TW201607564A - 經安定化的多肽水性製劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於含有肌酸酐(creatinine)及/或聚乙二醇(macrogol)(400)作為安定化劑之安定融合蛋白(etanercept)水性製劑。藉由於水性製劑中含有該等安定化劑可防止融合蛋白之分解或凝聚。

Description

經安定化的多肽水性製劑
本發明係關於多肽之適於長期保存之水性醫藥組成物、該醫藥組成物之製造方法、及含該醫藥組成物之套組。更詳言之，係關於提高含融合蛋白(etanerccpt)之水性醫藥組成物之安定性的方法、保存形態、及共存有安定化劑之融合蛋白水性製劑。
以多肽作為有效成分之醫藥品(多肽醫藥品)起因於多肽之複雜構造，而在製造過程或保存中，容易引起各種化學變化或凝聚等之物理變化。該等變化一般已知不僅降低藥理作用之免疫原性等，對於安全性亦造成大的影響。
多肽醫藥品之製劑化中，需要可安定地保存作為有效成分使用之多肽之製劑處方(Nat.Rev.Drug.Discov.2005 4(4)298-306(非專利文獻1))。一般多肽之劣化列舉為水解或脫醯胺化、甲硫胺酸化等伴伴隨化學修飾之劣化(Int.J.Pharm.1999 185 129-188(非專利文獻2))、與伴隨凝聚、斷片化、改性等之物理性會合化(Int.J. Pharm.2005 289 1-30(非專利文獻3))兩種。企圖作為醫藥品使用時，在保存期間要求使該劣化為最小限度。至於其方法列舉為劑型選擇；溶液pH之最適化；緩衝液或鹽、安定化劑之種類與濃度之最適化等。
風濕性關節炎等之膠原病‧自我免疫疾病之治療所用之多肽的融合蛋白與大多數其他多肽同樣，作成水性製劑時因溫度、濕度、光等而產生物理性、化學性變化，結果推定會使活性降低。
作為用於提供使用時安定之多肽之一方法已廣泛使用凍結乾燥。利用凍結乾燥之固體化可抑制多肽及周邊分子之運動性，大幅降低保存中之物理性、化學性變化速度。然而，已知凍結乾燥有時會伴隨多肽之不可逆的高次構造變化而引起凝聚，且，因吸濕或氧化而降低保存安定性。再者，凍結乾燥製劑在使用時需要以溶劑溶解之追加步驟，故成為使用者之負擔。
由於多肽醫藥品大多係以注射劑或輸液劑使用，故液體製劑便利性優異。液體製劑中為避免多肽之變性、凝聚及其他變化，而需要含有安定化劑等添加劑。
為了使多肽之安定化，已使用糖類、胺基酸類、水溶性高分子及非離子性界面活性劑等作為前述添加劑，例如國際公開第03/072060號(專利文獻1)中使用L-精胺酸，國際公開第2012/165917號(專利文獻2)中使用甲硫胺酸、離胺酸、組胺酸。且，國際公開第2013/059405號(專利文獻3)之實施例中，顯示含有 25~120mM之榖胺酸與蔗糖及磷酸鈉之融合蛋白之安定化劑之效果。然而，適於某蛋白質之安定化劑若未實際上嘗試僅以預測極為困難，其組合亦為數量龐大。
[先前技術文獻] [專利文獻]
專利文獻1：國際公開第03/072060號
專利文獻2：國際公開第2012/165917號
專利文獻3：國際公開第2013/059405號
[非專利文獻]
非專利文獻1：Nat. Rev. Drug. Discov. 2005 4(4) 298-306
非專利文獻2：Int. J. Pharm. 1999 185 129-188
非專利文獻3：Int. J. Pharm. 2005 289 1-30
本發明之目的係提供一種熱力學上安定而可長期保存融合蛋白之新穎多肽水性製劑。
