CN101584661A - 一种供口服或静脉注射用索拉非尼自微乳化给药系统的制备及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种供口服或静脉注射用索拉非尼自微乳化给药系统的制备及其应用，本发明的给药系统，由治疗性成分索拉非尼与油相、乳化剂、助乳化剂制成。
Description
技术领域：
本发明涉及索拉非尼的一种药物新剂型和制剂技术，特别是涉及其一种供口服或静脉注射的自微乳化给药系统。
背景技术：
索拉非尼(Sorafenib)是拜耳(Bayer)和奥尼克斯(Onyx)公司共同研发的口服多靶点抗癌药，具有下式结构，化学名为4-{4-[3(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，分子量为464.8，白色粉末，不溶于水。临床用的是索拉非尼的甲苯磺酸盐，
该药是迄今为止最有效的、通过全身给药治疗进展性肝癌的药物，将有可能成为治疗该病的新的标准药物。
除了肾癌和肝癌，索拉非尼还可用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌和鼻咽癌、前列腺癌、卵巢癌等。
索拉非尼主要通过肝脏代谢酶CYP3A4进行氧化代谢，通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A9进行葡萄糖苷酸化代谢。目前已知索拉非尼有8种代谢产物，其中5种可在索拉非尼达到稳态血药浓度后的患者血浆中检测到。索拉非尼主要以原形(占总剂量51％)和代谢物(26％)方式随粪便排泄，19％以葡萄糖醛酸化代谢产物(占总剂量1％)随尿液排泄。
由于索拉非尼溶解性能等原因(水中不溶，油中溶解度也较差)，生物利用度相当低，受影响因素多，药物动力学参数个体差异大(变异系数百分比范围从36％到91％)。目前市场上使用的制剂为甲苯磺酸索拉非尼片(Sorafenib Tablet)，商品名为多吉美(Nexavar)，是一种红色圆形薄膜衣片剂，规格为每片200mg。治疗肾细胞癌的推荐剂量为400mg，每天2次，不可与食物同服(宜在进食1小时前或进食2小时后服药)。口服甲苯磺酸索拉非尼片剂与溶液剂相比，平均相对生物利用度为38％～49％，消除半衰期为24～48h，高脂饮食可使索拉非尼的吸收降低29％。
自微乳化给药系统(SMEDDS)是由油相、表面活性剂和助表面活性剂组成的透明或半透明的均一的体系。它是一种脂质给药系统，口服给药后，在胃肠道的蠕动下自发形成O/W型微乳(粒径10-100nm)。纳米级的粒径和亲水性的外相，使之不易被网状内皮系统吞噬，可阻止蛋白质和细胞的吸附，因而能在血液中长时间循环并保持稳定。大量的实验研究已经证明，SMEDDS作为一种新型的载体系统，能提高弱水溶性、脂溶性药物的溶解度，增强药物的口服吸收。此外，研究表明微乳处方中包含的多种表面活性剂、助表面活性剂如Tween 80、聚乙二醇(PEG)400、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)等，不仅能增加细胞膜的流动性，提高药物膜渗透性，而且可以抑制肠道上皮细胞膜上外排蛋白对药物的外排作用，提高药物的吸收和转运，从而提高药物的口服生物利用度。与普通乳剂或微乳相比，SMEDDS物理性质更稳定，易于制备，因此又称为前体浓缩乳。SMEDDS制剂的主要优势为：1)在室温条件下能自发形成微乳；2)对难溶性或脂溶性药物具有较高的增溶能力；3)能够过滤除菌，可静脉注射给药；4)较高的物理化学稳定性；5)可作成固体或液体制剂，制备工艺简单。
本发明将索拉非尼制备成自微乳化给药系统，大大提高了其生物利用度，同时通过处方筛选，发现了最佳组成，使效果更佳优越。
发明内容：
本发明提供一种索拉非尼的自微乳化新型给药系统。
