WO2020096441A1 - Composición farmacéutica que comprende la combinación de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 2 y un carbamato derivado de la guaifenesina para el tratamiento del dolor, inflamación y contractura muscular - Google Patents

Composición farmacéutica que comprende la combinación de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 2 y un carbamato derivado de la guaifenesina para el tratamiento del dolor, inflamación y contractura muscular Download PDF

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celecoxib
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pain
muscle
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Patricia del Carmen GARCÍA ARMENTA
José Alonso CHÁVEZ GARCÍA
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AMEZCUA AMEZCUA, Federico
AMEZCUA AMEZCUA, Carlos
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention is related to the technical field of the pharmaceutical industry, since it aims to provide a pharmaceutical composition comprising the synergistic pharmaceutical combination of a selective inhibitor of ddoxygenase 2, consisting of the active ingredient celecoxib or its pharmaceutically acceptable salts and a guaifenesin-derived caitamate consisting of the active ingredient methocarbamol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which are administered with pharmaceutically acceptable excipients, adjuvants or additives, formulated in a single dosage unit in solid or liquid form to be administered via oral, for pharmacological use in the treatment of pain, inflammation and muscle contracture.
  • a pharmaceutical composition comprising the synergistic pharmaceutical combination of a selective inhibitor of ddoxygenase 2, consisting of the active ingredient celecoxib or its pharmaceutically acceptable salts and a guaifenesin-derived caitamate consisting of the active ingredient methocarbamol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which are administered with pharmaceutically acceptable excipients, adj
  • the combination of the aforementioned active ingredients has improved properties, produces a triple analgesic, anti-inflammatory and muscle relaxant effect when administered together in a single dose unit, unlike when they are administered independently, generating benefits; lower administered dose, greater therapeutic effect, less adverse effects and a synergistic effect, being better tolerated.
  • muscle pain and fascia characterized by presenting painful points or trigger points in one or more muscles or joints in different parts of the body.
  • It is usually accompanied by muscular contraction, limitation of movements of the spine, neck, dye, limbs and even in some cases alteration of the anatomical shape of muscles and joints.
  • Specialists define them as skeletal muscle pain or myofastial pain, and these muscular pain points are the most common complaint when the patient comes to the pain specialist's office and they are located by simple palpation.
  • Adenosine triphosphate stimulates the interaction of actin and myosin with metabolic and local contractile activity, increasing the production of harmful degradation elements such as serotonin, histamine, dnines and prostaglandins.
  • nodceptors are sensitized and activated muscle groups III and IV, establishing a neural circuit between nodceptor, central nervous system and motor units.
  • Ddo can continue due to the protective action of the sore muscle through a distorted muscular posture (Antalgic position. Sustained contractile activity reduces local blood supply, causing low oxygen tension, depletion of ATP reserves and decreased pump activity. broth.
  • Free calcium continues its interaction with ATP to trigger contractile activity without actin, closing the vicious circle.
  • Muscle contracture is understood as increasing muscle tone in a certain area. The contraction of a muscle, or of several muscles, maintained for a long period of time without relaxation, produces pain. The contraction of the muscle occurs due to some cause that irritates it. Many of these symptoms of muscle contraction that occur in the shoulder, cervical, dorsal and lumbar spine are due to incorrect postures.
  • Pain syndromes affect one in 10,000 people and is approximately 10 times more common in women than in men. The disorder can occur at any age, but its incidence is highest between 30 and 60 years.
  • Bursitis is the inflammation with pain of a bag (a flattened sac containing synovial fluid! And which suppresses the normal movement of some joints and muscles, reducing friction).
  • the pockets are located at the points of friction, especially where there are tendons or muscles that pass through the bone. Although a bag usually contains very little fluid, if it is injured it can become inflamed and fill with fluid.
  • Bursitis can result from chronic overuse of a joint, from wounds, gout, pseudogout, rheumatoid arthritis, or infections, but the cause is often unknown. Although the shoulders are most prone to bursitis, the elbow bags, hips, pelvis, knees, toes, and heels are also frequently inflamed.
  • Tendinitis and tenosynovitis Tendinitis is inflammation of a tendon; tenosynovitis is tendinhis accompanied by inflammation of the protective sheath that covers the tendon.
  • Tendons are fibrous cords of tough tissue that connect muscles to bones.
  • the tendon sheaths line some tendons.
  • tendinitis occurs in middle-aged or elderly people, since tendons are more prone to tostonee with age. However, they also appear in young people who practice intense exercise and in people who perform repetitive tasks.
  • Biceps tendinitis in the next part! of the forearm, causes pain when the elbow is bent or the forearm is rotated. And by affecting the long portion of the biceps, already properly on the anterior aspect of the shoulder, it comes to affect the mobility of the shoulder, especially in its flexion.
  • Delayed muscle pain occurs regularly when a person performs an unusual exercise, and it can appear both in athletes and in people who are not.
  • Anmstrong (1984) defines DMT as the sensation of discomfort or muscular pain that occurs after performing unusual exercises. It is more common to experience it at the beginning of the season in the athletes, when intense training is reintroduced after a period of relative inactivity.
  • Hough (1900) differentiated two types of muscle pain after physical activity. The first was acute pain that occurred during or immediately after physical activity, the etiopathogenesis of which was mainly attributed to the accumulation of waste products.
  • the second the one that appeared after at least eight hours had elapsed after the exercise, with the peak intensity of the pink between 24 hours and 48 hours after the end of the exercise, attributing its cause to the breakdown of muscle fibers.
  • DMT muscle damage caused by various mechanisms and they describe it as follows: the strenuous forces that occur during the contraction of muscle fibers, and more during eccentric actions, those that occur when a muscle lengthens under tension, cause breakdown of the structural proteins of the muscle fiber; mainly of those present in the line (they divide the mtofibriHas into sections Sarcomeres sucking).
  • Celecoxib is compound 4- ⁇ 5- (4-Metiffenill) -3- (trifluoromethyl) -1 H-pyrazzoM -
  • Oelecoxib is administered only orally, food does not interfere with its absorption, the maximum plasma concentration is reached around 3 hours.
  • the approved daily doses are: 100 to 400 mg; it is a selective inhibitor of ddoxygenase 2 (COX-2). It is 97% bound to plasma proteins, undergoes extensive hepatic metabolism, due to the CYP2C9 isoenzyme of chochrome P-450. It is indicated for the symptomatic relief of osteoarthritis and rheumatoid arthritis, its efficacy has been evaluated through various dynamic studies, inducing comparisons with other NSAIDs: dldofêtisseco, naproxen and ibuprofen, showing an ethic superior to placebo and similar to that of these agents. .
  • Celeooxib exhibits high selectivity for COX-2 receptors, does not exhibit COX-1 inhibitory activity at therapeutic concentrations, unlike non-selective NSAIDs, does not significantly affect platelet aggregation or bleeding time.
  • celecoxb was associated with a lower incidence of Gl bleeding. Celecoxib is estimated to have an effective half-life of between 8 and 12 hours according to the FDA data sheet.
  • Methocarbamol is a centrally acting muscle relaxant, the mechanism of action of which is not fully established, but is believed to be due to its general depressant effect on the CNS. Reduces the transmission of impulses from the spinal cord to the skeletal muscle.
  • Methocarbamol is metabolized by dealkylon and hydroxytaon, the two resulting metabotites are found primarily as glucoortic and sulfate conjugates.
  • the US patent 9,962,336 refers to a powder to reconstitute in a prolonged-release suspension composition comprising multiple release nuclei coated with an active ingredient selected from celecoxib and methocarbamol in which, once the reconstitution has been made, it is it lasts at least 7 days in which the pharmaceutical active is not bound to an ion exchange matrix and in which the suspension base used for the reconstitution of the composition is characterized by having 0) a viscosity in a range of approximately 500 cps at approximately 15,000 cps and (i) an osmolality of at least 1 osmoi / kg of suspension base in which the composition three reconstitution is characterized by having an osmolality ratio of at least approximately 1, the osmoyality ratio is the ratio of the osmolality of the external phase to the osmolality of the internal phase, the external phase being the basis of the suspension without multiple cores coated with the active ingredient and inner core coated cores with the active ingredient; wherein the osmoyality
  • the present invention is characterized in that it provides a specific synergistic combination comprising celecoxib or its pharmaceutically acceptable salts with methocarbamol or its pharmaceutically acceptable salts, not covered in the state of the art.
