WO2020036478A2 - Composición farmacéutica sinérgica de aceclofenaco y betametasona para el tratamiento del dolor en las formas localizadas de afecciones reumáticas - Google Patents

Composición farmacéutica sinérgica de aceclofenaco y betametasona para el tratamiento del dolor en las formas localizadas de afecciones reumáticas Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to the technical field of the pharmaceutical industry, since it is intended to provide a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the synergistic pharmaceutical combination of an NSAID non-steroidal anti-inflammatory agent, constituted by the active ingredient acedofenac or its pharmaceutically acceptable salts and a Spheroidal anti-inflammatory agent of the group of corticosteroids spheroids such as the active substance betamethasone or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from phosphate or dipropionate, in addition to pharmaceutically acceptable carriers, excipients or adjuvants, formulated in semi-solid or solution as aerosol to be applied Topically
  • an NSAID non-steroidal anti-inflammatory agent constituted by the active ingredient acedofenac or its pharmaceutically acceptable salts
  • a Spheroidal anti-inflammatory agent of the group of corticosteroids spheroids such as the active substance betamethasone or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from phosphate or dipropionate
  • the combination of the aforementioned active ingredients produces a greater therapeutic affect when they are applied together in a single dose unit unlike when they are administered independently, generating benefits; lower dose administered, greater therapeutic effect and lower adverse effects.
  • Rheumatic diseases occupy the first place as a cause of permanent disability due to general illness, according to what was previously mentioned and according to INEGI data regarding the population at 1995 of approximately 93 million. In our country there must be between 270,000 to 900,000 people with rheumatoid arthritis and about 6,000,000 people with degenerative joint disease (Rheumatologla). That said, rheumatic diseases have a serious impact and could be aggravated if other common health problems such as obesity are added, which in Mexico acquires epidemic levels.
  • Rheumatic diseases are among the main causes of disability. They vary in severity, from mild pain in the joints and associated structures (such as muscles, tendons, ligaments) to serious alterations that can be life-threatening. Therefore, rheumatology covers a wide range of diseases, some are mentioned below: Rheumatoid arthritis; Osteoarthritis; Ankylosing spondylitis;
  • RA Rheumatoid arthritis
  • Osteoarthritis the most frequent form of arthritis, is a chronic and degenerative disease of the joints that mainly affects middle and old adults.
  • Osteoarthritis is characterized by the disintegration of cartilage from joints and adjacent bone in the neck, lower back, knees and, or fingers.
  • This arthropathy is characterized by cartilage degeneration and bone hypertrophy at joint edges, usually inflammation is minimal
  • the lesion can be acute as in a fracture, chronic as due to an occupational overuse of a joint, to a metabolic disease (for example,
  • Obesity constitutes an important risk factor for the development of osteoarthritis of the knee and probably also for that of the hip.
  • the most frequent symptom of osteoarthritis is pain after excess of utifzadón or prolonged inactivity of the joint.
  • This has an insidious Inldo, at first there is joint stiffness, which rarely lasts more than 15 minutes, later pain develops to the movement of the affected joint, which worsens with activity, when loading weight and relieves with rest, the deformity may be minimal or not exist.
  • the bone growth of the interthalangeal joints is notable, and flexion contracture and varus deformity of the knee are frequent.
  • There is no ankylosis but limitation of the movement of the affected joint or joints is frequent. You can often feel a rough crack in the affected joint, joint effusion and other signs of inflammation are mild.
  • Ankylosing or Anqullopoietic Spondylitis is a rheumatic disease that causes inflammation of the joints of the spine and sacroniaca. It usually manifests with lumbar pain phases that can affect the entire spine and peripheral joints and causes pain in the spine and joints, vertebral stiffness, loss of mobility and progressive joint deformity. It can be accompanied by extra-articular manifestations, such as inflammation in the eyes or in the valves of the heart.
  • Particular pain is back pain.
  • Lumbaigia is defined as the painful sensation circumscribed to the lumbar spine that
  • Gouty arthritis is a disorder of the metabolism of puinas, derived from proteins.
  • uric acid When there is an overproduction and these accumulate and are not channeled in the proper pathway, an accumulation of the uric acid is present, which can be deposited in various places except in the blood, it is always derived from the kidney or from the joints, in such a way that a uric acid nephritis can be generated, which evidently condones urinary stones or urinary crystals, or is derived from the joints, presenting what is called a gouty arthritis.
  • Bursitis and / or tendinlfls is the inflammation of a tendon (insertion of the muscle into the bone) or a burea (small bags that feed the movements of the muscles and tendons on the bone). Both structures are next to the joints and therefore their inflammation appears with symptoms of joint pain.
  • the symptoms are pain and the inability to move the joint next to the affected tendon or burea.
  • the area is usually inflamed and the most frequently affected areas are the elbows, shoulders, feet, ankles, knees, hips, wrists, and fingers.
  • the inflammation is due to: overload of the area (lesions) so when the acute condition subsides it does not leave residual lesions.
  • Psoriatic arthritis is a disease of the joint that occurs in 10-20% of patients with psoriasis on the skin, which gives it some peculiar characteristics in terms of evolution and prognosis.
  • the joint injury is inflammatory, it is dedr, with pain, swelling, heat, difficulty of movement of the joint
  • the onset of psoriatic arthritis usually occurs between the ages of 30 and 50, and can affect people of any age and sex, including children.
  • Joint symptoms are common to any type of arthritis: pain, heat, redness, inability to mobilize the joint and, sometimes, deformation of the joint. Any joint can be affected, from the jaw to the small toe (both very frequent). If the inflammation has taken place in the spine, preferably in the lumbar junction with the pelvis (the sacroniaca joints), one of the most dominant symptoms is night pain, in the region of the buttocks, which causes the latent to be lifted, After sleeping 4 or 5 hours. Heel pain is also frequent when you get up and take the first steps, as well as the throbbing pain in your chest with deep breathing. Another articular manifestation is the stiffness of more than half an hour of duration when rising by the morning. It is difficult to open and close your hands; With the movement, the joint looks as if they are rusty and costs up to pick up the toothbrush.
  • the metabolic syndrome whose importance is clear as a cardiovascular risk factor, is highly prevalent in some autoimmune rheumatic diseases according to various studies, since it has been found in 35% of patients with ankylosing spondiltis and 36.2% of patients with primary antifbsfblipid syndrome
  • Rheumatic diseases are not exclusive to adults. Entities that affect since childhood include: juvenile rheumatoid arthritis and juvenile spondiioarthropathies; both occur at an early age that, if not treated in time, have very severe repercussions such as joint deformities, functional disability and varying degrees of invafidity with deterioration in the amount of life and their performance within society that continue until adulthood.
  • nonsteroidal anti-inflammatory drugs which are one of the most prescribed drug groups worldwide.
  • NSAIDs are useful in rheumatic pain, both in inflammatory and degenerative diseases, they are also frequently used in non-rheumatic diseases such as myography, dental pain and in general in any painful process due to their analgesic effect.
  • these active Ingredients are useful as anti-thermal. It should be noted that in recent years, a colon cancer prevention effect has been demonstrated with these NSAIDs. The use of these in the general population is very widespread, even as self-healing, since they are often obtained without a prescription or medical control, with the potential risk of side effects.
  • acetylsalicylic acid satealate, diflunisal, phosphosal
  • Usina acetylate fenllbutazone
  • indometadna tolmetin
  • sufindaco acetamidna
  • didofenac acedofenac
  • diflunisal diflunisal
  • phosphosal phosphosal
  • Usina acetylate fenllbutazone
  • indometadna tolmetin
  • sufindaco acetamidna
  • didofenac acedofenac
  • acedofenac nabumetone
  • acedofenac has analgesic and antipyretic properties. At the experimental level, it inhibits the fbrmadón of edema and erythema, regardless of the etiology of infiamadón. The study of its acdon mechanisms, both in animals and humans, shows that acedofenac inhibits prostag fbrmadon (Andean and leukotrienes by reversible inhibition of ddooxlgenase.
