UA125394C2 - Нове застосування n,n-біс-2-меркаптоетилізофталаміду - Google Patents
Нове застосування n,n-біс-2-меркаптоетилізофталаміду Download PDFInfo
- Publication number
- UA125394C2 UA125394C2 UAA201902172A UAA201902172A UA125394C2 UA 125394 C2 UA125394 C2 UA 125394C2 UA A201902172 A UAA201902172 A UA A201902172A UA A201902172 A UAA201902172 A UA A201902172A UA 125394 C2 UA125394 C2 UA 125394C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- paracetamol
- pharmaceutically acceptable
- mvmi
- bis
- administration
- Prior art date
Links
- QZUPTXGVPYNUIT-UHFFFAOYSA-N isophthalamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C(N)=O)=C1 QZUPTXGVPYNUIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 146
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims abstract description 146
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 66
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 231100000836 acute liver failure Toxicity 0.000 claims abstract description 31
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 22
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 71
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 29
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 25
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 18
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 14
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 3
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 claims 3
- WRFHGDPIDHPWIQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2-(ethoxymethyl)phenyl]-n-(4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O=C1N(CC=2C=C(COCC)C(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C(=C(C)ON=2)C)C(CCCC)=NC21CCCC2 WRFHGDPIDHPWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 240000000489 Agave utahensis Species 0.000 claims 1
- 229940028444 muse Drugs 0.000 claims 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 66
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 24
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 24
- 239000000306 component Substances 0.000 description 29
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 13
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 13
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 13
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 12
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 12
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 12
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 11
- -1 carboxylate salts Chemical class 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 7
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 6
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241000600169 Maro Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 4
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 3
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 3
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEUQDICRKKCOJF-GEMLJDPKSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-1-(carboxymethylamino)-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid;n-(4-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1.OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O CEUQDICRKKCOJF-GEMLJDPKSA-N 0.000 description 1
- XTMOQAKCOFLCRZ-UHFFFAOYSA-N (4-acetamidophenyl) 4-nitrooxybutanoate Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(OC(=O)CCCO[N+]([O-])=O)C=C1 XTMOQAKCOFLCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZFHEQBZOYJLPK-SSDOTTSWSA-N (R)-dihydrolipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H](S)CCS IZFHEQBZOYJLPK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- GKJQHSSYBJHANH-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(sulfanyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCC(S)(S)S(O)(=O)=O GKJQHSSYBJHANH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-M 2-bromobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutyric acid Chemical compound CCC(O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKIDKRZYJFIQGL-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-6-iminocyclohex-2-ene-1,4-dione Chemical compound CC(=O)C1C(=O)C=CC(=O)C1=N PKIDKRZYJFIQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016753 Early-onset cerebellar ataxia with retained tendon reflexes Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N Ferriprox Chemical compound CC1=C(O)C(=O)C=CN1C TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 101001022170 Homo sapiens FYN-binding protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000990990 Homo sapiens Midkine Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030335 Midkine Human genes 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033296 Overdoses Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010042458 Suicidal ideation Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 206010002449 angioimmunoblastic T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSWNJZRQQVVVJT-UHFFFAOYSA-L bis(sulfanylidene)molybdenum;2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;sulfanide Chemical compound [SH-].[SH-].S=[Mo]=S.C[N+](C)(C)CCO.C[N+](C)(C)CCO FSWNJZRQQVVVJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 229960001489 deferasirox Drugs 0.000 description 1
- FMSOAWSKCWYLBB-VBGLAJCLSA-N deferasirox Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N(N\C(N\1)=C\2C(C=CC=C/2)=O)C/1=C\1C(=O)C=CC=C/1 FMSOAWSKCWYLBB-VBGLAJCLSA-N 0.000 description 1
- 229960003266 deferiprone Drugs 0.000 description 1
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZKKLPDLKUGTPME-UHFFFAOYSA-N diazanium;bis(sulfanylidene)molybdenum;sulfanide Chemical compound [NH4+].[NH4+].[SH-].[SH-].S=[Mo]=S ZKKLPDLKUGTPME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000832 liver cell necrosis Toxicity 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L naphthalene-1,5-disulfonate(2-) Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1S([O-])(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 229940042126 oral powder Drugs 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 208000012237 paracetamol poisoning Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- ACTRVOBWPAIOHC-UHFFFAOYSA-N succimer Chemical compound OC(=O)C(S)C(S)C(O)=O ACTRVOBWPAIOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008054 sulfonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Запропоновано сполуку N,N-біс-2-меркаптоетилізофталамід (NBMI) або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування при лікуванні, спрямованому на зниження або запобігання токсичній дії парацетамолу. Такі сполуки особливо корисні для лікування або запобігання гострій печінковій недостатності, обумовленій токсичною дією парацетамолу.
Description
(57) Реферат:
Запропоновано сполуку М,Л-біс-2-меркаптоетилізофталамід (МВМІ) або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування при лікуванні, спрямованому на зниження або запобігання токсичної дії парацетамолу. Такі сполуки особливо корисні для лікування або запобігання гострої печінкової недостатності, обумовленої токсичною дією парацетамолу. щюВ я
Кя
А «ВВ, щ В сет ве « й СЯ ней
ОО: ца є ї Щ пе - ак Носій Б зі щ-й Ше х
Ж зав 0000 жодна ММ 600 ме 5 я ІЗ В Ж Е г МУ с ф
Е КУ їй С : ї З й а 5 я ЕВ В Ле щш о чо й ши -
Й я ше Й що
З ж о с З ті 7 ! ; зни І й
Масіхв!
ФІГ. га
Даний винахід відноситься до нових медичних застосувань сполуки //ЛМЛ/-біс-2- меркаптоетилізофталаміду (МВМІ) та її фармацевтично прийнятних солей та/або похідних.
Зокрема, даний винахід відноситься до застосування таких сполук для лікування або запобігання токсичного впливу парацетамолу, який може бути наслідком токсичних ефектів, пов'язаних з передозуванням парацетамолу. Більш конкретно, даний винахід може відноситися до лікування або профілактики гострої печінкової недостатності, що виникає в результаті токсичної дії парацетамолу.
Перерахування або обговорення в даному описі очевидним чином раніше опублікованих документів не обов'язково слід розцінювати як визнання того, що даний документ є частиною існуючого рівня техніки або являє загальновідому інформацію.
Захворювання печінки, які викликані пошкодженням печінки, являють собою серйозні та такі, що часто становлять загрозу для життя стани. Гостра печінкова недостатність (АГ Е) відноситься до одного з найбільш серйозних захворювань печінки, з досить високою смертністю серед пацієнтів. Існує багато можливих причин АЇ Р, включаючи прогресування захворювань печінки, таких як вірусний гепатит, алкогольна хвороба печінки і неалкогольна жирова дистрофія печінки, а також токсичний вплив ліків.
Серед ліків, дія яких може бути можливою причиною пошкодження печінки, що призводить до АГЕ, парацетамол відрізняється особливо небезпечною токсичністю, не в останню чергу через його здатність викликати швидке ушкодження тканин печінки, що часто призводить до непоправного пошкодження печінки і, отже, до незворотної печінкової недостатності.
Парацетамол (також званий ацетамінофен) широко використовується і є ефективним знеболюючим засобом при слабкому та помірному болю. Однак, через його високу токсичність при дозах, які лише в незначній мірі перевищують ефективну терапевтичну дозу, існує значний ризик випадкової інтоксикації парацетамолом. Крім того, оскільки загальновідомо, що при надмірному введенні він має поганий вплив, особи з суїцидальними нахилами використовували навмисну інтоксикацію парацетамолом як засіб для заподіяння собі шкоди. З цих причин, передозування парацетамолу є найбільш поширеною формою інтоксикації від дозволених ліків, що призводить до більш ніж 100 000 звернень на рік в пункти невідкладної допомоги тільки в
США та ЄС.
Зо Після введення парацетамол метаболізується в печінці до токсичного проміжного продукту
М-ацетил-п-бензохіноніміну (МАРОЇ), який за звичайних обставин детоксикується через кон'югацію з ендогенним антиоксидантним глутатіоном і згодом виводиться з організму у вигляді нетоксичного цистеїн-парацетамолу. Проте, під час стресу, наприклад, у випадку передозування парацетамолу, запаси глутатіону в печінці виснажуються, і це призводить до окислювального стресу та утворення аддуктів білок-МАРОЇ, які, в свою чергу, обумовлюють швидке пошкодження печінки. У серйозних випадках, дана токсична дія призводить до АГЕ та, при відсутності лікування, може призвести до смерті.
Стандартне лікування, спрямоване на зниження токсичного впливу парацетамолу, полягає у застосуванні високих доз Л-ацетилцистеїну (МАС) протягом тривалого періоду. МАС являє собою аналог цистеїну, який є прекурсором глутатіону та, отже, як вважають, поповнює запаси глутатіону в печінці, що, в свою чергу, приводить до відновлення його захисного ефекту.
Лікування, що спрямоване на зниження токсичного впливу парацетамолу за допомогою МАС, ефективне у випадках, коли МАС вводять протягом 8 годин після прийому токсичної дози парацетамолу. Проте, ефективність лікування МАС швидко знижується, якщо його вводити більш ніж через 8 годин після прийому парацетамолу, оскільки пізніше рівні глутатіону знижені занадто сильно (приблизно нижче 7095 від норми), і він не може зв'язуватися з усіма метаболітами МАРОЇ, які потім завдають шкоди печінки. Хоча сам МАС зв'язується з МАРОЇ іпміто, МАС не може зупинити інтоксикацію /лм/уо.
