KR20160075824A

KR20160075824A - 2-(4-(2-(1-이소프로필-3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드의 다형체, 이의 제조 방법 및 이의 약학적 용도

Info

Publication number: KR20160075824A
Application number: KR1020167015862A
Authority: KR
Inventors: 제프리 스털츠
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2013-12-16
Filing date: 2014-12-15
Publication date: 2016-06-29
Also published as: RU2018119749A; AU2017203819A1; TW201534610A; AU2014365079A1; AU2017203817A1; MX2016007581A; RU2658009C2; SG11201604903VA; JP2016540834A; CN105829323B; JP2018080179A; MX356804B; RU2016127039A; AU2017203819B2; US20160222027A1; BR112016009665A8; US9481690B2; US20150166570A1; WO2015091305A1; SG10201705673QA

Abstract

본 발명은 (2-(4-(2-(1-이소프로필-3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드의 결정질 다형체(GDC-0032, 타셀리십), 이의 사용 방법 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

2-(4-(2-(1-이소프로필-3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드의 다형체, 이의 제조 방법 및 이의 약학적 용도{POLYMORPHS OF 2-(4-(2-(1-ISOPROPYL-3-METHYL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-YL)-5,6-DIHYDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-YL)-1H-PYRAZOL-1-YL)-2-METHYLPROPANAMIDE, METHODS OF PRODUCTION, AND PHARMACEUTICAL USES THEREOF}

본 발명은 2-(4-(2-(1-이소프로필-3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드로서 지칭되는 PI3K 억제제 화합물 GDC-0032의 다형체 형태에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 GDC-0032의 다형체 형태의 제조 방법, 및 포유동물 세포 또는 연관된 병리학적 상태의 생체외, 동일 반응계내 및 생체내 진단 또는 치료를 위한 GDC-0032의 다형체 형태의 약학적 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.

관련 출원의 상호 참조

37 CFR §1.53(b)하에 출원된 본원은 35 USC §119(e)하에 그 전체가 참고로 포함된 미국 가출원 제61/916,657호(출원일: 2013년 12월 16일)를 우선권 주장한다.

포스포이노시티드 3-키나제(PI3K)는 이노시톨 고리의 3-하이드록시 잔기에서 지질을 인산화하는 지질 키나제이다(문헌[Whitman et al (1988) Nature, 332:664]). PI3-키나제에 의해 생성된 3-인산화된 인지질(PIP3)은 지질 결합 도메인(플렉스트린 상동체(PH) 영역 포함)을 갖는 키나제, 예컨대 Akt, 및 포스포이노시티드-의존성 키나제-1(PDK1)을 모집하는 제2전령(messenger)으로서 작용한다. 막 PIP3에 대한 Akt의 결합은 원형질막으로 Akt의 전좌(translocation)를 유발하여 Akt를 Akt 활성화를 담당하는 PDK1과 접촉시킨다. 종양-억제인자 포스파타제 PTEN은 PIP3을 탈인산화하여 Akt 활성화의 음성 조절제로 작용한다. PI3-키나제 Akt 및 PDK1은 세포주기 조절, 증식, 생존, 세포 사멸(apoptosis) 및 운동성을 비롯한 많은 세포 과정의 조절에서 중요하고, 질병, 예컨대 암, 당뇨 및 면역 염증의 분자 메카니즘에 있어서 중요한 구성성분이다(문헌[Vivanco et al (2002) Nature Rev. Cancer 2:489]; [Phillips et al (1998) Cancer 83:41]).

암에서의 주요 PI3-키나제 동형 단백질(isoform)은 부류 I PI3-키나제, p110 α(알파)이다(US 5,824,492; US 5,846,824; 및 US 6,274,327). 다른 동형 단백질은 심장혈관 질환 및 면역-염증성 질환의 원인이 된다(문헌[Workman P (2004) Biochem Soc Trans 32:393-396]; [Patel et al (2004) Proceedings of the American Association of Cancer Research (Abstract LB-247) 95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Florida, USA]; [Ahmadi K and Waterfield MD (2004) Encyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz W J, Lane M D eds) Elsevier/Academic Press]). PI3 키나제/Akt/PTEN 경로는 암 약물 개발에 매력적인 표적인데, 이는 이러한 조절제 또는 억제제가 증식을 억제하고, 세포 사멸의 억제를 역전시키고 암 세포에서 세포독성 약제에 대한 내성을 극복하리라 기대되기 때문이다(문헌[Folkes et al (2008) J. Med. Chem. 51:5522-5532]; [Yaguchi et al (2006) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556]). PI3K-PTEN-AKT 신호화 경로는 매우 다양한 암에서 탈조절된다(문헌[Samuels Y, Wang Z, Bardellil A et al. High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. (2004) Science; 304 (5670):554]; [Carpten J, Faber AL, Horn C. "A transforming mutation in the pleckstrin homology domain of AKT1 in cancer" (2007) Nature; 448:439-444]).

타셀리십, RG7604 또는 2-(4-(2-(1-이소프로필-3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드의 IUPAC 명칭으로도 공지된 GDC-0032는 강한 PI3K 활성을 갖고(문헌[Ndubaku et al (2013) Jour. Med. Chem. 56(11):4597-4610]; WO 2013/182668; WO 2011/036280; US 8,242,104; US 8,343,955), 국소 진행되거나 전이성인 고형 종양을 갖는 환자에서 연구 중이다(문헌[Juric et al "GDC-0032, a beta isoform-sparing PI3K inhibitor: Results of a first-in-human phase Ia dose escalation study", 2013 (April 07) Abs LB-64 American Association for Cancer Research Annual Meeting]).

약물 물질의 상이한 고체 상태 특성을 갖는 다양항 결정 형태는 생체이용률, 반감기 및 처리 동안 행동에 있어서 차이를 나타낼 수 있다. 분말 X-선 회절은 이들의 독특한 회절 패턴에 의해 상이한 결정상을 확인하는 매우 효과적인 도구이다.

제약 산업은 흔히 동일한 결정질 화학적 독립체의 다양한 다형체 현상에 직면한다. 다형성은 흔히 결정 격자에서 분자의 상이한 배열 및/또는 배좌를 가져 결정에게 상이한 물리화학적 특성을 제공하는, 2개 이상의 결정질상으로서 존재하는 약물 물질의 능력으로서 특징지어 진다. 선택된 다형체성 형태를 확실하게 제조할 수 있는 능력은 약물 제품의 성공을 결정함에 있어서 주요 인자이다.

세계적 관리 기관은 약물 물질의 다형체를 확인하고 다형체의 상호전환을 확인하는 합리적인 노력을 요구한다. 다형체의 흔한 예측불가능한 행동 및 이들의 각각의 물리화학적 특성의 차이 때문에, 동일한 제품의 배취 간의 제조의 일관성이 입증되어야 한다. 다형체 랜드스캐입 및 약의 다형체의 성질의 적절한 이해는 제조 일관성에 기여할 것이다.

원자 수준에서의 결정 구조 및 분자간 상호작용의 지식은 절대 배열(거울상 이성질체), 상 확인, 품질 관리, 및 공정 개발 관리 및 최적화를 확립하는 중요한 정보를 제공한다. X-선 회절은 약학적 고체의 결정 구조 분석 및 결정 형태 확인을 위한 믿을 만한 도구로서 널리 인식된다.

약물 물질의 단일 결정의 유용성은 구조 결정의 속도 및 정확성 때문에 바람직하다. 그러나, 데이터 수집을 위해 적합한 크기의 결정을 수득하는 것이 항상 가능한 것은 아니다. 이러한 경우, 결정 구조는 주위 조건 및/또는 가변적 온도 또는 습도에서 측정에 의해 수득된 X-선 분말 회절 데이터로부터 해결될 수 있다.

본 발명은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 2-(4-(2-(1-이소프로필-3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드로서 지칭되는 PI3K 억제제의 다형체 형태(타셀리십, GDC-0032, RG7604, CAS 등록번호: 1282512-48-4, 제넨테크 인코포레이티드(Genentech, Inc.)) 및 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

[화학식 I]

본 발명의 양상은 타셀리십의 다형체 형태의 약학적 조성물이다.

본 발명의 양상은 포유동물에서 타셀리십의 다형체 형태를 사용한 과증식성 장애의 치료 방법이다.

본 발명의 양상은 타셀리십의 결정질 다형체의 제조 방법이다.

도 1은 모노-메탄올레이트 용매화물인 GDC-0032 형태 A의 ORTEP 도면을 보여준다. 원자는 50% 확률 이방성 열적 타원체에 의해 표현된다.
도 2는 모노-메탄올레이트인 GDC-0032 형태 A의 XRPD를 보여준다.
도 3은 비-용매화물인의 GDC-0032 형태 B의 ORTEP 도면을 보여준다. 원자는 50% 확률 이방성 열적 타원체에 의해 표현된다.
도 4는 결정학적 a 축을 따라 본 GDC-0032의 패킹 도해를 보여준다.
도 5는 결정학적 b 축을 따라 본 GDC-0032의 패킹 도해를 보여준다.
도 6은 결정학적 c 축을 따라 본 GDC-0032의 패킹 도해를 보여준다..
도 7은 결정학적 c 축를 따라 본 GDC-0032에서의 수소결합을 보여준다.
도 8은 GDC-0032에서 분명한 π-쌓음 상호작용을 보여준다.
도 9는 GDC-0032의 계산된 X-선 분말 패턴을 보여준다.
도 10은 GDC-0032 형태 B의 XRPD 데이터를 보여준다.
도 11은 GDC-0032 형태 B의 열적 데이터를 보여준다.
도 12는 GDC-0032 형태 B의 FT-IR (푸리에(Fourier) 변환 적외선 분광법) 데이터를 보여준다.
도 13은 이소아밀 알코올인 GDC-0032 형태 C의 XRPD 데이터를 보여준다.
도 14는 일수화물인 GDC-0032 형태 D의 XRPD 데이터를 보여준다.
도 15는 GDC-0032 형태 E(상부) 및 형태 B(하부)의 XRPD 데이터의 오버레이를 보여준다.
도 16은 GDC-0032 형태 F(상부) 대 형태 B(하부)의 XRPD 데이터의 오버레이를 보여준다.
도 17은 GDC-0032 형태 G(가운데) 대 형태 K(상부) 및 형태 B(하부)의 XRPD 데이터의 오버레이를 보여준다.
도 18은 GDC-0032 형태 I(상부) 대 형태 G(가운데) 및 형태 B(하부)의 XRPD 데이터의 오버레이를 보여준다.
도 19는 GDC-0032 패턴 J1(상부) 대 형태 B(하부)의 XRPD 데이터의 오버레이를 보여준다.
도 20은 GDC-0032 패턴 J2(상부) 대 형태 B(하부)의 XRPD 데이터의 오버레이를 보여준다.
도 21은 GDC-0032 패턴 K(상부) 대 형태 B(하부)의 XRPD 데이터의 오버레이를 보여준다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 기술적 및 과학적 용어는 당해 분야의 숙련가에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖고, 하기와 일치한다:

정의

본원에서 사용시 용어 "포함하다" 및 "포함하는"은 언급된 특징, 정수, 구성성분, 단계의 존재를 명시하는 것으로 의도되나, 하나 이상의 다른 특징, 정수, 구성성분, 단계 또는 이들의 군의 존재 또는 첨가를 불가능하게 하지는 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 X-선 분말 회절 패턴 피크 위치에 관하여 사용시 사용된 기기 장치에 따라, 예를 들어 사용된 장비의 교정, 다형체의 제조에 사용된 공정, 결정화된 물질의 나이 등에 따른 피크의 내재하는 가변성을 나타낸다. 이러한 경우, 기기의 측정 가변성은 약 +/- 0.2°2-쎄타(θ)였다. 본원의 이점을 갖는 당업자는 본원에 있어서 "약"의 사용을 이해할 수 있다. 다른 정의된 파라미터, 예를 들어 함수량, C_max, t_max, AUC, 고유 용해 속도, 온도 및 시간에 관한 용어 "약"은 예를 들어 파라미터 측정 또는 파라미터 수득에 있어서 내재하는 가변성을 지시한다. 본원의 이점을 갖는 당업자는 단어 "약"의 사용에 의해 함축된 파라미터의 가변성을 이해할 수 있다.

본원에 사용된 "다형체"는 별개의 수화물 상황(예를 들어 일부 화합물 및 복합물의 특성)의 단일 화합물의 상이한 결정질 형태의 발생을 나타낸다. 따라서, 다형체는 동일한 분자 화학식을 공유하는 별개의 고체이나, 각각의 다형체는 별개의 물리적 특성을 가질 수 있다. 따라서, 단일 화합물은 다양한 다형체성 형태를 야기할 수 있되, 각각의 형태는 상이하고 별개의 물리적 특성, 예컨대 가용성 프로필, 융점 온도, 흡습성, 입자 모양, 밀도, 유동성, 압축가능성 및/또는 X-선 회절 피크를 갖는다. 각각의 다형체의 가용성은 달라질 수 있어 약학적 다형체의 존재의 확인이 예측가능한 가용성 프로필을 갖는 약을 제공하는데 필수적이다. 모든 다형체성 형태를 비롯한 약물의 모든 고체 상태 형태를 조사하고 각각의 다형체성 형태의 안정성, 용해도 및 유동 특성을 결정하는 것이 바람직하다. 화합물의 다형체성 형태는 X-선 회절 분광학 및 다른 방법, 예컨대 적외선 분광법에 의해 실험실에서 구별될 수 있다. 다형체 및 다형체의 약학적 적용의 전반적 검토를 위해 문헌[G. M. Wall, Pharm Manuf. 3:33 (1986)]; [J. K. Haleblian and W. McCrone, J. Pharm. Sci., 58:911 (1969)]; ["Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Second Edition (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)", Harry G. Brittain, Ed. (2011) CRC Press (2009)]; 및 [J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975)]을 참조하고, 이들 전부는 본원에 참고로 포함된다.

