado es inferior al 50% y la parte del principio activo de la matriz de retardo superior al 50%, referido al contenido total de principio activo analgésico en el preparado. De manera especialmente preferente las cantidades relativas del principio activo en la "fase" de liberación rápida o de liberación retrasada de las tabletas están en la relación de 1:3 a 1:5; en el caso de una tableta según la invención con un total de 100 mg de hidrocloruro de tramadol equivale, para una proporción de 1:3, a una distribución de 25 mg de hidrocloruro de tramadol en la parte de liberación rápida y 75 mg de hidrocloruro de tramadol en la parte de liberación retardada de cada tableta.
Aunque la dosis unitaria preferida del analgésico, en especial para hidrocloruro de tramadol, se sitúa aproximadamente en 100 mg, puede ser distinta. El contenido en principio activo de un preparado según la invención se sitúa para una dosis unitaria en general entre 20 y 500 mg, en especial entre 50 y 200 mg. Se prefieren menos las dosis elevadas ya que la invención posibilita enlazar una liberación rápida con una duración del efecto prolongado sin que la concentración máxima de principio activo alcance en la sangre del paciente valores elevados no deseados.
Los preparados según la invención están configurados preferentemente como formas de medicamento sólidas. Se prefieren en especial tabletas, especialmente tabletas bicapa. La parte de liberación retardada del analgésico, preferentemente un opioideo, se aloja entonces en una capa, mientras que la parte de liberación rápida se recoge en la otra capa. La tableta esta provista entonces por fuera preferentemente de un revestimiento que le confiere en general propiedades de sabor neutro.
La parte de liberación rápida del preparado farmacéutico según la invención comprende un medio impulsor potente, formado especialmente por un polímero. En la actualidad se prefiere especialmente PVP con reticulación transversal. El porcentaje de medio impulsor en la parte de liberación rápida del preparado debe dimensionarse de tal manera que se alcanza la liberación rápida deseada, y con ello una salida rápida del principio activo. Por lo tanto, la porción de medio impulsor equivale como mínimo al 10% en peso de la masa total (incluyendo la porción de principio activo) de la "fase" de liberación rápida del preparado. La porción equivale a menudo como mínimo al 20%, preferentemente como mínimo al 25% en peso y de manera especialmente preferida como mínimo al 30% en peso, referido de nuevo a la masa de la parte del preparado según la invención que constituye la formulación del principio activo de liberación rápida. Para conseguir una salida especialmente fuerte y la correspondiente liberación inicial del principio activo, la porción de medio impulsor puede situarse también por encima del 30% en peso; en una forma de realización especialmente preferida de la invención se sitúa aproximadamente en el 32% en peso, referido de nuevo a la misma
base.
Junto a la porción citada de medio impulsor, en especial PVP de reticulación transversal, una formulación de este tipo de liberación rápida según la invención contiene la porción de liberación rápida del principio activo, en una tableta de tramadol de 100 mg por lo tanto, por ejemplo, 25 mg de hidrocloruro de tramadol. La formulación de liberación rápida contiene además preferentemente un hidrato de lactosa, especialmente por ejemplo monohidrato de lactosa, cuyo porcentaje puede alcanzar asimismo aproximadamente el 30% en peso referido a la masa total de la parte de liberación rápida del preparado.
Pueden añadirse en cantidades habituales otros componentes, como por ejemplo fijador (preferentemente polividon), estearato de magnesio y similar. La porción de liberación rápida del preparado contiene en la forma de realización más preferida, además, una cantidad pequeña (aproximadamente 1 mg) de agua depurada.
La matriz de retardo, que está prevista por ejemplo en la segunda capa de una tableta bicapa según la invención, equivale fundamentalmente a las matrices retardo ya conocidas en el estado actual de la técnica para analgésicos opioideos, como en especial tramadol. Puede estar configurada según EP-A1 0 624 366 ya citada; las composiciones allí indicadas, ya sea en general o como el ejemplo de realización, pueden utilizarse también para la presente invención como matriz de retardo.
En una forma de realización actual especialmente preferida, la composición de un preparado según la invención formulada para la liberación retrasada contiene por ejemplo, junto a la correspondiente porción de principio activo (en una tableta de 100 mg por lo tanto 75 mg de principio activo, en especial hidrocloruro de tramadol), una mezcla de monohidrato de lactosa, etilcelulosa de baja viscosidad y alcohol cetoestearil como componente principales. Pueden utilizarse además otras ayudas de formulación que se conocen según el estado actual de la técnica.
La fabricación de los preparados según la invención se realiza conforme a los procedimientos descritos y conocidos según el estado actual de la técnica. Por ejemplo, las tabletas en el sentido de los preparados según la invención pueden fabricarse por el procedimiento descrito en EP-B 1 0 642 788 ya descrito.
Una indicación especialmente importante para los preparados según la invención es el tratamiento del dolor agudo. Debido especialmente a la rápida y abundante salida, los preparados de este tipo pueden utilizarse aquí de manera especialmente ventajosa en lugar del goteo habitual en la actualidad.
