CN101028461A - 薏苡仁油自乳化制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种薏苡仁油自乳化制剂及其制备方法。其以薏苡仁油作为原料药，同时以薏苡仁油或以薏苡仁油与分散剂组成的混合物为油相，采用乳化剂、助乳化剂、或固体吸附剂组成的混合物作为乳化相或载体，各组分的重量比的范围分别为：薏苡仁油5～95％，乳化剂5～95％，分散剂0～80％，助乳化剂0～20％，固体吸附剂0～95％。可制成软胶囊、液体胶囊、硬胶囊、颗粒剂或其他口服剂型，进入体内后在胃肠液的作用下可自微乳化形成乳状液，可以促进其在胃肠道的吸收，从而提高了药物生物利用度和疗效。其成本低廉，稳定性好，便于贮存和运输。
Description
技术领域
本发明涉及中药制剂领域，尤其是涉及一种薏苡仁油自乳化制剂及其制备方法。
背景技术
薏苡仁为禾本科植物Coix lacrymajoib L.var.mayuen(Roman.)Stapf的干燥成熟种仁。性凉，味甘、淡，具有健脾渗湿、清热排脓、除痹止泻的功效，用于水肿、脚气、小便不利、湿痹拘挛、脾虚泄泻，肺痈，扁平疣等。薏苡仁的现代药理研究表明薏苡仁具有：提高免疫功能、降血糖、镇痛抗炎抗血栓形成、抗肿瘤等作用。薏苡仁既是药品又是食疗的佳品。作为常用的中药其用途越来越广泛，特别是近几年薏苡仁被大量的应用于癌症的治疗中，取得了较好效果。薏苡仁的化学成分主含碳水化合物、脂肪、蛋白质、少量的维生素B、氨基酸(为亮氨酸、赖氨酸、精氨酸、酪氨酸等)、薏苡素、薏苡酯、三萜化合物等。薏苡仁油是从薏苡仁中提取出来的一种疏水性油类物质，主含脂肪、薏苡酯。日本等国在六十年代前后已开始对意苡仁进行抗癌有效成分(薏苡仁酯)提取及药理筛选的基础研究，但未见到有关抗肿瘤制剂的文献及专利报道，国内曾有以石油醚提取薏苡仁油制备静脉乳的报道，(《浙江药学》；第3卷第6期，1986年12月)该乳剂是以薏苡仁油为配方主药，用化学合成乳化剂司盘、吐温乳化制成。中国专利CN93117605.0公开了一种从薏苡仁中得到的具有抗肿瘤活性、提高机体免疫功能的薏苡仁中性油脂(薏苡仁油)及其提取方法。中国专利CN93100735.6公开了薏苡仁油乳剂，它主要用于动、静脉注射。美国专利US5,444,089公开了薏苡仁油及包含薏苡仁油的抗肿瘤药物组合物。欧洲专利EP 0 588 621公开了薏苡仁油、其提取方法及药物组合物。中国专利CN1301128C公开了治疗前列腺疾病薏苡仁油软胶囊。然而，在现有文献中，未发现关于薏苡仁油自乳化制剂及其制备方法的报道。
目前市场应用的薏苡仁油主要以液体形式提供，作为保健品和药品专利申报的有以薏苡仁油直接压制的薏苡仁油软胶囊、薏苡仁油静脉乳注射液和口服乳液，实践证明，已有的薏苡仁油软胶囊、薏苡仁油静脉乳注射液和口服乳液均存在着一定的缺陷。例如，静脉乳注射液工艺的温度、乳化时间和生产设备都对产品质量易产生影响而造成乳粒不均匀；产品质量不稳定，贮存中易出现油、水分层、破裂、转相、絮凝和败坏等现象；贮存条件较为苛刻，要避光、充氮和较低温度下保存；使用期限短，仅为1年至1年半，而且在实际使用中受环境影响大，经常在有效期内即失效或性状不合格等。薏苡仁油口服乳剂，也属于热力学不稳定体系，尤其是经过与注射液一样的灭菌过程后，其物理稳定性差，工艺和产品质量均不稳定，且薏苡仁油口服乳剂口感差，有腥嗅味和油腻感。尤为不利的是，放化疗治疗通常都会诱发患者呕吐，而服用薏苡仁油口服乳剂会进一步加重这种痛苦，使患者的治疗依从性显著降低，不利于临床治疗工作的顺利开展。又例如将薏苡仁油直接制成软胶囊剂，也需要克服一些如贮存期内崩解变得不合格、胶囊内发生物质迁移和油性成分渗漏、酸值和氧化值升高等稳定性问题。对于本领域技术人员而言，这些问题是难于预料的。因此开发出新的薏苡仁油口服药物剂型有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有薏苡仁油口服药物剂型存在的问题，提供一种生物利用度高，稳定性好，口感好，服用安全方便的薏苡仁油自乳化制剂。
