CN102302448A - 一种水包油型呋喃唑酮纳米乳抗菌药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种水包油型呋喃唑酮纳米乳抗菌药物，该纳米乳液滴直径大小在10～100nm之间，由下述质量百分比的原料制成：表面活性剂20.00%～40.00%、助表面活性剂2.00%～16.00%、油1.00%～5.00%、呋喃唑酮0.01%～2.00%、辅料1.00%～12.00%、余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。本发明增强了呋喃唑酮的溶解度，提高了药物稳定性，提高了呋喃唑酮的生物利用度，延缓其在体内的药物代谢时间，减少辅佐用量，降低生产成本，在医药领域有广阔的市场前景。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种呋喃唑酮的药物新剂型，具体涉及一种透明稳定的水包油型呋喃唑酮纳米乳抗菌药物及其制备方法。
背景技术
呋喃唑酮是临床常用的一种硝基呋喃类药物，化学名称为3-(5-硝基糠醛缩氨基)-2-恶唑烷酮，又名痢特灵，黄色粉末或结晶性粉末，无臭，初无味后微苦，极微溶于水及乙醇，微溶于氯仿，不溶于乙醚，易溶于二甲基甲酰胺及硝基甲烷中。本类药物具有广谱抗菌作用，对大多数革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、某些真菌和原虫有杀灭作用。低浓度有抑菌作用，高浓度有杀菌作用。其中对大肠杆菌、沙门氏菌的作用较强。细菌对本药不易产生耐药性，与其他抗菌药之间无交叉耐药性，对耐磺胺药或抗生素细菌仍然有效。
呋喃唑酮临床应用的剂型主要有粉剂、片剂。但是这些剂型生物利用度低，用药量较大，毒副作用较大，且应用起来不方便。因此，如何寻找一种合适的剂型以更加充分的发挥呋喃唑酮的药效已经成为当前的一个急需解决的问题。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的问题与缺陷，提供一种溶解性好、载药量高、物理性质稳定、生物利用度高的呋喃唑酮纳米乳抗菌药物。
实现上述发明目的的技术方案是水包油型呋喃唑酮纳米乳抗菌药物，该纳米乳液滴直径大小在10～100nm之间，由下述质量百分比的原料制成：表面活性剂20%～40%、助表面活性剂2%～16%、油1%～5%、呋喃唑酮0.01%～2%、辅料1%～12%、余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。
所述的助表面活性剂为乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、1，3-丁二醇中的任一种或几种混合物。
所述油为肉豆蔻酸异丙酯、乙酸乙酯、三乙酸甘油酯的任一种或几种的混合物。
本发明水包油型呋喃唑酮纳米乳抗菌药物优选配比是：表面活性剂25%～35%、助表面活性剂4%～9%、油2%～4.5%、呋喃唑酮 0.1%～1%、辅料2%～9%、余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。
本发明水包油型呋喃唑酮纳米乳抗菌药物的最佳配方是：表面活性剂30%、助表面活性剂6%、油4%、呋喃唑酮0.5%、辅料5%、蒸馏水54.5%。
本发明的另一目的是提供水包油型呋喃唑酮纳米乳抗菌药物的制备方法，步骤如下：
1）按配方比例称取表面活性剂和助表面活性剂进行复配，计算该体系的HLB值，充分搅拌均匀；
2）根据表面活性剂相的HLB值，选择一种或几种油，调节其比例，使其乳化所需的HLB值与表面活性剂相的HLB相近；
