JP2018080179A - ２−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミドの多形、それらの生成方法及び薬学的使用 - Google Patents

Abstract

【課題】（２−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（ＧＤＣ−００３２、タセリシブ）の結晶性多形、それらを使用する方法、及びそれらを調製する方法の提供。【解決手段】２シータ（度）で表すとおよそ１０．７、１４．０、１６．４、１８．６、２２．１、及び２６．４に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する、Ｂ形多形と称された、（２−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミドの結晶性非溶媒和多形。【選択図】図１

Description

関連出願とのクロスリファレンス
米国特許法施行規則１．５３条（ｂ）項に基づき出願した本非仮出願は、参照によりその全体が援用される２０１３年１２月１６日出願の米国仮出願第６１／９１６６５７号について、米国特許法１１９条（ｅ）項に基づく利益を主張する。

本発明は、２−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミドと命名された、ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物ＧＤＣ−００３２の多形体に関する。本発明はまた、ＧＤＣ−００３２の多形体を得る方法、並びに哺乳動物細胞又は関連する病的状態のインビトロ、ｉｎ ｓｉｔｕ、及びインビボでの診断又は治療にＧＤＣ−００３２の多形体の薬学的組成物を使用する方法に関する。

ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環の３−ヒドロキシル残基で脂質をリン酸化する脂質キナーゼである（Whitman等(1988) Nature, 332:664）。ＰＩ３−キナーゼによって生じた３−リン酸化リン脂質（ＰＩＰ３）は、Ａｋｔ及びホスホイノシチド依存性キナーゼ１（ＰＤＫ１）などの、脂質結合ドメイン（プレクストリン相同（ＰＨ）領域を含めた）を有するキナーゼを動員するセカンドメッセンジャーとして機能する。Ａｋｔが膜ＰＩＰ３と結合すると、Ａｋｔは原形質膜へ移動し、これによって、Ａｋｔの活性化を担うＰＤＫ１と接触する。腫瘍抑制ホスファターゼであるＰＴＥＮは、ＰＩＰ３を脱リン酸化することによって、Ａｋｔ活性化の負の制御因子としての役割を果たす。ＰＩ３−キナーゼ、Ａｋｔ及びＰＤＫ１は、細胞周期の制御、増殖、生存、アポトーシス及び運動性を含めた多くの細胞プロセスの制御に重要であり、がん、糖尿病及び免疫性炎などの疾患の分子機序の重要な成分である（Vivanco等(2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips等(1998) Cancer 83:41）。

がんにおけるＰＩ３−キナーゼの主なアイソフォームは、クラスＩＰＩ３−キナーゼであるｐ１１０α（アルファ）である（米国特許第５８２４４９２号、米国特許第５８４６８２４号、米国特許第６２７４３２７号）。他のアイソフォームは、心臓血管系疾患及び免疫炎症性疾患に関与している（Workman P (2004) Biochem Soc Trans 32:393-396; Patel等(2004) Proceedings of the American Association of Cancer Research (Abstract LB-247) 95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Florida, USA; Ahmadi K及びWaterfield MD (2004) Encyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz W J, Lane M D編) Elsevier/Academic Press）。ＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔ／ＰＴＥＮ経路は、制がん剤の開発の魅力的な標的である。その理由は、かかる調節剤又は阻害剤は、がん細胞において、増殖を阻害し、アポトーシスの抑圧を退行させ、細胞障害性剤に対する抵抗性に打ち勝つことが期待されるからである（Folkes等(2008) J. Med. Chem. 51:5522-5532; Yaguchi等(2006) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556）。ＰＩ３Ｋ−ＰＴＥＮ−ＡＫＴシグナル伝達経路は、広範ながんにおいて脱制御される（Samuels Y, Wang Z, Bardellil A等. High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. (2004) Science; 304 (5670):554; Carpten J, Faber AL, Horn C. "A transforming matation in the pleckstrin homology domain of AKT1 in cancer" (2007) Nature; 448:439-444）。

ＧＤＣ−００３２は、タセリシブ、ＲＧ７６０４、又はＩＵＰＡＣ名：２−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミドとしても知られ、強力なＰＩ３Ｋ活性を有し（Ndubaku等(2013) Jour. Med. Chem. 56(11):4597-4610；国際公開第２０１３／１８２６６８号；国際公開第２０１１／０３６２８０号；米国特許第８２４２１０４号；米国特許第８３４３９５５号）、局所進行性又は転移性固形腫瘍を有する患者において研究が進められている（Juric等 "GDC-0032, a beta isoform-sparing PI3K inhibitor: Results of a first-in-human phase Ia dose escalation study", 2013 (April 07) Abs LB-64 American Association for Cancer Research Annual Meeting）。

異なる物性を有する原体の複数の結晶形は、生物学的利用能、貯蔵寿命及び処理中の挙動の相違を呈する可能性がある。粉末Ｘ線回折は、異なる結晶相をそれらに固有の回折パターンによって同定する強力なツールである。

製薬産業は、同じ結晶性化学物質に複数の多形があるという現象に直面することが多い。多形性は、原体が２つ以上の結晶相として存在する能力として特徴を明らかにされることが多く」、それらの結晶相は、結晶格子内で異なる分子の配置及び／又はコンホメーションを有することによって、結晶に異なる物理化学的性質を与える。選択した多形体を確実に製造できる能力は、薬物製品の成功を左右する鍵となる要因である。

全世界の規制機関は、原体の多形を同定し、多形相互変換をチェックするために十分に尽力することを要請している。多形には予測できない挙動があることが多く、それらの物理化学的性質はそれぞれ異なるので、製造する際に同一製品のバッチ間に一貫性が実証されなければならない。多形の状況及び多形の薬学的性質を適正に理解することが、製造の一貫性に役立つこととなる。

原子レベルの結晶構造及び分子間相互作用が分かれば、絶対配置（光学異性体）、相同定、品質コントロール、並びにプロセス開発のコントロール及び最適化を確立するための重要な情報が得られる。Ｘ線回折は、固形製剤の結晶構造を解析し、結晶形を同定するための信頼性の高いツールとして広く認識されている。

原体の単結晶を利用することが、構造決定の速度及び精度という理由から好ましい。しかし、データ収集にふさわしい大きさの結晶を得ることが常にできるとは限らない。こうした場合、結晶構造は、周囲条件及び／又は様々な温度若しくは湿度での測定によって得られるＸ線粉末回折データから解明することができる。

本発明は、２−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミドと命名され、以下の構造：
I(GDC-0032)
及び立体異性体、幾何異性体、互変異性体、並びに薬学的に許容されるこれらの塩を有する、ＰＩ３Ｋ阻害剤Ｉ（タセリシブ、ＧＤＣ−００３２、ＲＧ７６０４、ＣＡＳ登録番号１２８２５１２−４８−４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）の多形体に関する。

本発明のある態様は、タセリシブの多形体の薬学的組成物である。

本発明のある態様は、哺乳動物において過剰増殖性障害をタセリシブの多形体で治療する方法である。

本発明のある態様は、タセリシブの結晶多形を調製する方法である。

ＧＤＣ−００３２Ａ形−一メタノール和物である溶媒和物のＯＲＴＥＰ図である。原子は、確率５０％の異方性熱楕円体によって表される。 ＧＤＣ−００３２Ａ形、一メタノール和物のＸＲＰＤを示す図である。 ＧＤＣ−００３２Ｂ形−非溶媒和物のＯＲＴＥＰ図を示す図である。原子は、確率５０％の異方性熱楕円体によって表される。 結晶軸ａを見下ろしたＧＤＣ−００３２の充填図である。 結晶軸ｂを見下ろしたＧＤＣ−００３２の充填図である。 結晶軸ｃを見下ろしたＧＤＣ−００３２の充填図である。 結晶軸ｃを見下ろした場合のＧＤＣ−００３２における水素結合を示す図である。 ＧＤＣ−００３２における明白なπスタッキング相互作用を示す図である。 ＧＤＣ−００３２の計算上のＸ線粉末パターンを示す図である。 ＧＤＣ−００３２Ｂ形のＸＲＰＤデータを示す図である。 ＧＤＣ−００３２Ｂ形の熱データを示す図である。 ＧＤＣ−００３２Ｂ形のＦＴ−ＩＲ（フーリエ変換赤外分光法）データを示す図である。 ＧＤＣ−００３２Ｃ形である、イソアミルアルコールのＸＲＰＤデータを示す図である。 ＧＤＣ−００３２Ｄ形である、一水和物のＸＲＰＤデータを示す図である。 ＧＤＣ−００３２Ｅ形（上）及びＢ形（下）のＸＲＰＤデータの重ね合わせを示す図である。 ＧＤＣ−００３２Ｆ形（上）対Ｂ形（下）のＸＲＰＤデータの重ね合わせを示す図である。 ＧＤＣ−００３２Ｇ形（中）対Ｆ形（上）及びＢ形（下）のＸＲＰＤデータの重ね合わせを示す図である。 ＧＤＣ−００３２Ｉ形（上）対Ｇ形（中）及びＢ形（下）のＸＲＰＤデータの重ね合わせを示す図である。 ＧＤＣ−００３２パターンＪ１（上）対Ｂ形（下）のＸＲＰＤデータの重ね合わせを示す図である。 ＧＤＣ−００３２パターンＪ２（上）対Ｂ形（下）のＸＲＰＤデータの重ね合わせを示す図である。 ＧＤＣ−００３２パターンＫ（上）対Ｂ形（下）のＸＲＰＤデータの重ね合わせを示す図である。

特に定義しない限り、本明細書で使用する技術用語及び科学用語は、本発明の属する分野の当業者が通常理解しているのと同じ意味を有し、以下と矛盾しないものである。

定義
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」という語は、本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、記載された特徴、整数、成分、又は工程の存在を明記することを意図しているが、１つ又は複数の他の特徴、整数、成分、工程、又はそれらの群の存在又は付加を排除するものではない。

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、Ｘ線粉末回折パターンのピーク位置に関して使用される際は、例えば、使用する装置の較正、多形を生成するために使用するプロセス、結晶化物質の経年などに応じた、使用する計測手段に応じたピークの固有変動性を指す。この場合、機器の測定の変動性は約±０．２度の２シータ（θ）であった。本開示の利益を受ける当業者であれば、この文脈における「約」の使用を理解するであろう。定義された他のパラメータ、例えば、含水率、Ｃ_ｍａｘ、ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ、固有溶解速度、温度、及び時間に関して、「約」という用語は、例えば、パラメータを測定する際の、又はパラメータを得る際の固有変動性を示す。本開示の利益を受ける当業者であれば、約という語の使用によって言外に含まれるパラメータの変動性を理解するであろう。

「多形」は、本明細書で使用される場合、単一の化合物が別個の水和状態で異なる結晶形として、例えば、幾つかの化合物及び複合体の性質で出現することを指す。よって、多形は同じ分子式を共有する別個の固体であり、それぞれの多形は更に別個の物理的性質を有することがある。したがって、単一の化合物は種々の多形体を生じることがあり、この場合、それぞれの多形体は、異なる別個の物理的性質、例えば、溶解度プロファイル、融点温度、吸湿性、粒子の形状、密度、流動性、緻密性及び／又はＸ線回折ピークを有する。それぞれの多形の溶解度は変動する可能性があるので、薬剤の多形の存在を確認することは、予測可能な溶解度プロファイルを有する薬剤を提供するのに不可欠である。全ての多形体を含めた、薬物の全ての固体状態の形態を調べ、それぞれの多形体の安定性、溶解特性及び流動性を決定することが望ましい。化合物の多形体は、Ｘ線回折分光法によって又は赤外線分光法などの他の方法によって、研究室で識別することができる。多形及び多形の薬学的用途の総説については、G. M. Wall, Pharm Manuf. 3:33 (1986); J. K. Haleblian及びW. McCrone, J. Pharm. Sci., 58:911 (1969); "Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Second Edition(Drugs and the Pharmaceutical Sciences)", Harry G. Brittain編, (2011) CRC Press ( 2009);及びJ. K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975)（これらの全ては参照によって本明細書に援用される）を参照されたい。

「ＸＲＰＤ」という頭字語は、Ｘ線照射の回折を使用して結晶質の結合角及び距離を測定し、決定する解析技法である、Ｘ線粉末回折を意味する。ＸＲＰＤデータの解析は、データを収集するのに使用されたＸ線回折システムの既知の応答に対する、測定した粉末パターンの全体的な外観に基づく。粉末パターンに存在し得る回折ピークについて、それらの位置、形状、幅及び相対強度分布を使用して、粉末試料における固体状態の秩序のタイプの特徴を明らかにすることができる。機器起源バックグラウンドの上部の任意の幅広い散漫散乱（ハロー）の位置、形状及び強度を使用して、固体状態の乱れのレベル及びタイプの特徴を明らかにすることができる。粉末試料に存在する固体状態の秩序及び乱れを組み合わせて解釈すれば、試料のマクロ構造が定性的に測定される。

「治療する」及び「治療」という用語は、治療的処置と予防措置又は防止措置の両方を指し、その目的は、がんの増殖、発症又は広がりなどの、望ましくない生理的変化又は障害を防止する又は遅くする（減らす）ことである。本発明の目的上、有益な又は望ましい臨床結果には、検出可能であるか検出不可能であるかに関わりなく、症候の緩和、疾患の程度の減少、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化していない）、疾患の進行の遅延又は減速、病態の改善又は緩和、及び軽減（部分的であるか全体的であるかに関わりなく）が含まれるが、これらに限定されない。「治療」は、治療を受けない場合に予測される生存時間と比較して、生存時間を長くすることを意味する場合もある。治療を必要とするものには、この状態若しくは障害を既に有するものだけでなく、この状態若しくは障害を有する傾向があるもの、又はこの状態又は障害が防止されるべきであるものが含まれる。

