KR101891728B1 - 펩타이드 붕소산 화합물을 함유하는 안정화 약학 제제 - Google Patents

펩타이드 붕소산 화합물을 함유하는 안정화 약학 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 펩타이드 붕소산 화합물을 함유하는 안정화 약학 제제에 관한 것로서, 더욱 상세하게는 펩타이드 붕소산 화합물과 안정화제로서 글루콘산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 안정화 제제에 관한 것이다.

Description

펩타이드 붕소산 화합물을 함유하는 안정화 약학 제제{Pharmaceutical composition for stabilizing peptide boronic acid compound}
본 발명은 펩타이드 붕소산 화합물을 함유하는 안정화 약학 제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 펩타이드 붕소산 화합물과 안정화제로서 글루콘산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 안정화 제제에 관한 것이다.
알파-아미노 붕소산을 펩타이드 서열의 C-말단에 가지는 펩타이드 프로테아좀 저해 화합물인 펩타이드 붕소산 화합물이 있다. 이러한 펩타이드 붕소산 화합물의 하나로서, 종래부터 PS-341으로서 알려진 보르테조밉(bortezomib)이 있다(VELCADE(등록상표)). 보르테조밉은 디펩타이드 붕소산 유도체이며, Ki가 0.6 nmol/L인 고도로 선택적이고, 강력한 불가역성의 프로테아좀 저해제로서 합성된 것이다. 미국 국립암연구소의 인 비트로(in vitro) 스크린을 이용한 결과, 보르테조밉은 광범위한 종양계에 대해서 세포 독성을 나타내며, 사람 전립선 및 폐암 이종 이식 모델에 있어서도 항종양 활성이 있음이 발견되었다.
펩타이드 붕소산 화합물은 아미노산 서열의 C-말단에 아미노 붕소산을 가지는, 통상 2~4개의 아미노산으로 구성되는 단쇄 펩타이드의 유도체이다(Zembower et al., Int. J. Pept. Protein Res. 47(5):405-413(1996)). 펩타이드 붕소산 화합물은 붕소산기와 활성 부위의 세린 또는 히스티딘 잔기 사이에서 안정적인 사면체 붕산 에스테르 복합체를 형성하는 능력을 갖춤으로써 강력한 세린 프로테아제 저해제 활성을 나타낸다. 펩타이드 붕소산 화합물의 아미노산 서열을 변화시켜 비천연 아미노산 잔기 또는 다른 치환기를 도입함으로써 활성이 향상되거나 특정의 프로테아제에 대해서 높은 특이성을 나타내도록 한다. 이들의 유도체는 다른 단쇄 펩타이드와 같은 문제점을 가지지만, 가장 큰 문제점은 체내로부터 매우 신속하게 제거되어 생체 내 표적 부위에 도달할 수 없는 것이다.
따라서, 펩타이드 붕소산 화합물의 안정성을 증가시키기 위해서, 리포좀 등과 같은 전달체에 도입하거나(JP 2010-536875A), 다양한 안정화제를 추가로 포함하는 제제로서 제공되어 왔다.
구체적으로, US 6,958,319의 실시예 5에서는 아스코르브산을 안정화제로 사용한 조성물을 제시하고 있다. 하지만, 유연물질 안정성이 크게 개선되지 않은 것을 알 수 있다. WO 2009/154737에서는 시트르산, WO 2010/089768에서는 트로메타민(tromethamine)을, WO 2010/114982에서는 시클로덱스트린을, US 2011/023441에서는 프로필렌글리콜을, WO 2014/023674에서는 타르타르산 (tartaric acid)를 안정화제로 사용하였다. 그러나 시트르산과 타르타르산의 경우 제제의 안정성이 아닌 단일 활성물질에 대한 안정성 데이터를 보여주고 있다. 시클로덱스트린의 경우 일반적으로 주사제로 사용되고 있지 않으며 프로필렌글리콜은 점성이 높은 액체로 다루기 어렵다. 트로메타민은 장기 가속 안정성 시험조건(40, 75%)에서 안정성에 문제가 있는 것으로 밝혀졌다.
