KR101749425B1 - 난용성 약물의 서방형 제제 - Google Patents

난용성 약물의 서방형 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 난용성 약물, 히알루론산 및 지방산을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 출원의 약제학적 조성물은 장기간 보관시에도 안정성이 우수하고 약물의 지속적인 방출이 가능하여 약물의 과용을 방지하고 환부의 치료 효율을 증대시키는 이점이 있다.

Description

난용성 약물의 서방형 제제 {Formulation comprising poorly soluble drug for sustained release}
본 발명은 난용성 약물, 히알루론산 및 지방산을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
사회의 고령화에 따른 관절염 유병률은 점점 높아지고 있으며, 이에 대한 치료와 관리는 환자의 삶의 질에 직접적인 영향을 미친다. 실제로 2010-2013년도 50세 이상의 국내 골관절염 유병률은 전체 12.5%, 남자 5.1%, 여자 18.9%로 나타났으며, 연령이 높아질수록 유병률 또한 높아지는 것으로 나타났다. 골관절염의 관리현황에서 전체 골관절염 유병자 중 64.6% 만이 진단을 받았으며, 치료율은 그의 절반 정도로, 고령-만성적인 성향을 보인다[비특허문헌]. 따라서, 새로운 관절염 치료 및 증상완화를 위한 약제의 개발에 대한 사회적 요구는 지속적으로 증가될 것으로 보인다.
퇴행성 관절염 또는 류마티스성 관절염 등의 치료제로서 고분자 히알루론산 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 사용되고 있다. 히알루론산 또는 그의 염은 통상 액상 주사제로 제조되어 환부인 무릎, 어깨 등의 관절에 직접 투여되며, 점탄성(Visco-elasticity)의 고분자 물질로서 관절강 내부로 직접 주입되어 관절 운동시 관절염 환자의 소실된 연골조직에 의한 충격을 완화 시켜주고 윤활작용을 도와 관절의 통증경감과 기능의 정상화는 물론 관절염에 의한 기능 장애의 개선 및 통증 억제 기능을 가지는 것으로 보고되고 있다.
한편, 난용성 약물은 약물의 용해도가 낮고, 체내에서의 방출성이 우수하지 못한 점 등이 문제되어, 난용성 약물의 용해도 및 방출 거동을 향상시키기 위한 노력이 꾸준히 이루어지고 있다. 난용성 약물의 하나인 비스테로이드성 항염증제(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID)는 구조적으로 스테로이드류가 아닌 발열, 통증, 염증 등에 사용하는 약물의 총칭으로 진통, 소염작용이 뛰어나고 혈중 반감기가 길어 현재 퇴행성 관절염 치료에 사용되고 있다. 특히 비스테로이드성 항염증제의 하나인 피록시캄은 우수한 국소 항염증, 진통작용이 입증되었으며, 또한 관절경 수술 환자의 관절강에 직접투여 시 염증을 효과적으로 제거시키는 것으로 보고되어 있다.
또한, 히알루론산을 일부 비스테로이드성 항염증제과 병용하여 관절강에 투여하는 경우 히알루론산 주사제의 효과를 개선할 수 있음이 확인되었다.
그러나, 히알루론산-비스테로이드성 항염증제를 주사제로 투여하는 경우, 히알루론산의 산화환원반응 및 연쇄적인 가수분해반응에 의한 분자 크기 감소, 점도 감소로 인한 약리 활성 감소문제가 있으며, 피록시캄의 침전 형성 문제 등이 있다[특허문헌].
따라서, 안정성이 우수하고, 약리 활성의 장기간 유지가 가능한 히알루론산-비스테로이드성 항염제의 새로운 제형이 필요한 실정이다.
대한민국 특허출원 제1992-0012790호
2013 국민건강통계, 보건복지부 질병관리본부
본 출원의 목적은 상기 문제점을 해결하기 위한 것으로, 안정성이 우수하고, 약물의 지속적인 방출이 가능한 난용성 약물의 약제학적 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 난용성 약물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염; 히알루론산 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염; 및 탄소수 8 내지 26의 지방산을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 용매에 난용성 약물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 탄소수 8 내지 26의 지방산이 용해된 용액; 및 히알루론산 수용액을 혼합하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 또한, 비스테로이드성 함염증제 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염; 히알루론산 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염; 및 탄소수 8 내지 26의 지방산을 포함하는 소염 진통용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 용매에 비스테로이드성 소염 진통제 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 탄소수 8 내지 26의 지방산이 용해된 용액; 및 히알루론산 수용액을 혼합하는 단계를 포함하는 소염 진통용 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 출원의 약제학적 조성물은 장기간 보관시에도 안정성이 우수하고 약물의 지속적인 방출이 가능하여 약물의 과용을 방지하고 환부의 치료 효율을 증대시키는 이점이 있다.