「治療的有効量」という語句は、（ｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害を治療する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害の１つ若しくは複数の症状を減弱させる、改善する、若しくは除去する、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載された特定の疾患、状態、若しくは障害の１つ若しくは複数の発症を防止する若しくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。がんの場合、薬物の治療的有効量は、がん細胞の数を低減させ、腫瘍サイズを低減させ、周辺器官中へのがん細胞の湿潤を阻害し（すなわち、ある程度まで減速させる、好ましくは停止させる）、腫瘍の転移を阻害し（すなわち、ある程度まで減速させる、好ましくは停止させる）、腫瘍増殖をある程度まで阻害し、及び／又はがんに関連する症候の１つ若しくは複数をある程度まで和らげることができる。薬物が既存のがん細胞の増殖を防止する及び／又は殺すことができる程度まで、それは細胞分裂停止性及び／又は細胞毒性であり得る。がん療法の場合、有効性は、例えば、無増悪期間（ＴＴＰ）を評価する及び／又は奏効率（ＲＲ）を決定することによって測定することができる。

「がん」及び「がん性」という用語は、典型的には、制御されない細胞増殖によって特徴が明らかにされる、哺乳動物における生理的状態を指す又は記述する。「腫瘍」は、１つ又は複数のがん性細胞を含む。がんの例には、カルシノーマ、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ系腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。かかるがんのより具体的な例には、扁平上皮がん（例えば、上皮性扁平細胞がん）、肺がん、例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）又は胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、例えば、胃腸がん、膵臓がん、膠芽細胞腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓又は腎がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頸部がんが含まれる。胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）には、本明細書で使用される場合、胃の何れかの部分で発症する可能性があり、胃全体、及び他の臓器、特に、食道、肺、リンパ節、及び肝臓に広がり得る、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）が含まれる。

「造血器悪性腫瘍」という用語は、白血球、リンパ球、ナチュラルキラー細胞、形質細胞、並びに骨髄細胞、例えば、好中球及び単球などの細胞が関与する造血の間に生じるがん又は過剰増殖性障害を指す。造血器悪性腫瘍には、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型造血器リンパ腫（ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、及び骨髄性細胞白血病が含まれる。リンパ性白血病（又は「リンパ芽球性」）には、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）が含まれる。骨髄性白血病（「骨髄」又は「非リンパ球性」とも呼ばれる）には、急性骨髄性（又は骨髄芽球性）白血病（ＡＭＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）が含まれる。

「化学療法剤」は、作用機序に関わりなく、がんの治療に有用な、生物学的（大分子）又は化学的（小分子）化合物である。化学療法剤には、５−ＦＵ、ドセタキセル、エリブリン、ゲムシタビン、ＧＤＣ−０９７３、ＧＤＣ−０６２３、パクリタキセル、タモキシフェン、フルベストラント、デキサメタゾン、ペルツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ及びレトロゾールが含まれるが、これらに限定されない。

「哺乳動物」という用語には、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ及びヒツジが含まれるが、これらに限定されない。

「添付文書」という用語は、治療用製品の市販包装中に慣例的に含まれる指示書であって、適応症、用法、投薬量、投与、禁忌及び／又はかかる治療用製品の使用に関する警告についての情報を含有する指示書を指すために使用される。

「薬学的に許容される塩」という語句は、本明細書で使用される場合、本発明の化合物の薬学的に許容される有機塩又は無機塩を指す。例示的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性ホスフェート、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチレート、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシネート、フマル酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸、グルタメート、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸））塩が含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオンなどの別の分子を含んでいることがある。対イオンは、親化合物の電荷を安定化させる任意の有機又は無機部分であり得る。更に、薬学的に許容される塩は、その構造中に電荷を帯びた１つ又は複数の原子を有してもよい。電荷を帯びた複数の原子が薬学的に許容される塩の一部である場合は、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、電荷を帯びた１つ若しくは複数の原子及び／又は１つ若しくは複数の対イオンを有することができる。

本発明の化合物が塩基である場合、薬学的に許容される望ましい塩は、当該技術分野で利用可能な任意の適切な方法によって調製されてもよく、例えば、遊離塩基を無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸など）で処理することによって、又は有機酸（例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えば、グルクロン酸若しくはガラクツロン酸、αヒドロキシ酸、例えば、クエン酸若しくは酒石酸、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸若しくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば、安息香酸若しくは桂皮酸、スルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸若しくはエタンスルホン酸など）で処理することによって調製されてもよい。

本発明の化合物が酸である場合、薬学的に許容される望ましい塩は任意の適切な方法によって調製されてもよく、例えば、遊離酸を無機又は有機塩基（例えば、アミン（第一級、第二級、又は第三級）、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物など）で処理することによって調製されてもよい。適切な実例には、グリシン及びアルギニンなどのアミノ酸に由来する有機塩、アンモニア、第一級、第二級、及び三級アミン、並びに環状アミン、例えば、ピペリジン、モルホリン及びピペラジン、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムに由来する無機塩が含まれるが、これらに限定されない。

薬学的に許容される望ましい塩は、当該技術分野で利用可能な任意の適切な方法によって調製されてもよい。例えば、遊離塩基の無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸など）での処理、又は有機酸（例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えば、グルクロン酸又はガラクツロン酸、αヒドロキシ酸、例えば、クエン酸又は酒石酸、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸、芳香族酸、例えば、安息香酸又は桂皮酸、スルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸など）での処理である。塩基性の薬学的化合物から薬学的に有用な又は許容される塩を形成するのに適切であると一般にみなされる酸は、例えば、P.Stahl等, Camille G.(編) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge等, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1 19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 217; Anderson等, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18^th ed., (1995) Mack Publishing Co., Easton PAによって、及びThe Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. そのウェブサイト上)において考察されている。これらの開示は、それらの参照により本明細書に援用されている。

「薬学的に許容される」という語句は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分及び／又はそれで治療される哺乳動物と、化学的に及び／又は毒物学的に適合性がなければならないことを示す。

「溶媒和物」は、１つ又は複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。

「キラル」という用語は、鏡像対に重ね合わせることができない性質を有する分子を指し、一方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像対に重ね合わせることができる分子を指す。

「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有しているが、空間における原子又は基の配置に関して異なっている化合物を指す。

「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば、融点、沸点、分光特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高分解能の解析手順の下で分離することができる。

「光学異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。

本明細書で使用される立体化学の定義及び規則は、全般的に、S.P.Parker編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;並びにEliel, E.及びWilen, S., "Stereochemistry of organic compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含有してもよく、したがって異なる立体異性形態で存在してもよい。本発明の化合物の全ての立体異性形態（ジアステレオマー、光学異性体及びアトロプ異性体、並びにこれらの混合物、例えばラセミ混合物が含まれるが、これらに限定されない）が、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する、すなわち、それらは平面偏光の面を回転させる能力を有している。光学的に活性な化合物を記述する際に、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳが、そのキラル中心（複数可）の回りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭語ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を示すために用いられ、（−）又はｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが前に付された化合物は右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、光学異性体と称されることもあり、かかる異性体の混合物は、光学異性体混合物と呼ばれることが多い。光学異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、化学反応又はプロセスに立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じる可能性がある。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠く２つの光学異性体種の等モルの混合物を指す。

「互変異性体」又は「互変異性形態」という用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再構築による相互変換を含む。

ＧＤＣ−００３２の多形
本発明は、式Ｉ（Ｒｏｃｈｅ ＲＧ７６０４、ＣＡＳ登録番号１２８２５１２−４８−４）：
I GDC-0032
として示され、２−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（米国特許第８２４２１０４号、国際公開第２０１１／０３６２８０号、これらは参照により明白に援用される）と命名された、ＧＤＣ−００３２の多形、並びにＧＤＣ−００３２の多形を生成するためのプロセス、方法、及び試薬を含む。本明細書で使用される場合、ＧＤＣ−００３２は、全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容されるこれらの塩を含む。

ＧＤＣ−００３２Ｂ形の三斜晶格子パラメータ及び計算上の体積は：ａ＝９．７９４４（１４）、ｂ＝１０．４７６７（１１）、ｃ＝１２．５９９４（１７）Å、α＝９６．１４５（１０）、β＝９５．７４９（１１）、β＝１１５．０７２（９）°、Ｖ＝１１４９．０（３）Å^３である。ＧＤＣ−００３２Ｂ形の結晶構造中の非対称単位の式量は、Ｚ＝２で４６０．５４１ａｍｕ（式単位）^−１であり、計算上の密度は１．３３ｇｃｍ^−３となる。空間群は、Ｐ−１（２番）であることが決定された。結晶データ及び結晶学的データ収集パラメータの要約を実施例１３の表８に示す。

得られた構造の質は、０．０６０（６．０％）というＲ値によって示される通りに中程度であった。通常、０．０２から０．０５の範囲内のＲ値が、最も確実に決定された構造に対して付される（Glusker, Jenny Pickworth; Trueblood, Kenneth N. Crystal Structure Analysis: A Primer, 2^nd ed.; Oxford University press: New York, (1985), p.87）。

ＧＤＣ−００３２のＯＲＴＥＰ図を図３に示す。コンホメーションの乱れがＣ６に存在し、炭素が部分的に２つの異なる位置を占めている（Ｃ６Ａが３１．３％及びＣ６Ｂが６８．７％）。単結晶構造の非対称単位に観察された分子は、式Ｉの分子構造と一致している。３に示される非対称単位は、１つのＧＤＣ−００３２分子を含有する。

結晶軸ａ、ｂ、及びｃに沿って見た充填図を、それぞれ図４、５、及び６に示す。溶媒が接近可能な空隙は存在しない。水素結合を図７に示す。水素結合は頭尾型ダイマーを形成し、この場合、アミドＮ１０８が水素供与体として働き、トリアジンＮ２５が受容体として働く（命番方式は図３による）。供与体と受容体の距離は２．９６５（５）Åであり、供与体−水素−受容体の結合角は１５３（３）°である。ＧＤＣ−００３２二量体では、１つの分子のベンゼン環と第２の分子のイミダゾール環の間に明白な分子間πスタッキング（パイ−スタッキング）相互作用もある（図８）。

図９は、単結晶のデータから作成された、ＧＤＣ−００３２Ｂ形の計算上のＸＲＰＤパターンを示す。ＧＤＣ−００３２Ｂ形の実験上のＸＲＰＤパターンを図１０に示す。単結晶データから計算した粉末パターン及び実験上のパターンを、それぞれ１５０℃及びおよそ２９５℃で得た。温度が違うために、単位胞パラメータ、ａ、ｂ、ｃ及び角度α、β、γが異方的に拡大又は縮小し、それによって、２つのパターンにおける反射が互いに対してシフトすることがある。実験上のパターンにおける全ての反射が、計算上のパターンにも現れることから、バルク物質は恐らく単相であり、単結晶と同じ相であることが示される。

Ｂ形の多形の位置パラメータ及びそれらの推定標準偏差（表１）、異方性温度因子係数（表２）、結合距離（表３）、結合角（表４）、水素結合及び角度（表５）並びにねじれ角（表６）を以下に示す。

物理的形態のスクリーニングによって、ＧＤＣ−００３２の異なる結晶相、多形、水和物及び溶媒和物の特徴が明らかにされた。ＧＤＣ−００３２の溶解度は、２３種の溶媒／溶媒混合物中、２つの異なる温度で決定された（実施例２）。ＧＤＣ−００３２の幾つもの多形体について特徴が明らかにされ、それらには以下のものが含まれるが、これらに限定されない：

Ａ形、メタノール和物
Ａ形は、メタノールを含有する実験で観察された。それは最初に手作業実験からの固体の解析によって特徴が明らかにされた。Ａ形は、ＰＬＭ及びＸＲＰＤから決定された結晶性物質である（図２）。Ａ形を水中でスラリー化すると、混合した水和物−メタノール和物と思われるものを得た。Ａ形について収集した熱データ（ＴＧＡ）から、１２５℃までに６．５％の重量減少が示され、これは、１モルのメタノールが失われたことと一致する（一メタノール和物の理論上の重量減少：６．５％）。ＤＳＣから、ＴＧＡにおける重量減少に一致する吸熱が１０５−１２５℃（最大）に示され、続いて、ホットステージ顕微鏡によって確認された融解に起因する２５７℃での吸熱が示された。メタノール和物を窒素下又は減圧下で熱的に脱溶媒和させると、粒径が低減していたが、Ｂ形が形成された。Ａ形を水の存在下、５０℃でスラリー化すると、一水和物であるＤ形が得られた。室温での水スラリーの実験では、乾燥後にＡ形とＤ形との混合物が得られた。湿った物質が、諸形態の混合物であったのか、混合した水和物−メタノール和物溶媒和物であったのかは明らかではない。加えて、部分的に脱溶媒和させたＡ形は、０．６モルのメタノールを含有していた。メタノールから結晶化させた固体の単結晶の構造決定から、Ａ形が一メタノール和物であることが確認された。図１は、ＧＤＣ−００３２Ａ形−一メタノール和物である溶媒和物のＯＲＴＥＰ図を示す。