Тому існує значна клінічна потреба у розробці нових та ефективних альтернативних видів терапії для лікування та профілактики пошкоджень печінки, обумовлених токсичністю парацетамолу.
М,М-біс-2-меркаптоетилізофталамід (МВМІ) вперше був розкритий в заявці на патент США, виданий під номером 6 586 600 В2. Його використання в якості харчової добавки розкрито в заявці на патент США 2010/0227812, відомо також, що він являє собою хелатор важких металів, таких як ртуть, кадмій та свинець. Аналоги МВМІ були розкриті, крім того, в патенті США 8426368 В2 та міжнародних патентних заявках 2011/038385 та 2012/121798.
Тим не менш, не було ніяких рекомендацій чи пропозицій щодо можливого використання
МВМІ або його похідних для лікування або запобігання пошкодження печінки, обумовленого токсичністю парацетамолу.
Заявники несподівано виявили, що введення МВМІ після передозування парацетамолу може запобігати або зменшувати пошкодження печінки, і, таким чином, дана сполука являє собою ефективний засіб для зниження або запобігання токсичної дії парацетамолу. Тому МВМІ створює великі перспективи для покращеного зниження токсичної дії парацетамолу та лікування гострої печінкової недостатності, яка обумовлена токсичністю парацетамолу.
Нові способи та медичне застосування
Відповідно до першого аспекту даного винаходу, запропонована сполука М /-біс-2- меркаптоетилізофталамід (МВМІ) або її фармацевтично прийнятна сіль та/або похідна для застосування для зниження або запобігання токсичної дії парацетамолу.
Якщо не вказано інше, МВМІ та його фармацевтично прийнятні солі та/або похідні можуть згадуватися у даному документі як «сполука за даним винаходом».
В альтернативному першому аспекті винаходу, запропоновано застосування сполуки М,/М- біс-2-меркаптоетилізофталаміду або його фармацевтично прийнятної солі та/або похідної для виготовлення лікарського засобу для зниження або запобігання токсичної дії парацетамолу.
У ще одному альтернативному першому аспекті винаходу, запропонований спосіб зниження або запобігання токсичної дії парацетамолу, який включає введення ефективної кількості М,Л/- біс-2-меркаптоетилізофталаміду або його фармацевтично прийнятної солі та/або похідної пацієнту, який цього потребує (тобто, пацієнту, якому потрібне таке лікування або профілактика).
Якщо не вказано інше, всі технічні та наукові терміни, які використані в даному документі, мають значення, що збігаються з загальноприйнятими серед фахівців в даній галузі техніки, до якої відноситься даний винахід.
Якщо контекст не вказує на інше, конкретні особливості і варіанти реалізації, описані для даного аспекту винаходу, повинні розглядатися як розкриті в поєднанні з будь-якими та всіма іншими конкретними особливостями та варіантами реалізації даного аспекту винаходу.
Для уникнення непорозумінь, сполука МВМІ, описана в даному документі, може згадуватися також під торговою назвоюігтіпіж» або під міжнародною непатентованою назвою (МНН)
Етегатіде. Структура сполуки (в несольовій формі) представлена нижче.
С З зн нЗ
Фармацевтично прийнятні солі, які згадуються в об'ємі даного винаходу, включають солі приєднання кислоти та солі приєднання основи. Такі солі можуть бути отримані звичайними способами; наприклад, проведенням реакції сполуки за даним винаходом в формі вільної кислоти або вільної основи з одним або більше еквівалентів придатної кислоти або придатної основи, необов'язково, в розчиннику або в середовищі в якій сіль є нерозчинною, з подальшим видаленням зазначеного розчинника або зазначеного середовища за допомогою стандартних способів ( наприклад, сушка при зниженому тиску, сушка виморожуванням або фільтрація). Солі також можна отримувати шляхом заміни протиїону сполуки даного винаходу у формі солі іншим протиіїоном, наприклад, за допомогою придатної іонообмінної смоли.
Конкретні солі приєднання кислоти, які можуть бути використані, включають карбоксилатні солі (наприклад, форміат, ацетат, трифлуороацетат, пропіонат, ізобутират, гептаноат, деканоат, капринат, каприлат, стеарат, акрилат, капронат, пропіолат, аскорбат, цитрат, глюкуронати, глутамат, гліколят, а-гідроксибутират, лактат, тартрат, фенілацетат, манделат, фенілпропіонат, фенілбутират, бензоат, хлоробензоат, метилбензоат, гідроксибензоат, метоксибензоат, динітробензоат, о-ацетоксибензоат, саліцилат, нікотинат, ізонікотинат, цинамат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малат, малеат, гідроксималеат, гіпурат, фталат або терефталат), галогенідні солі (наприклад, хлорид, бромід або йодид), сульфонатні солі (наприклад, бензолсульфонат, метил-, бромо- чи хлоробензолсульфонат, ксиленсульфонат, метансульфонат, етансульфонат, пропансульфонат, гідроксиетансульфонат, 1- або 2- нафталінсульфонат або 1,5-нафталіндисульфонат) або сульфат, піросульфат, бісульфат, сульфіт, бісульфіт, фосфат, моногідрофосфат, дигідрофосфат, метафосфат, пірофосфат або нітрат, і т.п.
Конкретні солі приєднання основи, які можуть бути використані, включають солі, які утворені лужними металами (такі як солі Ма і К), лужноземельними металами (такі як солі Ма їі Са), органічними та неорганічними основами (такі як гідроксид амонію та гідроксид алюмінію). Більш конкретно, солі приєднання основи, які можуть бути використані, включають солі Мо, Са і, найбільш конкретно, солі К і Ма.
Конкретні фармацевтично прийнятні солі, які можуть бути використані (зокрема, при утворенні солей МВМІ), включають солі приєднання основ, такі як солі, що утворені лужними металами (наприклад, солі, що утворені Ма або К).
Кваліфікованим фахівцям має бути зрозуміло, що посилання на фармацевтично прийнятні похідні МВІМІ будуть включати сполуки, що отримані дериватизацією МВМІ відповідно до процедур, які відомі фахівцям в даній галузі техніки, такими як модифікація в ньому одного або декількох фрагментів -МН- та/або -5Н. Наприклад, посилання на такі похідні можуть включати дериватизації фрагментів -МН- шляхом їх алкілування (наприклад, з утворенням групи -МВА'-, де
АВ' являє собою Сі-з алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома флуоро-групами, такою як групи, в яких К! являє собою метил) та/або дериватизацією фрагментів -5Н- шляхом їх алкілування (наприклад, з утворенням фрагменту -5Н?, де К? являє собою Сі-з алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома флуоро-групами, такою як групи, в яких К2 являє собою метил) або їх етерифікацією (наприклад, з утворенням фрагменту -5С(О)НАЗ, де КЗ являє собою Сі-з алкіл, необов'язково заміщений однією або більше флуоро-групами, наприклад, такою як групи, в яких ЕЗ являє собою метил, або інший фрагмент, отриманий в результаті реакції фармацевтично прийнятної сполуки, здатної утворювати такі тіоефіри, такого як фармацевтично прийнятна карбонова кислота або естер).
Конкретні фармацевтично прийнятні похідні МВМІ, які можуть використовуватися, включають місткові дисульфідні приєднання глутатіону, цистеїну, альфа-гідрогідроліпоєвої кислоти, цістаміну, тіолфосфату, 5'-тіоладенозіну, І-гомоцистеїну, коферменту А, 2- меркаптоетанолу та дитіотреїтолу. Такі похідні можуть бути отримані за аналогією з процедурами, описаними, наприклад, в заявці на патент США 2011/0237776, зміст якої включено в даний документ за допомогою посилання.
Для уникнення непорозумінь, посилання на «/М,ЛІ-біс-2-меркаптоетилізофталамід (МВМІ) або йогофармацевтично прийнятну сіль та/або похідну» будуть вказувати, що МВМІ може бути присутнім у вигляді його фармацевтично прийнятної солі, йогофармацевтично прийнятної похідної або фармацевтично прийнятної солі йогофармацевтично прийнятної похідної.
Зо Конкретні сполуки даного винаходу, які можуть бути використані, включають МВМІ та йогофармацевтично прийнятні солі.
Більш конкретні сполуки даного винаходу, які можуть бути використані, включають МВМІ.
Для уникнення непорозумінь, сполуки даного винаходу можуть бути присутніми у вигляді твердих речовин, і, отже, обсяг винаходу включає всі їх аморфні, кристалічні та частково кристалічні форми. У випадках, коли сполуки даного винаходу присутні в кристалічних та частково кристалічних формах, такі форми можуть включати сольвати, які включені в обсяг даного винаходу. Сполуки даного винаходу можуть також бути присутніми у формі розчину.
Даний винахід охоплює також ізотопно-мічені сполуки даного винаходу, які ідентичні зазначеним в даному документі, за винятком того, що один або більше атомів замінені атомом, що має атомну масу або масове число, відмінні від атомної маси або масового числа, які зазвичай зустрічаються у природі (або найбільш поширені у природі). Всі ізотопи будь-якого конкретного атому або елементу, як зазначено в даному документі, розглядаються в межах обсягу сполук за даним винаходом. Отже, термін сполуки даного винаходу також включає дейтеровані сполуки, тобто, такі, в яких один або більше атомів водню заміщені ізотопом водню дейтерієм.