Se describirá a continuación a modo de ejemplo una forma de realización de la invención especialmente preferida en la actualidad.
Ejemplo
Se fabrica un preparado según la invención formando primero una matriz de retardo de aproximadamente 50 mg de monohidrato de lactosa, aproximadamente 8 mg de etilcelulosa y aproximadamente 32 mg de cetostearilalcohol, además aproximadamente 2 mg de talco, aproximadamente 1,5 mg de estearato de magnesio, aproximadamente 1 mg de ácido oleico, aproximadamente 1,7 mg de dibutilsebacato y aproximadamente 2 mg de agua. De modo conocido se incorporan a esta matriz de retardo 75 mg de hidrocloruro de tramadol. La matriz de retardo que contiene el principio activo se utiliza como una capa para una tableta bicapa.
Paralelamente, a partir de 25 mg de hidrocloruro de tramadol, 27,5 mg de monohidrato de lactosa, 1 mg de estearato de magnesio, 4,25 mg de polividon, 27,5 mg de celulosa microcristalina y aproximadamente 1 mg de agua se produce una formulación de liberación rápida. También aquí la incorporación y la mezcla de los componentes se realiza conforme a procedimientos según el estado actual de la técnica.
La masa que contiene la matriz de retardo con la masa principal del principio activo se trata después de manera conocida con la formulación de liberación rápida que contiene el principio activo para obtener una tableta bicapa.
La tableta así formada se dota después de un revestimiento que contiene como componentes principales hidroxipropilmetilcelulosa, polidextrosa, Macrogol 4000 y talco. Mediante este revestimiento la tableta tiene un sabor neutro y se puede tragar más fácilmente.
La masa total de la tableta se sitúa aproximadamente en 290 mg, con un contenido total de hidrocloruro de tramadol de 100 mg, que se distribuye en la proporción 75:25 entre la capa de matriz de retardo y la capa de liberación rápida de la tableta.
En una pluralidad de probandos se midió con las tabletas descritas en el ejemplo el desarrollo temporal de los valores del nivel en plasma de tramadol. En el ensayo participaron veinticuatro probandos masculinos sanos. El test se preparó como test abierto de cruzamiento randomizado con administración de dosis única. Entre cada dos ensayos había una pausa (como "washout") de una semana.
Para comparar con las tabletas indicadas en el ejemplo, los probandos recibieron el preparado Tramundin®, que se puede adquirir desde hace tiempo en el mercado y que es un preparado en cápsula con 50 mg de hidrocloruro de tramadol y de liberación rápida, y Tramundin® retard, con 100 mg de hidrocloruro de tramadol en una formulación de retardo que equivale aproximadamente a la de EP-A1 0 624 366.
La extracción de sangre para determinar los valores en plasma se realizó antes de la administración y después a los intervalos temporales que pueden verse en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
Tiempo (h) Nivel en plasma [ng/ml]
Tramundin SL Tramundin Tramundin retard
0,00 0,00 0,00 0,00
0,17 4,98 1,57 1,32
0,33 16,44 7,05 7,82
0,50 46,02 19,20 15,38
0,75 69,11 40,03 30,04
1,00 87,53 54,57 45,95
1,25 97,97 74,74 67,78
1,50 110,53 89,44 85,57
2,00 109,27 103,14 96,58
2,50 106,58 97,78 108,10
3,00 100,65 83,76 107,77
4,00 92,25 69,84 106,18
5,00 85,54 61,28 95,37
6,00 74,02 48,41 86,21
8,00 64,22 41,22 77,78
10,00 52,40 31,56 68,32
12,00 40,22 24,62 53,48
18,00 29,83 14,32 37,77
24,00 14,75 7,40 18,32
36,00 4,80 1,63 6,76
"Tramundin SL" es la tableta bifásica según la invención descrita en el ejemplo. 
\newpage
De la evolución del nivel en plasma se puede ver la salida claramente más rápida en comparación con las formulaciones de tramadol conocidas, así como el prolongado mantenimiento de un nivel en plasma relevante. Esto se representa gráficamente en la Figura 1 adjunta, correspondiendo la curva designada por 1 al preparado "bifásico" según la invención Tramundin SL, que ya se ha descrito en el anterior ejemplo; la curva designada por 2 corresponde al preparado Tramundin, o sea la cápsula de liberación rápida, y la curva designada por 3 comprende los valores para Tramundin retard, tal como se indicó antes. Hay además una curva marcada delgada que corresponde a una transformación de los valores de la curva Nº 2 a un contenido de principio activo de 100 mg de hidrocloruro de tramadol.
Lo mismo que los valores numéricos indicados, de la Figura 1 se puede deducir directamente que el preparado según la invención muestra una salida muy rápida, como la que sólo podría conseguirse con un preparado en conjunto de liberación rápida, pero esto conduciría a valores C_{max} muy altos y esto unido a un efecto de duración muy larga que es claramente superior a las formulaciones no retardadas y que casi alcanza los valores de la formulación Tramundin retard conocida sólo de modo retardado. Por lo tanto se reúne una salida rápida deseada con una duración muy larga sin que el paciente quede expuesto entre la entrada y el descenso del efecto a concentraciones de principio activo innecesariamente elevadas.