이에, 펩타이드 붕소산 화합물 자체뿐만 아니라, 펩타이드 붕소산 화합물을 포함하는 약학 제제의 안정성을 향상시키는 안정화제 및 상기 안정화제와 펩타이드 붕소산 화합물을 포함하는 약학 제제의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명은 펩타이드 붕소산 화합물 자체뿐만 아니라, 펩타이드 붕소산 화합물을 포함하는 제제의 안정성을 향상시키는 안정화제 및 상기 안정화제와 펩타이드 붕소산 화합물을 포함하는 안정성이 향상된 약학 제제를 제공하는 것이다.
본 발명은 프로테아좀 저해제로서 주로 다발성 골수종의 표적 항암제로 사용되는 보르테조밉(Bortezomib) 붕소산 화합물의 안정화 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 펩타이드 붕소산 화합물을 함유하는 안정화 약학 제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 펩타이드 붕소산 화합물과 안정화제로서 글루콘산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 안정화 약학 제제에 관한 것이다.
본 발명은 펩타이드 붕소산 화합물과, 글루콘산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, 상기 글루콘산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 구체적인 예는 하기 화학식 1로 나타내는 화합물일 수 있다.
Figure 112016036393432-pat00001
상기 화학식 1에서,
M = Mg+ 2또는 Ca+2이고
m = 2의 정수이고,
x = 0, 1 또는 2의 정수이다.
본 발명에 있어서, 펩타이드 붕소산 화합물은 펩타이드 서열의 C-말단에 알파-아미노 붕소산을 함유하는 펩타이드이다. 일반적으로, 펩타이드 붕소산 화합물은 하기 화학식 2의 구조를 갖는 것일 수 있다:
Figure 112016036393432-pat00002
여기서, R1, R2 및 R3은 서로 동일하거나 상이할 수 있는 독립적으로 선택된 부분이고, n은 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 4, 더욱 바람직하게는 1 또는 2의 정수이다.
바람직하게는 상기 화학식 2에서, R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, C1 내지 10 탄소수의 알킬, C1 내지 10 탄소수의 알콕시, C5 내지 12 탄소수의 아릴옥시, C5 내지 12 탄소수의 아르알킬, C5 내지 12 탄소수의 아르알콕시, C6 내지 12 탄소수의 아릴, C3 내지 12의 탄소수를 갖고 N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴, C3 내지 6 탄소수의 사이클로알킬, C3 내지 6의 탄소수를 갖고 N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 사이클로헤테로알킬, C3 내지 10 탄소수의 다이알킬설파이드, C3 내지 10 탄소수의 알킬티올, 및 C3 내지 10 탄소수의 알킬아민으로 이루어진 군에서 선택된 치환기이거나; 상기 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, C1 내지 10 탄소수의 알킬, C1 내지 10 탄소수의 알콕시, C5 내지 12 탄소수의 아릴옥시, C5 내지 12 탄소수의 아르알킬, C5 내지 12 탄소수의 아르알콕시, C6 내지 12 탄소수의 아릴, C3 내지 12 탄소수를 갖고 N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴, C3 내지 6 탄소수의 사이클로알킬 및 C3 내지 6의 탄소수를 갖고 N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 사이클로헤테로알킬, C3 내지 10탄소수의 다이알킬설파이드, C3 내지 10 탄소수의 알킬티올, C3 내지 10 탄소수의 알킬아민으로 이루어진 군에서 선택된 치환기가 상기 화학식 2의 화합물에 포함된 아미노산 골격
Figure 112016036393432-pat00003
내의 인접한 질소 원자와 함께 C3 내지 6 탄소수고 N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 사이클로헤테로알킬을 형성할 수 있다.
