CN102309469A - 一种宝藿苷ⅰ干粉吸入剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种宝藿苷I的干粉吸入剂及其制备方法和用途。它是以宝藿苷I为活性物质,与药学上可接受的辅料制备而成的药物组合物,按照本发明提供的技术方案开发的干粉吸入剂,与口服给药相比大大提高了宝藿苷I治疗肺部肿瘤的效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种宝藿苷I干粉吸入剂及其制备方法和用途,属于医药技术领域。
背景技术
近年来,宝藿苷I的研究工作在国内外都颇受重视,在预防和治疗肺癌等方面展现出良好的治疗价值和应用前景。但是由于宝藿苷I口服吸收较差,生物利用度低,限制了宝藿苷I药效的发挥,到目前为止依然没有宝藿苷I制剂上市。
经口腔给药的吸入剂有很多优点:药物经吸入可以快速沉降在肺部,能避免或减少身体其他部位的毒副作用,肺部吸收面积大,膜通透性高,血流丰富,药物吸收迅速,无肝脏首过效应,有利于提高药物的生物利用度和在肺部的药物浓度,而且肺部给药可用于肺部疾病的治疗,目前已经有很多肺部治疗药物的吸入剂上市。干粉吸入剂(drypowder inhalers,DPIs)不使用抛射剂和溶剂,依靠气流使药物粉末雾化,进而使药物粉末传递到肺部,具有应用方便、吸收迅速、靶向定位的特点,是一种新型给药系统。目前宝藿苷I干粉吸入剂的研究未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种宝藿苷I干粉吸入剂及其制备方法。本发明的另一个目的是提供本发明所述干粉吸入剂在制备治疗肺部肿瘤药物中的应用。
针对上述发明目的,本发明提供以下技术方案:
一种宝藿苷I干粉吸入剂,其特征在于它是由宝藿苷I与药学上可接受的辅料组成的药物组合物,通过口腔吸入给药。
所述的干粉吸入剂,其特征在于宝藿苷I与所述的辅料的质量比为1∶0.01-1∶100,优选为1∶0.1-1∶50。
所述的干粉吸入剂,其特征在于粉末的粒径(以D50计)在0.1-1000微米之间,优选为粉末的粒径(以D50计)在1-200微米之间。
所述的干粉吸入剂,其特征在于所述的辅料选用糖类、醇类、氨基酸类、磷脂类、肺源性表面活性物质、环糊精类、高分子物质、助流剂、抗氧剂、柠檬酸及其盐、磷酸盐中的一种或几种。
所述的糖类,选自乳糖、半乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、海藻糖、棉子糖中的一种或几种;所述的醇类,选自甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇中的一种或几种;所述的氨基酸类,选自甘氨酸、门冬氨酸、丙氨酸、色氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、胱氨酸、赖氨酸、脯氨酸、精氨酸中的一种或几种;所述的磷脂,选自大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、合成磷脂中的一种或几种;所述的肺源性表面活性物质,选自二棕榈酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、胆固醇中的一种或几种;所述的环糊精类,选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、大环糊精、各种取代度的α-环糊精衍生物、各种取代度的β-环糊精衍生物,各种取代度的γ-环糊精衍生物、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、支链环糊精、甲基化环糊精、二甲基β-环糊精、羟乙基环糊精、低分子量β-环糊精聚合物(分子量为3000~6000)、乙基环糊精、乙酰基环糊精、离子性环糊精衍生物、羧甲基环糊精、硫酸酯环糊精中的一种或多种;所述的高分子物质,选自可生物降解的高分子物质例如白蛋白、糊精、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、淀粉衍生物、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚乙二醇、泊洛沙姆、透明质酸、透明质酸钠、海藻酸钠、Solutol HS 15中的一种或几种;所述的助流剂,选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、硬酯富马酸钠中的一种或几种;所述的抗氧剂,选自维生素C、维生素C棕榈酸酯、维生素C各类衍生物、辅酶Q10、维生素E、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、维生素E各类衍生物中的一种或几种。
所述的宝藿苷I干粉吸入剂辅料优选的方式为不同粒径的乳糖,更为优选的方式是吸入用乳糖颗粒与微粉化乳糖的混合物,其中乳糖颗粒的平均粒径在55-220微米,微粉化乳糖平均粒径在1-5微米,乳糖颗粒与微粉化乳糖的质量比为1000∶1-1∶1。
