KR20190035724A - N,n-비스-2-메르캅토에틸 이소프탈아미드의 용도 - Google Patents

N,n-비스-2-메르캅토에틸 이소프탈아미드의 용도

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KR20190035724A
KR20190035724A KR1020197003227A KR20197003227A KR20190035724A KR 20190035724 A KR20190035724 A KR 20190035724A KR 1020197003227 A KR1020197003227 A KR 1020197003227A KR 20197003227 A KR20197003227 A KR 20197003227A KR 20190035724 A KR20190035724 A KR 20190035724A
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paracetamol
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prevention
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보이드 유진 헤일리
라그나르 악셀 테오도르 클링베르그
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에메라메드 리미티드
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Abstract

본 발명은 파라세타몰 독성의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화합물 N,N-비스-2-메르캅토에틸 이소프탈아미드(NBMI), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 유도체에 관한 것이다. 이러한 화합물은 파라세타몰 독성과 관련된 급성 간부전의 치료 또는 예방에서 특정 유용성을 갖는다.

Description

N,N-비스-2-메르캅토에틸 이소프탈아미드의 용도
본 발명은 화합물 N,N-비스-2-메르캅토에틸 이소프탈아미드(NBMI) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 유도체의 새로운 의학적 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은, 파라세타몰 과잉 투여의 독성 영향으로 인해 발생할 수 있는 파라세타몰 독성의 영향을 치료 또는 예방하는데 있어서 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은, 파라세타몰 독성의 결과로서 발생하는 급성 간부전(acute liver failure)의 치료 또는 예방에 관한 것일 수 있다.
본원에서 명백히 사전 공개된 문서의 나열 또는 논의는 반드시 그 문서가 최신 기술의 일부이거나 통상의 일반적인 지식이라는 것을 인정하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
간 손상에 의해 일어난 간 장애는 심각하고 흔히 생명을 위협하는 상태를 나타낸다. 급성 간부전(ALF)은 간 장애 중에서 가장 위급한 것 가운데 하나로, 환자들 가운데 매우 높은 사망률을 갖는다. 바이러스성 간염, 알코올성 간 질환 및 비알코올성 지방간 질환과 같은 간 질환의 진행, 및 약물(medication)의 독성 영향을 포함하여 ALF의 많은 잠재적인 원인이 있다.
ALF로 이끄는 간 손상의 잠재적인 원인으로 알려진 이들 약물 가운데, 파라세타몰 독성은 특히 간 조직에 급격한 손상을 일으킬 그 가능성으로 인해서 특히 위험한 것으로 드러나서, 흔히 간에 치유할 수 없는 손상을 초래하고, 이에 따라 돌이킬 수 없는 간부전을 초래한다.
파라세타몰(아세트아미노펜으로도 알려짐)은 경증 내지 중증 통증에 널리 사용되고 효과적인 진통제이다. 그러나, 효과적인 치료 용량보다 단지 약간 더 높은 용량에서 독성이 크기 때문에, 우발적인 파라세타몰 중독은 상당한 위험이다. 더욱이, 과잉 투여시 유해한 영향을 미치는 것으로 보통 알려져 있기 때문에, 자살 경향이 있는 사람들에게는 과잉 투여를 통한 고의적인 파라세타몰 중독이 자해하기 위한 수단으로 사용되었다. 이러한 이유로, 파라세타몰 과잉 투여는 허가된 약물로 인한 중독의 가장 흔한 형태이고, 미국과 유럽에서만 연간 100,000건 이상의 응급실 방문을 초래한다.
투여 후 파라세타몰은 간에서 대사 중간체 N-아세틸-p-벤조퀴논 이민(NAPQI)으로 대사되고, 이는 정상적인 환경에서 내인성 항산화 글루타티온과의 컨쥬게이션을 통해 해독되고 결과적으로 비독성 시스테인일 파라세타몰로 배설된다. 그러나, 파라세타몰 과잉 투여의 경우와 같은 스트레스가 있을 때, 간장 내의 글루타티온의 저장이 고갈되어, 산화 스트레스 및 NAPQI 단백질 부가 생성물의 형성을 초래하고, 이는 다시 급격한 간 손상을 일으킨다. 심각한 경우, 이 독성 효과로 인해 ALF가 발생하고, 치료하지 않으면 사망을 초래할 수 있다.
파라세타몰 독성에 대한 표준 치료는, 장기간에 걸쳐 N-아세틸 시스테인(NAC)을 고용량으로 투여하는 것이다. NAC는 글루타티온의 전구체인 시스테인의 유사체이므로, 간에서 글루타티온의 저장을 보충하고, 이는 다시 그 보호 효과를 회복시키는 것으로 생각된다. NAC로 파라세타몰 독성을 치료하는 것은 독성 용량의 파라세타몰을 섭취하고 8시간 이내에 투여할 때 효과적이다. 그러나, 글루타티온 레벨(level)이 너무 지나치게 감소하고(정상 레벨의 약 70% 미만) NAPQI 대사 산물의 전부에 결합할 수 없기 때문에, 파라세타몰 섭취 후 8시간이 지나 투여하면 NAC 치료 효과가 급격하게 감소하고, 이는 간에 손상을 일으킨다. NAC 자체는 생체외 NAPQI에 결합하지만, NAC는 생체내 중독을 멈출 수 없다.
따라서, 파라세타몰 독성에 의해 발생한 간 손상의 치료 및 예방을 위한 새롭고 효과적인 대체 요법의 개발을 위한 임상적으로 충족되지 않은 상당한 필요성이 있다.
N,N'-비스-2-메르캅토에틸 이소프탈아미드(NBMI)는 미국 특허 US 6,586,600 B2로서 허여된 특허 출원에 처음 개시되었다. 식이 보충제로서 그 용도는 미국 특허 출원 2010/0227812에 개시되어 있으며, 또한, 수은, 카드뮴 및 납과 같은 중금속의 킬레이터인 것으로 알려져 있다. NBMI의 유사체는, 특히, 허여된 미국 특허 US 8,426,368 B2, 및 국제 특허 출원 WO 2011/038385와 WO 2012/121798에 개시되어 있다.
그러나, 파라세타몰 독성에 의해 발생한 간 손상의 치료 또는 예방에 NBMI 또는 그 유도체의 잠재적인 사용에 관해서 교시나 암시가 없었다.
이제 놀랍게도, 파라세타몰 과잉 투여에 이어 NBMI를 투여하면 간 손상을 예방하거나 감소시킬 수 있어, 파라세타몰 독성의 영향을 치료 또는 예방하는 효과적인 수단을 제공한다는 것을 발견하였다. 따라서, NBMI는 파라세타몰 독성 및 파라세타몰 독성과 관련된 급성 간부전에 대한 개선된 치료법으로서 큰 가능성을 보여준다.
새로운 방법과 의학적 용도
본 발명의 제1 양상에 따라, 파라세타몰 독성의 치료 또는 예방에 사용하기위한, 화합물 N,N-비스-2-메르캅토에틸 이소프탈아미드(NBMI), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 유도체가 제공된다.
달리 명시되지 않는 한, NBMI 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 유도체는 본원에서 "본 발명의 화합물"로 지칭될 수 있다.
본 발명의 대안적인 제1 양상에서, 파라세타몰 독성의 치료 또는 예방을 위한 약제(medicament)의 제조에서, 화합물 N,N-비스-2-메르캅토에틸 이소프탈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 유도체의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 대안적인 제1 양상에서, 유효량의 N,N-비스-2-메르캅토에틸 이소프탈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 유도체를 이를 필요로 하는 환자(즉, 이러한 치료 또는 예방의 환자)에게 투여하는 단계를 포함하는, 파라세타몰 독성의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해하는 것과 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 주어진 양상에 관하여 기술된 특정 특징 및 실시예는, 문맥이 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 그 양상의 임의의 및 모든 다른 특정 특징 및 실시예와 조합하여 개시된 것으로 간주되어야 한다.