상기 알콕시, 아르알킬 및 아르알콕시의 알킬 성분을 포함하는 알킬은 바람직하게는 탄소수가 1 내지 10개, 더욱 바람직하게는 탄소수가 1 내지 6개이며, 선형 또는 분지형일 수 있다. 상기 아릴옥시, 아르알킬 및 아르알콕시의 아릴 성분을 포함하는 아릴은 바람직하게는 탄소수가 6 내지 12개로서, 바람직하게는 단핵 또는 이핵 (즉, 2개의 융합된 고리), 더욱 바람직하게는 단핵, 예를 들면 벤질, 벤질옥시, 또는 페닐을 포함할 수 있다. 상기 헤테로 아릴은 바람직하게는 탄소수가 6 내지 12개로서, 바람직하게는 단핵 또는 이핵으로, 고리 내에 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 방향족 고리이며, 예를 들면 푸릴, 피롤, 피리딘, 피라진, 또는 인돌을 포함한다. 사이클로알킬은 바람직하게는 탄소 원자가 3 내지 6개이다. 사이클로헤테로알킬은 고리 내에 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 비-방향족 고리, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소수를 갖는 5원 내지 7원 고리를 말한다. 그러한 사이클로헤테로알킬에는, 예를 들어 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 및 모르폴린이 포함된다. 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬 중 어느 하나는 알킬과 조합될 수 있으며, 예컨대 사이클로헥실메틸일 수 있다.
상기 R1, R2, 및 R3으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기(수소인 경우 제외)는 수소, 히드록시, 할로겐, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로; 하이드록시; C1-6의 저급 알킬; C1-6의 저급 알콕시, 예를 들면 메톡시 또는 에톡시; C6-12의 아릴, C3 내지 12의 탄소를 갖고 N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴, 케토; 알데히드; 카르복실산, 에스테르, 아미드, 카르보네이트, 또는 카바메이트; 설폰산 또는 설폰산에스테르; 시아노; 1차, 2차, 또는 3차 아미노; 니트로; 아미디노; 구아니딘, 티오 및 C1 -6의 알킬티오로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
화학식 2에서 R1, R2 및 R3의 구체적인 예에는 수소; n-부틸, 아이소부틸, 및 네오펜틸 (알킬); 페닐, 디클로로페닐 또는 피라질 (아릴); 4-((t-부톡시카르보닐)아미노)부틸, 3-(니트로아미디노)프로필, 및 (1-사이클로펜틸-9-시아노)노닐 (치환된 알킬); 나프틸메틸 및 벤질 (아르알킬); 벤질옥시 (아르알콕시); 및 피롤리딘 (R2는 인접한 질소 원자와 함께 사이클로헤테로알킬 고리를 형성함)으로 이루어진 군에서 선택된 1 이상이고, 상기 n은 1 또는 2의 정수일 수 있다.
바람직하게는 상기 화학식 2에서 R1은 C6 내지 12의 아릴, C6 내지 12의 탄소수를 갖고, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로아릴 또는 C1 내지 10의 알킬기일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 디아진(diazine), 벤질 및 디클로로페닐으로 이루어진 군에서 선택된 1 이상일 수 있다.
바람직하게는 상기 화학식 2의 화합물에 포함된 아미노산 골격
Figure 112016036393432-pat00004
에서 R2는 하기 표 1의 아미노산 잔기 및
Figure 112016036393432-pat00005
로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 치환기를 포함할 수 있으며, R2는 프로필이고 상기 아미노산 골격 내 질소 원자와 함께 5원 고리를 형성할 수 있다.
