CN102579435A

CN102579435A - 一种水包油型复方氟康唑纳米乳及其制备方法

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Publication number: CN102579435A
Application number: CN2012100365849A
Authority: CN
Inventors: 欧阳五庆; 郑星星; 欧阳伸雨
Original assignee: Northwest A&F University
Current assignee: Northwest A&F University
Priority date: 2012-02-19
Filing date: 2012-02-19
Publication date: 2012-07-18

Abstract

本发明公开了一种水包油型复方氟康唑纳米乳抗真菌药物，该纳米乳液滴直径大小在1～100nm之间，由下列质量百分比的原料组成：表面活性剂25.00%～40.00%、助表面活性剂3.80%～10.00%、油3.00%～25.00%、氟康唑0.05%～2.50%，厚朴酚0.01%～0.70%，余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。该纳米乳制剂是澄清透明液体，稳定性好，提高了氟康唑的溶解度，克服了其在体内生物利用度低的缺点，延缓其在体内的药物代谢时间，减少辅佐用量，降低生产成本，在医药领域有广阔的市场前景。

Description

一种水包油型复方氟康唑纳米乳及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种治疗由念珠菌、隐球菌引起的动物浅表和深部感染、皮肤真菌病的水包油型复方氟康唑纳米乳药物及其制备方法。

背景技术

氟康唑(Fluconazole)，别名大扶康，是治疗真菌感染的一种药物，对人和动物的真菌感染均有治疗作用。氟康唑为氟代三唑类抗真菌药，其作用机制是抑制真菌细胞膜必要成分麦角甾醇合成酶，使麦角甾醇合成受阻，破坏真菌细胞壁的完整性，抑制其生长繁殖。本品对白色念珠菌、大小孢子菌、新型隐球菌、表皮癣菌及荚膜组织胞浆菌等均有强力抗菌活恬。口服吸收良好，在体内分布广，可渗入脑脊液中。临床主要用于阴道念珠菌病，鹅口疮，萎缩性口腔念珠菌病，真菌性脑膜炎、肺部真菌感染、腹部感染、泌尿道感染及皮肤真菌感菌等。

目前市场上主要有氟康唑片剂、胶囊、粉针剂和注射液几种剂型，但由于氟康唑不溶于水，所以其水溶液的载药量极低，且生物利用度低，不容易被机体吸收，治疗效果差。因此，寻找一个合适的剂型以提高氟康唑的载药量以及药效成为当前研究的重要任务。

发明内容

本发明的目的是针对上述现有技术的问题与缺陷，提供一种溶解性好、载药量高、物理性质稳定、生物利用度高的复方氟康唑纳米乳药物。

实现上述发明目的的技术方案是一种水包油型复方氟康唑纳米乳抗真菌药物，该纳米乳液滴直径大小在1～100nm之间，由下列质量百分比的原料组成：表面活性剂 25.00%～40.00%、助表面活性剂0～10.00%、油3.00%～25.00%、氟康唑0.05%～2.50%，厚朴酚0.01%～0.7%，余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。

所述的表面活性剂为RH-40、吐温-80、EL-40中的任一种或几种的混合物。

所述的助表面活性剂是乙醇、1,2-丙二醇、异丙醇、聚乙二醇600中的任一种或几种混合物；

所述油为乙酸丁酯、香芹酚、肉桂醛的任一种或几种的混合物。

本发明水包油型复方氟康唑纳米乳的优选配比是：表面活性剂27.28%～34.51%、助表面活性剂 4.50%～8.50%、油4.15%～23.10%、氟康唑0.15%～1.80%、厚朴酚0.03%～0.5%，余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。

本发明水包油型复方氟康唑纳米乳的最佳配方是：RH-40 27.19%、乙醇5.48%、乙酸丁酯14.03%、氟康唑1.08%、厚朴酚0.3%，蒸馏水51.92%。

