CN105287673B - 一种化疗组合物、其制备方法及其抗乳腺癌应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于乳腺癌化疗的组合物、其制备方法及其在乳腺癌化疗中的应用。该组合物的特征为毒性小，抗癌活性强，主要由人参皂苷组分、人参多糖组分和异环磷酰胺3个组分通过一定的配比组成，其重量比为1～10:1～10:1～10。本发明所得组合物与异环磷酰胺相比，对实验性乳腺癌小鼠具有更强的抗癌活性，且几乎无骨髓抑制等不良反应。
Description
技术领域
本发明涉及一种化疗组合物、其制备方法及其在乳腺癌治疗中的应用。
背景技术
乳腺癌是我国女性发病率第二高的恶性癌症，近年来，随着生活压力、不规律饮食和各种环境因素的影响，乳腺癌的发病率和死亡率均呈现上升趋势，严重威胁着女性尤其是绝经期附近妇女的健康。化疗作为乳腺癌晚期患者治疗的最主要手段之一，其主要机制是通过化学药物杀死癌细胞以达到治疗癌症的目的。目前临床常采用低剂量长期服用异环磷酰胺的方法治疗乳腺癌晚期患者，这种化疗药物具有价格便宜、抗癌效能高等优势。然而异环磷酰胺与所有的化疗药物一样，既能高效的抑制癌细胞，同时又具有严重的不良反应，如骨髓抑制等，严重影响着乳腺癌患者的生存生活质量，同时也限制着癌症的进一步治疗。因此，寻找一种能降低异环磷酰胺毒性且简便的给药方案对乳腺癌患者的治疗具有重大意义。
人参是我国应用历史悠久的传统中药，传统医学认为其具有“补五脏、安精神、定魂魄、止惊悸、除邪气、明目开心益智”等功效；现代医学证实人参在提高人体免疫等方面具有其他药物无法比拟的优势，同时化学研究表明人参主要由人参皂苷组分、人参多糖组分、有机酸及酯类组分、微生素类组分、甾醇及其皂苷类组分等组成；我们研究发现人参皂苷组分、人参多糖组分和异环磷酰胺联合应用可以产生较强的抗乳腺癌活性，同时降低不良反应；我们研究还发现人参皂苷组分、人参多糖组分和异环磷酰胺按照不同的方式配比，可产生不同的效果。因此选择一种合适的配比方案可能会产生较好的减毒增效的疗效，从而延长乳腺癌患者存活时间，改善生活质量。
发明内容
本发明旨在提供一种化疗组合物、其制备方法及其在抗乳腺癌方面的应用。通过优化人参皂苷组分、人参多糖组分与异环磷酰胺的配比，最终确定最佳配比方案，使其发挥较强的抗乳腺癌作用，同时几乎不产生严重的不良反应，使其能够广泛的应用于临床。
本发明是通过如下技术方案实现的：
本发明的各组分配比为：
人参皂苷组分：人参多糖组分∶异环磷酰胺＝1～10∶1～10∶1～10。
本发明的进一步优化，可以得到以下技术方案：
所述的化疗组合物主要由人参皂苷组分、人参多糖组分和异环磷酰胺(ifosfamide)三部分组成。
所述的人参皂苷组分主要由人参皂苷Rb1(Ginsenoside Rb1)、人参皂苷Rb2(Ginsenoside Rb2)、人参皂苷Rb3(Ginsenoside Rb3)、人参皂苷Rc(Ginsenoside Rc)、人参皂苷Rd(Ginsenoside Rd)、人参皂苷Re(Ginsenoside Re)、人参皂苷Rf(Ginsenoside Rf)、人参皂苷Rg1(Ginsenoside Rg1)、人参皂苷S-Rg2(Ginsenoside S-Rg2)、人参皂苷S-Rg3(Ginsenoside S-Rg3)、人参皂苷S-Rh1(Ginsenoside S-Rh1)、人参皂苷R-Rh1(GinsenosideR-Rh1)和人参皂苷Ro(Ginsenoside Ro)等组成。其中，人参皂苷Rb1占人参皂苷组分的重量约1.5％-18％；人参皂苷Rb2占人参皂苷组分的重量约2.0％-9％；人参皂苷Rc占人参皂苷组分的重量约1.2％-9％；人参皂苷Rd占人参皂苷组分的重量约0.8％-15％；人参皂苷组分中人参皂苷Re占人参皂苷组分的重量约3.2％-18％；人参皂苷Rf占人参皂苷组分的重量约4.3％-12％；人参皂苷Rg1占人参皂苷组分的重量约3.6％-10％；人参皂苷S-Rg2占人参皂苷组分的重量约1.4％-8％；人参皂苷S-Rg3占人参皂苷组分的重量约0.05％-7％；人参皂苷S-Rh1占人参皂苷组分的重量约0.18％-13％；人参皂苷R-Rh1占人参皂苷组分的重量约0-10％；人参皂苷Ro占人参皂苷组分的重量约9％-19％。