의심을 피하기 위해, 본원에 기술된 화합물 NBMI는 상품명 Irminix® 또는 국제 일반명(international non-proprietary name, INN) Emeramide로 지칭될 수 있다. 화합물(비염 형태)의 구조는 아래에 표시된다:
Figure pct00001
본 발명의 범위 내에서 언급된 약학적으로 허용 가능한 염은 산 부가염과 염기 부가염을 포함한다. 이러한 염은, 통상의 수단에 의해, 예를 들어, 선택적으로 용매에서, 또는 염이 불용성인 매질에서, 1 당량 이상의 적절한 산 또는 염기와 본 발명의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태의 반응에 이어서, 표준 기술을 사용해서(예를 들어, 감압 하에, 동결 건조 또는 여과에 의해), 상기 용매 또는 상기 매질을 제거함으로써 형성될 수 있다. 또한, 염은, 예를 들어, 적합한 이온 교환 수지를 이용해서, 다른 반대 이온과 염의 형태로 본 발명의 화합물의 반대 이온을 교환함으로써 제조될 수 있다.
언급될 수 있는 특정 산 부가염은, 카르복실레이트 염(예를 들어, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 이소부티레이트, 헵타노에이트, 데카노에이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 스테아레이트, 아크릴레이트, 카프로에이트, 프로피오레이트, 아스코르베이트, 시트레이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, α-히드록시부티레이트, 락테이트, 타르트레이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 디니트로벤조에이트, o-아세톡시-벤조에이트, 살리실레이트, 니코티네이트, 이소니코티네이트, 신나메이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수버레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레이트, 말레에이트, 히드록시말레에이트, 히푸레이트, 프탈레이트 또는 테레프탈레이트 염), 할라이드 염(예를 들어, 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물 염), 설포네이트 염(예를 들어, 벤젠설포네이트, 메틸-, 브로모- 또는 클로로-벤젠설포네이트, 자일렌설포네이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 프로판설포네이트, 히드록시-에탄설포네이트, 1- 또는 2- 나프탈렌설포네이트 또는 1,5-나프탈렌디설포네이트 염) 또는 황산염, 파이로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 파이로인산염 또는 질산염 염 등을 포함한다.
언급될 수 있는 특정 염기 부가염은, 알칼리 금속(예를 들어, Na 및 K 염), 알칼리 토금속(예를 들어, Mg 및 Ca 염), 유기 및 무기 염기(예를 들어, 수산화 알루미늄)로 형성된 염을 포함한다. 보다 구체적으로, 언급될 수 있는 염기 부가염은 Mg, Ca, 및 가장 구체적으로는, K 및 Na 염을 포함한다.
언급될 수 있는 특히 약학적으로 허용 가능한 염(특히, NBMI의 염 형성시)은 알칼리 금속으로 형성된 염(예를 들어, Na 또는 K로 형성된 염)과 같은 염기 부가염을 포함한다.
당업자는 NBMI의 약학적으로 허용 가능한 유도체에 대한 언급이 -NH- 및/또는 -SH 부분 중 하나 이상의 수정을 통한 것과 같이, 이 기술분야의 당업자에게 공지된 절차를 따라 NBMI의 유도체화에 의해 형성된 화합물을 포함할 것이라는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 이러한 유도체에 대한 언급은, 그것의 알킬화를 통한 -NH- 부분의 유도체화(예를 들어, R1이 메틸을 나타내는 것과 같이, R1이 하나 이상의 플루오로기로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬을 나타내는, -NR1- 부분을 형성하기 위한) 및/또는 그것의 알킬화를 통한 -SH 부분의 유도체화(예를 들어, R2가 메틸을 나타내는 것과 같이, R2가 하나 이상의 플루오로기로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬을 나타내는, -SR2 부분을 형성하기 위한) 또는 그것의 에스테르화(예를 들어, R3이 메틸을 나타내는 것과 같이, R3이 하나 이상의 플루오로기로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬을 나타내는, -SC(O)R3 부분을 형성하거나, 약학적으로 허용 가능한 카르복시산 또는 에스테르와 같이, 이러한 티오에스테르를 형성할 수 있는 약학적으로 허용 가능한 화합물의 반응으로부터 생성되는 다른 부분을 형성하기 위한)를 포함할 수 있다.
언급될 수 있는 NBMI의 특정한 약학적으로 허용 가능한 유도체는, 글루타티온, 시스테인, 알파디히드로리포산, 시스타민, 티올인산염, 5'-티올아데노신, L-호모시스테인, 코엔자임 A, 2-메르캅토에탄올 및 디티오트레이톨의 이황화 가교 부가물(di-sulphide bridged addition)을 포함한다. 이러한 유도체는, 예를 들어, 미국 특허 출원 2011/0237776에 기술된 절차와 유사하게 제조될 수 있고, 그 내용은 본원에 참조로 포함된다.
의심을 피하기 위해, "N,N-비스-2-메르캅토에틸 이소프탈아미드(NBMI), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 유도체"에 대한 언급은, NBMI가 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있음을 나타낼 것이다.
언급될 수 있는 본 발명의 특정한 화합물은 NBMI 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 더욱 특정한 화합물은 NBMI를 포함한다.
의심을 피하기 위하여, 본 발명의 화합물은 고형물로 존재할 수 있고, 따라서, 본 발명의 범위는 모든 비정질, 결정질 및 이의 부분 결정질 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물이 결정질 및 부분 결정질 형태로 존재하는 경우, 이러한 형태는 본 발명의 범위에 포함되는 용매화물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 용해 상태로 존재할 수 있다.
본 발명은, 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수(또는 자연에서 발견되는 가장 풍부한 것)와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다는 사실을 제외하면, 동일한 본 발명의 동위 원소 표지된 화합물을 또한 포괄한다. 본원에 명시된 바와 같은 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 그러므로, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 또한 중수소화된 화합물, 즉, 하나 이상의 수소 원자가 수소 동위원소인 중수소로 대체된 중수소화된 화합물을 포함한다.
당업자라면, 특정한 상태(condition)의 "치료"(또는, 이와 유사하게, 그 상태를 "치료하는 것")에 대한 언급이 약물 분야에서 이들의 통상의 의미를 갖는다는 것을 이해할 것이다. 특히, 이 용어는 상태와 연관된 하나 이상의 임상 증상의 중증도의 감소를 이루는 것을 지칭할 수 있다.
당업자는 특정한 상태의 "예방"(및, 이와 유사하게, 그 상태를 "예방하는 것")에 대한 언급이 이 기술분야에서 이들의 통상의 의미를 갖는다는 것을 이해할 것이다. 특히, 이들 용어는 관련 상태 또는 관련 상태와 연관된 증상을 발달시킬 가능성의 감소(예를 들어, 기준치와 비교했을 때 적어도 10%의 감소, 예를 들어, 적어도 20%의 감소 또는, 더 구체적으로는 적어도 30%의 감소)를 이루는 것을 지칭할 수 있다. 유사하게, "예방"이라는 용어는 관련 상태의 "예방"으로도 불릴 수 있고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
예를 들어, 파라세타몰 독성과 관련하여 사용되는 경우, "예방"에 대한 언급은 간 손상(ALF 포함)과 같은 파라세타몰 독성의 영향을 환자가 경험할 가능성을 줄이는 것을 나타낼 수 있다. 유사하게, "치료"에 대한 언급은 간 손상(ALF 포함)과 같은 파라세타몰 독성의 영향의 중증도를 감소시키는 것을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "환자"에 대한 언급은 포유동물(특히, 인간) 환자를 포함하여 치료되는 살아있는 피험자를 지칭할 것이고, 이러한 "환자"는 "피험자"로도 지칭될 수 있고, 그 반대도 될 수 있다. "환자" (및 이에 따라 "피험자")에 대한 언급은 관련 상태의 증상을 보이지 않는 개인을 가리키는 것으로 또한 간주되어야 하고, 이에 대해 본 발명의 화합물이 방지 또는 예방 수단(상기 본원에 정의된 바와 같은)으로 사용될 수 있다.