本發明人等為達成上述目的而進行積極研究之結果，終於完成本發明。
亦即，本發明人等在各種安定化劑中，新發現以肌酸酐(creatinine)及聚乙二醇(macrogol)400作為融合蛋白之安定化劑特別有效，且發現藉由成為以下之構成尤其可改善融合蛋白在水性製劑中之安定性，而成為安定之融合蛋白製劑。
更具體而言，本發明係如下：
(1)一種醫藥組成物，其係含有融合蛋白、與選自肌酸酐及聚乙二醇400中之至少一種安定化劑之水性液體製劑。
(2)如(1)所記載之醫藥組成物，其進而含有選自緩衝劑、糖及滲透壓調整劑中之至少一種添加劑。
(3)如(1)或(2)所記載之醫藥組成物，其中肌酸酐之濃度為5mM至150mM。
(4)一種凍結醫藥組成物，其係使如(1)~(3)中任一項所記載之醫藥組成物凍結而成。
(5)一種醫藥製劑，其係使如(1)~(3)中任一項所記載之醫藥組成物或(4)所記載之凍結醫藥組成物保存於預填充滅菌注射器中。
(6)一種套組製劑，其含有如(1)~(3)中任一項所記載之醫藥組成物、(4)所記載之凍結醫藥組成物、及(5)所記載之醫藥製劑中之至少一者、與前述醫藥組成物之規格說明書。
藉由成為本發明之構成可使融合蛋白安定化，可獲得可安定地長期保存之融合蛋白水性製劑。藉此期待抑制融合蛋白之活性本體外之成分之增加，提高含融合蛋白之醫藥組成物之安定性，防止藥理作用之下降，另亦期待免疫原性之降低等安全性之提高。
圖1顯示針對融合蛋白之安定化效果之HIC解析結果之圖。附加於菸鹼醯胺之數值係表示其濃度(mM)。
圖2顯示針對融合蛋白之安定化效果之SEC解析結果之圖。附加於菸鹼醯胺之數值係表示其濃度(mM)。
圖3顯示針對相對於融合蛋白安定化之肌酸酐濃度依存性之HIC解析結果之圖。
圖4顯示針對相對於融合蛋白安定化之肌酸酐濃度依存性之SEC解析結果之圖。
圖5係顯示針對藉由肌酸酐及併用肌酸酐與聚乙二醇400所得之融合蛋白之安定化效果之HIC解析結果之圖。
圖6係顯示針對除聚乙二醇400外添加含肌酸酐之其他安定化劑時之融合蛋白之安定化效果之HIC解析結果之圖。
圖7A係顯示添加肌酸酐之處方及與Enbrel相同處方之在5℃保存2個月後之HIC解析結果之圖。
圖7B係顯示添加肌酸酐之處方及與Enbrel相同處方 之在5℃保存6個月後之HIC解析結果之圖。
圖7C係顯示添加肌酸酐之處方及與Enbrel相同處方之在25℃保存2個月後之HIC解析結果之圖。
圖7D係顯示添加肌酸酐之處方及與Enbrel相同處方之在25℃保存6個月後之HIC解析結果之圖。
圖8A係顯示添加肌酸酐之處方及與Enbrel相同處方之在5℃保存2個月後之SEC解析結果之圖。
圖8B係顯示添加肌酸酐之處方及與Enbrel相同處方之在5℃保存6個月後之SEC解析結果之圖。
圖8C係顯示添加肌酸酐之處方及與Enbrel相同處方之在25℃保存2個月後之SEC解析結果之圖。
圖8D係顯示添加肌酸酐之處方及與Enbrel相同處方之在25℃保存6個月後之SEC解析結果之圖。
本發明係藉由添加肌酸酐作為安定化劑，而實現含有多肽的融合蛋白之水性製劑(以下，有時稱為「融合蛋白之水性製劑」或「融合蛋白水性製劑」)之安定化者。所添加之肌酸酐濃度並無特別限制，但其下限值在本發明之醫藥組成物中較好為5mM，更好為10mM，又更好為25mM。同樣地，肌酸酐濃度之上限值亦無特別限制，但在本發明之醫藥組成物中較好為200mM，更好為150mM，又更好為100mM，最好為89mM，又最好為50mM。該肌酸酐之濃度範圍可各自獨立地選擇上述上限 值及下限值，但最好為25~50mM。