Ｂ形、非溶媒和物
Ｂ形は、複数の溶媒から誘導された非溶媒和物形態であり、複数の溶媒和物の脱溶媒和によるものである。Ｂ形は、ＩＩ形としても同定されている。Ｂ形は、ＸＲＰＤ（図１０）及びＰＬＭ（偏光顕微鏡法）によれば結晶性である。Ｂ形を熱解析（ＴＧＡ）すると２００℃までほとんど又は全く重量減少がないことを示すことが、図１１から示される。小さな重量減少、典型的には０．５％未満、が２００℃から２７０℃の間に観察されたが、恐らく結晶中に結晶化溶媒が含有されていることに関連すると思われる。ＤＳＣ解析から、融解に起因する単一の吸熱事象が２５７℃に存在することが示された。Ｂ形のＤＶＳデータから、９５％ＲＨで０．３％未満の重量増加を伴う低い動的吸湿性が実証された。脱着サイクルでわずかなヒステリシスが観察された。この物質は、ＤＶＳ実験の後でもＢ形のままであった。Ｂ形を水中でスラリー化すると、Ｔｗｅｅｎ ８０があっても無くても水和物に変換されなかった。Ｂ形は、４０℃及び７５％ＲＨでの加速安定性検査の後に変化しなかった。図１２にＢ形のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。単結晶構造決定から、Ｂ形が水和も溶媒和もしていないことが確認された。

Ｂ形の多形を、以下の基準に基づいて開発用に選択した。基準には、偽多形ではなく多形を形成する傾向、結晶化度、熱解析データ、例えば、固体状態での融点、吸湿性、物理的安定性、化学的安定性、溶解度、機械的応力、粉体物性、大規模製造性、及び製剤の態様が含まれる。

Ｃ形、一イソアミルアルコール和物である溶媒和物
Ｃ形は、イソアミルアルコールのみから誘導され、最初に５℃で形成された。それは、結晶化裏付け試験の間のみ観察された。ＸＲＰＤ（図１３）及びＰＬＭによれば、それは結晶性である。未乾燥の湿った試料についてのＴＧＡから、重量減少の合計が１５％であることが示される。この重量減少を大まかに２つの段階に分けた。すなわち、５．２％の重量減少は、常温から１０５℃で観察され、追加的な９．８％の重量減少は、１０５−１２５℃（イソアミルアルコールの沸点：１３０℃）で観察された。一溶媒和物の場合の理論上の重量減少は１６．１％であり、半溶媒和物の場合は８．７％である。Ｃ形の結晶構造はバーゼルで解明された。Ｄ形は、一イソアミルアルコール和物である。Ｃ形を減圧下、６０℃で脱溶媒和させると、非溶媒和物であるＢ形が得られた。ＤＳＣデータから、強く鋭い吸熱が１０９℃に示され、続いて、Ｂ形の融解と推定される強い吸熱が２５７℃に示される。１０９℃での吸熱が、溶媒和物の分解融解であるのか及び／又はＢ形への同時変換であるのかは不明である。純粋なイソアミルアルコール中でのＢ形とのスラリー相互変換実験から、およそ２０℃以上の温度でＢ形になりやすいことが示された。溶媒和物であるＣ形は、１５℃以下の温度で優勢であった。

Ｄ形、一水和物
Ｄ形は、水分活性が高い水性溶媒から誘導される水和物である。Ｂ形からは、純水、ツイーンを含有する水の存在下でも、又は常温又は６０℃の何れかにおいて水の存在下で物質を穏やかに粉砕することによっても、観察されなかった。Ｄ形は、ＸＲＰＤ（図１４）及びＰＬＭによれば結晶性である。熱データ（ＴＧＡ）から、１００℃までに３．７％（一水和物は理論上３．３％）の重量減少が示された。等温で一連のＴＧＡ運転を行って、湿式造粒に起こり得る問題をリスク回避した。ＴＧＡ上での脱水は、１００℃で１５分以内、及び６０℃で４０分以内に完了した。ＤＳＣデータから、ＴＧＡでの重量減少に一致する９４℃（開始）での吸熱が示された。融解−再結晶の明白な重なりが、それぞれ１３７℃及び１５０℃で観察され、続いて、Ｂ形と思われる融解が２５７℃で観察された。これらの転移の特徴を明らかにするための更なる研究は行わなかった。単結晶構造決定を行い、Ｄ形が一水和物であることを確認した。

Ｅ形、一トリフルオロエタノール和物
Ｅ形は、２，２，２−トリフルオロエタノールを含有する溶媒系から誘導され、ＸＲＰＤによって結晶性が決定された。図１５ではＥ形のＸＲＰＤデータをＢ形に重ね合わせる。Ｅ形の熱データから、１６０℃までの温度で１８．１％の重量減少が示された（一トリフルオロエタノール和物の理論上の重量減少：１７．８％）。重量減少は、ＴＧ−ＭＳによって２，２，２−トリフルオロエタノールと同定された。ＤＳＣから、脱溶媒和に関連する幅広い吸熱が１２２℃に存在するだけでなく、２５７℃に鋭く強い吸熱が存在することが示された。２５７℃での吸熱は、実証されてはいないが、Ｂ形の融解に起因すると想定される。単結晶構造の解明から、Ｅ形は一トリフルオロエタノール和物であることが確認された。

Ｆ形、一アセトニトリル和物
Ｆ形は、アセトニトリル及びエタノール／アセトニトリルから誘導された。Ｆ形は、ＸＲＰＤで示すと結晶性である。図１６においてＦ形のＸＲＰＤデータをＢ形に重ね合わせる。ＴＧＡから、２４０℃までの温度で７．７％の重量減少が示された（一アセトニトリル溶媒和物の理論上の重量減少：８．２％）。重量減少は、ＴＧ−ＭＳによってエタノール及びアセトニトリルと同定された。ＤＳＣ解析から、ＴＧＡにおける重量減少に関連する幅広い吸熱が１２４℃に示され、続いて強い吸熱が２５２℃に示された。２５２℃での吸熱は、Ｂ形の融解によるものと想定されるが、実証されていない。単結晶構造の解明から、Ｆ形は一アセトニトリル溶媒和物であることが確認された。詳細は別に報告することとする。Ｆ形は単結晶データに基づいて一アセトニトリル溶媒和物と称することにするが、ＴＧ−ＭＳデータから、同形のエタノール-アセトニトリル混合溶媒和物が存在する可能性があることが示される。

Ｇ形、一エタノール和物
Ｇ形は、エタノールから誘導され、ＸＲＰＤによって結晶性であることが示され、本質的にＥ形及びＫ形と同形である（図１７）。熱データ（ＴＧＡ）から、１６０℃までの温度で９．６％の重量減少が示された（一エタノール和物の理論上の重量減少：９．１％）。重量減少は、ＴＧ−ＭＳによってエタノールと同定された。ＤＳＣ解析から、エタノールの喪失に関連する幅広い吸熱が１１７℃に示され、続いて２５６℃に強い吸熱が示された。別の実験において、減圧下で加熱するとＧ形がＢ形に変換されることが実証された。Ｇ形は、ＧＤＣ−００３２の一エタノール和物であり、結晶構造が決定されている、トリフルオロエタノール溶媒和物であるＥ形と同形である。

Ｈ形、一クロロホルム溶媒和物
Ｈ形は、ＧＤＣ−００３２の一クロロホルム溶媒和物である。この形態は、単結晶構造の解明のみによって同定された。特徴づけ用データは収集しなかった。クロロホルム分子は、構造内のチャネルを占有する。

Ｉ形、一テトラヒドロフラン溶媒和物
Ｉ形は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）から誘導され、ＸＲＰＤによって結晶性であることが見出され、本質的にＥ形及びＧ形と同形であった（図１８）。熱データ（ＴＧＡ）から、１８０℃までの温度で１５．０％の重量減少が示された（一ＴＨＦ溶媒和物の理論上の重量減少：１３．５％）。重量減少は、ＴＧ−ＭＳによってＴＨＦと同定された。ＳＤＴＡから、重量減少及び形態変換に関連する、起こり得る吸熱／発熱の組み合わせがおよそ１３０℃に示され、続いて、Ｂ形の融解と推定される強い吸熱が２５２℃（最大）に示された。Ｉ形はテトラヒドロフラン溶媒和物であり、本質的にＥ形及びＧ形と同形である。

パターンＪ
パターンＪ物質は、アセトン（パターンＪ１）、アセトン−水（パターンＪ２）、及びＴＨＦ（パターンＪ３）からの冷却、エバポレーションから誘導された。パターンＪ物質は、ＸＲＰＤによれば結晶性である（図１９及び２０）。パターンＪ２とパターンＪ３とは同形である。これらの物質は、粉末パターンに乱れがあること及びこれらの物質は部分的に脱溶媒和された構造を表しているという見解から、パターンと称した。加えて、Ｉ形とパターンＪ３の間にどのような関係性があるのか明らかではない。パターンＪ１の熱データ（ＴＧＡ）から、２４０℃までの温度で６．８％の重量減少が生じ（半アセトン溶媒和物の理論上の重量減少：５．９％、一アセトン溶媒和物の重量減少：１１．２％）、大部分の重量減少が１２０℃未満で生じていることが示された。重量減少は、ＴＧ−ＭＳによってアセトンと同定された。パターンＪ２のＴＧＡから、１４０℃までの温度で４．７％の重量減少が生じ（半アセトン溶媒和物の理論上の重量減少：５．９％、一アセトン溶媒和物の重量減少：１１．２％）、大部分の重量減少が１００℃未満で生じていることが示された。重量減少は、ＴＧ−ＭＳによってアセトンと同定された。ＳＤＴＡから、両方のパターンで強い吸熱が２５２℃（最大）に示された。パターンＪ２のＳＤＴＡにおけるベースラインのノイズが多過ぎることから、形態変換が起こった可能性があると結論付けられる。パターンＪ３は、水性ＴＨＦから単離された。特徴づけ用データは収集しなかった。ＴＨＦを含有する、パターンＪの同形溶媒和物（混合溶媒和物）が存在する可能性がある。パターンＪ物質は、アセトン溶媒和物部分と、存在し得るＴＨＦ溶媒和物部分とから成る。

パターンＫ
パターンＫは、２，２，２−トリフルオロエタノールから単離された。この物質は、ＸＲＰＤによれば結晶性であるが、他の形態より結晶性ではないように見える（図２１）。少量のＥ形が存在している可能性がある。加えて、非晶質又は欠陥のある相が存在している可能性がある。したがって、この物質は、形態とは称さないことにした。ＴＧＡデータから、２４０℃までの温度で１９．８％の重量減少が、１４０℃より前に大部分の重量減少が生じることが示された。大部分の物質は、ＴＧ−ＭＳによって主に２，２，２−トリフルオロエタノールであると同定された（一トリフルオロエタノール和物の理論上の重量減少：１７．８％）。ＳＤＴＡデータから、重量減少に関連する幅広い吸熱がおよそ１２５℃に存在し、Ｂ形の融解に起因すると推定される強い吸熱が２５２℃（最大）に存在することが示された。この物質は、一トリフルオロエタノール溶媒和物から成ると思われる。

パターンＬ
パターンＬ物質は、イソプロパノールから単離された。ＸＲＰＤデータから、この物質は、Ｅ形、Ｇ形、及びＩ形と本質的に同形であることが示される。

パターンＭ
パターンＭ物質は、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）−ニトロメタンスラリー及びメチルエチルケトン−ヘプタンのエバポレーション並びに２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）−ヘプタンを使用する冷却実験から単離された。粉末パターンに若干の相違があるが、これらがデータの質を表すのか、又は相違が固体の構造間の相違を表すのかは不明である。１−プロパノール−ＤＣＥから誘導された追加的な物質は、ニトロメタン−ＤＣＥから誘導された物質と同様な粉末パターンを有する。１，２−ジクロロエタン−ニトロメタンからのパターンＭ物質をＴＧＡ及びＤＳＣによって解析した。ＴＧＡから、１０．７％の重量減少が１３２℃までに生じることが示された。溶媒の性質は同定されなかった（半ジクロロエタン溶媒和物は理論上９．７％、ニトロメタン溶媒和物は理論上１１．７％）。ＤＳＣから、ＴＧＡにおける重量減少に関連する幅広い吸熱が１１５℃に、恐らくＢ形の融解に関連する強い吸熱が２５７℃に実証された。１−プロパノールから調製された物質もＤＳＣによって解析した。ＤＳＣデータから、幅広い吸熱が９３℃に、続いて強い吸熱が２５４℃に存在することが示される。幅広い吸熱は恐らく重量減少に関連するが、ＴＧＡデータは収集しなかった。ＤＣＥ及び２−Ｍｅ−ＴＨＦを使用する別々の実験を行った。ＤＣＥスラリーのＤＳＣデータから、８５℃及び１０４℃に２つの極大があると思われる極めて幅広い吸熱が７５℃（開始）に、続いて強い吸熱が２５６℃に示された。２−ＭｅＴＨＦからのＤＳＣデータから、強い吸熱が２５４℃に示された。ベースラインに弱い転移がある可能性があるが、試料の大きさが極めて小さいために不確実であることから、あり得る転移は記録しなかった。何れの試料についてもＴＧＡ解析を行わなかったが、ＤＣＥの幅広い吸熱は恐らく重量減少に関連するものである。パターンＭ物質は、容易に脱溶媒和される一連の溶媒和物を表している可能性がある。