所述的宝藿苷I干粉吸入剂辅料另一种优选的方式为乳糖和泊洛沙姆188。
所述的宝藿苷I干粉吸入剂的方法,其制备步骤如下:
将宝藿苷I通过粉碎或喷雾干燥制成粉末,粉末与辅料混合均匀制成吸入用粉末,包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内;或者将宝藿苷I与辅料混合均匀,通过粉碎或喷雾干燥制成吸入用粉末,包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内;或者将宝藿苷I和处方中部分辅料混合均匀,通过粉碎或喷雾干燥制成粉末,粉末与处方中剩余辅料混合均匀制成吸入用粉末,包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内。
所述的宝藿苷I干粉吸入剂在制备治疗肺部肿瘤药物中的应用。
本发明中所述的D50是一个样品的累计粒度分布百分数达到50%时所对应的粒径。它的物理意义是粒径大于它的粉末颗粒占50%,小于它的粉末颗粒也占50%,用来表示粉体的平均粒度。
本发明中所述的D90是一个样品的累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的粉末颗粒占90%,用来表示粉体粗端的粒度指标。
本发明的有益效果主要是:
1、所述的宝藿苷I干粉吸入剂应用方便、吸收迅速、无首过效应,肺部药物浓度高,与口服给药相比大大提高了宝藿苷I治疗肺部肿瘤的效果。
2、宝藿苷I与辅料混合成为干粉吸入剂,在实际研究中发现,药物易于结块,因此需要与辅料进行配比,克服提取物易结块的难题,申请人经过大量实验获知,将药物与辅料配比控制在特定范围内,特别是辅料选用不同粒径的乳糖或者乳糖和泊洛沙姆188可以做成吸入性能优良的干粉吸入剂。
3、通过本发明的研究,宝藿苷I干粉吸入剂采用乳糖和泊洛沙姆188为辅料时,不仅粉末密度小,流动性好,具有良好的粉末分散性和肺部沉积性,而且干粉中宝藿苷I的溶出速率显著提高,有助于药效的发挥。
具体实施方式
下面结合实例对本发明作进一步详细说明,但本发明的范围并不受这些实例的任何限制。
实施例1
将宝藿苷I采用气流粉碎至D90=3.2微米,与粒径在50-100微米的乳糖按质量比1∶6进行混合,混合均匀后,粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得干粉吸入剂。
实施例2
将宝藿苷I、乳糖按质量比1∶1进行混合,采用气流粉碎至D90=3.7微米,粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得干粉吸入剂。
实施例3
将宝藿苷I采用气流粉碎至D90=3.5微米,与D90=2.7微米的乳糖、粒径在120-200微米的乳糖按质量比为1∶1∶7进行混合,混合均匀后,粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得干粉吸入剂。
干粉吸入剂肺部沉积率考察
按照中华人民共和国2010年版药典规定方法考察,制剂的肺部沉积率达到26.52%,室温条件下放置到24个月后,制剂的肺部沉积率没有显著变化。
实施例4
宝藿苷I、亮氨酸、乳糖的处方质量比为1∶1∶8,将宝藿苷I和亮氨酸采用气流粉碎至D90=3.1微米,再与粒径在90-150微米的乳糖进行混合,混合均匀后,粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得干粉吸入剂。
干粉吸入剂肺部沉积率考察
按照中华人民共和国2010年版药典规定方法考察,制剂的肺部沉积率达到22.17%,室温条件下放置到24个月后,制剂的肺部沉积率没有显著变化。
实施例5
宝藿苷I和亮氨酸的处方质量比为1∶5,将宝藿苷I和亮氨酸混合,采用气流粉碎至D90=3.6微米,粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得干粉吸入剂。
按照中华人民共和国2010年版药典规定方法考察,制剂的肺部沉积率达到25.29%,室温条件下放置到24个月后,制剂的肺部沉积率没有显著变化。
实施例6
宝藿苷I、泊洛沙姆188的处方质量比为1∶2,溶于95%的乙醇中,喷雾干燥,得到D90=3.2微米的粉末,再与粉末5倍量的粒径在120-200微米的乳糖进行混合,混合均匀,粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得干粉吸入剂。
按照中华人民共和国2010年版药典附录的方法进行溶出度考察,按实施例6制备的干粉1h溶出速率是按实施例3制备的干粉的3.7倍。
按照中华人民共和国2010年版药典规定方法考察,制剂的肺部沉积率达到23.55%,室温条件下放置到24个月后,制剂的肺部沉积率没有显著变化。
实施例7