의심을 피하기 위해, 환자에 대한 언급은 비포유류 동물(예를 들어, 새) 및 특히, 포유류 동물(예를 들어, 고양이, 개, 토끼, 설치류, 말, 양, 돼지, 염소, 소, 영장류 등)과 같은 동물에 대한 언급도 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "유효량"이라는 용어는, 치료된 피험자에 대해 원하는 치료 효과(즉, 본원에 기술된 바와 같이, 원하는 치료 또는 예방)를 부여하는 화합물의 양을 나타낼 것이다. 효과는 객관적(즉, 일부 시험 또는 마커에 의해 측정 가능한)이거나 주관적(즉, 피험자가 효과의 표시 및/또는 느낌을 제공한다)일 수 있다.
당업자는 파라세타몰 독성(및 유사하게 파라세타몰 중독)이 독성 용량(toxic dose)(즉, 과잉 투여)의 파라세타몰의 투여 후에 경험된 임상 효과를 특징으로 하는 상태를 나타낸다는 것을 이해할 것이다. 이와 같이, 파라세타몰 독성의 치료 또는 예방은, 파라세타몰 과잉 투여(계획적이거나 우발적일 수 있음), 파라세타몰 남용(계획적인 파라세타몰 과잉 투여를 지칭할 수 있음), 파라세타몰 중독(계획적이거나 우발적일 수 있음) 등의 치료로 또한 불릴 수 있다.
특히, 파라세타몰 독성은 1000 유닛(Unit)/L을 초과하는 혈청 간 효소 알라닌 트랜스아미나아제(transaminase)(ALT) 및/또는 아미노트랜스페라아제(aminotransferase)(AST) 레벨로 표시될 수 있다. 이것은 간세포 괴사(hepatocellular necrosis)(간 세포에 대한 손상)를 특징으로 할 수 있고, 이는 다시 손상된 간 기능 및 심각한 경우 급성 간부전(ALF)을 특징으로 할 수 있다. 이러한 효과는 초기에는(즉, 파라세타몰 과잉 투여 후 처음 24시간 동안) 메스꺼움 및 구토와 같은 증상에 이어서, 오른쪽 늑골밑 통증과 압통의 개시를 특징으로 할 수 있고, 이는 간 손상의 시작을 나타낸다.
당업자는 독성 용량의 파라세타몰을 구성하는 양이 매우 가변적이며, 환자의 체중, 연령 및 일반적인 건강과 같은 다수의 요인에 의존할 수 있음을 이해할 것이다. 독성 용량의 파라세타몰은, 급성 과잉 투여(독성량이 임의의 1회 용량으로 투여되는 결과로서 발생하는 과잉 투여) 또는 만성 투여(여러 번의 용량의 누적 효과의 결과로서 발생하는 과잉 투여)를 통해 발생할 수 있다. 일반적으로, 약 10 내지 12g(또는 체중 1kg당 약 150mg)을 초과하는 누적 1일 용량 및 약 4.5 내지 6g(또는 체중 1kg당 75mg)의 단일 용량이 일반적으로 독성을 유발하기 쉬운 것으로 생각된다.
더욱이, 당업자는 손상된 간 기능을 겪는 환자(즉, 파라세타몰 독성의 즉각적인 영향과 별개로 손상된 간 기능을 겪는 환자)와 같이, 이러한 독성에 더 큰 민감성을 갖는 큰 환자에게서 파라세타몰 독성이 저용량으로도 발생할 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 손상된 간 기능은 영양 실조 또는 금식, 만성 질환(바이러스성 감염, 예를 들어, 간염 감염 또는 만성 알코올 중독으로 인한 간 손상) 또는 급성 질환(약물 효과, 즉, 파라세타몰 이외의 약물 또는 과도한 알코올 소비로 인한 손상된 간 기능)의 결과일 수 있다.
임의의 경우에, 파라세타몰 독성의 치료 또는 예방(예를 들어, 예방)은, 이 기술분야의 당업자에게 알려진 것과 같이 임의의 주어진 환자에 대한 표준 치료 용량(예를 들어, 건강한 체중의 성인에서 4시간마다 1g의 용량, 24시간당 최대 4g)을 기준으로, 파라세타몰의 치료 용량보다 더 많이 수용한(예를 들어, 섭취를 통해) 것으로 알려진(또는, 신중한 접근이 요구되는 상황에서, 피험자가 갖는 것으로 생각되는) 환자에게서 수행될 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다.
당업자는 파라세타몰 과잉 투여가 파라세타몰 그 자체(예를 들어, 경구 투여용으로 전형적으로 제제화된 것과 같은 파라세타몰 정제의 형태로, 또는 정맥내 주입을 통해) 또는 다른 활성 성분과 함께 파라세타몰을 포함하는 약학 제제(예를 들어, 일반적인 감기 및 인플루엔자의 증상을 완화시키도록 설계된 제제와 같은)의 형태로 투여한 결과로 발생할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
당업자는 본원에 기술된 파라세타몰 독성의 치료 또는 예방이 파라세타몰 과잉 투여 후 가능한 한 빨리, 예를 들어, 과잉 투여 발생의 72시간 이내(또는, 특히, 24시간 이내, 예를 들어, 12시간 이내, 또는 보다 구체적으로는 8시간 이내) 이상적으로 수행되어야 한다(즉, 개시되어야 한다)는 것을 이해할 것이다. 그러나, 본 발명의 화합물을 이용한 치료는, 과잉 투여 후 초기 기간 내에(예를 들어, 초기 24시간, 보다 구체적으로는, 초기 12시간, 예를 들어, 초기 8시간) 치료되지 않은 환자에게서 또한 효과적일 수 있고(파라세타몰 과잉 투여에 대해), 이 경우 치료는 파라세타몰 과잉 투여 후 168시간 내지 12시간(예를 들어, 72시간 내지 12시간, 예를 들어, 72시간 내지 24시간)의 기간에 수행될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 이용한 치료는 과잉 투여 후 초기 8시간 이내에 치료되지 않은 환자에게서 수행될 수 있다(파라세타몰 과잉 투여에 대해).
본원에 기술된 바와 같이, 파라세타몰 독성은 급성 간부전을 특징으로 할 수 있다. 따라서, 본원에 기술된 파라세타몰 독성의 치료 또는 예방은 급성 간부전이 있거나 발병 위험이 있는 환자(예를 들어, 발달 위험이 있는 환자)에서 수행될 수 있다.
또한, 본 발명의 제2 양상에 따라, 파라세타몰 독성과 관련된 급성 간부전의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화합물 N,N-비스-2-메르캅토에틸 이소프탈아미드(NBMI), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 유도체가 제공된다.
본 발명의 대안적인 제2 양상에서, 파라세타몰 독성과 관련된 급성 간부전의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조에서, 화합물 N,N-비스-2-메르캅토에틸 이소프탈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 유도체의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 대안적인 제2 양상에서, 파라세타몰 독성과 관련된 급성 간부전의 치료 또는 예방 방법이 제공되고, 이 방법은, 유효량의 N,N-비스-2-메르캅토에틸 이소프탈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 유도체를 이를 필요로 하는 환자(즉, 이러한 치료 또는 예방의 환자)에게 투여하는 단계를 포함한다.