  • Acedofenac has the chemical name: Addo 2-t2- [2 - [(2,8-dldorophenyl) amino] phenyl] acetyl] oxyacetic; and is represented by the following molecule (I):
  • acedofenac When applied dermally, acedofenac is rapidly absorbed through the skin. The amount of acedofenac that is absorbed is 13% of the total dose applied; also, the amount of acedofenac that is retained in the upper layers of the skin is Q to 9% of the two applied, a concentration that declines slowly for more than 16 hours, after the drug is removed from the skin, to Then go to the general drculadón.
  • corticosteroids that also have immunosuppressive properties.
  • Corticosteroids are a group of active ingredients that have been massively used for a long time by the most diverse espedaietas since they are highly effective and produce well-known benefits in numerous dynamic situations.
  • many of the uses of corticosteroids are empirical, without having studied their mechanism of acdon, the effective dose, or its effectiveness.
  • corticosteroids are the active ingredients: Hydrocortlsona or cortlsol, cortisone, prednisone, methylpredn ' solona, deflazacort, fludocortizona, tria mitin olona, parametasona, betamethasone and dexamethasone.
  • Corticosteroids can be administered by different routes. It is important to know the advantages and limitations of each of them. The poor choice of the route usually " involves greater iatrogenism, higher costs and less therapeutic ethics. Sometimes you may want to apply corticosteroids locally, while in other circumstances a systomic effect is sought. Topical corticosteroids have been used in inflammatory diseases since the 1950s. This is because they have a number of advantages, with few side effects.
  • the advantages include: a) its usefulness in multiple inflammatory processes, its speed of action; its easy application, and its stability in the vehicle.
  • Intracellular once inside the cytoplasm there are specific intradtoplasmic receptors, in which these drugs are transported to the nucleus, where they join the region of the “DNA element of response to the corticosteroid”, which inhibits or stimulates the adjacent genetic transcription and regulates the inflammatory process.
  • the anti-inflammatory potency of a topical corticoid is measured by its ability to produce cutaneous vasoconstriction and serves to perform a scale proportional to its relative potency (Stoughton test). Thus, its effectiveness is in relation to potenda, as well as its side effects.
  • fluorinated derivatives (betamethasone, fluodnolone, etc.) are more potent than non-fluorinated derivatives.
  • Betamethasone has the chemical name: (11 b, 16b) -9-RIuoGq-11, 17,21-trihydrox ⁇ -16-methylpregna-1, 4-dlene-3,20-dione and is represented by the following molecule ( II):
  • Betamethasone reduces inflammation by inhibiting the release of hydrolases from leukocytes, thus preventing the accumulation of macrophages at the site of inflammation.
  • the administration of betamethasone interferes with the leukodon adhesion to the capillary walls, and reduces the permeability of the capillary membrane, which causes a reduction in edema.
  • betamethasone reduces the release of molecules that promote inflammation, such as histamine and quinines (IL-1, IL-6, TFN-alfe), and interferes with the formation of fibrous tejklo.
  • Hpocortins control the synthesis of potent mediators of inflammation such as leukotrienes and prostaglandins, as they inhibit the synthesis of their precursor, arachidonic acid:
  • Betamethasone is a compound with potent glucocorticoid activity and, on the other hand, with low mineralocorticoid activity; 0.75 mg of betamethasone is equivalent in anti-inflammatory activity with respect to 5 mg of prednisotone. It is the 17, 21-betamethasone dipropionate ester.
  • Betamethasone is a btanquedno-cristaSno powder Odorless, insolubte water is rapidly absorbed in the gastrointestinal tract, but is also absorbed by the skin, it is distributed to all you j gone from the body, Iga to proteins of the plasma in greater amount to globulin, has a prolonged half-life of 72 hours with an equivalent dose of 0.75 mg; It is silly goal in the liver and kidneys and is excreted in the urine.
  • the effects of betamethasone on sodium and water are less than with prednisolone or prednisone.
  • an effective treatment is necessary that provides the necessary effect for that problem, with a lower dose than is commonly used, in less time and with less adverse effects. Therefore, the present invention comprises the combination of acedofenac and betamethasone for the treatment of pain in localized forms of rheumatic condition.
  • patents US 7,070,765 and US 7,078,019 describe an aerosol and method of administration via inhalation of esters such as aceclofenac, betamethasone among other compounds mentioned, characterized in that the compound has less than 10% degradation products in weight, and a medium aerodynamic mass diameter of less than 5 micrometers;
  • US Patent 8,361, 492 describes a drug delivery system comprising: a contact lens of electroplated fibers incorporated in a polymer lens; wherein electro-spun fibers are prepared by electro-spinning a polymer solution in a fiber mat, applying a cross-linking treatment to the fiber mat, and applying a polymer coating to the fiber mat; and at least one therapeutic drug selected from aceclofenac or betamethasone or other compounds;
  • US 9,597,527 describes a dermal system in the form of a transdermal patch comprising at least one light source emitting infrared irradiation with a maximum emission of 700 nm to 3 mm selected from organic light
  • the present invention is characterized in that it provides a composition comprising the combination of acedofenac with betamethasone in the form of a semi-node or solution, not reported in the prior art.
  • the potential advantage of using the combination therapy is that the analgesic effects can be maximized, while the incidence of adverse effects is minimized.
  • an analgesic synergism is offered, which allows a reduction in the required doses and a decrease in adverse effects.
  • the present invention relates to the novel pharmaceutical composition of topical administration, containing at least one non-steroidal anti-inflammatory agent such as acedofenac or its pharmaceutically acceptable salts and at least one corticosteroid agent such as betamethasone or its pharmaceutically acceptable phosphate salts. or dipropionate where said active pharmaceutical ingredients provide synergistic effects at the time of application in order to achieve localized therapeutic effects for the treatment of pain control in the form of rheumatic conditions.
  • non-steroidal anti-inflammatory agent such as acedofenac or its pharmaceutically acceptable salts
  • corticosteroid agent such as betamethasone or its pharmaceutically acceptable phosphate salts. or dipropionate
  • said active pharmaceutical ingredients provide synergistic effects at the time of application in order to achieve localized therapeutic effects for the treatment of pain control in the form of rheumatic conditions.
  • the synergistic formulation of acedofenac + betamethasone topically, aims to avoid systomic absorption to the maximum and provide a fast and effective local analgesic and anti-inflammatory effect.
  • the proposal is that the combination in the pharmaceutical form in semisó ⁇ ido or soludón as acedofenac + betamethasone aerosol, is an effective therapeutic resource in patients with pain in the localized forms of rheumatic conditions, with a minimal or non-existent adverse event profile, and a Local analgesic and anti-inflammatory acdon important.
  • glucocorticoids such as betamethasone together with nonsteroidal anti-inflammatory drugs (acedofenac) provides a therapeutic additive effect that allows to achieve a significant favorable impact at the population level.
  • acedofenac nonsteroidal anti-inflammatory drugs
  • the present invention it has been proven with trial studies in a predinic model, that the novel combination of acedofenac and betamethasone of administration or topical application, manifests an unexpected and strong synergistic therapeutic effect in the treatment of rheumatic pain of local type; which is why the present invention aims to develop a pharmaceutical composition composed of a combination of a non-steroidal anti-inflammatory agent such as acedofenac and coruco-steroid agent such as betamethasone or its pharmaceutically acceptable salts such as phosphate and dipropionate. This combination is formulated with excipients Pharmaceutically acceptable, which is indicated for the control and treatment of local rheumatic pain.
  • An alternative in the act to increase the efficacy of an analgesic treatment and significantly reduce side effects is by the combined administration of two or more active agents, such as the synergistic pharmaceutical combination that is intended to be protected in the present invention.
  • the present invention is intended to offer a new therapeutic option for the control and treatment of rheumatic pain, which will reduce the eymptomatology and improve the quality of life of patients.
  • the evaluation of analgesic effects was enhanced using the PIFIR model, that is, the rats were anesthetized in a glass desiccator, saturated with ether vapors.