Кваліфікованому фахівцю буде зрозуміло, що в даному документі термін "терапія" конкретного патологічного стану (або, аналогічно, "лікування" даного патологічного стану) має своє звичайне значення, прийняте в медицині. Зокрема, вказані терміни можуть відноситись до досягнення зниження тяжкості одного або більше клінічних симптомів, що пов'язані з відповідним патологічним станом.
Фахівцям повинно бути зрозуміло, що в даному документі терміни «запобігання» конкретного стану (і, аналогічно, «попередження» цього стану) мають значення, звичайні в даній галузі техніки. Зокрема, вказані терміни можуть відноситись до досягнення зниження ймовірності розвитку відповідного стану (наприклад, зменшення щонайменше на 1095 в порівнянні з вихідним рівнем, таке як зменшення щонайменше на 2095 або, більш конкретно, зменшення щонайменше на 30 95). Аналогічно, термін «запобігання» може також відноситись до «профілактики» відповідного стану і навпаки.
Наприклад, при використанні стосовно токсичності парацетамолу, термін «запобігання» може відноситись до зниження ймовірності того, що пацієнт буде піддаватися токсичному бо впливу парацетамолу, такому як пошкодження печінки (включаючи АГ РЕ). Аналогічно, термін
«лікування» може відноситись до зниження тяжкості токсичного впливу парацетамолу, такого як пошкодження печінки (включаючи АЇ Є).
В даному документі прийнято, що термін «пацієнти» відноситься до живих суб'єктів, які піддаються лікуванню, включаючи ссавців (зокрема, людей), і, як такі, «пацієнти» можуть також згадуватися як «суб'єкти», і навпаки. Термін «пацієнти» (і, отже, також і «суб'єкти») слід розглядати також як такий, що відноситься до осіб, у яких не проявляються симптоми відповідного стану, для яких сполуки за даним винаходом можуть використовуватися в якості запобіжного або профілактичного заходу (як визначено вище в даному документі).
Для уникнення невизначеності, термін пацієнти може також відноситися до тварин, таких як тварини, які не є ссавцями (наприклад, птиці) і, зокрема, тварин ссавців (наприклад, кішки, собаки, кролики, гризуни, коні, вівці, свині, кози, корови, примати і т. п.).
В даному документі прийнято, що термін "ефективна кількість" буде відноситися до кількості сполуки, яка надає бажаний терапевтичний вплив на пацієнта, який отримує лікування (тобто, бажане лікування або запобігання захворювання, як описано в даному документі). Ефект може бути об'єктивним (тобто таким, що піддається вимірюванню за допомогою будь-якого тесту або маркеру) або суб'єктивних (тобто таким, що, оцінюється по описуваних суб'єктом симптомах та/або відчуттям наслідків впливу).
Кваліфікованому фахівцю має бути зрозуміло, що термін токсичність парацетамолу (Її, аналогічно, інтоксикація парацетамолом) відноситься до стану, який характеризується клінічними ефектами, що виникають після введення токсичної дози (тобто передозування) парацетамолу. Таким чином, лікування або запобігання токсичного впливу парацетамолу може також згадуватися як лікування передозування парацетамолом (яке може бути навмисним або випадковим), зловживання парацетамолом (яке може відноситися до навмисного передозування парацетамолу), отруєння парацетамолом (яке може бути навмисним або випадковим) і т.п.
Зокрема, токсичну дію парацетамолу може бути ідентифіковано за рівнями сироваткового ферменту печінки аланінамінотрансферази (АГ Т) та/або аспартатамінотрансферази (А5Т), що перевищує 1000 од./л. Вона може характеризуватися гепатоцелюлярним некрозом (тобто пошкодженням клітин печінки), який, в свою чергу, може характеризуватися порушенням функції
Зо печінки і, у важких випадках, гострою печінковою недостатністю (АГ Е). Такі ефекти можуть спочатку (тобто, в перші 24 години після передозування парацетамолу) характеризуватися такими симптомами, як нудота та блювота, за якими настає поява болю в правому підребір'ї та хворобливої чутливості, що вказує на початок пошкодження печінки.
Фахівцю має бути зрозуміло, що кількість парацетамолу, що становить токсичну дозу, сильно варіюється і може залежати від ряду факторів, таких як маса, вік та загальний стан здоров'я пацієнта. Токсичні дози парацетамолу можуть бути результатом гострого передозування (тобто передозування, що виникає в результаті введення токсичної кількості в будь-який одній дозі) або хронічної дози (тобто передозування, що виникає в результаті сукупного ефекту декількох доз). У загальному випадку, вважається, що токсичними можуть бути кумулятивні добові дози вище, ніж близько 10-12 г (або близько 150 мг/кг маси тіла), та одноразові дози від близько 4,5 до 6 г (або 75 мг/кг маси тіла).
Крім того, фахівцям в даній галузі техніки буде зрозуміло, що токсичність парацетамолу може проявлятися при більш низьких дозах у пацієнтів з більшою сприйнятливістю до такої токсичності, таких як пацієнти з порушеною функцією печінки (тобто пацієнти з порушеною функцією печінки незалежно від безпосереднього токсичного впливу парацетамолу). Таке порушення функції печінки може бути результатом недоїдання або голодування, хронічного паталогічного стану (такого як вірусна інфекція, наприклад, гепатит, або пошкодження печінки, викликане хронічним алкоголізмом) або гострого паталогічного стану (такого як порушення функції печінки, викликане дією лікарського препарату, тобто, препарату, відмінного від парацетамолу, або надмірним вживанням алкоголю).
У будь-якому випадку фахівцю має бути зрозуміло, що лікування, спрямоване на зниження або профілактику (наприклад, запобігання) токсичної дії парацетамолу, може проводитися для пацієнтів, про яких відомо (або, у випадках, коли необхідний обережний підхід, суб'єктів, щодо яких це передбачається), що вони прийняли (наприклад, перорально) будь-яку дозу парацетамолу, що перевищує терапевтичну, щодо стандартної терапевтичної дози для будь- якого даного пацієнта, відому фахівцям в даній галузі техніки (наприклад, доза для дорослих з нормальною масою становить 1 г кожні 4 години, з максимальною дозою 4 г за 24 години).
Фахівцям повинно бути зрозуміло, що передозування парацетамолу може виникнути в результаті введення парацетамолу самого по собі (наприклад, у вигляді таблеток 60 парацетамолу, таких як таблетки, що приготовані звичайним чином для перорального введення, або введенням за допомогою внутрішньовенної інфузії) або у вигляді фармацевтичної композиції, що містить парацетамол разом з іншими діючими інгредієнтами (такий, як композиції, розроблені для полегшення симптомів застуди та грипу).
Фахівцю буде зрозуміло, що лікування, спрямоване на зниження або запобігання токсичної дії парацетамолу, описане в даному документі, в ідеалі повинно здійснюватися (тобто має починатися) максимально швидко після передозування парацетамолом, наприклад, протягом 72 годин (або, зокрема, протягом 24 годин, наприклад, протягом 12 годин або, більш конкретно, протягом 8 годин) після передозування. Однак лікування сполуками даного винаходу також може бути ефективним для пацієнтів, яких не лікували (у зв'язку з передозуванням парацетамолу) протягом початкового періоду (наприклад, перших 24 годин або, більш конкретно, перших 12 годин, наприклад, перших 8 годин) після передозування, і, в цьому випадку, лікування може проводитися в період від 168 до 12 годин (наприклад, від 72 годин до 12 годин, наприклад, від 72 годин до 24 годин) після передозування парацетамолом.
Наприклад, лікування сполуками даного винаходу може проводитися для пацієнтів, яких не лікували (при передозуванні парацетамолом) протягом перших 8 годин після передозування.
Як описано в даному документі, токсичний вплив парацетамолу може характеризуватися гострою печінковою недостатністю. Таким чином, лікування, спрямоване на зниження або профілактику токсичного впливу парацетамолу, описане в цьому документі, може проводитися для пацієнтів, що мають гостру печінкову недостатність, або у яких є ризик її розвитку (наприклад, пацієнтів з ризиком виникнення гострої печінкової недостатності).
Крім того, відповідно до другого аспекту винаходу, запропоновано сполуку /Л/-біс-2- меркаптоетилізофталамід (МВМІ) або її фармацевтично прийнятну сіль та/або похідну для застосування при лікуванні або запобіганні гострої печінкової недостатності, обумовленої токсичним впливом парацетамолу.
В альтернативному другому аспекті винаходу, запропоновано застосування сполуки М,Л/-біс- 2-меркаптоетилізофталаміду або її фармацевтично прийнятної солі та/абопохідної, для виробництва лікарського засобу для лікування або профілактики гострої печінкової недостатності, обумовленої токсичним впливом парацетамолу.
У ще одному альтернативному другому аспекті винаходу, запропоновано спосіб лікування
Зо або профілактики гострої печінкової недостатності обумовленої токсичним впливом парацетамолу, який включає введення ефективної кількості М, М-біс-2- меркаптоетилізофталаміду або його фармацевтично прийнятної солі та/або похідної пацієнту, який цього потребує (тобто пацієнту, якому потрібно таке лікування або профілактика).
Для уникнення непорозумінь, всі варіанти реалізації та конкретні особливості, що описані для першого аспекту винаходу (і їх комбінації), також будуть застосовуватися до другого аспекту винаходу.