パターンＮ
パターンＮ物質は、エタノール−α，α，α−トリフルオロトルエン（ＢＴＦ）及び１，２−ジメトキシエタン−ヘプタンのエバポレーションからの自動化スクリーニングにおいて観察された。この物質は、ＸＲＰＤによれば結晶性であった。ジメトキシエタンのデータは、恐らくＢ形の粉末パターンを表す。エタノール−ＢＴＦのスラリーについて熱解析を行った。ＴＧＡから、２００℃までにわずかな重量減少が示された。ＤＳＣ解析から、単一の吸熱が２５８℃に示された。熱データがエタノール−ＢＴＦエバポレーション実験からの粉末データと同じ物質からのデータを表しているかどうかは明らかではない。

単結晶及び粉末のＸ線回折解析
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンの解析は、市販の解析用ソフトウェアを用いて行った。ＸＲＰＤは、様々な結晶相、多形、水和物又は溶媒和物を、それらに固有な回折パターンによってフィンガープリンティングするのに有用である。横座標（水平軸）に沿って、２シータ値と言われる、入射ビームと回折ビームの間の一連の角度がプロットされる。縦座標（垂直軸）は、検出器によって登録される散乱Ｘ線の強度を記録する。一組のピークは、結晶質中の結晶学的単位胞の固有なフィンガープリントとしての役割を果たす。結晶学的単位胞は、結晶全体にわたって三次元で周期的に繰り返される、最も小さい原子スケール３Ｄ断片である。全ての結晶質は、それらの結晶学的単位胞（及びそれによるピーク位置）によって識別される。測定されたピーク位置をデータベースにあるものと比較することによって、結晶質を一意に同定することができる。純物質の場合、全てのピークの位置は一般に、結晶学的単位胞を構成する要素である平行六面体を定める３つのパラメータａ、ｂ、ｃ及び３つの角度アルファ、ベータ、ガンマ（α、β、γ）の関数である。
薬学的組成物及び製剤

ＧＤＣ−００３２の多形体、式Ｉは、ヒトを含む哺乳動物において過剰増殖性障害を治療的に処置する（予防的処置を含む）ための治療用組み合わせに使用するために、標準的な薬務に従って製剤化することができる。本発明は、ＧＤＣ−００３２を、１種又は複数の薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤、又は賦形剤と共に含む薬学的組成物を提供する。

適切な担体、希釈剤、流動促進剤、及び賦形剤は、当業者には周知であり、それらには、糖（炭水化物）、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水などの物質が含まれる。

製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製されてもよい。本発明の化合物は、薬物の投薬量を容易に制御できるように、また処方されたレジメンを患者が服薬順守できるように、典型的には薬学的剤形に製剤化される。

適用する薬学的組成物（又は製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じた種々の方式で包装されてもよい。一般に、分配するための物品は、薬学的製剤を適正な形態で中に入れる容器を含む。適切な容器は当業者には周知であり、それらには、ビン（プラスチック及びガラス）、小容器、アンプル、プラスチック製袋、金属円筒などの材料が含まれる。容器は、包装品の内容物に対する不用意なアクセスを防止するために、いたずら防止用の組立て体も含んでもよい。加えて、容器は、その上に容器の内容物を記載したラベルが付されている。ラベルは適正な警告も含んでもよい。

ＧＤＣ−００３２の多形体の薬学的製剤は、種々の投与経路及び投与型用に、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤、流動促進剤又は安定剤を用いて（Remington's Pharmaceutical Sciences (1995) 18th edition, Mack Publ. Co., Easton, PA）、凍結乾燥製剤、粉砕粉体、又は水溶液の形態に調製することができる。製剤は、常温において、適正なｐＨ及び所望の程度の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、用いた投薬量及び濃度でレシピエントに無毒性の担体と混合することによって行われてもよい。製剤のｐＨは、主として化合物の特定の使用及び濃度に依存するが、約３から約８までの範囲であってもよい。

該薬学的製剤は、滅菌されていることが好ましい。特に、インビボ投与に使用しようとする製剤は、滅菌されていなければならない。かかる滅菌は、滅菌濾過膜を通す濾過によって容易に達成される。

薬学的製剤は、通常、固体組成物、錠剤、丸剤、カプセル剤、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存することができる。

本発明の薬学的製剤は、優れた医学行動規範と一致した様式、すなわち、投与する量、濃度、スケジュール、コース、ビヒクル及び経路で、投薬及び投与されることとなる。これに関連して考慮する因子には、治療されている特定の障害、個々の患者の病態、障害の原因、作用剤を送達する部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の因子が含まれる。

許容される希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、用いた投薬量及び濃度でレシピエントに無毒性であり、それらには、バッファー、例えば、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸及びメチオニン；防腐剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド；ヘキサメトニウムクロライド；ベンザルコニウムクロライド、ベンゼトニウムクロライド；フェノール、ブチル、エタノール、又はベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えば、メチル又はプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジン；単糖類、二糖類及び他の糖（炭水化物）、例えば、グルコース、マンノース、若しくはデキストリン；キレート剤、例えばＥＤＴＡ；糖類、例えば、ラクトース、ショ糖、マンニトール、トレハロース若しくはソルビトール；塩形成対イオン、例えばナトリウム；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；並びに／又は非イオン界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮ（商標）、例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えばＰＥＧ４００が含まれる。医薬品有効成分はまた、例えば、コアセルベーション技法によって若しくは界面重合によって調製されたマイクロカプセル（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル）中、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）中、又はマクロエマルジョン中に封入されてもよい。かかる技法は、Remington's Pharmaceutical Sciences 18th edition, (1995) Mack Publ. Co., Easton, PAに開示されている。製剤の他の例は、Liberman, H. A.及びLachman, L.編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Vol 3, 2^nd Ed., New York, NYに見出すことができる。

薬学的に許容される流動促進剤は、二酸化ケイ素、粉末セルロース、微結晶性セルロース、ステアリン酸金属塩、アルミノケイ酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、炭酸マグネシウム、アスベスト不使用のタルク、ｓｔｅａｒｏｗｅｔ Ｃ、デンプン、ｓｔａｒｃｈ １５００、ラウリル硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、及びそれらの組み合わせから選択されてもよい。

薬学的製剤は、本明細書に詳述される投与経路に適切なものを含む。製剤は、簡便には単位投与形態で提示されてもよく、薬学分野で周知の方法の何れかによって調製されてもよい。技法及び製剤は、概して、Remington's Pharmaceutical Sciences 18^th Ed. (1995) Mack Publishing Co., Easton, PAに見出される。かかる方法は、活性成分を、１つ又は複数の副成分を構成する担体と合わせる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体若しくは微粉固体担体又はその両方と均一かつ密接に合わせ、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。

薬学的組成物は、滅菌注射用の水性又は油性懸濁液などの、滅菌注射用製剤の形態であってもよい。この懸濁液は、公知の技術に従い、上で述べたこうした適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して製剤化されてもよい。滅菌注射用製剤は、１，３−ブタンジオール中の溶液などの、非経口的に許容される無毒性の希釈剤若しくは溶媒中の溶液若しくは懸濁液であってもよいし、又は凍結乾燥された粉末から調製されてもよい。用いてもよい許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張食塩水がある。加えて、滅菌不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒として従来の通りに用いられてもよい。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含めた、任意の無刺激性不揮発性油が用いられてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に同様に使用されてもよい。

薬学的組成物の投与
本発明の薬学的組成物は、治療しようとする状態に適した任意の経路によって投与されてもよい。適切な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、吸入、皮内、髄腔内、硬膜外、及び点滴技法を含めて）、経皮、直腸、鼻腔、局所（頬側及び舌下を含めて）、膣、腹腔内、肺内及び鼻腔内が含まれる。局所投与は、経皮貼付剤又はイオン導入デバイスなどの経皮投与の使用を含むこともできる。薬物の製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th Ed., (1995) Mack Publishing Co., Easton, PAに考察されている。製剤の他の例は、Liberman, H. A. 及びLachman, L.編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Vol 3, 2^nd Ed., New York, NYに見出すことができる。局部的な免疫抑制治療の場合、化合物は、潅流又はさもなければ移植前に移植片を阻害剤と接触させることを含めた、病巣内投与によって投与されてもよい。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態に応じて変わる可能性があることが理解されよう。化合物が経口投与される場合、それは、薬学的に許容される担体、流動促進剤、又は賦形剤と共に、丸剤、カプセル剤、錠剤などとして製剤化されてもよい。化合物が非経口投与される場合、それは、以下に詳述するように、薬学的に許容される非経口ビヒクル又は希釈剤と共に単位投薬注射可能形態で製剤化されてもよい。

ヒト患者を治療するための用量は、ＧＤＣ−００３２の多形体約１ｍｇから約１００ｍｇの範囲内、例えば、該化合物約３ｍｇから約２０ｍｇの範囲内であってもよい。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、及び排出を含めた薬物動態的（ＰＫ）及び薬力学的（ＰＤ）性質に応じて、一日一回（ＱＤ）、一日二回（ＢＩＤ）、又はもっと頻繁に投与されてもよい。加えて、毒性因子が、投薬量及び投与の投薬レジメンに影響を及ぼす可能性がある。経口投与する場合、丸剤、カプセル剤、又は錠剤は、指定された期間に毎日二回、毎日一回、又はもっと少ない頻度で、例えば、毎週一回、又は二週若しくは三週毎に一回摂取されてもよい。レジメンは、数サイクルの療法で繰り返されてもよい。

治療の方法
ＧＤＣ−００３２の多形は、それらのインビボでの生物学的利用能の性質が異なり得る。よって、本明細書に開示される多形は、がんなどの過剰増殖性障害の治療のための、異なる特性を有する薬剤を調製するために有用であり得る。これによって、約０．０ｎｇ／ｍｌから５．０μｇ／ｍｌのＣｍａｘ値を有する、吸着のレベルが著しく異なるＧＤＣ−００３２調製物を作製することができると思われる。これにより、ＧＤＣ−００３２組成物は、治療を受けている対象にごくわずかに吸着されるものから著しく吸着されるものまでが調製されることになる。本発明の一実施態様は、患者を治療するために、適切な多形体、又は形態の混合物を選択することによって、ＧＤＣ−００３２の治療作用を調節することである。例えば、治療を受けている対象にとってより安全であり得るという理由から、ＧＤＣ−００３２の最も生物学的利用能の高い多形体を、本明細書に開示するものから選択することができる。

本発明の方法は、哺乳動物（例えば、ヒト）においてがんなどの過剰増殖性障害をＧＤＣ−００３２の多形体で治療するために有用である。例えば、該方法は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病、前立腺がん、乳がん、肝細胞癌、肺がん、膵臓がん、及び／又は結腸直腸がんを診断する、モニタリングする及び治療するために有用である。

本発明の方法は、異常な細胞増殖をＧＤＣ−００３２の多形体で阻害するために有用である。

（１）ＧＤＣ−００３２の多形体と（２）化学療法剤との治療用組み合わせは、ＰＩ３キナーゼ経路の活性化によって特徴が明らかにされるものを含めた（しかしこれらに限定されない）、疾患、状態及び／又は障害を治療するために有用である。したがって、本発明の別の態様は、ＰＩ３を含めた脂質キナーゼを阻害することによって治療することができる疾患又は状態を治療する方法を含む。一実施態様において、固形腫瘍又は造血器悪性腫瘍を治療するための方法は、治療用組み合わせを組み合わせ製剤として又は交互に哺乳動物に投与することを含み、ここで、治療用組み合わせは、治療的有効量のＧＤＣ−００３２と、５−ＦＵ、ドセタキセル、エリブリン、ゲムシタビン、ＧＤＣ−０９７３、ＧＤＣ−０６２３、パクリタキセル、タモキシフェン、フルベストラント、デキサメタゾン、ペルツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ及びレトロゾールから選択される治療的有効量の１種又は複数の化学療法剤とを含む。（１）ＧＤＣ−００３２の多形体と（２）化学療法剤との治療用組み合わせは、造血器悪性腫瘍、腫瘍、がん、及び腫瘍性組織、それに加えて、前癌性及び非腫瘍性又は非悪性の過剰増殖性障害を含めた、過剰増殖性疾患又は障害の治療に用いることができる。一実施態様では、ヒト患者は、治療用組み合わせ及び薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルで治療され、ここで、前記治療用組み合わせのＧＤＣ−００３２又はその代謝産物は、ＰＩ３キナーゼ活性を検出可能な程度に阻害する量で存在する。

造血器悪性腫瘍には、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型造血器リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、ＡＭＬ、及びＭＣＬが含まれる。

本発明の別の態様は、本明細書に記載の疾患又は状態に罹患した哺乳動物、例えばヒトにおけるかかる疾患又は状態の治療に使用するための、薬学的組成物又は治療用組み合わせを提供する。また、本明細書に記載の障害に罹患した温血動物、例えば哺乳動物、例えばヒトにおいてかかる疾患及び状態を治療するための医薬の調製における、薬学的組成物の使用が提供される。

本発明の別の態様は、多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病、前立腺がん、乳がん、肝細胞癌、肺がん、膵臓がん、及び結腸直腸がんから選択される過剰増殖性障害の治療に使用するための、本明細書に記載の通りの薬学的組成物を提供する。

本発明の別の態様は、多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病、前立腺がん、乳がん、肝細胞癌、肺がん、膵臓がん、及び結腸直腸がんから選択される過剰増殖性障害を治療するための、本明細書に記載の通りの薬学的組成物の使用を提供する。