  • Gouty arthritis was induced by applying an intra-articular injection (i-a ⁇ ) of 0.05 ml of uric acid suspended in mineral oil on the right limb of the hind limb, exactly in the femur-tibia-patella joint.
  • i-a ⁇ intra-articular injection
  • a 1 mL glass syringe with a No. 22 needle of 4 mm in length was used.
  • an electrode was fixed on each hind leg in the middle of the plantar calluses.
  • the rats were allowed to recover from anesthesia and placed in a 30 cm diameter stainless steel rotary shaft.
  • the cylinder was turned at 4 r.p.m., forcing the rats to walk for 3 min every half hour, for 5 hours in total.
  • the variable that was measured was the contact time of each of the rear legs of the rats in the cylinder.
  • Aceclofenac-betamethasone The analgesic effects produced by Aceclofenac-betamethasone, aceclofenac alone, betamethasone alone and pharmaceutically acceptable vehicles and / or excipients were studied individually making the topical apicadon exactly 1 h after administration of 20% uric acid and functionality evaluations every 0.5 hours for the next 6 hours.
  • the doses evaluated for each of the compounds were the following: aceclofenac-betamethasone (3.2, 5.6, 10, 17.8 and 31.6 mg / kg topically), aceclofenac (3.2, 5.6, 10, 17.8 and 31.6 mg / kg topically) , betamethasone (3.2, 5.6, 10, 17.8 and
  • IF% is the ratio obtained by dividing the contact time of the limb with uric acid by the contact time of the contralateral limb of the same rat, and this multiplied by 100.
  • CT temporal course curves
  • the analgesic or antinoticeptive effect was estimated as the recovery of IF%.
  • acedofenac CT was also obtained in doses of 3.16, 5.62, 10.0, 17.78 and 31.62 mg / Kg in topical administration.
  • Acedofenac in the administered dose if there is evidence of analgesic effects, therefore, also adequate absorption to generate analgesic effects.
  • the analgesic effects presented had a slow acidity, but that is gradually increasing over time, so that 5 hours after being administered, analgesic effects continue to manifest in these experimental conditions.
  • the value of Emax with the dose of 31.6 mg / kg was 42.0 ⁇ 6.9% at the end of the evaluation period.
  • CDR dose response curve
  • the data obtained confirm the evidence of pharmacological effects, in this case analgesia, and that the compounds can be absorbed properly and, on the other hand, that the association of acedofenac compounds with betamethasone, continue to show an adequate and high analgesic activity compared to the components administered individually.
  • the present invention is developed to be administered topically and transdermally, either in semi-pharmaceutical form such as cream, ointment, gel, ointment; pharmaceutical form in soludon as an aerosol; pharmaceutical form as a transdermal patch; intramuscularly or intravenously as an injection; either immediate radiotherapy for both drugs or modified ibiberadon for one or both drugs, with a lower dose, greater therapeutic power and reduced risk of adverse events.
  • semi-pharmaceutical form such as cream, ointment, gel, ointment
  • pharmaceutical form in soludon as an aerosol pharmaceutical form as a transdermal patch
  • intramuscularly or intravenously as an injection either immediate radiotherapy for both drugs or modified ibiberadon for one or both drugs, with a lower dose, greater therapeutic power and reduced risk of adverse events.
  • compositions are described in a non-limiting manner by way of example:
  • Example 1 Compositions for topical and transdermal administration
  • Example 2 Composition for intramuscular and intravenous administration.
  • the present invention provides the following advantages:
  • acedofenac with betamethasone showed an analgesic ethic superior to ta shown with the acedofenac or betamethasone compounds when they were administered independently, using the experimental model of gouty arthritis. 3.
  • acidon acid acedofenac with betamethasone and acedofenac presented very similar actions.
  • the analgesic effects were analyzed for 5 continuous hours, and those effects were very good until that indusive hour, both for aceclofenac with betamethasone as for aceclofenac alone.

Abstract

La presente invención está relacionada con una composición farmacéutica compuesta por la combinación sinérgica de un analgésico antiinflamatorio no estereoideo como lo es el Aceclofenaco o sus sales farmecéuticamente aceptables y un agente antiinflamatorio esteroideo como lo es el principio activo Betametasona o sus sales farmecéuticamente aceptables de fosfato o dipropionato, los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrado por vía tópica, intramuscular o intravenosa misma que está indicada para el tratamiento del dolor en las formas localizadas de afecciones reumáticas.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA StNÉRQICA DE ACECLOFENACO Y
BETAMETASONA PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR EN LAS FORMAS
LOCALIZADAS DE AFECCIONES REUMATICAS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con el campo técnico de la industria farmacéutica, ya que tiene por objeto proporcionar una composición farmacéutica que comprende la combinación farmacéutica sinérgica de un agente antiinflamatorio no esteroideo AINE, constituido por el principio activo acedofenaco o sus sales farmacéuticamente aceptables y un agente antiinflamatorio esferoide del grupo de los cortico esferoides como lo es el principio activo betametasona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma seleccionada de fosfato o dipropionato, además de vehículos, excipientes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, formulada en semlsólido o solución como aerosol para ser aplicada de forma tópica. Dicha combinación está indicada para el control y tratamiento del dolor en las formas localizadas de afecciones reumáticas.
La combinación de los principios activos anteriormente mencionados produce un mayor afecto terapéutico cuando son aplicados en conjunto en una sola unidad de dosis a diferencia que cuando estos son administrados de forma Independiente, generando beneficios; menor dosis administrada, mayor efecto terapéutico y menores efectos adversos.
ANTECEDENTES
En la actuaidad existen muchos problemas de salud que por su magnitud o trascendencia adquieren gran relevancia para la Salud Púbtica. En este sentido, existe un conjunto de enfermedades que tienen en común la afectación del sistema músculo-esquelético y de las cuales pocas veces se mencionan entre los profesionales de la salud, debido que en la mayoría de los casos se suele pensar que son enfermedades que afectan poco o nada nuestra vida cotidiana o que son privativas de personas longevas. Las afecciones al sistema músculo-esquelético se denominan generalmente como enfermedades reumáticas y son más frecuentes de lo que se llega a suponer. En México, respecto a la demanda de servidos, las enfermedades reumáticas representan la tercera causa de consulta a nivel de medldna general (16%). Las enfermedades reumáticas ocupan el primer lugar como causa de incapaddad permanente por enfermedad general, de acuerdo con lo mencionado previamente y según los datos del INEGI respecto a la pobladón a 1995 de aproximadamente 93 millones. En nuestro País deben de existir entre 270,000 a 900,000 pedentes con artritis reumatoide y alrededor de 6,000,0000 de personas con enfermedad articular degenerativa (Reumatologla). Dicho lo anterior, las enfermedades reumáticas tienen un grave impacto y que podría agravarse si se le afiaden otros problemas de salud comunes como la obesidad, que en México adquiere niveles epidémicos.
Las enfermedades reumáticas están entre las prindpales causas de incapaddad. Varían en gravedad, desde dolores leves en las articulaciones y las estructuras asociadas (como músculos, tendones, ligamentos) hasta alteraciones graves que pueden poner en peligro la vida. Por lo tanto, la reumatología cubre un amplio rango de enfermedades, algunas se mencionan a continuación: Artritis reumatoide; Osteoartritis; Espondilitis anquilosante;
Bursitis; Tendinitis; Sinovitis; Dolor en la región lumbar (lumbago); Artropatías por cristales
(como la gota); Artritis psoriática.
La Artritis reumatoide (AR) es una enfermedad sistámica, crónica, inflamatoria autoinmune, que afecta al tejido conectivo e incluye a varias articulaciones. Es una patología progresiva alamente incapacitante y predomina en pacientes de género femenino.
Se estima que el 10% de la pobladón mundial desarrolla en el transcurso de su vida alguna enfermedad reumática. De acuerdo con la Organlzadón Mundial de la Salud, en su reporte mundial para la salud presentado en 1998, aproximadamente 190 millones de personas padecen enfermedades articular degenerativa y 16.5 millones artritis reumatoide. Se considera que la prevalencia mundial de la artritis reumatoide es del 1% (0.3-2.1%).
