JP2018506544A - プロテアソーム阻害剤の新規の結晶形態 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年2月11日に出願された米国仮特許出願第62/114,838号、及び2015年12月10日に出願された米国仮特許出願第62/265,762号からの優先権を主張する。
本開示は、プロテアソーム阻害剤の新規の結晶形態、及びその調製プロセスに関する。本開示に従う新規の結晶形態は、癌の治療のための医薬組成物の調製において使用されてもよい。
医薬組成物の製造は、化学者及び化学エンジニアに対して多くの課題を提示する。これらの課題のうちの多くは、大量の試薬の取り扱い、及び大規模反応の制御に関するが、最終生成物の取り扱いは、最終活性生成物自体の性質に関連する特別な課題を提示する。生成物は、高収率で調製され、安定性があり、容易な単離が可能であるだけでなく、生成物は、それらが最終的に使用される可能性がある医薬調製物の型に適した特性を保有すべきである。医薬調製物の活性成分の安定性は、合成、単離、バルク貯蔵、医薬製剤化、及び長期貯蔵を含む、製造プロセスの各ステップ中に考慮されなければならない。これらのステップの各々は、温度及び湿度の様々な環境条件によって影響され得る。
医薬化合物の製造に関する主な懸念は、活性物質が、一貫した処理パラメータ及び医薬品質を保証するために、安定した結晶形態を有するべきだということである。不安定な結晶形態が使用される場合、結晶形態は、製造及び/または貯蔵中に変化する可能性があり、品質管理の問題及び製剤の不規則性をもたらす。かかる変化は、製造プロセスの再現性に影響を及ぼし、故に医薬組成物の製剤化に課せられた高品質かつ厳しい要件を満たさない最終製剤につながる可能性がある。故に、追加の安定形態の[(1R)−1−({[(2,5−ジクロロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸、またはその無水物の継続的な必要性がある。
(a)式(Ib)の化合物を含む非結晶性固体を、溶媒または溶媒混合物に添加することと、
(b)結果として得られる混合物を、結晶パターンBを形成するのに十分な時間の量にわたって既定温度で撹拌することと、任意に、
(c)結晶パターンBを単離することと、を含む方法(方法A)を使用して調製される。
(a)式(Ib)の化合物を含む非結晶性固体を溶媒中に溶解するか、またはそれ中に懸濁させることと、
(b)第2の薬剤を懸濁液または溶液に既定の温度で添加することと、
(c)上記混合物を、結晶パターンBを形成するのに十分な時間の量にわたって撹拌することと、任意に、
(d)結晶パターンBを単離することと、を含む、方法(方法B)を使用して調製される。
(a)結晶パターンBを、晶結剤として、式(Ib)の化合物を含む非結晶性固体の溶液に添加することと、
(b)溶液を、既定温度で十分な時間の量にわたって撹拌することと、任意に、
(c)結晶パターンBを収集することと、を含む。
酢酸エチル中にN,N’,N’’−[2,4,6−ボロキシントリイルトリス[[(1R)−3−メチルブチリデン]イミノ(2−オキソ−2,1−エタンジイル)]]トリス(2,5−ジクロロベンズアミド)を含む溶液に、当モルのケイ皮酸メチルを添加した(1:1)。混合物を室温で一晩撹拌した。白色固体を濾過によって収集し、好適な溶媒で洗浄し、真空下で乾燥させて、残渣ケイ皮酸メチルを有する結晶パターンBを提供する。1H NMR分析は、結晶パターンB対残渣ケイ皮酸メチルのモル比が、約10:3であったことを示した。
酢酸エチル中にN,N’,N’’−[2,4,6−ボロキシントリイルトリス[[(1R)−3−メチルブチリデン]イミノ(2−オキソ−2,1−エタンジイル)]]トリス(2,5−ジクロロベンズアミド)を含む溶液に、当モルの安息香酸メチルを添加した(1:1)。混合物を室温で一晩撹拌した。白色固体を濾過によって収集し、好適な溶媒で洗浄し、真空下で乾燥させて、結晶パターンBを提供する。
酢酸エチル中にN,N’,N’’−[2,4,6−ボロキシントリイルトリス[[(1R)−3−メチルブチリデン]イミノ(2−オキソ−2,1−エタンジイル)]]トリス(2,5−ジクロロベンズアミド)を含む溶液に、当モルのアネトールを添加した(1:1)。混合物を室温で一晩撹拌した。白色固体を濾過によって収集し、好適な溶媒で洗浄し、真空下で乾燥させて、結晶パターンBを提供する。