本発明の別の態様は、治療活性物質としての、本明細書に記載の通りの結晶性多形の使用を提供する。

本発明の別の態様は、多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病、前立腺がん、乳がん、肝細胞癌、肺がん、膵臓がん、及び結腸直腸がんから選択される過剰増殖性障害の治療に使用するための、本明細書に記載の通りの結晶性多形を提供する。

本発明の別の態様は、多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病、前立腺がん、乳がん、肝細胞癌、肺がん、膵臓がん、及び結腸直腸がんから選択される過剰増殖性障害を治療するための医薬の製造に使用するための、本明細書に記載の通りの結晶性多形を提供する。

本発明の別の態様は、多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病、前立腺がん、乳がん、肝細胞癌、肺がん、膵臓がん、及び結腸直腸がんから選択される過剰増殖性障害の治療における、本明細書に記載の通りの結晶性多形の使用を提供する。

本発明の別の態様は、前述の通りの発明を提供する。

併用療法
ＧＤＣ−００３２の多形体は、固形腫瘍又は造血器悪性腫瘍、それに加えて、前癌性及び非腫瘍性又は非悪性の過剰増殖性障害を含めた過剰増殖性障害を治療するために、ある種の化学療法剤と組み合わせて用いることができる。ある種の実施態様では、組み合わせを同時投与するために、ＧＤＣ−００３２の多形体は、単一の錠剤、丸剤、カプセル剤、又は液剤として、化学療法剤と共に単一の製剤に組み合わせる。他の実施態様では、ＧＤＣ−００３２の多形体と、５−ＦＵ、ドセタキセル、エリブリン、ゲムシタビン、ＧＤＣ−０９７３、ＧＤＣ−０６２３、パクリタキセル、タモキシフェン、フルベストラント、デキサメタゾン、ペルツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ及びレトロゾールから選択される化学療法剤とを順次投与するために、ＧＤＣ−００３２の多形体及び化学療法剤は、投与レジメン又は治療コースに従って、別々の製剤で、別々の錠剤、丸剤、カプセル剤、又は液剤として投与する。化学療法剤は、抗過剰増殖性を有する又は過剰増殖性障害の治療に有用である。ＧＤＣ−００３２の多形体と化学療法剤との組み合わせは相乗的性質を有していてもよい。組み合わせ薬学的製剤又は投薬レジメンの化学療法剤は、好ましくはＧＤＣ−００３２の多形体に対する相補的活性があり、互いに悪影響を及ぼさないような化学療法剤である。治療用組み合わせのかかる化合物は、意図する目的に有効な量で投与しもよい。一実施態様では、本発明の薬学的製剤は、ＧＤＣ−００３２と本明細書に記載のものなどの化学療法剤とを含む。別の実施態様では、治療用組み合わせは投薬レジメンによって投与し、ここで、ＧＤＣ−００３２の多形体の治療的有効量は、一日二回から三週間毎に一回（ｑ３ｗｋ）の範囲内で投与し、治療的有効量の化学療法剤は、一日二回から三週間毎に一回の範囲内で、別々に、交互に投与する。

本発明の治療用組み合わせは、過剰増殖性障害の治療において、別々に、同時に又は順次使用するためのＧＤＣ−００３２の多形体と、５−ＦＵ、ドセタキセル、エリブリン、ゲムシタビン、ＧＤＣ−０９７３、ＧＤＣ−０６２３、パクリタキセル、タモキシフェン、フルベストラント、デキサメタゾン、ペルツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ及びレトロゾールから選択される、化学療法剤とを含む。

併用療法は、同時的又は順次的レジメンとして投与されてもよい。順次投与される場合、組み合わせは２回以上の投与で投与されてもよい。組み合わせ投与には、別々の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する共投与、及び何れかの順序での逐次投与が含まれ、ここでは、両方の（又は全ての）活性薬剤がそれらの生物活性を同時に発揮する期間があることが好ましい。

上述の共投与される作用剤の何れかの適切な投薬量は、現在使用されているものであり、量を減らしてもよい。その理由は、新規に同定された作用剤と他の化学療法剤又は治療とに、治療指数を増加させるような、あるいは毒性又は他の副作用若しくは結果を和らげるような組み合わせ作用（相乗作用）があるからである。

抗がん療法の特定の実施態様では、治療用組み合わせは、アジュバント療法としての外科療法及び放射線療法が組み合わされてもよい。本発明による併用療法は、ＧＤＣ−００３２の多形体の投与及び１種又は複数の他のがん治療の方法又はモダリティを含む。ＧＤＣ−００３２の多形体及び化学療法剤（複数可）の量並びに投与の相対的タイミングは、望ましい組み合わせ治療効果を上げるために選択されることとなる。

製造品
本発明の別の実施態様では、上述の疾患及び障害の治療に有用なＧＤＣ−００３２の多形体を含有する製造品又は「キット」が提供される。一実施態様では、キットは、ＧＤＣ−００３２の多形体を含む容器を含む。キットは、容器の上に又は容器に付随するラベル又は添付文書を更に含んでもよい。「添付文書」という用語は、治療用製品の市販包装中に慣例的に含まれる指示書であって、適応症、用法、投薬量、投与、禁忌及び／又はかかる治療用製品の使用に関する警告についての情報を含有する指示書を指すために使用される。適切な容器には、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが含まれる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの種々の材料から形成されていてもよい。容器は、ＧＤＣ−００３２又は状態の治療に有効なその製剤を保持することができ、滅菌アクセスポートを有することができる（例えば、容器は、皮下注射針によって穿刺可能な栓を有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってもよい）。組成物中の少なくとも１種の活性薬剤は、ＧＤＣ−００３２の多形体である。ラベル又は添付文書は、組成物ががんなどの最適な状態を治療するために使用されることを示す。一実施態様では、ラベル又は添付文書は、式Ｉの化合物を含む組成物が、異常な細胞増殖からもたらされる障害を治療するために使用できることを示す。ラベル又は添付文書は、組成物を他の障害を治療するために使用できることを示すこともできる。代替的に又は追加的に、製造品は、薬学的に許容されるバッファー、例えば、静菌性注射用水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液及びデキストローズ溶液を含む第２の容器を更に含んでもよい。製造品は、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含めた、商業的又は使用者の観点から望ましい他の物質を更に含んでもよい。

キットは、ＧＤＣ−００３２の多形体、及び存在する場合は第２の薬学的製剤の投与に関する手引きを更に含んでもよい。例えば、キットがＧＤＣ−００３２を含む第１の組成物と第２の薬学的製剤とを含むならば、キットは、それを必要とする患者に第１及び第２の薬学的組成物を同時、順次又は別々に投与するための手引きを更に含んでもよい。

別の実施態様では、キットは、ＧＤＣ−００３２の多形体の固体経口剤形、例えば錠剤又はカプセル剤を送達するのに適切である。かかるキットは、好ましくは幾つもの単位用量を含む。かかるキットは、それらの目的の使用の順に配向された投薬量を有するカードを含むことができる。かかるキットの一例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは包装産業で周知であり、薬剤の単位投与形態を包装するために広く使用されている。所望であれば、例えば、数、文字、若しくは他の印などの形態で、又は投薬量を投与できる治療スケジュール中の日を指定する添付カレンダーを用いて、記憶を補助するものを提供することができる。

一実施態様によれば、キットは、（ａ）ＧＤＣ−００３２の多形体を中に含有する第１の容器と、任意選択的に（ｂ）第２の薬学的製剤を中に含有する第２の容器とを含んでもよく、ここで、第２の薬学的製剤は、抗過剰増殖活性を有する第２の化合物を含む。代替的に又は追加的に、キットは、薬学的に許容されるバッファー、例えば、静菌性注射用水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液及びデキストローズ溶液を含む、第３の容器を更に含んでもよい。キットは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含めた、商業的又は使用者の観点から望ましい他の物質を更に含んでもよい。

キットがＧＤＣ−００３２の多形体と第２の治療剤、すなわち化学療法剤とを含む場合、キットは、別々の組成物を含有するための容器、例えば、分割されたビン又は分割されたホイルパケットを含んでもよいが、別々の組成物はまた、単一の、分割されてない容器中に含有されていてもよい。典型的には、キットは、別々の成分を投与するための手引きを含む。キットの形態は、別々の成分が異なる剤形で（例えば、経口及び非経口）投与されることが好ましい場合、異なる投与間隔で投与されることが好ましい場合、又は処方する医師が組み合わせの個々の成分の用量設定を所望する場合、特に有利である。

実施例１ ＧＤＣ−００３２の単離及び物理化学特性
ＧＤＣ−００３２は、米国特許第８２４２１０４号及び２０１３年３月１３日に出願された米国特許出願第６１／７７９６１９号「PROCESS FOR MAKING BENZOXAZEPIN COMPOUNDS」（これらはそれぞれ参照により援用される）に従って調製した。１．１５ｋｇ、２．５０モルの未精製の２−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（ＧＤＣ−００３２、式Ｉ）のＭｅＯＨ（６Ｌ、５ｖｏｌ）中スラリーを５０Ｌのガラス製反応器に装入した。追加的なＭｅＯＨ（２４Ｌ、２１ｖｏｌ）を混合物に添加し、次いでこれを６５℃に加熱した。均質な混合物が得られた。Ｓｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ，Ｉｎｃ．、０．２３ｋｇ、２０％ｗｔ）を添加口から溶液に添加し、混合物を３時間撹拌した。次いでそれをＡｕｒｏｒａフィルターによって熱時濾過し（ジャケット温度＝６０℃）、異物濾過し、第２の５０Ｌ反応器に減圧下で直接移した。次いで、この溶液を加熱して６５℃の内部温度（ＩＴ）に戻した。均一な溶液を５４℃に冷却し、反応器に減圧をかけて、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＧＤＣ−００３２の種晶（１２ｇ、１％ｗｔ）を添加した。次いで、混合物を１６時間にわたって２０℃に冷却した。固体を、次いでＡｕｒｏｒａフィルターを用いて濾過し、８０℃で７２時間乾燥させ、９２１ｇ、収率８０％のＧＤＣ−００３２をメタノール和物である溶媒和物（ＸＲＰＤによるとＡ形）として得、予め計量しておいたチャージポイントバッグに移した。

アイソレーター内で、固体をＩＰＡｃ（８Ｌ、７ｖｏｌ）中でスラリー化し、清浄な１０Ｌ反応器に移した。混合物を６０℃（ＩＴ）で１時間撹拌した。次いでＡｕｒｏｒａシステムを用いて固体を濾過し、８０℃（ジャケット）で９６時間乾燥させた。ＧＤＣ−００３２の試料を取り出し、ＧＣ（ＩＰＡｃ＝１％）によって解析した。もっと効率的に乾燥させようと、ＡＰＩをアイソレーター内の２つのガラス製トレーに移し、乾燥用袋で密封した後に、１００℃に設定した真空オーブンで１６時間乾燥させた。ＧＣ（ＩＰＣ：Ｑ１２６９０Ｖ２）から、１％の溶媒が依然として存在することが示された。このプロセスにより、７６０ｇ（修正後の収率６８％、６８％ｗｔ、ＬＣによれば純度９９．９％）の白色固体（ＸＲＰＤによればＢ形）が得られた。

未精製のＧＤＣ−００３２（３４０．７ｇ）を２ＬのＨＤＰＥ製ビンに装入し、０．８Ｌのイソアミルアルコール（ＩＡＡ）でスラリー化した。スラリーを２０Ｌの反応器に移し、６．７Ｌの丸底フラスコ（合計２２ｖｏｌ）で希釈した。白色スラリーを、溶液になるのが観察されるまで加熱した（内部温度は１１８℃に上昇し、次いで１０９℃に冷えた）。溶液を異物濾過した（０．２μＭフィルター）。フラスコにオーバーヘッド撹拌器を装着し、濾液をイソアミルアルコール（３４４ｍＬ、２１ｖｏｌ）中でスラリー化した。混合物を、固体が溶解するまで９５℃（内部）に加温した。チャコール（１０ｗｔ％、０．１６ｇ）及びｓｉｌｉｃｙｃｌｅチオール（１０ｗｔ％、０．１６ｇ）のイソアミルアルコール（１ｖｏｌ、１６ｍＬ）中スラリーを装入し、混合物を９０−９５℃で１時間撹拌し、次いで濾過した（セライト（登録商標）パッド上）。澄んだ琥珀色の溶液を７３℃に冷却し（種晶添加温度範囲＝７０±５℃）、ＧＤＣ−００３２の種晶（１０ｗｔ％、０．１６ｇ）を添加した。加熱マントルの温度を切り、混合物を撹拌しながら（２００ｒｐｍ）一晩室温まで放冷した。１７時間後、白色固体を、緩速重力濾過から始め、次いで減圧をかけた。易流動性の粉末が得られるまで、固体を混合しながら２０分間減圧乾燥させた。オーブン乾燥前の粗重量＝１６ｇ。固体を１００℃で２４時間オーブン乾燥させ、次いで検査用にサンプリングした。乾燥を１００℃で更に２４時間継続した。1H NMR (DMSO d6) δ 8.38 (t), 8.01 (s), 7.87 (s), 7.44, 7.46 (d), 7.36 (s), 7.18 (br s), 6.81 (br s), 5.82 (m), 3.99 (s), 2.50 (s), 2.26 (s), 1.75 (s), 1.48, 1.46 (d).