本发明的另一个目的是提供上述薏苡仁油自乳化制剂的制备方法。
本发明基于薏苡仁油是油类物质，本身就可起到油相作用的原理，既是原料药有效成分，又是油相辅料。所以制备自乳化制剂时，可以直接将其作为油相而省去分散剂，薏苡仁油也可借助分散剂作为载体形成自乳化系统。其制法为：将薏苡仁油或薏苡仁油和分散剂作为油相，按一定比例与相应的乳化剂混合形成均一的药液，必要时加入助乳化剂，即成薏苡仁油自乳化制剂。若取该药液与水混合，通过温和搅拌便可形成水包油的乳剂，乳滴的粒径在5μm以下。本药液可制成不同的剂型，如软胶囊、液体胶囊、硬胶囊或其他口服剂型。也可用瓶分装贮存。口服后该药液与胃液中的水相混合，在胃的蠕动下可自动形成乳状液。
本发明的薏苡仁油自乳化制剂，以薏苡仁油作为原料药，同时以薏苡仁油或以薏苡仁油与分散剂组成的混合物为油相，采用乳化剂、助乳化剂、或固体吸附剂组成的混合物作为药物载体，各组分的重量比的范围分别为：薏苡仁油5～95％，乳化剂5～95％，分散剂0～80％，助乳化剂0～20％，固体吸附剂0～95％。
在上述薏苡仁油自乳化制剂中，薏苡仁油的优选重量百分数为10～95％。
在上述薏苡仁油自乳化制剂中，乳化剂的优选重量百分数为30～60％。
在上述薏苡仁油自乳化制剂中，乳化剂优选卵磷脂、豆磷脂、脑磷脂、泊洛沙姆、月桂酸蔗糖酯、吐温-85、司盘-60、聚氧乙烯壬烷基酚醚、棕榈酸蔗糖酯、硬脂酸蔗糖酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯、硬脂酸酯、苄泽30、苄泽35、聚氧乙烯蓖麻油甘油醚(氧乙烯单位为35～40)、失山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、聚氧丙烯共聚物、氢化蓖麻油、十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠中的一种或几种的混合物。
在上述薏苡仁油自乳化制剂中，助乳化剂优选甘油、异丙醇、1，2-丙二醇、正丁醇、正辛醇、正庚醇、乙醇、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇400中的一种或几种的混合物。
在上述薏苡仁油自乳化制剂中，分散剂优选花生油、豆油、蓖麻油、橄榄油、亚油酸乙酯、油酸乙酯、中等链长的甘油三酯、月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙烯乙二醇单/双辛酸酯、甘油单辛酸酯中的一种或几种的混合物。
在上述薏苡仁油自乳化制剂中，固体吸附剂优选聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚维酮、羟丙基-β-环糊精、草酸、乳糖、甘露醇、山梨醇、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、聚丙烯酸树脂、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲壳素、微粉硅胶、羧甲基纤维素中的一种或几种的混合物。