3）按9：1～1：9的规律改变表面活性剂相和油相的比例，向其中加入配方比例的呋喃唑酮和辅料，搅拌使之全部溶解，在20℃～25℃缓慢加蒸馏水充分搅拌，直至形成澄清透明、粘度小且具有流动性的黄色透明的O/W型纳米乳状液，即得。
本发明采用的纳米乳由表面活性剂、助表面活性剂、油相、辅料和水5部分组成，是一种粒径在10～100nm之间的各向同性的热力学稳定体系。处方设计原则：作为药物载体，纳米乳首先应符合一般药物载体的要求，即无毒、无刺激、无不良药理作用、具有良好的生物相容性、不影响主药的药效和稳定性；另外由于纳米乳自身的特性，它对处方组成还有特殊的要求，对药物有较强的增溶能力并能在较大范围内形成稳定的纳米乳区。本发明遵循此原则。
本发明根据当乳化油相所需的表面活性剂的HLB与表面活性剂相近时，所形成的乳状液稳定的原则，选用的油脂有肉豆蔻酸异丙酯、乙酸乙酯、三乙酸甘油酯中的任一种或几种的混合物。这些油在常温下呈液态、无不良气味。
在表面活性剂的选择上，本发明选用无毒性和生物相容性好的非离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂在溶液中比较稳定，不易受强电解质、无机盐类的影响，也不易受酸碱的影响，并且与其他表面活性剂的相容性好，溶血作用较小。考虑到制备工艺的简单性，即纳米乳的易形成性和制备出来的纳米乳的稳定性，本发明选用HLB介于10～15之间的液态非离子型表面活性剂，或者与一种HLB<10的非离子型表面活性剂复配。可选用的表面活性剂有RH-40、吐温-80、EL-40中的任一种或几种的混合物。
常见的乳化剂的HLB值可以在一些化工手册中查到，如化工出版的《化学产品手册》。由于表面活性剂的亲水亲油平衡（HLB）值具有加合性，可用质量平均法求出表面活性剂的HLB值。例如，两种表面活性剂A、B混合后，其混合表面活性剂的亲水亲油平衡值HLBAB值为
HLBAB=（WA ×HLBA+WB ×HLBB）/(WA+WB)
式中 WA，WB—混合表面活性剂A、B的质量；
HLBA，HLBB—表面活性剂A、B的HLB值。
在助表面活性剂的选择上，助表面活性剂能调节表面活性剂的HLB，并且能够降低油水界面张力，纳米乳多选短链醇和中链醇为助表面活性剂，本发明选用的助表面活性剂为乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、1，3-丁二醇中的任一种或几种混合物。
本发明的水包油型呋喃唑酮纳米乳抗菌药物经透射电子显微镜检测，液滴直径分布在10nm～100nm，外观为黄色透明液体，具有很好的稳定性：
1、经时稳定性
经时稳定性是指纳米乳口服液在室温自然变化条件下贮藏时，外观随时间延长而发生变化的程度。该呋喃唑酮纳米乳抗菌药物持久透明，未发现浑浊或沉淀，则说明经时稳定性好。这是评价纳米乳的一个重要指标。
2、热贮稳定性
将该呋喃唑酮纳米乳抗菌药物置于试管，密封，置于37 ℃恒温水浴箱中贮存14天，该液热贮后外观透明。
3、抗冷冻稳定性
将该呋喃唑酮纳米乳抗菌药物在冰箱中-4℃保存一周后。恢复至室温。如果纳米乳在-4℃成固体，恢复至室温，恢复至透明，且放置一周后继续透明，则认为抗冷冻性好。
4、加速稳定性
将该呋喃唑酮纳米乳抗菌药物置于试管，密封，在15000r/min的转速下离心20分钟，没有分层，仍澄清透明。
本发明的水包油型呋喃唑酮纳米乳抗菌药物与现有技术相比，具有以下优点：
1）热力学稳定性高。制备时操作比较简单，不分相、不沉淀，贮存稳定性提高；
2）透光性好，任何不均匀性或沉淀物的存在易被发现，感观品质提高；