В даному документі прийнято, що термін «гостра печінкова недостатність, зумовлена токсичним впливом парацетамолу», відноситься до гострої печінкової недостатності, яка спровокована (або викликана) токсичним впливом парацетамолу, яка може згадуватися як гостра печінкова недостатність, зумовлена токсичним впливом парацетамолу.
Фахівцям повинно бути зрозуміло, що гостру печінкову недостатність можна визначити як швидкий розвиток гепатоцелюлярної дисфункції, що характеризується розвитком коагулопатії (зазвичай з міжнародним нормалізаційним індексом (ІМК) більше 1,5) і енцефалопатії (яка зазвичай характеризується змінами психічного стану) у пацієнта без попереднього захворювання печінки (наприклад, без відомого попереднього захворювання печінки). Крім того, загальновідомо, що пошкодження печінки, що призводить до гострої печінкової недостатності, може включати втрату функції в від близько 8095 до близько 9095 клітин печінки.
Фахівцям повинно бути зрозуміло, що порушена (і, аналогічно, знижена або аномальна) функція печінки відноситься до проблемної недостатньої функції печінки, що визначається лікарем з використанням методів, відомих фахівцям в даній галузі. Наприклад, загальні тести на порушення функції печінки (які зазвичай називають функціональними пробами печінки (І ЕТ)) включають тести, в яких вимірюють рівні аланінамінотрансферази (АГ Т), аспартатамінотрансферази (А5Т), лужної фосфатази (АГ Р), гамма-глутамілтрансферази (ОСТ), білірубіну або альбуміну, присутніх в крові пацієнта. Аналогічним чином, неоптимальна функція печінки може бути виявлена за допомогою досліджень згортання (наприклад, шляхом оцінки протромбінового часу (РТ) або міжнародного нормалізаційного індексу (ІМК)). Відповідні результати даних тестів, які вказують на порушення або патологію функції печінки, добре відомі лікарям (або іншим фахівцям в даній галузі).
Фахівцям повинно бути зрозуміло, що лікування, спрямоване на зниження або запобігання бо токсичного впливу парацетамолу або лікування гострої печінкової недостатності, обумовленої токсичним впливом парацетамолу, може поєднуватися (тобто вводитися як частина одного і того ж медичного втручання) з іншими видами лікування (тобто, ліками та/або терапевтичними методами), що використовуються для таких цілей.
Наприклад, у випадках передозування при пероральному прийомі парацетамолу, лікування, спрямоване на зниження або запобігання токсичного впливу парацетамолу, або лікування гострої печінкової недостатності, обумовленої токсичним впливом парацетамолу, можна поєднувати з пероральним введенням активованого вугілля або аналогічних препаратів.
Крім того, фахівцям в даній галузі техніки відомо, що таке лікування або профілактика можуть поєднуватися з введенням (наприклад, одночасним або послідовним введенням) одного або декількох інших терапевтичних агентів, корисних для зниження або запобігання токсичного впливу парацетамолу або гострої печінкової недостатності, обумовленої токсичним впливом парацетамолу, таких, як описані нижче в даному документі.
В даному документі прийнято, що термін «послідовне введення» може відноситися до роздільного введення терапевтичних агентів як частини одного і того ж медичного втручання (наприклад, з часовим інтервалом між введенням різних препаратів в межах чотирьох годин, таким, як в межах двох годин або, зокрема, в межах однієї години).
Як описано в даному документі, сполуки даного винаходу можуть бути особливо ефективними в запобіганні токсичного впливу парацетамолу або гострої печінкової недостатності, обумовленої токсичним впливом парацетамолу.
Таким чином, запобігання токсичного впливу парацетамолу або гострої печінкової недостатності, обумовленої токсичним впливом парацетамолу (як описано в першому і другому аспектах винаходу, відповідно), можна поєднувати з лікуванням парацетамолом (наприклад, лікуванням від слабкого до помірного болю, лихоманки або інших подібних станів, таким як введення терапевтично ефективної кількості парацетамолу пацієнту, який цього потребує, причому таке лікування може проводитися за методиками, відомими фахівцям в даній галузі техніки), або навпаки.
Такі комбінації (тобто, з парацетамолом) можуть бути особливо корисні при введенні пацієнтам з більшою сприйнятливістю до токсичної дії парацетамолу, таким, як описано в даному документі, та/"або пацієнтам, які отримують або мають потребу в лікуванні більш високими дозами парацетамолу, ніж ті, які зазвичай використовуються (наприклад, дози, більше ніж 1 г кожні 4 години (максимум 4 г за 24-годинний період).
Фармацевтичні композиції та дозування
Фахівцям повинно бути зрозуміло, що в цілях і способах, описаних в даному документі, сполуки даного винаходу можуть вводитися способом, що допускає системну абсорбцію, яка може відбуватися по ряду можливих шляхів; наприклад, сполуки даного винаходу можуть вводитися перорально, внутрішньовенно або внутрішньоартеріально, внутрішньом'язово, нашкірно, підшкірно, трансмукозально (наприклад, сублінгвально або трансбукально), ректально, трансдермально, назально, легенево (наприклад, шляхом інгаляції, трахеально або бронхіально) або будь-яким іншим парентеральним шляхом, у вигляді фармацевтичного препарату, що містить сполуку в фармацевтично прийнятній лікарській формі. Зокрема, сполуки даного винаходу можна вводити перорально, ректально або внутрішньовенно (наприклад, шляхом внутрішньовенної інфузії).
Сполуки даного винаходу слід, в загальному випадку, вводити у вигляді однієї або більше фармацевтичних композицій в суміші з фармацевтично прийнятною допоміжною сполукою, яка може бути обрана з урахуванням передбачуваного шляху введення та стандартної фармацевтичної практики. Такі фармацевтично прийнятні наповнювачі можуть бути хімічно інертними по відношенню до діючих сполук, і можуть не мати шкідливих побічних ефектів, або не чинити токсичної дії в умовах застосування. Такі фармацевтично прийнятні наповнювачі можуть також забезпечувати негайне (наприклад, швидке) або модифіковане (наприклад, відтерміноване) вивільнення сполук даного винаходу.
Відповідні фармацевтичні композиції можуть бути в продажу, або вони можуть бути описані в літературі (див., наприклад, Кетіпдіоп 7ле бсіепсе апа Ргасіїсе ої Ррагтасу , 19-те Вид., Маск
Ргіпііпд Сотрапу, Еазюп, Реппзуїмапіа (1995) и Мапіпдає - Тне Сотрівеїе Огид Неїегепсе (352
Видання) і згадані в них документи), відповідні розкриття з усіх цих документів включені в даний документ за допомогою посилання. В іншому випадку, кваліфіковані фахівці можуть приготувати відповідні композиції безвідносно до винаходу, за допомогою звичайних методик. Відповідні фармацевтичні композиції для застосування зі сполуками даного винаходу описані також у заявці на патент США 2010/0227812.
Відповідно, в третьому аспекті винаходу запропоновано фармацевтичну композицію, що бо містить М,Л/-біс-2-меркаптоетилізофталамід або його фармацевтично прийнятну сіль та/або похідну, і, необов'язково, одну або декілька фармацевтично прийнятних допоміжних речовин для використання при: (а) лікуванні, спрямованому на зниження або запобігання токсичного впливу парацетамолу (як описано в даному документі); або (5) лікуванні, спрямованому на зниження або запобігання гострої печінкової недостатності, обумовленої токсичним впливом парацетамолу (як описано в даному документі).
В альтернативному третьому аспекті винаходу запропоновано спосіб: (а) лікування, спрямованого на зниження або запобігання токсичного впливу парацетамолу (як описано в даному документі); або (5) лікування, спрямованого на зниження або запобігання гострої печінкової недостатності, обумовленої токсичним впливом парацетамолу (як описано в даному документі), причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить М/М-біс-2-меркаптоетилізофталамід або його фармацевтично прийнятну сіль та/або його похідну, і, необов'язково, одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних сполук.
Для уникнення непорозумінь, всі варіанти здійснення і конкретні особливості, які описані для першого та другого аспектів винаходу (і їх комбінації), також будуть застосовуватися до третього аспекту винаходу.
Фахівцям буде зрозуміло, що посилання в даному документі на фармацевтично прийнятні допоміжні речовини включають посилання на фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, розчинник та/або носій, причому допоміжні речовини, розчинники та носії повинні бути відомі фахівцям в даній галузі техніки (як описано в даному документі).
Як описано в даному документі, фармацевтичні композиції можуть бути отримані способом, який підходить для потрібного способу введення, з використанням способів та матеріалів, відомих фахівцям в даній галузі техніки. Зокрема, фармацевтичні композиції можуть мати форму пероральних композицій або внутрішньовенних композицій (або композицій, наприклад, концентрованих композицій, що придатні для використання при приготуванні внутрішньовенних композицій).
Наприклад, коли фармацевтичні композиції призначені для перорального введення,
Зо фармацевтичні композиції, що містять сполуки даного винаходу, можуть бути представлені у вигляді таблетки або перорального порошку або розчину, кожен з яких необов'язково містить відповідні допоміжні речовини, які можуть бути отримані з використанням методик, відомих фахівцям ов даній області техніки. Аналогічно, коли препарати призначені для внутрішньовенного (ІМ) введення, фармацевтичні композиції, що містять сполуки даного винаходу, можуть бути представлені у вигляді розчинів, придатних для внутрішньовенного введення, або у вигляді розчинів, придатних для приготування розчинів, придатних для внутрішньовенного введення, які можуть бути отримані за методиками, відомим фахівцям в даній області техніки. Аналогічно, коли препарати призначені для ректального введення, фармацевтичні композиції, що містять сполуки даного винаходу, можуть бути представлені у вигляді таблетки (наприклад, супозиторія) або порошку, або розчину, кожен з них необов'язково містить відповідні допоміжні речовини, які можуть бути отримані за методиками, відомими фахівцям в даній області техніки.