本發明又係藉由添加聚乙二醇400(亦即polyethylene glycol 400)作為安定化劑，而實現多肽的融合蛋白之水性製劑之安定化者。聚乙二醇400之濃度並無特別限制，但其下限值在本發明之醫藥組成物中以重量/體積%(W/V%)計係選自0.01、0.05、0.1，其上限值以重量/體積%計係選自0.1、0.25、0.5、1.0。且，聚乙二醇400之濃度可各自獨立地選擇上述上限值及下限值，但最好為0.1~1.0重量/體積%。又，本發明中，例如0.1重量/體積%相當於1mg/ml。
進而本發明中，肌酸酐與聚乙二醇400不僅可分別單獨添加，亦可組合添加。本發明中，藉由組合使用肌酸酐與聚乙二醇400，而發揮更優異之融合蛋白之安定化效果。
本發明中所謂「融合蛋白」係與以「Enbrel(註冊商標)」銷售之醫藥製劑之有效成分的TNF受體(TNFR p75蛋白質)在細胞外區域與IgG1之Fc區域之融合蛋白質在醫藥上為相同，係指具有與TNF受體相同序列之多肽。且，本發明中之融合蛋白之「單質體」及「單體」係指約150kDa之活性體蛋白質。
本發明中所謂「醫藥組成物」可理解係指調製為適於對需要治療之患者注射及/或投予之含肽製劑(醫藥製劑)。該醫藥組成物亦可進一步包含緩衝劑或張力調節劑、賦形劑。
本發明中所謂「水性醫藥組成物」及「水性製劑」可理解係指前述醫藥製劑中，以水作為溶劑使用之製劑，所謂「融合蛋白水性製劑」可理解係指至少包含水及融合蛋白之製劑，除前述安定化劑外，亦可包含緩衝劑、張力調節劑、賦形劑等添加劑。又，本發明中所謂「水性液體製劑」可理解係指前述醫藥製劑之形態中，以水作為溶劑使用之液體製劑，所謂「凍結醫藥組成物」可理解係指使前述水性液體製劑凍結而成之製劑。
本發明中之「水性液體製劑」較好作為注射劑或輸液劑使用，「凍結醫藥組成物」較好在解凍後作為注射劑或輸液劑使用，較好保存在預填充滅菌注射器等注射器中或輸液袋中。
本發明中所謂「套組製劑」可理解係包含前述醫藥組成物與前述醫藥組成物之規格說明書之製劑，前述醫藥組成物亦可為前述水性液體製劑或前述凍結醫藥組成物。
本發明中之醫藥組成物之pH只要在4.0~8.0之範圍即可，較好為5.0~7.0，更好為6.1~6.5之範圍。
本發明中較佳之緩衝劑係選自磷酸鈉、組胺酸、磷酸鉀、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、馬來酸、乙酸銨、乙酸鈉、乙酸、參-(羥基甲基)-胺基甲烷(Tris)、乙酸酯及二乙醇胺所組成之群之至少一種緩衝劑，更好為磷酸鈉及/或磷酸鉀。
本發明中較佳之張力調節劑(滲透壓調整劑)係 選自由氯化鈉、氯化鉀、檸檬酸鈉、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、木醣醇、精胺酸、半胱胺酸、組胺酸、甘胺酸所組成之群之至少一種張力調節劑，更好為氯化鈉。
本發明中較佳之賦形劑係選自由山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖、木醣醇、海藻糖(trehalose)、葡萄糖、乳糖、甘油、麥芽糖、肌醇、牛血清白蛋白(BSA)、右旋糖酐、PVA、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚伸乙基亞胺、明膠、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥基乙基纖維素(HEC)、聚乙二醇、乙二醇、二甲基亞碸(DMSO)、二甲基甲醯胺(DMF)、脯胺酸、L-絲胺酸榖胺酸鈉、榖胺酸鉀、丙胺酸、甘胺酸、離胺酸鹽酸鹽、肌胺酸(sarcosine)、γ-胺基丁酸、Tween 20、Tween 80、SDS、聚氧伸乙基寡聚物、磷酸鉀、乙酸鈉、硫酸銨、硫酸鎂、硫酸鈉、三甲基胺N-氧化物、甜菜鹼、鋅離子、銅離子、鈣離子、錳離子、鎂離子、CHAPS、蔗糖單月桂酸酯及2-O-β-甘露糖甘油酸酯所組成之群之至少一種賦形劑。