아미노산 명칭 화학식 아미노산 명칭 화학식
알라닌
Figure 112016036393432-pat00006
 발린
Figure 112016036393432-pat00007
이소류신
Figure 112016036393432-pat00008
 류신
Figure 112016036393432-pat00009
메티오닌
Figure 112016036393432-pat00010
 페닐알라닌
Figure 112016036393432-pat00011
티로신
Figure 112016036393432-pat00012
 트립토판
Figure 112016036393432-pat00013
리신
Figure 112016036393432-pat00014
 아르기닌
Figure 112016036393432-pat00015
히스티딘
Figure 112016036393432-pat00016
 아스파르트산
Figure 112016036393432-pat00017
세린
Figure 112016036393432-pat00018
 트레오닌
Figure 112016036393432-pat00019
글루탐산
Figure 112016036393432-pat00020
 아스파라긴
Figure 112016036393432-pat00021
글루타민
Figure 112016036393432-pat00022
 시스테인
Figure 112016036393432-pat00023
글리신
Figure 112016036393432-pat00024
바람직하게는 상기 화학식 2의 화합물에서 R2는 페닐알라닌, 류신, 글리신, 아스파르트산 또는 글루탐산의 잔기, 또는
Figure 112016036393432-pat00025
를 갖는 화합물일 수 있다.
바람직하게는 상기 화학식 2의 R3은 수소 또는 C1 내지 10의 알킬기일 수 있으며, 바람직하게는 iso-부틸기이다.
상기 화학식 2의 펩타이드 붕소산은 측쇄로서 붕소산을 갖는 페닐알라닌, 류신, 글리신, 아스파르트산 또는 글루탐산을 포함할 수 있다.
상기 화학식 2의 펩타이드 붕소산 화합물의 구체적 일예는 화학식 3 내지 7 중 하나의 구조를 갖는 화합물일 수 있다.
Figure 112016036393432-pat00026
Figure 112016036393432-pat00027
Figure 112016036393432-pat00028
Figure 112016036393432-pat00029
Figure 112016036393432-pat00030
일반적으로, 펩타이드 붕소산 화합물의 일예는 화학식 2에 나타냈으며, 상기 화학식 2에서 n은 1 내지 8의 정수, 바람직하게는 1 내지 4의 정수일 수 있으며, 예를 들면 1개 아미노산으로 구성된 모노-펩타이드, 2개 아미노산으로 구성된 다이-펩타이드, 3개 아미노산으로 구성된 트리-펩타이드 등을 포함한다. 또 다른 예시적인 펩타이드 붕소산 화합물들은 US6,083,903, US6,297,217호 및 US6,617,317호에 개시되어 있다.
본 발명의 일 예에 따른 펩타이드 붕소산 화합물은 다이펩티딜 붕소산 화합물일 수 있으며, 예를 들면 상기 화학식 3으로 표시되는 보르테조밉(Bortezomib) 또는 상기 화학식 7으로 표시되는 익사조밉(Ixazomib)일 수 있다.
보르테조밉과 같은 펩타이드 붕소산 화합물은, 아미노산 서열의 C-말단에 아미노 붕소산을 함유하는, 통상 2 내지 4개의 짧은 아미노산 펩타이드의 유도체이다 (문헌[Zembower et al., Int. J. Pept. Protein Res. 47(5):405-413 (1996)]). 붕소산 기와 활성 부위 세린 또는 히스티딘 부분 사이에 안정한 사면체형 보레이트 복합체를 형성하는 능력으로 인해, 펩타이드 붕소산 화합물은 강력한 세린-프로테아제 억제제이다.
본 발명에 따른 화학식 1을 갖는 화합물은 글루콘산 또는 글루콘산의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다. 구체적인 예로는, 상기 글루콘산 염은, 칼슘 디-글루코네이트 일수화물 및 마그네슘 디-글루코네이트 이수화물로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 일예에서, 하기 화학식 1로 나타내는 화합물을 포함하는 펩타이드 붕소산 화합물의 안정화제를 제공한다. 상기 안정화제는 펩타이드 붕소산 화합물의 안정화를 위한 약학 조성물에 첨가될 수 있으며, 펩타이드 붕소산 화합물은 상기 약학 조성물에서 상술한 바와 같다.
[화학식 1]
Figure 112016036393432-pat00031
상기 화학식 1에서,
M = Mg+2 또는 Ca+2이고
m = 2이고
x = 0, 1 또는 2이다.