ＧＤＣ−００３２ＡＰＩは白色から灰白色の固体である。それは、そのＸＲＰＤパターンの鋭いピークによって確認される通りに結晶性であり、２５８℃の融点を有する。無水形態（Ｂ形）、水和物、及び幾つかの溶媒和物を含めた、ＧＤＣ−００３２遊離塩基の幾つかの物理的形態が、今までに同定されている。Ｂ形は、２５６℃から２５８℃の範囲内の融点を有する。Ｂ形は、これまでのところＡＰＩプロセスにおいて安定して生成されている。Ｂ形は、高湿度に少なくとも６か月間曝しても、いかなる形態の変化も呈していない。加えて、ＡＰＩについての現在進行中の安定性試験からも、物理的形態の変換は観察されていない。したがって、Ｂ形は、更なる開発に最も適した結晶形態であると決定された。結晶形態の再現性及び安定性は、ＡＰＩ合成及び安定性の間にモニタリングされることとなる。ＧＤＣ−００３２は非吸湿性であり、動的水分吸着実験における９５％ＲＨでの重量増加は０．２％未満である。ＧＤＣ−００３２は弱塩基性であり、電位差滴定で決定すると、ｐＫａ値は３．１９、ｌｏｇＰは２．５である。

実施例２ 溶解度の評価
異なるバッファー及び製剤用ビヒクル中での、ｐＨに応じたＧＤＣ−００３２ＡＰＩの溶解度挙動を要約する。

実施例３ ＧＤＣ−００３２の製剤及び錠剤化
精製した２−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド、Ｉ（ＧＤＣ−００３２）を、ラクトース、微結晶性セルロース（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ ０１、ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ、５０μＭ粒子）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ）及びステアリン酸マグネシウムを含む賦形剤を用いて、ローラー圧縮法（He等 (2007) Jour. of Pharm. Sci., 96(5):1342-1355）によって、錠剤の形態に乾式造粒で製剤化した。

実施例４ ＧＤＣ−００３２の結晶化
ＧＤＣ−００３２の溶解度を、２３種の溶媒／溶媒混合物中、２つの異なる温度で決定した。すなわち、無水エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、２−ブタノン、メタノール／水（５０／５０）、２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、２−ブタノン、ＴＦＥ／酢酸エチル（５０／５０）、ＴＦＥ／アセトン（５０／５０）、ＴＦＥ／水（５０／５０）、アセトニトリル、アセトニトリル／水（５０／５０）、アセトン／水（５０／５０）、Ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ｎ−ヘプタン、エタノール／酢酸エチル（５０／５０）、エタノール／アセトン（５０／５０）、メタノール／水（９０／１０）、エタノール／アセトニトリル（５０／５０）である。ＧＤＣ−００３２は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、Ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、及びｎ−ヘプタン以外の全てに対して可溶性であった。

各実験について、およそ５−１０ｍｇの物質を計量して４０ｍＬのバイアルに入れた。２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）の場合、この溶媒にはＧＤＣ−００３２の溶解度が高いため、約４０ｍｇを使用した。各バイアル中で、固体に、溶解するまで又は０．２ｍｇ／ｍＬの最低濃度に達するまで溶媒を５０μＬずつ段階的に添加した。溶解は、２つの温度、すなわち、室温（ＲＴ）及びそれより高い温度で（Ｔ_ｍａｘ＝５０又は７０℃であり、溶媒の沸点がＴ_ｍａｘより高くなるように選択した）、目視により評価した。溶解度は、懸濁液に対するＨＰＬＣによって測定した。

実施例５ 結晶化スクリーニング
高スループット結晶化スクリーニングを行った。ＧＤＣ−００３２をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに６５℃で溶解させた。ＤＭＦ溶液を４つの９６ウェルプレートに分注した。溶媒をエバポレートし、１６種の異なる純溶媒及び８０種の溶媒混合物に置き換えた。溶媒混合物は、水、エタノール、１，２−ジクロロエタン、又はヘプタンの勾配を添加することによって作製した。典型的な比率は、８００：０、６４０：１６０、４８０：３２０、３２０：４８０、１６０：６４０、０：８００である。１つのプレートは、窒素下、室温でそのまま蒸発させた（エバポレーション）。シクロペンチルメチルエーテルを逆溶媒として第２のプレート中のウェルに添加した（沈殿）。２つのプレートを６５℃に加熱し、１つのプレートを１２時間にわたって１０℃まで放冷し（冷却プレート）、第２のプレートを１週間６５℃に維持した（６５プレートにおけるスラリー）。溶媒をデカントし、生じた固体を偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）によって解析した。ＰＬＭによって結晶性と見られた固体をＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって解析した。様々な粉末パターンの物質を、次いでラマン分光法で解析した。

単結晶：Ａ形、Ｂ形、Ｃ形、Ｅ形、及びＫ形について、単結晶構造の解析結果を得た。

有機溶媒中でのＧＤＣ−００３２のサーモサイクリング：およそ６０ｍｇの出発物質を計量して、８ｍＬのバイアルに入れた。４つのスラリーを、ＴＦＥ／酢酸エチル（５０／５０）、メタノール、エタノール及びアセトン中で調製した。スラリーを、６０℃と２０℃の間又は５０℃と２０℃の間のサーモサイクルにかけた。冷却及び加熱速度は１０℃／時であり、各温度での保持時間は３０分であった。このサイクルを約５回繰り返した。サーモサイクリング終了時に不十分な固体が観察され、溶媒をエバポレートした。固体をＸＲＰＤ及びデジタル画像処理によって測定した。

種晶添加実験：１０％及び２０％ｗ／ｗの種晶を用いる実験を、６０ｍｇの出発物質を使用して８ｍＬの規模で行った。ＴＦＥ／酢酸エチル（５０／５０）中及びメタノール中の２つのスラリーを調製し、６０℃に加熱した。１時間の平衡時間の後、スラリーを６０℃で濾過した。その後、種晶を濾液に６０℃で添加し、混合物を５℃／時の冷却速度で５℃に冷却し、その温度で１０時間熟成させた。固体を分離し、乾燥させ、母液をエバポレートした。全ての固体をＸＲＰＤ及びデジタル画像処理によって解析した。

熱濾過を用いる冷却−エバポレーション実験：２つのスラリーをエタノール中及びアセトン中、５０℃で調製し、１時間の平衡時間に続いて、スラリーを同じ温度で濾過した。その後、飽和溶液を５℃／時の冷却速度で５℃に冷却し、この温度で一晩熟成させた。熟成後に固体は観察されず、溶媒をエバポレートした。得られた固体をＸＲＰＤ及びデジタル画像処理によって解析した。

高温のメタノール中でのＧＤＣ−００３２の溶解度：４５℃及び５５℃のメタノール中のＧＤＣ−００３２の溶解度を測定した。およそ１５ｍｇの出発物質及び５００ｍＬのメタノールで、２つのスラリーを調製した。その後、スラリーを、それぞれ４５℃及び５５℃の２つのオーブンに入れた。２４時間の平衡時間の後、２つのスラリーを目視で調べた。どちらの場合も、溶解は完了しなかった。固体を母液から分離し、湿った状態及び乾いた状態の両方で回収し、ＸＲＰＤ及びデジタル画像処理を行った。母液をエバポレートし、固体をまたＸＲＰＤ及びデジタル画像処理によって解析した。

種晶添加した有機溶媒中のＧＤＣ−００３２のサーモサイクリングを、６種の溶媒中で、飽和溶液を６０℃で調製して行った（アセトンの場合、適用した最大温度は５０℃であった）。数時間の平衡時間の後、スラリーをＴｍａｘで濾過した。濾過した後、数ｍｇの出発物質を各飽和溶液に添加し、次いで、Ｔｍａｘから２０℃まで５℃／時の冷却速度で下げ、１０℃／時の加熱速度でＴｍａｘに戻し、Ｔｍａｘ及び２０℃での保持時間が１５分である、サーモサイクルにかけた。これらの実験では撹拌を適用しなかった。こうしたサイクルを１３回から１７回繰り返した。サーモサイクリングを実験に適用した後、溶液を５０℃で３日間熟成した。実験終了時に、沈殿した固体は解析には不十分とみなされ、溶媒をゆっくりとエバポレートすることとなった。得られた固体を、ＸＲＰＤ、デジタル画像処理、Ｍａｌｖｅｒｎ粒径分析器及び顕微鏡によって解析した。

３種の溶媒及び３種の逆溶媒を使用する、種晶添加したＧＤＣ−００３２溶液への蒸気拡散を行った。これらの実験のために、３種の飽和溶液を３種の溶媒中、室温で調製した。数時間の平衡時間の後、スラリーを室温で８ｍＬのバイアルに濾過した。数ｍｇの出発物質をこれらの飽和溶液に添加した（種晶）。次いで、種晶を有する８ｍＬのバイアルを、３ｍＬの逆溶媒を含有する４０ｍＬのバイアル内に入れた。溶液を逆溶媒の蒸気に２週間曝した。実験終了時に、沈殿した固体は解析には不十分とみなされ、溶媒をゆっくりとエバポレートすることとなった。得られた固体を、ＸＲＰＤ、デジタル画像処理によって解析した。

Ａ形の調製：メタノール２ｍＬを、ＧＤＣ−００３２、１８９ｍｇに添加した。この懸濁液を６５℃に３０分間加熱し、次いで３℃まで放冷し、一晩撹拌した。固体を濾過によって収集し、溶媒で湿ったままで単離した。

Ａ形の調製：５８５．４ｍｇの化合物（ロット９７８８２２、Ｂ形）及び１０ｍＬのメタノールを含有する懸濁液を、密閉したバイアル中、常温で６時間撹拌した。生成物を遠心分離によって沈降させ、母液をピペットで除去した。結晶を湿った段階で解析した。

Ｂ形単結晶の調製：ＧＤＣ−００３２を酢酸エチル中に溶解させ、続いてペンタンを使用して蒸気拡散させることによって、ＧＤＣ−００３２の単結晶構造決定に適した結晶を得た。

Ｃ形の調製：ＧＤＣ−００３２（１０３．８ｍｇ）を、９０℃の熱いイソアミルアルコール（５ｍＬ）に一部溶解させた。懸濁液を５℃までゆっくり放冷し、５℃で２日間スラリー化した。固体を濾過によって収集し、溶媒で湿ったまま、密封したＸ線ホルダー内で解析した。

Ｃ形の調製：密閉したガラス製バイアル中で、４．９８ｇの化合物（ロットＢＳ１３０２ＳＡ０１、Ｂ形）を１６６．７ｇのイソアミルアルコールに９５℃で溶解させた。撹拌する間、バイアルを水／氷浴中に浸すことによって、澄んだ溶液を迅速に冷却した。生じた懸濁液を５℃で９日間撹拌した。結晶を濾過によって単離し、周囲条件で４日間乾燥させた。

Ｄ形の調製：ＧＤＣ−００３２（９８．７ｍｇ）をｎ−ブタノール水溶液（１：１ ｖ：ｖ、１ｍＬ）中で３日間スラリー化した。密封容器中、微量遠心分離によって、フィルターで固体を収集した。試料が溶媒で湿ったままで、ＸＲＰＤ解析を収集した。

Ｄ形の調製：密閉したガラス製バイアル中で、３８８．７ｍｇの化合物（ロット９７８８２２、Ｂ形）を７．４ｍＬのｎ−プロパノール／水混合物（１０％−ｖ／ｖ水）に７５℃で溶解させた。澄んだ溶液を、８時間以内に直線的に２２℃に冷却した。結晶を単結晶Ｘ線解析用に採集した後、懸濁液の残部を撹拌し、その後、結晶を濾過によって単離し、４０℃／４００ｍｂａｒで１６時間乾燥させた。

Ｅ形の調製：密閉したガラス製バイアル中で、５２１．１ｍｇの化合物（ロット９７８８２２、Ｂ形）を１．５ｍＬのトリフルオロエタノールに７５℃で溶解させた。制御下で冷却した後、澄んだ溶液を１０℃で保存した。単結晶が８日後に得られた。結晶を単結晶Ｘ線解析用に採集した後、懸濁液の残部を常温で一晩撹拌し、その後バイアルを開け、溶媒を周囲条件で完全に蒸発させた。結晶を、更に処理することなく解析した。

Ｅ形の調製：ＧＤＣ−００３２（５９．６ｍｇ）の２，２，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ）及び酢酸エチル（１ｍＬ）中のスラリーを６０℃に加熱し、その温度に１時間保持した。熱いままスラリーを濾過し、ＧＤＣ−００３２Ｂ形（６ｍｇ）を添加し、懸濁液を５℃／時の速度で５℃に冷却し、その温度に１０時間保持した。固体を収集し、ＸＲＰＤにより解析した。

Ｆ形の調製：ＧＤＣ−００３２Ｂ形（３０ｍｇ）をアセトニトリル（７ｍＬ）中、６０℃でスラリー化することによって、ＧＤＣ−００３２のアセトニトリル中飽和溶液を６０℃で調製した。数時間の平衡時間の後、スラリーをＴ_ｍａｘで濾過した。濾過後、数ｍｇのＧＤＣ−００３２を各飽和溶液に添加し、次いで、Ｔ_ｍａｘから２０℃まで５℃／時の冷却速度で下げ、Ｔ_ｍａｘに１０℃／時の加熱速度で戻し、Ｔ_ｍａｘ及び２０℃の両方での保持時間が１５分間である、サーモサイクルにかけた。これらの実験では撹拌を適用しなかった。サイクルは１３回であった。サーモサイクリングを実験に適用した後、溶液を５０℃で３日間熟成した。実験終了時に、沈殿した固体は解析には不十分とみなされ、溶媒をゆっくりとエバポレートすることとなった。得られた固体を、ＸＲＰＤ、デジタル画像処理、Ｍａｌｖｅｒｎ粒径分析器及び顕微鏡によって解析した。