Залежно від пацієнта, що підлягає лікуванню, способу введення і тяжкості стану (наприклад, рівня передозування парацетамолу і тяжкості його наслідків), сполуки за винаходом можна вводити в різних терапевтично ефективних дозах (відповідному пацієнту, який даного потребує). Відповідні дози можуть бути визначені фахівцем в даній області з використанням звичайних способів, таких як звичайні дослідження титрування дози і т. п.
Аналогічно, кількість сполук за винаходом, включених до відповідних фармацевтичних композицій, може бути визначено на підставі бажаного дозування сполуки за винаходом, простоти формулювання і способу введення (що, в свою чергу, може визначати доступність сполук за винаходом для системної абсорбції).
Відповідні дози сполук за винаходом можуть включати дози (наприклад, для внутрішньовенного введення) в діапазоні від близько 0,05 до 300 мг/кг, наприклад від близько 0,5 до близько 200 мг/кг (наприклад, від близько 1 до близько 100 мг/кг, такі як близько 5 мг/кг або близько 50 мг/кг).
Зокрема, такі дози можуть вводитися внутрішньовенно, перорально або ректально (наприклад, внутрішньовенно) протягом періоду часу, такого як близько 15 хвилин, одна година або кілька годин (наприклад, одна година).Крім того, при необхідності, такі дози можна повторювати, наприклад, у вигляді періодичних послідовних вливань, причому вливання можна 60 проводити зі зменшенням дози.
Для уникнення непорозумінь, де б не використовувалося в даному документі слово «близько», наприклад, стосовно кількостей (наприклад, дози діючих інгредієнтів), слід розуміти, що такі змінні є приблизними і, як такі, можуть варіюватися на х 1095, наприклад ж 5595 і, переважно, х 295 (наприклад, х 195) від зазначених в даному документі значень.
Для уникнення непорозумінь, фахівцю має бути зрозуміло, що введена (наприклад, людині) доза сполук даного винаходу повинна бути достатньою для отримання бажаної терапевтичного відповіді або профілактичного ефекту протягом (і більше) розумного періоду часу. Наприклад, сполуки винаходу можуть бути представлені у формі, придатній для швидкого (тобто, швидкого або негайного) вивільнення діючого інгредієнта(ів), такій як форма таблетки, що швидко розпадається причому ці таблетки можуть бути сформульовані з використанням методик та матеріалів, відомих фахівцям в даній області техніки.
У будь-якому випадку, кваліфікований фахівець зможе за звичайними методиками визначати фактичну дозу, яка буде найбільш підходящою для окремого пацієнта. Хоча вищезгадані дози є прикладами типового випадку, зрозуміло, що можуть бути окремі випадки, коли доцільне застосування доз з більших або менших діапазонів, і такі діапазони включені в обсяг даного винаходу.
Введення сполук даного винаходу може бути безперервним (наприклад, шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії) або періодичним (наприклад, у формі болюсної ін'єкції або шляхом періодичного введення таблетки або розчину перорально або ректально, наприклад, у формі болюсної ін'єкції або шляхом періодичного введення таблетки або розчину), або може бути виконане у вигляді разової дози (наприклад, шляхом ін'єкції або шляхом введення таблетки або розчину). Лікарська форма також може визначатися термінами і частотою введення, і навпаки.
Комбінації і складові комплекти
В цілях і способах, описаних в даному документі, при лікуванні захворювань печінки, сполуки за винаходом можна також комбінувати з одним або більше діючими інгредієнтами, які потенційно корисні або показані для застосування.
Відповідно, в четвертому аспекті винаходу запропонована фармацевтична композиція, що містить:
Зо (а) М, М-біс-2-меркаптоетилізофталамід або його фармацевтично прийнятну сіль та/або похідну; а також (б) один або більше інших терапевтичних агентів, які корисні для лікування, спрямованого на зниження або запобігання токсичної дії парацетамолу і, необов'язково, одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин.
У шостому аспекті даного винаходу пропонується складовий комплект, що складається з: (А) фармацевтичної композиції, що містить М, /Л/-б/іс-2-меркаптоетилізофталамід або його фармацевтично прийнятну сіль та/або похідну і, необов'язково, одну або декілька фармацевтично прийнятних допоміжних речовин; а також (В) фармацевтичної композиції, що містить один або більше інших терапевтичних агентів, які корисні для лікування, спрямованого на зниження або запобігання токсичної дії парацетамолу, і, необов'язково, одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, при цьому кожен з компонентів (А) і (В) представлений у формі, придатній для введення в поєднанні одного з іншим.
Для уникнення непорозумінь, всі варіанти реалізації та конкретні особливості, описані для аспектів винаходу від першого по третій (і їх комбінації), також будуть застосовуватися до четвертого і п'ятого аспектів винаходу.
Фахівцям повинно бути зрозуміло, що описані в даному документі складові комплекти можуть містити більше однієї композиції, що містить відповідну кількістьєдозу сполук за винаходом, та/або більше, ніж одну композицію, що містить відповідну кількість/дозу одного або більше інших терапевтичних агентів, придатних для лікування, спрямованого на зниження або запобігання токсичної дії парацетамолу, щоб передбачити можливість повторного введення дози. Якщо присутні більше, ніж одна композиція (що містить будь-яку діючю сполуку), такі композиції можуть бути однаковими або можуть відрізнятися за дозою будь-якої сполуки, хімічною композицією(ями) та/або фізичною формою(ами).
Щодо наборів компонентів, описаних в даному документі, під «введенням в поєднанні з» (і, аналогічно, «введеним в поєднанні з»), мається на увазі, що відповідні композиції, що містять сполуки даного винаходу, і один або більше інших терапевтичних агентів, придатних для лікування, спрямованого на зниження або запобігання токсичної дії парацетамолу, вводяться 60 послідовно, окремо або одночасно, як частину однієї і тієї ж медичної процедури.
Отже, по відношенню до даного винаходу, термін «введення в поєднанні з» (і, аналогічно, «введений в поєднанні 3») означає, що два діючих інгредієнти (тобто, сполука за винаходом і один або більше інших терапевтичних агентів, придатних для лікування, спрямованого на зниження або запобігання токсичної дії парацетамолу) вводять (необов'язково багаторазово) або разом, або досить близько за часом, щоб досягти сприятливого ефекту у лікуванні пацієнта, який буде більшим після курсу лікування відповідного стану, ніж, після такого ж курсу лікування, в ході якого будь-який з препаратів, як композиція, що містить сполуку за даним винаходом, так і композиція, що містить один або більше інших агентів, придатних для лікування, спрямованого на зниження або запобігання токсичної дії парацетамолу, або їх фармацевтично прийнятні солі вводили (необов'язково багаторазово) окремо, за відсутності іншого компонента. Спеціалісти в даній галузі техніки можуть за звичайними методиками визначити, чи забезпечує комбінація більший позитивний ефект щодо лікування і після курсу терапії або профілактики відповідного стану.
Крім того, в контексті даного винаходу, термін «у поєднанні 3» означає, що одна або інша з двох композицій може вводитися (необов'язково багаторазово) до, після та/або одночасно з введенням іншого компонента. В даному документі терміни «вводити одночасно» і «вводити в той же самий час, що і» мають на увазі, що окремі дози сполуки даного винаходу і одного або більше інших терапевтичних агентів, придатних для лікування, спрямованого на зниження або запобігання токсичної дії парацетамолу, вводять з інтервалом 24 години (наприклад, з інтервалом 12 годин, 6 годин, З години, 2 години, 1 години, 45 хвилин, 30 хвилин, 20 хвилин або 10 хвилин) один від одного.
Таким чином, в п'ятому аспекті винаходу також пропонується складовий комплект, що містить: (ЇЇ один з компонентів (А) або (В), описаних в п'ятому аспекті винаходу; і (ІІ) інструкції по використанню даного компонента у поєднанні з іншим з даних двох компонентів.
Відповідні терапевтичні агенти, придатні для лікування, спрямованого на зниження або запобігання токсичної дії парацетамолу (наприклад, для використання в компоненті (Б) четвертого аспекту винаходу і в компоненті (В) п'ятого аспекту винаходу, або для використання
Зо в поєднанні з лікуванням або профілактикою, описаними в першому аспекті винаходу), включають антиоксиданти і хелатор, такі як вітамін Е, вітамін О, цистеїн, цистин, глутатіон, глутатіонліпоєвої кислоти (З5Н), дигідроліпоєву кислоту (ОГРА), ліпоєву кислоту (ГРА), М- ацетилцистеїн (МАС), димеркаптопропансульфонат (ОМРБ), димеркаптосукцинову кислоту (ОМ5А), етилендіамінтетраоцтову кислоту (ЕЮОТА), дефероксамін (ОБО), деферазірокс, деферіпрон, тріентин, ЮО-пеніциламін, тетратіомолібдат амонію, тетратіомолібдат холіну, а також їх комбінації.
Конкретні терапевтичні агенти, які слід згадати, включають М-ацетилцистеїн (МАС).