보다 구체적으로, 상기 화학식 1로 나타내는 화합물은 펩타이드 붕소산 화합물 1 중량부 대비 3 내지 12 중량부, 4 내지 11 중량부, 4 내지 6 중량부, 또는 9 내지 11 중량부일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
또한 본 발명의 한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 pH는 4 내지 8 또는 4 내지 6일 수 있으며, 본 발명의 약학 조성물은 상기 pH 범위 모두에서 안정한 특성을 보이는바, 펩타이드 붕소산의 안정화 약학 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물은 다양한 방법으로 투여될 수 있으며 경구 또는 비경구 경로를 포함하나, 바람직하게는 주사를 통해 투여되는 조성물일 수 있다.
상기 약학 조성물은 다양한 제제 형태로 제제화할 수 있으며, 바람직하게는 안정성 면을 고려하여 동결 건조 제제일 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 펩타이드 붕소산 화합물을 활성성분으로 포함하며, 상기 활성성분의 예로는 보르테조밉(Bortezomib)을 들 수 있다. 이에, 본 발명에 따른 약학 조성물은 다발성 골수종의 치료를 위한 안정성이 증가된 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 펩타이드 붕소산 화합물을 포함하는 약학 조성물로서, 약학적으로 허용 가능한 다양한 부형제, 담체 등을 추가로 포함할 수 있으며 특별히 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 펩타이드 붕소산 화합물 그 자체의 안정성뿐만 아니라, 상기 펩타이드 붕소산 화합물을 포함하는 제제의 안정성을 향상시킨다. 펩타이드 붕소산 화합물을 포함하는 제제의 안정성은 보관기간 동안 유연물질의 함량이 특정 수치 범위 이하의 낮은 농도를 가져야 한다. 예를 들면, 시판제품인 벨케이드 주의 기준 및 시험방법을 보면, Impurity A+B는 1.5% 이하, Impurity C는 1.3% 이하, Impurity D는 0.5% 이하로 함유해야 하며, 또한 총 유연물질은 3.5% 이하로 관리하도록 되어 있다. 이에 따라, 본 발명의 약학 조성물은 하기 화학식 8 내지 11로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물의 함량이 전체 약학 조성물 100중량부를 기준으로 3.5중량부 이하로 포함되는 것일 수 있다. 구체적으로 화학식 8은 Imp A, 화학식 9는 Imp B, 화학식 10은 Imp C 및 화학식 11은 Imp D를 나타낸다.
Figure 112016036393432-pat00032
Figure 112016036393432-pat00033
Figure 112016036393432-pat00034
Figure 112016036393432-pat00035
예를 들면, 본 발명의 일 예에 따른 안정화 제제는 Impurity A+B는 1.5% 이하, Impurity C는 1.3% 이하, Impurity D는 0.5% 이하로 함유해야 하며, 또한 총 유연물질은 3.5% 이하의 농도로 보관기간 중 안정성을 확보할 수 있다.
본 발명은 프로테아좀 저해제로서 주로 다발성 골수종의 표적 항암제로 사용되는 보르테조밉(Bortezomib) 붕소산 화합물과 안정화제를 포함하는 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 개선된 안정성을 보여 의약품으로 개발 가능하다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예 및 실험예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1~5> 보르테조밉과 마그네슘 디-글루코네이트 이수화물의 동결건조 제제의 조제
플라스크에 보르테조밉 100mg과 tert-부탄올 40ml을 넣고 45℃에서 10분간 모두 용해될 때까지 교반하였다. 상기 얻어진 용액에 아래 표 2와 같은 조성으로 마그네슘 디-글루코네이트 이수화물과 주사용수 60ml를 넣고 10분간 모두 용해될 때까지 교반하였다. 아래 표 2와 같이 0.1N 염산 또는 0.5N NaOH 용액으로 pH를 맞추고 여과하였다. 바이알에 분주한 후 동결건조기에서 3일간 동결건조하여 동결건조 제제를 수득하였다.
성분명 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5
보르테조밉 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg
글루콘산마그네슘 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 500 mg
0.1N 염산 q.s. q.s. q.s. - q.s.