本发明的给药系统，由治疗性成分索拉非尼与油相、乳化剂、助乳化剂制成。
本发明的给药系统，其重量百分组成如下：
索拉非尼 0.2％-4％
油相 10％-30％
乳化剂 30％-50％
助乳化剂 20％-40％
根据需要上述组成加入溶剂中制备成药物制剂。
本发明所述的索拉非尼为索拉非尼或其药学上可接受的盐，如甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘磺酸盐、以及和下列酸形成的盐，盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、三氟乙酸和天冬氨酸。优选索拉非尼或索拉非尼甲苯磺酸盐。
本发明所述的油相选自油酸乙酯或大豆油之一种或一种以上的结合。
本发明所述的乳化剂选自表面活性剂，聚氧乙烯蓖麻油或吐温-80之一种或一种以上的结合。
本发明所述的助乳化剂选自助表面活性剂，乙醇或聚乙二醇400之一种或一种以上的结合。
本发明的给药系统中，索拉非尼在空白自微乳化浓缩液中的含量为1mg/ml-42mg/ml。
在制备本发明的给药系统时，油相、乳化剂、助乳化剂三者的重量比例为1∶0.5-3∶0.5-2。
本发明优选的配方组成为：
索拉非尼 0.2％-4％
油酸乙酯或/和大豆油 10％-30％
聚氧乙烯蓖麻油或/和吐温-80 30％-50％
乙醇或/和聚乙二醇400 20％-40％。
本发明最优选的配方组成列在本发明实施例中。
所述的自微乳化浓缩液可填充于制备成软胶囊供口服；也可以分散在生理盐水中或5％的葡萄糖中静脉注射使用。
本发明的自微乳化浓缩液可以通过以下方式制备：
空白自微乳化浓缩液的制备：精密称取处方量油(油酸乙酯或大豆油)、表面活性剂(Cremophor EL或Tween 80)、助表面活性剂(PEG400，无水乙醇)，置于具塞的量瓶中，震荡混合后常温静置平衡24小时，至形成透明均一的溶液，即空白自微乳化浓缩液。
含药自微乳化浓缩液的制备：按处方载药量将索拉非尼加入到空白自微乳化浓缩液中，在常温下溶解平衡24小时，得含药自微乳化浓缩液。
本发明通过自微乳化技术获得索拉非尼的自微乳化浓缩液，增加索拉非尼的溶解度，改变细胞膜的流动性，改善药物的膜通透性，增加药物的细胞间转运。同时，自微乳化浓缩液在胃肠道中发生自乳化，形成粒径为20nm左右的粒子，大大提高了药物的分散性，增加药物的吸收。
本发明采用自微乳化给药系统，使难溶性的索拉非尼在肠道的吸收明显增加。本发明的给药系统制备方法简单、产品安全、稳定、质量易于控制、适合大规模生产，本发明使用的材料易得，成本低廉，自微乳化浓缩液可进一步制备成软胶囊等口服制剂，产品服用方便。
附图说明：
图1：大鼠口服索拉非尼混悬液与二种自微乳化浓缩液后的血药浓度曲线
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例1
索拉非尼自微乳化浓缩液的制备
处方
索拉非尼 20g
油酸乙酯 20g
聚氧乙烯蓖麻油 48g
乙醇 16g
聚乙二醇400 16g
取处方量的油酸乙酯、Cremophor EL、PEG400、无水乙醇，置于具塞的量瓶中，震荡混合后常温静置平衡24小时，至形成透明均一的溶液，即空白自微乳化浓缩液。按处方载药量将索拉非尼加入到空白自微乳化浓缩液中，在常温下溶解平衡24小时，得含药自微乳化浓缩液。
上述索拉非尼自微乳化浓缩液自乳化后的粒径约为20nm。
实施例2
索拉非尼甲苯磺酸盐自微乳化浓缩液的制备
处方
索拉非尼甲苯磺酸盐 10g
油酸乙酯 20g
吐温-80 48g
乙醇 16g
聚乙二醇400 16g
取处方量的油酸乙酯、Tween-80、PEG400、无水乙醇，置于具塞的量瓶中，震荡混合后常温静置平衡24小时，至形成透明均一的溶液，即空白自微乳化浓缩液。按处方载药量将索拉非尼甲苯磺酸盐加入到空白自微乳化浓缩液中，在常温下溶解平衡24小时，得含药自微乳化浓缩液。