의심을 피하기 위해, 본 발명의 제1 양상(및 이들의 조합)과 관련하여 기술된 모든 양태 및 특정한 특징은 본 발명의 제2 양상에도 적용될 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "파라세타몰 독성과 관련된 급성 간부전"에 대한 언급은, 파라세타몰 독성으로 생기는 급성 간부전으로 불릴 수 있는 파라세타몰 독성에 의해 유발되는(또는 발생하는) 급성 간부전을 가리키는 것으로 이해될 것이다.
당업자는, 급성 간부전이, 이전의 간 질환이 없는(예를 들어, 이전의 알려진 간 질환이 없는) 환자에게서 응고병증(coagulopathy){전형적으로 1.5를 초과하는 국제 표준화 비(INR)를 갖는}과 뇌병증(encephalopathy)(전형적으로 정신 상태 변화를 특징으로 하는)의 발달을 특징으로 하는, 간세포 기능 장애의 급속한 발달로 정의될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 급성 간부전에 이르는 간 손상은 간 세포의 약 80% 내지 약 90%의 기능 상실을 수반할 수 있음이 일반적으로 이해된다.
당업자는 손상된(및, 이와 유사하게, 감소되거나 비정상적인) 간 기능이 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 임상의에 의해 결정된 문제의 차선 간 기능을 의미한다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 손상된 간 기능에 대한 일반적인 검사(일반적으로 간 기능 검사(LFT)로 불림)는, 환자의 혈액에 존재하는 알라닌 아미노트랜스페라아제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스페라아제(AST), 알칼리성 포스파타아제(ALP), 감마 글루타밀트랜스페라아제(GGT), 빌리루빈 또는 알부민의 레벨을 측정하는 검사를 포함한다. 유사하게, 차선의 간 기능은 응고 연구(예를 들어, 프로트롬빈 시간(PT) 또는 국제 표준화 비(INR)를 평가하여)를 통해 확인될 수 있다. 손상되거나 비정상적인 간 기능을 나타내는 이들 검사의 관련 결과는 의료 종사자(또는 당업자)에게 잘 알려져 있다.
숙련가는 파라세타몰 독성 또는 파라세타몰 독성과 관련된 급성 간부전의 치료 또는 예방이 이러한 목적을 위해 사용된 다른 치료(즉, 약물 및/또는 치료 방법)와 조합(즉, 동일한 의학적 개입의 일부로서 투여)될 수 있음을 이해할 것이다.
예를 들어, 파라세타몰의 섭취로 인한 과잉 투여의 경우에, 파라세타몰 독성 또는 파라세타몰 독성과 관련된 급성 간부전의 치료 또는 예방은 활성탄 또는 유사 조제물의 경구 투여와 조합될 수 있다.
또한, 이러한 치료 또는 예방은, 아래 본원에 기술된 것과 같이, 이 기술분야의 당업자에게 공지된 파라세타몰 독성 또는 파라세타몰 독성과 관련된 급성 간부전의 치료 또는 예방에 유용한 하나 이상의 다른 치료제의 투여(예를 들어, 동시 또는 순차적 투여)와 조합될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "순차적 투여"에 대한 언급은 동일한 의학적 개입의 일부로서 치료제의 별도 투여를 지칭할 수 있다(예를 들어, 서로 4시간 이내, 예를 들어, 2시간 이내 또는 특히 1시간 이내).
본원에 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 파라세타몰 독성 또는 파라세타몰 독성과 관련된 급성 간부전을 예방하는 데 특히 효과적일 수 있다.
따라서, 파라세타몰 독성 또는 파라세타몰 독성과 관련된 급성 간부전(본 발명의 제1 및 제2 양상에 각각 기술된 바와 같이)의 예방은 파라세타몰을 이용한 치료(예를 들어, 경증 내지 중증 통증, 발열 또는 이와 다른 유사한 상태의 치료, 치료 유효량의 파라세타몰을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것과 같이, 이 치료는 이 기술분야의 당업자에게 공지된 방식으로 수행될 수 있음)와 조합될 수 있거나, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
이러한 조합(즉, 파라세타몰과)은 본원에 기술된 바와 같은 파라세타몰 독성에 더 큰 민감성을 갖는 환자 및/또는 이들 통상적으로 사용된 것보다 더 큰 용량(예를 들어, 4시간마다 1g을 초과하는 용량, 24시간당 최대 4g)의 파라세타몰로 치료를 받거나 요구하는 환자에게 투여될 때 특히 유용할 수 있다.
약학 조성물 및 투여량
당업자는, 본원에 기술된 용도 및 방법에서 사용될 때, 본 발명의 화합물이 전신 흡수를 허용하는 방식으로 투여 될 수 있고, 이 흡수는 다수의 가능한 경로를 통해 일어날 수 있으며; 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경구, 정맥 내 또는 동맥 내, 근육 내, 피부 외피, 피하, 점막(예를 들어, 설하 또는 협측), 직장 내로, 경피로, 비강으로, 폐로(예를 들어, 흡입, 기도 또는 기관지로), 또는 약학적으로 허용 가능한 제형의 화합물을 포함하는 약학 조제물 형태에서, 임의의 다른 비경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 경구, 직장 또는 정맥 내 (예를 들어, 정맥 내 주입에 의해) 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된 하나 이상의 약학 제제의 형태로 투여될 것이고, 이는 의도된 투여 경로 및 표준 약학 실습을 고려하여 선택될 수 있다. 이러한 약학적으로 허용 가능한 부형제는 활성 화합물에 화학적으로 불활성일 수 있고, 사용 조건 하에서 유해한 부작용 또는 독성을 갖지 않을 수 있다. 이러한 약학적으로 허용 가능한 부형제는 또한 본 발명의 화합물의 즉각적인(예를 들어, 신속한), 또는 변형된(예를 들어, 지연된) 방출을 제공할 수 있다.
적합한 약학 제제는 상업적으로 입수할 수 있거나 이와 달리 문헌에 기술되어 있고(예를 들어, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania (1995) and Martindale - The Complete Drug Reference (35th Edition), 및 여기에서 참조된 문서를 참조한다), 이 모든 문헌 내의 관련 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 그렇지 않으면, 적절한 제제의 제조는 통상적인 기술을 사용하여 당업자에 의해 비독창적으로 이루어질 수 있다. 본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위한 적합한 약학 제제는 또한 미국 특허 출원 2010/0227812에 기술되어 있다.
따라서, 본 발명의 제3 양상에서, (a) 파라세타몰 독성(본원에 기술된 바와 같은)의 치료 또는 예방; 또는 (b) 파라세타몰 독성(본원에 기술된 바와 같은)과 연관된 급성 간부전의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, N,N-비스-2-메르캅토에틸 이소프탈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 유도체, 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 대안적인 제3 양상에서, (a) 파라세타몰 독성(본원에 기술된 바와 같은)의 치료 또는 예방; 또는 (b) 파라세타몰 독성(본원에 기술된 바와 같은)과 연관된 급성 간부전의 치료 또는 예방을 위한 방법이 제공되고, 이 방법은, N,N-비스-2-메르캅토에틸 이소프탈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 유도체, 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 유효량의 약학 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
의심을 피하기 위해, 본 발명의 제1 및 제2 양상(및 이들의 조합)과 관련하여 기술된 모든 양태 및 특정 특징은 또한 본 발명의 제3 양상에 적용될 것이다.