本发明采用的纳米乳由表面活性剂、助表面活性剂、油相、和水4部分组成，是一种粒径在1～100nm之间的各向同性的热力学稳定体系。处方设计原则：作为药物载体，纳米乳首先应符合一般药物载体的要求，即无毒、无刺激、无不良药理作用、具有良好的生物相容性、不影响主药的药效和稳定性；另外由于纳米乳自身的特性，它对处方组成还有特殊的要求，对药物有较强的增溶能力并能在较大范围内形成稳定的纳米乳区。本发明遵循此原则。

在表面活性剂的选择上，本发明选用无毒性和生物相容性好的非离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂在溶液中比较稳定，不易受强电解质、无机盐类的影响，也不易受酸碱的影响，并且与其他表面活性剂的相容性好，溶血作用较小。考虑到制备工艺的简单性，即纳米乳的易形成性和制备出来的纳米乳的稳定性，本发明选用HLB介于10～15之间的液态非离子型表面活性剂，或者与一种HLB<10的非离子型表面活性剂复配。可选用的表面活性剂有RH-40、吐温-80、EL-40中的任一种或几种的混合物。

常见的乳化剂的HLB值可以在一些化工手册中查到，如化工出版的《化学产品手册》。由于表面活性剂的亲水亲油平衡（HLB）值具有加合性，可用质量平均法求出表面活性剂的HLB值。例如，两种表面活性剂A、B混合后，其混合表面活性剂的亲水亲油平衡值HLB_AB值为

HLB_AB=（W_A×HLB_A+W_B×HLB_B）/(W_A+W_B)

式中 WA，WB—混合表面活性剂A、B的质量；

HLBA，HLBB—表面活性剂A、B的HLB值。

在助表面活性剂的选择上，助表面活性剂能调节表面活性剂的HLB，并且能够降低油水界面张力，纳米乳多选短链醇和中链醇为助表面活性剂，本发明选用的助表面活性剂为乙醇、1,2-丙二醇、异丙醇、聚乙二醇600的任一种或几种混合物。

本发明根据当乳化油相所需的表面活性剂的HLB与表面活性剂相近时，所形成的乳状液稳定的原则，选用的油是乙酸乙酯、香芹酚、肉桂醛的任一种或几种的混合物。

本发明将氟康唑和厚朴酚两种药药有机结合制备成纳米乳，大大的提高了抗炎、抗菌、抗氧化、抗肿瘤、拮抗钙调素、神经保护作用，可作为其增效剂。

本发明经透射电子显微镜检测，液滴直径分布在1～100nm，外观为黄色或无色透明液体，具有很好的稳定性：

1、经时稳定性

经时稳定性是指纳米乳口服液在室温自然变化条件下贮藏时，外观随时间延长而发生变化的程度。该复方氟康唑纳米乳持久透明，未发现浑浊或沉淀，则说明经时稳定性好。这是评价纳米乳的一个重要指标。