두문자어 "XRPD"는 X-선 방사의 회절을 사용하여 결정질 물질에서 결합각 및 결합거리를 측정하고 결정하는 분석적 기술인 X-선 분말 회절을 의미한다. XRPD 데이터의 분석은 데이터를 수집하는데 사용된 X-선 회절 시스템의 공지된 반응에 관하여 측정된 분말 패턴의 일반적 외관을 기반으로 한다. 분말 패턴에 존재할 수 있는 회절 피크에 대하여, 이의 위치, 모양, 너비 및 상대 강도 분포는 분말 샘플에서 고체 상태 질서의 유형을 특징화하는데 사용될 수 있다. 기기적 백그라운드의 상부 상의 임의의 넓은 확산 스캐터(scatter)(헤일로)의 위치, 모양 및 강도는 고체 상태 무질서의 수준 및 유형을 특징화하는데 사용될 수 있다. 분말 샘플에 존재하는 고체 상태 질서 및 무질서의 결합된 해석은 샘플의 매크로-조직의 정성적 측정을 제공한다.

용어 "치료하다" 및 "치료"는 치료적 처치 및 예방적 또는 방지적 조치 둘다를 나타내되, 그 목적은 바람직하지 않은 생리학적 변화 또는 장애, 예컨대 암의 성장, 발달 또는 확산을 예방하거나 늦추는(줄이는) 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 유익하거나 바람직한 임상적 결과는 비제한적으로 감지가능하거나 감지불가능한, 증상의 완화, 질병의 규모의 축소, 질병의 안정화된(즉, 악화되지 않은) 상태, 질병 진행의 지연 또는 늦춤, 질병 상태의 개선 또는 일시적 완화 및 (부분적이거나 완전한) 차도를 포함한다. 또한, "치료"는 치료받지 않은 경우 예약된 생존과 비교하여 연장된 생존을 의미할 수 있다. 치료가 필요한 사람은 이미 질환 또는 장애를 가진 사람, 및 질환 또는 장애가 발생할 경향이 있는 사람 또는 질환 또는 장애가 예방될 사람을 포함한다.

구절 "치료적 유효량"은 (i) 특정 질병, 질환 또는 장애를 치료하는 본 발명의 화합물의 양, (ii) 특정 질병, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 약화, 개선 또는 제거하는 본 발명의 화합물의 양, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질병, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 예방하거나 지연하는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우, 약물의 치료적 유효량은 암 세포의 수를 감소시킬 수 있고; 종양 크기를 감소시킬 수 있고; 말초 기관으로의 암 세포 침윤을 억제할 수 있고(즉, 다소 늦추고 바람직하게 정지시킴); 종양 성장을 다소 억제할 수 있고/있거나; 암에 관련된 증상 중 하나 이상을 다소 완화시킬 수 있다. 약물이 존재하는 암 세포의 성장 및/또는 사멸을 예방할 수 있는 경우, 이는 세포정지 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 요법에 대하여, 효험은 예를 들어 질병 진행의 시간(TTP)을 재고/재거나 반응 속도(RR)를 결정함으로써 측정될 수 있다.

용어 "암" 및 "암성"은 포유동물에서 전형적으로 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 생리학적 상태를 나타내거나 묘사한다. "종양"은 하나 이상의 암 세포를 포함한다. 암의 예는 비제한적으로 암종, 림프종, 아세포종, 육종, 백혈병 또는 림프 악성종양을 포함한다. 이러한 암의 보다 특정한 예는 상피 세포암(예를 들어 편평 상피 세포암), 폐암(예를 들어 소세포 폐암, 비-소세포 폐암("NSCLC"), 폐의 선암종 및 폐의 상피 암종), 복막암, 간세포암, 위암(예를 들어 위장암), 췌장암, 아교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암, 직장암, 대장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 뿐만 아니라 두경부암을 포함한다. 본원에 사용된 위암은 위의 임의의 부분에서 발달할 수 있고 위 도처에 및 다른 장기, 특히 식도, 폐, 림프절 및 간으로 확산될 수 있는 위암을 포함한다.

용어 "조혈 악성종양"은 세포, 예컨대 백혈구, 림프구, 자연살해 세포, 원형질 세포, 및 골수 세포, 예컨대 호중구 및 단핵구가 관련된 조혈 동안 생성된 암 또는 과증식성 장애를 나타낸다. 조혈 악성종양은 비-호지킨(non-Hodgkin) 림프종, 확산된 대-조혈 림프종, 여포성 림프종, 맨틀 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병 및 골수 세포 백혈병을 포함한다. 림프구성 백혈병(또는 "림프아세포성")은 급성 림프아세포성 백혈병(ALL) 및 만성 림프구성 백혈병(CLL)을 포함한다. 골수성 백혈병("골수성" 또는 "비-림프구성")은 급성 골수성(또는 골수아세포성) 백혈병(AML) 및 만성 골수성 백혈병(CML)을 포함한다.

"화학 치료제"는 작용의 메카니즘과 관계없이 암의 치료에 유용한 생물학적(대분자) 또는 화학적(소분자) 화합물이다. 화학 치료제는 비제한적으로 5-FU, 도세탁셀, 에리불린, 젬시타빈, GDC-0973, GDC-0623, 파클리탁셀, 타목시펜, 풀베스트란트, 덱사메타손, 퍼투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 트라스투주맙 및 레트로졸을 포함한다.

용어 "포유동물"은 비제한적으로 인간, 마우스, 래트, 기니피그, 원숭이, 개, 고양이, 말, 소, 돼지 및 양을 포함한다.

용어 "패키지 삽입물"은 징후, 용도, 투여량, 투여, 금기 사항 및/또는 이러한 치료적 제품의 사용에 관한 경고에 관한 정보를 함유하는 치료적 제품의 상업적 패키지에 관례적으로 포함된 사양서를 나타내는데 사용된다.

본원에 사용된 구절 "약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 유기 또는 무기 염을 나타낸다. 예시적 염은 비제한적으로 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트 "메실레이트", 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염은 또다른 분자, 예컨대 아세테이트 이온, 석시네이트 이온 또는 다른 상대 이온의 내포를 수반한다. 상대 이온은 모 화합물 상의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 잔기일 수 있다. 또한, 약학적으로 허용되는 염은 이의 구조에 하나 초과의 대전된 원자를 가질 수 있다. 다중 대전된 원자가 약학적으로 허용되는 염의 일부인 경우 여러 상대 이온을 가질 수 있다. 이런 이유로, 약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 대전된 원자 및/또는 하나 이상의 상대 이온을 가질 수 있다.

본 발명의 화합물이 염기인 경우, 목적하는 약학적으로 허용되는 염은 당분야에 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 메탄설폰산, 인산 등, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 퓨마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산(예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산), 알파 하이드록시산(예컨대 시트르산 또는 타르타르산), 아미노산(예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산), 방향족산(예컨대 벤조산 또는 신남산), 설폰산(예컨대 p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산) 등으로 유리 염기를 처리함으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물이 산인 경우, 목적하는 약학적으로 허용되는 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 유리 산을 처리함으로써 제조될 수 있다. 적합한 염의 예시적 예는 비제한적으로 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1차, 2차 또는 3차 아민, 및 환형 아민, 예컨대 피페리딘, 모폴린 및 피페라진으로부터 유도된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 포함한다.

목적하는 약학적으로 허용되는 염은 당분야에 이용가능한 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 메탄설폰산, 인산 등, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 퓨마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산(예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산), 알파 하이드록시 산(예컨대 시트르산 또는 타르타르산), 아미노산(예컨대 아스파르트산 글루탐산), 방향족산(예컨대 벤조산 또는 신남산), 설폰산(예컨대 p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산) 등으로 유리 염기를 처리함으로써 제조될 수 있다. 염기성 약학적 화합물로부터 약학적으로 유용하거나 허용되는 염의 형성에 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 산은 예를 들어 문헌[P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH]; [S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1 19]; [P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 217]; [Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York]; [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., (1995) Mack Publishing Co., Easton PA]; 및 [The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)]에 논의되어 있다. 이들의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.

구절 "약학적으로 허용되는"은 물질 또는 조성물이 화학적으로 및/또는 독성학적으로 제형에 포함되는 다른 성분 및/또는 이로 치료받을 포유동물과 양립가능함을 지시한다.

"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자 및 분 발명의 화합물의 조합 또는 복합체를 나타낸다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 비제한적으로 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 나타낸다.

용어 "키랄"은 거울상 이미지 파트너의 겹쳐지지 않는 성질을 갖는 분자를 나타내는 반면, 용어 "아키랄"은 이의 거울상 이미지 파트너가 겹쳐지는 분자를 나타낸다.

용어 "입체 이성질체"는 동일한 화학적 구조를 가지나 원자 또는 기의 공간적 배열에 대해 상이한 화합물을 나타낸다.

"부분입체 이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 입체 이성질체를 나타내고, 이러한 분자는 서로의 거울상 이미지가 아니다. 부분입체 이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들어 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체 이성질체의 혼합물은 고해성도 분석 절차, 예컨대 전기영동 및 크로마토그래피하에 분리될 수 있다.

"거울상 이성질체"는 서로 겹쳐지지 않는 거울상 이미지인 화합물의 2개의 입체 이성질체를 나타낸다.

본원에 사용된 입체화학적 정의 및 관례는 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 [Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭적 또는 키랄 센터를 함유할 수 있어 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 회전장애 이성질체를 비롯한 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태, 뿐만 아니라 이의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물이 본 발명의 일부를 형성하는 것이 의도된다. 많은 유기 화합물은 광학적으로 활성인 형태로 존재한다, 즉, 이들은 평면 편광의 평면을 회전시키는 능력을 가질 수 있다. 광학적으로 활성인 화합물을 기재하는데 있어서, 접두사 D 및 L 또는 R 및 S가 이의 키랄 센터에 대한 분자의 절대 배열을 나타내는데 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)가 화합물에 의한 평면 편광의 회전 신호를 지정하는데 사용되되, (-) 또는 1은 화합물이 좌회전성임을 의미한다. 접두사 (+) 또는 d가 붙은 화합물은 우회전성이다. 주어진 화학적 구조에 대해, 이들 입체 이성질체는 서로의 거울상 이미지인 점을 제외하고 동일하다. 또한, 구체적 입체 이성질체는 거울상 이성질체로서 지칭될 수 있고, 이러한 이성질체의 혼합물은 흔히 거울상 이성질체 혼합물로 지칭된다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미체 혼합물 또는 라세미체로서 지칭되고, 이들은 화학적 반응 또는 과정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우 발생할 수 있다. 용어 "라세미체 혼합물" 및 "라세미체"는 광학적 활성이 없는 2개의 거울상 이성질체 종의 등몰의 혼합물을 나타낸다.

용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 호환가능한 상이한 에너지의 구조적 이성질체를 나타낸다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(양성자성 호변 이성질체로서도 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 결합 전자 중 일부의 재조직화에 의한 상호전환을 포함한다.

GDC -0032의 다형체

본 발명은 하기 화학식 I로 나타낸, 2-(4-(2-(1-이소프로필-3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드(분명히 참고로 포함된 US 8,242,104; WO 2011/036280)로 지칭되는 GDC-0032의 다형체(로슈(Roche) RG7604, CAS 등록 번호: 1282512-48-4), 및 GDC-0032의 다형체의 제조에 대한 처리, 방법 및 시약을 포함한다:

[화학식 I]

본원에 사용된 바와 같이, GDC-0032는 이의 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

GDC-0032 형태 B에 대한 삼사정계 셀 파라미터 및 계산된 부피는 하기와 같다: a = 9.7944(14), b = 10.4767(11), c = 12.5994(17) Å, α = 96.145(10), β = 95.749(11), β = 115.072(9)°, V = 1149.0(3)Å³. GDC-0032 형태 B의 결정 구조에서 비대칭 유닛의 화학식량은 460.541 amu·(화학식 유닛)-1(이때, Z = 2)이며, 1.33 g cm^-3의 계산된 밀도를 야기한다. 공간군은 P -1(no. 2)인 것으로 결정되었다. 결정 데이터 및 결정학적 데이터 수집 파라미터의 요약이 실시예 13의 표 8에 제시된다.

0.060(6.0%)의 R-값에 의해 시사되는 바와 같이, 수득된 구조의 품질은 중간이다. 일반적으로 0.02 내지 0.05 범위의 R-값은 가장 확실하게 결정된 구조에 대해 인용된다(문헌[Glusker, Jenny Pickworth; Trueblood, Kenneth N. Crystal Structure Analysis: A Primer, 2nd ed.; Oxford University press: New York, (1985), p.87]).