У конкретних варіантах реалізації четвертого і п'ятого аспектів винаходу, фармацевтичний склад або набір компонентів, залежно від обставин, можуть бути використані для: (а) лікування, спрямованого на зниження або запобігання токсичної дії парацетамолу (як визначено в даному документі); або (р) лікування або профілактики гострої печінкової недостатності, пов'язаної з токсичною дією парацетамолу (як визначено в даному документі).
В інших варіантах реалізації четвертого і п'ятого аспектів винаходу, фармацевтична композиція або складовий комплект, залежно від обставин, можуть використовуватися в способі для: (а) лікування, спрямованого на зниження або запобігання токсичної дії парацетамолу (як визначено в даному документі); або (р) лікування або профілактики гострої печінкової недостатності, пов'язаної з токсичною дією парацетамолу (як визначено в даному документі), причому такі способи можуть включати введення терапевтично ефективної кількості МВМІ або його фармацевтично прийнятної солі та/або похідної пацієнту, який даного потребує (наприклад, у вигляді фармацевтичної композиції або набору компонентів, залежно від обставин, що містять відповідну терапевтично ефективну кількість).
В даному документі описано також, що сполуки за винаходом можуть бути особливо ефективними для запобігання токсичної дії парацетамолу або гострої печінкової недостатності, пов'язаної з токсичною дією парацетамолу, і, отже, можуть бути корисними при введенні в поєднанні з парацетамолом (наприклад, коли парацетамол використовується для полегшення легкого і помірного болю або лихоманки, як відомо фахівцям в даній області техніки), особливо бо у пацієнтів з більшою сприйнятливістю до токсичної дії парацетамолу (як описано в даному документі) та/або у тих, хто отримує або потребує лікування більш високими дозами парацетамолу, ніж ті, які зазвичай використовуються (наприклад, дози 1 г кожні 4 години (максимум 4 г протягом 24 годин).
У шостому аспекті даного винаходу пропонується фармацевтична композиція, що складається з: (а) М, М-біс-2-меркаптоетилізофталаміда або його фармацевтично прийнятної солі та/або похідної; і (б) парацетамолу, і, необов'язково, однієї або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин.
У сьомому аспекті даного винаходу пропонується складовий комплект, що містить наступні компоненти: (А) фармацевтичную композицію, що містить /М,/Л/-біс-2-меркаптоетилізофталамід або його фармацевтично прийнятну сіль та/або похідну, і, необов'язково, одну або більше фармацевтично прийнятну допоміжну речовину; і (В) фармацевтичну композицію, що містить парацетамол і, необов'язково, одну або декілька фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, причому кожен з компонентів (А) і (В) представлений у формі, придатній для введення в поєднанні одного з іншим.
Для уникнення непорозумінь, варіанти реалізації та конкретні особливості, описані для аспектів винаходу від першого по п'ятий (і їх комбінації), також будуть застосовуватися до шостого і сьомого аспектів винаходу.
У сьомому аспекті винаходу також пропонується складовий комплект, що містить: (І) один з компонентів (А) або (В), як описано в сьомому аспекті винаходу; і (ІІ) інструкції по використанню даного компонента у поєднанні з іншим з даних двох компонентів.
Зокрема, фармацевтична композиція, описана в шостому аспекті винаходу, і набір компонентів, описаний в сьомому аспекті винаходу, можуть бути використані для лікування (або можуть бути використані в способі лікування) наступних станів: - легкий або помірний біль або лихоманка, особливо у пацієнтів з більшою сприйнятливістю до
Зо токсичного впливу парацетамолу (як описано в даному документі), та/або - більш сильний біль або лихоманка, та/або можуть бути використані для пацієнтів, що з інших причин отримують або потребують лікування більш високими дозами парацетамолу, ніж ті, які зазвичай використовуються (наприклад, дози, що перевищують приблизно 1 г кожні 4 години, з максимальною дозою близько 4 г протягом 24 годин; наприклад, до включно 8 г, до включно 16 г і навіть до включно 24 г або до включно 32 г протягом будь-якого 24-годинного періоду).
Відповідні дози інших терапевтичних агентів, згаданих в даному документі (таких як МАС), повинні бути відомі фахівцям в даній галузі техніки, і включають препарати, які зареєстровані як досліджувані лікарські засоби у відповідній медичній літературі, а саме МапіпдаІе - ТнНе
Сотрієїє Огид Веїегепсе (35-те Видання), і всі згадані там документи і відповідні розкриття включені в даний документ за допомогою посилання.
Приготування сполук і композицій
Сполуки даного винаходу можуть бути отримані промисловим способом або вони можуть бути отримані з використанням методик, відомих фахівцям в даній галузі техніки, таких які описані в розкриттях, згаданих в даному документі. Наприклад, МВМІ може бути отриманий у відповідності з процедурою, описаною в патенті США Мо 6586600 В2, зміст якого (зокрема, процедури, описані в наведених там прикладах), включені в даний документ за допомогою посилання.
Як описано в даному документі, фармацевтичні композиції (включаючи ті, які містять більше одного діючого інгредієнта, як описано в четвертому аспекті даного винаходу) можуть бути отримані з використанням методик, відомих фахівцям в даній галузі техніки. Аналогічно, набір компонентів (як описано в п'ятому аспекті винаходу) може бути приготований з використанням методик, відомих фахівцям в даній галузі техніки.
Відповідно до інших аспектів винаходу, пропонується: - спосіб отримання фармацевтичної композиції, описаної в четвертому та шостому аспектах винаходу, що включає введення в суміш (тобто, в ту ж композицію) компонентів (а) і (Б), описаних в четвертому та шостому аспектах винаходу необов'язково разом з однією або більше фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами; і - спосіб отримання складового комплекту, описаного в п'ятому та сьомому аспектах даного винаходу, що включає поєднання компонентів (А) та (В), описаних в п'ятому та сьомому 60 аспектах даного винаходу.
Для уникнення непорозумінь, під приведенням компонентів «в поєднання» один з одним мається на увазі, що компоненти (А) і (В) набору компонентів, описані в п'ятому і сьомому аспектах винаходу, можуть бути: (ЇЇ отримані у вигляді окремих композицій (тобто, незалежно одна від одної), які потім об'єднують для застосування в поєднанні однієї з одною в комбінованій терапії; або (ІЇ) упаковані і представлені разом, як окремі компоненти «комбінованої упаковки», для застосування в поєднанні одієї з одною в комбінованій терапії.
При використанні в застосуваннях і способах, описаних в даному документі, сполуки за винаходом можуть мати ту перевагу, що при лікуванні, спрямованому на зниження або запобігання токсичного впливу парацетамолу або при лікуванні гострої печінкової недостатності, обумовленої токсичним впливом парацетамолу, вони можуть бути більш зручними для лікаря та/або пацієнта, більш ефективними і менш токсичними, можуть мати більш широкий спектр дії, бути сильнішими, викликати менше побічних ефектів, або мати інші корисні фармакологічні властивості в порівнянні з аналогічними видами лікування або профілактики, відомими на існуючому рівні техніки.
Без прив'язки до теорії, вважається, що несподівана активність сполук даного винаходу в зв'язуванні токсичного метаболіту парацетамолу (МАРОЇ) у співвідношенні 1: 2 /л мйго і, що важливо, /л умо, дає можливість створити несподівано ефективні засоби для блокування його шкідливого впливу на печінку, що, таким чином, перешкоджає токсичному впливу парацетамолу, надаючи ефективні засоби для запобігання токсичного впливу (якщо вводять на ранній стадії) або лікування його наслідків (якщо вводять, коли такі пошкоджуючі ефекти починають проявлятися).
Зокрема, вважається, що МВМІ має здатність ефективно зв'язувати МАРОЇ /и у/мо, і тому являє собою ефективний засіб для прямого блокування токсичної дії парацетамолу /л у//о (а не виступає в якості попередника глютатіона, як відбувається у випадку з такими агентами, як
МАС).
КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
Фіг. 1 ілюструє результати дослідження /л уйго, в якому було показано, що активація МАРОЇ кальцієвого каналу ТЕРА 1 інгібується у присутності МВМІ.
Зо Фіг. 2а і 25 ілюструють результати клінічного дослідження для підтвердження концепції, яке показує, що МВМІ, ймовірно, зв'язується з МАРОЇ /л м/о.
Фіг. З ілюструє вплив МВМІ на токсичність парацетамолу в дослідженні на мишах, в якому парацетамол вводили перорально.
Фіг. 4 ілюструє вплив МВМІ на токсичну дію парацетамолу в аналізі АТ, в якому парацетамол вводили внутрішньочеревно.
Фіг. 5 ілюструє вплив МВМІ на токсичну дію парацетамолу в аналізі А5Т, в якому парацетамол вводили внутрішньочеревно.
Фіг. 6 ілюструє рівні печінкових ферментів АТ і А5Т (одиниці/л) у мишей через 24 години після внутрішньочеревного введення 200 мг/кг парацетамолу з синхронізованим пероральним введенням або 680 мг/кг МВМІ, або носія. "ії 5 маркування вказує на високу ступінь статистичної значимості.
Приклади
Винахід додатково ілюструється, але не обмежується, такими прикладами.
Приклад 1. Дослідження іп міго, яке демонструє, що МВМІ зв'язується з МАРОЇ.
Кальцієвий канал ТКРА 1 активується МАРОЇІ.Дана активація може бути визначена за допомогою ратіометричної кальцієвої візуалізації.