0.5N NaOH - - - q.s. -
용액의 pH 4.9 4.0 6.0 7.5 4.9
< 실시예 6~7> 보르테조밉과 칼슘 디-글루코네이트 일수화물의 동결건조 제제의 조제
플라스크에 보르테조밉 100mg과 tert-부탄올 40ml을 넣고 45℃에서 10분간 모두 용해될 때까지 교반하였다. 상기 얻어진 용액에 아래 표 3과 같이 칼슘 디-글루코네이트 일수화물과 주사용수 60ml를 넣고 10분간 모두 용해될 때까지 교반하였다. 0.1N 염산 또는 0.5N NaOH 용액으로 pH를 맞추고 여과하였다. 바이알에 분주한 후 동결건조기에서 3일간 동결건조하여 동결건조 제제를 수득하였다.
성분명 실시예6 실시예7
보르테조밉 100 mg 100 mg
글루콘산칼슘 1000 mg 1000 mg
0.1N 염산 q.s. -
0.5N NaOH - q.s.
용액의 pH 4.9 7.5
< 비교예 1> 보르테조밉 단독 동결건조 제제의 제조
플라스크에 보르테조밉 100mg과 tert-부탄올 40ml을 넣고 45℃에서 10분간 모두 용해될 때까지 교반하였다. 상기 얻어진 용액에 주사용수 60ml를 넣고 10분간 교반하였다. 0.1N 염산 용액으로 pH를 4.9로 맞추고 여과하였다. 바이알에 분주한 후 동결건조기에서 3일간 동결건조하여 동결건조 제제를 수득하였다.
< 비교예 2> 보르테조밉과 아스코르빈산 동결건조 제제의 제조
플라스크에 보르테조밉 100mg과 tert-부탄올 40ml을 넣고 45℃에서 10분간 모두 용해될 때까지 교반하였다. 상기 얻어진 용액에 아스코르빈산 1.0g을 넣고, 주사용수 60ml를 넣고 10분간 교반하였다. 0.1N 염산 용액으로 pH를 4.9로 맞추고 여과하였다. 바이알에 분주한 후 동결건조기에서 3일간 동결건조하여 동결건조 제제를 수득하였다.
< 비교예 3~4> 보르테조밉과 글루콘산 나트륨염의 동결건조 제제의 제조
플라스크에 보르테조밉 100mg과 tert-부탄올 40ml을 넣고 45℃에서 10분간 모두 용해될 때까지 교반하였다. 상기 얻어진 용액에 글루콘산나트륨염 1.0g을 넣고, 주사용수 60ml를 넣고 10분간 교반하였다. 하기의 표 4와 같이 0.1N 염산 또는 0.5N NaOH 용액으로 pH를 맞추고 여과하였다. 바이알에 분주한 후 동결건조기에서 3일간 동결건조하여 동결 조 제제를 수득하였다.
성분명 비교예3 비교예4
보르테조밉 100 mg 100 mg
글루콘산나트륨 1000 mg 1000 mg
0.1N 염산 - q.s.
0.5N NaOH q.s. -
용액의 pH 7.5 4.0
< 실험예 1>보르테조밉 동결건조 제제의 함량 안정성
함량은 안정성 평가 중 제품의 품질을 평가하는 중요항목 중 하나로써 상기 실시예와 비교예 조성을 60℃ 가혹조건에서 보관 후 함량 변화를 관찰하였고, 표 5에 결과를 나타내었다.
구분 시험개시시점 60℃2주 60℃4주
실시예 1 99.68% 99.17% 98.94%
실시예 3 99.65% 99.14% 98.89%
실시예 5 99.79% 99.49% 99.33%
실시예 7 99.80% 99.39% 98.80%
비교예 1 99.90% 92.72% 87.27%
비교예 2 99.71% 80.10% -
본 발명의 실시예는 60 ℃ 가혹조건에서 4주간 보관 시에 함량의 감소 및 변화가 관찰되지 않았다. 하지만, 안정화제를 사용하지 않은 비교예 1의 경우, 60℃ 2주에 함량이 95% 이하로 감소하였고, 4주 후에는 90% 이하로 감소되어 안정성이 매우 떨어지는 것을 알 수 있다. 비교예 2의 경우, 60℃ 2주에 함량이 80.1%로 매우 안정성이 감소하였으며, 2주차 함량이 함량 기준에 현저히 벗어나 4주차 함량은 측정하지 않았다.