당업자는 약학적으로 허용 가능한 부형제에 대한 언급이 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 및/또는 담체에 대한 언급을 포함한다는 것을 이해할 것이고, 보조제, 희석제 및 담체는 이 기술분야의 당업자에게 공지될 것이다(본원에 기술된 바와 같이).
본원에 기술된 바와 같이, 약학 제제는 이 기술분야의 당업자에게 공지된 기술 및 재료를 사용하여 원하는 투여 경로에 적합한 방식으로 제조될 수 있다. 특히, 약학 제제는 경구용 제제 또는 정맥 내 제제(또는 정맥 내 제제의 제조에 사용하기에 적합한 제제, 예를 들어, 농축 제제)의 형태를 취할 수 있다.
예를 들어, 경구 투여를 위해 의도된 경우, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 제제는 정제 또는 경구용 분말 또는 용액의 형태로 제공될 수 있고, 각각 선택적으로 적합한 부형제를 포함하고, 이는 이 기술분야의 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 유사하게, 정맥 내(I.V.) 투여를 위해 의도된 경우, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 제제는 I.V. 투여에 적합한 용액의 형태로, 또는 I.V. 투여에 적합한 용액의 제조에 적합한 용액의 형태로 제공될 수 있고, 이는 이 기술분야의 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 유사하게, 직장 투여를 위해 의도된 경우, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 제제는 정제(예를 들어, 좌약), 또는 분말 또는 용액의 형태로 제공될 수 있고, 각각 선택적으로 적합한 부형제를 포함하며, 이들은 이 기술분야의 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
치료될 환자, 투여 경로 및 상태의 중증도(예를 들어, 파라세타몰 과잉 투여의 레벨과 그 효과의 심각성)에 따라, 본 발명의 화합물은 다양한 치료 유효 용량으로 (이를 필요로 하는 관련 환자에게) 투여될 수 있다. 적합한 용량은 통상적인 용량 적정 연구 등에 의해 통상적인 기술을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
유사하게, 관련 약학 제제에 포함된 본 발명의 화합물의 양은 본 발명의 화합물의 목적하는 투여량, 제제의 용이함 및 투여 경로(이는 다시, 전신 흡수를 위한 본 발명의 화합물의 이용 가능성을 결정할 수 있다)를 기초로 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물의 적합한 용량은, 약 0.05 내지 300 mg/kg, 예를 들어, 약 0.5 내지 약 200 mg/kg(예를 들어, 약 1 내지 약 100 mg/kg, 예를 들어, 약 5 mg/kg 또는 약 50 mg/kg)의 범위의 용량(예를 들어, I.V. 투여에 대해)을 포함할 수 있다.
특히, 이러한 용량은 약 15분, 1시간 또는 수 시간(예를 들어, 1시간)과 같은 기간에 걸쳐, I.V. 투여에 의해 경구 또는 직장으로(예를 들어, I.V. 투여에 의해) 투여될 수 있다. 또한, 이러한 용량은 주기적, 순차적 주입 형태와 같이 필요에 따라 반복될 수 있으며, 주입은 용량이 감소할 수 있다.
의심을 피하기 위해, 예를 들어, 양의 문맥에서(예를 들어, 활성 성분의 용량) 본원에 "약"이라는 단어가 사용될 때마다, 이러한 변수는 근사치이고, 따라서 ±10%, 예를 들어, ±5% 및 바람직하게는 ±2%(예를 들어, ±1%) 본원에 명시된 수로부터 변할 수 있다.
의심을 피하기 위해, 당업자는 투여된(예를 들어, 인간에게) 본 발명의 화합물의 용량이 합당한 시간틀 내에(및 그 이상으로) 원하는 치료 반응 또는 예방 효과를 나타내기에 충분해야 함을 이해할 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 활성 성분(들)의 신속한(즉, 빠르거나 즉각적인) 방출에 적합한 형태, 예를 들어, 신속하게 분해되는 정제의 형태로 제공될 수 있으며, 이 정제는 이 기술분야에서 당업자에게 공지된 기술과 재료를 사용하여 제제화될 수 있다.
어떠한 경우에도, 당업자는 개별 환자에 대해 가장 적합할 실제 투여량을 일상적으로 결정할 수 있을 것이다. 위에서 언급된 투여량은 평균 사례의 예시이지만, 물론 더 높거나 더 낮은 투여량 범위가 정당한 개별 사례가 있을 수 있고, 이러한 것은 본 발명의 범위 내이다.
본 발명의 화합물의 투여는 연속적(예를 들어, 연속적인 I.V. 주입에 의한)이거나 간헐적{예를 들어, 볼루스 주사(bolus injection)에 의해 또는 정제 또는 용액의 주기적인 투여를 통해, 구강 내 또는 직장 내로, 예를 들어, 볼루스 주사에 의해 또는 정제 또는 용액의 주기적인 투여를 통해}일 수 있거나, 단일 용량의 형태로 제공될 수 있다(예를 들어, 주사에 의해 또는 정제 또는 용액의 투여를 통해). 제형은 또한 투여의 타이밍과 빈도에 의해 결정될 수 있고, 그 반대일 수도 있다.
조합 및 부품 키트(kit-of-parts)
본원에 기술된 용도와 방법에서, 본 발명의 화합물은 또한 간 장애의 치료에서 잠재적으로 유용하거나 사용을 위해 표시된 하나 이상의 활성 성분과 조합될 수 있다.
따라서, 본 발명의 제4 양상에서, (a) N,N-비스-2-메르캅토에틸 이소프탈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 유도체; 및 (b) 파라세타몰 독성의 치료 또는 예방에 유용한 하나 이상의 다른 치료제, 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 제제가 제공된다.
또한, 본 발명의 제5 양상에서, (A) N,N-비스-2-메르캅토에틸 이소프탈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 유도체, 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 제제; 및 (B) 파라세타몰 독성의 치료 또는 예방에 유용한 하나 이상의 다른 치료제와, 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 제제를 포함하는 부품 키트가 제공되고, 성분 (A) 및 (B)는 각각 서로 함께 투여하기에 적합한 형태로 제공된다.
의심을 피하기 위해, 본 발명의 제1 내지 제3 양상(및 이들의 조합)과 관련하여 기술된 모든 양태 및 특정 특징은 본 발명의 제4 및 제5 양상에도 적용될 것이다.
당업자는, 본원에 기술된 부품 키트가, 반복 투여를 제공하기 위해, 본 발명의 화합물의 적절한 양/용량을 포함하는 하나를 초과하는 제제, 및/또는 파라세타몰 독성을 치료 또는 예방할 수 있는 하나 이상의 다른 치료제의 적절한 양/용량을 포함하는 하나를 초과하는 제제를 포함할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 하나를 초과하는 제제(어느 활성 화합물을 포함하는)가 존재하는 경우, 이러한 제제는 동일하거나, 어느 한 화합물의 용량, 화학 조성(들) 및/또는 물리적 형태(들) 면에서 상이할 수 있다.
본원에 기술된 바와 같은 부품 키트에 관하여, "함께 투여"(및 유사하게 "함께 투여된")에 의해, 본 발명의 화합물을 포함하는 각각의 제제, 및 파라세타몰 독성을 치료 또는 예방할 수 있는 하나 이상의 다른 치료제가, 동일한 의학적 개입의 일부로서, 순차적으로, 개별적으로 또는 동시에 투여되는 것을 포함한다.