GDC-0032의 ORTEP 도면을 도 3에 나타냈다. 2개의 상이한 위치를 부분적으로 차지하는 탄소를 갖는 C6에서의 배좌 장애가 존재한다(C6A에 대해 31.3% 및 C6B에 대해 68.7%). 단일 결정 구조의 비대칭 유닛에서 관찰된 분자는 화학식 I의 분자 구조에 일치한다. 도 3에 나타낸 비대칭 유닛은 하나의 GDC-0032 분자를 함유한다.

a, b 및 c의 결정학적 축을 따라 본 패킹 도해를 각각 도 4, 5 및 6에 나타냈다. 용매 접근가능한 공동이 존재하지 않는다. 수소결합은 도 7에 나타냈다. 수소결합은 수소 공여체로서 작용하는 아미드 N108 및 수용체로서 작용하는 트라이아진 N25를 갖는 수미식 이량체를 형성한다(번호 부여 방식은 도 3을 따름). 공여체 수용체 거리는 2.965 (5) Å이고, 공여체-수소-수용체 결합각은 153 (3)°이다. 또한, GDC-0032 이량체에서 하나의 분자의 벤젠 고리 및 제2분자의 이미다졸 고리 사이의 분명한 분자간 π-쌓음(파이-쌓음) 상호작용이 존재한다(도 8).

도 9는 단일 결정 데이터로부터 생성된 GDC-0032 형태 B의 계산된 XRPD 패턴을 나타낸다. GDC-0032 형태 B의 실험적 XRPD 패턴은 도 10에 나타냈다. 단일 결정 데이터로부터의 계산된 분말 패턴 및 실험적 패턴을 각각 150℃ 및 대략 295℃에서 수득하였다. 온도 차이 때문에, 유닛 셀 파라미터(a, b 및 c) 및 각(α, β 및 γ)의 이방성 확장 또는 수축이 발생하여 서로에 대한 상기 2개의 패턴에서의 반사의 이동을 야기할 수 있다. 실험적 패턴에서의 모든 반사는 계산된 패턴으로 나타나고, 이는 벌크 물질이 단일 상일 것으로 예상되고 단일 결정과 동일한 상임을 시사한다.

형태 B 다형체의 위치적 파라미터 및 이의 추정된 표준 편차(표 1), 이방성 온도 인자 계수(표 2), 결합거리(표 3), 결합각(표 4), 수소결합 및 각(표 5) 및 비틀림각(표 6)를 하기에 나타냈다.

[표 1]

[표 2]

[표 3]

[표 4]

[표 5]

[표 6]

물리적 형태 스크리닝은 GDC-0032의 상이한 결정질 상, 다형체, 수화물 및 용매화물의 특징화를 야기하였다. GDC-0032의 가용성은 2개의 상이한 온도에서 23개의 용매/용매 혼합물에서 결정되었다(실시예 2). 비제한적으로 하기를 비롯한 많은 GDC-0032의 다형체 형태를 특징화하였다:

형태 A, 메탄올레이트

형태 A는 메탄올을 함유하는 실험에서 관찰되었다. 이는 수동 실험으로부터 고체의 분석에 의해 초기에 특징지어졌다. 형태 A는 PLM 및 XRPD로부터 결정된 결정질 물질이다(도 2). 수중 슬러리화 형태 A는 타당한 혼합된 수화물-메탄올레이트를 제공하였다. 형태 A에 대해 수집된 열적 데이터(TGA)는 125℃까지 6.5%의 중량 손실을 시사하였고, 이는 1 mol의 메탄올 손실에 일치한다(모노-메탄올레이트에 대한 이론적 중량 손실: 6.5%). DSC는 TGA에서의 중량 손실에 일치하는 105 내지 125℃(최대)에서의 흡열을 나타낸 후에, 고온 현미경법에 의해 확인된 바와 같이 용융에 기인한 257℃에서의 흡열이 뒤따랐다. 질소 또는 진공하에 메탄올레이트의 열적 탈용매화는 비록 입자 크기가 감소되었지만 형태 B의 형성을 야기하였다. 50℃에서 물의 존재하에 슬러리화 형태 A는 일수화물인 형태 D를 제공하였다. 실온에서 물 슬러리 실험은 건조 후 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 제공하였다. 축축한 물질이 혼합물의 형태 또는 혼합된 수화물-메탄올레이트 용매화물인 경우 투명하지 않았다. 또한, 부분적으로 탈용해화된 형태 A는 0.6 mol의 메탄올을 함유하였다. 메탄올로부터 결정화된 고체에 대한 단일 결정 구조 확인은 형태 A가 모노-메탄올레이트임을 확인해 주었다. 도 1은 GDC-0032형태 A - 모노-메탄올레이트 용매화물의 ORTEP 도면을 보여준다.

형태 B, 비-용매화물

형태 B는 여러 용매로부터 여러 용매화물의 탈용매화에 의해 유도된 비-용매화된 형태이다. 또한, 형태 B는 형태 II로서 확인되었다. 형태 B는 XRPD(도 10) 및 PLM(편광 현미경법)에 의해 결정질로 확인되었다. 도 11은 형태 B의 열적 분석(TGA)이 200℃ 이하에서 중량 손실이 적거나 없음을 시사함을 보여준다. 전형적으로0.5% 미만의 적은 중량 손실은 아마 결정에서 용매의 결정화의 내포에 관련된 200 내지 270℃에서 관찰되었다. DSC 분석은 단일 흡열 사건이 용융에 기인한 257℃에서 존재하였음을 시사하였다. 형태 B의 DVS 데이터는 95% RH에서 수득한 0.3 중량% 미만의 낮은 동적 흡습성을 입증하였다. 적은 이력현상이 탈착 주기 중에 관찰되었다. 물질은 DVS 실험 후 여전히 형태 B였다. 트윈(Tween) 80이 존재하거나 존재하지 않는 수중 슬러리화 형태 B는 수화물로의 전환을 수행하지 않았다. 형태 B는 40℃ 및 75% RH에서 가속된 안정성 시험 후 변하지 않았다. 도 12는 형태 B의 FT-IR 스펙트럼을 보여준다. 단일 결정 구조 확인은 형태 B가 용매화되지 않거나 수화되지 않음을 확인해 주었다.

형태 B 다형체는 하기를 포함하는 기준을 기반으로 한 개발을 위해 선택되었다: 다형체를 형성하는 성향(슈도-다형체에 반대됨), 결정도, 열분석 데이터, 예를 들어 융점, 흡습성, 물리적 안정성, 고체 상태에서 화학적 안정성, 가용성, 기계적 응력, 분말 특성, 대규모 제조가능성 및 제형화 양상.

형태 C, 모노- 이소아밀 알코올레이트 용매화물

형태 C는 단지 이소아밀 알코올로부터 유도되었고 5℃에서 초기에 형성되었다. 이는 단지 결정화 지지 연구 동안 관찰되었다. 이는 XRPD(도 13) 및 PLM에 의해 결정질로 확인되었다. 건조되지 않은 습윤 샘플에 대한 TGA 데이터는 15%의 총 중량 손실을 나타낸다. 중량 손실은 2개의 넓은 단계로 나뉘었다: 5.2% 중량 손실이 주위 온도 내지 105℃에서 관찰되었고, 추가적 9.8% 중량 손실은 105 내지 125℃에서 관찰되었다(이소아밀 알코올의 비점: 130℃). 이론적 중량 손실은 모노-용매화물에 대해 16.1%이고 헤미-용매화물에 대해 8.7%이다. 형태 C의 결정 구조는 바젤(Basel)에서 해석되었다. 형태 D는 모노-이소아밀 알코올레이트이다. 진공하에 60℃에서 형태 C의 탈용매화는 비-용매화된 형태 B를 제공하였다. DSC 데이터는 109℃에서 강하고 뾰족한 흡열 후에 257℃에서 강한 흡열(아마 형태 B의 용융)을 시사하였다. 109℃에서의 흡열이 용매화물의 일치하지 않는 용융 및/또는 동시에 발생하는 형태 B로의 전환인 경우는 공지되어 있지 않다. 순수한 이소아밀 알코올 중 형태 B를 사용한 슬러리 상호전환 실험은 대략 20℃ 이상의 온도에서 바람직하였다. 용매화물, 형태 C는 15℃ 이하의 온도에서 적합하였다.

형태 D, 일수화물

형태 D는 높은 수분활동도에서 수성 용매로부터 유도된 수화물이다. 이는 형태 B로부터 순수한 물 또는 트윈 함유 물의 존재하에 또는 부드러운 분쇄에 의해, 상기 물질이 주위 온도 또는 60℃에서 물을 함유하지 않음이 관찰되지 않는다. 형태 D는 XRPD(도 14) 및 PLM에 의해 결정질임이 확인된다. 열적 데이터(TGA)는 100℃ 이하에서 3.7%의 중량 손실을 시사하였다(일수화물 이론값 3.3%). 등온 TGA 수행의 시리즈가 수행되어 잠재적인 습식 과립화 문제의 위험을 제거하였다. 탈수는 TGA 중 15분 이내에 100℃ 및 40분 이내에 60℃에서 완료되었다. DSC 데이터는 TGA에서의 중량 손실에 상응하는 94℃의 흡열(개시)을 시사하였다. 분명한 중복하는 용융-재결정화가 각각 137 및 150℃에서 관찰된 후에 257℃에서 아마 형태 B의 용융이 관찰되었다. 이들 전이를 특징화하는 추가적 작업이 수행되지 않았다. 단일 결정 구조 확인이 수행되었고 형태 D가 일수화물임을 확인해 준다.

형태 E, 모노- 트라이플루오로에탄올레이트

형태 E는 2,2,2-트라이플루오로에탄올을 함유하는 용매 시스템으로부터 유도되었고 XRPD에 의해 결정질로 결정되었다. 형태 E의 XRPD 데이터는 도 15에서 형태 B의 것과 오버레이된다. 형태 E의 열적 데이터는 160℃의 온도 이하에서 18.1%의 중량 손실을 시사하였다(모노-트라이플루오로에탄올레이트에 대한 이론적 중량 손실: 17.8%). 중량 손실은 TG-MS에 의해 2,2,2-트라이플루오로에탄올로서 확인되었다. DSC는 탈용매화에 관련된 122℃에서의 넓은 흡열의 존재 및 257℃에서의 뾰족하고 강한 흡열을 시사하였다. 257℃에서의 흡열은 형태 B의 용융 때문임이 추정되었으나 입증되지는 않았다. 단일 결정 구조 설명은 형태 E가 모노-트라이플루오로에탄올레이트임을 확인해 주었다.

형태 F, 모노- 아세토니트릴 용매화물

형태 F는 아세토니트릴 및 에탄올성 아세토니트릴로부터 유도되었다. 형태 F는 XRPD에 의해 나타난 바와 같이 결정질이었다. 형태 F의 XRPD 데이터는 도 16에서 형태 B의 것과 오버레이된다. TGA는 240℃ 이하의 온도에서 7.7%의 중량 손실을 시사하였다(모노-아세토니트릴 용매화물에 대한 이론적 중량 손실: 8.2%). 중량 손실은 TG-MS에 의해 에탄올 및 아세토니트릴로서 확인되었다. DSC 분석은 중량 손실에 관련된 124℃에서의 넓은 흡열 후 252℃에서의 강한 흡열을 시사하였다. 252℃에서의 흡열은 형태 B의 용융 때문임이 추정되었으나 입증되지는 않았다. 단일 결정 구조 설명은 형태 F가 모노-아세토니트릴 용매화물임을 확인해 주었다. 세부사항은 개별적으로 보고될 것이다. 형태 F가 단일 결정 데이터를 기반으로 모노-아세토니트릴 용매화물로서 지정되었지만, TG-MS 데이터는 등정형의 혼합된 에탄올-아세토니트릴 용매화물이 존재할 수 있음을 시사한다.

형태 G, 모노- 에탄올레이트

형태 G는 에탄올로부터 유도되었고 XRPD에 의해 결정질인 것으로 나타났고, 본질적으로 형태 E 및 형태 K와 등정형이다(도 17). 열적 데이터(TGA)는 160℃ 이하의 온도에서 9.6%의 중량 손실을 시사하였다(모노-에탄올레이트에 대한 이론적 중량 손실: 9.1%). 중량 손실은 TG-MS에 의해 에탄올로서 확인되었다. DSC 분석은 에탄올의 손실에 관련된 117℃에서의 넓은 흡열 후 256℃에서의 강한 흡열을 시사하였다. 별개의 실험에서, 형태 G가 감압하에 가열시 형태 B로 전환됨이 입증되었다. 형태 G는 GDC-0032의 모노-에탄올레이트이고 트라이플루오로에탄올 용매화물인 형태 E와 등정형이고, 결정 구조가 결정되었다.

형태 H, 모노- 클로로폼 용매화물

형태 H는 GDC-0032의 모노-클로로폼 용매화물이다. 이러한 형태는 단지 단일 결정 구조 설명에 의해서만 확인되었다. 특징화 데이터가 수집되지 않았다. 클로로폼 분자는 구조의 채널을 차지한다.