Claims (13)

1. Preparado farmacéutico, especialmente para administración por vía oral, con al menos un principio activo y con componentes de la formulación que influyen sobre la liberación del principio activo, que como principio activo comprende como mínimo tramadol o sus sales fisiológicamente compatibles, que en parte está formulado por un lado para una liberación rápida y por otro lado para un liberación retardada, de modo que la tasa de liberación in vitro desde el preparado es, según el test Paddel conforme al Ph.Eur., en valor medio después de una hora por encima del 40% en peso de principio activo, y al cabo de cuatro horas por debajo del 80% en peso, y el preparado contiene la porción de principio activo formulada para una liberación retardada en una matriz de retardo que comprende una o más alquilcelulosas asociadas a uno o más alcoholes C_{12}-C_{36} alifáticos.
2. Preparado según la reivindicación 1, caracterizado porque la tasa de liberación es después de cuatro horas superior al 70% en peso.
3. Preparado según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la tasa de liberación se sitúa después de catorce horas, especialmente después de dieciséis horas, todavía por debajo del 100% en peso y preferentemente después de siete a diez horas, de manera especialmente preferida después de aproximadamente ocho horas, alcanza el 90% en peso.
4. Preparado farmacéutico según la reivindicación 1, caracterizado porque el nivel en plasma de principio activo muestra en promedio el siguiente desarrollo temporal:
\vskip1.000000\baselineskip
Como 2 ng/ml Preferentemente 3 ng/ml Especialmente 4 ng/ml tras 0,15 h mínimo como mínimo preferido como mínimo '' 10 ng/ml '' 13 ng/ml '' 15 ng/ml tras 0,30 h '' 35 ng/ml '' 40 ng/ml '' 45 ng/ml tras 0,50 h '' 55 ng/ml '' 60 ng/ml '' 65 ng/ml tras 0,75 h '' 75 ng/ml '' 80 ng/ml '' 85 ng/ml tras 1,00 h '' 85 ng/ml '' 90 ng/ml '' 95 ng/ml tras 1,25 h '' 100 ng/ml '' 105 ng/ml '' 110 ng/ml tras 1,50 h
basado en una administración única de 100 mg del analgésico, o un desarrollo temporal correspondiente basado en otra dosis única del analgésico.
5. Preparado farmacéutico según la reivindicación 4, caracterizado porque el nivel de principio activo en plasma muestra en promedio el siguiente desarrollo temporal:
Concentración en plasma Período desde la administración entre 90 y 120 ng/ml entre 2 h y 4 h; entre 60 y 100 ng/ml entre 4 h y 8 h; entre 40 y 60 ng/ml entre 8 h y 11 h y
especialmente superior a 30 ng/ml hasta 16 h después de la administración, basado en una administración única de 100 mg de analgésico, o un desarrollo temporal correspondiente basado en otra dosis única del analgésico.
6. Preparado según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el preparado contiene hidrocloruro de tramadol, estando formulado para una liberación rápida preferentemente de menos del 50% del principio activo y de manera especialmente preferida el principio activo está distribuido en la proporción de 3:1 a 5:1 entre la fase de liberación retardada y la fase de liberación rápida del preparado.
7. Preparado según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el preparado contiene en total entre 20 y 500 mg, especialmente entre 50 y 200 mg y de manera especialmente preferida aproximadamente 100 mg de hidrocloruro de tramadol por dosis unitaria.
8. Preparado según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la porción de principio activo de liberación rápida está formulada con un medio impulsor, especialmente un polímero y de manera especialmente preferida con polivinilpirrolidona de reticulación transversal.
9. Preparado según la reivindicación 8, caracterizado porque la porción de medio impulsor de la formulación de liberación rápida constituye como mínimo el 0,5- 10% en peso, preferentemente el 1-5% en peso y de manera especialmente preferida el 3-4% en peso referido a la porción de peso de la formulación de liberación rápida.
10. Preparado según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la alquilcelulosa es etilcelulosa y el alcohol alifático es laurilalcohol, miristilalcohol, estearilalcohol, cetilalcohol o cetostearilalcohol.
11. Preparado según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la alquilcelulosa de la matriz de retardo en solución acuosa del 2% en peso a 20ºC presenta una viscosidad inferior a 3000 mPas, preferentemente inferior a 2000, de manera especialmente preferida inferior a 1000 y especialmente inferior a 500 mPas.
12. Preparado según la reivindicación 11, caracterizado porque el preparado está configurado como tableta bicapa de modo que la porción de liberación retrasada está prevista en una capa de la tableta y la porción de liberación rápida en la otra capa de la tableta.
13. Preparado según una de las anteriores reivindicaciones, caracterizado porque el preparado está configurado como tableta y está provisto de un revestimiento de sabor neutro.
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