따라서, 본 발명과 관련하여, "함께 투여"(및 유사하게 "함께 투여된")라는 용어는, 2개의 활성 성분(즉, 본 발명의 화합물, 및 파라세타몰 독성을 치료 또는 예방할 수 있는 하나 이상의 다른 치료제)이 함께, 또는 시간상 충분히 밀접하게 투여되어 (선택적으로는 반복적으로), 관련 상태의 치료 과정 동안, 본 발명의 화합물을 포함하는 제제, 또는 파라세타몰 독성을 치료 또는 예방할 수 있는 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 제제, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이, 동일한 치료 과정 동안, 다른 성분의 부재 하에, 단독으로 (선택적으로는 반복적으로) 투여되는 것보다, 환자에 대해 더 큰 유익한 효과를 가능하게 하는 것을 포함한다. 관련 상태의 치료 또는 예방과 관련하여, 그리고 치료 또는 예방의 과정 동안, 조합이 더 큰 유익한 효과를 제공하는지 여부를 결정하는 것은 당업자에 의해 일상적으로 이루어질 수 있다.
또한, 본 발명과 관련하여, "함께"라는 용어는, 2가지 제제 중 하나 또는 이와 다른 것이 다른 성분의 투여 전, 후, 및/또는 동시에 (선택적으로는 반복적으로) 투여될 수 있는 것을 포함한다. 이 문맥에서 사용시, "동시에 투여된" 및 "~와 동시에 투여된"이라는 용어는, 본 발명의 화합물 및 파라세타몰 독성을 치료 또는 예방할 수 있는 하나 이상의 다른 치료제의 개별적인 용량이 서로 24시간 이내에(예를 들어, 12시간, 6시간, 3시간, 2시간, 1시간, 45분, 30분, 20분 또는 10분 이내에) 투여되는 것을 포함한다.
따라서, 본 발명의 제5 양상과 관련하여, (I) 본 발명의 제5 양상에 기술된 바와 같은 성분 (A) 또는 (B) 중 하나; 및 (II) 두 개의 성분 중 다른 성분과 조합하여 그 성분을 사용하라는 설명서를 포함하는 부품 키트가 또한 제공된다.
파라세타몰 독성의 치료 또는 예방에 유용한 적합한 치료제{예를 들어, 본 발명의 제4 양상의 성분(b) 및 본 발명의 제5 양상의 성분(B)에서 사용하거나, 본 발명의 제1 양상에 기술된 치료 또는 예방과 조합하여 사용하기 위한}는 항산화제와 킬레이터, 예를 들어, 비타민 E, 비타민 D, 시스테인, 시스틴, 글루타티온, 리포산 글루타티온(GSH), 디히드로리포산(DLPA), 리포산(LPA), N-아세틸시스테인(NAC), 디메르캅토프로판 설포네이트(DMPS), 디메르캅토숙신산(DMSA), 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 데페록사민(DFO), 데페라시록스, 데페리프론, 트리엔틴, D-페니실아민, 테트라티오몰리브덴산 암모늄, 테트라티오몰리브덴산 콜린, 및 이들의 조합물을 포함한다.
언급될 수 있는 이러한 특정 치료제는 N-아세틸시스테인(NAC)을 포함한다.
본 발명의 제4 및 제5 양상의 특정 실시예에서, 약학 제제 또는 부품 키트는, 적절히, (a) (본원에 정의된 바와 같은) 파라세타몰 독성의 치료 또는 예방; 또는 (b) (본원에 정의된 바와 같은) 파라세타몰 독성과 연관된 급성 간부전의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것일 수 있다.
본 발명의 제4 및 제5 양상의 추가 양태에서, 약학 제제 또는 부품 키트는, 적절히, (a) (본원에 정의된 바와 같은) 파라세타몰 독성의 치료 또는 예방; 또는 (b) (본원에 정의된 바와 같은) 파라세타몰 독성과 연관된 급성 간부전의 치료 또는 예방을 위한 방법에 사용될 수 있고, 여기에서, 이러한 방법은 치료 유효량의 NBMI, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 유도체를, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다(예를 들어, 적절히, 관련 치료 유효량을 함유하는, 약학 제제 또는 부품 키트로서).
본원에 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 파라세타몰 독성 또는 파라세타몰 독성과 관련된 급성 간부전을 예방하는 데 특히 효과적일 수 있고, 이에 따라, 특히, 파라세타몰 독성(본원에 기술된 바와 같은)에 더 큰 민감성을 갖는 환자 및/또는 보통 사용되는 것(예를 들어, 4시간마다 1g의 용량, 24시간당 최대 4g)보다 더 큰 용량의 파라세타몰을 이용한 치료를 받거나 필요로 하는 환자에게서, 파라세타몰과 조합하여 투여하는 데 유용할 수 있다(예를 들어, 이러한 파라세타몰이, 이 기술분야의 당업자에게 공지된 바와 같이, 경증 내지 중증의 통증 또는 발열의 치료에 사용되는 경우).
따라서, 본 발명의 제6 양상에서, (a) N,N-비스-2-메르캅토에틸 이소프탈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 유도체; (b) 파라세타몰; 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 제제가 제공된다.
또한, 본 발명의 제7 양상에서, (A) N,N-비스-2-메르캅토에틸 이소프탈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 유도체, 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 제제; 및 (B) 파라세타몰, 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 제제를 포함하는 부품 키트가 제공되고, 성분 (A) 및 (B)는 각각 서로 함께 투여하기에 적합한 형태로 제공된다.
의심을 피하기 위해, 본 발명의 제1 내지 제5 양상(및 이들의 조합)과 관련하여 기술된 실시예 및 특정 특징은 본 발명의 제6 및 제7 양상에 또한 적용될 것이다.
본 발명의 제7 양상과 관련하여, (I) 본 발명의 제7 양상에 기술된 바와 같은 성분 (A) 또는 (B) 중 하나; 및 (II) 두 개의 성분 중 다른 성분과 조합하여 그 성분을 사용하라는 설명서를 포함하는 부품 키트가 또한 제공된다.
특히, 본 발명의 제6 양상에 기술된 바와 같은 약학 제제 및 본 발명의 제7 양상에 기술된 바와 같은 부품 키트는 (i) 특히, 파라세타몰 독성(본원에 기술된 바와 같은)에 더 큰 민감성을 갖는 환자에서, 경증 내지 중증의 통증 또는 발열, 및/또는 (ii) 더 심한 통증 또는 발열, 및/또는 보통 사용되는 것(예를 들어, 4시간마다 약 1g보다 큰 용량, 24시간당 최대 약 4g; 예를 들어, 임의의 24시간 내에 최대 약 8g, 예를 들어, 최대 약 16g, 및 심지어 최대 약 24g 또는 최대 약 32g)보다 더 큰 용량의 파라세타몰을 이용한 치료를 받거나 필요로 하는 환자의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다(또는 방법에 사용될 수 있다).
본원에 언급된 다른 치료제(NAC와 같은)의 적절한 용량은 이 기술분야의 당업자에게 공지될 것이고, Martindale - The Complete Drug Reference (35th Edition) 및 여기에 언급된 문서에서와 같이, 관련 의학 문헌에서 해당 약물에 대해 열거된 것들을 포함하고, 그 모든 문헌에서 관련된 개시 내용은 본원에 참조로 포함된다.
화합물 및 제제의 제조
본 발명의 화합물은 상업적으로 입수될 수 있거나 본원에 언급된 개시 내용에 기재된 것과 같은 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, NBMI는 미국 특허 US 6,586,600 B2에 기술된 절차에 따라 제조될 수 있고, 그 내용(특히, 본원에 제공된 실시예에 기재된 절차)은 본원에 참조로 포함된다.