酢酸エチル中にN,N’,N’’−[2,4,6−ボロキシントリイルトリス[[(1R)−3−メチルブチリデン]イミノ(2−オキソ−2,1−エタンジイル)]]トリス(2,5−ジクロロベンズアミド)を含む溶液に、当モルのトリアセチンを添加した(1:1)。混合物を室温で一晩撹拌した。白色固体を濾過によって収集し、好適な溶媒で洗浄し、真空下で乾燥させて、結晶パターンBを提供する。
酢酸エチル中にN,N’,N’’−[2,4,6−ボロキシントリイルトリス[[(1R)−3−メチルブチリデン]イミノ(2−オキソ−2,1−エタンジイル)]]トリス(2,5−ジクロロベンズアミド)を含む溶液に、当モルのクエン酸トリエチルを添加した(1:1)。混合物を室温で一晩撹拌した。白色固体を濾過によって収集し、好適な溶媒で洗浄し、真空下で乾燥させて、結晶パターンBを提供する。
1mLの酢酸エチル中に80mgのN,N’,N’’−[2,4,6−ボロキシントリイルトリス[[(1R)−3−メチルブチリデン]イミノ(2−オキソ−2,1−エタンジイル)]]トリス(2,5−ジクロロベンズアミド)(80mg/mL)を含む溶液に、実施例1から得られた6mgの結晶パターンBを室温で添加した。溶液を一晩撹拌した。白色固体を濾過によって収集し、好適な溶媒で洗浄し、真空下で乾燥させて、およそ50mgの結晶パターンBを提供する。
6ミリリットル(6mL)の酢酸エチルを、窒素流下で、式(Ib)の化合物を含む479.9mgの非結晶性固体を含有するバイアルに添加した。バイアルの蓋を閉め、試料を水浴中で音波処理して、透明な溶液を得た。この溶液を、窒素流下で、実施例6から得られた9.8mgの結晶パターンBを含有するバイアルに移した。結果として得られる混濁溶液を、閉じたバイアル内で一晩撹拌し、白色懸濁液を得た。白色固体を、窒素保護下で、374.8mgの結晶パターンBの収率(76.6%)で単離した。1H NMR分析は、残渣ケイ皮酸メチルが存在しなかったことを示した。
小バイアル内のACN中にN,N’,N’’−[2,4,6−ボロキシントリイルトリス[[(1R)−3−メチルブチリデン]イミノ(2−オキソ−2,1−エタンジイル)]]トリス(2,5−ジクロロベンズアミド)を含む溶液に、結晶パターンBを播種した。溶液濃度は、約7mg/mLであった。次いで、小バイアルを、H2O(抗溶媒)を含有するより大きい容器に入れた。小バイアルは開けたままにし、大きな容器は被覆して、蒸気拡散を生じさせた。複屈折/消光を有する針を、小バイアル側で6日後に観察したところ、光学顕微鏡によって観察して良質であるように思われた。
小バイアル内のACN中にN,N’,N’’−[2,4,6−ボロキシントリイルトリス[[(1R)−3−メチルブチリデン]イミノ(2−オキソ−2,1−エタンジイル)]]トリス(2,5−ジクロロベンズアミド)を含む溶液に、針様結晶パターンBを含有するEtOAcの液滴を添加した。溶液濃度は、約11mg/mLであった。次いで、小バイアルを、H2O(抗溶媒)を含有するより大きい容器に入れた。小バイアルは開けたままにし、1つの針穴を開けたアルミホイルで被覆し、大きな容器は被覆して、蒸気拡散を生じさせた。複屈折/消光を有する針及び針の集合を、小バイアル側で7日後に観察したところ、光学顕微鏡によって観察して良質であるように思われた。
60/75ストレス試験を使用し、結晶パターンBに関して化学安定性評価を行った(The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use,Stability Testing of New Drug Substances and Products,Q1A(R2),2003)。試料を60℃/75%相対湿度条件に2週間曝露し、ストレス後物質をHPLCによって分析した。全ての試料についてゼロ時点でのデータも収集し、基準として役立てた。以下の表は、結晶パターンBについて得られた安定性データ(HPLCによって測定されたピーク面積%)の概要である。
溶媒または溶媒混合物中のN,N’,N’’−[2,4,6−ボロキシントリイルトリス[[(1R)−3−メチルブチリデン]イミノ(2−オキソ−2,1−エタンジイル)]]トリス(2,5−ジクロロベンズアミド)の非結晶性固体の懸濁液を、密封したバイアル内で、室温で数日間にわたって撹拌することによって揺動させる。結果として得られるスラリーを濾過して、結晶性物質を提供する。この一般的な方法に従い、結晶パターンBは、以下の表に記載される条件下で生成された。