형태 I, 모노- 테트라하이드로퓨란 용매화물

형태 I는 테트라하이드로퓨란(THF)으로부터 유도되었고 XRPD에 의해 결정질인 것으로 밝혀졌고, 본질적으로 형태 E 및 형태 G와 등정형이다(도 18). 열적 데이터(TGA)는 180℃ 이하의 온도에서 15.0%의 중량 손실을 시사하였다(모노-THF 용매화물에 대한 이론적 중량 손실: 13.5%). 중량 손실은 TG-MS에 의해 THF로서 확인되었다. SDTA는 중량 손실 및 형태 전환에 관련된 대략 130℃에서의 가능한 흡열/발열 조합 후 252℃(최대)에서의 강한 흡열(아마 형태 B의 용융)을 시사하였다. 형태 I는 테트라하이드로퓨란 용매화물이고 본질적으로 형태 E 및 형태 G와 등정형이다.

패턴 J

패턴 J 물질은 아세톤(패턴 J1)으로부터, 아세톤-물(패턴 J2)로부터 및 THF(패턴 J3)로부터 냉각 증발에 의해 유도된다. 패턴 J 물질은 XRPD(도 19 및 20)에 의해 결정질로 확인된다. 패턴 J2 및 패턴 J3은 등정형이다. 이들 물질은 분말 패턴의 무질서, 및 물질이 부분적으로 탈용매화된 구조를 나타낸다는 확신 때문에 패턴으로 지정되어 왔다. 또한, 형태 I 및 패턴 J3 사이의 관계가 무엇인지 불분명하다. 패턴 J1에 대한 열적 데이터(TGA)는 240℃ 이하의 온도에서 6.8%의 중량 손실(헤미-아세톤 용매화물에 대한 이론적 중량 손실: 5.9%, 모노-아세톤 용매화물에 대한 중량 손실: 11.2%)(이때, 중량 손실의 대부분은 120℃ 미만에서 발생함)을 시사하였다. 중량 손실은 TG-MS에 의해 아세톤으로 확인되었다. 패턴 J2에 대한 TGA는 140℃ 이하의 온도에서 4.7%의 중량 손실(헤미-아세톤 용매화물에 대한 이론적 중량 손실: 5.9%, 모노-아세톤 용매화물에 대한 중량 손실: 11.2%)(이때, 중량 손실의 대부분은 100℃ 미만에서 발생함)을 시사하였다. 중량 손실은 TG-MS에 의해 아세톤으로 확인되었다. SDTA는 둘다의 패턴에 대한 252℃(최대)에서의 강한 흡열을 시사하였다. 패턴 J2에 대한 SDTA에서 기선은 잠재적 형태 전환에 대한 결론을 이끌어내기에 너무 노이지(noisy)하다. 패턴 J3은 수성 THF로부터 단리되었다. 특징화 데이터가 수집되지 않았다. THF를 함유하는 패턴 J의 등정형 용매화물(혼합된 용매화물)이 존재할 수 있다. 패턴 J 물질은 부분적 아세톤 용매화물 및 잠재적 부분적 THF 용매화물로 이루어질 수 있다.

패턴 K

패턴 K는 2,2,2-트라이플루오로에탄올로부터 단리되었다. 물질은 XRPD에 의해 결정질로 확인되었으나 다른 형태보다 덜 결정질인 것으로 보여진다(도 21). 소량의 형태 E가 존재할 수 있다. 또한, 비정질 또는 결함된 상이 존재할 수 있다. 따라서, 이러한 물질은 형태로서 지정되지 않았다. TGA 데이터는 240℃의 온도에서 19.8%의 중량 손실(이때, 대부분의 중량 손실은 140℃ 이전에 발생함)을 시사하였다. 대부분의 물질은 TG-MS에 의해 주로 2,2,2-트라이플루오로에탄올로서 확인되었다(모노-트라이플루오로에탄올레이트에 대한 이론적 중량 손실: 17.8%). SDTA 데이터는 중량 손실에 관련된 대략 125℃에서의 넓은 흡열 및 252℃(최대)에서의 흡열(아마 형태 B의 융융 때문임)의 존재를 시사하였다. 물질은 모노-트라이플루오로에탄올 용매화물로 이루어지는 것으로 보여진다.

패턴 L

패턴 L 물질은 이소프로판올로부터 단리되었다. XRPD 데이터는 이들 물질이 본질적으로 형태 E, 형태 G 및 형태 I와 등정형임을 시사한다.

패턴 M

패턴 M 물질은 1,2-다이클로로에탄(DCE)-니트로메탄 슬러리 및 메틸 에틸 케톤-헵탄 증발 및 2-메틸테트라하이드로퓨란(2-MeTHF)-헵탄을 사용한 냉각 실험으로부터 단리된다. 분말 패턴 사이의 약간의 차이가 있으나, 이들에 데이터의 품질을 나타내는 경우 또는 이들 차이가 고체의 구조 사이의 차이를 나타내는 경우는 공지되어 있지 않다. 1-프로판올-DCE로부터 유도된 추가적 물질은 니트로메탄-DCE 유도된 물질과 유사한 분말 패턴을 갖는다. 1,2-다이클로로에탄 -니트로메탄으로부터의 패턴 M 물질은 TGA 및 DSC에 의해 분석되었다. TGA는 132℃까지 발생된 10.7%의 중량 손실을 시사한다. 용매의 성질은 확인되지 않았다(헤미-다이클로로에탄 용매화물에 대한 이론값: 9.7%, 니트로메탄 용매화물에 대한 이론값: 11.7%). DSC는 TGA에서 중량 손실에 관련된 115℃에서의 넓은 흡열 및 아마 형태 B의 용융에 관련된 257℃에서의 강한 흡열을 입증하였다. 또한, 1-프로판올로부터 제조된 물질을 DSC 분석하였다. DSC 데이터는 93℃에서의 넓은 흡열 후에 254℃에서의 강한 흡열의 존재를 시사하였다. 넓은 흡열은 아마 중량 손실에 관련되나, TGA 데이터는 수집되지 않았다. DCE 및 2-Me-THF를 사용한 별개의 실험이 수행되었다. DCE 슬러리에 대한 DSC 데이터는 85℃ 및 104℃에서의 2개의 가능한 최대값을 갖는 75℃(개시)에서의 매우 넓은 흡열 후 256℃에서위 강한 흡열을 시사하였다. 2-MeTHF로부터의 DSC 데이터는 254℃에서의 강한 흡열을 시사하였다. 기선에서 약한 전이가 존재할 수 있으나, 잠재적 전이는 매우 작은 샘플 크기에 기인한 불확실성 때문에 표시되지 않았다. TGA 분석이 각각의 샘플에 대해 수행되지 않았지만 DCE에 대한 넓은 흡열은 아마 중량 손실에 관련된다. 패턴 M 물질은 용이하게 탈용매화된 용매화물의 시리즈를 나타낼 수 있다.

패턴 N

패턴 N 물질은 자동화된 스크린에서 에탄올-α,α,α-트라이플루오로톨루엔(BTF) 및 1,2-다이메톡시에탄-헵탄 증발로부터 관찰되었다. 물질은 XRPD에 의해 결정질로 확인되었다. 다이메톡시에탄 데이터는 아마 형태 B 분말 패턴을 나타낸다. 열적 분석은 에탄올-BTF 슬러리에 대해 수행되었다. TGA는 200℃ 이하에서 적은 중량 손실을 시사하였다. DSC 분석은 258℃에서의 단일 흡열을 시사하였다. 열적 데이터가 에탄올-BTF 증발 실험의 분말 데이터와 동일한 물질의 데이터를 나타냄이 확실하지 않다.

X-선 단일 결정 및 분말 회절 분석

X-선 분말 회절(XRPD) 패턴의 분석을 상업적으로 입수가능한 분석 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. XRPD는 상이한 결정질 상, 다형체, 수화물 또는 용매화물의 독특한 회절 패턴에 의해 이들의 핑거프린팅에 유용하다. 소위 2쎄타 값을 가로좌표(수평축)를 따라 플롯팅한다 - 입사빔 및 회절빔 사이의 각의 시리즈. 세로좌표(수직축)는 검출기에 의해 기록된 산란된 X-의 강도를 기록한다. 피크의 세트는 결정질 물질 내의 결정학적 유닛 셀의 독특한 핑거프린트로서 작용한다. 결정학적 유닛 셀은 가장 작은 원자-규모 3D 단편이고, 이는 전체 결정에 걸쳐 3차원에서 주기적으로 반복된다. 모든 결정질 물질은 이들의 결정학적 유닛 셀(및 피크 위치)에 의해 구별된다. 데이터베이스에 포함된 측정된 피크 위치를 비교함으로써, 결정질 물질이 독특하게 확인될 수 있다. 순수한 물질의 경우, 모든 피크의 위치는 결정학적 유닛 셀을 구성하는 평행 육면체를 정의하는 일반적으로 3개의 파라미터(a, b 및 c) 및 3개의 각(α, β 및 γ)의 함수이다.

약학적 조성물 및 제형

화학식 I의 GDC-0032의 다형체 형태는 표준 약학 실행에 따라 인간을 비롯한 포유동물에서 과증식성 장애의 치료적 치료(예방적 치료 포함)을 위한 치료적 조합에서 사용하기 위해 제형화될 수 있다. 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 활주제, 희석제 또는 부형제와 함께 GDC-0032를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

적합한 담체, 희석제, 활주제 및 부형제는 당업자에게 주지되어 있고, 물질, 예컨대 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등을 포함한다.

제형은 종래의 용해 및 혼합 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 약학적 투여량 형태로 제형화되어 용이하게 제어가능한 약물의 투여량을 제공하고 환자가 처방된 양생법을 준수하는 것을 가능하게 한다.

적용을 위한 약학적 조성물(또는 제형)은 다양한 방법으로 약물을 투여하는데 사용된 방법에 따라 패키지화될 수 있다. 일반적으로, 분포용 물품은 적절한 형태로 약학적 제형이 그 안에 증착된 컨테이터를 포함한다. 적합한 컨테이너는 당업자에게 주지되어 있고, 물질, 예컨대 병(플라스틱 또는 유리), 사쉐, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등을 포함한다. 또한, 컨테이너는 탬퍼-방지 아상블라주(assemblage)를 포함하여 패키지의 내용물에 대한 무분별한 접근을 방지할 수 있다. 또한, 컨테이너는 그 위에 증착된 라벨을 갖고, 이는 컨테이너의 내용물을 설명한다. 또한, 라벨은 적절한 경고를 포함할 수 있다.

GDC-0032의 다형체 형태의 약학적 제형는 투여의 다양한 경로 및 유형에 대해 약학적으로 허용되는 희석제, 담체, 부형제, 활주제 또는 안정화제와 함께(문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (1995) 18th edition, Mack Publ. Co., Easton, PA]) 동결건조된 제형, 분쇄된 분말 또는 수용액의 형태로 제조될 수 있다. 제형화는 주위 온도에서 적절한 pH에서 바람직한 정도의 순도에서 생리학적으로 허용되는 담체(즉, 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성인 담체)와 혼합함으로써 수행될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 좌우되지만, 약 3 내지 약 8 범위일 수 있다.

약학적 제형은 바람직하게 멸균물이다. 특히, 생체내 투여에 사용될 제형은 멸균물이어야 한다. 이러한 멸균화는 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다.

약학적 제형은 정상적으로 고체 조성물, 정제, 환약, 캡슐, 동결건조된 제형, 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.

본 발명의 약학적 제형은 양호한 의료 행위에 일치하는 방식(즉, 투여의 양, 농도, 일정, 과정, 비히클 및 경로)으로 투여 및 투약될 것이다. 이러한 맥락에서 고려되는 인자는 치료될 특정 장애, 개별적 환자의 임상적 상태, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여의 방법, 투여의 일정 및 개업의에게 공지된 다른 인자를 포함한다.

허용되는 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충제, 예컨대 인산염, 시트르산염 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제; 방부제(예컨대 옥타데실다이메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸, 에탄올 또는 벤질알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라진, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 모노사카라이드, 다이사카라이드, 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 비롯한 다른 탄수화물; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 솔비톨; 염-형성 상대 이온, 예컨대 나트륨; 금속 착체(예를 들어 Zn-단백질 착체); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 트윈 80을 비롯한 트윈(상표), 풀루로닉스(PLURONICS, 상표), 또는 PEG400을 비롯한 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 또한, 약학적 활성 성분은 예를 들어 코아서베이션(coacervation) 기술에 의해 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 각각 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들어 리포좀, 알부민 미소구체, 마이크로 유화액, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 마이크로 유화액으로 트랩핑될 수 있다. 이러한 기술은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 18th edition, (1995) Mack Publ. Co., Easton, PA]에 개시되어 있다. 약물 제형화의 다른 예는 문헌[Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Vol 3, 2nd Ed., New York, NY]에서 찾아볼 수 있다.

약학적으로 허용되는 활주제는 이산화 규소, 분말화된 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 금속성 마그네슘, 나트륨 알루미노실리케이트, 벤조산 나트륨, 탄산 칼슘, 규산 칼슘, 옥수수 전분, 탄산 마그네슘, 석면-미함유 활석, 스테아로웨트(stearowet) C, 전분, 전분 1500, 마그네슘 라우릴 설페이트, 산화 마그네슘 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.

약학적 제형 본원에 상세히 설명된 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 제형은 편리하게 단위 투여량 형태로 존재할 수 있고 약학 분야에 주지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제형화는 일반적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 18th Ed. (1995) Mack Publishing Co., Easton, PA]에서 찾아볼 수 있다. 이러한 방법은 활성 성분과 하나 이상의 부수적 성분을 구성하는 담체를 합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 균일하게 및 친밀히 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체(또는 둘다)와 합하고 필요에 따라 제품을 성형함으로써 제조된다.