본원에 기술된 바와 같이, 약학 제제(본 발명의 제4 양상에 기술된 바와 같은 하나를 초과하는 활성 성분을 함유하는 제제를 포함하는)는 이 기술분야의 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 유사하게, 부품 키트(본 발명의 제5 양상에서 설명된 바와 같은)는 이 기술분야의 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 추가 양상에 따라, (i) 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께, 본 발명의 제4 및 제6 양상에 기술된 성분 (A) 및 (B)를 혼화시키는(즉, 동일한 제제로) 단계를 포함하는, 본 발명의 제4 및 제6 양상에 기술된 바와 같은 약학 제제를 제조하는 방법; 및 (ii) 본 발명의 제5 및 제7 양상에 기술된 바와 같은 성분 (A) 및 (B)를 결합시키는 단계를 포함하는, 본 발명의 제5 및 제7 양상에 기술된 바와 같은 부품 키트를 제조하는 방법이 제공된다.
의심을 피하기 위해, 성분을 서로 "결합"시킴으로써, 본 발명의 제5 및 제7 양상에 기술된 바와 같은 부품 키트의 성분 (A) 및 (B)는 (i) 이후 병용 요법(combination therapy)에서 서로 함께 사용되기 위해 결합되는, 개별 제제로(즉, 서로 독립적으로) 제공될 수 있거나; (ii) 병용 요법에서 서로 함께 사용되기 위해 "컴비네이션 팩(combination pack)"의 개별의 성분으로 포장 및 제공될 수 있다.
본원에 기술된 용도 및 방법에 사용될 때, 본 발명의 화합물은, 파라세타몰 독성 또는 파라세타몰 독성과 연관된 급성 간부전의 치료 또는 예방에서, 선행 기술에서 알려진 유사한 치료 또는 예방 조처에 비해서, 의사 및/또는 환자에게 더 편리하고, 더 효과적이며, 덜 유독하고, 더 넓은 범위의 활성을 가지며, 더 효능이 있고, 더 적은 부작용을 일으킬 수 있거나, 다른 유용한 약리학적 특성을 가질 수 있다는 이점을 가질 수 있다.
이론에 의해 얽매이기를 원하지는 않지만, 생체 외, 및 중요하게는, 생체 내에서, 1:2의 비로 파라세타몰의 독성 대사 산물(NAPQI)을 결합시키는 데 본 발명의 화합물의 놀랄만한 활성은 간에 대한 그 손상 효과를 차단하는 예상치 못하게 효과적인 수단을 허용하여, 이의 예방(초기에 투여되는 경우) 또는 치료(일단 이러한 손상 효과가 발생하기 시작해서 투여되는 경우)를 위한 효과적인 수단을 제공함으로써 파라세타몰 독성을 방지하는 것으로 믿어진다.
특히, NBMI는 생체 내에서 NAPQI를 효과적으로 결합하는 능력을 가져서, 파라세타몰 독성의 생체 내 효과를 직접 차단하기 위한 효과적인 수단을 제공하는 것으로 믿어진다(NAC와 같은 약제의 경우와 같이, 글루타티온의 전구체로 작용하기 보다는).
도 1은, NAPQI에 의한 칼슘 이온 채널 TRPA 1의 활성화가 NBMI의 존재에 의해 억제되는 것으로 나타난, 생체 외 연구의 결과를 예시한다.
도 2a와 2b는, NBMI가 생체 내에서 NAPQI에 결합되기 쉬운 것을 나타내는, 개념 연구의 임상적인 증명의 결과를 예시한다.
도 3은, 파라세타몰이 경구 투여된 쥐 연구에서 파라세타몰 독성에 대한 NBMI의 효과를 예시한다.
도 4는, 파라세타몰이 복강 내 주사로 투여되는 ALT 분석에서 파라세타몰 독성에 대한 NBMI의 효과를 예시한다.
도 5는, 파라세타몰이 복강 내 주사로 투여되는 AST 분석에서 파라세타몰 독성에 대한 NBMI의 효과를 예시한다.
도 6은, NBMI 680 mg/kg 또는 비히클이 동시 경구 투여되고, 200 mg/kg의 파라세타몰이 복강 내 투여된 24시간 후에 쥐의 간 효소 ALT 및 AST의 레벨(유닛/L)을 나타낸다. ** 및 *** 표시는 높은 정도의 통계 유의성을 나타낸다.
실시예
본 발명은 추가 예시되지만, 다음 실시예에 의해 제한되지 않는다.
실시예 1 - NBMI가 NAPQI에 결합된다는 것을 보여주는 생체 외 연구
칼슘 이온 채널 TRPA 1은 NAPQI에 의해 활성화된다. 이러한 활성화는 비율계량 칼슘 이미징(ratiometric calcium imaging)에 의해 결정될 수 있다.
인간 TRPA 1을 발현하는 HEK 293 세포를 7 μM NAPQI 및 칼슘 형광단 FURA II로 예비 배양하였다. 하나의 실험은 4 μM NBMI의 존재 하에서 실행하였고 다른 실험은 4 μM NAC의 존재 하에서 실행하였다.
NBMI 또는 NAC 부재시, NAPQI는 약 55% 수용체 활성화를 일으켰다. 도 1에 도시된 바와 같이, 4 μM NBMI의 존재는 수용체의 활성화를 거의 완전하게 억제하는 반면, 4 μM NAC의 존재는 부분적인 억제만을 제공하였다.
이것은, NBMI의 모든 분자가 1:2의 관계로 2개의 NAPQI를 결합하는 반면, NAC는 1:1의 관계로 단일 NAPQI에 결합한다는 것을 또한 나타낸다.
실시예 2 - 개념 연구의 임상 증명
예비 임상 연구는 룬트 병원 임상 시험단(Lund Hospital Clinical Trial Unit)에서 3번 수행되었다. 각각의 경우에, 1g 파라세타몰의 표준 비독성 치료 용량이 NBMI의 이전 투여 여부에 관계 없이 T = 0 시간에 채취되었고, 정맥혈이 8시간 동안 빼내어졌다. 이 실험의 결과는 도 2a와 2b에 요약된다.
도 2a의 왼쪽에 처음 세 개의 더 높은 선은 파라세타몰의 농도(섭취량)를 보여주고, 곡선은 거의 동일하다(그래야만 함). 6시간 후, 파라세타몰은 남지 않고, 모두 분해되었다.
파라세타몰의 일부 5 내지 10%는 간에서 독성 대사 산물 NAPQI로 분해된다. 해독시키기 위해, 글루타티온이 부착되어 대사 산물 글루타티오닐-파라세타몰을 형성하고, 이는 그 다음에 혈액에서 측정될 수 있는 비독성 대사 산물 시스테인일-파라세타몰{시스(Cys)-파라세타몰}로 바뀌고, 도 2b에서 "비히클(Vehicle)"이라고 표시된 선으로 표시된다.
도 2b에서 NBMI 농도로 표시된 2개의 선은, 파라세타몰 투여 전 NBMI가 취해졌을 때 시스-파라세타몰의 농도가 더 낮은 것을 보여주고, 이는 파라세타몰 투여 1시간 전에 취해진 NBMI 600mg이 곡선 아래의 면적(AUC)을 23% 감소시키고, 파라세타몰 투여 2시간 전에 취해진 NBMI 1,200mg은 이를 73% 감소시켰음을 보여준다.
이들 결과는 NBMI가 생체 내 글루타티온의 존재 하에 NAPQI에 결합한다는 것을 보여준다.