  • This combination of drugs allows the patient to be quickly integrated into their daily activities. With the use of this combination of medications, a synergism is offered, allowing a reduction in the required doses and a decrease in adverse effects.
  • the combination of the aforementioned active ingredients has improved properties, produces a triple analgesic, anti-inflammatory and muscle relaxant effect.
  • associations of analgesic agents with adjuvants are widely used in therapeutics; Many of these associations are formulated in an attempt to produce greater efficacy, using lower doses and by using lower doses, also reducing the possibility of producing adverse effects.
  • the present invention offers a new therapeutic option for the control and treatment of pain, inflammation and muscle contracture, which manages to reduce the symptoms and improve the quality of life of the patients.
  • Pain, inflammation and muscle contracture are one of the most widespread conditions in the population worldwide and can range from low intensity to high intensity.
  • the treatment of pain, inflammation and muscle contracture is simple, with over-the-counter medications that facilitate patient access.
  • the present invention has as its main objective the development of a pharmaceutical composition consisting of the combination of a selective ddooxygenase 2 inhibitor consisting of the active ingredient celecoxib or its pharmaceutically acceptable salts and a carbamate derived from guaifenesin consisting of active ingredient methocarbamol or its pharmaceutically acceptable salts thereof, which are administered with additives and / or excipients and / or pharmaceutically acceptable adjuvants, formulated in a single dosage unit to be administered orally, either in solid or liquid form, or in a topical way that is indicated for the control and treatment of pain, inflammation and muscle contraction.
  • a current alternative to increase the efficacy of an analgesic treatment and significantly reduce side effects is by the administration of two or more active agents in combination, such as the synergistic pharmaceutical combination that is intended to protect in the present invention.
  • the combination of celecoxib and methocarbamol is designed to control symptoms, prevent complications and make the mammal reach its better function, with minimal adverse or secondary effects derived from pharmacological treatment.
  • the present invention is intended to offer a new therapeutic option for the control and treatment of pain, inflammation and muscle contracture, which reduces the symptoms and improves the quality of life of the patients.
  • the combination of these active principles results in a triple analgesic, anti-inflammatory and muscle rolling effect.
  • One of the characteristics of this invention is the fact of increasing the administration of said combination without complication over a certain period of time in order to avoid relapses or musculoskeletal complications.
  • the pharmaceutical combination in its base form or its pharmaceutically acceptable salts can be administered by any suitable route either by inhalation or intravenously or topically, but more preferably orally in solid or liquid form.
  • the objective is to evaluate the efficacy of the combination of said pharmaceutical agents on a rat in vitro model of the antinodceptive effects that the association of celeooxib with oral methocarbamol could produce, and to analyze some effects. adverse that they could generate.
  • therapeutics are improved offering benefits such as: administration of lower concentrations of the active ingredients than when they are administered separately, greater effectiveness and greater therapeutic potency, in addition to significantly reducing the probability of side effects that may occur when independently administered in Comparison when these are administered together.
  • side effects that could be caused by the separate administration of each compound are reduced, through lower doses than those used commercially. Therefore, the behavior of said combination was preclinically demonstrated, managing to determine the interaction and synergism between the two together with the optimal proportions of the combination, as well as a high degree of efficacy and therapeutic potentiation, where said combination produces a triple analgesic effect, anti-inflammatory and muscle relaxant
  • the antinociceptive effects of the individual compounds were first determined and then the effects of the combination were analyzed, using the “Pain-induced fundional impairment model in the rat“ PIFIR model ”model ⁇ Animals were anesthetized under a hood, in a glass desiccator, saturated with ether vapors. Gouty arthritis was induced by applying an intra-articular injection (i.art.) Of 0.05 mL of uric acid suspended in mineral oil (30%) in the right rear limb, exactly at the fomuribial-patellar joint.
  • the range of oral doses was determined first for the individual compounds (celecoxib alone and methocarbamol alone), from the maximum dose that does not cause death, to the minimum dose necessary to precipitate. 100% death in the laboratory animal population (rat) receiving the treatment.
  • the toxic effects of death in single administrations were determined at 3 different post-treatment times: 24 hours, 46 hours and 72 hours, in order to determine the corresponding CDR (death).
  • the possible anti-contraceptive effects that the compounds could generate individually and in combination using animals with gout-like arthritis in the experimental model of rat pain-induced dysfunction were determined and analyzed. The determination was made under 2 conditions: 1) Acute administration in animals with gouty arthritis, 2) Chronic administration of the drugs (one daily administration for 7 days) and determination of the anti-contraceptive effects in animals that generate gouty arthritis. .
  • the data is expressed as a percentage Functionality index (IF%).
  • IF% is the ratio obtained by dividing the contact time of the limb with uric acid by the contact time of the contralateral limb of the same rat, and this multiplied by 100.
  • CT time course curves
  • All the graphical values in the figures correspond to the mean ⁇ standard error of 6 animals.
  • CT temporal courses
  • figure 7 shows jointly the CORs of methocarbamol, celecoxib and the combination of celecoxib with methocarbamol 50 mg / Kg in rats after 24 hours of administration. Part of the lethality CDRs of methocarbamol alone, celecoxib alone, and the combination of celecoxib with methocarbamol 50 mg / Kg can be seen, since a maximum concentration limit was administered.
  • the doses necessary to start producing lethal effects are very far from the doses that make up the combination: in the case of methocarbamol the proposed dose of 50 mg / Kg is very far from the dose that is starting to generate effects. 24-hour case fatality: 1000 mg / Kg (1.0 g / Kg). While in the case of celecoxib the maximum dose in the COR of contraceptive effects is 1 g / Kg, while the CDR of lethality begins with 17.8 g / Kg, which is also far from the dose that generates the desired effects.
  • the present invention is developed to be administered by the al, intramuscular and intravenous routes; or topically either immediate release for both drugs or modified release for one or both drugs, with a lower dose, greater therapeutic potency and reduced risk of adverse events.
  • compositions are described in a non-limiting way below by way of example:
  • Bamoto 1 Compositions for oral administration.
  • Eiamoto 2 Composition for intramuscular and intravenous administration.
  • Week 3 Composition for topical administration.
  • the present invention can be represented in other specific forms without departing from its spirit or essential characteristics and within the expientes and / or vehicles and / or adfóvos to obtain the desired pharmaceutical form.
  • the present invention provides the following advantages:
  • the lethal effect CDR of the combination celecoxib with metocarbamd remains practically in the same place as the lethal effect CDR shown by celecoxib soto, both 24 hours, 48 hours and 72 hours after treatment. This means that the combination of celecoxb with metocarbamd does not become more toxic or lethal than the toxicity or lethality effects already produced by celecoxib soto.
  • Celecoxib at the doses used for the CDR in chronic treatments, either sdo or combined, does not alter the normal weight gain in animals, while the high doses used to determine LD50 do affect weight gain.
  • the effect on weight gain is similar when celecoxib soto is used and the combination of celecoxib with metocarbamd SO mg / Kg.

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Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende la combinación sinérgica de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa ll, como lo es el principio activo: celecoxib y sus sales farmacéuticamente aceptables y un carbamato derivado de la guaifenesina, como lo es el principio activo: metocarbamol y sus sales farmacéuticamente aceptables, los cuales se encuentran formulados con excipientes y/o vehículos y/o aditivos farmacéuticamente aceptables en una sola unidad de dosificación para ser administrado por vía oral, dérmica o transdérmica, o tópica, misma que está indicada para el tratamiento del dolor, inflamación y contractura muscular, en la que dicha combinación produce un triple efecto analgésico, antiinflamatorio y relajante muscular, siendo mejor tolerada y con menores efectos adversos en pacientes con dolor, inflamación y contractura muscular.