上述索拉非尼甲苯磺酸盐自微乳化浓缩液自乳化后的粒径为20nm。
实施例3
索拉非尼自微乳化浓缩液耐稀释性考察
将索拉非尼自微乳化浓缩液1mL分别在纯水、0.9％的生理盐水和5％的葡萄糖溶液中稀释20倍，在室温下静置观察8小时，于放置前和放置后0、1、2、4、6、8小时取样，用马尔文粒度仪测定粒径，以考察自微乳化浓缩液稀释后粒径的变化。
索拉非尼自微乳化浓缩液经纯水、0.9％的生理盐水和5％的葡萄糖溶液稀释后8小时内粒径测定结果见表1。结果显示索拉非尼自微乳化浓缩液在纯水、0.9％的生理盐水和5％的葡萄糖溶液中形成的微乳粒径在8小时内无显著性变化。说明该制剂可以用于静脉注射给药中。
表1 索拉非尼自微乳化浓缩液经纯水、0.9％的生理盐水和5％的葡萄糖溶液稀释后8小时内粒径测定结果
实施例4
索拉非尼自微乳化浓缩液稳定性考察
将索拉非尼自微乳化浓缩液和相应的空白制剂装入洁净的密封瓶中，瓶口融封，分别置于4℃、60℃避光放置10天，及光照强度为4500±500Lx的光照箱内放置10天，分别于0、5、10天取样，做如下项目观察，并与0天比较。
(1)自乳化溶液外观包括色泽、流动性等；
(2)用蒸馏水稀释后的粒径及粒度分布；
(3)药物含量及有关物质检查。
在60℃、4℃以及强光照射0天、5天、10天的索拉非尼自微乳化浓缩液中索拉非尼含量测定、有关物质，乳化性能改变结果见表2。结果表明，在60℃、4℃及光照强度为4500Lx的光照箱内放置10天，索拉非尼自微乳化浓缩液中的索拉非尼的含量无明显改变。与0天相比，4℃条件下贮存10天有关物质没有明显改变，在60℃及光照强度为4500Lx照射条件下，随着时间的延长，有关物质有增加的趋势，但10天时仍未超过2％。粒径及其分布、流动性、外观颜色无明显改变。
表2 在60℃、4℃以及强光照射0天、5天、10天的索拉非尼自微乳化浓缩液中索拉非尼含量测定、有关物质，乳化性能变化结果
实施例5
药物动力学与相对生物利用度研究
本研究的根本目的是增加索拉非尼在胃肠道的吸收，所以最重要的评价是生物利用度试验。以下是实验条件与结果。
参比制剂：自制混悬液(Sor-su)。
试验制剂：含索拉非尼的自微乳化浓缩液两种，以Cremophor EL和Tween-80为主要乳化剂，分别命名为Sor-SMEDDS-C和Sor-SMEDDS-T。
试验动物：SD大鼠，体重160±20g，每组5-6只。
给药剂量：混悬液：100mg/kg大鼠体重；自微乳化浓缩液：15mg/kg大鼠体重。
试验结果：三种制剂的血药浓度随时间的变化数据见表3，血药浓度随时间的变化曲线见附图1。根据血药浓度数据，由房室模型法计算出药物动力学参数见表4。由统计矩法计算出相关参数见表5。当混悬剂的给药剂量为100mg/kg时，AUC0-72为7358.9μg/L·h。当Sor-SMEDDS-C的给药剂量为15mg/ml时，AUC0-72为35334.5μg/L·h。当Sor-SMEDDS-T的给药剂量为15mg/ml时，AUC0-72为31914.7μg/L·h。由此计算出Sor-SMEDDS-C的相对生物利用度为2538％，Sor-SMEDDS-T的相对生物利用度为2574％。同时，微乳浓缩液的体内平均滞留时间(MRT)显著延长。
实验结果表明，索拉非尼制备成自微乳化浓缩液显著提高了索拉非尼的相对生物利用度达到25倍。这意味着自微乳化浓缩液药系统对于索拉非尼来说有着非常光明的应用前景。
表3 索拉非尼混悬液、自微乳化浓缩液血药浓度-时间数据
表4 索拉非尼混悬液、自微乳化浓缩液的药物动力学参数(房室模型法)
*p＜0.05，**p＜0.01 vs Sor-su。
表5 索拉非尼混悬液、自微乳化浓缩液的药物动力学参数(统计矩法)