도 1은 본 발명의 일 예에 따른 조성물에 있어서, 히알루론산 농도가 미치는 영향을 육안과 흡광 스펙트럼으로 분석한 결과를 보여준다.
도 2a는 본 발명의 일 예에 따른 조성물에 있어서, 히알루론산 농도가 미치는 영향을 원심 여과기(Centrifugal filter)로 분석한 결과를 보여준다.
도 2b는 본 발명의 일 예에 따른 조성물에 있어서, 히알루론산 농도가 미치는 영향을 흡광 스펙트럼으로 분석한 결과를 보여준다. 보여준다.
도 3은 본 발명의 일 예에 따른 조성물에 있어서, 지방산 농도가 미치는 영향을 육안으로 분석한 결과를 보여준다. 도 3에서 1번은 비교예 A, 2번은 제조예 A-1, 3번은 제조예 A-2, 4번은 비교예 B, 5번은 제조예 B-1, 6번은 제조예 B-2, 7번은 제조예 C, 8번은 제조예 D를 나타낸다.
도 4는 본 발명의 일 예에 따른 조성물에 있어서, 지방산 농도가 미치는 영향을 원심 여과기로 분석한 결과를 보여준다. 도 4에서 1번은 비교예 A, 2번은 제조예 A-1, 3번은 제조예 A-2, 4번은 비교예 B, 5번은 제조예 B-1, 6번은 제조예 B-2, Cont는 대조군을 나타낸다.
도 5는 본 발명의 일 예에 따른 조성물에 있어서, 지방산 및 히알루론산 농도에 따른 약물의 방출 거동을 시간에 따라(hour) 확인한 결과를 보여준다.
도 6은 본 발명의 일 예에 따른 조성물에 있어서, 지방산 및 히알루론산 농도에 따른 약물의 방출 거동을 시간에 따라(day) 확인한 결과를 보여준다.
도 7은 본 발명의 일 예에 따른 조성물의 제조에 있어서, 교반시 가열이 미치는 영향을 확인한 결과를 보여준다.
도 8은 본 발명의 일 예에 따른 조성물의 제조에 있어서, 메탄올 증발을 위한 교반시 온도 조건이 미치는 영향을 확인한 결과를 보여준다.
도 9는 본 발명의 일 예에 따른 최적 조성을 갖는 조성물의 제조에 있어서, 메탄올의 증발 및 재분산을 확인한 결과를 보여준다.
도 10은 제조예 E-3 제조 조건의 피록시캄 방출 거동을 흡광 스펙트럼으로 분석한 결과를 보여준다.
도 11은 피록시캄 방출 거동을 흡광 스펙트럼으로 정량적 분석한 결과를 보여준다.
본 발명은 난용성 약물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염; 히알루론산 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염; 및 탄소수 8 내지 26의 지방족 탄화수소 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서, 난용성 약물에 히알루론산 및 지방족 탄화수소 유도체를 포함함으로써, 난용성 약물의 방출성을 조절할 수 있고, 우수한 안정성 및 분산성을 유지할 수 있다.
한 구체예에서, 난용성 약물은 코엔자임큐텐, 우르소데옥시콜린산, 일라프라졸, 파클리탁셀 또는 이마티닙 메실레이트일 수 있다.
한 구체예에서, 난용성 약물은 비스테로이드성 항염증제(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs; NSAIDs)일 수 있다. 비스테로이드성 항염증제를 포함하는 약제학적 조성물은 소염 진통용도로 이용될 수 있다.
본 발명에서, 비스테로이드성 항염증제에 히알루론산 및 지방족 탄화수소 유도체를 포함함으로써, 비스테로이드성 항염증제의 방출성을 조절할 수 있고, 우수한 안정성 및 분산성을 유지할 수 있다. 한 구체예에서, 비스테로이드성 항염증제는 스테로이드를 포함하지 않고 소염 진통 작용을 하는 약물을 총칭하는 것으로, 그 종류는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 항염증제는 아스피린, 디플루니살, 살리실산, 살살레이트, 이부프로펜, 덱시부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 플루비프로펜, 옥사프로진, 록소프로펜, 인도메타신, 톨메틴, 술린닥, 에토돌락, 케토롤락, 디클로페낙, 아세클로페낙, 나부메톤, 피록시캄, 멜록시캄, 테노시캄, 드록시캄, 로녹시캄, 이소시캄, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페남산, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 루미라콕시브, 에토리콕시브, 피로콕시브, 니메술리드, 클로니신 및 리코펠론으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 더욱 구체적으로, 항염증제는 피록시캄(piroxicam)일 수 있다.