更好，為該等中之糖，又更好為山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖、木糖醇。
本發明中所謂「安定」或「可安定地長時間保存」意指在2~8℃之保存條件下2年間可作為醫藥製劑使用。且，本發明中以醫藥品銷售時，顯示具有24個月以上之使用期限之與Enbrel(註冊商標)相等以上之安定性時亦稱為「安定」或「可安定地長時間保存」。此外，本發明中在50℃保存7天後至少殘存有剛調製後所含有之 活性本體之70%以上之情況亦同樣稱為「安定」或「可安定地長時間保存」。又，前述所謂「活性本體」係指融合蛋白之單質體，且理解係指可藉由疏水性相互作用層析(HIC)確認且正常摺疊而無傷之單體。又，前述融合蛋白之單質體亦可利用尺寸排除層析(SEC)確認，本發明中，可藉HIC確認之正常摺疊而無傷之單體及可藉SEC確認之單質體之任一種更好在上述條件下可殘留70%以上。
[實施例]
以下，以下述實施例詳細說明本發明。然而，該等實施例不應解釋為限制本發明之範圍者。
(融合蛋白水性製劑之調製)
於融合蛋白中分別添加各種安定化劑調製實施例1~2及比較例1~3之各試料(融合蛋白水性製劑)(表1)。各試料係含有融合蛋白約50mg/ml、NaCl 5.7mg/ml、磷酸鈉緩衝液約32mM、山梨糖醇9.8mg/ml、及表1所示濃度之各安定化劑，調製為pH係6.1~6.5之水溶液。
(融合蛋白水性製劑之安定性評價)
在50℃下保存上述調製之各試料7天，以疏水性相互作用層析儀(HIC)及尺寸排除層析儀(SEC)評價安定性。
HIC係利用蛋白質等之表面疏水性差異而分離之手法，分離、檢測與多肽有關之物種。自保存時間較短起設為波峰1、波峰2、波峰3，波峰1包含切斷體，波峰2包含正常摺疊之活性本體，波峰3包含摺疊為不正常形之錯誤摺疊(misfolded)體。評價係測定波峰2之面積比例作為活性本體量，且以下式(1)求出活性本體之殘留率(%)作為自保存開始時(剛調製後)之波峰2之變化量，並評價安定性：
活性本體之殘留率(%)={[保存後之活性本體量]/[保存開始時之活性本體量]}×100 (1)
SEC係藉由管柱填充劑之細孔，分離樣品中之高分子量種(HMW：包含凝聚體)、單質體(單體：活性本體)、低分子量種(LMW：包含分解物)之手法。評價係使用該方法測定各樣品中之單質體量(%)，且以下式(2)求出活性本體之殘留率(%)作為自保存開始時(剛調製後)之單質體量之變化量，並評價安定性： 活性本體之殘留率(%)=單質體之殘留率(%)={[保存後之單質體量(%)]/[保存開始時之單質體量(%)]}×100 (2)
圖1顯示以HIC測得之活性本體之殘留率(Active Ingredient Residual(%))。HIC之解析之結果，肌酸酐及聚乙二醇400與其他安定化劑比較時顯示較高的安定化效果，尤其是肌酸酐顯示更高的安定化效果(圖1)。該試驗中，未添加安定化劑時之殘留率為47%。