약학적 조성물은 멸균 주사성 제제, 예컨대 멸균 주사성 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 적절한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁화제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 또한, 멸균 주사성 제제는 비독성의 비경구 허용가능한 비히클 또는 용매 중의 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄다이올 중의 용액이거나, 동결건조 분말로부터 제조될 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화 나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 이용될 수 있다. 이 목적을 위해, 임의의 상표의 고정 오일이 이용될 수 있고, 그 예로는 합성 모노글리세리드 또는 다이글리세리드를 포함한다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 마찬가지로 주사제의 제조에 이용될 수 있다.

약학적 조성물의 투여

본 발명의 약학적 조성물은 치료될 질환에 적절한 임의의 경로를 퉁해 투여될 수 있다. 적합한 경로는 경구 경구, 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 흡입, 피내, 척추강내, 경막외 및 주입 기술 포함), 경피, 직장, 비강, 국소(구강 및 설하 포함), 질, 복강내, 폐내 및 비강내를 포함한다. 또한, 국소 투여는 경피 투여, 예컨대 경피 패취 또는 이온도입 장치의 사용을 수반한다. 약물의 제형화는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (1995) Mack Publishing Co., Easton, PA]에 논의되어 있다. 약물 제형화의 다른 예는 문헌[Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Vol 3, 2nd Ed., New York, NY]에서 찾아볼 수 있다. 국부 면역억제 치료를 위해, 화합물은 병소내 투여(살포함 또는 이식전 이식편을 억제제와 접촉시킴을 비롯함)에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 경로는 예를 들어 수용자의 상태에 따라 변할 수 있음이 이해될 것이다. 화합물이 경구 투여되는 경우, 약학적으로 허용되는 담체, 활주제 또는 부형제와 함께 환약, 캡슐, 정제 등으로 제형화될 수 있다. 화합물이 비경구 투여되는 경우, 하기에 상세히 나타낸 바와 같이, 약학적으로 허용되는 비경구 비히클 또는 희석제와 함께 단위 투여량 주사성 형태로 제형화될 수 있다.

인간 환자를 치료하기 위한 투여량은 약 1 내지 약 100 mg 범위의 GDC-0032의 다형체 형태, 예컨대 약 3 내지 약 20 mg의 화합물일 수 있다. 투여량은 특정 화합물의 흡수, 분배, 대사 및 배설를 비롯한 약동학적(PK) 및 약역학적(PD) 특성에 따라 1일 1회(QD), 1일 2회(BID) 또는 보다 빈번히 투여될 수 있다. 또한, 독성 인자는 투여량 및 투약 투여 양생법에 영향을 미칠 수 있다. 경구 투여되는 경우, 환약, 캡슐 또는 정제가 명시된 기간의 시간 동안 매일 2회, 매일보다 덜 빈번히, 예컨대 매주 또는 2 또는 3주마다 1회 섭취될 수 있다. 양생법은 치료법의 많은 주기 동안 반복될 수 있다.

치료 방법

GDC-0032의 다형체는 이의 생체내 생체이용률 특성에 의해 다를 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 다형체는 과증식성 장애, 예컨대 암의 치료를 위한 상이한 특징을 갖는 약제의 제조에 유용할 수 있다. 이는 약 0.0 ng/ml 내지 5.0 μg/ml의 C_max 값을 갖는 흡착의 현저하게 상이한 수준을 갖는 GDC-0032 제제의 형성을 허용할 수 있다. 이는 치료를 받는 개체에 의해 사소한 정도로부터 현저한 정도까지 흡착되는 GDC-0032 조성의 제조를 야기한다. 본 발명의 한 실시양태는 환자의 치료를 위해 적절한 다형체성 형태 또는 형태의 혼합물을 선택함으로써 GDC-0032의 치료적 작용을 조절하는 것이다. 예를 들어, 가장 생체이용가능한 GDC-0032의 다형체성 형태는 본원에 개시된 것으로부터 선택될 수 있으며, 이는 치료를 받는 개체를 위해 보다 안전할 수 있기 때문이다.

본 발명의 방법은 포유동물(예를 들어 인간)에서 GDC-0032의 다형체 형태를 사용하여 과증식성 장애, 예컨대 암을 치료하는데 유용하다. 예를 들어, 상기 방법은 포유동물(예를 들어 인간)에서 발성 골수종, 림프종, 백혈병, 전립선암, 유방암, 간세포 암종, 폐암, 췌장암 및/또는 대장암의 진단, 모니터링 및 치료에 유용하다.

본 발명의 방법은 GDC-0032의 다형체 형태를 사용하여 비정상적 세포 성장을 억제하는데 유용하다.

(1) GDC-0032의 다형체 형태 및 (2) 화학 치료제의 치료적 조합이 비제한적으로 PI3 키나제 경로의 활성화에 의해 특징지어지는 것을 비롯한 질병, 질환 및/또는 장애의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 또다른 양상은 PI3을 비롯한 지질 키나제를 억제함으로써 치료될 수 있는 질병 또는 질환의 치료 방법을 포함한다. 한 실시양태에서, 고형 종양 또는 조혈 악성종양의 치료 방법은 조합된 제형으로서 또는 교대로 치료적 조합을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 치료적 조합은 치료적 유효량의 GDC-0032, 및 5-FU, 도세탁셀, 에리불린, 젬시타빈, GDC-0973, GDC-0623, 파클리탁셀, 타목시펜, 풀베스트란트, 덱사메타손, 퍼투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 트라스투주맙 및 레트로졸로부터 선택된 치료적 유효량의 하나 이상의 화학 치료제를 포함한다. (1) GDC-0032의 다형체 형태 및 (2) 화학 치료제의 치료적 조합은 전암성 및 비-신생물성 또는 비악성 과증식성 장애에 덧붙여, 조혈 악성종양, 종양, 암 및 신생물성 조직을 비롯한 과증식성 질병 또는 장애의 치료에 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 인간 환자는 치료적 조합 및 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클로 치료되되, 상기 치료적 조합의 GDC-0032 또는 이의 대사물은 PI3 키나제 활성을 검출가능하게 억제하는 양으로 존재한다.

조혈 악성종양은 비-호지킨 림프종, 확산된 대-조혈 림프종, 여포성 림프종, 맨틀 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, AML 및 MCL을 포함한다.

본 발명의 또다른 양상은 본원에 기재된 질병 또는 질환을 앓는 포유동물, 예를 들어, 인간에서 이러한 질병 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물 또는 치료적 조합을 제공한다. 또한, 본원에 기재된 질병 또는 질환을 앓는 온혈 동물, 예컨대 포유동물, 예를 들어 인간에서 이러한 질병 또는 질환의 치료용 약제의 제조에서 약학적 조성물의 용도가 제공된다.

본 발명의 또다른 양상은 다발성 골수종, 림프종, 백혈병, 전립선암, 유방암, 간세포 암종, 폐암, 췌장암 및 대장암으로부터 선택된 과증식성 장애의 치료에서 사용하기 위한 본원에 기재된 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 또다른 양상은 다발성 골수종, 림프종, 백혈병, 전립선암, 유방암, 간세포 암종, 폐암, 췌장암 및 대장암으로부터 선택된 과증식성 장애의 치료를 위한 본원에 기재된 약학적 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 또다른 양상은 치료적 활성 물질로서 본원에 기재된 결정질 다형체의 용도를 제공한다.

본 발명의 또다른 양상은 다발성 골수종, 림프종, 백혈병, 전립선암, 유방암, 간세포 암종, 폐암, 췌장암 및 대장암으로부터 선택된 과증식성 장애의 치료에서 사용하기 위한 본원에 기재된 결정질 다형체를 제공한다.

본 발명의 또다른 양상은 다발성 골수종, 림프종, 백혈병, 전립선암, 유방암, 간세포 암종, 폐암, 췌장암 및 대장암으로부터 선택된 과증식성 장애의 치료용 약제의 제조에서 사용하기 위한 본원에 기재된 결정질 다형체를 제공한다.

본 발명의 또다른 양상은 다발성 골수종, 림프종, 백혈병, 전립선암, 유방암, 간세포 암종, 폐암, 췌장암 및 대장암으로부터 선택된 과증식성 장애의 치료에서 본원에 기재된 결정질 다형체의 용도를 제공한다.

본 발명의 또다른 양상은 이전에 기재된 발명을 제공한다.

병용 요법

GDC-0032의 다형체 형태는 전암성 및 비-신생물성 또는 비악성 과증식성 장애와 함께, 고형 종양 또는 조혈 악성종양을 비롯한 과증식성 장애의 치료를 위해 특정 화학 치료제와 조합으로 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, GDC-0032의 다형체 형태는 조합의 동시적 투여를 위해 단일 정제, 환약, 캡슐 또는 용액으로서 단일 제형으로 화학 치료제와 조합된다. 다른 실시양태에서, GDC-0032의 다형체 형태 및 화학 치료제는 GDC-0032의 다형체 형태, 및 5-FU, 도세탁셀, 에리불린, 젬시타빈, GDC-0973, GDC-0623, 파클리탁셀, 타목시펜, 풀베스트란트, 덱사메타손, 퍼투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 트라스투주맙 및 레트로졸로부터 선택된 화학 치료제의 순차적 투여를 위해 별개의 정제, 환약, 캡슐 또는 용액으로서 별개의 제형으로 투여량 양생법 또는 치료법의 과정에 따라 투여된다. 화학 치료제는 항-과증식 특성을 갖거나 과증식성 장애의 치료를 위해 유용하다. GDC-0032의 다형체 형태 및 화학 치료제의 조합은 상승적 특성을 가질 수 있다. 약학적 조합 제형 또는 투여 양생법의 화학 치료제는 GDC-0032의 다형체 형태에 대한 상보적 활성을 가져 이들은 서로 불리하게 영향을 미치지 않는다. 이러한 치료적 조합의 화합물은 의도된 목적을 위해 효과적인 양으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 약학적 제형은 GDC-0032 및 화학 치료제, 예컨대 본원에 기재된 화학 치료제를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 치료적 조합은 투여 양생법에 의해 투여될 수 있되, GDC-0032의 다형체 형태의 치료적 유효량은 매일 2회 내지 매 3주 1회(q3wk) 투여되고, 화학 치료제의 치료적 유효량은 별개로, 교대로, 매일 2회 내지 매 3주 1회 투여된다.

본 발명의 치료적 조합은 과증식성 장애의 치료에서 별개의, 동시적 또는 순차적 사용을 위해 GDC-0032의 다형체 형태, 및 5-FU, 도세탁셀, 에리불린, 젬시타빈, GDC-0973, GDC-0623, 파클리탁셀, 타목시펜, 풀베스트란트, 덱사메타손, 퍼투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 트라스투주맙 및 레트로졸로부터 선택된 화학 치료제를 포함한다.

병용 요법은 동시적 또는 순차적 양생법으로서 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 조합은 2개 이상의 투여로 투여될 수 있다. 조합된 투여는 별개의 제형 또는 단일 약학적 제형을 사용하는 공동투여 및 임의의 순서의 연속적 투여를 포함하되, 바람직하게 둘다의(또는 모든) 활성 제제가 이들의 생물학적 활성을 동시에 행사하는 기간이 존재한다.

임의의 상기 공동투여된 제제를 위해 적합한 투여량은 현재 사용되는 것이고 새로이 확인된 제제 및 다른 화학 치료제 또는 치료의 조합된 작용(상승효과) 때문에 낮아져 치료 지수를 증가시키거나 독성 또는 다른 부작용 또는 결과를 완화할 수 있다.

항암 요법의 특정 실시양태에서, 치료적 조합은 보조 요법으로서 수술적 치료법 및 방사선 요법과 조합될 수 있다. 본 발명에 따른 병용 요법은 GDC-0032의 다형체 형태의 투여 및 하나 이상의 다른 암 치료 방법 또는 양식을 포함한다. GDC-0032의 다형체 형태 및 화학 치료제의 양 및 투여의 상대적 타이밍은 목적하는 조합된 치료적 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다.

제조 물품

본 발명의 또다른 실시양태에서, 상기에 기재된 질병 또는 장애의 치료에 유용한 GDC-0032의 다형체 형태를 함유하는 제조 물품 또는 "키트"가 제공된다. 한 실시양태에서, 키트는 GDC-0032의 다형체 형태를 포함하는 컨테이너를 포함한다. 키트는 컨테이서 상의 또는 그에 결합된 라벨 또는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 용어 "패키지 삽입물"은 치료적 제품의 상업적 패키지에 관례상 포함되는 사양서를 나타내는데 사용되고, 이는 적응증에 관한 정보, 용도, 투여량, 투여, 사용 금기 사유 및/또는 이러한 치료적 제품의 사용에 관한 경고를 함유한다. 적합한 컨테이너는 예를 들어 병, 바이알, 주사기, 블리스터 팩 등을 포함한다. 컨테이너는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 컨테이너는 질환을 치료하는데 효과적인 GDC-0032 또는 이의 제형을 함유하고 멸균 유입 포트를 가질 수 있다(예를 들어, 컨테이너는 정맥내 용액 백, 또는 피하 주사기 주사 침에 의해 뚫릴 수 있는 마개를 갖는 바이알일 수 있다). 조성물 중 하나 이상의 활성 제제는 GDC-0032의 다형체 형태이다. 라벨 또는 패키지 삽입물은 조성물이 선택된 질환, 예컨대 암의 치료를 위해 사용됨을 지시한다. 한 실시양태에서, 라벨 또는 패키지 삽입물은 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물이 비정상적 세포 성장으로부터 야기된 장애를 치료하는데 사용될 수 있음을 지시한다. 또한, 라벨 또는 패키지 삽입물은 조성물이 다른 장애를 치료하는데 사용될 수 있음을 지시한다. 대안적으로 또는 부가적으로, 제조 물품은 약학적으로 허용되는 완충제, 예컨대 주사용 세균 발육 저지수(BWFI), 인산염-완충된 염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제2컨테이너를 추가로 포함할 수 있다. 이는 다른 완충제, 희석제, 필터, 침 및 주사기를 비롯한 상업적 관점 또는 사용자 관점으로부터 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.