Mientras que el 15% de los varones y el 25% de las mujeres mayores de 60 aftas de edad, tienen enfermedad articular degenerativa sintomática. Los síntomas clínicos más frecuentes son: artralgias, rigidez de predominio matutino, cansancio, pérdida de peso y febrícula. Puede haber clínica de síndrome de túnel del carpo. Puede comenzar en los pies y en las articulaciones metataisofalánglcas.
La osteoartritis, la forma más frecuente de artritis, es una enfermedad crónica y degenerativa de las articulaciones que afecta principalmente a los adultos de edad media y avanzada.
La osteoartritis se caracteriza por la desintegración del cartílago de las articulaciones y el hueso adyacente en el cuello, la parte baja de la espalda, las rodillas y, o los dedos de las manos.
Esta artropatía se caracteriza por la degeneración del cartílago y la hipertrofia de hueso en bordes articulares, por lo general la inflamación es mínima
La Osteoartritis. Se ha dividido principalmente en 2:
PRIMARIA: La cual afecta principalmente algunas o todas las articulaciones Intertalánglcas distales (nódulos de Hebeiden) y con menor frecuencia las articulaciones interfalánglcas próxima les (nódulos de Bouchard), las articulaciones metacarpofalángicas y carpometacarpianas del pulgar, cadera, rodilla, articulación metatarsofalánglca del primer ortejo, y las porciones cervical y lumbar de la columna vertebral
SECUNDARIA: Esta puede desarrollarse en cualquier articulación como secuela de la lesión articular resultante de causas Intraarticu lares, incluso artritis, reumatoide y extraarticulares.
La lesión puede ser aguda como en una fractura, crónica como la debida a un sobreuso ocupadonal de una articulación, a una enfermedad metabófca (por ejemplo,
Hipe rparati roldis mo, Memo ero mat osis, ocronosls).
Como incidencia secundaria, la Obesidad constituye un tactor de riesgo importante para el desarrollo de la osteoartritis de rodilla y probablemente también para la de cadera. El síntoma más frecuente de la osteoartritis es el dolor tras el exceso de utifzadón o la inactividad prolongada de la articulación. Este tiene un Inldo insidioso, al principio hay rigidez articular, la cual rara vez dura más de 15 minutos, más tarde se desarrolla dolor al movimiento de la articulación afectada, el cual empeora con la actividad, al cargar peso y se alivia con el reposo, la deformidad puede ser mínima o no existir. Sin embargo, el crecimiento óseo de las articulaciones intertalángicas es notable, y son frecuentes la contractura de flexión y la deformidad en varo de la rodilla. No hay anquilosis, pero es frecuente la limitación del movimiento de la articulación o articulaciones afectadas. Con frecuencia se puede sentir una crepitación tosca en la articulación afectada, el derrame articular y otros signos de inflamación son leves.
La Espondilitis Anquilosante o Anqullopoyética (EA) es una enfermedad reumática que causa inflamación de las articulaciones de la columna vertebral y de las sacroileacas. Se suele manifestar con fases de dolor lumbar que puede afectar a toda la columna y a las articulaciones periféricas y ocasiona dolor en la columna y en las articulaciones, rigidez vertebral, pérdida de movilidad y deformidad articular progresiva. Puede acompañarse de manifestaciones extraartlculares, como inflamación en los ojos o en las válvulas del corazón.
Suele manifestarse en la adolescencia o en la juventud y su Incidencia es mayor en los hombres. Por el contrario, las mujeres pueden presentar la enfermedad de forma más leve con lo que su diagnóstico es más difícil. Su Incidencia también varia en los distintos grupos raciales.
Dolor nocturno y la pérdida de movilidad en la región lumbar son manifestaciones precoces.
Aunque, en la mayoría de los casoe los síntomas comienzan en la zona lumbar y sacrofleacas, suele afectar también a los segmentos cervical y dorsal de la columna.
Una de las causas más frecuentes de Consulta Módica en general y en las Unidades del
Dolor en particular es el dolor de espalda.
Según cálculos estimados el 4% de los ciudadanos sufren dolor lumbar todos los artos y más de un 70% de la población sufre por k) menos un episodio de dolor lumbar en su vida.
Se define lumbaigia como la sensación dolorosa circunscrita a la columna lumbar que
Impide su movilidad normal. Se denomina lumbalgia^aguda si dura menos de 3 meses y crónica a partir de este limite temporal cuando se acompaña de Intolerancia al esfuerzo, con o sin afección de las extremidades Inferiores En el dolor lumbar es más frecuente (90%) la skitomatología mecánica, que se desencadena con la movilzadón de la columna y desaparece con el reposo. Al contrario, la slntomatologla Inflamatoria es continua, persistente e intensa y no mengua con la inmovilidad. Dentro de ésta, el dolor insidioso, constante, intenso y desesperante que se incrementa con la inmoviidad e impide el sueño serla característico del dolor neoplásico.
La artritis gotosa es un trastorno del metabolismo de las pu tinas, derivados de las proteínas.
Cuando hay una sobreproducción y éstas se acumulan y no se canalzan en la vía adecuada, se presenta una acumulación del áddo úrico, el cual se puede depositar en diversos sitios menos en la sangre, éste siempre se deriva hada el riñón o hada las artlculadones, de tal suerte que puede generarse una nefritis por ácido úrico, lo cual condidona evidentemente a cálculos urinarios o cristales urinarios, o se deriva hada las artlculadones, presentándose lo que se llama una artritis gotosa.
La inflamación articular puede volverse crónica y deformante tras ataques repetidos. Casi el 20% de los afectados de gota desarrollan cálculos renales.
La bursitis y/o tendinlfls, es la inflamadón de un tendón (inserción del músculo en el hueso) o de una burea (pequeñas bolsas que fedlitan los movimientos de los músculos y tendones sobre el hueso). Ambas estructuras están Junto a las artlculadones y por ello su inflamadón aparece con síntomas de dolor de las artlculadones.
Los síntomas son el dolor y la incapacidad de movimientos en la articulación situada junto al tendón o burea afectados. Se suele inflamar la zona y las áreas más frecuentemente afectadas son los codos, hombros, pies, tobillos, rodillas, caderas, muñecas, y dedos.
La inflamación se debe a: sobrecarga de la zona (lesiones) por ello cuando cede el cuadro agudo no deja lesiones residuales.
La artritis psoriásica (AP) es una enfermedad de las artlculadones que se presenta en el 10- 20% de los enfermos que padecen psoriasis en la piel, lo que le confiere unas características peculiares en cuanto a evoludón y pronóstico. La lesión articular es inflamatoria, es dedr, con dolor, hinchazón, calor, dificultad de movimiento de la articuladón
Inflamada y a la larga posibilidad de deformadón. Es una enfermedad crónica, que evoluciona irregularmente a lo largo de la vida, con épocas de inactividad y épocas de inflamación y dolor.
La forma de manifestarse es diferente para cada individuo, habiéndose establecido cinco formas:
1. Artritis oBgoarticular asimétrica, que afecta a unas pocas articulaciones de las extremidades. Es la forma más frecuente.
2. Artritis que afecta prindpalmente a las ¡nterfalángicas dista les de las manos.
3. Artritis simétrica similar a otra enfermedad articular llamada artritis reumatolde.
4. Artritis mutilante, que es muy rara, aunque destructiva y deformante.
5. Artritis que afecta a la columna y articulaciones de la pelvis o sacroileacas de forma similar a otra enfermedad reumática llamada espondilitis anquilosante.
El inicio de la artritis psoriásica suele ocurrir entre los 30 y los 50 años, y puede afectar a personas de cualquier edad y sexo, incluso a nifios.