上述薏苡仁油自乳化制剂的制备方法为：将乳化剂或乳化剂与助乳化剂混合均匀后，加入薏苡仁油或薏苡仁油与分散剂混合组成的油相，用搅拌、振荡、超声或涡旋方式混匀，形成薏苡仁油自乳化浓缩液。制成软胶囊或液体胶囊，或将薏苡仁油乳浓缩液，再加入固体吸附剂做载体形成颗粒，制成硬胶囊、颗粒剂或其他口服剂型。
将上述制成的薏苡仁油乳浓缩液与软胶囊囊材用压制法或滴制法制得软胶囊剂。
将上述制成的薏苡仁油乳浓缩液直接填充于液体胶囊囊壳中制得液体胶囊剂。
在上述制成的薏苡仁油乳浓缩液中，再加入固体吸附剂做载体，制成颗粒，将颗粒分装入胶囊壳中得胶囊剂。
在上述制成的芝孢子油乳浓缩液中，再加入固体吸附剂做载体，制成颗粒，将颗粒分装入铝塑袋中得颗粒剂。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1、本发明为提高薏苡仁油的口服吸收以及形成制剂的稳定性，选择自乳化体系作为药物载体。所选择的乳化剂、助乳化剂、分散剂和固体吸附剂为药剂学上广泛应用的药用辅料，具有无毒、无刺激性的特性。在本发明所选择的配方下，该混合物在水性条件下可自微乳化形成乳剂或微乳。
2、本发明的薏苡仁油自乳化制剂进入体内后在胃肠液的作用下可自微乳化形成乳状液，可以促进其在胃肠道的吸收，从而提高了药物生物利用度和疗效。同时有效地改善了产品的稳定性、降低了副作用，提高了安全性。
3、本发明的薏苡仁油自乳化制剂克服了现有薏苡仁油产品的缺陷，具有高度分散性、优良的贮存稳定性，制剂的变色及劣化被抑制、活性成分从制剂中溶出的速度不发生变化。
4、本发明的薏苡仁油自乳化制剂完全掩盖了薏苡仁油的不良腥臭味，并且定量准确，即使在无水的情况下也可以容易地、没有任何不适地给药，显著提高了病人对治疗的顺从性。
具体实施方式
实施例1：薏苡仁油自乳化软胶囊制备一
薏苡仁油 650g
吐温-85 350g
软胶囊囊材：将适量的明胶加入溶胶罐中，加入适量配比的60～80℃水，必要时加入防腐剂，遮光剂和着色剂，密闭同时加热，搅拌至融化溶胀完全，加入适量甘油，密闭配胶罐，关闭搅拌，开启真空泵，抽真空，待气泡抽净，即得明胶液。50～70℃保温，备用。
取薏苡仁油、吐温-85置于同一容器中超声搅拌混合均匀，形成均一的溶液即薏苡仁油的自乳化释药药液。取软胶囊囊材、薏苡仁油的自乳化释药药液，上软胶囊机采用压制法制备软胶囊，经干燥，洗涤，再干燥，分检，包装，得成品。
取该薏苡仁油的自乳化释药药液0.5ml，加至10ml人工胃液中，用玻璃棒缓和搅拌，即可迅速形成带有蓝色乳光的乳剂。对乳剂的粒径用TSM超细颗粒粒径分析仪进行测定，测得结果为乳滴的平均粒径在1.35μm左右。
实施例2：薏苡仁油自乳化软胶囊制备二
薏苡仁油 550g
豆磷脂 125g
甘油 50g
山梨醇 75g
维生素E 50g
聚乙二醇-400 150g
软胶囊囊材实施例1相同。
取薏苡仁油、豆磷脂、甘油、山梨醇，维生素E和聚乙二醇-400混合，置于同一容器中超声搅拌混合均匀，形成均一的溶液即薏苡仁油的自乳化释药药液。取软胶囊囊材、薏苡仁油的自乳化释药药液，上软胶囊机采用压制法制备软胶囊，经干燥，洗涤，再干燥，分检，包装，得成品。
取该薏苡仁油的自乳化释药药液0.5ml，加至10ml人工胃液中，用玻璃棒缓和搅拌，即可迅速形成带有蓝色乳光的乳剂。对乳剂的粒径用TSM超细颗粒粒径分析仪进行测定，测得结果为乳滴的平均粒径在1.08μm左右。
实施例3：薏苡仁油自乳化液体胶囊制备一