圖2顯示以SEC測得之活性本體之殘留率(Active Ingredient Residual(%))。即使以SEC之解析，肌酸酐及聚乙二醇400亦顯示高的安定化效果，尤其是肌酸酐顯示最優異的安定化效果(圖2)。該試驗中，未添加安定化劑時之殘留率為53%。
(肌酸酐之安定化效果之濃度依存性)
為了評價本發明中之融合蛋白之利用肌酸酐之安定化效果之濃度依存性，而將肌酸酐濃度設為10mM(實施例3)、25mM(實施例4)、50mM(實施例5)調製試料，且分別在50℃保存7天後，以HIC及SEC解析，且以上述式(1)及(2)分別求出活性本體之殘留率(%)。又，各試料係含有融合蛋白約50mg/ml、NaCl 6.0mg/ml、磷酸鈉緩衝液約32mM、山梨糖醇10.2mg/ml及前述濃度之肌酸酐，且調製為pH係6.1~6.5之水溶液。
圖3顯示藉HIC測得之活性本體之殘留率 (%)，圖4顯示藉SEC測得之活性本體之殘留率(%)。HIC、SEC任一解析中均確認肌酸酐濃度依存地使融合蛋白安定化之效果(圖3及圖4)。進而肌酸酐濃度為100mM、150mM時亦確認高的安定化效果。
(藉併用安定化劑獲得之效果)
為了評價肌酸酐與聚乙二醇400之併用效果，將除有無添加聚乙二醇400以外餘同樣調製之添加50mM肌酸酐之融合蛋白水性製劑(無添加聚乙二醇：實施例6，添加聚乙二醇：實施例7)分別在50℃下保存7天，以HIC及SEC解析，且以上述式(1)及(2)分別求出活性本體之殘留率(%)。又，各試料係含有肌酸酐50mM、融合蛋白約50mg/ml、NaCl 5.5mg/ml、磷酸鹽緩衝液66mM、山梨糖醇1.0mg/ml及含有聚乙二醇400時為聚乙二醇4000.1W/V%，調製為pH係6.1~6.5之水溶液。此外，以HIC之評價係與以融合蛋白之市售醫藥製劑之Enbrel(註冊商標)相同處方(以下，有時稱為「Enbrel處方(Embrel Buffer)」)進行比較。
圖5顯示以HIC測得之活性本體之殘留率(%)。由HIC發現因進一步添加聚乙二醇400之安定化，進而，藉由添加肌酸酐所得之融合蛋白之安定化效果不管有無併用聚乙二醇400，均比習知之Enbrel處方高(圖5)。由SEC亦獲得藉由添加聚乙二醇400而提高融合蛋白之安定化效果。
(藉安定化劑之組合獲得之效果)
改變與聚乙二醇400併用之安定化劑之組合進行評價。亦即，評價分別併用聚乙二醇400、與作為其他安定化劑之50mM肌酸酐(實施例8)、5mM L-精胺酸鹽酸鹽(實施例9)、25mM甘胺酸(實施例10)、50mM菸鹼醯胺(實施例11)及19mM榖胺酸鈉(實施例12)時之安定化效果。
各試料係含有融合蛋白約50mg/ml、NaCl 5.7mg/ml、磷酸鈉緩衝液約32mM、山梨糖醇9.8mg/ml、聚乙二醇400 0.1W/V%及前述濃度之各安定化劑，調製為pH係6.1~6.5之水溶液(表2)。試料在50℃下保存7天後，以HIC及SEC解析，且以上述式(1)及(2)分別求出活性本體之殘留率(%)予以評價。
圖6顯示以HIC測得之活性本體之殘留率(%)。以HIC之評價結果，聚乙二醇400中併用肌酸酐時確認安定化效果明顯提高(圖6)。該試驗中，未添加聚乙二醇400及前述其他安定化劑時之殘留率為48%。於SEC中與肌酸酐之組合亦顯示最高的安定化效果。
即使對肌酸酐分別併用聚乙二醇400、L-精胺酸鹽酸鹽、菸鹼醯胺及榖胺酸鈉之情況，與聚乙二醇400之組合者亦顯示最高的安定化效果。
且，除肌酸酐及聚乙二醇400以外，進一步添加榖胺酸鉀時，與未添加其之情況比較發現安定化效果提高。
(5℃、25℃下之長期安定性評價(2個月、6個月))