일반 정보 - 실시예 3 내지 5
정상 쥐에서, 간 효소 알라닌 트랜스아미나아제(ALT) 레벨은 약 36 내지 40 유닛/L이고, 간 효소 아스파테이트 트랜스아미나아제(AST) 레벨은 약 90 유닛/L이다. 파라세타몰의 독성 용량에서, 독성 대사 산물 NAPQI의 레벨을 증가시키는 것은 간에서 글루타티온을 고갈시켜, 산화 스트레스를 발생시키고 ALT 및/또는 AST 레벨이 1,000 유닛/L 이상으로 증가하도록 하며, 이는 인간에서 독성으로 간주된다. AST:ALT의 비는 또한 인간에서 관련될 수 있고; 1 이하의 값은 독성을 나타내는 것으로 간주된다.
실시예 3 - 파라세타몰 중독된 쥐 연구(파라세타몰의 경구 투여)
연구 설계
밤새 금식된 여섯(6) 마리의 쥐는 각각 독성 용량인 700 mg/kg의 파라세타몰(아세트아미노펜)이 경구(per os) 투여되었다. 20분 후, 절반의 쥐(3)에 비히클(수중 0.5%(w/v)의 카르복시메틸셀룰로오스 300 내지 600 센티푸아즈)만이 투여되었고, 절반의 쥐(3)는 100 mg/kg의 NBMI(아래 기술된 바와 같이 CMC에 용해된 NBMI)가 경구 투여되었다. 모든 쥐는 48시간 후 또는 필요하면 더 일찍 마취를 사용하여 희생되었다.
결과
중독된(즉, 파라세타몰 중독된) 대조군 쥐가 좋지 않은 상태에 있었기 때문에, 쥐를 17시간에 희생시킬 필요가 있었다. 결과는 도 3에 요약되어 있고, 이는 쥐의 유닛/L로서 간 효소 ALT 레벨을 보여준다.
대조군 쥐에서 중간 ALT 레벨은 13,680 유닛/L로, 정상 수치(36 유닛/L)보다 약 380배 더 높고, 인간의 독성 레벨(1,000 유닛/L)의 13배이다.
NBMI로 처리된 군의 중간 ALT 레벨은 624 유닛/L로서, 중독된 동물의 중간값보다 약 95% 더 낮고, 인간에 대한 독성 레벨 아래이다.
실시예 4 - 파라세타몰 중독된 쥐 연구(파라세타몰의 복강 내 투여)
연구 설계
여섯(6) 마리의 쥐는 독성 용량인 300 mg/kg의 파라세타몰(아세트아미노펜: APAP)이 복강 내(I.P.) 투여되었다. 30분 후, 두(2) 마리의 쥐는 비히클만이 투여되었고, 두(2) 마리는 NAC 1200 mg/kg이 경구 투여되었고, 두(2) 마리는 NBMI 200 mg/kg이 경구 투여되었다. 쥐는 24시간에 희생되었다.
결과 ALT
ALT 분석의 결과는 도 4에 나타나 있다. 중독된 쥐는 약 8,000 유닛/L의 ALT 레벨을 갖는 것을 볼 수 있었다. NAC의 투여는 ALT를 55의 평균 레벨로 유지시켰다. 200 mg/kg의 NBMI 투여는 ALT를 984의 평균 레벨로 유지시켰고, 이는 1,000의 중독 레벨 미만이다.
결과 AST
AST 분석의 결과는 도 5에 나타나 있다. 중독된 쥐는 약 6,000 유닛/L의 AST 레벨을 가졌다. NAC의 투여는 AST를 180에 유지시켰다. 200 mg/kg의 NBMI 투여는 ALT 레벨을 600에 유지시켰다.
실시예 5 - 파라세타몰 중독된 쥐(파라세타몰의 복강 내 투여)에서 대조군(비히클만)과 비교해서 NMBI 투여의 효과
금식된 쥐는, (i) CMC 비히클(중간 점도의 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 염) 중의 680 mg/kg NBMI, 또는 (ii) CMC 비히클 단독; 투여 부피(dosing volume) 5 μL/그램 체중 중 어느 하나의 경구 투여와 동시에, 200 mg/kg의 파라세타몰이 복강 내 주사되었다. NBMI 용량은 28일 독성 연구에서 인간에서 4.5 내지 9 mg/kg 용량과 유사한 노출을 제공한다고 보여주었기 때문에 선택되었고, 용량은 임상 시험에서 약물과 관련된 부작용을 보이지 않는다. 투여 후 24시간에 쥐가 희생되었고, 이후 간 효소 AST 및 ALT의 레벨이 측정되었다.
NBMI로 처리된 군에서, 열한(11) 마리의 쥐가 치료되었다. 하나의 결과가 가외치(outlier)로서 고려되지 않았다{가외치에 대한 그럽스의 시험을 기초로 하고, 관찰된 용혈반응(hemolysis)으로 인해}. 나머지 쥐로부터 수득된 결과의 평균은 다음을 보여주었다:
AST (유닛/L) - 753 (엑셀에 의해 계산된 바와 같이, P-값 = 0.00204)
ALT (유닛/L) - 952 (엑셀에 의해 계산된 바와 같이, P-값 = 0.00006)
AST/ALT 비 - 2.1 (엑셀에 의해 계산된 바와 같이, P-값 = 0.00068)
비히클 전용 군에서, 열세 마리의 쥐가 치료되었다. 수득된 결과의 평균은 다음을 보여주었다:
AST (유닛/L) - 8507
ALT (유닛/L) - 14511
AST/ALT 비 - 0.5
결과는 도 6에 요약되어 있다.

Claims (11)

  1. 파라세타몰 독성의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, N,N-비스-2-메르캅토에틸 이소프탈아미드(NBMI), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 유도체.
  2. 파라세타몰 독성의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, N,N-비스-2-메르캅토에틸 이소프탈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 유도체의 용도.
  3. 유효량의 N,N-비스-2-메르캅토에틸 이소프탈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 유도체를, 파라세타몰 독성의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 파라세타몰 독성의 치료 또는 예방 방법.
  4. 파라세타몰 독성과 관련된 급성 간부전의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, N,N-비스-2-메르캅토에틸 이소프탈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 유도체.
  5. 파라세타몰 독성과 관련된 급성 간부전의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, N,N-비스-2-메르캅토에틸 이소프탈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 유도체의 용도.
  6. 유효량의 N,N-비스-2-메르캅토에틸 이소프탈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 유도체를, 파라세타몰 독성과 관련된 급성 간부전의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 파라세타몰 독성과 관련된 급성 간부전의 치료 또는 예방 방법.
  7. (a) N,N-비스-2-메르캅토에틸 이소프탈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 유도체;
    (b) 파라세타몰 독성의 치료 또는 예방에 유용한 하나 이상의 다른 치료제; 및
    (c) 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제
    를 포함하는, 약학 제제.
  8. (A) N,N-비스-2-메르캅토에틸 이소프탈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 유도체, 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 제제; 및
    (B) 파라세타몰 독성의 치료 또는 예방에 유용한 하나 이상의 다른 치료제, 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 제제
    인 성분들을 포함하되, 성분 (A) 및 (B)가 각각 서로 함께 투여하기에 적합한 형태로 제공되는, 부품 키트(kit-of-parts).
  9. (a) N,N-비스-2-메르캅토에틸 이소프탈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 유도체;
    (b) 파라세타몰; 및
    (c) 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제
    를 포함하는, 약학 제제.
  10. (A) N,N-비스-2-메르캅토에틸 이소프탈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 유도체, 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 제제; 및
    (B) 파라세타몰, 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 제제
    인 성분들을 포함하되, 성분 (A) 및 (B)가 각각 서로 함께 투여하기에 적합한 형태로 제공되는, 부품 키트.
  11. 실시예를 참조하여, 본원에 실질적으로 기술된 바와 같은, 사용하기 위한 화합물, 용도, 방법, 사용하기 위한 약학 제제, 조합 생성물 또는 부품 키트.
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