薏苡仁油 750g
卵磷脂 100g
聚氧乙烯壬烷基酚醚 150g
甘油 50g
取乳化剂-OP(聚氧乙烯壬烷基酚醚，分子量648.85)，加卵磷脂、甘油，搅拌使混合均匀，再加入薏苡仁油，高速搅拌使混合均匀，得薏苡仁油自乳化浓缩液。将薏苡仁油自乳化浓缩液直接填充于液体胶囊囊壳中制得液体胶囊，分检，包装，得成品。
取该薏苡仁油的自乳化浓缩液0.5ml，加至10ml人工胃液中，用玻璃棒缓和搅拌，即可迅速形成带有蓝色乳光的乳剂。对乳剂的粒径用TSM超细颗粒粒径分析仪进行测定，测得结果为乳滴的平均粒径在1.15μm左右。
实施例4：薏苡仁油自乳化液体胶囊制备二
薏苡仁油 500g
花生油 100g
豆磷脂 125g
月桂酸蔗糖酯 175g
甘油 100g
称取薏苡仁油，加入花生油，搅拌使混合均匀，制成油相；另取乳化剂月桂酸蔗糖酯，加入甘油，搅拌(必要时加热)使混合均匀；再加入油相高速搅拌使混合均匀，得薏苡仁油自乳化浓缩液。将薏苡仁油自乳化浓缩液直接填充于液体胶囊囊壳中制得液体胶囊，分检，包装，得成品。
取该薏苡仁油的自乳化浓缩液0.5ml，加至10ml人工胃液中，用玻璃棒缓和搅拌，即可迅速形成带有蓝色乳光的乳剂。对乳剂的粒径用TSM超细颗粒粒径分析仪进行测定，测得结果为乳滴的平均粒径在1.18μm左右。
实施例5：薏苡仁油自乳化硬胶囊制备一
薏苡仁油 200g
豆磷脂 175g
正辛醇 25g
聚乙二醇6000 500g
乙基纤维素 100g
取豆磷脂，加入正辛醇，搅拌混合均匀，加入薏苡仁油，高速搅拌混合均匀，得薏苡仁油自微乳化浓缩液。取聚乙二醇6000，乙基纤维素，与上述浓缩液混合均匀后，过18目筛，制得颗粒，装入胶囊壳中得胶囊剂，分检，包装，得成品。
取上述颗粒0.5g，加至10ml人工胃液中，轻微振荡使其自乳化形成乳液。对乳剂的粒径用TSM超细颗粒粒径分析仪进行测定，测得结果为乳滴的平均粒径在1.16μm左右。
实施例6：薏苡仁油自乳化硬胶囊制备二
薏苡仁油 150g
聚氧乙烯壬烷基酚醚 125g
甘油 25g
聚乙二醇6000 500g
聚维酮 200g
取乳化剂-OP(聚氧乙烯壬烷基酚醚，分子量648.85)，加甘油，搅拌使混合均匀，再加入薏苡仁油，高速搅拌使混合均匀，得薏苡仁油自乳化浓缩液。取聚乙二醇6000，聚维酮，与上述浓缩液混合均匀后，过18目筛，制得颗粒，装入胶囊壳中得胶囊剂，分检，包装，得成品。
取上述颗粒0.6g，加至10ml人工胃液中，轻微振荡使其自乳化形成乳液。对乳剂的粒径用TSM超细颗粒粒径分析仪进行测定，测得结果为乳滴的平均粒径在1.24μm左右。
实施例7：薏苡仁油自乳化颗粒剂制备一
薏苡仁油 180g
吐温-80 100g
甘油 20g
聚乙二醇6000 500g
微粉硅胶 80g
聚乙二醇4000 120g
取乳化剂吐温-80，加甘油，搅拌使混合均匀，再加入薏苡仁油，高速搅拌使混合均匀，得薏苡仁油自乳化浓缩液。取聚乙二醇6000、微粉硅胶、聚乙二醇4000过100目筛，与上述浓缩液混合均匀后，过18目筛，制得颗粒，检验后，颗粒分装入铝塑袋中得成品。
取上述颗粒0.5g，加至10ml人工胃液中，轻微振荡使其自乳化形成乳液。对乳剂的粒径用TSM超细颗粒粒径分析仪进行测定，测得结果为乳滴的平均粒径在0.16μm左右。
实施例8：薏苡仁油自乳化颗粒剂制备二
薏苡仁油 200g
豆磷脂 100g
甘油 20g
聚乙二醇6000 500g
羟丙基-β-环糊精 100g
乳糖 80g