3）防腐性能提高，因为分散相液体比较小，能防止细菌的侵入，同时增加一些有效成分的溶解度；
4）具有良好的增溶作用，可以有效的提高难溶性药物的溶解度；
5）能提高呋喃唑酮的溶解性，延缓呋喃唑酮的消退时间，从而提高了呋喃唑酮的生物利用度；
6）方法工艺简单，适合规模化生产。
附图说明
图1是本发明呋喃唑酮纳米乳抗菌药物的透射电镜照片。
具体实施方式
以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的粒径和本发明药物的体外抗菌效果。
试验例1
本发明药物用透射电子显微镜进行微观形态观察，结果显示见图1，图1是呋喃唑酮纳米乳透射电镜照片，显示呋喃唑酮纳米乳滴，呈球形且分布均匀、分散性良好，粒径均小于100nm。
试验例2 本发明呋喃唑酮纳米乳抗菌药物的体外抗菌试验结果
以呋喃唑酮片、盐酸土霉素为对照，本发明呋喃唑酮纳米乳抗菌药物对沙门氏菌、大肠杆菌的抗菌效能如下所述。
体外抑菌试验可见呋喃唑酮纳米乳抗菌药物对沙门氏菌、大肠杆菌的MIC、MBC均显著低于呋喃唑酮片、盐酸土霉素，这表明其抑菌效果强于呋喃唑酮片和盐酸土霉素。结果见表1：
表1 最小杀菌浓度（MBC）和最低抑菌浓度（MIC）（单位：ug/ml）
以下通过发明人给出的实施例来进一步阐述本发明呋喃唑酮纳米乳抗菌药物的制备方法。
实施例1
精确称取吐温-80 2.0g，丙二醇0.2g，肉豆蔻酸异丙酯 0.2g，呋喃唑酮0.001g，二甲基甲酰胺0.1g，余量为蒸馏水。在25℃室温条件下，手动搅拌将吐温-80、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯、呋喃唑酮、二甲基甲酰胺充分混合均匀作为油相，然后向其中缓慢加入蒸馏水，边加边手动搅拌，开始时体系黏度较小，随着蒸馏水量的增加，体系会变黏稠，此时体系可能会出现液晶态或油包水型纳米乳，继续滴加并不断搅拌，当体系突然变稀时，此时产生的即是稳定的黄色透明水包油型呋喃唑酮纳米乳，其总重为10g。
实施例2
RH-40 3.5g、乙醇0.6g、丙二醇0.3g、乙酸乙酯0.5g、呋喃唑酮0.02g、二甲基乙酰胺0.2g、蒸馏水4.88g。
实施例3
EL-40 2.9g、乙醇1.6g、三乙酸甘油酯0.5g、呋喃唑酮0.05g、二甲基甲酰胺0.75g、蒸馏水4.2g。
实施例4
吐温-80 1.0g、RH-40 1.0g、1，3-丁二醇0.69g、肉豆蔻酸异丙酯0.1g、呋喃唑酮0.01g、二甲基乙酰胺0.4g、蒸馏水6.8g。
实施例5
EL-40 3.0g、乙醇0.4g、肉豆蔻酸异丙酯0.2g、乙酸乙酯0.2g、呋喃唑酮0.1g、二甲基甲酰胺0.9g、蒸馏水5.2g。
实施例6
吐温-80 3.0g、乙醇0.6g、乙酸乙酯0.4g、呋喃唑酮0.2g、二甲基乙酰胺1.2g、蒸馏水4.6g。
实施例7
RH-40 2.3g、丙三醇0.4g、乙酸乙酯0.3g、呋喃唑酮0.03g、二甲基乙酰胺0.2g、蒸馏水6.77g。
实施例8
吐温-80 2.7g、乙醇0.9g、肉豆蔻酸异丙酯0.4g、呋喃唑酮 0.07g、二甲基甲酰胺0.8g、蒸馏水5.13g。
实施例9
吐温-80 4.0g、乙醇0.5g、乙酸乙酯0.45g、呋喃唑酮0.12g、二甲基甲酰胺0.7g、蒸馏水4.23g。
实施例10
吐温-80 2.7g、乙醇0.3g、乙酸乙酯0.4g、呋喃唑酮0.06g、二甲基甲酰胺0.6g、蒸馏水5.94g。
实施例11
EL-40 2.5g、乙醇0.6g、1，3-丁二醇0.6g、乙酸乙酯0.2g、三乙酸甘油酯0.2g、呋喃唑酮0.04g、二甲基甲酰胺0.5g、蒸馏水5.36g。
实施例12