2、热贮稳定性

将该复方氟康唑纳米乳置于试管，密封，置于37 ℃恒温水浴箱中贮存14天，该液热贮后外观透明。

3、抗冷冻稳定性

将该复方氟康唑纳米乳在冰箱中-4℃保存一周后。恢复至室温。如果纳米乳在-4℃成固体，恢复至室温，恢复至透明，且放置一周后继续透明，则认为抗冷冻性好。

4、加速稳定性

将该复方氟康唑纳米乳置于试管，密封，在15000r/min的转速下离心20分钟，没有分层，仍澄清透明。

本发明的水包油型复方氟康唑纳米乳，与现有技术相比，具有以下优点：

1）热力学稳定性高。制备时操作比较简单，不分相、不沉淀，贮存稳定性提高；

2）透光性好，任何不均匀性或沉淀物的存在易被发现，感观品质提高；

3）防腐性能提高，因为分散相液体比较小，能防止细菌的侵入，同时增加一些有效成分的溶解度；

4）具有良好的增溶作用，可以有效的提高难溶性药物的溶解度；

5）能提高氟康唑的载药量，增强了其抗真菌活性，延缓氟康唑的消退时间，从而提高了氟康唑的生物利用度；

6）方法工艺简单，适合规模化生产。

具体实施方式

以下通过药效学试验和对比试验来进一步阐述本发明所述药物的抗菌效果。

试验例1复方氟康唑纳米乳的体外药效学试验

在不同的培养基上分别接种红色毛癣菌、白色念珠菌、申克孢子丝菌、新型隐球菌（以上菌种均由我校微生物实验室提供），在37℃培养7天后，分别制作浓度大约为5×10⁶～7×l0⁶CFU/mL的菌悬液，将菌悬液均匀涂布于实验用培养基平板表面。以直径5mm的打孔器在涂菌后的培荐基上打孔，将孔内的琼脂挑去后分别将1%的酮康唑软膏、1%的萘替芬软膏、1%的氟康唑纳米乳、1%的复方氟康唑纳米乳液加入孔内，使药膏与孔边缘平齐并充分接触。在32℃培养7天后观察各药膏孔周围抑菌圈大小并记录其直径mm值，结果如下表2所示：

表1 3种药物在培养基上的抑菌圈平均直径比较（mm）

Figure 2012100365849100002DEST_PATH_IMAGE001

从表1可以看出，复方氟康唑纳米乳的抑制真菌效果明显由于其他制剂。

试验例2 复方氟康唑纳米乳治疗兔真菌性角膜溃疡疗效与氟康唑其他制剂的对比试验

选择健康纯种的大耳白兔45只，体重(2.5±0.2)kg，雄性，外眼及眼底检查均正常，室温环境饲养。白色念珠菌标准菌株接种培养基置28℃培养3 d，用生理盐水冲洗菌面，稀释后接种，密度为1×107 CFU／ml。将兔随机分为三组，每组15只，先用乳化专用刀切开各组角膜板层，注射含白色念珠菌菌液0.15 ml；68 h后用共聚焦显微镜检测真菌菌丝及真菌孢子，结合溃疡表面刮片、分泌物涂片判断菌株接种是否成功。12天后开始各组应用药物点眼8次/天，其中第一组（对照组）用生理盐水点眼，第二组用氟康唑注射剂组点眼，第三组用复方氟康唑纳米乳组点眼，36天后停药。根据角膜溃疡面积评定疗效。