<실험예 2> 보르테조밉 동결건조 제제의 유연물질 안정성
상기 실시예 및 비교예 제제에 대하여, 60℃ 가혹조건 보관 후 유연물질을 HPLC로 분석하였다. HPLC 분석을 위한 시료는 검체 약33mg(보르테조밉 3mg 해당량)에 이동상 A 액 3ml를 넣고 초음파 처리하여 용해시켰다.
HPLC 분석조건은 아래와 같다.
<HPLC 분석 조건>
컬럼: Symmetry C18 chromatographic column 250mm x 4.6mm, 5㎛
컬럼 온도: 25℃
이동상 A: 아세토니트릴 : 물 : 포름산 = 30 : 70 : 0.1
이동상 B: 아세토니트릴 : 물 : 포름산 = 80 : 20 : 0.1
유속 : 1.0ml/분
주입량 : 20㎕
검출기 : UV 270nm
검체tray온도 : 5℃
검액 : 이동상 A : 이동상 B = 9 : 1
시간 (분) %A %B
0 100 0
15 100 0
30 0 100
45 0 100
47 100 0
55 100 0
실시예 1-7 및 비교예 1-4의 제제에 대하여 가혹조건 보관 후 얻어진 유연물질을 HPLC로 분석한 결과를 아래 표 7에 정리하였다.
하기의 Impurity A, B, C, D의 구조식은 다음과 같다. 화학식 8은 Imp A, 화학식 9는 Imp B, 화학식 10은 Imp C 및 화학식 11은 Imp D 를 나타낸다.
[화학식 8]
Figure 112016036393432-pat00036
[화학식 9]
Figure 112016036393432-pat00037
[화학식 10]
Figure 112016036393432-pat00038
[화학식 11]
Figure 112016036393432-pat00039
유연물질 Imp A Imp B Imp C Imp D Total
실시예1 개시시 0.14 0.03 0.02 0.02 0.32
60℃2주 0.10 0.04 0.35 0.04 0.83
60℃4주 0.10 0.04 0.56 0.06 1.06
실시예2 개시시 0.11 0.03 0.00 0.00 0.21
60℃2주 0.00 0.01 0.11 0.02 0.34
60℃4주 0.00 0.02 0.20 0.03 0.50
실시예3 개시시 0.14 0.00 0.02 0.02 0.39
60℃2주 0.15 0.00 0.36 0.03 0.71
60℃4주 0.12 0.00 0.50 0.02 1.09
실시예4 개시시 0.12 0.03 0.00 0.02 0.23
60℃2주 0.03 0.01 0.14 0.10 0.44
60℃4주 0.04 0.01 0.36 0.14 0.80
실시예5 개시시 0.14 0.02 0.02 0.00 0.21
60℃2주 0.03 0.02 0.21 0.02 0.51
60℃4주 0.04 0.01 0.26 0.30 0.67
실시예6 개시시 0.21 0.00 0.03 0.02 0.38
60℃2주 0.09 0.00 0.23 0.33 0.78
60℃4주 0.18 0.00 0.28 0.37 0.95
실시예7 개시시 0.10 0.04 0.00 0.02 0.22
60℃2주 0.05 0.01 0.34 0.32 0.90
60℃4주 0.07 0.02 0.60 0.40 1.32
비교예1 개시시 - - 0.01 - 0.10
60℃2주 1.82 0.79 3.36 0.07 7.28
60℃4주 1.84 0.82 7.24 0.12 12.73
비교예3 개시시 0.15 0.03 0.02 0.00 0.25
60℃2주 0.04 0.02 0.96 0.22 1.59
60℃4주 0.04 0.01 1.68 0.44 2.35
비교예4 개시시 0.10 0.03 0.00 0.00 0.20
60℃2주 0.00 0.02 0.24 0.47 1.04
60℃4주 0.00 0.03 0.50 0.89 2.02
시판제품인 벨케이드 주의 기준 및 시험방법을 보면, Impurity A+B는 1.5% 이하, Impurity C는 1.3% 이하, Impurity D는 0.5% 이하로 함유해야 하며, 또한 총 유연물질은 3.5% 이하로 관리하도록 되어 있다.