宝藿苷I、甘露醇、谷氨酸、大豆磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、泊洛沙姆188、硬酯富马酸钠、微粉硅胶、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、维生素C棕榈酸酯的处方质量比为10∶1∶1∶1∶1∶1∶1∶1∶1∶1,分散于95%的乙醇中,喷雾干燥,得到粒径D90=4.2微米的粉末,再与粉末8倍量的粒径在90-150微米的乳糖进行混合,混合均匀,在通氮气保护的条件下,粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得干粉吸入剂。
实施例8
宝藿苷I、乳糖、柠檬酸三钠、磷酸氢二钠的处方质量比为10∶10∶1∶1,研磨得到D90=4.5微米的粉末,再与粉末6倍量的粒径在90-150微米的乳糖进行混合,混合均匀,在通氮气保护的条件下,粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得干粉吸入剂。
实施例9
将宝藿苷I采用羟丙基-β-环糊精包合,喷雾干燥至D90=3.8微米,粉末与乳糖、亮氨酸按质量比1∶5∶1的比例进行混合,混合均匀后包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
实施例10
将宝藿苷I采用羟丙基-β-环糊精包合,喷雾干燥至D90=3.2微米,与德国美剂乐230乳糖按质量比1∶6的比例进行混合,混合均匀后包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
实施例11
实施例12
宝藿苷I、半乳糖、山梨醇、脯氨酸、白蛋白、聚乙二醇6000、硬脂酸钠的处方质量比为10∶1∶1∶1∶1∶1∶1,在通氮气保护的条件下,研磨得到D90=3.7微米的粉末,再与粉末6倍量的粒径在120-270微米的乳糖进行混合,混合均匀,粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得干粉吸入剂。
实施例13
将宝藿苷I采用气流粉碎至D90=3.2微米,与D90=4.1微米的亮氨酸、粒径在90-150微米的乳糖按质量比为1∶1∶6进行混合,混合均匀后,粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得干粉吸入剂。
干粉吸入剂的粉体学性质考察
按照堆密度测定法,测得堆密度为0.33g/ml。
干粉吸入剂肺部沉积率考察
按照中华人民共和国2010年版药典规定方法考察,制剂的肺部沉积率达到22.31%,室温条件下放置到24个月后,制剂的肺部沉积率没有显著变化。
实施例14
大鼠抗肺部肿瘤药效实验
方法:苯并芘经皮穿刺肺内注射的方法建立大鼠肺肿瘤动物模型,取建模大鼠150只,随机分为15组,每组10只。每天1次,用药7天。给药方式:第1-13组为吸入剂吸入给药,分别按照实施例1-13获得吸入剂,给药剂量为10mg宝藿苷I/kg;第14组口服宝藿苷I,给药剂量:10mg宝藿苷I/kg;第15组为生理盐水对照组,口服给药。停药次日处死大鼠,解剖大鼠肺脏,观察肺脏病变情况。
实验结果:吸入剂给药各组的大鼠的肺部出现肿块或结节病变的发生率最低为10%,最高为50%,宝藿苷I口服给药组大鼠的肺部出现肿块或结节病变的发生率为80%,生理盐水组为100%,吸入剂给药各组与宝藿苷I口服给药组、生理盐水组有显著性差异(P<0.05),治疗效果最好的为按实施例6制备的吸入剂。
实施例15
家兔抗肺部肿瘤药效实验
1、家兔VX2原位肺癌模型的建立
1)荷瘤种兔的制作 常规复苏VX2肿瘤冰冻细胞悬液,制成106/mL的活细胞悬液,取1mL接种于1只兔右后腿外侧肌肉内,3周后于接种部位可扪及一直径约30cm的肿块,即制成荷瘤种兔。
2)组织块悬液的制备 无菌条件下切取荷瘤种兔腿外侧肌肉内的肿瘤,取呈鱼肉样生长旺盛的肿瘤组织,剪成泥状。RPMI 1640培养液冲洗下过30目筛,去除单个细胞和过小的组织块,筛上部分在RPMI 1640培养液冲洗下过20目筛,去除过大的组织块。取筛下部分,离心沉淀后,取沉淀物2mL,加RPMI 1640培养液配制成组织块悬液20mL。
3)肺内接种 所有家兔右胸壁脱毛,麻醉后固定,常规消毒,取无菌三通接头,分别接12号注射针头、吸有兔自身血凝块的1mL注射器及吸有VX2肿瘤组织块悬液或细胞悬液1mL的注射器。在X线透视下,将12号针头刺入兔右肺下叶内,回吸无血后,注入0.4mL组织块悬液或细胞悬液,然后注入0.2mL兔自身血凝块,拔出针头,接种完毕。
4)移植瘤生长情况的观测 全部家兔自接种后第3天起,每日对胸部进行层宽、层厚均为5mm的CT扫描,观察肿瘤生长、胸腔内转移情况。
5)家兔VX2原位肺癌模型建立结果 家兔全部有肺内肿瘤生长,接种成功率100%。
2、药效学实验
取成功建模家兔150只,随机分为15组,每组10只。每天1次,用药12天。给药方式:第1-13组为实施例1-13获得的吸入剂吸入给药,给药剂量为10mg宝藿苷I/kg;第14组灌胃给予宝藿苷I,给药剂量:10mg宝藿苷I/kg;第15组为对照组,生理盐水灌胃。停药次日处死家兔,解剖大鼠肺脏,剥离肿瘤组织,称重。