所述的人参多糖组分水解后主要由半乳糖醛酸(D-galacturonic acid)、阿拉伯糖(L-arabinose)、甘露糖(D-mannose)、半乳糖(D-galactose)、葡萄糖(D-glucose)、鼠李糖(L-rhamnose)和岩藻糖(D-fucose)等多种单糖组成。其中半乳糖醛酸、阿拉伯糖、甘露糖、半乳糖、葡萄糖、鼠李糖和岩藻糖的摩尔比为：3-10∶4-8∶1-2∶2-6∶10-20∶1∶1-4。
更具体地说，本发明的化疗组合物，是指按照以下制备方法得到的组合物：
人参皂苷组分的制备：干燥的人参饮片1重量加入3.5倍水，于100℃煎煮2次，每次1.5h，过滤，合并滤液，并浓缩至1.5倍体积。70％乙醇沉淀浓缩液，除去沉淀，将滤液干燥，得人参皂苷组分。
人参多糖组分的制备：干燥的人参饮片1重量加入3.5倍水，于100℃煎煮2次，每次1.5h，过滤，合并滤液，并浓缩至1.5倍体积。70％乙醇沉淀浓缩液，得到沉淀。2倍水热溶，于4500rpm离心20min。上清液用70％乙醇沉淀。合并沉淀，干燥，得人参多糖组分。
将人参皂苷组分、人参多糖组分和异环磷酰胺按药剂学常规制备方法制成常见剂型，如片剂、胶囊等。
采用药理实验考察了该化疗组合物在乳腺癌治疗过程中抗癌活性及不良反应(骨髓抑制)。
1、化疗组合物的制备：根据实施例1、实施例2和实施例3来进行制备，分别得组合物1、组合物2和组合物3。
2、实验动物及肿瘤细胞：动物：96只雌性C57/BL小鼠，6-8周龄，体重18-22g，购自南京大学模式动物中心。乳腺癌细胞株MCF-7购自中科院上海细胞库，RPMI-1640培养液培养，常规消化后，RPMI-1640培养液洗涤，计数并调成2.5×107/mL浓度。
3、分组及造模：雌性C57/BL小鼠96只适应性喂养一周后，随机分成6组，即空白对照组、空白荷瘤组、异环磷酰胺组、联合组1、联合组2和联合组3。其中后五组于C57/BL小鼠右前腋皮下注射约5×106乳腺癌MCF-7细胞，五天后观察癌组织有黄豆大小，表明癌症模型构建成功。
4、给药：①空白对照组，用生理盐水0.2mL灌胃，连续21d；②空白荷瘤组，造模成功后次日用生理盐水0.2mL灌胃，连续21d；③异环磷酰胺组，于造模成功后次日用异环磷酰胺配制成0.5mg/mL的溶液，以0.2mL/20g每日灌胃一次，连续21d；④联合组1，造模成功后次日用组合物1配制成含异环磷酰胺0.5mg/mL的溶液，以0.2mL/20g每日灌胃一次，连续21天；⑤联合组2，造模成功后次日用组合物2配制成含异环磷酰胺0.5mg/mL的溶液，以0.2mL/20g每日灌胃一次，连续21天；⑥联合组3，造模成功后次日用组合物3配制成含异环磷酰胺0.5mg/mL的溶液，以0.2mL/20g每日灌胃一次，连续21天。第22天眼眶取血后得全血，部分用于分离血清，再脱颈处死，分离肿瘤组织、脾、胸腺等，肿瘤组织HE染色后经病理鉴定。
4、小鼠一般状态观测：自接种即开始观察各组小鼠的饮食情况、活动度、毛色、大便状况等。
5、体重：分别于接种后0d、接种后7d、14d、21d(处死前日)逐一称取体重，按分组作统计学处理。
6、瘤重及抑瘤率：将小鼠脱臼处死，剥离瘤块，称取瘤重，按下式计算抑瘤率。抑瘤率[％]＝[(对照组平均瘤重-实验组平均瘤重)/对照组平均瘤重]×100％。
7、骨髓抑制效应：全血100μL常规检测外周血红细胞、白细胞、血小板数。骨髓有核细胞计数；剥离股骨，取小鼠完整右侧股骨用3％冰醋酸溶液反复冲洗使骨髓细胞于3％冰醋酸溶液10mL内，并充分混匀，4号针头过滤分散，显微镜下计数。
8、结果