Ｆ形の調製：４００．２ｍｇの化合物（ロット９７８８２２、Ｂ形）及び７．２ｍＬのアセトニトリルを含有する懸濁液を、密閉したガラス製バイアル中、常温で２４日間撹拌した。生成物を遠心分離によって沈降させ、母液をピペットで除去した。結晶を５０℃／５ｍｂａｒで２日間乾燥させた。

Ｇ形の調製：ＧＤＣ−００３２Ｂ形（１１．９ｍｇ）を無水エタノール（５．５ｍＬ）に溶解させ、減圧下、室温でエバポレートした。

Ｈ形の調製：ＧＤＣ−００３２（２０．５ｍｇ）をクロロホルム（６００μＬ）に室温で溶解させた。この溶液を６か月間放置する間に、溶液はゆっくりと蒸発し、構造解析に適した結晶を生じた。

Ｈ形の調製：３８５．８ｍｇの化合物（ロット９７８８２２、Ｂ形）及び６．９ｍＬのクロロホルムを含有する懸濁液を、密閉したガラス製バイアル中、常温で２４日間撹拌した。生成物を遠心分離によって沈降させ、母液をピペットで分離した。母液を周囲条件で完全に蒸発させた。結晶を、更に処理することなく解析した。

Ｊ形の調製：４５７．６ｍｇの化合物（ロット９７８８２２、Ｂ形）及び８．２ｍＬのジオキサンを含有する懸濁液を、密閉したガラス製バイアル中、常温で２４日間撹拌した。生成物を遠心分離によって沈降させ、母液をピペットで除去した。結晶を５０℃／５ｍｂａｒで１５分間乾燥させた。

Ｋ形の調製：密閉したガラス製バイアル中で、３０２．７ｍｇの化合物（ロット９７８８２２、Ｂ形）を５．４ｍＬの酢酸に常温で溶解させた。この澄んだ溶液に４．２ｍＬのｎ−ヘプタンを添加した。生じた懸濁液を常温で一晩撹拌した。生成物を遠心分離によって沈降させ、母液をピペットで除去した。結晶を、湿った段階で解析した。

Ｌ形の調製：密閉したガラス製バイアル中で、１９９．７ｍｇの化合物（ロット９７８８２２、Ｂ形）を１２．０ｍＬのイソ−プロパノールに９０℃で溶解させた。澄んだ溶液を、８時間以内に直線的に２２℃に冷却した。結晶を単結晶Ｘ線解析用に採集した後、懸濁液の残部を常温で一晩撹拌した。結晶を、更に処理することなく解析した。

Ｍ形の調製：４７０．５ｍｇの化合物（ロット９７８８２２、Ｂ形）及び８．５ｍＬのジクロロメタンを含有する懸濁液を、密閉したガラス製バイアル中、５℃で１５日間撹拌した。生成物を遠心分離によって沈降させ、母液をピペットで除去した。結晶を周囲条件で一晩乾燥させた。

Ｎ形の調製：３８９．５ｍｇの化合物（ロット９７８８２２、Ｂ形）及び７．０ｍＬのニトロエタンを含有する懸濁液を、密閉したガラス製バイアル中、常温で２４日間撹拌した。生成物を遠心分離によって沈降させ、母液をピペットで除去した。結晶を、５０℃／５ｍｂａｒで２日間乾燥させた。

Ｏ形の調製：４８０．７ｍｇの化合物（ロット９７８８２２、Ｂ形）及び８．７ｍＬの四塩化炭素を含有する懸濁液を、密閉したガラス製バイアル中、６０℃で１４日間撹拌した。生成物を遠心分離によって沈降させ、母液をピペットで除去した。結晶を、５０℃／５ｍｂａｒで１７時間乾燥させた。

Ｐ形の調製：４６９．８ｍｇの化合物（ロット９７８８２２、Ｂ形）及び８．５ｍＬのプロピオニトリルを含有する懸濁液を、密閉したガラス製バイアル中、６０℃で１４日間撹拌した。生成物を遠心分離によって沈降させ、母液をピペットで除去した。結晶を、５０℃／５ｍｂａｒで１７時間乾燥させた。

Ｑ形の調製：４８８．６ｍｇの化合物（ロット９７８８２２、Ｂ形）及び８．８ｍＬの２−メトキシエタノール／水 ８５／１５（ｖ／ｖ）を含有する懸濁液を、密閉したガラス製バイアル中、常温で２４日間撹拌した。生成物を遠心分離によって沈降させ、母液をピペットで除去した。結晶を、５０℃／５ｍｂａｒで１５分間乾燥させた。

Ｒ形の調製：３８９．５ｍｇの化合物（ロット９７８８２２、Ｂ形）及び７．０ｍＬのニトロエタンを含有する懸濁液を、密閉したガラス製バイアル中、常温で２４日間撹拌した。生成物を遠心分離によって沈降させ、母液をピペットで除去した。結晶を、５０℃／５ｍｂａｒで２日間乾燥させた。

Ｓ形の調製：３８７．２ｍｇの化合物（ロット９７８８２２、Ｂ形）及び７．０ｍＬの１，２−ジクロロエタンを含有する懸濁液を、密閉したガラス製バイアル中、常温で２４日間撹拌した。生成物を遠心分離によって沈降させ、母液をピペットで除去した。結晶を、周囲条件で乾燥させた。

Ｔ形の調製：３９７．５ｍｇの化合物（ロット９７８８２２、Ｂ形）及び７．２ｍＬのｎ−プロパノールを含有する懸濁液を、密閉したガラス製バイアル中、５℃で６週間撹拌した。生成物を遠心分離によって沈降させ、母液をピペットで除去した。結晶を、４０℃／４００ｍｂａｒで５時間、ｎ−プロパノールの存在下で乾燥させた。

Ｕ形の調製：密閉したガラス製バイアル中で、２３５．６ｍｇの化合物（ロット９７８８２２、Ｂ形）を、９．４ｍＬのｉ−ブタノールに８５℃で溶解させた。澄んだ溶液を、８時間以内に直線的に４０℃に冷却した。結晶を単結晶Ｘ線解析用に採集した後、懸濁液の残部を常温で４日間保存した。溶媒を周囲条件で完全に蒸発させ、結晶を５０℃／５ｍｂａｒで２７時間乾燥させた。

Ｖ形の調製：４９８．１ｍｇの化合物（ロット９７８８２２、Ｂ形）及び９．０ｍＬの２−メチルテトラヒドロフランを含有する懸濁液を、密閉したガラス製バイアル中、２０℃で６週間撹拌した。結晶を遠心濾過によって回収し、湿った状態で解析した。

真の多形であるＷ形の調製：３３０ｍｇの化合物（ロット９７８８２２、Ｂ形）及び６．０ｍＬのジオキサン／水 １／１（ｖ／ｖ）を含有する懸濁液を、密閉したガラス製バイアル中、２０℃から２５℃で５週間撹拌した。結晶を遠心濾過によって単離し、７０℃／５ｍｂａｒで２日間乾燥させた。

水和物であるＸ形の調製：４９８．９ｍｇの化合物（ロット９７８８２２、Ｂ形）及び１０ｍＬのメタノールを含有する懸濁液を、密閉したガラス製バイアル中、常温で４日間撹拌した。生成物を遠心分離によって沈降させ、母液をピペットで除去した。結晶を、５０℃／５ｍｂａｒで２日間乾燥させた。

Ｙ形の調製：Ｘの半水和物：４９８．９ｍｇの化合物（ロット９７８８２２、Ｂ形）及び１０ｍＬのメタノールを含有する懸濁液を、密閉したガラス製バイアル中、常温で４日間撹拌した。生成物を遠心分離によって沈降させ、母液をピペットで除去した。結晶を５０℃／５ｍｂａｒで２日間乾燥させ、次いで、水性ＬｉＣｌ懸濁液（１１％−ＲＨ）上、常温で２０日間保存した。解析する間、周囲湿度を１１％−ＲＨに保った。

Ｚ形の調製：４８８．１ｍｇの化合物（ロット９７８８２２、Ｂ形）及び８．８ｍＬのジイソプロピルケトンを含有する懸濁液を、密閉したガラス製バイアル中、５℃で１５日間撹拌した。生成物を遠心分離によって沈降させ、母液をピペットで除去した。結晶を、周囲条件で乾燥させた。

ジオキサン半溶媒和物、ＡＡ形の調製：４２６．０ｍｇの化合物（ロット９７８８２２、Ｂ形）及び７．７ｍＬのジオキサン／水 １／１（ｖ／ｖ）を含有する懸濁液を、密閉したガラス製バイアル中、常温で５週間撹拌した。生成物を遠心分離によって沈降させ、母液をピペットで除去した。結晶を、常温／５００ｍｂａｒで３０分間乾燥させた。

真の多形、ＡＢ形の調製：密閉したガラス製バイアル中、４．９８ｇの化合物（ロットＢＳ１３０２ＳＡ０１、Ｂ形）を１６６．７ｇのイソアミルアルコールに９５℃で溶解させた。撹拌する間、バイアルを水／氷浴中に浸すことによって、澄んだ溶液を迅速に冷却した。生じた懸濁液を５℃で９日間撹拌した。結晶を濾過によって単離し、５０℃／５ｍｂａｒで２日間乾燥させた。

ＡＣ形の調製：密閉したガラス製バイアル中で、２００．８ｍｇの化合物（ロット９７８８２２、Ｂ形）を、７．７ｍＬのテトラヒドロフランに７５℃で溶解させた。澄んだ溶液を、１０時間以内に直線的に２０℃に冷却した。結晶を単結晶Ｘ線解析用に採集した後、懸濁液の残部を常温で一晩撹拌した。結晶を、更に処理することなく解析した。

実施例６ ＸＲＰＤ解析法

実施例７ 粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
試料の粉末Ｘ線回折パターンは、Ｒｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ ＩＩ（登録商標）粉末Ｘ線回折計を使用して得た。放射線源は、電圧３０ｋＶ及び電流１５ｍＡで動作させた。各試料をアルミニウム製試料ホルダーの空隙内に入れ、スライドガラスで平らにして、良好な表面組織を呈示し、試料ホルダーの中に挿入されるようにした。全ての試料は、２°から４０°の間の範囲の２θ角度、走査速度２°／分、及びステップサイズ０．０２°で測定した。

ＸＲＰＤ解析は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ（登録商標）回折計を使用して行った。Ｃｕ Ｋα（アルファ）線（１．５４０５７Å）の入射ビームは、Ｏｐｔｉｘのロングファインフォーカス線源を使用して生成した。楕円形に傾斜した多層膜ミラーを使用して、線源のＣｕ Ｋα（アルファ）Ｘ線が試料を通過して検出器上で焦点を結ぶようにした。管電圧及びアンペア数を、それぞれ４５ｋＶ及び４０ｍＡに設定した。走査範囲は１．０１から３９．９８°２θであり、合計収集時間７１８秒の間、走査速度３．３°／分で、ステップサイズ０．０１７°／分を使用した。シリコン標準を解析して、機器の位置合わせをチェックした。ＸＲＰＤパターンは鋭いピークから成っており、それにより試料が結晶性であることが示される。代表的なスペクトルを、図２、１０、１３−２１に示す。

Ｒｉｇａｋｕ Ｒａｐｉｄ ＩＩイメージプレート回折計は、ＭｉｃｒｏＭａｘ００２＋高強度銅Ｘ線源を装着していた。

実施例８ 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
機械式冷却器及び標準電池（試料パンと同一に構成される）を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ示差走査熱量計（Ｍｏｄｅｌ Ｑ１００）を使用して、粉末試料の熱的性質を測定した。各試料を、０から１つのピンホールを含有する非圧着式の蓋を有する、密閉したアルミニウム製パン内に装填し、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）セル内に入れた。セルは、およそ５０ｃｍ^３／分の窒素パージ流を有する。セル及び試料を２０℃で平衡化した。次いで、セルを１０．００℃／分で２５０−３５０℃まで加熱し、その間に空の参照パンと試料パンの間の熱流量の相違をモニタリングした。

実施例９ 熱重量分析（ＴＧＡ）
温度の関数としての重量変化をＴＧＡによって決定した。ＴＧＡ機器（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｑ５００型）内で加熱中に試料の重量をモニタリングすることによって、重量対温度の曲線が得られた。０．１−２ミリグラムの試料を、試料ホルダー上に位置するＤＳＣパンの中に入れた。試料ホルダーをＴＧＡ内で、加熱速度１０℃分^−１で２５℃から３００℃に加熱した。乾燥Ｎ_２ガスをパージに使用した。試料を１０℃／分で所望の温度に加熱し、次いで試料をその温度で少なくとも２００分保持することによって、等温実験を行った。

実施例１０ ＦＴ−ＩＲ
ＦＴＩＲスペクトルを、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＦＴ−ＩＲ：Ｎｉｃｏｌｅｔ ６７００で記録した。

実施例１１ 動的蒸気吸着（ＤＶＳ）
自動化蒸気吸着のデータをＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ＳＡ蒸気吸着解析装置で収集した。ＮａＣｌ及びＰＶＰを較正標準として使用した。試料は、解析前に乾燥させなかった。吸着及び脱着データは、５から９５％ＲＨの範囲にわたり１０％ＲＨの増し分で、２５℃、窒素パージ下で収集した。試料を、対応するＲＨで１時間保持し、その後次のＲＨ範囲に移した。試料の最初の含水量についてデータを補正しなかった。