본 발명에 있어서, 난용성 약물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서, 이 염에 기인한 부작용이 난용성 약물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염은 유기산 또는 무기산을 이용하여 형성된 산 부가염일 수 있으며, 상기 유기산은, 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 및 메탄술폰산계 염을 포함하며 무기산은 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산계 염을 포함한다.　바람직하게는 염산염 또는 아세트산염 형태일 수 있다. 또한, 알칼리 금속염(나트륨염, 칼류염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염) 등일 수 있다.
본 발명에 있어서, 히알루론산은 히알루론산 그 자체뿐만 아니라, 히알루론산 유도체, 히알루론산 염, 히알루론산을 포함하는 혼합물 등을 포함한다. 히알루론산 염은 유기염 또는 무기염일 수 있다. 예를 들어, 히알루론산 무기염은 히알루론산 나트륨, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 아연, 히알루론산 코발트 등을 포함하고, 히알루론산 유기염은 테트라부틸암모늄 등을 포함한다. 본 발명에 있어서, 히알루론산의 분자량은 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어 평균 분자량이 500,000 내지 10,000,000, 또는 1,000,000 내지 3,000,000일 수 있다.
본 발명에서, 지방족 탄화수소 유도체는, 지방산, 지방 아민, 지방 술폰산 및 지방 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나이상 일 수 있다. 따라서, 탄소수 8 내지 26의 지방족 탄화수소 유도체는 탄소수 8 내지 26의 지방산, 탄소수 8 내지 26의 지방 아민, 탄소수 8 내지 26의 지방 술폰산 및 탄소수 8 내지 26의 지방 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
한 구체예에서, 탄소수 8 내지 26의 지방산은 미리스톨레산, 팔미톨레산, 사피엔산, 올레산, 엘라이딘산, 바세닉산, 리놀레산, 리놀렌산, 리노엘라이드산, 아라키돈산, 에이코사펜타에노산, 에루스산, 도코사헥사엔산, 카프릴산, 카프르산 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산 및 세로트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
한 구체예에서, 탄소수 8 내지 26의 지방 아민은 데실 디메틸 아민, 도데실 디메틸 아민, 테트라데실 디메틸 아민, 헥사데실 디메틸 아민, 옥타데실 디메틸 아민, 팔미틸 아민, 팔미트올레일 디메틸 아민, 올레일 디메틸 아민, 에이코실 디메틸 아민, 미리스트올레일 디메틸 아민, 도데실 아민, 테트라데실 아민, 미리스트올레일 아민, 헥사데실 아민, 팔미트올레일 아민, 옥타데실 아민, 올레일 아민, 에이코실 아민, 도코실 아민, 옥틸 아민, 데실 아민, 디메틸 엘라이딜 아민, 리놀레일 아민, 아라키딜 베헤닐 아민, 에루실 아민, 카프릴 아민, 디메틸 미리스틸 아민, 스테아릴 아민, 아라키도노일 아민 및 베헤닐 디메틸 아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
한 구체예에서, 탄소수 8 내지 26의 지방 술폰산 또는 그의 염은 미리스트올레일 메탄 설페이트, 소듐 팔미틸 설페이트, 소듐 올레일 설페이트, 소듐 엘라이딜 설페이트, 엘라이딜 메탄 설페이트, 바세닐 메탄 설페이트, 리놀레일 메탄 설페이트, 리노엘라이딜 메탄 설페이트, 아라키딜　설페이트 소듐, 에루실 메탄 설페이트, 도코사헥사노일 메탄 설페이트, 소듐 카프릴 설페이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 미리스틸 설페이트, 소듐 팔미틸 설페이트, 소듐 스테아릴 설페이트, 소듐 아라키딜 설페이트 및 소듐 베헤닐 설페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
한 구체예에서, 탄소수 8 내지 26의 지방 알코올은 미리스트올레일 알코올, 올레일 알코올, 시스- 바세닐 알코올, 리놀레일 알코올, 트랜스-리노엘라이딜 알코올, 아라키딜　알코올, 에루실 알코올, 도코헥사닐 알코올, 카프릴 알코올, 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 팔미트올레일 알코올, 스테아릴 알코올, 아라키딜 알코올, 베헤닐 알코올, 리그노세릭 알코올 및 세로틸 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
한 구체예에서, 난용성 약물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 1 내지 10 중량부; 히알루론산 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 7 내지 70 중량부; 및 탄소수 8 내지 26의 지방족 탄화수소 유도체는 14 내지 140 중량부로 포함될 수 있다. 상기 범위에서, 약물의 분산성 및 안정성이 우수함과 동시에, 약물의 방출성을 조절할 수 있다. 예를 들어, 상기 범위에서, 약물의 서방출성을 유도할 수 있다. 이 뿐만 아니라, 히알루론산의 함량이 상기 범위를 만족할 때, 히알루론산 자체의 통증 완화 기능을 기재할 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 약제학적 조성물은, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 안정화제 및 첨가제 등을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 완충액, 주사용 멸균수, 일반 식염수 또는 인산염 완충 식염수, 슈크로스, 히스티딘 및 폴리솔베이트 등과 같은 여러 성분을 함유할 수 있다. 부형제로는 덱스트린, 사이클로덱스트린, 폴리에틸렌글리콜 류 또는 이의 유도체가 포함된다.