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE LA COMBINACIÓN DE
UN INHIBIDOR SELECTIVO DE LA CICLOOXIGENASA 2 Y UN CARBAMATO
DERIVADO DE LA GUAIFENESINA PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR,
INFLAMACIÓN Y CONTRACTURA MUSCULAR
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con el campo técnico de la industria farmacéutica, ya que tiene por objeto proporcionar una composición farmacéutica que comprende la combinación farmacéutica sinérgica de un inhibidor selectivo de la ddooxigenasa 2, constituido por el ingrediente activo celecoxib o sus sales farmacéuticamente aceptables y un caitamato derivado de la guaifenesina constituido por el ingrediente activo metocarbamol o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, los cuales se administran con excipientes, adyuvantes o aditivos farmacéuticamente aceptables, formulada en una sola unidad de dosificación de forma sóida o liquida para ser administrados vía oral, para el uso farmacológico en el tratamiento del dolor, inflamación y contractura muscular.
La combinación de los principios activos anteriormente mencionados presenta propiedades mejoradas, produce un triple efecto analgésico, antiinflamatorio y relajante muscular cuando son administrados en conjunto en una sola unidad de dosis a diferencia que cuando estos son administrados de forma independiente, generando beneficios; menor dosis administrada, mayor efecto terapéutico, menores efectos adversos y un efecto sinérgico, siendo mejor tolerada. ANTECEDENTES
Existe un grupo grande de formas de dolor de los músculos y aponeurosis (refuerzo de la unión de los tendones a los huesos), caracterizado por presentar puntos dolorosos o puntos gatillo (trigger points) en uno o más músculos o uniones en diferentes partes del cuerpo. Usualmente se acompaña de contradirá muscular, limitación de los movimientos de la columna, cuello, tintura, miembros y hasta en algunos casos alteración de la forma anatómica de músculos y articulaciones. Los especialistas los definen como dolor músculo esquelético o dolor miofastial, y estos puntos dolorosos musculares constituyen la queja más común cuando el paciente concurre a la consulta del especialista de dolor y que se localizan por simple palpación.
Respedo a su fisiopatdogla, es ampliamente aceptada la teoría del «modelo de crisis energética», según la cual una excesiva liberación de acetilcolina en la placa motora provoca una contracción continua de determinados sarcómeros, lo cual condiciona una mayor demanda energética muscular, isquemia local que producen: a) una creciente sensibilización de los nodceptores aferentes primarios de la zona afectada, b) un incremento de la presencia de neurotransmisores proinflamatorios y sustancias alogénicas que afectan la transducdón generando sensibilización periférica, de persistir este fenómeno también se pueden afectar la transmisión y la modulación en el asta posterior de la médula. Los agentes etiológicos que involucran microtrauma o traumas considerables alteran el músculo normal o debilitado, liberando calcio libre dentro del músculo a lo largo del retículo sarcopiasmático. El adenosintrifosfato (ATP) estimula la interacción de actina y miosina con actividad metabólica y contráctil local, incrementándose la producción de elementos nocivos de degradación como la serotonina, histamina, dninas y prostaglandinas. Al mismo tiempo se sensibilizan y activan nodceptores musculares de los grupos III y IV, estableciéndose un circuito neural entre nodceptores, sistema nervioso central y unidades motoras.
Estos impulsos aferentes convergen con impulsos somáticos y viscerales, lo que explica la percepción de dolor local y referido.
El ddo puede continuar por acción protectora del músculo dolorido a través de una postura muscular distorsionada (Posición antiálgico. La actividad contráctil sostenida reduce el riego sanguíneo local, provocando baja tensión de oxígeno, depledón de reservas de ATP y disminución de la actividad de la bomba de caldo.
El calcio libre continúa con su interacción con el ATP para desencadenar una actividad contráctil sin actina cerrándose el círculo vidoso.
En cuanto a las personas más afectadas, es una enfermedad que puede presentarse en ambos sexos, pero la mayor inddenda es en mujeres de 30 a 55 arios de edad, que realizan trabajos sedentarios, poca actividad física y que ocasionalmente se deciden a practicar gimnasia vigorosamente sin la prepa radón adecuada de los músculos.
En cuanto a los músculos más afectados, d dolor persistente y de intensidad variable, está más comúnmente localizado en cabeza, cuello, hombros, extremidades, glúteos y región lumbar.
Puede presentarse asodado a enfermedades musculoesqueléticas, artritis, lesiones nerviosas y enfermedades viscerales.
Clasificación:
Si atendemos las lesiones musculares atendiendo a su origen podemos dasHicarias en dos grandes grupos:
1. Aqudlas lesiones sin componente traumático, donde es d sobreesfuerzo el que causa las molestias o limitaciones físicas, como sucede con los calambres y las contracturas. 2. Las lesiones ocasionadas por un traumatismo, bien de origen externo, como las contusiones musculares, o bien intrínsecas al músculo, como él tirón o distensión muscular y el desgarro o rotura de fibras (total o parcial).
Contractura Muscular
La contractura muscular se entiende como el aumento del tono muscular en un área determinada. La contracción de un músculo, o de varios músculos, mantenida durante un periodo largo de tiempo sin que haya relajación, produce dolor. La contracción del músculo se produce por alguna causa que lo irrita. Muchos de estos cuadros de contractura muscular que se dan en hombro, en la columna cervical, dorsal y lumbar, son debidos a posturas incorrectas.
La postura en flexión hacia adelante, mantenida durante mucho tiempo, conlleva a un agotamiento de los músculos que tienen que soportar esa postura. La consecuencia de ese agotamiento es que el músculo pierde su capacidad de relajación, agotándose todavía mis, originándose así un círculo vicioso difícil de cortar en ocasiones.
Distensión
Supone una excesiva tensión de las fibras musculares, que son sorprendidas por un movimiento violento (tirón) al límite del desgarre (pre-rotura fibrflar).
Rotura fibrílar o desgarro
Casi siempre es una rotura pardal de pocas fibras. Si hay una extensión importante el masaje está totalmente contraindicado. Lo más Importante es valorar la lesión, pues si hay gran separación de los cabos lesionados o extremos del músculo afectado, el tratamiento conservador tendrá poco éxito y habremos de recurrir a la cirugía, pues la dcatrizadón muscular puede no estar garantizada y las secuelas podrían ser importantes. Caso aparte supone las lesiones musculares antiguas con pequeños o grandes desgarros más o menos cicatrizados que evidencian siempre zonas débiles por donde puede repetirse la lesión o crearse una nueva.
Síndromes dolorosos agudos
Es un espasmo doloroso continuo o intermitente de los músculos del hombro y del cuello, que fuerza la cabeza a rotar e inclinarse hada adelante, hada atrás o hada los lados.
Los síndromes dolorosos afectan a una de cada 10, 000 personas y es, aproximadamente, 10 veces más frecuente en las mujeres que en los varones. El trastorno puede presentarse a cualquier edad, pero su incidencia es mayor entre loa 30 y los 60 años.
Bursitis:
La bursitis es la Inflamación con dolor de una bolsa (un saco aplanado que contiene liquido sinovia! y que fadlita el movimiento normal de algunas articulaciones y músculos, reduciendo la fricción).
Las bolsas están localizadas en los puntos de fricción, especialmente donde hay tendones o músculos que pasan por entima del hueso. Aunque una bolsa generalmente contiene muy poco líquido, si se lesiona puede inflamarse y llenarse de líquido.
La bursitis puede resultar del uso excesivo de una articulación de manera crónica, de heridas, gota, seudo gota, artritis reumatoíde o infecciones, pero con frecuencia, se desconoce la causa. Aunque los hombros son los más propensos a la bursitis, también se inflaman frecuentemente las bolsas de los codos, las caderas, la pelvis, las rodiles, los dedos del pie y los talones.