实验结果:吸入剂给药各组的抑瘤率最小为39.7%,最高为62.8%,抑瘤率最高的组为按实施例6制备的吸入剂;宝藿苷I灌胃组的抑瘤率为25.7%,生理盐水对肿瘤抑制效果,吸入剂给药各组与宝藿苷I灌胃组、生理盐水组的抑瘤率有显著性差异(P<0.05)。
Claims (10)
1.一种宝藿苷I干粉吸入剂,其特征在于它是由宝藿苷I与药学上可接受的辅料组成的药物组合物,通过口腔吸入给药。
2.根据权利要求1所述的干粉吸入剂,其特征在于宝藿苷I与所述的辅料的质量比为1∶0.01-1∶100,优选为1∶0.1-1∶50。
3.根据权利要求1所述的干粉吸入剂,其特征在于粉末的粒径(以D50计)在0.1-1000微米之间,优选为粉末的粒径(以D50计)在1-200微米之间。
4.根据权利要求1所述的干粉吸入剂,其特征在于所述的辅料选用糖类、醇类、氨基酸类、磷脂类、肺源性表面活性物质、环糊精类、高分子物质、助流剂、抗氧剂、柠檬酸及其盐、磷酸盐中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的辅料,其特征在于所述的糖类,选自乳糖、半乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、海藻糖、棉子糖中的一种或几种;所述的醇类,选自甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇中的一种或几种;所述的氨基酸类,选自甘氨酸、门冬氨酸、丙氨酸、色氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、胱氨酸、赖氨酸、脯氨酸、精氨酸中的一种或几种;所述的磷脂,选自大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、合成磷脂中的一种或几种;所述的肺源性表面活性物质,选自二棕榈酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、胆固醇中的一种或几种;所述的环糊精类,选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、大环糊精、各种取代度的α-环糊精衍生物、各种取代度的β-环糊精衍生物,各种取代度的γ-环糊精衍生物、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、支链环糊精、甲基化环糊精、二甲基β-环糊精、羟乙基环糊精、低分子量β-环糊精聚合物(分子量为3000~6000)、乙基环糊精、乙酰基环糊精、离子性环糊精衍生物、羧甲基环糊精、硫酸酯环糊精中的一种或多种;所述的高分子物质,选自可生物降解的高分子物质例如白蛋白、糊精、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、淀粉衍生物、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚乙二醇、泊洛沙姆、透明质酸、透明质酸钠、海藻酸钠、Solutol HS 15中的一种或几种;所述的助流剂,选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、硬酯富马酸钠中的一种或几种;所述的抗氧剂,选自维生素C、维生素C棕榈酸酯、维生素C各类衍生物、辅酶Q10、维生素E、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、维生素E各类衍生物中的一种或几种。
6.根据权利要求4所述的辅料,其特征在于所述的辅料是不同粒径的乳糖。
7.根据权利要求6所述的辅料,其特征在于所述的不同粒径的乳糖是吸入用乳糖颗粒与微粉化乳糖的混合物,其中乳糖颗粒的平均粒径在55-220微米,微粉化乳糖平均粒径在1-5微米,乳糖颗粒与微粉化乳糖的质量比为1000∶1-1∶1。
8.根据权利要求4所述的辅料,其特征在于所述的辅料是乳糖和泊洛沙姆188。
9.一种制备权利要求1所述的干粉吸入剂的方法,其制备步骤如下:
将宝藿苷I通过粉碎或喷雾干燥制成粉末,粉末与辅料混合均匀制成吸入用粉末,包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内;或者将宝藿苷I与辅料混合均匀,通过粉碎或喷雾干燥制成吸入用粉末,包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内;或者将宝藿苷I和处方中部分辅料混合均匀,通过粉碎或喷雾干燥制成粉末,粉末与处方中剩余辅料混合均匀制成吸入用粉末,包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内。
10.权利要求1-9所述的干粉吸入剂在制备治疗肺部肿瘤药物中的应用。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120111 |