본 발명의 일 예에 따른 약제학적 조성물의 제형이 특별히 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 비경구 투여를 위한 제제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 등으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 겔 또는 주사제 제형일 수 있다. 예를 들어, 난용성 약물이 비스테로이드성 항염증제인 경우, 부형제로 지방족 탄화수소 유도체와과 유효성분으로 비스테로이드성 항염증제가 담지된 히알루론산을 겔 형태로 제조함으로써, 상기 지방족 탄화수소 유도체-비스테로이드성 항염증제-히알루론산 겔을 관절강 내에 직접 주입하여 관절염을 효과적으로 치료, 개선 또는 예방할 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 예에 따른 약제학적 조성물은 관절염 또는 염증성 질환의 치료 또는 예방 목적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 골관절염, 류마티스성 관절염, 염증 및 조직 손상에 기인한 중등도 통증, 염증성 관절병증, 테니스 엘보 또는 급성 통풍 등에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한, 용매에 난용성 약물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 탄소수 8 내지 26의 지방족 탄화수소 유도체가 용해된 용액; 및 히알루론산 수용액을 혼합하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다. 구체적으로, 난용성 약물 /그의 염과 상기 지방족 탄화수소 유도체를 용매에 용해하여, 난용성 약물 용액을 제조하고, 히알루론산을 물에 용해하여 히알루론산 수용액을 제조한 후, 상기 두 용액을 접촉 시킴으로써 제조할 수 있다.
한 구체예에서, 난용성 약물은 비스테로이드성 항염증제일 수 있다. 비스테로이드성 항염증제에 대하여 위에서 기술한 모든 내용이 그대로 적용 또는 준용될 수 있다.
한 구체예에서, 용매는 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 엔-메틸-2-피롤리돈, 피롤리돈, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논, 헥사메틸 포스포르아마이드, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 아세톤, 아세트산, n-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭시드 또는 메탄올 일 수 있다.
한 구체예에서, 혼합은 히알루론산 수용액에, 난용성 약물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 탄소수 8 내지 26의 지방족 탄화수소 유도체가 용해된 용액을 적가(drop)하여 이루어질 수 있다.
한 구체예에서, 혼합은 44 내지 45℃ 하에서 수행될 수 있다. 상기 온도 범위에서, 구성 성분의 변질 없이, 히알루론산, 난용성 약물 및 지방족 탄화수소 유도체를 균일하게 혼합할 수 있다.
본 발명의 일 예에 따르면, 혼합 후에, 30 내지 35℃ 하에서 교반하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 상기 범위에서 교반함으로써, 적절한 속도로 용매를 증발시켜 용매를 제거하고, 표면에 히알루론산이 위치하는 입자 형태로 제제화할 수 있다. 또한, 상기 온도 범위에서, 교반함으로써 약물의 분산성 및 안정성이 향상되는 이점이 있다. 상기 범위 밖의 고온에서 교반을 수행하는 경우, 용매가 급격히 증발하여 입자의 생성이 고르지 못한 문제가 있다.