키트는 GDC-0032의 다형체 형태 및 존재하는 경우 제2약학적 제형의 투여에 대한 지시서를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트가 GDC-0032를 포함하는 제1조성물 및 제2약학적 제형을 포함하는 경우, 키트는 제1 및 제2약학적 조성물의 이를 필요로 하는 환자에게의 동시적, 순차적 또는 별개의 투여에 대한 지시서를 추가로 포함할 수 있다.

또다른 실시양태에서, 키트는 GDC-0032의 다형체 형태의 고체 경구 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐의 전달을 위해 적합하다. 이러한 키트는 바람직하게 많은 단위 투여량을 포함한다. 이러한 키트는 이들의 의도된 사용 순서로 맞춰진 투여량을 갖는 카드를 포함할 수 있다. 이러한 키트의 예는 "블리스터 팩"이다. 블리스터 팩은 패키지 산업에 주지되어 있고, 약학적 단위 투여량 형태를 패키징하는데 널리 사용된다. 필요에 따라, 기억 보조제가 예를 들어 숫자, 문자 또는 다른 표시의 형태로, 또는 투여량이 투여될 수 있는 치료 일정에서 날짜를 지정하는 달력 삽입물과 함께 제공될 수 있다.

한 실시양태에 따라, 키트는 (a) GDC-0032의 다형체 형태를 함유하는 제1컨테이너; 및 임의적으로 (b) 제2약학적 제형을 함유하는 제2컨테이너를 포함할 수 있되, 제2약학적 제형은 항-과증식 활성을 갖는 제2화합물을 포함한다. 대안적으로 또는 부가적으로, 키트는 약학적으로 허용되는 완충제, 예컨대 주사용 세균 발육 저지수(BWFI), 인산염-완충된 염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제3컨테이너를 추가로 포함할 수 있다. 이는 다른 완충제, 희석제, 필터, 침 및 주사기를 비롯한 상업적 관점 및 사용자 관점으로부터 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.

키트가 GDC-0032의 다형체 형태 및 제2치료제, 즉, 화학 치료제를 포함하는 경우, 키트는 별개의 조성물을 함유하는 컨테이너, 예컨대 나뉜 병 또는 나뉜 호일 패킷을 포함할 수 있으나, 별개의 조성물이 단일의 나뉘지 않은 컨테이너 내에 함유될 수 있다. 전형적으로, 키트는 별개의 구성성분의 투여를 위한 지시서를 포함한다. 키트 형태는, 별개의 구성성분이 바람직하게 상이한 투여량 형태(예를 들어 경구 및 비경구)로 투여되고 상이한 투여량 간격으로 투여되거나 조합의 개별적 구성성분의 적정이 처방한 의사에 의해 목적되는 경우 특히 유리하다.

실시예

실시예 1: GDC -0032의 단리 및 물리화학적 특징

GDC-0032를 각각 참고로 포함된 US 8,242,104 및 US Ser. 61/779,619(제목: "PROCESS FOR MAKING BENZOXAZEPINE COUMPOUNDS"; 출원일: 2013년 3월 13일)에 따라 제조하였다. MeOH(6 L, 5 vol) 중의 미가공 2-(4-(2-(1-이소프로필-3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드(GDC-0032, 화학식 I의 화합물)(1.15 kg, 2.50 mol)의 슬러리를 50 L 유리 반응기에 충전하였다. 추가적 MeOH(24 L, 21 vol)를 혼합물에 첨가한 후에, 이를 65℃로 가열하였다. 균일 혼합물을 수득하였다. Si-티올(실리사이클 인코포레이티드(Silicycle, Inc.), 0.23 kg, 20% wt)을 첨가 포트를 통해 용액에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 오로라(Aurora) 필터(재킷 온도 = 60℃)를 통해 따뜻하게 여과하고 폴리시 여과하고 50 L 제2반응기로 감압과 함께 직접 옮겼다. 이어서, 용액을 65℃의 내부 온도(IT)로 다시 가열하였다. 균일 용액을 54℃로 냉각하고, MeOH(50 mL) 중의 GDC-0032 시드(12 g, 1% wt)를 적용된 감압과 함께 반응기에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 20℃로 16시간에 걸쳐 냉각하였다. 이어서, 고체를 오로라 필터를 통해 여과하고 80℃에서 72시간 동안 건조하여 GDC-0032를 메탄올레이트 용매화물(XRPD에 의해 형태 A로 확인됨)(921 g, 80% 수율)로서 수득하고 미리 칭량된 차지-포인트 백(charge-point bag)으로 옮겼다.

단리기에서, 고체를 IPAc(8 L, 7 vol)에서 슬러리화하고 깨끗한 10 L 반응기로 옮겼다. 혼합물을 1시간 동안 60℃(IT)에서 교반하였다. 이어서, 고체를 오로라 시스템을 통해 여과하고 80℃(재킷)에서 96시간 동안 건조하였다. GDC-0032의 샘플을 제거하고 GC에 의해 분석하였다(IPAc = 1%). 보다 효율적인 건조를 시도하기 위해, API를 단리기의 2개의 유리 트레이로 옮기고 건조 백으로 밀폐한 후에, 100℃로 설정된 진공 오븐에서 16시간 동안 건조하였다. GC(IPC: Q12690V2)는 여전히 1% 용매가 존재함을 보여주었다. 이러한 처리로 백색 고체(XRPD에 의해 형태 B로 확인됨)(760 g, LC에 의해 측정된 68% 보정 수율, 68% wt, 99.9 % 순도)를 수득하였다.

미가공 GDC-0032(340.7 g)를 2-L HDPE 병에 충전하고 이소아밀알코올(IAA)(0.8 L)과 함께 슬러리화하였다. 슬러리를 20 L 반응기로 옮기고 6.7 L 둥근바닥 플라스크(총 22 vol)로 희석하였다. 백색 슬러리를 용액이 관찰될 때까지 가열하였다(내부 온도는 118℃로 상승된 후에 109℃로 냉각됨). 용액을 폴리시 여과하였다(0.2 μM 필터). 플라스크는 오버헤드 교반기를 갖추었고, 여과액을 이소아밀 알코올(344 mL, 21 vol)에서 슬러리화하였다. 혼합물을 고체가 용해될 때까지 95℃(내부)로 가온하였다. 이소아밀 알코올(1 vol, 16 mL) 중의 숯(10 wt%, 0.16 g) 및 실리사이클 티올(10 wt%, 0.16 g)의 슬러리를 충전하고, 혼합물을 90 내지 95℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 여과하였다(셀라이트(Celite, 등록상표) 패드를 통해). 투명한 호박색 용액을 73℃로 냉각하고(시딩 온도 범위 = 70 ±5℃), GDC-0032 시드(10 wt%, 0.16 g)를 첨가하였다. 맨틀 가열 온도를 중단하고, 혼합물을 교반하면서(200 rpm) 실온으로 밤새 냉각하였다. 17시간 후에, 저속의 중력식 여과를 개시하여 백색 고체를 여과하고, 진공을 적용하였다. 고체를 자유 유동 분말이 수득될 때까지 혼합하면서 20분 동안 흡입 건조하였다. 오븐 건조 전 미가공 중량은 16 g이었다. 고체를 100℃에서 24시간 동안 오븐 건조 한 후에, 시험을 위해 샘플링하였다. 건조를 100℃에서 추가적 24시간 동안 계속하였다. 1H NMR (DMSO d6) δ 8.38 (t), 8.01 (s), 7.87 (s), 7.44, 7.46 (d), 7.36 (s), 7.18 (br s), 6.81 (br s), 5.82 (m), 3.99 (s), 2.50 (s), 2.26 (s), 1.75 (s), 1.48, 1.46 (d).

GDC-0032 API는 백색 내지 회백색 고체이다. 이는 이의 XRPD 패턴 중 뾰족한 피크에 의해 결정질로서 확인되고 258℃의 융점을 갖는다. 무수 형태(형태 B), 수화물, 및 여러 용매화물을 비롯한 GDC-0032 유리 염기의 여러 물리적 형태가 현재까지 확인되었다. 형태 B는 256 내지 258℃ 범위의 융점을 갖는다. 형태 B는 현재까지 일관되게 API 처리로 제조되어 왔다. 형태 B는 고습도에 6개월 이상 노출시 임의의 형태 변화를 나타내지 않는다. 또한, 진행중인 API에 대한 안정성 연구로부터 물리적 형태 전환이 관찰되지 않았다. 이런 이유로, 형태 B를 추가적 개발을 위한 가장 적합한 결정질 형태로서 결정하였다. 결정질 형태의 재현성 및 안정성은 API 합성 및 안정성 동안 모니터링될 것 이다. GDC-0032는 역학적 수분 수착 실험에서 95% RH에서 0.2 중량% 미만의 증량을 갖는 비-흡습성이다. GDC-0032는 전위차 적정에 의해 결정된 3.19의 pKa 값 및 2.5의 log P를 갖는 약염기이다.

실시예 2: 가용성 평가

GDC-0032 API의 가용성 행동은 상이한 완충제 및 제형 비히클에서 pH의 함수로서 요약된다.

실시예 3: GDC -0032 제형화 및 정제화

정제된 화학식 I의 2-(4-(2-(1-이소프로필-3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드(GDC-0032)를 롤러 압밀법(문헌[He et al (2007) Jour. of Pharm. Sci., 96(5):1342-1355])에 의해 락토스, 미세결정질 셀룰로스(아비셀(AVICEL, 등록상표) PH 01, 에프엠씨 바이오폴리머(FMC BioPolymer), 50 μM 입자), 카로스카멜로스 나트륨(Ac-Di-Sol(등록상표), 에프엠씨 바이오폴리머) 및 스테아르산 마그네슘을 비롯한 부형제와 함께 정제 형태로 건조 과립 제형화하였다.

[표 7]

GDC-0032 정제(3 mg API)에 대한 배취 포뮬라

실시예 4: GDC -0032의 결정화

GDC-0032의 가용성을 2개의 상이한 온도에서 23개의 용매/용매 혼합물에서 결정하였다: 무수 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 2-부탄온, 메탄올/물(50/50), 2,2,2-트라이플루오로에탄올(TFE), 2-부탄온, TFE/에틸 아세테이트(50/50), TFE/아세톤(50/50), TFE/물(50/50), 아세토니트릴, 아세토니트릴/물(50/50), 아세톤/물(50/50), Tert-부틸 메틸 에터, n-헵탄, 에탄올/에틸 아세테이트(50/50), 에탄올/아세톤(50/50), 메탄올/물(90/10), 에탄올/아세토니트릴(50/50). GDC-0032는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, Tert-부틸 메틸 에터 및 n-헵탄을 제외한 모든 용매에 가용성이었다.

각각의 실험을 위해, 대략 5 내지 10 mg의 물질을 40 mL 바이알에서 칭량하였다. 2,2,2-트라이플루오로에탄올(TFE)의 경우, 이 용매에서 GDC-0032의 높은 가용성 때문에 약 40 mg을 사용하였다. 각각의 바이알에서, 용매를 용해까지 또는 0.2 mg/mL의 최소 농도에 도달할 때까지 50 μL씩 단계적으로 고체에 첨가하였다. 용해를 2개의 온도, 즉, 실온(RT) 및 보다 높은 온도(T_max = 50 또는 70℃, 용매의 비점이 T_max보다 높도록 선택함)에서 시각적으로 평가하였다. 현탁액의 경우 가용성을 HPLC에 의해 측정하였다.

실시예 5: 결정화 스크린

고처리율 결정화 스크린을 수행하였다. GDC-0032를 65℃에서 N,N-다이메틸 폼아미드에 용해시켰다. DMF 용액을 4개의 96 웰 플레이트에 나누어 주었다. 용매를 증발시키고 16개의 상이한 순수한 용매 및 80개의 용매 혼합물로 대체하였다. 물, 에탄올, 1,2-다이클로로에탄 또는 헵탄의 구배를 첨가함으로써 용매 혼합물을 생성하였다. 전형적 비는 800:0, 640:160, 480:320, 320:480, 160:640 또는 0:800이었다. 하나의 플레이트를 질소하에 실온에서 증발시켰다(증발). 사이클로펜틸 메틸 에터를 반용매로서 제2플레이트의 웰에 첨가하였다(침전). 2개의 플레이트를 65℃로 가열하고, 하나의 플레이트를 10℃로 12시간에 걸쳐 냉각하고(냉각 플레이트), 제2플레이트를 65℃에서 1주일 동안 유지하였다(65 플레이트에서 슬러리). 용매를 디켄팅하고, 생성된 고체를 편광 현미경법(PLM)으로 분석하였다. PLM에 의해 결정질로 보이는 고체를 X-선 분말 회절(XRPD)로 분석하였다. 이어서, 상이한 분말 패턴을 갖는 물질을 라만 분광법에 의해 분석하였다.