Fr％＝(AUC(0-72)Sor-SMEDDS-C/T/X0Sor-SMEDDS-C/T)/(AUC(0-72)Sor-su/X0Sor-su)
*p＜0.05，**p＜0.01vs Sor-su。
实施例6
索拉非尼自微乳化浓缩液的制备
处方
索拉非尼 0.2％
大豆油 30％
聚氧乙烯蓖麻油 50％
聚乙二醇400 19.8％
取处方量的油酸乙酯、Cremophor EL、PEG400、无水乙醇，置于具塞的量瓶中，震荡混合后常温静置平衡24小时，至形成透明均一的溶液，即空白自微乳化浓缩液。按处方载药量将索拉非尼加入到空白自微乳化浓缩液中，在常温下溶解平衡24小时，得含药自微乳化浓缩液。
上述索拉非尼自微乳化浓缩液自乳化后的粒径约为20nm。
实施例7
索拉非尼自微乳化浓缩液的制备
处方
索拉非尼 4％
油酸乙酯 20％
聚氧乙烯蓖麻油 40％
乙醇 36％。
取处方量的油酸乙酯、Cremophor EL、PEG400、无水乙醇，置于具塞的量瓶中，震荡混合后常温静置平衡24小时，至形成透明均一的溶液，即空白自微乳化浓缩液。按处方载药量将索拉非尼加入到空白自微乳化浓缩液中，在常温下溶解平衡24小时，得含药自微乳化浓缩液。
上述索拉非尼自微乳化浓缩液自乳化后的粒径约为20nm。
实施例8
索拉非尼自微乳化注射液的制备
处方
索拉非尼 4％
油酸乙酯 20％
聚氧乙烯蓖麻油 40％
乙醇 36％。
取处方量的油酸乙酯、Cremophor EL、PEG400、无水乙醇，置于具塞的量瓶中，震荡混合后常温静置平衡24小时，至形成透明均一的溶液，即空白自微乳化浓缩液。按处方载药量将索拉非尼加入到空白自微乳化浓缩液中，在常温下溶解平衡24小时，得含药自微乳化浓缩液。
上述索拉非尼自微乳化浓缩液自乳化后的粒径约为20nm，
取20ml或50ml含药自微乳化浓缩液加入500ml生理盐水或5％葡萄糖注射液混匀即可。
Claims (10)
1.一种索拉非尼的自微乳化给药系统，由治疗性成分索拉非尼与油相、乳化剂、助乳化剂制成。
2.权力要求1的给药系统，其重量百分组成如下：
索拉非尼 0.2％-4％
油相 10％-30％
乳化剂 30％-50％
助乳化剂 20％-40％。
3.权力要求1的给药系统，根据需要将给药系统加入溶剂中制备成药物制剂。
4、权力要求1的给药系统，其中所述索拉非尼为索拉非尼或其药学上可接受的盐，其中所述索拉非尼药学上可接受的盐，选自甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘磺酸盐、以及和下列酸形成的盐，盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、三氟乙酸或天冬氨酸。
5、权力要求1的给药系统，其中所述的油相选自油酸乙酯或大豆油之一种或一种以上的结合，乳化剂选自聚氧乙烯蓖麻油或吐温-80之一种或一种以上的结合，所述的助乳化剂选自乙醇或聚乙二醇400之一种或一种以上的结合。
6、权力要求1的给药系统，其中索拉非尼在空白自微乳化浓缩液中的含量为1mg/ml-42mg/ml。
7、权力要求1的给药系统，其中油相、乳化剂、助乳化剂三者的重量比例为1∶0.5-3∶0.5-2。
8、权力要求1的给药系统，其重量百分组成如下：
索拉非尼 0.2％-4％
油酸乙酯或/和大豆油 10％-30％
聚氧乙烯蓖麻油或/和吐温-80 30％-50％
乙醇或/和聚乙二醇400 20％-40％。
9、权力要求1的给药系统，填充于软胶囊供口服；分散在生理盐水或5％的葡萄糖中供注射使用。
10、权力要求1的给药系统的制备方法：步骤如下：称取处方量油、表面活性剂、助表面活性剂，置于具塞的瓶中，震荡混合后常温静置平衡24小时，至形成透明均一的溶液，即空白自微乳化浓缩液。
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