이하, 본 출원을 실시예를 통해 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 출원을 예시하는 것일 뿐 본 출원의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[ 제조예 1] 히알루론산( Hyaluronic acid; HA), 피록시캄 ( Piroxicam ; PX) 및 지방산(Fatty acid; FA)을 포함하는 조성물의 제조
나노침전법(nanoprecipitation)에 따라 지방산을 포함하고, 피록시캄이 담지된 히알루론산 겔 제제를 제조하였다. 먼저, HA를 DW에 분산시켜 HA 수용액을 준비하였다. PX 및 지방산(fatty acid; FA)을 FA의 녹는점 이상에서 1ml의 메탄올에 분산시켜, PX-FA 용액을 준비하였다. HA 수용액 및 PX 용액을 혼합한 후, 감압 농축 교반기를 이용하여 30 내지 35℃ 2차 교반하여, HA, FA 및 PX가 포함된 조성물을 제조하였다. 각 제조예 및 비교예의 조성은 하기 표 1과 같다. 지방산으로는 도데칸산(dodecanoic acid; DA)를 사용하였다.
PX 함량(mg/ml) FA
함량(mg/ml)		 HA 함량(mg) DW 함량(ml)
비교예 A 2 0 20 10
제조예 A-1 2 2 20 10
제조예 A-2 2 4 20 10
비교예 B 2 0 10 10
제조예 B-1 2 2 10 10
제조예 B-2 2 4 10 10
제조예 C 2 8 10 10
제조예 D 2 16 10 10
[ 실험예 1-1] 히알루론산 농도에 따른 히알루론산- 피록시캄 제제의 안정성 확인
나노침전법(nanoprecipitation)에 따라 피록시캄이 담지된 히알루론산 겔 제제를 제조하였다. HA를 농도에 따라(1mg/ml, 2mg/ml) 물에 분산시켜 10ml의 수용액을 준비하였다. 메탄올에 2mg/ml의 피록시캄 1ml를 분산시켜 피록시캄 용액을 준비하였다. 피록시캄 용액을 히알루론산 수용액에 주입한 후, 8시간 동안 교반하여 피록시캄이 담지된 히알루론산 겔을 제조하였다. 대조군으로 피록시캄이 분산된 10ml의 증류수 용액(DW)을 사용하였다.
반응 완료 후의 각 용액에 대하여 분산성 확인 실험을 수행하였다.
(1) 반응 완료 직후 및 반응 완료 60분 후, 각 용액의 분산성을 육안 및 흡광 스펙트럼으로 확인하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 분산성은 HA 농도에 비례하여 우수함을 확인할 수 있었다. 2mg/ml의 HA가 포함된 경우 입자가 고르게 분포하여, 분산성이 가장 우수하였다. 이는, HA의 농도가 높을수록 제조된 제제의 분산성이 향상됨을 의미한다. 반응 완료 60분 후, 대조군(DW)은 입자가 바닥에 가라앉은 것을 확인할 수 있었고, 1mg/ml의 HA가 포함된 경우에는 대조군보다는 적은 양의 입자가 바닥에 가라앉은 것을 확인할 수 있었다. 즉, 이러한 결과는 HA의 농도에 비례하여 제제의 분산성이 향상됨을 의미한다.
(2) 또한, 반응 완료 후 각 용액에 대하여, Molecular weight cut off 3KDa의 원심 여과기(Centrifugal filter)로 spin down을 수행하였다.
그 결과, 도 2a에 나타낸 바와 같이, spin down 20분 후, 대조군의 경우, PX만 남은 채로 DW가 모두 분리되었고, HA가 포함된 경우 PX가 HA에 분산되어 있는 상태가 유지됨을 확인할 수 있었다.
(3) 또한, 반응 완료 후 각 용액에 대하여, 흡광 스펙트럼을 분석하였다(300nm 내지 700nm 파장). 피록시캄은 356nm 에서 피크가 크게 나타난다.
그 결과, 도 2b에 나타낸 바와 같이, 대조군의 경우 PX의 침전으로 인하여 흡광도가 떨어짐을 알 수 있었다. HA가 포함된 경우 흡광도 피크가 유사하게 나타났다. 이는, HA을 포함함으로써, PX의 분산성이 향상됨을 의미한다.
[실험예 1-2] FA 함량에 따른 히알루론산-피록시캄 제제의 안정성 확인
상기 실험예 1의 (1) 내지 (3)과 동일한 방법으로 각 용액의 분산성을 확인하였다. FA로는 도데칸산(DA)을 사용하였다.
(1) 그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, DA가 포함되지 않은 비교예 A 및 비교예 B의 경우 제조예들과 비교하여 작은 입자가 분포되어 있었다. DA가 포함된 제조예들은 입자가 좀 더 크게 형성되었으며, DA의 함량이 증가할 수록 더욱 뭉쳐있는 현상을 나타내었다. 이는, DA의 함량이 증가할수록 입자의 크기가 커, PX의 방출속도가 느려질 것임을 제시한다.