溶媒混合物中のN,N’,N’’−[2,4,6−ボロキシントリイルトリス[[(1R)−3−メチルブチリデン]イミノ(2−オキソ−2,1−エタンジイル)]]トリス(2,5−ジクロロベンズアミド)の非結晶性固体の懸濁液に、実施例12から得られた結晶パターンBを室温で添加する。懸濁液は、室温で5日間撹拌する。結果として得られるスラリーを濾過して、結晶性物質を提供する。この一般的な方法に従い、結晶パターンBは、以下の表に記載される条件下で生成された。
Claims (46)
- 式(1b)の構造を有するN,N’,N’’−[2,4,6−ボロキシントリイルトリス[[(1R)−3−メチルブチリデン]イミノ(2−オキソ−2,1−エタンジイル)]]トリス(2,5−ジクロロベンズアミド)を含む、結晶形態。
- 前記結晶形態が、およそ5.79±0.20、10.63±0.20、16.06±0.20、及び23.58±0.20の2θ度で表される特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを含む結晶パターンBである、請求項1に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、およそ5.79±0.20、10.63±0.20、16.06±0.20、17.12±0.20、17.93±0.20、19.69±0.20、23.58±0.20、24.17±0.20、及び24.93±0.20の2θ度で表される特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを含む結晶パターンBである、請求項1に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、5.79±0.20の2θ度で表される基準ピークを有し、前記基準ピークに対して4.84、10.27、17.79の2θ度でピークを有するX線粉末回折パターンを含む結晶パターンBである、請求項1に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、5.79±0.20の2θ度で表される基準ピークを有し、前記基準ピークに対して4.84、10.27、11.33、12.14、13.90、17.79、18.38、19.14の2θ度でピークを有するX線粉末回折パターンを含む結晶パターンBである、請求項1に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、以下のおよその2θ度で表される特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを含む結晶パターンBである、請求項1に記載の結晶形態。
- 約123.4℃での吸熱転移を特徴とするDSCプロファイルを有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 約120℃〜約125℃での吸熱転移を特徴とするDSCプロファイルを有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 約123.0℃の吸熱転移を特徴とするDSCプロファイルを有する、請求項8に記載の結晶形態。
- 1分当たり10℃の温度変化速度で150℃に至るまでに約1.9%の重量を喪失し、約272±5℃で分解するTGAプロファイルを有する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、一水和物である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、結晶パターンBであり、
(a)式(Ib)の化合物を含む非結晶性固体を、溶媒または溶媒混合物に添加することと、
(b)結果として得られる混合物を、結晶パターンBを形成するのに十分な時間の量にわたって撹拌することと、任意に、
(c)結晶パターンBを単離することと、を含む、請求項1に記載の結晶形態の調製方法。 - 前記溶媒または溶媒混合物が、アセトン/水(1:3)、DMF/水(1:2)、酢酸イソプロピル、またはTHF/水(1:10)である、請求項13に記載の方法。
- 前記結晶形態が、結晶パターンBであり、
(a)式(Ib)の化合物を含む非結晶性固体を溶媒中に溶解するか、またはそれ中に懸濁させることと、
(b)第2の薬剤を前記懸濁液または溶液に既定の温度で添加することと、