実施例１２ ＨＰＬＣ解析法
ＨＰＬＣ解析を、ＵＶ及びＭＳ検出器を装着したＡｇｉｌｅｎｔ １２００ＳＬ ＨＰＬＣシステムを使用して、以下に提示した条件に従って行った。
ＨＰＬＣ装置： ＬＣ−ＭＳ
製造業者： Ａｇｉｌｅｎｔ
ＨＰＬＣ： ＨＰ１１００
ＵＶ検出器： ＨＰ ＤＡＤ
ＭＳ−検出器： ＨＰ１１００ ＡＰＩ−ＥＳ ＭＳＤ ＶＬ型
カラム： Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８（１００×４．６ｍｍ、３．５μｍ）。
カラム温度： ３５℃
移動相：勾配モード
移動相Ａ １０ｍＭ酢酸アンモニウム
移動相Ｂ： アセトニトリル１００％
流量： １．０ｍＬ／分
勾配： 時間［分］： 溶出剤Ａ： 溶出剤Ｂ：
０ ９０％ １０％
５ １０％ ９０％
６ １０％ ９０％
７ ９０％ １０％
８ ９０％ １０％
ＵＶ検出器： ＤＡＤ
範囲： ２００−４００ｎｍ
波長： ２２０ｎｍ
帯域幅： ４ｎｍ
時間： ０−１０分
ＭＳ検出器： ＭＳＤ
走査： ポジティブ
質量範囲： ７０−１０００
フラグメンター： ７０
時間：０−１０分
オートサンプラー：
温度： １０℃
注入モード： ループ
注入量： ５μｌ
針洗浄： ２／３；ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（ｖ／ｖ）
希釈溶媒： メタノール

化合物の完全性は、クロマトグラム中の「注入ピーク」を除く各ピークの面積及び合計ピーク面積から計算されたピーク面積の割合（％）として表現される。問題とする化合物のピーク面積の割合（％）は、試料中の成分の純度の指標として用いられる。

実施例１３ データ収集、Ｂ形多形
およそ０．２０×０．１１×０．０８ｍｍの寸法を有するＧＤＣ−００３２（Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_８Ｏ_２）の無色針状晶を、ファイバー上にランダム配向で載せた。予試験及びデータ収集を、共焦点光学系を装着したＲｉｇａｋｕ Ｒａｐｉｄ ＩＩ（登録商標）のＣｕ Ｋ_アルファ線（１．５４１８４Å）で行った。精密化を、ＬＩＮＵＸ ＰＣでＳＨＥＬＸ９７（登録商標）（Sheldrick, G. M. Acta Cryst., (2008), A64, 112）を使用して行った。データを収集するための格子定数は、反射数１８７０６の４＜θ＜７０°の範囲内の設定角度を使用する、最小二乗法による精密化から得た。ＤＥＮＺＯ／ＳＣＡＬＥＰＡＣＫからの精密化したモザイシティは０．５６°であり、よって結晶品質は中程度であることが示された（Z. Otwonowski及びW. Minor, Methods Enzymol (1997) 276:307）。空間群は、ＸＰＲＥＰ［１］というプログラムによって決定した。消滅則はなく、空間群はＰ−１（２番）と決定された。データは、１５０（１）Ｋの温度で収集した。データは、１４０．６５°の最大２θまで収集した。

データの削減：フレームをＤＥＮＺＯ−ＳＭＮ（Sheldrick, G. M. Acta Cryst., 2008, A64, 112）で積分した。合計１８７０６の反射を収集し、そのうちの４０２９が固有であった。ローレンツ偏光補正をデータに適用した。Ｃｕ Ｋ_ａ線の場合、線吸光係数は７．２５／ｍｍである。ＳＣＡＬＥＰＡＣＫを使用する実験的な吸光補正を適用した。透過係数は、０．９０から０．９４の範囲であった。等価な反射の強度を平均化した。平均化のための一致因子（ａｇｒｅｅｍｅｎｔ ｆａｃｔｏｒ）は、強度に基づいて４．２％であった。三斜晶格子のパラメータ及び計算上の体積は、ａ＝９．７９４４（１４）、ｂ＝１０．４７６７（１１）、ｃ＝１２．５９９４（１７）Å、α＝９６．１４５（１０）、β＝９５．７４９（１１）、β＝１１５．０７２（９）°、Ｖ＝１１４９．０（３）Å^３であった。Ｚ＝２及びＦ．Ｗ．＝４６０．５４の場合、計算上の密度は１．３３１ｇ／ｃｍ^３である。

構造の解明及び精密化：構造を、ＳＩＲ２００４（M. C. Burla等, J. Appl. Crystalogr., (2005) 38:381）を使用する直接法によって解明した。残りの原子は、次の差フーリエ合成で位置を決めた。水素原子を精密化に含めたが、それらが結合している原子上にくるように束縛を加えた。構造を完全行列最小二乗法によって精密化し、その方法において以下の関数が最小となるようにした。

精密化は、ＬＩＮＵＸ ＰＣで、ＳＨＥＬＸ−９７を使用して行った。

重みｗは、１／［ｓ^２（Ｆｏ^２）＋（０．０８１０Ｐ）^２＋０．５１５２Ｐ］として定義され、式中、Ｐ＝（Ｆｏ^２＋２Ｆｃ^２）／３である。

散乱因子は、"International Tables for Crystallography"（"International Tables for Crystallography", Vol. C, Kluwer Academic Publishers, Utrecht, The Netherlands, (1992), 表4.2.6.8及び6.1.1.4.）から取った。４０２９の反射を精密化に使用した。しかし、Ｆ_ｏ ^２＞２σ（Ｆ_ｏ ^２）である３２５７の反射だけをＲ１の計算に使用した。精密化の最終サイクルは３３０の可変パラメータを含み、以下の重み付けしていない及び重み付けした一致因子で収束した（最大パラメータシフトはその推定標準偏差の＜０．０１倍であった）：

適合度パラメータは１．０６１であった。最終的な差フーリエにおける最大ピークは、高さが０．４１ｅ／Ａ^３であった。最小の負のピークは、高さが−０．３３ｅ／Ａ^３であった。

計算上のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン：Ｍｅｒｃｕｒｙ ２．３（Ｍｅｒｃｕｒｙ ＣＳＤ２．３（Ｂｕｉｌｄ ＲＣ４）、ＩＣＤＤ、２００９）並びに単結晶データからの原子座標、空間群、及び単位胞パラメータを使用して、Ｃｕ線の場合の、計算上のＸＲＰＤパターンを作成した。単結晶データを低温（１５０Ｋ）で収集したために、計算上の粉末回折パターンと実験上の粉末回折パターンの間には幾らかシフトが生じたことが予測される。典型的にはこのシフトは２θ（シータ）の関数であるが、結晶の熱収縮が不明なので、そうとは限らない。

ＯＲＴＥＰ図及び充填図：ＰＬＡＴＯＮ（Spek, A. L. PLATON. Molecular Graphics Program. Utrecht University, Utrecht, The Netherlands, (2008); Spek, A. L, J.Appl.Crystalogr. (2003), 36:7）ソフトウェアパッケージ内の、ＯＲＴＥＰ ＩＩＩ（Johnson, C. K. ORTEPIII, Report ORNL-6895, Oak Ridge National Laboratory, TN, U.S.A. (1996). OPTEP-3 for Windows V1.05, Farrugia, L.J., J. Appl. Crystalogr. (1997), 30:565）プログラムを使用して作成した。原子は、確率５０％の異方性熱楕円体として表される。充填図は、Ｍｅｒｃｕｒｙ可視化ソフトウェアを使用して作成した。水素結合は破線で表す。

Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：ＸＲＰＤパターンを、Ａｐｔｕｉｔの一事業部門であるＳＳＣＩにおいて、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ‘Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計を使用して収集した。標本は、Ｏｐｔｉｘのロングファインフォーカス線源を使用して生成されたＣｕ線を使用して解析した。楕円形に傾斜した多層膜ミラーを使用して、線源のＣｕ ＫαＸ線が標本を通過して検出器上で焦点を結ぶようにした。標本を３−ミクロン厚のフィルムの間に挟み込み、透過幾何学的形状内で解析し、配向上の統計を最適化するために回転させた。ビームストッパー及び短い散乱防止物を使用して、空気散乱によって生じるバックグラウンドを最小化した。ソーラースリットを入射ビーム及び回折ビームに対して使用して、軸発散を最小化した。標本から２４０ｍｍに置かれた走査式位置感応型検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）を使用して、回折パターンを収集した。回折パターンのデータ取得パラメータを、データの項のパターン画像の上に表示する。解析前にシリコン標本（ＮＩＳＴ標準参照物質６４０ｃ）を解析して、シリコン１１１ピークの位置を検証した。

理解を明瞭にすることを目的として、前述の発明を例示及び実施例によって幾らか詳細に記述してきたが、説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。したがって、全ての適切な修飾形態及び均等物は、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲内に含まれるとみなすことができる。本明細書に引用した全ての特許及び科学文献の開示は、参照によりその全体が明示的に援用される。

Claims (24)

1. ２シータ（度）で表すとおよそ１０．７、１４．０、１６．４、１８．６、２２．１、及び２６．４に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する、Ｂ形多形と称された、（２−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミドの結晶性非溶媒和多形。
2. 図１０に示されるＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項１に記載のＢ形多形。
3. ２シータ（度）で表すとおよそ１０．１、１１．２、１４．０、１８．３、２０．２、及び２２．０に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する、Ａ形多形と称された、（２−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミドの結晶性一メタノール和物多形。
4. 図２に示されるＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項３に記載のＡ形多形。
5. ２シータ（度）で表すとおよそ６．２、１４．１、１７．２、１８．３、２１．９、及び２６．７に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する、Ｃ形多形と称された、（２−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミドの結晶性イソアミルアルコール多形。
6. 図１３に示されるＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項５に記載のＣ形多形。
7. ２シータ（度）で表すとおよそ１２．２、１７．５、１７．７、１８．３、２０．１、２１．３、２２．８、及び２６．０に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する、Ｄ形多形と称された、（２−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミドの結晶性一水和物多形。
8. 図１４に示されるＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項７に記載のＤ形多形。
9. 治療的有効量の（２−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミドの結晶性多形と、薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤又は賦形剤とを含む薬学的組成物。
10. 錠剤の形態である、請求項９に記載の薬学的組成物。
11. 治療的有効量が１から１００ｍｇである、請求項９に記載の薬学的組成物。
12. 結晶性多形が、２シータ（度）で表すとおよそ１０．７、１４．０、１６．４、１８．６、２２．１及び２６．４に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈するＢ形多形である、請求項９に記載の薬学的組成物。
13. 請求項９に記載の薬学的組成物を投与することを含む、哺乳動物において過剰増殖性障害を治療する方法であって、過剰増殖性障害が、多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病、前立腺がん、乳がん、肝細胞癌、肺がん、膵臓がん、及び結腸直腸がんから選択される、方法。
14. 治療的有効量が１ｍｇから１００ｍｇである、請求項１３に記載の方法。
15. 薬学的組成物が、２シータ（度）で表すとおよそ１０．７、１４．０、１６．４、１８．６、２２．１及び２６．４に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する、Ｂ形の結晶性多形を含む、請求項１３に記載の方法。
16. ５−ＦＵ、ドセタキセル、エリブリン、ゲムシタビン、ＧＤＣ−０９７３、ＧＤＣ−０６２３、パクリタキセル、タモキシフェン、フルベストラント、デキサメタゾン、ペルツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ及びレトロゾールから選択される化学療法剤を投与することを更に含む、請求項１２に記載の方法。
17. 結晶性多形を調製する方法であって、（２−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミドのスラリーを加熱することを含み、（２−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミドをイソアミルアルコール中で再結晶化させ、該混合物を冷却し、それによって、２シータ（度）で表すとおよそ１０．７、１４．０、１６．４、１８．６、２２．１及び２６．４に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈するＢ形の結晶性多形が形成されることを含む方法。
18. 多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病、前立腺がん、乳がん、肝細胞癌、肺がん、膵臓がん、及び結腸直腸がんから選択される過剰増殖性障害の治療に使用するための、請求項９に記載の薬学的組成物。
19. 多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病、前立腺がん、乳がん、肝細胞癌、肺がん、膵臓がん、及び結腸直腸がんから選択される過剰増殖性障害を治療するための、請求項９に記載の薬学的組成物の使用。
20. 治療活性物質としての、請求項１から８の何れか一項に記載の結晶性多形の使用。
21. 多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病、前立腺がん、乳がん、肝細胞癌、肺がん、膵臓がん、及び結腸直腸がんから選択される過剰増殖性障害の治療に使用するための、請求項１から８の何れか一項に記載の結晶性多形。
22. 多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病、前立腺がん、乳がん、肝細胞癌、肺がん、膵臓がん、及び結腸直腸がんから選択される過剰増殖性障害の治療における、請求項１から８の何れか一項に記載の結晶性多形の使用。
23. 多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病、前立腺がん、乳がん、肝細胞癌、肺がん、膵臓がん、及び結腸直腸がんから選択される過剰増殖性障害を治療するための医薬の製造に使用するための、請求項１から８の何れか一項に記載の結晶性多形。
24. 前述の通りの発明。