針對添加肌酸酐之處方在5℃及25℃下之安定性，分別與Enbrel處方比較。添加肌酸酐之處方(實施例13)含有融合蛋白約50mg/ml、肌酸酐25mM、NaCl 2.92mg/ml、磷酸鈉緩衝液約32mM及山梨糖醇20.22mg/ml，調製為pH係6.1~6.5之水溶液。試料在5℃或25℃下保存，在保存第2個月及第6個月分別以HIC及SEC進行解析，分別以上述式(1)及(2)求出活性本體之殘留率(%)。接著，以在相同條件下保存Enbrel處方時之殘留率‧單質體之殘留率設為100%時之添加肌酸酐之處方之活性本體之殘留率‧單質體之殘留率分別設為相對殘留率(Relative Active Ingredient Residual(%))並評價安定性。
由HIC之評價結果，確認添加肌酸酐之處方之相對殘留率超過100%，不僅上述在50℃下7天之加速試驗之條件下，即使實際長時間保存時，亦比Enbrel處方安定(圖7A~圖7D)。由SEC之評價結果亦同樣，確認 添加肌酸酐之處方之安定性為良好(圖8A~圖8D)。
[產業上之可利用性]
本發明係顯示肌酸酐及聚乙二醇400作為融合蛋白之安定化劑為有效者。依據本發明，可提供安定且便利性高的融合蛋白水性製劑。且，意料地組合肌酸酐與聚乙二醇400之處方與作為其他安定劑而已知之L-精胺酸等比較顯示出乎意料外之高的安定化效果。

Claims (6)

  1. 一種醫藥組成物，其係含有融合蛋白、與選自肌酸酐(creatinine)及聚乙二醇(macrogol)400中之至少一種安定化劑之水性液體製劑。
  2. 如請求項1之醫藥組成物，其進而含有選自緩衝劑、糖及滲透壓調整劑中之至少一種添加劑。
  3. 如請求項1或2之醫藥組成物，其中肌酸酐之濃度為5mM至150mM。
  4. 一種凍結醫藥組成物，其係使如請求項1~3中任一項之醫藥組成物凍結而成。
  5. 一種醫藥製劑，其係使如請求項1~3中任一項之醫藥組成物或請求項4之凍結醫藥組成物保存於預填充滅菌注射器中。
  6. 一種套組製劑，其含有如請求項1~3中任一項之醫藥組成物、請求項4之凍結醫藥組成物、及請求項5之醫藥製劑中之至少一者、與前述醫藥組成物之規格說明書。
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JPS63130536A (ja) * 1986-11-19 1988-06-02 Mohan Yakuhin Kenkyusho:Kk 安定なコカルボキシラ−ゼ凍結乾燥製剤の製造法
JP5137055B2 (ja) * 2006-03-10 2013-02-06 塩野義製薬株式会社 安定化されたインターフェロン−γ組成物
UY34105A (es) * 2011-06-03 2012-07-31 Lg Life Sciences Ltd Formulación líquida estable de etanercept
CN103930124B (zh) * 2011-07-01 2021-05-11 生物基因Ma公司 无精氨酸的tnfr：fc-融合多肽组合物及使用方法
WO2013059412A1 (en) * 2011-10-18 2013-04-25 Coherus Biosciences, Inc. Etanercept formulations stabilized with combinations of sugars and polyols

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