또한, HA 함량이 많은 제조예 A-1 및 A-2가 HA 함량이 적은 제조예 B-1 및 B-2와 비교하여 가라앉지 않고 분산되어 있는 입자수가 많음을 확인할 수 있었다. 이는, HA의 농도가 높을수록 PX의 분산성이 향상됨을 의미한다.
(2) Molecular weight cut off 3KDa의 원심 여과기(Centrifugal filter)로 필터링 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 대조군으로 Px를 메탄올에 용해시킨 용액(Cont)을 원심 여과하였을 때 Px가 용해되어 있는 용액 대부분이 여과막을 빠져 나온 반면, 실험군에서는 DW만 원심여과기의 여과막을 빠져 나왔고 HA와 Px는 공존한채로 남아있는 것으로 보아 Px는 DW에 분산되어 있는 것이 아닌 HA에 의해 수용상에서 분산성을 갖게 됨을 알 수 있었다.
[실험예 1-3] DA 및 HA의 농도에 따른 PX 방출 양상 확인
(1) Molecular weight cut off 3KDa멤브레인 필터를 이용하여 제조예 1의 제조예 및 비교예의 방출 양상을 확인하였다. 대조군으로 10ml의 DW에 희석된 2mg/ml의 PX용액을 사용하였다. 대조군, 제조예 및 비교예의 조건으로 제작한 시료를 2 mL 분주하여 맴브레인 필터 안에 넣은 후, 초순수 용액에 침수시켰다. 침수 전, 2 및 4시간 째 약물의 방출 정도를 확인하고, 1일, 5일 및 7일째의 약물 방출 정도를 확인하였다.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, 대조군을 제외하고 4시간까지는 약물 방출에 있어 큰 차이가 나타나지 않았다.
그러나, 도 6에 나타낸 바와 같이, 7일째까지 관찰 결과, 제조예 A-2의 경우, 약물 방출이 가장 느림을 확인할 수 있었다. 또한, 제조예 C 및 D의 DA의 함량에 따른 약물 방출 정도는 크게 차이가 없음을 확인할 수 있었다.
이는 DA 및 HA의 함량에 따라 약물 방출속도를 조절할 수 있으며, HA 함량이 많고, DA의 함량이 2 내지 6mg/ml인 경우 PX가 가장 서서히 방출됨을 의미한다.
[ 제조예 2] 주 1회 투여가 가능한 임상적 스케일의 히알루론산( Hyaluronic acid; HA), 피록시캄 ( Piroxicam ; PX) 및 지방산(Fatty acid; FA)을 포함하는 조성물 제조의 설계
본 발명의 약제학적 조성물은 최대 주 1회 이상의 투약 기간을 갖는 것을 목표로 한다. 이에, 상기 실험예 1-1 내지 실험예 1-3의 결과와, 시판중인 HA 제제 및 PX 제제의 용량을 고려하여 최적의 제제 조건을 확립하였다. 시판되는 PX 제제의 1일 허용 용량은 20mg 이고, 시판되는 HA 제제는 20mg/2ml이므로, 전체 조성물에 20mg/2ml의 HA 및 최대 용량 140mg(2mg/ml)의 PX가 포함되도록 설계하였다. 이 때 DA는 280mg(4mg/ml) 이었다.
상기 목적한 함량을 갖는 조성물을 제조하기 위하여, 구체적인 최적의 제조 조건을 확립하였다. 구체적으로, 140mg의 PX 및 280mg의 DA를 70ml의 메탄올에 용해시켜, PX 용액을 준비하였다. 50mg의 HA를 25ml의 DW에 용해시켜, HA 수용액을 준비하였다. HA 수용액에 PX 용액을 적가(drop)하였다.
(1) 적가가 완료된 후, 균일한 혼합물을 형성하기 위한 온도 조건을 설정하기 위하여, 45℃로 승온 유무에 따라 24시간 동안 교반하였다.
그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, 승온 여부에 따른 부피 차이는 관찰되지 않았으나 승온하지 않은 경우(a-1)와 비교하여, 승온한 경우(a-2)에, HA와 PX, DA가 모두 용해되어 투명한 양상을 보였다. 단, 45℃를 초과하여 승온하게 되면, 각 물질이 변질될 가능성이 있으므로, 교반 온도가 45℃를 초과하지 않도록 하였다.
(2) 그 후, 메탄올을 증발시키기 위하여, rotary evaporator를 이용하여 1.5시간 동안 회전 증발시켰다. 회전 증발 시 별도의 가열을 하지 않은 경우와(도 8의 a-1) 40℃로 유지되는 water bath를 이용하여 중탕시킨 경우(도 8의 a-2)를 나누어 실험하였다.