EL-40 3.0g、乙醇0.6g、乙酸乙酯0.4g、呋喃唑酮0.05g、二甲基甲酰胺0.5g、蒸馏水5.45g。
实施例13
RH-40 3.6g、乙醇0.9g、乙酸乙酯0.5g、呋喃唑酮 0.02g、二甲基乙酰胺0.38g、蒸馏水4.6g。
Claims (8)
1.一种水包油型呋喃唑酮纳米乳抗菌药物，其特征在于，该纳米乳液滴直径大小在10～100nm之间，由下列质量百分比的原料组成：
表面活性剂 20.00%～40.00%
助表面活性剂 2.00%～16.00%
油 1.00%～5.00%
呋喃唑酮 0.01%～2.00%
辅料 1.00%～12.00%
余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%；
所述表面活性剂是RH-40、吐温-80、EL-40中的任一种或几种的混合物；
所述助表面活性剂是乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、1，3-丁二醇中的任一种或几种混合物；
所述油是肉豆蔻酸异丙酯、乙酸乙酯、三乙酸甘油酯中的任一种或几种的混合物；
所述的辅料是二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。
2.根据权利要求1所述的水包油型呋喃唑酮纳米乳抗菌药物，其特征在于，由下述质量百分比的原料制成：
表面活性剂 25.00%～35.00%
助表面活性剂 4.00%～9.00%
油 2.00%～4.50%
呋喃唑酮 0.1%～1.00%
辅料 2.00%～9.00%
余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。
3.一种水包油型呋喃唑酮纳米乳抗菌药物，其特征在于，由下述质量百分比的原料制成：
表面活性剂30%、助表面活性剂6%、油4%、呋喃唑酮0.5%、辅料5%、蒸馏水54.5%。
4.一种水包油型呋喃唑酮纳米乳抗菌药物，其特征在于，由下述质量百分比的原料制成：
EL-40 2.9g、乙醇1.6g、三乙酸甘油酯0.5g、呋喃唑酮0.05g、二甲基甲酰胺0.75g、蒸馏水4.2g。
5.一种水包油型呋喃唑酮纳米乳抗菌药物，其特征在于，由下述质量百分比的原料制成：
RH-40 2.3g、丙三醇0.4g、乙酸乙酯0.3g、呋喃唑酮0.03g、二甲基乙酰胺0.2g、蒸馏水6.77g。
6.一种水包油型呋喃唑酮纳米乳抗菌药物，其特征在于，由下述质量百分比的原料制成：
吐温-80 2.7g、乙醇0.9g、肉豆蔻酸异丙酯0.4g、呋喃唑酮0.07g、二甲基甲酰胺0.8g、蒸馏水5.13g。
7.一种水包油型呋喃唑酮纳米乳抗菌药物，其特征在于，由下述质量百分比的原料制成：
吐温-80 2.7g、乙醇0.3g、乙酸乙酯0.4g、呋喃唑酮0.06g、二甲基甲酰胺0.6g、蒸馏水5.94g。
8.权利要求1所述水包油型呋喃唑酮纳米乳抗菌药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）按配方比例称取表面活性剂和助表面活性剂进行复配，计算该体系的HLB值，充分搅拌均匀；
2）根据表面活性剂的HLB值，选择一种或几种油，调其比例，使其乳化所需的HLB值与表面活性剂相的HLB值相近；
3）按9：1～1：9的规律改变表面活性剂相和油相的比例，向其中加入配方比例的呋喃唑酮和辅料，搅拌使之全部溶解，在20℃～25℃缓慢加蒸馏水充分搅拌，直至形成澄清透明、粘度小且具有流动性的黄色透明的O/W型纳米乳状液，即得。
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