안정화제를 사용하지 않은 비교예 1의 경우, 개시 시에 Impurity A, B, 및 D는 검출되지 않았으며, 60℃ 가혹보관조건에서 2주간 보관한 경우에, 유연물질 A,B,C가 크게 증가하였고 총 유연물질이 7.28%로 크게 증가하여 기준을 초과하였다.
또한, 안정화제로 글루콘산 나트륨염을 사용한 비교예 3과 4의 경우, 60℃ 가혹 보관조건에서 4주 동안 보관 시 pH가 높은 7.5 조성물에서는 유연물질 C가 1.68%로 크게 증가하고, pH가 낮은 4.0 조성물에서는 유연물질 D가 0.89%로 크게 증가하여 기준을 초과하였다.
반면, 본 발명의 실시예 1 내지 5의 동결건조제제는 60℃ 가혹 보관조건에서 4주 동안 보관 시 유연물질이 기준에 적합하였고, 비교예와 비교시 조성물의 pH 변화 및 안정화제의 양과 상관없이 매우 안정한 것을 알 수 있었다. 또한, 글쿠콘산 칼슘염을 사용한 본 발명의 실시예 6~7의 동결건조제제도 60℃ 가혹 보관조건에서 4주 동안 보관 시 유연물질이 기준에 적합하여 비교예 대비 매우 안정한 것을 확인하였다.

Claims (12)

  1. 펩타이드 붕소산 화합물로서 하기 화학식 3으로 표시되는 보르테조밉(Bortezomib)과, 상기 보르테조밉의 안정화제로서 하기 화학식 1로 나타내는 화합물을 포함하는 약학 조성물로서,
    상기 약학 조성물은, 하기 화학식 8 내지 11로 표시되는 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 유연물질의 함량이, 전체 약학 조성물 100중량부를 기준으로 3.5 중량부 이하인, 약학 조성물:
    [화학식 3]
    Figure 112018039128107-pat00050
    ,
    [화학식 1]
    Figure 112018039128107-pat00040

    상기 화학식 1에서,
    M = Mg+2 또는 Ca+2이고,
    m = 2의 정수이고,
    x = 0, 1 또는 2의 정수이다.
    [화학식 8]
    Figure 112018039128107-pat00051
    ,
    [화학식 9]
    Figure 112018039128107-pat00052
    ,
    [화학식 10]
    Figure 112018039128107-pat00053
    ,
    [화학식 11]
    Figure 112018039128107-pat00054
    .
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1로 나타내는 화합물은 칼슘 디-글루코네이트 일수화물 및 마그네슘 디-글루코네이트 이수화물로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상인 약학 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 상기 펩타이드 붕소산 화합물 1중량부 대비 3 내지 12 중량부로 포함되는 것인 약학 조성물.
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 4 내지 8인 것인 약학 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 주사제인 약학 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 동결 건조 제제인 약학 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 다발성 골수종의 치료를 위한 것인 약학 조성물.
  12. 하기 화학식 1로 나타내는 화합물을 안정화제로 이용하여, 하기 화학식 3으로 표시되는 보르테조밉(Bortezomib) 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 안정성을 향상시키는 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112018039128107-pat00049

    상기 화학식 1에서,
    M = Mg+2 또는 Ca+2이고,
    m = 2의 정수이고,
    x = 0, 1 또는 2의 정수이다.
    [화학식 3]
    Figure 112018039128107-pat00055
    .
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