그 결과, 도 8에 나타낸 바와 같이, 승온하지 않은 경우(a-1)에는 회전 증발 후에도 메탄올이 남아 있어 약 35ml의 부피를 유지한 반면에, 승온 교반한 경우(a-2)에는 메탄올이 모두 증발되어, PX가 건조되어 석출됨을 알 수 있었다. 따라서, 메탄올의 증발을 위하여는 일정 온도 이상으로 승온하는 것이 필요하며, 메탄올의 과도한 석출을 방지하기 위하여는 적절한 온도 범위를 설정하는 것이 중요함을 알 수 있었다.
(3) 이에, 메탄올을 증발시킴과 동시에 PX의 과도한 석출을 방지하기 위한 최적의 온도 범위를 설정하기 위하여 온도를 달리하여(30℃, 44℃) 회전 증발을 수행하였다.
그 결과, 도 9에 나타낸 바와 같이, 44℃ 하에서 증발시킨 경우 와 비교하여, 30℃의 수조 하에서 회전 증발기를 이용하여 24시간 동안 메탄올을 증발시킨 경우, 보다 천천히 메탄올이 증발됨을 알 수 있었다. 또한, 30℃ 조건에서 메탄올을 증발시킨 경우, 메탄올의 증발이 완료된 후 일정 시간이 지나면 노란색의 HA-DA-PX 제제가 용기 벽면에 석출되지만(도 9a), 석출된 제제는 초음파 발생기를 이용하면 용이하게 다시 수분산됨을 알 수 있었다(도 9b). 이러한 결과는, 조성물의 제조 시 40℃ 이상의 가열은 메탄올의 증발이 과도하여 조성물의 제조를 방해하고, 특히 30 내지 35℃ 하에서 메탄올을 제거하는 것이 제조된 조성물에서 PX가 석출되지 않아 불필요한 PX의 유실을 예방할 수 있고, 우수한 재분산성을 나타냄을 의미한다. 각 제조예 및 비교예의 조성은 하기 표 2와 같다. 지방산으로는 도데칸산(dodecanoic acid; DA)를 사용하였다.
PX 함량(mg/ml) FA
함량(mg/ml)		 HA
함량(mg)		 buffer 함량(ml)
비교예 E 140 0 0 2
제조예 E-1 140 0 20 2
제조예 E-2 140 280 20 2
제조예 E-3 140 280 20 2
[ 실험예 2-1] 약물 방출 거동 확인
제조예 2에서와 같은 조성으로, 140mg의 PX(2mg/ml) 및 280mg의 DA(4mg/ml)를 70ml의 메탄올에 분산시켜 PX 용액을 준비하고, 50mg의 HA를 25ml의 DW에 용해시켜 HA 용액을 준비하였다. HA 용액에 PX 용액을 적가하여 혼합하고, 45℃ 온도 조건에서 2시간 동안 교반하였다. 회전 증발기(30℃의 수조 하에서)를 이용하여 24시간 동안 메탄올을 증발시켰다. 회전 증발기를 이용한 메탄올의 증발이 완료된 후 노란색의 HA-DA-PX 제제가 용기 벽면에 석출되었으며, 석출된 제제는 초음파 발생기를 이용하여 다시 수분산시켰다. 수분산 된 제제는 -80℃, 0.004 bar에서 24시간 동안 동결건조를 수행하여, 노란색 파우더를 얻었다. 파우더를 그라인딩한 후, saline에 분산시켜, HA-DA-PX 제제를 제조하였다. Molecular weight cut off 3KDa멤브레인 필터를 이용하여 7일까지의 약물 방출거동을 흡광 스펙트럼 분석을 통해 확인하였다. 그 결과 도 10에 나타낸 바와 같이, 7일 후, 초기 PX양 대비 약 26%의 PX가 남아있는 것으로 확인되었다.
이는, 본 발명의 PX 제제는 DA 및 HA를 함유함으로써, PX의 방출을 제어하여, 1주일 이상의 장시간 약리효과가 지속될 수 있음을 의미한다. 그 결과 도 10에 나타낸 바와 같이, 7일 후, 초기 PX양 대비 약 26%의 PX가 남아있는 것으로 확인되었다.
[ 실험예 2-2] 약물 방출 거동의 정량적 확인
(1) 140mg의 PX을 2ml의 buffer에 분산시켜 준비하였다[비교예E].