Los síntomas articulares son comunes a cualquier tipo de artritis: Dolor, calor, enrojecimiento, incapacidad de movilizar la articulación y, en ocasiones, deformación de la misma. Cualquier articulación puede estar afectada, desde la de la mandíbula hasta la del dedo pequerio del pie (ambas muy frecuentes). Si la inflamación ha tenido lugar en la columna, preferentemente en la unión lumbar con la pelvis (las articulaciones sacroileacas), uno de los síntomas más dominantes es el dolor nocturno, en la región de las nalgas, que hace levantar al pedente de madrugada, tras haber dormido 4 o 5 horas. También es frecuente el dolor en los talonee al levantarse y dar los primeros pasos, así como el dolor punzan te en tórax con la respiradón profunda. Otra manifestadón articular es la rigidez de más de media hora de duratión al levantarse por la maflana. Es difícil abrir y cerrar las manos; con el movimiento, la articulación parece como si estuviesen oxidadas y cuesta hasta coger el cepillo de dientes.
Afecta aproximadamente a 2-3% de la pobladón mundial: 25 a 34% de estos pedentes tiene artritis psoriásica. En más de 80% de los pedentes se manifiesta primero la enfermedad cutánea, y los síntomas de la psoriasis preceden 10 años, en promedio, a la artritis psoriásica. La IASP (International Assodabon tbr the Study of Paln) define el dolor como «una experiencia sensorial o emocional desagradable, asociada a dallo tlsular real o potencial, o bien descrita en términos de tal dallo»
El dolor tiene una alta prevalencia y un gran impacto Individual, familiar, laboral, social y económico.
Se ha observado científicamente que una prevalencia alta de exceso de peso (obesidad y sobrepeso) en sujetos con osteoaitrosls de rodilla, empeora el cuadro clínico generando mayor dolor y deterioro funcional.
Por otro lado, el síndrome metabólco, cuya importancia es clara como factor de riesgo cardiovascular, es altamente prevalente en algunas enfermedades reumáticas autoinmunes según diversos estudios, ya que se ha encontrado en 35% de los pacientes con espondiltis anquilosante y 36.2% de los pacientes con síndrome antifbsfblípido primario
Las enfermedades reumáticas, por otro lado, no son exclusivas de los adultos. Entra las entidades que afectan desde la Infancia destacan: la artritis reumatoide juvenil y las espondiioartropatías juveniles; ambas se presentan en edades tempranas que de no tratarse a tiempo, tienen repercusiones muy severas como deformidades articulares, incapacidad funcional y diversos grados de invafidez con deterioro en la cafidad de vida y de su desempeño dentro de la sociedad que continúan hasta la edad adulta.
Es interesante cómo las enfermedades reumáticas en general son más frecuentes que otras patologías mejor conocidas por la población. Al ser el dotar la principal manifestación inicial, es posible y muy probable que el paciente afectado recurra a la automedicadón de analgésicos o antiinflamatorios no esteroideos tanto esteroldeos de uso común, antes de sofidtar atendón médica espedafizada. Existirán complicad ones si el médico de primera instanda no hace un adecuado diagnóstico o no refiere al espedafsta indicado. El retraso en el inido del tratamiento es probable que empobrezca el pronóstico funcional del pedente y, por ende, se pueden generar altas tasas de incapaddad temporal e Invalidez; altos costos por atendón médica; costos elevados por productividad perdida; deterioro de la cafidad de vida y en el peor de tos casos la muerte del paciente.
prematura. Ante la disyuntiva previa, el recurrir a la estrategia de combinar productos existentes y efectivos como monofármacos, es exitoso al permitir aprovechar la complementaríedad en sus mecanismos de acción, con la Intención de mejorar su seguridad clínica y obtener mejor beneficio terapéutico.
Se ha comprobado que por vía tópica estos fármacos alcanzan concentraciones suficientes en la piel y tejidos subyacentes haciendo una disminución total o parcial del dolor de la enfermedad reumática.
Entre los grupos de ingredientes activos para el control o tratamiento de las enfermedades reumáticas se encuentran los antiinflamatorios no esteroldeos, los cuales son uno de los grupos de fármacos más prescritos a nivel mundial. Los AINES son útiles en el dolor reumático, tanto en enfermedades inflamatorias como degenerativas, también se usan con frecuencia en enfermedades no reumáticas como la mígrafia, dolor dental y en general en cualquier proceso doloroso debido a su efecto analgésico. Además, estos Ingredientes activos son útiles como antitérmicos. Cabe destacar que en ios últimos arios se ha demostrado un efecto de prevención del cáncer de colon con estos AINES. El uso de estos en la pobladón general está muy extendido, incluso como automedlcadón, dado que con fre cuenda se consiguen sin receta ni control médico, con el riesgo potendal de aparidón de efectos secundarios.
De los antiinflamatorios no esteroldeos se encuentran los siguientes ingredientes activos: ácido acetllealicílco, satealato, diflunisal, fosfosal, acetilato de Usina, fenllbutazona, indometadna, tolmetin, sufindaco, acetamidna, didofenaco, acedofenaco, nabumetona,
Ibu profano, naproxeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, píraxicam, tenoxicam, meloxicam, ácido mefenámico, meclofenamato, celecoxib, etoricoxlb y lumiracoxib.
De los ingredientes activos anteriores, el acedofenaco posee propiedades analgésicas y antipiréticas. A nivel experimental, Inhibe la fbrmadón de edema y del eritema, independientemente de la etiología de la infiamadón. El estudio de sus mecanismos de acdón, tanto en animales como en humanos, muestra que el acedofenaco inhibe la fbrmadón de prostag (andinas y leucotrienos mediante una inhibidón reversible de la ddooxlgenasa. El acedofenaco tiene como nombre químico: Addo 2-t2-[2-[(2,8-dldorofenil) amino]fenil]acetil]oxiacético; y se representa mediante la siguiente molécula (I):
Figure imgf000011_0001
Descrito por primera vez en la patente norteamericana US 4,548,952 el cual tiene propiedades antiinflamatorias y anestésicas.
Cuando se aplica dérmicamente el acedofenaco se absorbe rápidamente a través de la piel. La cantidad de acedofenaco que se absorbe es de 13% de la dosis total apicada; asimismo, la cantidad de acedofenaco que se retiene en las capas superiores de la piel es de Q a 9% de la dos» aplicada, concentración que decina lentamente durante más de 16 horas, después de que se retira el medicamento de la piel, para que después pase a la drculadón general.
El otro grupo de ingredientes activos como antiintlamatorios son los corticoesteroidee que además presentan propiedades Inmunosupresoras. Los corticoides, son un grupo de ingredientes activos que son masivamente empleados desde hace tiempo por los más diversos espedaietas ya que son altamente eficaces y producen benefidos bien conocidos en numerosas situaciones dínicas. Sin embargo, cabe destacar que muchos de los usos de los corticoides son empíricos, sin que se haya estudiado su mecanismo de acdón, la dosis eficaz, o su eficacia dínica. Entre el grupo de corticoesteroidee se encuentran los ingredientes activos: Hidrocortlsona o cortlsol, cortisona, prednisona, metilpredn'solona, deflazacort, fludocortizona, tria mitin olona, parametasona, betametasona y dexametasona.
Los corticoides pueden ser administrados por diferentes vías. Es importante conocer las ventajas y limitaciones de cada una de ellas. La mala elecdón de la vía suele" Implicar un mayor iatrogenismo, mayores costes y menor eticada terapéutica. En ocasiones se puede desear aplicar los corticoides localmente, mientras que en otras circunstancias se busca un efecto sistómico. Los corticoides tópicos se utilizan en las enfermedades inflamatorias desde los años 50. Ello es debido a que poseen una serie de ventajas, con pocos efectos secundarios.
Entre las ventajas cabe destacar a) su utilidad en múltiples procesos inflamatorios, su rapidez de acción; su fácil aplicación, y su estabitdad en el vehículo.