(c)上記混合物を、結晶パターンBを形成するのに十分な時間の量にわたって撹拌することと、任意に、
(d)前記結果として得られる結晶パターンBを単離することと、を含む、請求項1に記載の結晶形態の調製方法。 - 前記溶媒が、酢酸エチルである、請求項14に記載の方法。
- 前記第2の薬剤が、アネトール、安息香酸メチル、ケイ皮酸メチル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、またはカフェインである、請求項14または15に記載の方法。
- 前記温度が、約15℃〜約35℃である、請求項14〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記結晶形態が、結晶パターンBであり、
(a)結晶パターンBを、晶結剤として、前記式(Ib)の化合物を含む非結晶性固体の溶液に添加することと、
(b)前記溶液を、既定温度で十分な時間の量にわたって撹拌することと、任意に、
(c)前記結果として得られる結晶パターンBを収集することと、を含む、請求項1に記載の結晶形態の生成プロセス。 - 前記晶結剤が、式(Ib)の非結晶性固体の量の約0.1重量%〜約5重量%、または約5重量%〜約10重量%、または約10重量%〜約20重量%である、請求項18に記載のプロセス。
- 前記溶液が、酢酸エチル溶液である、請求項18または19に記載のプロセス。
- 前記温度が、約15℃〜約40℃である、請求項18〜20のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記時間の量が、4時間〜24時間である、請求項18〜21のいずれか1項に記載のプロセス。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の結晶形態、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の結晶形態またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 癌の治療方法であって、請求項1〜11のいずれか1項に記載の結晶形態を、治療を必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
- 前記癌が、多発性骨髄腫、リンパ腫、不応性多発性骨髄腫もしくはリンパ腫、または多発性骨髄腫もしくはリンパ腫の再発である、請求項25に記載の方法。
- 前記癌が、多発性骨髄腫である、請求項26に記載の方法。
- 前記癌が、リンパ腫である、請求項26に記載の方法。
- 前記癌が、不応性多発性骨髄腫である、請求項26に記載の方法。
- 前記癌が、不応性リンパ腫である、請求項26に記載の方法。
- 前記癌が、多発性骨髄腫の再発である、請求項26に記載の方法。
- 前記癌が、リンパ腫の再発である、請求項26に記載の方法。
- 前記結晶形態が、1つ以上の治療剤と共に投与される、請求項25〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療剤が、メルファランまたはレナリドマイドである、請求項33に記載の方法。
- 前記治療剤が、シクロホスファミド及びデキサメタゾンである、請求項33に記載の方法。
- 治療を必要とする患者における癌を治療するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の結晶形態の使用。
- 前記癌が、多発性骨髄腫、リンパ腫、不応性多発性骨髄腫もしくはリンパ腫、または多発性骨髄腫もしくはリンパ腫の再発である、請求項36に記載の使用。
- 前記癌が、多発性骨髄腫である、請求項37に記載の使用。
- 前記癌が、リンパ腫である、請求項37に記載の使用。
- 前記癌が、不応性多発性骨髄腫である、請求項37に記載の使用。
- 前記癌が、不応性リンパ腫である、請求項37に記載の使用。
- 前記癌が、多発性骨髄腫の再発である、請求項37に記載の使用。
- 前記癌が、リンパ腫の再発である、請求項37に記載の使用。
- 前記結晶形態が、1つ以上の治療剤と共に投与される、請求項36〜43のいずれか1項に記載の使用。
- 前記治療剤が、メルファランまたはレナリドマイドである、請求項44に記載の使用。
- 前記治療剤が、シクロホスファミド及びデキサメタゾンである、請求項44に記載の使用。
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