Клітини НЕК 293, які експресують ТКРАТ людини, попередньо інкубували з 7 мкм МАРОЇ і флуорофором кальцію ЕОКА ЇЇ. Один експеримент проводили в присутності 4 мкм МВМІ, а інший - в присутності 4 мкм МАС.
За відсутності МВМІ або МАС, МАРОЇ обумовлював близько 5595 активації рецептора. Як показано на Фіг.1, присутність 4 мкм МВМІ майже повністю інгібувала активацію рецептора, тоді як присутність 4 мкм МАС приводила тільки до часткового інгібування.
Це також вказує на те, що кожна молекула МВМІ зв'язує два МАРОЇ в співвідношенні 1:2, в той час як МАС зв'язує один МАРО) в співвідношенні 1:1.
Приклад 2 - Клінічне дослідження для підтвердження концепції
Клінічне дослідження було проведено в І ипа Нозрійа! Сіїпіса! Тгіа! Опії три рази. У кожному випадку, стандартна нетоксична терапевтична доза 1 г парацетамолу приймалася в Т - 0 годин з або без попереднього введення МВІМІ, і венозну кров відбирали протягом восьми годин.Результати даного експерименту наведені на Фіг. 2а і 26.
Три на початку вищі лінії зліва на Фіг. 2а показують концентрацію (поглинання) парацетамолу, причому криві практично ідентичні (як і повинно бути). За шість годин парацетамолу не залишилося, відбувся повний розпад.
Приблизно 5-1095 парацетамолу розпадається до токсичного метаболіту МАРО)Ї в печінці.
Для детоксикації, глютатіон приєднується, утворюючи метаболіт глутатіон-парацетамол, який потім перетворюється в нетоксичний метаболіт цистеїн-парацетамол (цис-парацетамол), рівень якого можна виміряти в крові, що показано лінією, позначеною «Носій» на Фіг. 260.
Дві лінії, відмічені концентраціями МВІМІ на Фіг. 25, показують, що концентрація цис- парацетамолу нижче, коли МВМІ приймався до введення парацетамолу, показуючи, що 600 мг
МВМІ, прийнятого за одну годину до введення парацетамолу, зменшували площу під кривою (АС)) на 2395, і що 1200 мг МВМІ, прийнятого за дві години до введення парацетамолу, зменшувало її на 73905.
Дані результати показують, що МВМІ зв'язується з МАРО) в присутності глутатіону /л м/мо.
Загальна інформація - Приклади з З по 5
У здорових мишей рівень ферменту аланін-трансамінази (АЇ Т) в печінці становить близько 36-40 одиниць/л, а рівень аспартатамінотрансферази (АЗТ) в печінці становить близько 90 одиниць/л. При токсичних дозах парацетамолу, підвищення рівнів токсичного метаболіту МАРОЇ призводить до вичерпання рівня глютатіону в печінці, що обумовлює окислювальний стрес і рівні А.Т та/або А5Т, що перевищують 1000 одиниць/л, що для людини вважається токсичним.
Співвідношення А5Т: АЇ Т також може бути значущим для людей; вважається, що його значення на рівні або нижче 1 вказує на токсичність.
Приклад З - Дослідження інтоксикованих мишей (пероральне введення парацетамолу)
Дизайн дослідження
Кожна з шести (б) мишей, яких голодували протягом ночі, отримала токсичну дозу 700 мг/кг парацетамолу (ацетамінофену) перорально. Через 20 хвилин половині мишей (3) вводили тільки носій (0,595 (маса/об'єм) карбоксиметилцелюлози 300-600 сантипуаз в воді), половина мишей (3) отримала 100 мг/кг МВМІ перорально (МВМІ, розчинений в СМС, як описано нижче).
Всіх мишей піддали евтаназії з використанням анестезії через 48 годин або раніше, якщо необхідно
Зо Результати
Мишей потрібно було піддати евтаназії через 17 годин, так як інтоксиковані (інтоксиковані парацетамолом) контрольні миші були в поганому стані.Результати наведені на Фіг.3, яка показує рівні ферменту печінки АТ мишей як одиниці/л
Медіанний рівень АЇТ у контрольних мишей становить 13680 одиниць/л, приблизно в 380 разів вище нормальних рівнів (36 одиниць/л) і в 13 разів вище рівня токсичності у людей (1000 одиниць/л).
Медіанний рівень АЇТ в групі, що одержувала МВМІ, становить 624 одиниць/л, таким чином, він приблизно на 9595 нижче, ніж медіана у інтоксикованих тварин, і нижче рівня токсичності для людини.
Приклад 4 - Дослідження мишей, інтоксикований парацетамолом (внутрішньочеревне введення парацетамолу)
План дослідження
Шість (6) мишей отримали токсичну дозу 300 мг/кг парацетамолу (ацетамінофен; АРАР) внутрішньочеревино (І.Р.).Через 30 хвилин двом (2) мишам ввели тільки носій, двом (2) ввели 1200 мг/кг МАС перорально, двом (2) ввели 200 мг/кг МВМІ перорально. Мишей піддали евтаназії через 24 години.
Результати А! Т
Результати аналізу АЇ Т показані на фіг. 4. Можна бачити, що у інтоксикованих мишей рівні
АТ становили приблизно 8000 одиниць/л. Введення МАС утримувало АЇТ на середньому рівні 55. Введення МВМІ в дозі 200 мг/кг утримувало АЇТ на середньому рівні 984, що нижче рівня інтоксикації 1000.
Результати А5Т
Результати аналізу А5БТ показані на Фіг. 5.У інтоксикованих мишей рівні АБТ становили близько 6000 одиниць/л. Введення МАС утримувало А5Т на рівні 180.Введення МВМІ в дозі 200 мг/кг утримувало АЇЛТ на рівні 600
Приклад 5 - Ефект введення ММВІ в порівнянні з контролем (тільки носій) у мишей, інтоксикованих парацетамолом (внутрішньочеревне введення парацетамолу)
Мишам натщесерце проводили внутрішньочеревне введення 200 мг/кг парацетамолу, і синхронно пероральну дозу або (ї) 680 мг/кг МВМІ в носії СМС (натрієва сіль 60 карбоксиметилцелюлози середньої в'язкості), або (ії) тільки один носій СМС; обсяг дозування 5 мкл/грам маси тіла. Доза МВМІ була обрана такою ж, як в 28-денних дослідженнях токсичності, які показали, що вона забезпечує вплив, подібний дозі 4,5-9 мг/кг для людей, доза, яка не викликала в клінічних випробуваннях небажаних явищ, пов'язаних з прийомом препарату.
Мишей піддавали евтаназії через 24 години після введення, після чого вимірювали рівні ферментів печінки А5Т і АГ Т.
У групі, що одержувала МВМІ, обробляли одинадцять (11) мишей. Один результат був відхилений як такий, що суттєво відрізняється (на основі тесту Граббса на суттєві відхилення і через спостережуваного гемолізу). Середнє значення результатів, отриманих на інших мишах, показало:
А5Т (одиниць/л) - 753 (Р-значення - 0,00204, як розраховано в Ехсеї)
АЇ Т (одиниць/л) - 952 (Р-значення - 0,00006, як розраховано в Ехсеї)
Співвідношення А5Т/АТТ - 2,1 (Р-значення - 0,00068, як розраховано в Ехсеї)
У групі, що одержувала тільки носій, обробляли тринадцять мишей. Середнє значення отриманих результатів показало:
А5Т (одиниць/л) - 8507
АЇ Т (одиниць/л) - 14511
Співвідношення АЗТ/АЇТ - 0,5
Результати наведені на Фіг. 6.
Claims (8)
1. Застосування М/Л/-біс-2-меркаптоетилізофталаміду (МВМІ) або його фармацевтично прийнятної солі в лікуванні або для запобігання токсичного впливу парацетамолу.
2. Застосування М,/Л/-біс-2-меркаптоетилізофталаміду або його фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу, призначеного для запобігання токсичного впливу парацетамолу.
3. Спосіб запобігання токсичного впливу парацетамолу, що включає введення ефективної кількості М,ЛІ-біс-2-меркаптоетилізофталаміду (МВМІ) або його фармацевтично прийнятної солі пацієнту, який цього потребує. Зо
4. Застосування М,Л/-біс-2г-меркаптоетилізофталаміду (МВМІ) або його фармацевтично прийнятної солі для запобігання гострої печінкової недостатності, обумовленої токсичним впливом парацетамолу.
5. Застосування /М,М-біс-2-меркаптоетилізофталаміду (МВМІ) або його фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для запобігання гострої печінкової недостатності, обумовленої токсичним впливом парацетамолу.
6. Спосіб запобігання гострої печінкової недостатності, обумовленої токсичним впливом парацетамолу, що включає введення ефективної кількості М,//-біс-2-меркаптоетилізофталаміду (МВМІ) або його фармацевтично прийнятної солі пацієнту, який цього потребує.
7. Фармацевтична композиція, що містить: (а) М, М-біс-2-меркаптоетилізофталамід (МВМІ) або його фармацевтично прийнятну сіль; і (Б) парацетамол, і, необов'язково, одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин.
8. Складовий комплект, що містить наступні компоненти: (А) фармацевтичну композицію, що містить М,/Л/-біс-2-меркаптоетилізофталамід (МВМІ) або його фармацевтично прийнятну сіль і, необов'язково, одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин; і (В) фармацевтичну композицію, що містить парацетамол і, необов'язково, одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, причому кожен з компонентів (А) ії (В) представлений у формі, придатній для введення в поєднанні одного з іншим.