단일 결정: 단일 결정 구조 용액을 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 E 및 형태 K에 대하여 수득하였다.

유기 용매 중의 GDC-0032의 열순환: 대략 60 mg의 출발 물질을 8 mL 바이알에서 칭량하였다. 4개의 슬러리를 TFE/에틸 아세테이트(50/50), 메탄올, 에탄올 및 아세톤에서 제조하였다. 슬러리를 60 내지 20℃ 또는 50 내지 20℃에서 열순환시켰다. 냉각 및 가열 속도는 10℃/시간이었고, 각각의 온도에서 유지 시간은 30분이었다. 순환을 약 5회 반복하였다. 열순환의 말에, 불충분한 고체가 관찰되었고, 용매를 증발시켰다. 고체를 XRPD 및 디지털 이미지화에 의해 측정하였다.

시딩 실험: 10 및 20% w/w 시드를 사용한 실험을 8 mL 규모에서 출발 물질(60 mg)을 사용하여 수행하였다. TFE/에틸 아세테이트(50/50) 및 메탄올 중의 2개의 슬러리를 제조하고 60℃로 가열하였다. 1시간의 평형 시간 후에, 슬러리를 60℃에서 여과하였다. 이어서, 시드를 60℃에서 여과액에 첨가하고, 혼합물을 5℃/시간의 냉각 속도로 5℃로 냉각하고 그 온도에서 10시간 동안 에이징하였다. 고체를 분리하고 건조하고, 모액을 증발시켰다. 모든 고체를 XRPD 및 디지털 이미지화에 의해 분석하였다.

고온 여과를 사용한 냉각-증발 실험: 2개의 슬러리를 50℃에서 에탄올 및 아세톤에서 제조하고, 1시간의 평형 시간 후에, 슬러리를 동일한 온도에서 여과하였다. 이어서, 포화 용액를 5℃/시간의 냉각 속도로 5℃로 냉각하고 밤새 그 온도에서 에이징하였다. 에이징 후에 고체가 관찰되지 않았고, 용매를 증발시켰다. 수득된 고체를 XRPD 및 디지털 이미지화에 의해 분석하였다.

고온에서 메탄올 중의 GDC-0032의 가용성: 45℃ 및 55℃에서 메탄올 중의 GDC-0032의 가용성을 측정하였다. 출발 물질(대략 15 mg) 및 메탄올(500 mL)을 사용하여 2개의 슬러리를 제조하였다. 이어서, 슬러리를 2개의 각각 45℃ 및 55℃의 오븐에 두었다. 24시간의 평형 후에, 2개의 슬러리를 시각적으로 확인하였다. 둘다의 경우에, 용해가 완전하지 않았다. 고체를 슬러리 모액으로부터 분리하고 둘다 습윤 상태로 채취하고 XRPD 및 디지털 이미지화를 위해 건조하였다. 모액을 증발시키고, 고체를 XRPD 및 디지털 이미지화에 의해 분석하였다.

시딩과 함께 유기 용매 중의 GDC-0032의 열순환을 6개의 용매에서 수행하되, 이때 포화 용액을 60℃에서 제조하였다(아세톤의 경우 적용된 최대 온도는 50℃였음). 몇 시간의 평형 시간 후에, 슬러리를 T_max에서 여과하였다. 여과 후에, 출발 물질(몇 mg)을 각각의 포화 용액에 첨가한 후에, 5℃/시간의 냉각 속도로 T_max에서 20℃로 열순환하고 10℃/시간의 가열 속도로 다시 T_max로 회복하되, T_max 및 20℃에서 15분의 유지 시간을 가졌다. 이들 실험에 교반을 적용하지 않았다. 순환을 13 내지 17회 반복하였다. 실험에 적용된 열순환 후에, 용액을 5℃에서 3일 동안 에이징하였다. 실험의 말에, 침전된 고체가 분석을 위해 충분하지 않음으로 사려되어 용매를 서서히 증발시킬 것을 결정하였다. 수득된 고체를 XRPD, 디지털 이미지화, 맬번(Malvern) 입자 크기 분석기 및 현미경법에 의해 분석하였다.

3개의 용매 및 3개의 반용매를 사용하여 시딩과 함께 GDC-0032의 용액으로의 증기 확산을 수행하였다. 이들 실험을 위해, 3개의 포화 용액을 실온에서 3개의 용매에서 제조하였다. 몇 시간의 평형 시간 후에, 슬러리를 실온에서 8 mL 바이알에서 여과하였다. 출발 물질(몇 mg)을 이들 포화 용액에 첨가하였다(시드). 이어서, 시드를 갖는 8 mL 바이알을 반용매(3 mL)를 함유하는 40 mL 바이알에 두었다. 용액을 2주 동안 반용매 증기에 노출시켰다. 실험의 말에, 침전된 고체가 분석을 위해 충분하지 않음으로 사려되어 용매를 서서히 증발시킬 것을 결정하였다. 수득된 고체를 XRPD 및 디지털 이미지화에 의해 분석하였다.

형태 A의 제조: 메탄올(2 mL)을 GDC-0032(189 mg)에 첨가하였다. 현탁액을 65℃로 30분 동안 가열한 후에, 3℃로 냉각하고 밤새 교반하였다. 고체를 여과를 통해 수집하고 단리하였으나 여전히 용매로 습윤된 상태였다.

형태 A의 제조: 화합물(로트 978822, 형태 B)(585.4 mg) 및 메탄올(10 mL)을 함유하는 현탁액을 폐쇄된 유리 바이알에서 주위 온도에서 6일 동안 교반하였다. 생성물을 원심분리에 의해 침전시키고, 모액을 피펫으로 제거하였다. 결정을 습식 단계에서 분석하였다.

형태 B 단일 결정의 제조: GDC-0032를 에틸 아세테이트에 용해시킨 후에 펜탄을 사용한 증기 확산에 의해 GDC-0032에 대한 단일 결정 구조 확인을 위해 적합한 결정을 수득하였다.

형태 C의 제조: GDC-0032(103.8 mg)를 90℃에서 고온의 이소아밀 알코올(5 mL)에 부분적으로 용해시켰다. 현탁액을 서서히 5℃로 냉각하고 5℃에서 2일 동안 슬러리화하였다. 밀폐된 X-선 홀더에서 용매로 적시면서 고체를 여과에 의해 수집하고 분석하였다.

형태 C의 제조: 폐쇄된 유리 바이알에서, 화합물(로트 BS1302SA01, 형태 B)(4.98 g)을 95℃에서 이소아밀 알코올(166.7 g)에 용해시켰다. 교반하면서, 바이알을 물/얼음 배쓰에 담금으로써 투명한 용액을 신속히 냉각하였다. 생성된 현탁액을 9일 동안 5℃에서 교반하였다. 결정을 여과에 의해 단리하고 주위 조건에서 4일 동안 건조하였다.

형태 D의 제조: GDC-0032(98.7 mg)를 수성 n-부탄올(1:1 v:v, 1 mL)에서 3일 동안 슬러리화하였다. 고체를 밀폐된 컨테이너에서 필터를 통해 마이크로 원심분리에 의해 수집하였다. 여전히 용매로 습윤한 상태인 동안 샘플에 대해 XRPD 분석을 수집하였다.

형태 D의 제조: 폐쇄된 유리 바이알에서, 화합물(로트 978822, 형태 B)(388.7 mg)을 75℃에서 n-프로판올/물 혼합물(10 %-v/v 물)(7.4 mL)에 용해시켰다. 투명한 용액을 22℃로 8시간 이내에 연속적으로 냉각하였다. 단일 결정 X-선 분석을 위한 결정을 선택한 후에, 현탁액의 나머지를 교반한 후에, 결정을 여과에 의해 단리하고 40℃/400 mbar에서 16시간 동안 건조하였다.

형태 E의 제조: 폐쇄된 유리 바이알에서, 화합물(로트 978822, 형태 B)(521.1 mg)을 75℃에서 트라이플루오로에탄올(1.5 mL)에 용해시켰다. 제어된 냉각 후에, 투명한 용액을 10℃에서 저장하였다. 8일 후에 단일 결정을 수득하였다. 단일 결정 X-선 분석을 위한 결정을 선택한 후에, 현탁액의 나머지를 주위 온도에서 밤새 교반한 후에, 바이알을 개방하여 주위 조건에서 용매의 완전한 증발을 허용하였다. 결정을 추가적 처리없이 분석하였다.

형태 E의 제조: 2,2,2-트라이플루오로에탄올(1 mL) 및 에틸 아세테이트(1 mL) 중의 GDC-0032(59.6 mg)의 슬러리를 60℃로 가열하고 거기서 1시간 동안 유지하였다. 고온인 동안 슬러리를 여과하고, GDC-0032 형태 B(6 mg)를 첨가하고, 현탁액을 5℃/시간의 속도로 5℃로 냉각하고, 거기서 10시간 동안 유지하였다. 고체를 수집하고 XRPD에 의해 분석하였다.

형태 F의 제조: 60℃에서 GDC-0032 형태 B(30 mg)를 아세토니트릴(7 mL)에 슬러리화함으로써 아세토니트릴 중의 GDC-0032의 포화 용액을 60℃에서 제조하였다. 몇 시간의 평형 시간 후에, 슬러리를 T_max에서 여과하였다. 여과 후에, GDC-0032(몇 mg)를 각각의 포화 용액에 첨가한 후에, 5℃/시간의 냉각 속도로 T_max에서 20℃로 열순환시키고 10℃/시간의 가열 속도로 다시 T_max로 회복하되, T_max 및 20℃ 둘다에서 15분의 유지 시간을 가졌다. 이들 실험에 교반을 적용하지 않았다. 순환은 13회였다. 실험에 열순환을 적용시킨 후에, 용액을 5℃에서 3일 동안 에이징하였다. 실험의 말에, 침전된 고체가 분석을 위해 충분하지 않음으로 사려되어 용매를 서서히 증발시킬 것을 결정하였다. 수득된 고체를 XRPD, 디지털 이미지화, 맬번 입자 크기 분석기 및 현미경법에 의해 분석하였다.

형태 F의 제조: 화합물(로트 978822, 형태 B)(400.2 mg) 및 아세토니트릴(7.2 mL)을 함유하는 현탁액을 폐쇄된 유리 바이알에서 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 생성물을 원심분리에 의해 침전시키고, 모액을 피펫으로 제거하였다. 결정을 50℃/5 mbar에서 2일 동안 건조하였다.

형태 G의 제조: GDC-0032 형태 B(11.9 mg)를 무수 에탄올(5.5 mL)에 용해시키고 진공하에 실온에서 증발시켰다.

형태 H의 제조: GDC-0032(20.5 mg)를 실온에서 클로로폼(600 μL)에 용해시켰다. 용액을 6개월 동안 방치하는 반면, 용액을 서서히 증발시켜 구조 분석에 적합한 결정을 수득하였다.

형태 H의 제조: 화합물(로트 978822, 형태 B)(385.8 mg) 및 클로로폼(6.9 mL)을 함유하는 현탁액을 폐쇄된 유리 바이알에서 주위 온도에서 24일 동안 교반하였다. 생성물을 원심분리에 의해 침전시키고, 모액을 피펫으로 분리하였다. 모액을 주위 조건에서 완전히 증발시켰다. 결정을 추가적 처리없이 분석하였다.

형태 J의 제조: 화합물(로트 978822, 형태 B)(457.6 mg) 및 다이옥산(8.2 mL)을 함유하는 현탁액을 폐쇄된 유리 바이알에서 주위 온도에서 24일 동안 교반하였다. 생성물을 원심분리에 의해 침전시키고, 모액을 피펫으로 제거하였다. 결정을 50℃/5 mbar에서 15분 동안 건조하였다.

형태 K의 제조: 폐쇄된 유리 바이알에서, 화합물(로트 978822, 형태 B)(302.7 mg)을 주위 온도에서 아세트산(5.4 mL)에 용해시켰다. 투명한 용액에 n-헵탄(4.2 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 생성물을 원심분리에 의해 침전시키고, 모액을 피펫으로 제거하였다. 생성물을 원심분리에 의해 침전시키고, 모액을 피펫으로 제거하였다. 결정을 습식 단계에서 분석하였다.

형태 L의 제조: 폐쇄된 유리 바이알에서, 화합물(로트 978822, 형태 B)(199.7 mg)을 90℃에서 이소-프로판올(12.0 mL)에 용해시켰다. 투명한 용액을 연속적으로 22℃로 8시간 이내에 냉각하였다. 단일 결정 X-선 분석을 위한 결정을 선택한 후에, 현탁액의 나머지를 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 결정을 추가적 처리없이 분석하였다.

형태 M의 제조: 화합물(로트 978822, 형태 B)(470.5 mg) 및 다이클로로메탄(8.5 mL)을 함유하는 현탁액을 폐쇄된 유리 바이알에서 5℃에서 15일 동안 교반하였다. 생성물을 원심분리에 의해 침전시키고, 모액을 피펫으로 제거하였다. 결정을 주위 조건에서 밤새 건조하였다.