Tendinitis y tenosinovitis La tendinitis es la inflamación de un tendón; la tenosinovitis es la tendinhis acompañada por inflamadón de la vaina protectora que recubre el tendón.
Los tendones, algunos de los cuales están recubiertos de una vasta protectora, son cuerdas fibrosas de tejido resistente que conectan los músculos a los huesos. Las vainas de los tendones recubren algunos tendones.
La mayor parte de las tendinitis se presentan en personas de edad mediana o avanzada, dado que con la edad los tendones son más propensos a las tostonee. Sin embargo, también aparecen en jóvenes que practican ejercidos intensos y en personas que realizan tareas repetitivas.
Ciertos tendones, especialmente tos de la mano, son particularmente propensos a la inflamación. La inflamación de tos tendones del primer túnel dorsal de la mano, que extienden y abducen el pulgar de la mano, se denomina enfermedad de De Quervain o Tenosinovitis estenosante. La inflamación puede hacer que los tendones que flexionan tos otros dedos queden atrapados, produciendo una sensación de crujido (dedo en gatillo).
La tendinitis del bíceps, en la parte próxima! del antebrazo, causa dolor cuando se dobla el codo o se gira el antebrazo. Y afectando la porción larga del bíceps, ya propiamente en la cara anterior del hombro, viene a afectar la movilidad del hombro, sobre todo en su flexión.
Es frecuente que se inflamen el tendón de Aquilea en el talón y los tendones extensores de los dedos del pie.
El dolor muscular tardío (DMT) se produce regularmente cuando una persona realiza un ejercicio no habitual, pudiendo aparecer tanto en deportistas como en personas que no lo son. Anmstrong (1984), define el DMT como la sensación de incomodidad o dolor muscular que ocurre después de realizar ejercidos desacostumbrados. Es más común experimentarlo al inicio de la temporada en los atletas, cuando el entrenamiento intenso es reintroducido después de un periodo de relativa inactividad. A inicios del siglo pasado Hough (1900), diferenciaba dos tipos de dolor muscular después de realizar actividad física. El primero, el dolor agudo que se presentaba durante o inmediatamente después de realizar una actividad física, cuya etiopatogenia se atribuía principalmente a la acumulación de productos de desecho.
El segundo, aquel que se presentaba después de haber transcurrido al menos ocho horas tras la realización del ejercicio, con el pico de intensidad do lo rosa entre las 24 horas y 48 horas después de haber finalizado el mismo, atribuyéndose su causa a la ruptura de fibras musculares.
Indudablemente el dolor muscular tiene efectos negativos sobre el desempeño de los deportistas y de las personas que practican ejercicio ocasionalmente, por lo que en los últimos años los investigadores han buscado la forma de minimizarlo utilizando diversas estrategias tanto de tipo preventivo (cuando su administración es antes de la actividad física), como de forma terapéutica (administración posterior). Asi encontramos estudios que analizan el efecto nutracéutico del arándano, la cafeína, el complejo de aceite marino, el ácido eicosapentanoico, el jugo de granada, o el empleo de aminoácidos de cadena ramificada. Otros estudios se centran en el efecto de las terapias fisicas como la hidroterapia, la inmersión en agua helada, el calor húmedo y seco, la vibración, o las microcorrientes eléctricas. Sin embargo, el masaje y los antiinflamatorios no esteroides, son las terapias más utilizadas en los estudios centrados en contrarrestar el DMT.
La teoría que explica de mejor forma el DMT es la del daño muscular producido por varios mecanismos y lo describen de la manera siguiente: las fúerzas ten soras que se producen durante la contracción de las fibras musculares, y más durante las acciones excéntricas, aqueles que se dan cuando un músculo se alarga bajo tensión, causan mptura de las proteínas estructurales de la fibra muscular; principalmente de las presentes en la línea (dividen las mtofibriHas en secciones Mamados sarcómeros). Al cabo de unas horas hay una elevación significativa de neutrófilos circulando en el sitio de la lesión; a las 48.horas existe un pico en la relación monotitos/macrófsgos, lo que incrementa de manera muy importante la producción y liberación de prostaglandinas (mediadores relacionadas con el dolor y proceso inflamatorio) que sensibilizan frente a estímulos mecánicos, térmicos y químicos a las terminaciones nerviosas tipo III y IV, las cuales se encuentra en músculos, articulaciones, ligamentos y tendones, siendo las responsables de las sensaciones térmicas y de dolor. La acumulación de histamina, potasio y dtoquinas de los fagocitos activos junto con la necrosis celular y una elevada presión del líquido intercelular del tejido (edema), y con el incremento de temperatura, activan los nodceptores de las fibras y tendones musculares.
Además de la evidencia del efecto que tiene en el proceso del dolor, la inflamación y contracturas musculares, el uso de fármacos derivados de estás familiar pueden tener un potencial mayo.
En la actualidad, se disponen tratamientos para el dolor, inflamación y contradirá muscular que incluye el tratamiento farmacológico. La combinación de celecoxib con metocarbamoi es una asociación que tiene potencial utilidad terapéutica en pacientes que padecen dichas complicaciones.
El celecoxib, es el compuesto 4-{5-(4-Metiffenill)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazoM -
¡Qbenzenosutfonamlda, representado por la fórmula (I)
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Descrita por primera vez en la patente norteamericana US 5,466,823 para el tratamiento de la inflamación y trastornos asociados a la inflamación, tales como la artritis.
El oelecoxib se administra únicamente por vía oral, los alimentos no Interfieren con su absorción, la concentración plasmática máxima se alcanza alrededor de las 3 horas. Las dosis diarias aprobadas son: de 100 a 400 mg; es inhibidor selectivo de la ddooxigenasa 2 (COX-2). Se une en un 97% a las proteínas plasmáticas, sufre un extenso metabolismo hepático, por la isoenzima CYP2C9 del chocromo P-450. Está indicado para el alivio sintomático de la artrosis y la artritis reumatoide, su eficacia ha sido evaluada mediante diversos estudios dínicos, induyendo com paradones con otros AINEs: dldofénaco, naproxeno e ibuprofeno, mostrando una eticada superior al placebo y similar a la de estos agentes.
El celeooxib presenta una alta selectividad por los receptores del COX-2, no presenta actividad inhibidora de COX-1 a concentraciones terapéuticas a diferencia de los AINES, no selectivos, no afecta significativamente la agregación plaquetaria o el tiempo de hemorragia.
Existe una ventaja propuesta de los inhibidores selectivos de la COX-2 frente a los AINES clásicos, la cual, es su menor propensión para produdr efectos adversos gastrointestinales. Más redente se cuenta con un metaanálisis y con un mayor número de pacientes analizados, que conduyó que celecoxib es más seguro (menor intidentia de úlcera y complicaciones) que los AINE clásicos. Estos resultados obtenidos por los distintos metaanálisis han sido corroborados en la práctica dinica diaria y por varios estudios observadonales, ya bien de cohortes o de casos y controles. En ambos, los COXIB se han asociado a menor riesgo de hemorragia que los AINEs convencionales.
Esta afirmación la avala el estudio CLAS8 (celecoxib Long-term Arthritis Study), en e! que se incluyó cerca de 8.000 pedentes con artrosis o artritis reumatoidea (AR) donde un 20% de los mismos tomaba AAS a bajas dosis para profilaxis cardiovascular. Se evaluó la toxicidad Gl tras 6 meses de tratamiento con celecoxib
(400 mg c/12 horas.) en comparación con ibuprofsno (800 mg c/8 horas.)
Qdofenaco (75 mg c/12 horas.). La inddenda de complicaciones de la úlcera
(perforación, obstrucción y sangrado), variable prindpa! del estudio, no fue significativamente diferente. Sin embargo, en los pedentes que no tomaban simultáneamente AAS, el celecoxb se asoció a una incidencia de hemorragia Gl más baja. Al celecoxib se le estima una vida media efectiva de entre 8 y 12 horas conforme a la ficha en la FDA.