取乳化剂豆磷脂，加甘油，搅拌使混合均匀，再加入薏苡仁油，高速搅拌使混合均匀，得薏苡仁油自乳化浓缩液。取聚乙二醇6000、羟丙基-β-环糊精、乳糖过100目筛，与上述浓缩液混合均匀后，过18目筛，制得颗粒，检验后，颗粒分装入铝塑袋中得成品。
取上述颗粒0.5g，加至10ml人工胃液中，轻微振荡使其自乳化形成乳液。对乳剂的粒径用TSM超细颗粒粒径分析仪进行测定，测得结果为乳滴的平均粒径在0.85μm左右。
Claims (9)
1、一种薏苡仁油自乳化制剂，其特征在于由如下重量百分数的组分组成：薏苡仁油5～95％，乳化剂5～95％，分散剂0～80％，助乳化剂0～20％，固体吸附剂0～95％。
2、如权利要求1所述的薏苡仁油自乳化制剂，其特征在于所述薏苡仁油的重量百分数为10～95％。
3、如权利要求1所述的薏苡仁油自乳化制剂，其特征在于所述乳化剂的重量百分数为30～60％。
4、如权利要求1所述的薏苡仁油自乳化制剂，其特征在于所述乳化剂为卵磷脂、豆磷脂、脑磷脂、泊洛沙姆、月桂酸蔗糖酯、吐温-85、司盘-60、聚氧乙烯壬烷基酚醚、棕榈酸蔗糖酯、硬脂酸蔗糖酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯、硬脂酸酯、苄泽30、苄泽35、聚氧乙烯蓖麻油甘油醚、失山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、聚氧丙烯共聚物、氢化蓖麻油、十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠中的一种或几种的混合物。
5、如权利要求1所述的薏苡仁油自乳化制剂，其特征在于所述助乳化剂为甘油、异丙醇、1，2-丙二醇、正丁醇、正辛醇、正庚醇、乙醇、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇400中的一种或几种的混合物。
6、如权利要求1所述的薏苡仁油自乳化制剂，其特征在于所述分散剂为花生油、豆油、蓖麻油、橄榄油、亚油酸乙酯、油酸乙酯、中等链长的甘油三酯、月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙烯乙二醇单/双辛酸酯、甘油单辛酸酯中的一种或几种的混合物。
7、如权利要求1所述的薏苡仁油自乳化制剂，其特征在于所述固体吸附剂为聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚维酮、羟丙基-β-环糊精、草酸、乳糖、甘露醇、山梨醇、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、聚丙烯酸树脂、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲壳素、微粉硅胶、羧甲基纤维素中的一种或几种的混合物。
8、如权利要求1所述的薏苡仁油自乳化制剂，其特征在于该制剂为软胶囊、液体胶囊、硬胶囊、颗粒剂或其他口服剂型。
9、权利要求1所述薏苡仁油自乳化制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将乳化剂或乳化剂与助乳化剂混合均匀后，加入薏苡仁油或薏苡仁油与分散剂混合组成的油相，用搅拌、振荡、超声或涡旋方式混匀，形成薏苡仁油乳浓缩液，制成软胶囊或液体胶囊，或将薏苡仁油乳浓缩液，再加入固体吸附剂做载体形成颗粒，制成硬胶囊、颗粒剂或其他口服剂型。
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