Активація рецептора при 7 мкм МАРОЇ во й ш о ш с й КЗ че а й нм я ФІГ 1 яю шк У, хо Є в Носій З / Шк В Щ " вр-- хр - - 5 Е. МВМІ 00 мг 2000 /й в й и Не с и т З чаю ж МВМІ 1200 ме й ра Шило З й ак о пе пиши : | птн янт В 109 20о Зоо а0е Час їхв)
Фіг. 20 і х (од/л) їх ї Б тз5е т ! . . Ме щ са ве о» й : Зкоарнві Іхгскемколана Іктукеккохака ІКтиххикова Імтексиковся Інтохаскерава ТитвгекованХ Тредне Мецівна Я миші мне інше? мяаї чкщай мищаЗ ук і НЕ МВ я МІ
Чит. З Рівень АЛТ ож 000 о 85 І г 55 Ша й о | няння няня ння ННЯ пи ССС СЮ Здорові мизві АРАР АРАР-- МАС АРАР 4. НВМІЕ Пп мкг Об мг/кг)
Фіг. 4 : Рівень АСТ од./л Й : : БОЮ : ' | ше ше | .
я о. о «Щ : й няно кс а Б : Здорові миці АРАР З0б мг/кг АРАР об жглко МАС ДАРА обои НАСК
Фіг. 5
Ферменти печінки через 24 години після внутрішньочеревного введення 200 мг/кг парацетамолу . : зсинхронизованим пероральним введенням МВМІ 580 мг/кг пероральна доза (од./л) : 14000 5 те : мою, . оз0роо 08507 і ВО0о я ща с во як жжж . 4000 о що о Щ ; : | 5 | 952 : го зоб я 33 і а шк шен ее Носій АСТ Носій АСТ Носій АЛІ Носій АЯТ . : па13 пх10 пх13 пе 10 . : р-0.00204 рай. 00006 і
Фіг. 6
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB201613535 | 2016-08-05 | ||
PCT/GB2017/052306 WO2018025049A1 (en) | 2016-08-05 | 2017-08-04 | New use of n,n-bis-2-mercaptoethyl isophthalamide |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA125394C2 true UA125394C2 (uk) | 2022-03-02 |
Family
ID=60202272
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201902172A UA125394C2 (uk) | 2016-08-05 | 2017-08-04 | Нове застосування n,n-біс-2-меркаптоетилізофталаміду |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20190240173A1 (uk) |
EP (2) | EP3493849B1 (uk) |
JP (1) | JP6926192B2 (uk) |
KR (1) | KR102538388B1 (uk) |
CN (1) | CN109562179A (uk) |
AU (1) | AU2017305661B2 (uk) |
BR (1) | BR112019002130A2 (uk) |
CA (1) | CA3032858A1 (uk) |
CL (1) | CL2019000229A1 (uk) |
CY (1) | CY1125039T1 (uk) |
DK (1) | DK3493849T3 (uk) |
EA (1) | EA201990443A1 (uk) |
ES (1) | ES2907838T3 (uk) |
HR (1) | HRP20220252T1 (uk) |
HU (1) | HUE057782T2 (uk) |
IL (1) | IL264538B2 (uk) |
LT (1) | LT3493849T (uk) |
MA (1) | MA45855B1 (uk) |
MD (1) | MD3493849T2 (uk) |
MX (1) | MX2019000978A (uk) |
PH (1) | PH12019500237A1 (uk) |
PL (1) | PL3493849T3 (uk) |
PT (1) | PT3493849T (uk) |
RS (1) | RS62924B1 (uk) |
SG (1) | SG11201900565RA (uk) |
SI (1) | SI3493849T1 (uk) |
UA (1) | UA125394C2 (uk) |
WO (1) | WO2018025049A1 (uk) |
ZA (1) | ZA201900594B (uk) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB202005057D0 (en) | 2020-04-06 | 2020-05-20 | Emeramed Ltd | New Use |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6586600B2 (en) | 2000-12-06 | 2003-07-01 | University Of Kentucky Research Foundation | Multidentate sulfur-containing ligands |
US8950583B2 (en) * | 2008-12-06 | 2015-02-10 | Ermes Medical Company Limited | Method to remove heavy metals from a mammal |
WO2011006097A2 (en) * | 2009-07-10 | 2011-01-13 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods For Treating Toxicity |
WO2011038385A2 (en) | 2009-09-28 | 2011-03-31 | University Of Kentucky Research Foundation | Thiol-containing compounds for the removal of elements from contaminated milieu and methods of use |
US8575218B2 (en) | 2009-09-28 | 2013-11-05 | The University Of Kentucky Research Foundation | Thiol-containing compounds for the removal of elements from tissues and formulations therefor |
US20110237776A1 (en) | 2010-03-25 | 2011-09-29 | Haley Boyd E | Aromatic compounds with sulfur containing ligands |
US8426368B2 (en) | 2010-03-25 | 2013-04-23 | The University Of Kentucky Research Foundation | Method of ameliorating oxidative stress and supplementing the diet |
-
2017
- 2017-08-04 MA MA45855A patent/MA45855B1/fr unknown
- 2017-08-04 HU HUE17793720A patent/HUE057782T2/hu unknown
- 2017-08-04 EA EA201990443A patent/EA201990443A1/ru unknown
- 2017-08-04 PL PL17793720T patent/PL3493849T3/pl unknown
- 2017-08-04 RS RS20220147A patent/RS62924B1/sr unknown
- 2017-08-04 LT LTEPPCT/GB2017/052306T patent/LT3493849T/lt unknown
- 2017-08-04 CN CN201780046065.1A patent/CN109562179A/zh active Pending
- 2017-08-04 UA UAA201902172A patent/UA125394C2/uk unknown
- 2017-08-04 BR BR112019002130-2A patent/BR112019002130A2/pt active Search and Examination
- 2017-08-04 MD MDE20190671T patent/MD3493849T2/ro unknown
- 2017-08-04 AU AU2017305661A patent/AU2017305661B2/en active Active
- 2017-08-04 SG SG11201900565RA patent/SG11201900565RA/en unknown
- 2017-08-04 WO PCT/GB2017/052306 patent/WO2018025049A1/en active Search and Examination
- 2017-08-04 EP EP17793720.8A patent/EP3493849B1/en active Active
- 2017-08-04 MX MX2019000978A patent/MX2019000978A/es unknown
- 2017-08-04 DK DK17793720.8T patent/DK3493849T3/da active
- 2017-08-04 JP JP2019505490A patent/JP6926192B2/ja active Active
- 2017-08-04 KR KR1020197003227A patent/KR102538388B1/ko active IP Right Grant
- 2017-08-04 CA CA3032858A patent/CA3032858A1/en active Pending
- 2017-08-04 EP EP21211493.8A patent/EP4029497A1/en not_active Withdrawn
- 2017-08-04 ES ES17793720T patent/ES2907838T3/es active Active
- 2017-08-04 SI SI201731094T patent/SI3493849T1/sl unknown
- 2017-08-04 HR HRP20220252TT patent/HRP20220252T1/hr unknown
- 2017-08-04 PT PT177937208T patent/PT3493849T/pt unknown
- 2017-08-04 US US16/318,842 patent/US20190240173A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-01-28 ZA ZA2019/00594A patent/ZA201900594B/en unknown
- 2019-01-29 CL CL2019000229A patent/CL2019000229A1/es unknown
- 2019-01-29 IL IL264538A patent/IL264538B2/en unknown
- 2019-02-01 PH PH12019500237A patent/PH12019500237A1/en unknown
-
2022
- 2022-03-01 CY CY20221100175T patent/CY1125039T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7820640B2 (en) | Methods for treating hearing loss | |
KR100508393B1 (ko) | 신경변성질환 치료약 | |
DIMOND et al. | Vanadium: excretion, toxicity, lipid effect in man | |
BR112021002692A2 (pt) | uso de comprimidos desintegrantes orais de riluzol para o tratamento de doenças | |
AU750591B2 (en) | Methods for the administration of amifostine | |
Westenberg et al. | Kinetics of l-5-hydroxytryptophan in healthy subjects | |
UA125394C2 (uk) | Нове застосування n,n-біс-2-меркаптоетилізофталаміду | |
JPH0232023A (ja) | パーキンソン症候群の治療用薬剤 | |
CH683966A5 (it) | Composti della classe dei ftalidrazidici come sostanze attive in agenti anti-ipossici e di difesa. | |
TWI472519B (zh) | 含正-亞丁基苯酞之醫藥組成物用於治療肝損傷及改善肝功能 | |
Katoh et al. | Solitary mastocytoma treated with tranilast | |
BG65735B1 (bg) | Приложение на алфа-липоева киселина или нейни прозводни за лечение на мигрена | |
Friedman et al. | Metabolism and disposition of indomethacin in preterm infants | |
Rybak et al. | Effects of toxic agents | |
CA2474813A1 (en) | A novel dosage form of l-methionine s-sulfoximine | |
Harrison et al. | The anti-inflammatory effect of benzydamine | |
JP2019151621A (ja) | Kat阻害活性を有する化合物を含有するがん治療用組成物 | |
US20170354617A1 (en) | Method of treating or preventing osteoporosis | |
CN115715191A (zh) | 排尿症状治疗剂 | |
MXPA00006353A (en) | Remedy for neurodegenerative diseases___________________________ | |
CA2213507A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating transient ischemic attack |