(2) 140mg의 PX(2mg/ml)를 70ml의 메탄올에 분산시켜 PX 용액을 준비하고, 20mg의 HA를 50ml의 DW에 용해시켜 HA 용액을 준비하였다. PX 용액을 HA 용액에 적가하여 혼합하고, 회전 증발기(30℃의 수조 하에서)를 이용하여 메탄올을 증발시켰다. 회전 증발기를 이용한 메탄올의 증발이 완료된 후 노란색의 PX-HA 제제가 용기 벽면에 석출되었으며, 석출된 제제는 초음파 발생기를 이용하여 다시 수분산시켰다. 수분산 된 제제는 -80℃, 0.004 bar에서 24시간 동안 동결건조를 수행하여, 노란색 파우더를 얻었다. 동결건조를 수행하여 얻은 파우더를 그라인딩한 후, 40 mg을(160 mg Px-HA / 4) 분주하여 0.5 ml buffer에 분산시켜, PX-DA[제조예E-1] 제제를 제조하였다.
(3) 140mg의 PX(2mg/ml) 및 280mg의 DA(4mg/ml)를 70ml의 메탄올에 분산시켜 PX-DA 용액을 준비하고, 50ml의 DW 용액, 20mg의 HA를 2ml의 buffer에 용해시킨 용액을 준비하였다. PX 용액을 50ml DW 용액에 적가하여 혼합하고, 회전 증발기(30℃의 수조 하에서)를 이용하여 메탄올을 증발시켰다. 회전 증발기를 이용한 메탄올의 증발이 완료된 후 노란색의 DA-PX 제제가 용기 벽면에 석출되었으며, 석출된 제제는 초음파 발생기를 이용하여 다시 수분산시켰다. 동결건조를 수행하여 얻은 DA-PX 파우더를 그라인딩한 후, 105 mg을(420 mg Px-DA / 4) 분주하여 0.5 ml HA 용액과 섞어 PX-DA/HA[제조예E-2] 제제를 제조하였다.
(4) 140mg의 PX(2mg/ml) 및 280mg의 DA(4mg/ml)를 70ml의 메탄올에 분산시켜 PX-DA 용액을 준비하고, 20mg의 HA를 50ml의 DW에 용해시켜 HA 용액을 준비하였다. PX-DA 용액을 50ml의 HA 용액에 적가하여 혼합하고, 회전 증발기(30℃의 수조 하에서)를 이용하여 메탄올을 증발시켰다. 회전 증발기를 이용한 메탄올의 증발이 완료된 후 노란색의 PX-DA-HA 제제가 용기 벽면에 석출되었으며, 석출된 제제는 초음파 발생기를 이용하여 다시 수분산시켰다. 수분산 된 제제는 -80℃, 0.004 bar에서 24시간 동안 동결건조를 수행하여, 노란색 파우더를 얻었다. 동결건조를 수행하여 얻은 파우더를 그라인딩한 후, 110 mg을(440 mg Px-DA-HA / 4) 분주하여 0.5 ml buffer에 분산시켜, PX-DA[제조예E-3] 제제를 제조하였다.
(5) [비교예E], [제조예E-1], [제조예E-2], [제조예E-3] 제제를 4.5 mL buffer에 분산시켜 Molecular weight cut off 3.5KDa멤브레인 필터를 이용하여 7일까지의 약물 방출거동을 흡광 스펙트럼 분석을 통해 확인하였다.
그 결과 도 11에 나타낸 바와 같이, 17일 후, [비교예E], [제조예E-1]은 방출량이 거의 없지만, [제조예E-2], [제조예E-3]은 계속해서 서방형으로 방출되고 있음을 알 수 있다.

Claims (13)

  1. 피록시캄 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염; 히알루론산 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염; 및 도데칸산을 포함하는 겔 제형의 서방형 약제학적 조성물로서,
    상기 겔 제형은 히알루론산 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염의 수용액에, 피록시캄 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 및 도데칸산이 용해된 용액을 적가(drop)하여 혼합하여 제조되는 것인, 서방형 약제학적 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서,
    피록시캄 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 1 내지 10 중량부; 히알루론산 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 7 내지 70 중량부; 및 도데칸산은 14 내지 140 중량부로 포함되는 것인 서방형 약제학적 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 히알루론산 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염의 수용액에, 피록시캄 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 및 도데칸산이 용해된 용액을 적가(drop)하여 혼합하는 단계를 포함하는,
    제1항 또는 제8항에 따른 서방형 약제학적 조성물의 제조방법.
  12. 삭제
  13. 삭제
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