Poseen una estructura esquelética común, el núcleo dclopentanoperhldrofénantreno, con 17 átomos de carbono dispuestos en 4 anillos. Determinadas modificaciones aumentan la potencia: dobles enlaces en C1-C2, hatogenizadón en C6, C9, adición de grupos hidroxlk) o cadenas carbonatadas como acetónidos, vale ratos y propionatos.
Las modificaciones de esta estructura primaria posibilitan la producción de compuestos de variada potenda y toxicidad.
Su mecanismo de acción es Intracelular una vez dentro del citoplasma, hay unos receptores intradtoplasmáticos específicos, en los que estos fármacos son transportados al núcleo, donde se unen a la reglón del «ADN elemento de respuesta al corticoide», lo que inhibe o estimula la trascripción genética adyacente y regula el proceso inflamatorio.
Para lograr la utilidad tópica, se deben alcanzar concentradores adecuadas en la epidermis sin llegar a obtener un nivel sérico alto. Tras su apficadón, generan un reservorio cutáneo, por lo que teóricamente no es necesario a picarlos más de una vez al día o induso cada dos.
La potenda antiinflamatoria de un cortícoide tópico se mide por su capacidad de produdr vasoconstricdón cutánea y sirve para realizar una escala proporcional a su potenda relativa (test de Stoughton). Así, su efectividad está en reladón con la potenda, al igual que sus efectos secundarios. En general, los derivados fluorados (betametasona, fluodnolona, etc.) son más potentes que los no fluorados.
La betametasona tiene como nombre químico: (11 b,16b)-9-RIuoGq-11 ,17,21-trihidrox¡-16- metilpregna-1 ,4-dleno-3,20-diona y se representa mediante la siguiente molécula (II):
Figure imgf000013_0001
Descrita por primera vez en la patente norteamericana US 3,053,865 describiendo sus propiedades antiinflamatorias y con efecto especialmente para el tratamiento de la artritis, además se describe más específicamente en la patente norteamericana US 3,104,246 con su proceso de preparación.
La betametasona reduce la inflamación al inhibir la liberación de hidrolasas de los leucocitos, evitando asi la acumulación de macrófagos en el lugar de la inflamación. La administración de betametasona interfiere con la adhesión leucodtaria a las paredes de los capilares, y reduce la permeabiBdad de la membrana de los capilares, lo que ocasiona una reducción del edema. Además, la betametasona reduce la liberación de moléculas que promueven la inflamación, como la histamina y quininas (IL-1 , IL-6, TFN-alfe), e interfiere con la formación de tejklo fibroso.
Los efectos antiinfiamatorios de los corticoides en general se deben a sus efectos sobre las
Rpocordnas, proteínas inhibidoras de la fosfolpasa A2. Las Hpocortinas controlan la síntesis de potentes mediadores de la inflamación como los leucotrienos y las prostaglandlnas, pues inhiben la síntesis de su precursor, el ácido araquidónico:
9-fluoro-11 ,17-dihidroxi-17-(2-hidroxíacetil)-10,13,16- trimetll- 6, 7, 8,9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16,17-dodecahidrocick>penta[a]fenantren-3- La betametasona es un compuesto con potente actividad glucocorticoide y en cambio, de baja actividad mineralocorticoide; 0.75 mg de betametasona es equivalente en actividad antiinflamatoria con respecto a 5 mg de prednisotona. Es el 17, 21-dipropionato áster de betametasona. La betametasona es un polvo btanquedno-cristaSno Inodoro, insolubte en agua, se absorbe rápido en el tracto gastrointestinal, pero también se absorbe por la piel, se distribuye a todos los tejidos del cuerpo, se Iga a las proteínas del plasma en mayor cantidad a la globulina, tiene una vida media prolongada de 72 horas con una dosis equivalente de 0.75 mg; es meta bobada en el hígado y en los riñones y es excretada en la orina. Los efectos de la betametasona sobre el sodio y el agua son menores que con la prednisolona o prednisona. Para cubrir un problema antiinflamatorio, es necesario un tratamiento eficaz que proporcione el efecto necesario para dicho problema, con menor dosis de la comúnmente usada, en menor tiempo y con menos efectos adversos. Por lo que la presente invención comprende la combinación de acedofenaco y betametasona para el tratamiento del dolor en las formas localizadas de afección reumática.
En el estado de la técnica las patentes US 7,070,765 y US 7,078,019 describen un aerosol y método de administración vía inhalación de compuestos esteres como el aceclofenaco, la betametasona entre otros compuestos mencionados, caracterizado porque el compuesto presenta menos del 10% de productos de degradación en peso, y un diámetro aerodinámico mediano de masa de menos de 5 micrómetros; la patente US 8,361 ,492 describe un sistema de administración de fármacos que comprende: una lente de contacto de fibras electrohlladas Incorporadas en una lente de polímero; en el que las fibras electrohiladas se preparan electrohilando una solución de polímero en una esterilla de fibras, aplicando un tratamiento de reticulación a la esterilla de fibras, y aplicando un revestimiento de polímero a la esterilla de fibras; y al menos un fármaco terapéutico seleccionado de aceclofenaco o betametasona u otros compuestos; la patente US 9,597,527 describe un sistema dérmico en forma de parche transdérmico que comprende al menos una fuente de luz que emite Irradiación infrarroja con una emisión máxima de 700 nm a 3mm seleccionados de diodos orgánicos emisores de luz, diodos emisores de luz poimérica y al menos un Ingrediente farmacéuticamente y/o cosméticamente activo seleccionado de aceclofenaco y betametasona para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor agudo y crónico, dolor muscular, rigidez articular, tensión y rigidez muscular, trastornos del estado de ánimo, menopausia, osteoporosis, angina, lesiones agudas, artritis, adicción a la nicotina, Infecciones virales, inflamación, tumores y cáncer; la patente MX 348595 se refiere a un sistema trifásico sólido de liberación retardada y/o liberación prolongada y/o liberación modificada y/o Hberadpon inmediata, de al menos tres capas para la formación de al menos una unidad de dosificación, donde cada capa comprende como ingredientes farmacéuticos activos, al menos un agente corticosterokte del tipo betametasona y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, al menos un agente antiinflamatorio no esteroideo del tipo aceclofenaco y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para tratar la inflamación y ei dolor corporal.
La presente invención se caracteriza porque proporciona una composición que comprende la combinación de acedofenaco con betametasona en forma de semteóüdo o solución, no reportada en el estado de la técnica. La ventaja potencial de utifizar la terapia de dicha combinación es que ios efectos analgésicos pueden ser maximizados, mientras que la incidencia de efectos adversos es minimizada.
Con el uso de esta combinación de medicamentos, se ofrece un sinerg ismo analgésico, lo que permite una reducción en las dosis requeridas y una disminución de efectos adversos.
OBJETO DE LA INVENCIÓN
Ofrecer una nueva opción terapéutica para el control y tratamiento del dolor reumático, que logre reducir la sintomatología y mejorar la calidad de vida de los pacientes. Lo anterior se lleva a cabo mediante la estrategia de la combinación de aceclofénaco o sus sales farmacéuticamente aceptables con betametasona o sus sales farmacéuticamente aceptables de fosfato o dipropionato, lo que genera una Interacción slnérgica, Incrementándose su potencia terapéutica, Inicio de acción y reducción de eventos adversos. Dicha combinación mejora la terapéutica ofreciendo beneficios como lo son: aplicación de menores concentraciones de los principios activos que cuando son administrados por separado, mayor efectividad y mayor potencia terapéutica, en el momento de su aplicación con el objeto de lograr efectos terapéuticos localizados para el tratamiento del control del dolor de afecciones reumáticas; además de disminuir significativamente la probabilidad de efectos colaterales.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1. Curva Dosis Respuesta de cada compuesto en administración tópica (Modelo PIFIR AU 20%).