Por otra parte, el metocarbamol con nombre químico 3-(2-Metoxifenoxi>1 ,2- propanodid 1-carbamato, representada por la formula (II),
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Descrita por primera vez en la patente norteamericana US 2,770,649 para el uso como relajante muscular.
El metocarbamol es un relajante muscular que actúa centralmente, cuyo mecanismo de acción no está plenamente establecido, pero se cree que puede ser debido a su efecto depresor general sobre el SNC. Reduce la transmisión de impulsos de la médula espinal al músculo esquelético.
No tiene acción directa sobre el mecanismo contráctil del músculo estriado, la placa terminal motora o la fibra nerviosa. Es utilizado como una terapia adjunta en el tratamiento sintomático del espasmo muscular doloroso asociado con las condiciones musculoesqueiéticas.
Desde sus inicios clínicos se reportaron aplicaciones con buenos resultados como relajante muscular en hernias de disco lumbares; esguinces lumbosacros; contracturas y hernias de disco cervicales.
Administrado vía oral alcanza niveles activos en aproximadamente 30 minutos y con pico de acción en humanos en 2 hrs. El metocarbamol es metabol izado por dealquiladón e hidroxitaáón, los dos metabotitos resultantes se encuentran primeramente como conjugados glucorórtdo y de sulfato.
En el estado de la técnica la patente US 9,962,336 se refiere a un polvo para reconstituir en una composición de suspensión de liberación prolongada que comprende múltiples núcleos de liberación recubiertos de un ingrediente activo seleccionado de celecoxib y metocarbamol en el que una vez hecha la reconstitución esta dura al menos 7 días en el que el activo farmacéutico no esté unido a una matriz de intercambio iónico y en donde la base de suspensión usada para la reconstitución de la composición se caracteriza por tener 0) una viscosidad en un rango de aproximadamente 500 cps a aproximadamente 15,000 cps y (¡i) una osmolalidad de al menos 1 osmoi / kg de base de suspensión en el que la composición tres la reconstitución se caracteriza por tener una relación de osmolalidad de al menos aproximadamente 1, la relación de osmoialídad es la relación de la osmolalidad de la fase externa a la osmolalidad de la tase interna, siendo la tase externa la base de la suspensión sin múltiples núcleos recubiertos del ingrediente activo y la tase interna los núcleos recubiertos del ingrediente activo; en donde la osmolalidad de la tase Interna es de una solución que evita la lixiviación significativa del ingrediente activo de los núcleos recubiertos en la solución: en donde los núcleos recubiertos consisten en un núcleo de un ingrediente activo y una capa de recubrimiento que comprende uno o más agentes que controlan la liberación y el (Sámetro promedio de los núcleos recubiertos varía de aproximadamente 150 pm a aproximadamente 500 pm, y en el que la composición es homogénea y el ingradtente activo se coloca en capas sobre una partícula inerte para formar el núcleo; la patente US 9,770,514 describe una forma de dosificación de liberación prolongada, que comprende: al menos un agente terapéutico; al menos un sustrato; al menos un polímero termoplástico, y al menos un acKtivo farmacéutico, en donde al menos un agente terapéutico y al menos un sustrato forman un complejo de agente terapéutico-sustrato, en donde el complejo se prepara utilizando un proceso de extrusión reactiva que resulta en la formación de las partículas complejas, el polímero termoplástico y el aditivo farmacéutico forman una matriz tormoformable, y el complejo de agente terapéutico-sustrato se incrusta en la matriz tormoformable, en donde el complejo se incrusta en la matriz usando un proceso de extrusión por fusión, en donde loa activos farmacéuticos se seleccionan de celecoxib y metocarbamol, además se describe el proceso de preparación de dicha composición; la patente US 8,029,822 describe un dispositivo de ruptura controlada que comprende: a) un núcleo que comprende un agente activo y, opcionalmente, al menos un excipiente, y b) una pared que encierra el núcleo y que tiene una sección debiltada y un pasaje prefbrmado a través de la misma, en donde la pared se rompe en la sección debilitada durante el uso debido del mismo dispositivo ocasionando un aumento de la presión osmótica Interna del núcleo para formar un segundo pasaje por la rotura de la pared en una ubicación alejada del pasaje preformado de manera que se libera el agente activo durante un período prolongado de tiempo de ambos pasajes, en el que el ingrediente activo se selecciona de celecoxib o metocarbamol; la patente EP 1362585 describe una composición farmacéutica que comprende: a) un inhibidor de la COX-II; b) un relajante muscular, y al menos un excipiente farmacéutico, en el que la relación de ambos compuestos varia de 12.5:2.2 a 50:8, en el que el ¡nhfektor de la COX-II se selecciona de celecoxib y el relajante muscular se selecciona de metocarbamol para el tratamiento del dolor.
La presente invención se caracteriza porque proporciona una combinación sinórgica especifica que comprende celecoxib o sus sales farmacéuticamente aceptables con metocarbamol o sus sales farmacéuticamente aceptables, no repatada en el estado de la técnica. Esta combinación de fármacos permite al paciente una pronta integración a sus actividades diarias. Con el uso de esta combinación de medicamentos, se ofrece un sinergismo, lo que permite una reducción en las dosis requeridas y una disminución de efectos adversos. La combinación de los principios activos anteriormente mencionados presenta propiedades mejoradas, produce un triple efecto analgésico, antiinflamatorio y relajante muscular. OBJETO DE LA INVENCIÓN
Las asociaciones de agentes analgésicos con adyuvantes son ampliamente usadas en la terapéutica; muchas de estas asociaciones son formuladas en un intento de producir mayor eficacia, empleando menores dosis y al emplear menores dosis, reducir también la posibilidad de producir efectos adversos. La presente Invención ofrece una nueva opción terapéutica para el control y tratamiento del dolor, inflamación y contractura muscular, que logra reducir la sintomatología y mejorar la calidad de vida de los pedentes. La utilidad de la combinación del celecoxib con metocarbamol, los cuales se administran con exdpientes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, formulada en una sola unidad de dosificación para ser administrados de forma sólida o liquida por vía oral. La combinación genera ¡nteracdón sinérgica, incrementándose su potencia terapéutica, inicio de acción y reducdón de eventos adversos.
La combinación de dichos prindpk» activos da como resultado una mayor potencia farmacológica, mejorando la terapéutica ofreciendo beneficios como lo son: administradón de menores concentraciones de los principios activos que cuando son administrados por separado, mayor efectividad y mayor potencia terapéutica, además de disminuir significativamente la probabilidad de efectos colaterales que pueden presentarse cuando se administran de manera independiente en comparación cuando estos se administran por separado. Dicha combinación produce un triple efecto analgésico, antiinflamatorio y relajante muscular siendo mejor tolerada y con menores efectos adversos en pedentes con dolor, infla madón y contractura muscular. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1. Cursos temporales (CT) de efectos antinodceptlvos que genera ceiecoxib por vía oral en el modelo experimental de‘Disfundón inducida por dolor en rata” en donde se ha establecido un dolor de tipo artritis "gotosa”. Hay una reladón dosis- dependiente.
Figura 2. Curva dosis-respuesta (CDR) de ceiecoxib oral al graficar los efectos antínodceptivos globales como área bajo la curva (ABC) de los cursos temporales correspondientes contra las dosis administradas del fármaco. Se gráfica la media ± error estándar.
Figure 3. Cursos temporales de efectos antinodceptlvos que generó ceiecoxib con metocarbamol 50 mg/kg por vía oral en el modelo experimental de‘Disfundón inducida por dolor en rata”, en administración aguda.
Figura 4. CDR de la combinación de ceiecoxib con metocarbamol 50 mg/Kg oral, al graficar los efectos antinociceptlvos globales como área bajo la curva (ABC) de los cursos temporales correspondientes contra las dosis administradas de los fármacos en combinación. Se gráfica la mecía ± error estándar.