8.1小鼠的一般状况：自接种癌株大约一周左右，空白荷瘤组小鼠明显消瘦，活动减少，倦卧，喜群聚，眼屎多，眼闭不欲睁，毛松脱明显，皮毛无光泽，四肢发凉，觅食饮水减少。化疗组小鼠的状况与对照组大体相似，但其饮水量增加，大便干燥。联合组的上述表现均明显减轻，其中联合组2大便、饮食无明显异常，状况最佳。
8.2各组荷瘤小鼠的体重变化如表1。
表1化疗组合物对实验乳腺癌小鼠体重的影响(mean±SD，单位g)
空白荷瘤组与空白对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01；
异环磷酰胺组与空白荷瘤组比较#P＜0.05，##P＜0.01；
联合组1与空白荷瘤组比较#P＜0.05，##P＜0.01；与异环磷酰胺组比较ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01；
联合组2与空白荷瘤组比较#P＜0.05，##P＜0.01；与异环磷酰胺组比较ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01；与联合组1比较×p＜0.05，××P＜0.01；与联合组3比较
联合组3与空白荷瘤组比较#P＜0.05，##P＜0.01；与异环磷酰胺组比较ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01；与联合组1比较×p＜0.05，××P＜0.01。
从上表可以看出，空白荷瘤组、异环磷酰胺组小鼠在接种7日后体重开始明显下降，14d后达到底谷；联合组1体重下降，但没有空白荷瘤组合异环磷酰胺组明显，而联合组2和联合组3荷瘤小鼠体重缓慢上升趋势，其中联合组2上升趋势更明显。
8.3瘤重及抑瘤率：采用计量各组荷瘤小鼠的平均瘤重及抑瘤率的方法评价化疗组合物抗癌活性，结果见表2。
表2化疗组合物对实验乳腺癌小鼠抑瘤活性的影响(mean±SD)
异环磷酰胺组与空白荷瘤组比较##P＜0.01；
联合组1与空白荷瘤组比较##P＜0.01；与异环磷酰胺组比较ΔP＜0.05；
联合组2与空白荷瘤组比较##P＜0.01；与异环磷酰胺组比较ΔΔP＜0.01；与联合组1比较××P＜0.01；与联合组3比较
联合组3与空白荷瘤组比较##P＜0.01；与异环磷酰胺组比较ΔΔP＜0.01；与联合组1比较×p＜0.05。
从上表可以看出无论异环磷酰胺组、联合组1、联合组2和联合组3，其荷瘤小鼠的瘤块都明显小于对照组，抑瘤率分别为51％、56％、69％和60％；而除联合组1外，其他所有联合组与异环磷酰胺组比较，瘤块又明显小于异环磷酰胺组；而三个联合组比较，联合组1与联合组3抑瘤作用要比联合组2弱，说明联合组2抗癌活性最好。
8.4化疗组合物在乳腺癌治疗过程中产生的骨髓抑制现象
8.4.1化疗组合物对血常规的影响
结果如表3。
表3化疗组合物对实验乳腺癌小鼠血常规的影响(mean±SD)
异环磷酰胺组与空白荷瘤组比较##P＜0.01；
联合组1与空白荷瘤组比较##P＜0.01；与异环磷酰胺组比较ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01；
联合组2与异环磷酰胺组比较ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01；与联合组1比较××P＜0.01；与联合组3比较
联合组3与空白荷瘤组比较#P＜0.05；与异环磷酰胺组比较ΔΔP＜0.01；与联合组1比较×P＜0.05，××P＜0.01。
联合组及空白荷瘤组的外周血红细胞、白细胞及血小板皆明显高于异环磷酰胺组，说明虽然异环磷酰胺对癌症的治疗效果显著，但亦有明显的骨髓抑制等不良反应。联合组与空白荷瘤组相比，联合组1和联合组3降低，但是优于异环磷酰胺组，联合组2虽稍低，但无统计学意义，说明联合组2可基本缓解异环磷酰胺引起的骨髓抑制这一不良反应。
8.4.2化疗组合物对骨髓有核细胞数的影响
结果如表4。