Figura 2. Área bajo la curva de la dosis mayor de cada compuesto analizado vía tópica (Modelo PIFIR AU 20%).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invendón se refiere a la novedosa compoeidón farmacéutica de administración tópica, conteniendo al menos un agente antimflamatorio no esteroideo como lo es el acedofenaco o sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un agente corticosteroide como lo es la betametasona o sus sales farmacéuticamente aceptables de fosfato o dipropionato donde dichos ingredientes farmacéuticos activos proporcionan efectos sinérgicos en el momento de su aplicación con el objeto de lograr efectos terapéuticos localizados para el tratamiento del control del dolor en las formas lo calzad as de afecdones reumáticas
La formulación sinérglca de acedofenaco + betametasona, por vía tópica pretende evitar la absorción sistómica al máximo y proveer un efecto analgésico y antiinflamatorio local, rápido y eficaz.
La propuesta es que la combinadón en la forma farmacéutica en semisóíido o soludón como aerosol de acedofenaco + betametasona, es un recurso terapéutico efectivo en pacientes con dolor en las formas localizadas de afecdones reumáticas, con un perfil de eventos adversos mínimo o inexistente, y una acdón local analgésica y antiinflamatoria importante.
El uso concomitante de los glucocorticoides como es el caso de betametasona junto con antiinflamatorios no esterokteos (acedofenaco) provee un efecto aditivo terapéutico que permite logar un Impacto favorable significativo a nivel pobladonal.
La presente invendón, se ha comprobado con estudios de ensayo en modelo predínico, que la novedosa combinación de acedofenaco y betametasona de administradón o aplicadón tópica, manifiesta un Inesperado y fuerte efecto terapéutico sinérgico en el tratamiento del dolor reumático de tipo local; motivo por el cual la presente invendón tiene como objetivo prindpal el desarrollo de una composidón farmacéutica compuesta por la combinadón de un agente antiinflamatorio no esteroideo como el acedofenaco y el agente corücoesteroide como la betametasona o sus sales farmacéuticamente aceptables como fosfato y dipropionato. Dicha combinación se encuentra formulada con exdpientes farmacéuticamente aceptables, misma que está indicada para el control y tratamiento del dolor reumático de tipo local.
Una alternativa en la actuaidad para Incrementar la eficacia de un tratamiento analgésico y reducir de manera Importante loe efectos secundarios es mediante la administración de forma combinada de dos o más agentes activos, como la combinación farmacéutica sinérgica que se pretende proteger en la presente invención.
Con la presente Invención se pretende ofrecer una nueva opción terapéutica para el control y tratamiento del dolor reumático, que logre reducir la eintomatologfa y mejorar la calidad de vida de los pacientes.
Actualmente no se han determinado los efectos que puede producir la combinación de acedofenaco y betametasona (potente antiinflamatorio esteroideo de larga duración) de forma tópica, sin embargo, esta combinación parece tener utiidad y eficacia adecuada. Por lo cual, en el presente trabajo se llevó a cabo la determinación y evaluación del efecto analgésico después de la aplicación tópica en animales con artritis gotosa en comparación con los efectos producidos por acedofenaco y betametasona administrados individualmente por vfa tópica.
Método
Animales de experimentación
Se emplearon ratas hembras Wistar [Cri:(WI)BR] con un peso de entre 180 y 200 g. Todos los procedimientos experimentales siguieron las recomendaciones de The committee fbr Research and Ethical Issues of the International Assodation íor the Study of Rain y las
Guidelnes on Ethical Standards fbr Investigations of Experimental Rain In Animáis. El número de animales de experimentación fue llevado al mínimo: 6 ratas por punto experimental. Los animales fueron mantenidos en un cuarto con ciclos altemos de luz/obscuridad.
Doce horas antes de los experimentos, a las ratas les fue cortado muy cuidadosamente el pelo que cubre el paquete muscular mayor que cubre el hueso fémur (4 cm X 4 cm) en la cara extema de la pata posterior derecha, con unas tijeras dejando cortado el pelo con una longitud máxima de 2mm y teniendo cuidado de no lesionar piel de la rata. También en este momento les fue retirado el alimento, dejándoles solo acceso ibre al agua. Todos los experimentos fueron llevados a cabo durante la fase de luz, siendo empleados los animales solo una vez.
Modelo experimental
Evaluación de la actividad analgésica
La evaluación de efectos analgésicos se realzó empleando el modelo PIFIR, es decir, las ratas fueron anestesiadas en un desecador de vidrio, saturado con vapores de éter. La artritis gotosa fue inducida, al aplicar una inyección intra-articular (i-a·) de 0.05 mi de ácido úrico suspendido en aceite mineral en la extremidad derecha del miembro trasero, exactamente en la articulación fémur-tibia-rotula. Para la inyección íntraarticular se utilizó una jeringa de vidrio de 1 mL con una aguja del No. 22 de 4 mm de longitud. Inmediatamente después, se fijó un electrodo en cada pata trasera en medio de las callosidades plantares. Se dejó que las ratas se recuperaran de la anestesia y se colocaron en un dlndro rotatorio de acero inoxidable de 30 cm de diámetro. El cilindro fue girado a 4 r.p.m., forzando a las ratas a caminar durante 3 min cada media hora, durante 5 horas en total. La variable que se midió fue el tiempo de contacto de cada una de las patas traseras de las ratas en el cilindro. Cuando hace contacto el electrodo y el cilindro se cierra un circuito y la relación entre el tiempo de contacto de la pata lesionada con respecto a la no lesionada se registró en una computadora.
Protocolo experimental
Los efectos analgésicos producidos por Aceclofenaco-betametasona , aceclofenaco solo, betametasona solo y vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables, fueron estudiados individualmente haciendo la apicadón tópica exactamente 1 h después de la administración del ácido úrico al 20% y evaluaciones de la funcionalidad cada 0.5 horas durante las 6 horas siguientes. Las dosis evaluadas de cada uno de los compuestos fueron las siguientes: aceclofenaco-betametasona (3.2, 5.6, 10, 17.8 y 31.6 mg/Kg vía tópica), aceclofenaco (3.2, 5.6, 10, 17.8 y 31.6 mg/Kg vía tópica), betametasona (3.2, 5.6, 10, 17.8 y
31.6 mg/Kg vía tópica), y vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable 10 y 31.6 mg/Kg vía tópica. Simultáneamente se determinó también como control, los efectos que tuvo sobre la funcionalidad el cortar el pelo en las ratas, al seguir todo el protocolo experimental, pero sin aplicar el tratamiento de forma tópica.
Se determinaron los cursos temporales de cada tratamiento durante 5 horas continuas, empleando una V de 6 ratas por tratamiento. Para el propósito de este estudio, inducir nocicepdón en los animales experimentales fue Inevitable. Sin embargo, se puso cuidado en evitar sufrimiento innecesario a los animales. Al final de las determinaciones experimentales las ratas fueron sacrificadas inmediatamente.
Del modelo experimental antes mencionado, los resultados obtenidos de la evaluación analgésica de la combinación están expresados como índice de Funcionalidad porcentual (IF%). Este IF% es la relación obtenida al dividir el tiempo de contacto de la extremidad con ácido úrico entre el tiempo de contacto de la extremidad contralateral de la misma rata, y esto multiplicado por 100. Las curvas de curso temporal (CT) son construidas al graficar
IF% o Disfunción contra tiempo (h), el efecto analgésico o antinoticeptivo fue estimado como la recuperación del IF%. El efecto analgésico acumulado durante el periodo de observación total (5h), fue determinado como el área bajo la curva (ABC) del CT, por regla trapezoidal. Todos los valores graficados en las figuras corresponden a la media ± error standard de 6 animales.
El ácido úrico al 20% indujo una completa disfunción de la extremidad posterior derecha en aproximadamente 2.5 h después de la administración, esto correspondió a un valor de cero del IF%. Las ratas que recibieron solo el ácido úrico al 20% o el vehículo en dosis de 10 mg/Kg y 31.6 mg/Kg vía tópica no mostraron alguna recuperación significativa del IF% durante el periodo de 5 h de observación. Las dosis usadas de acectofenaco-betametasona, aceclofenaco ó betametasona, no afectaron la capacidad de las ratas para caminar durante el periodo de observación, ni generaron algún efecto adverso visible.