Figura 5. CDR de ceiecoxfc solo y de la combinación de ceiecoxib con metocarbamol 50 mg/Kg, al graficar los efectos antínodceptivos globales como área bajo la curva (ABC) de los cursos temporales correspondientes, contra las dosis administradas del fármaco solo y combinado con metocarbamol 50 mg/Kg. Se gráfica la media ± error estándar.
Figura 6. Cursos temporales de efectos antinodceptlvos que generaron las dosis más eficaces: ceiecoxib 1000 mg/Kg p.o., y la combinación de ceiecoxib 1000 con metocarbamol 50 mg/Kg por vía p.o. en el modelo experimental de‘Disfundón inducida por dolor” en rata. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
El dolor, inflamación y contractura muscular son unos de los padecimientos más generalizados en la población a nivel mundial y que pueden ser de intensidad baja hasta Intensidad alta. En la actualidad el tratamiento del dolor, inflamación y contractura muscular es simple, con medicamentos de libre venta los cuales facilitan el acceso al paciente.
En la presente invención, se ha demostrado con pruebas predínicas, que la novedosa combinación de celecoxib con metocarbamol en dosificaciones particulares, manifiesta un inesperado y triple efecto terapéutico sinérgico en el tratamiento de la enfermedad como: dolor, inflamación y contractura muscular; motivo por el cual la presente invención tiene como objetivo principal el desarrollo de una composición farmacéutica compuesta por la combinación de un Inhibidor selectivo de la ddooxigenaaa 2 constituido por el ingrediente activo celecoxib o sus sales farmacéuticamente aceptables y un carbamato derivado de la guaifenesina constituido por el ingrediente activo metocarbamol o sus sales farmacéuticamente aceptables de la misma, los cuales se administran con aditivos y/o excipientes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, formulada en una sola unidad de dosificación para ser administrados de forma oral, ya sea en sólido o líquido, o de forma tópica misma que esté indicada para el control y tratamiento del dolor, inflamación y contractura muscular.
Una alternativa en la actualidad para incrementar la eficacia de un tratamiento analgésico y reducir de manera importante los efectos secundarios es mediante la administración de forma combinada de dos o més agentes activos, como la combinación farmacéutica sinérglca que se pretende proteger en la presente invención. La combinación de celecoxib y metocarbamol, está diseñada para controlar los síntomas, prevenir complicaciones y lograr que el mamífero alcance su mejor función, con los mínimos efectos adversos o secundarios derivados del tratamiento farmacológico.
Con la presente invención se pretende ofrecer una nueva opción terapéutica para el control y tratamiento del dolor, inflamación y contractura muscular, que logre reducir la sintomatotogía y mejorar la calidad de vida de los pedentes. La combinadón de dichos príndpios activos da como resultado un triple efedo analgésico, antiinflamatorio y roldante muscular.
Una de las características de esta invención es el hecho de subir sin complicación la administración de dicha combinadón bajo cierto periodo de tiempo con el fin de evitar las recaídas o complicaciones musculoesqueléticas.
La combinadón farmacéutica en su forma base o sus sales farmacéuticamente aceptables puede ser administrada por cualquier ruta adecuada ya sea por inhalación o intravenosa o de forma tópica, pero más preferiblemente de forma oral en sólido o líquido.
Actualmente no se han determinado los efectos que puede producir la combinación de celeooxib con metocarbamol en el tratamiento del dolor, inflamación y contractura muscular. Por lo cual, en la presente invención el objetivo es evaluar predínicamente la eficacia de la combinación de dichos agentes farmacéuticos sobre un modelo in vitro en rata de los efectos antinodceptivoe que pudiera produdr la asociación de celeooxib con metocarbamol por vía oral, y analizar algunos efectos adversos que pudieran generar.
Con dicha combinación, se mejora la terapéutica ofreciendo beneficios como lo son: administración de menores concentraciones de los principios activos que cuando son administrados por separado, mayor efectividad y mayor potencia terapéutica, además de disminuir significativamente la probabilidad de efectos colaterales que pueden presentarse cuando se administran de manera Independiente en comparación cuando estos se administran de forma conjunta. Además, se reducen los efectos secundarios que pudieran ocasionar la administración por separado de cada compuesto, mediante dosis mis bajas de las empleadas comercial mente. Por lo tanto, se demostró preclínicamente el comportamiento de dicha combinación, logrando determinar la interacción y sinergismo entre ambos junto con las proporciones óptimas de combinación, asi como un alto grado de eficacia y potenciación terapéutica, en donde dicha combinación produce un triple efecto analgésico, antiinflamatorio y relajante muscular
Modelo experimental
Animales de experimentación v descripción operativa
Para determinar posibles efectos antinociceptivos y efectos tóxicos fueron empleadas ratas macho Wistar [Cri:(WI)fBR] con un peso de entre 180 y 200 g.
Todos los procedimientos experimentales siguieron las recomendaciones de The
Committee for Research and Ethical Issues of the International Assodation for the Study of Pain (Covino y col., 1980) y las Quidelines on Ethical Standards for Investigations of Experimental Pain in Animáis (Zimmermann 1983). El número de animales de experimentación fue llevado al mínimo (6 animales por punto experimental para efectos mtinodceptivos y 10 mímales por punto experimental para efsctosadversos: letalidad). Los mímales Hieren mantenidos en un cuarto con ciclos aliemos de luz/obscuridad. Doce horas antes de los experimentos de sntinodcepdón, a las ratas les fue retirado el alimento, dejándoles solo acceso tere al agua. Todos los experimentos fueron llevados a cabo durante la fase de luz.
Primero fueron determinados los efectos antinociceptivos de los compuestos individuales para después hacer análisis de los efectos de la combinación, empleando el modelo “disfundón Inducida por dolor en rata” (Pain-induced fundional impairment model in the rat“PIFIR model")· Los animales fueron anestesiados bajo campana de extracción, en un desecador de vidrio, saturado con vaporas de éter. La artritis gotosa fue inducida, ai aplicar una inyección intraarticular (i.art.) de 0.05 mL de ácido úrico suspendido en aceite mineral (al 30%) en ia extremidad trasera derecha, exactamente en la articulación fómur-tibio-rotular.
Para la Inyección I. art. se utilizó una jeringa de vidrio de 1 mL con una aguja del No. 22 de 4 mm de longitud. Inmediatamente después, fue fijado un electrodo en cada extremidad trasera en medio de las callosidades plantares. Se dejó que las ratas se recuperaran de la anestesia y se colocaron en un cilindro rotatorio de acero inoxidable de 30 cm de diámetro. El cilindro fue girado a 4 rpm, forzando a las ratas a caminar durante 2 minutos cada media hora, durante 6.5 horas en total (2.5 horas para generar la artritis y 4 horas de evaluación de efectos antinociceptivos). La variable que se midió fue el tiempo de contacto de cada una de las extremidades traseras de las ratas en el cflindro.
Cuando hace contacto el electrodo y el cilindro se cierra un circuito y la relación entre ei tiempo de contacto de la extremidad administrada con ácido úrico con respecto a la no administrada con ácido úrico se registró en una computadora.
Para los estudios de toxicidad predínica (letalidad) fue determinado primero para los compuestos individuales (celecoxib solo, y metocarbamol solo) el rango de dosis que comprendiera por vía oral, desde la dosis máxima que no produce muerte, hasta la dosis mínima necesaria para precipitar el 100% de muerte en la población de animales de laboratorio (rata) que recibe el tratamiento. Los efectos tóxicos de muerte en administraciones únicas fueron determinados a 3 diferentes tiempos post-tratamiento: 24 horas, 46 horas y 72 horas, para poder determinar las CDR (muerte) correspondientes. En las determinaciones presentadas para los fármacos individuales o en combinación, se trató de administrar ei tratamiento en una sola ocasión, pero cuando esto no fue posible debido a la alta concentración y límites de solubilidad, se hicieron varias administraciones con intervalos de tiempo de 3 horas. Las dosis establecidas fueron incrementadas siempre en unidades logarítmicas por vía oral tanto para celecoxib como para metocarbamoi.