表4化疗组合物对实验乳腺癌小鼠骨髓中核细胞数的影响(mean±SD)1×106个/股骨
异环磷酰胺组与空白荷瘤组比较#P＜0.05，##P＜0.01；
联合组1与空白荷瘤组比较##P＜0.01；与异环磷酰胺组比较ΔΔP＜0.01；
联合组2与空白荷瘤组比较##P＜0.05；与异环磷酰胺组比较ΔΔP＜0.01；与联合组1比较××P＜0.01；与联合组3比较
联合组3与空白荷瘤组比较##P＜0.01；与异环磷酰胺组比较ΔΔP＜0.01；与联合组1比较××P＜0.01。
异环磷酰胺组骨髓有核细胞数明显低于联合组与空白荷瘤组(P＜0.01)。而联合组与空白荷瘤组相比，空白荷瘤组又高于联合组(P＜0.05)，说明化疗对骨髓有明显的抑制作用，而化疗组合物可部分拮抗化疗的这种不良反应；三组联合组相比，联合组2最高，说明联合组2拮抗骨髓抑制相应效果最好。
具体实施例：
人参皂苷组分：人参多糖组分∶异环磷酰胺＝4～8∶5～8∶4～6。
准确称取干燥的人参饮片100g重量加入3.5L水，于100℃煎煮2次，于100℃煎煮2次，每次1.5h，过滤，合并滤液，并浓缩至1.5L。70％乙醇沉淀浓缩液，非别得到滤液和沉淀，将滤液干燥，得人参皂苷组分，将沉淀加0.5L水热溶，于4500rpm离心20min，上清液用70％乙醇沉淀，干燥，的人参多糖组分。
实施例1：准确称取人参皂苷8g、人参多糖5g和异环磷酰胺5g，混匀，即得该化合物组合物1。其中，人参皂苷Re约占组合物1的2.2％，人参皂苷Rg1约占组合物1的2.6％，人参皂苷Rb1约占组合物1的1.8％，半乳糖醛酸约占组合物1的3.4％，阿拉伯糖约占组合物1的4.1％，甘露糖约占组合物1的1.0％，半乳糖约占组合物1的2.7％，葡萄糖约占组合物1的10.3％，鼠李糖约占组合物1的0.7％，岩藻糖约占组合物1的2.1％。
实施例2：准确称取人参皂苷5g、人参多糖8g和异环磷酰胺5g，混匀，即得该化合物组合物2。其中，人参皂苷Re约占组合物2的1.4％，人参皂苷Rg1约占组合物2的1.4％，人参皂苷Rb1约占组合物2的1.1％，半乳糖醛酸约占组合物2的5.5％，阿拉伯糖约占组合物2的6.6％，甘露糖约占组合物2的1.6％，半乳糖约占组合物2的4.4％，葡萄糖约占组合物2的16.5％，鼠李糖约占组合物2的1.1％，岩藻糖约占组合物2的3.3％。
实施例3：准确称取人参皂苷4g、人参多糖9g和异环磷酰胺5g，混匀，即得该化合物组合物3。其中，人参皂苷Re约占组合物3的1.1％，人参皂苷Rg1约占组合物3的1.3％，人参皂苷Rb1约占组合物3的0.9％，半乳糖醛酸约占组合物3的6.2％，阿拉伯糖约占组合物3的7.4％，甘露糖约占组合物3的1.8％，半乳糖约占组合物3的4.9％，葡萄糖约占组合物3的18.5％，鼠李糖约占组合物3的1.2％，岩藻糖约占组合物3的3.7％。
Claims (2)
1.一种具有抗乳腺癌作用的组合物，其特征在于，它由人参皂苷、人参多糖和异环磷酰胺按重量比5:8:5组成；
所述的人参皂苷和人参多糖由下列方法制备得到：
准确称取干燥的人参饮片100g，加入3.5L水，于100℃煎煮2次，每次1.5h，过滤，合并滤液，并浓缩至1.5L；然后用70％乙醇沉淀浓缩液，分别得到滤液和沉淀，将滤液干燥，得人参皂苷组分；将沉淀加0.5L水热溶，于4500rpm离心20min，上清液用70％乙醇沉淀，干燥，得人参多糖组分；
所述的人参皂苷中人参皂苷Re占组合物物的1.4％，人参皂苷Rg1约占组合物的1.4％，人参皂苷Rb1约占组合物的1.1％；
所述的人参多糖中半乳糖醛酸占组合物的5.5％，阿拉伯糖占组合物的6.6％，甘露糖占组合物的1.6％，半乳糖占组合物的4.4％，葡萄糖占组合物的16.5％，鼠李糖占组合物的1.1％，岩藻糖占组合物的3.3％。
2.权利要求1所述的具有抗乳腺癌作用的组合物在制备抗乳腺癌药物中的应用。
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