Respecto a los cursos temporales (CT) desarrollados por betametasona tópico en dosis de
3.16, 10.0 y 17.8 mg/Kg por vía tópica, se observó que la betametasona a estas dosis no generan efectos analgésicos. Por otro lado, el CT desarrollado por betametasona en dosis de 31.6 mg/Kg por vía tópica; generó modestos efectos analgésicos sobre todo al final del periodo de evaluación (5 horas). En este esquema de presentación y evaluación, el efecto máximo se presentó en el punto 3.5 h (13.1 ± 4.7%).
Después del análisis de la betametasona, también se obtuvieron los CT de acedofenaco en dosis de 3.16, 5.62, 10.0, 17.78 y 31.62 mg/Kg en administradón tópica. El acedofenaco en la dosis administrada si evidencia efectos analgésicos, por lo tanto, también absorción adecuada para generar efectos analgésicos. Los efectos analgésicos presentados tuvieron un inido de acdón lento, pero que va credendo gradualmente a través del tiempo, de manera que 5 horas después de haber sido administrada, siguen manifestándose efectos analgésicos en estas condidones experimentales. El valor de Emáx con la dosis de 31.6 mg/Kg fue 42.0 ± 6.9% exadamente al final del periodo de evaluación.
Respecto a la aplicación de la combinación de acedofenaco y betametasona, se presentan los CT de los efectos analgésicos desarrollados por la administración de dichos compuestos en forma semisólida en dosis de 3.16, 5.62, 10.0, 17.78 y 31.62 mg/Kg vía tópica. Se produjo un incremento Importante de los efectos analgésicos y de manera dosis- dependiente. Aún, cuando hay un Inicio lento de actión, después del punto marcado como
2.0 horas, crece importantemente el efecto analgésico, llegando prácticamente a 79.7 ± 8.3 unidades de área de analgesia al final del periodo de evaluadón después de administrar la dosis de 31.6 mg/Kg. Se observa que el efedo parece mantenerse mucho más allá de las 5 horas, lo cual no es posible monitorear debido a Imitaciones que tiene el modelo experimental después de las 5 horas de evaluadón.
Derivado de los resultados anteriores se levó a cabo la curva de dosis respuesta (CDR) como se muestra en la Figura 1 , en la que a partir de dicho comportamiento se puede corroborar que la combinadón presenta una mejor analgesia comparado con la aplcadón
Independiente de cada compuesto.
Así también, en la Figura 2, que representa el efedo máximo, se observa a través del área bajo la curva (ABC) de la dosis mayor de 31.6 mg/kg, que produjo cada uno de los compuestos y la combinadón administrados por vía tópica. Es muy daro que la administradón de acedofenaco en combinadón con betametasona en forma semisólida produce una generadón más grande de efedos analgésicos, y mejora importantemente la eficacia analgésica. El efecto analgésico global es evaluado y mucho mejor con dicha combinadón.
Los datos obtenidos confirman el evidenciar efectos farmacológicos, en este caso analgesia, y que los compuestos si se pueden absorber adecuadamente y, por otra parte, que la asociación de compuestos acedofenaco con betametasona, siguen evidendando una adecuada y elevada actividad analgésica en comparadón con los componentes administrados individualmente.
Estos resultados confirman que hay una interacdón muy adecuada entre los componentes de acedofenaco + betametasona que producen una mejoría importante en la eticada analgésica. Todos los tratamientos fueron administrados simultáneamente y evaluadas de la misma manera, con el fin de evitar variaciones debidas a manejo, clima o medio ambiente.
En el estado de la técnica actual, existen tratamientos farmacológicos para el ddor reumático, sin embargo, no existe un tratamiento que esté caraderizado por la combinación de los agentes activos acedofenaco o sus sales farmacéuticamente aceptables con betametasona o sus sales farmacéuticamente aceptables de fosfato o dipropionato, en forma de administradón tópica por lo que el desarrollo de la presente invendón proporciona una alternativa real y segura para el control y tratamiento del dolor reumático, logrando disminuir tiempos de tratamiento, efectos terapéuticos y reacciones secundarias. La administración de dichos compuestos, por cada uno se da en una cantidad de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 10,000 mg de tratamiento para el acedofenaco por cada 100 g de fórmula, mientras que para la betametasona se da en una cantidad de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 10,000 mg por cada 100 g de fórmula
La presente invendón está desarrollada para ser administrada por via tópica y transdérmica, ya sea en forma farmacéutica semisóllda como crema, ungüento, gel, pomada; forma farmacéutica en soludón como aerosol; forma farmacéutica como parche transdórmico; por vía intramuscular o intravenosa como inyectable; ya sea de llberadón inmediata para ambos fármacos o de iiberadón modificada para uno o ambos fármacos, con menor dosis, mayor potencia terapéutica y reducido riesgo de eventos adversos. EJEMPLOS
A continuadón, se describe de manera no limitativa a manera de ejemplo, algunas composiciones farmacéuticas:
Ejemplo 1 : Composidones para administradón tópica y transdérmica
Figure imgf000024_0001
Ejemplo 2: Composición para administración intramuscular e intravenosa.
Figure imgf000024_0002
La presente invendón puede ser representada en otras formas especificas sin apartarse de su espíritu o características esenciales. Las modaidades descritas serán consideradas en todos los aspectos, únicamente como ilustrativas y no como restrictivas. Por lo tanto, el alcance de la presente invención se indica por medio de las reivindicaciones adjuntas en lugar de por la descripdón anterior. Se abarcarán dentro de su alcance, todos los cambios que vienen dentro del significado y rango de equivalencia de las reivindicadones.
De manera integral, la presente invendón propordona las siguientes ventajas:
1. En cuanto a absorción de las formuladones, se pudo evidendar una absorción adecuada, al evidendaree efectos analgésicos en las condidones experimentales establecidas.
2. En cuanto a la eticada, el acedofenaco con betametasona mostró eticada analgésica superior a ta mostrada con los compuestos acedofenaco o betametasona cuando fúeron administrados en forma independiente, empleando el modelo experimental de artritis gotosa. 3. En cuanto a inido de acdón: acedofenaco con betametasona y acedofenaco presentaron inidos de acción muy similares.
4. En cuanto a duración del efecto analgésico: los efectos analgésicos fueron analizados por 5 horas continuas, y esos efectos fueron muy buenos hasta esa hora indusive, tanto para aceclofenaco con betametasona como para aceclofenaco solo.
5. En cuanto al Emax: aceclofenaco con betametasona mostró en CT el mayor Emax.
6. En cuanto a eficacia analgésica global (ABC) evaluada durante 5 horas continuas: aceclofenaco con betametasona mostró mejor efecto que la administración sencilla de cada compuesto.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende la combinación sinérgica de:
I. un agente AINE y/o sus sales farmacéuticamente aceptables,
ii. un agente corticosteroide, y/o sus sales farmacéuticamente aceptables iii. un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable,
los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía transdérmica, tópica, intramuscular o intravenosa, misma que está indicada para el control y tratamiento de enfermedades de dolor reumático en mamíferos; en donde el AINE es preferentemente el aceclofenaco en su forma base y el agente corticosteroide es preferentemente betametasona en sus sales de fosfato o dipropionato.
2. La composición de la reivindicación 1 , caracterizada porque el agente aceclofenaco está en una concentración de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10,000 mg, siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 0.01 a 5,000 mg por cada 100 gramos de la formulación.
3. La composición de la reivindicación 1 , caracterizada porque el agente activo betametasona es la sal de dlproplonato en una concentración de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 10,000 mg, siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 0.001 mg a 1 mg por cada 100 gramos de la formulación.
4. La composición de la reivindicación 1 , formulada en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía tópica en forma de parches ungüentos, geles, pomadas y cremas o en forma de aerosol; en forma inyectable tanto intramuscular como intravenosa.
5. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , útil para el control y/o el tratamiento del dolor reumático en mamiferos.
6. La composición de la reivindicación 6, donde el mamífero se refiere a un ser humano o animal.
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