表2 各组不同治疗时间的角膜溃疡面积比较（mm²，x ±s）

注：与同组前一治疗时间比较，^*P<0.05；与同组治疗1周末比较，^△P<0.05，^△△P<0.01。

从表2可以看出，复方氟康唑纳米乳的治疗效果明显优于其他制剂。

具体实施方式

以下通过具体实施例来进一步阐述本发明所述药物的组成和制备方法。

实施例1 一种水包油型复方氟康唑纳米乳药物，各组分的质量：

RH-40 25.00g、乙醇10.00g、乙酸丁酯15.00g、氟康唑1.00g、厚朴酚0.35g，蒸馏水48.65g。

上述各组分制成复方氟康唑纳米乳液药物，包括下列步骤：

1）将所述量的氟康唑加入油中，使其充分溶解，作为油相；

2）将所述量的厚朴酚与助表面活性剂混匀，使其充分溶解；

3将所述量的表面活性剂和助表面活性剂加入到油相中混匀；

4）将蒸馏水作为水相，在室温下迅速搅拌油相，搅拌的同时缓慢滴加水相，不断搅拌直至体系呈透明的液体，即得水包油型复方氟康唑纳米乳。

实施例2一种水包油型复方氟康唑纳米乳药物，各组分的质量：

吐温-80 35.00g、聚乙二醇600 3.00、乙醇2.00g、乙酸乙酯3.00g、氟康唑0.05g、厚朴酚0.70g、蒸馏水56.25g。

实施例3一种水包油型复方氟康唑纳米乳药物，各组分的质量：

RH-40 40.00g、乙醇1.80g、1,2-丙二醇2.00g、香芹酚15.00g、氟康唑2.50g、厚朴酚0.01g、蒸馏水38.69g。

实施例4一种水包油型复方氟康唑纳米乳药物，各组分的质量：

EL-40 10.00g 、RH-40 19.25g、聚乙二醇600 5.03g、乙酸乙酯23.10g、氟康唑1.51g、厚朴酚0.38g、蒸馏水40.73g。

实施例5一种水包油型复方氟康唑纳米乳药物，各组分的质量：

EL-40 31.56g，肉桂醛7.89g，氟康唑1.69 g，厚朴酚0.42g、蒸馏水58.44 g。

实施例6一种水包油型复方氟康唑纳米乳药物，各组分的质量：

RH-40 33.10g，肉桂醛4.14 g，氟康唑0.71 g，厚朴酚0.18g、蒸馏水62.41 g。

实施例7一种水包油型复方氟康唑纳米乳药物，各组分的质量：

EL-40 30.90g，氟康唑1.04g，厚朴酚0.26g、异丙醇6.17g，香芹酚4.26g，蒸馏水57.37 g。

实施例8一种水包油型复方氟康唑纳米乳药物，各组分的质量：

RH-40 30.29g，氟康唑1.54g，厚朴酚0.39g、无水乙醇5.97g，香芹酚2.16g，肉桂醛3.04g，蒸馏水56.61g。

实施例9一种水包油型复方氟康唑纳米乳药物，各组分的质量：

EL-40 29.18g，氟康唑0.82g，厚朴酚0.21g、无水乙醇5.84g，乙酸乙酯8.75g，蒸馏水55.20g。

实施例10一种水包油型复方氟康唑纳米乳药物，各组分的质量：

RH-40 10.00g、吐温-80 19.63g，氟康唑1.15g，厚朴酚0.29g、无水乙醇5.69g，异丙醇1.26g，香芹酚4.18g，蒸馏水57.80g。

Claims

1.一种水包油型复方氟康唑纳米乳，其特征在于，由下列质量百分比的原料组成：

表面活性剂 25.00%～40.00%

助表面活性剂 3.80%～10.00%

油 3.00%～25.00%

氟康唑 0.05%～2.50%

厚朴酚 0.01%～0.70%

余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%；

所述的表面活性剂是吐温-80、RH-40、EL-40中的任一种；

所述油是乙酸丁酯、香芹酚、肉桂醛中的任一种或几种的混合物。

2.根据权利要求1所述的水包油型复方氟康唑纳米乳，其特征在于，由下述质量百分比的原料制成：

表面活性剂 27.28%～34.51%

助表面活性剂 4.50%～8.50%

油 4.15%～23.10%

氟康唑 0.15%～1.80%

厚朴酚 0.03%～0.5%

余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。

3.根据权利要求1所述的水包油型复方氟康唑纳米乳，其特征在于，由下述质量百分比的原料制成：

RH-40 27.19%、乙醇5.48%、乙酸丁酯14.03%、氟康唑1.08%、厚朴酚0.3%，蒸馏水51.92%。

4. 根据权利要求1所述的水包油型复方氟康唑纳米乳，其特征在于，该纳米乳液滴直径大小在1～100nm之间。

5.制备权利要求1所述水包油型复方氟康唑纳米乳的方法，其特征在于，包括下列步骤：

（1）按配方比例称取表面活性剂、油、助表面活性剂、氟康唑、厚朴酚、蒸馏水，备用；

（2）将所述量的氟康唑加入油中，使其充分溶解，作为油相；

（3）将所述量的厚朴酚与助表面活性剂混匀，使其充分溶解；

（4）将所述量的表面活性剂和助表面活性剂加入到油相中混匀；

（5）将蒸馏水作为水相，在室温下迅速搅拌油相，搅拌的同时缓慢滴加水相，不断搅拌直至体系呈透明的液体，即得水包油型复方氟康唑纳米乳。