Protocolo experimental
Primero se decidió determinar el rango de dosis que podrían formar la curva dosis- respuesta de celecoxib, y de metocarbamoi. En estudios realizados previamente se ha determinado que metocarbamoi 50 mg/kg es una dosis adecuada en predfnica en ratas para emplear en combinación y poder determinar si se producen cambios en los efectos antinodceptivos.
Así, fueron determinados y analizados los posibles efectos antinodceptivos que pudieran generar tanto los compuestos en forma individual como combinada empleando animales con artritis de tipo gota en el modelo experimental de disfunción indudda por dolor en rata. Se hizo la determinación en 2 condiciones: 1) Administración aguda en animales con artritis gotosa, 2) Administradón crónica de los fármacos (una administración diaria por 7 días) y determinación de los efectos antinodceptivos en animales a los que se les genera la artritis gotosa.
A partir de que fue administrado el ácido úrico en la articulación para produdr la disfundón y alteración tipo gota, se esperó 2.5 horas, para que se produjera la distinción total (el cuadro de artritis gotosa ya era completo a 2.5 horas después de haber administrado el ácido úrico). Después de este tiempo (2.5 horas después de la administración del éddo úrico), este punto de tiempo se consideró como tiempo “0", para en este momento administrar el tratamiento con los fármacos individuales y en forma combinada, y a continuación fueron determinados los cursos temporales de cada tratamiento durante las siguientes 4 horas. Fue empleada una "n" de 6 ratas por tratamiento. Para el propósito de esta investigación, inducir nodcepción en los animales experimentales fue inevitable. Sin embargo, se puso cuidado en evitar sufrimiento innecesario a los animales.
Entonces fueron determinados los postoles efectos que pudiera generar celecoxib solo o la combinación celecoxib con metocarbamol 50 mg/Kg, en tratamientos en forma aguda, y se empleó un procedimiento similar, pero en animales que recibieron por 7 días ya sea celecoxib 100 mg/kg o celecoxib 100 mg/Kg con metocarbamol 50 mg/Kg. Cada uno de los compuestos fue administrado a las ratas por vía oral en un volumen de 20 mL/Kg.
Los datos son expresados como índice de Funcionalidad porcentual (IF%). Este IF% es la relación obtenida al dividir el tiempo de contacto de la extremidad con ácido úrico entre el tiempo de contacto de la extremidad contralateral de la misma rata, y esto multiplicado por 100. Las curvas de curso temporal (CT) son construidas al graficar IF% contra tiempo (h); en estas condteiones experimentales, el efecto analgésico o antinodceptivo es estimado como la recuperación del IF%. Todos los valores graficedos en las figuras corresponden a la media ± error estándar de 6 animales.
Como resultado de lo descrito, los Cursos Temporales desarrollados por celecoxib en administración única ó aguda durante 4 horas en dosis con incrementos logarítmicos (de 3.2 a 1000 mg/kg). El eje X es el tiempo de evaluación en horas, mientras que el eje Y es el efecto antinodceptivo evaluado como Indice de funcionalidad porcentual (IF%). En el tiempo "O* (momento en el que las ratas presentaban ya una disfunción total o desuso de la extremidad al caminar) fue administrado el celecoxib en administración individual en diferentes dosis. En estas condiciones experimentales se evidenciaron efectos antinodceptivos dosis- dependientes durante las 4 horas de observación (Figura 1). Posteriormente, para determinar los efectos globales antinodceptivos que genera cada diferente dosis de celecoxib, fue calculada el área bajo la curva (ABC) de cada curso temporal (CT) de cada dosis individual, el cual refleja tanto el efecto a través de las 4 h de evaluación, y también incluye los efectos máximos generados a través del tiempo. Con esas ABC fue construida la curva dosis-respuesta (CDR) de celecoxib, la cual es mostrada en la figura 2. El eje "X" en esta figura señala las dosis en incrementos logarítmicos de 0.5 unidades, mientras que el eje "Y* muestra los efectos antinodceptivos globales (ABC) graficados para obtener la CDR. Se grafieó la media y error estándar, y se observa la sigmoidea completa, que corresponde a la CDR de celecoxib por vía oral. La eficacia antinodceptiva máxima alcanzada fue 191.9 ± 27.2 unidades de área (ua) (Figura 2).
Después fúeron determinados los cursos temporales de celecoxib, pero administrando simultáneamente metocarbamol en dosis de 50 mg/Kg por vía oral en tratamiento agudo. Los ejes corresponden a los descritos para figura 1, y se puede observar que también se obtuvieron efectos dosis-dependientes (Figura 3).
A partir de los diferentes cursos temporales de celecoxib con metocarbamol 50 mg/Kg se calcularon nuevamente el área bajo la curva (ABC) para tener una me dida del efecto antinodceptlvo global y se construyó la CDR correspondiente. Al graflcar en la figura 4, la media y error estándar de los efectos globales, se puede observar que la máxima eficacia alcanzada con la combinación de celecoxib 1000 mg/kg con metocarbamol 50 mg/Kg fue de 244.0 ± 9.7 unidades de área (ua) (Figura 4).
Posteriormente se realizó una comparación de las CDR de celecoxib solo y de la combinación de celecoxfo con metocarbamol 50 mg/Kg. En la línea de con puntos se observa la CDR de celecoxib solo y en forma de triángulo la CDR de la combinación de celecoxib con metocarbamol 50 mg/Kg, y se puede observar que la COR de la combinación se desplaza ligeramente a la izquierda, y hay una tendencia de mejor eficacia comparada con la eficacia producida por las mismas dosis de celecoxib solo. Es decir, la asociación con metocarbamol generó un mejor efecto antinoticeptivo, generó una tendencia de mejores efectos antinodceptivos (o mejoría de eficacia) comparados con los resultados de administrar celecoxib solo. Al analizar las DESO se encontró que la administración solo de celecoxib tiene una DESO de 51.1 mg/Kg, mientras que la DESO de la combinación de celecoxib con metocarbamol 50 mg/Kg fue de 70.5 mg/Kg, es decir un poco mayor, pero calculada a partir de una eficacia mayor (Figura 5).
Así como se hizo anteriormente una comparación de CDR en administración aguda, a continuación, se realizó una comparación de cursos temporales (CT) que resultan sobresalientes, también en administración aguda. Con los CT mostrados se hace una comparación de CT de dosis más eficaces observadas en las CDR y generadas por celecoxib solo y combinado con metocarbamol 50 mg/Kg. El metocarbamol 50 mg/Kg solo (Mostrado por la linea con triángulos) no produjo algún efecto antinoticeptivo a lo largo del periodo de evaluación. Nuevamente en forma de circulo aparece el CT de celecoxib 1000 mg/Kg solo, que resultó ser la dosis más eficaz (cuando se administró celecoxib solo), y en triángulos aparece el CT de la combinación de celecoxib 1000 mg/Kg con metocarbamol 50 mg/Kg, siendo esta la dosis más eficaz de la combinación de celecoxib con metocarbamol.
Se observa que se tiene una tendencia de inido de acción más rápido para la combinación que se conserva hasta 3 horas después de la administración. Después de ese tiempo, el efecto antinoticeptivo de la combinación disminuye igualando los efectos a los de celecoxib solo, cuyo efecto antinoticeptivo crece menos, y después se mantiene a través del tiempo de evaluación. Con celecoxib solo se alcanzó un efecto máximo de 63.6 ± 9.9 a 2.5 h después de la administración. Mientras que la combinación de celecoxib con metocarbamol 50 mg/Kg alcanzó un efecto máximo de 78.3 ± 3.3% a 2.5 horas posterior a la administración. Cuatro horas después de la administración el celecoxib solo mantuvo un efecto de 62.5 ± 7.0%, mientras que la combinación de celecoxib con metocarbamol 50 mg/g" tenia un efecto de 67.8 ± 4.4% (Figura 6).
Respecto a la letalidad, la figura 7, muestra conjuntamente las COR de metocarbamol, de celecoxib y de la combinación de celecoxib con metocarbamol 50 mg/Kg en ratas después 24 horas de la administración. Se puede ver parte de las CDR de letalidad de metocarbamol solo, de celecoxib solo y de la combinación de celecoxib con metocarbamol 50 mg/Kg, ya que se llegó a un límite de concentración máxima a administrar.
También se puede señalar que las dosis necesarias para empezar a producir efectos de letalidad están muy alejadas de las dosis que forman la combinación: en el caso de metocarbamol la dosis propuesta de 50 mg/Kg está muy alejada de la dosis que empieza a generar efectos de letalidad a 24 horas: 1000 mg/Kg (1.0 g/Kg). Mientras que en el caso de celecoxib la dosis máxima en la COR de efectos antinodceptivos es 1 g/Kg, mientras que la CDR de letalidad inicia con 17.8 g/Kg, que también está alejada de la dosis que genera efectos deseados.
Por lo tanto, para generar efectos de letalidad a 24 horas con celecoxib solo y combinado con metocarbamol, es necesario dar dosis extremadamente grandes y muy distantes de las dosis terapéuticas sugeridas, y no se observa que la combinación sea más tóxica que el celecoxib solo.
En el estado de la técnica actual, existen tratamientos farmacológicos para el dolor, Inflamación y oontractura muscular y demás enfermedades o sintomatologías derivadas, sin embargo, no existe un tratamiento que esté caracterizado por la combinación de los agentes activos celecoxib con metocarbamol, por lo que el desarrollo de la presante invención proporciona una alternativa real y segura para el control y tratamiento del dolor, logrando disminuir tiempos de tratamiento, efectos terapéuticos y reacciones secundarias. La administración de dichos compuestos, por cada uno se da en una cantidad de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg por día de tratamiento pare el celecoxib, mientras que para el metocarbamol se da en una cantidad de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg por día.
La presente invención está desarrollada para ser administrada por vía «al, intramuscular e intravenosa; o de forma tópica ya sea de liberación inmediata para ambos fármacos o de liberación modificada para uno o ambos fármacos, con menor dosis, mayor potencia terapéutica y reducido riesgo de eventos adversos.
EJEMPLOS
A continuación, se describe de manera no limitativa a manera de ejemplo, algunas composiciones farmacéuticas:
Bamoto 1: Composiciones para administración oral.
Figure imgf000027_0001
Eiamoto 2: Composición para administración intramuscular e intravenosa.
Figure imgf000027_0002
Sema lo 3: Composición para administración tópica.
Figure imgf000028_0001
La presente invención puede ser representada en otras formas específicas sin apartarse de su espíritu o características esenciales y dentro de los exdpientes y/o vehículos y/o adfóvos para obtener la forma farmacéutica deseada.
Las modalidades descritas serán consideradas en todos los aspedos, únicamente como Ilustrativas y no como restrictivas. Por lo tanto, el alcance de la presente ¡nvendón se indica por medio de las reivindicaciones adjuntas en lugar de por la descripción anterior. Se abarcarán dentro de su alcance, todos los cambios que vienen dentro del significado y rango de equivalencia de las reivindicaciones.
De manera integral, la presente invención proporciona las siguientes ventajas:
1. En administración aguda, la combinación de celecoxfo con metocarbamol 50 mg/Kg mostró mejores efectos antínodceptivos que el celecoxib solo.
2. El tratamiento crónico con la combinación de celecoxib con metocarbamol generó mayores efectos antínodceptivos que los que genera la combinación de celecoxib con metocarbamol cuando es administrada en forma aguda.
3. En administración aguda, la combinación de celecoxfo con metocarbamol 50 mg/Kg mostró mejores efectos antínodceptivos en la CDR que el celecoxib solo.
4. El tratamiento crónico con "celecoxib" generó mayores efectos antínodceptivos que los que genera celecoxfo cuando as administrado en forma aguda.
5. El tratamiento crónico con la combinación de celecoxib con metocarbamol generó mayores efectos antínodceptivos que los que genera la combinación de celecoxib de metocarbamol cuando es administrada en forma aguda. 6. La fracción de la CDR de efectos de letalidad de metocarbamd está más a la izquierda de la de celecoxib, mostrando que de metocarbamd se requieren rangos de dosis menores para producir d mismo efecto de letalidad.
7. La CDR de efectos letales de la combinación celecoxib con metocarbamd se mantiene prácticamente en el mismo sitio que la CDR de efectos letales mostrada por celecoxib soto, tanto a 24 horas, 48 horas como a 72 horas después del tratamiento. Esto se traduce en que la combinación de celecoxb con metocarbamd no se hace más tóxica o letal que tos efectos de toxicidad o letalidad que ya produda celecoxib soto.
8. Para generar efectos de letalidad con metocarbamd soto, celecoxib soto o la combinación de celecoxib metocarbamol es necesario dar dosis extremadamente grandes y distados de las dosis terapéuticas.
Celecoxib en las dosis empleadas para la CDR en tratamientos crónicos, ya sea sdo o combinado, no altera la ganancia normal de peso en los animales, mientras que las dosis altas empleadas para determinar DL50, si afectan ganancia de peso. La afectación en la ganancia de peso es similar cuando se emplea celecoxib soto y la combinación de celecoxib con metocarbamd SO mg/Kg.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Una combinación sinérgica farmacéutica caracterizada porque comprende: i. un inhibidor selectivo de la ddooxigenasa 2 y/o sus sales farmacéuticamente aceptables,
ii. un agente carbamato derivado de la guaifenesina, y/o sus sales farmacéuticamente aceptables
¡8. un vehículo y/o excipiente y/o aditivo farmacéuticamente aceptable, los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral, intravenosa, intramuscular, o de forma tópica, misma que esté indicada para el control y tratamiento del dolor, inflamación y contractura muscular; en donde el agente inhibidor de la ddooxigenasa 2 de es preferentemente celecoxib o sus sales farmacéuticamente aceptables y el agente carbamato derivado de la guaifenesina es preferentemente metocarbamol o sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. La combinación de la reivindicación 1 , caracterizada porque el agente activo celecoxib está en una concentración de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1000 mg.
3. La combinación de la reivindicación 1 , caracterizada porque el agente activo metocarbamol está en una concentración de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1000 mg.
4. La combinación de la reivindicación 1, útil para la preparación de un medicamento para la terapia del dolor, inflamación y contractura muscular en mamíferos.
5. La combinación de la reivindicación 1, útil para la preparación de un medicamento formulado en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral en forma de cápsulas, tabletas, comprimidos, tabletas sublinguales, gránuios, cáptete, suspensiones o soluciones. En forma inyectable tanto intramuscular como intravenosa, y de forma tópica como ungüentos, cremas o ge les.
6. La combinación de la reivindicación 1, donde el mamífero ae refiere a un ser humano.
7. Un método de tratamiento del dolor, antiinflamatorio y contractura muscular, que comprende administrar en mamíferos que sufren de dicha enfermedad una cantidad efectiva de la combinación de al menos un compuesto seleccionado del grupo de inhibidores selectivos de la ddooxigenasa 2, preferentemente celecoxib o sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un compuesto seleccionado de un carbamato derivado de la guaifenesina, preferentemente metocarbamoi o sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. Un método de tratamiento del dolor, inflamación y contractura muscular de conformidad con la reivindicación 7, donde los compuestos se administran de forma oral, nasal, intramuscular y/o intravenosa, o de forma tópica.
9. Un método de tratamiento del dolor, inflamación y contractura muscular de conformidad con la reivindreadón 8, donde la administración de los compuestos es en una cantidad de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg por día de celecoxib o sus sales farmacéuticamente aceptables y de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg por día de metocarbamoi o sus sales farmacéuticamente aceptables
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