형태 N의 제조: 화합물(로트 978822, 형태 B)(389.5 mg) 및 니트로에탄(7.0 mL)을 함유하는 현탁액을 폐쇄된 유리 바이알에서 주위 온도에서 24일 동안 교반하였다. 생성물을 원심분리에 의해 침전시키고, 모액을 피펫으로 제거하였다. 결정을 50℃/5 mbar에서 2일 동안 건조하였다.

형태 O의 제조: 화합물(로트 978822, 형태 B)(480.7 mg) 및 사염화 탄소(8.7 mL)를 함유하는 현탁액을 폐쇄된 유리 바이알에서 60℃에서 14일 동안 교반하였다. 생성물을 원심분리에 의해 침전시키고, 모액을 피펫으로 제거하였다. 결정을 50℃/5 mbar에서 17시간 동안 건조하였다.

형태 P의 제조: 화합물(로트 978822, 형태 B)(469.8 mg) 및 프로피오니트릴(8.5 mL)을 함유하는 현탁액을 폐쇄된 유리 바이알에서 60℃에서 14일 동안 교반하였다. 생성물을 원심분리에 의해 침전시키고, 모액을 피펫으로 제거하였다. 결정을 50℃/5 mbar에서 17시간 동안 건조하였다.

형태 Q의 제조: 화합물(로트 978822, 형태 B)(488.6 mg) 및 2-메톡시에탄올/물(85/15(v/v))(8.8 mL)을 함유하는 현탁액을 폐쇄된 유리 바이알에서 주위 온도에서 24일 동안 교반하였다. 생성물을 원심분리에 의해 침전시키고, 모액을 피펫으로 제거하였다. 결정을 50℃/5 mbar에서 15분 동안 건조하였다.

형태 R의 제조: 화합물(로트 978822, 형태 B)(389.5 mg) 및 니트로에탄(7.0 mL)을 함유하는 현탁액을 폐쇄된 유리 바이알에서 주위 온도에서 24일 동안 교반하였다. 생성물을 원심분리에 의해 침전시키고, 모액을 피펫으로 제거하였다. 결정을 50℃/5 mbar에서 2일 동안 건조하였다.

형태 S의 제조: 화합물(로트 978822, 형태 B)(387.2 mg) 및 1,2-다이클로로에탄(7.0 mL)을 함유하는 현탁액을 폐쇄된 유리 바이알에서 주위 온도에서 24일 동안 교반하였다. 생성물을 원심분리에 의해 침전시키고, 모액을 피펫으로 제거하였다. 결정을 주위 조건에서 건조하였다.

형태 T의 제조: 화합물(로트 978822, 형태 B)(397.5 mg) 및 n-프로판올(7.2 mL)을 함유하는 현탁액을 폐쇄된 유리 바이알에서 5℃에서 6주 동안 교반하였다. 생성물을 원심분리에 의해 침전시키고, 모액을 피펫으로 제거하였다. 결정을 40℃/400 mba에서 5시간 동안 n-프로판올의 존재하에 건조하였다.

형태 U의 제조: 폐쇄된 유리 바이알에서, 화합물(로트 978822, 형태 B)(235.6 mg)을 85℃에서 i-부탄올(9.4 mL)에 용해시켰다. 투명한 용액을 40℃로 8시간 이내에 연속적으로 냉각하였다. 단일 결정 X-선 분석을 위한 결정을 선택한 후에, 현탁액의 나머지를 주위 온도에서 4일 동안 저장하였다. 용매를 주위 조건에서 완전히 증발시키고, 결정을 50℃/5 mbar에서 27시간 동안 건조하였다.

형태 V의 제조: 화합물(로트 978822, 형태 B)(498.1 mg) 및 2-메틸테트라하이드로퓨란(9.0 mL)을 함유하는 현탁액을 폐쇄된 유리 바이알에서 20℃에서 6주 동안 교반하였다. 결정을 원심분리에 의해 채취하고 습윤 상태에서 분석하였다.

형태 W 실제적 다형체의 제조: 화합물(로트 978822, 형태 B)(330 mg) 및 다이옥산/물(1/1(v/v))(6.0 mL)을 함유하는 현탁액을 폐쇄된 유리 바이알에서 20 내지 25℃에서 5주 동안 교반하였다. 결정을 원심분리에 의해 단리하고 70℃/5 mbar에서 2일 동안 건조하였다.

형태 X 수화물의 제조: 화합물(로트 978822, 형태 B)(498.9 mg) 및 메탄올(10 mL)을 함유하는 현탁액을 폐쇄된 유리 바이알에서 주위 온도에서 4일 동안 교반하였다. 생성물을 원심분리에 의해 침전시키고, 모액을 피펫으로 제거하였다. 결정을 50℃/5 mbar에서 2일 동안 건조하였다.

형태 Y의 제조: X 헤미-수화물: 화합물(로트 978822, 형태 B)(498.9 mg) 및 메탄올(10 mL)을 함유하는 현탁액을 폐쇄된 유리 바이알에서 주위 온도에서 4일 동안 교반하였다. 생성물을 원심분리에 의해 침전시키고, 모액을 피펫으로 제거하였다. 결정을 50℃/5 mbar에서 2일 동안 건조한 후에, 주위 온도에서 수성 LiCl 현탁액(11%-RH)을 통해 20일 동안 저장하였다. 분석 동안, 주위 습도를 11%-RH에서 유지하였다.

형태 Z의 제조: 화합물(로트 978822, 형태 B)(488.1 mg) 및 다이이소프로필 케톤(8.8 mL)을 함유하는 현탁액을 폐쇄된 유리 바이알에서 5℃에서 15일 동안 교반하였다. 생성물을 원심분리에 의해 침전시키고, 모액을 피펫으로 제거하였다. 결정을 주위 조건에서 건조하였다.

형태 AA 다이옥산 헤미-용매화물의 제조: 화합물(로트 978822, 형태 B)(426.0 mg) 및 다이옥산/물(1/1(v/v))(7.7 mL)을 함유하는 현탁액을 폐쇄된 유리 바이알에서 주위 온도에서 5주 동안 교반하였다. 생성물을 원심분리에 의해 침전시키고, 모액을 피펫으로 제거하였다. 결정을 주위 온도/500 mbar에서 30분 동안 건조하였다.

형태 AB 실제적 다형체의 제조: 폐쇄된 유리 바이알에서, 화합물(로트 BS1302SA01, 형태 B)(4.98 g)을 95℃에서 이소아밀 알코올(166.7 g)에 용해시켰다. 교반하는 동안, 바이알을 물/얼음 배쓰에 담금으로써 투명한 용액을 신속히 냉각하였다. 생성된 현탁액을 9일 동안 5℃에서 교반하였다. 결정을 여과에 의해 단리하고 50℃/5 mbar에서 2일 동안 건조하였다.

형태 AC의 제조: 폐쇄된 유리 바이알에서, 화합물(로트 978822, 형태 B)(200.8 mg)을 75℃에서 테트라하이드로퓨란(7.7 mL)에 용해시켰다. 투명한 용액을 연속적으로 20℃로 10시간 이내에 냉각하였다. 단일 결정 X-선 분석을 위한 결정을 선택한 후에, 현탁액의 나머지를 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 결정을 추가적 처리없이 분석하였다.

실시예 6: XRPD 분석법

[표 8]

[표 9]

[표 10]

[표 11]

[표 12]

[표 13]

[표 14]

실시예 7: 분말 X-선 회절( PXRD )

샘플의 분말 X-선 회절 패턴을 리가쿠 미니플렉스 II(Rigaku MiniFlex II, 등록상표) 분말 X-선 회절계를 사용하여 수득하였다. 방사선 공급원을 30 kV의 전압 및 15 mA의 전류에서 작동시켰다. 각각의 샘플을 양호한 표면 텍스쳐를 제공하기 위해 유리 슬라이드를 사용하여 평평해진 알루미늄 샘플 홀더의 공동에 두고 샘플 홀더에 삽입하였다. 모든 샘플을 2 내지 40°의 2θ 각 범위에서 2°/분의 스캔 속도 및 0.02°의 스텝 크기를 사용하여 측정하였다.

XRPD 분석을 PANalytical X'Pert Pro(등록상표) 회절계를 사용하여 수행하였다. Cu K_α(알파) 방사선(1.54057 Å)의 입사빔을 옵틱스 긴 미세 초점 공급원을 사용하여 생성하였다. 타원형으로 분류된 다중층 거울을 샘플을 통해 검출기를 향하도록 공급원의 Cu K_α(알파) X-선을 초점을 맞추는데 사용하였다. 튜브 전압 및 암페어 수를 각각 45 kV 및 40 mA로 설정하였다. 스캔 범위는 0.017°/분의 스텝 크기를 사용하여 3.3°/분의 스캔 속도에서 718초의 총 수집 시간 동안 1.01 내지 39.98°2θ였다. 규소 기준을 분석하여 기기 정렬을 확인하였다. XRPD 패턴은 뾰족한 피크로 이루어지고, 이는 샘플이 결정질임을 시사한다. 대표적 스펙트럼을 도 2, 10, 13 내지 21에 나타냈다.

리가쿠 래피드 II 이미지 플레이트 회절계는 마이크로맥스(MicroMax)002+ 고강도 구리 X-선 공급원을 갖추었다.

실시예 8: 시차 주사 열량분석법( DSC )

기계적 냉각기 및 기준 셀(샘플 팬과 동일하게 설정됨)을 갖춘 TA 기기 시자 주사 열량분석계(모델 Q100)를 분말 샘플의 열적 특성을 측정하는데 사용하였다. 각각의 샘플을 0 내지 1개의 핀 홀을 함유하는 주름 잡히지 않은 리드를 갖는 폐쇄된 알루미늄 팬에 로딩하고 시차 주사 열량분석법(DSC) 셀에 두었다. 셀은 대략 50 cm³/분의 질소 퍼지 유동을 가졌다. 셀 및 샘플은 20℃에서 평형을 이루었다. 이어서, 빈 참조 팬 및 샘플 팬 사이의 열유동 차이를 모니터링하면서 셀을 10.00℃/분으로 250 내지 350℃로 가열하였다.

실시예 9: 열적 중량 분석( TGA )

온도의 함수로서 중량 변화를 TGA에 의해 결정하였다. TGA 기기(TA 기기, 모델 Q500)에서 가열하는 동안 샘플 중량을 모니터링하여 중량 대 온도 커브를 야기하였다. 0.1 내지 2 mg의 샘플을 샘플 홀더 상에 위치한 DSC 팬에 두었다. 샘플 홀더를 TGA에서 25에서 300℃로 10℃·분^-1의 속도로 가열하였다. 건조 N₂ 기체를 퍼징을 위해 사용하였다. 등온 실험을, 샘플을 10℃/에서 목적하는 온도로 가열한 후에 샘플을 그 온도에서 200분 이상 유지함으로써 수행하였다.

실시예 10: FT - IR

FTIR 스펙트럼을 써모피셔 사이언티픽(ThermoFisher Scientific) FT-IR: 니콜렛(Nicolet) 6700 상에 기록하였다.

실시예 11: 역학적 증기 수착( DVS )

자동화된 증기 수착 데이터를 TA 기기 Q5000SA 증기 수착 분석기 상에 수집하였다. NaCl 및 PVP를 교정 기준으로서 사용하였다. 샘플을 분석 전에 건조하지 않았다. 흡착 및 탈착 데이터를 25℃에서 10% RH 증분에서 5 내지 95% RH 범위에 걸쳐 질소 퍼지하에 수집하였다. 후속 RH 범위로 이동하기 전에 샘플을 상응하는 RH에서 1시간 동안 유지하였다. 데이터를 샘플의 초기 함수량에 대해 보정하지 않았다.

실시예 12: HPLC 분석법

HPLC 분석을 UV 및 MS 검출기를 갖춘 애질런트(Agilent) 1200SL HPLC 시스템을 사용하여 하기에 제시된 조건에 따라 수행하였다:

화합물 무결성을 크로마토그램에서 각각의 피크의 면적('주입 피크' 제외) 및 총 피크 면적으로부터 계산된 피크-면적 백분율로서 표현한다. 관심 화합물의 피크 면적 백분율은 샘플에서 구성성분의 순도의 지표로서 사용된다.

실시예 13: 데이터 수집 형태 B 다형체

0.20 x 0.11 x 0.08 mm의 대략적 치수를 갖는 GDC-0032(C₂₄H₂₈N₈O₂)의 무색 침을 무작위 방향으로 섬유 상에 부착시켰다. 예비 검사 및 데이터 수집을 단초점 광학기를 갖춘 리가쿠 래피드 II(등록상표) 상의 Cu K_알파 방사선(1.54184 Å)을 사용하여 수행하였다. 보정을 SHELX97(등록상표)을 사용하여 LINUX PC 상에 수행하였다(문헌[Sheldrick, G. M. Acta Cryst., (2008), A64, 112]). 데이터 수집을 위한 셀 상수를 범위 4 < q < 70°에서 18706개의 반사의 설정각을 사용하여 최소 자승법 보정으로부터 수득하였다. DENZO/SCALEPACK로부터 보정된 모자이크성은 0.56°였고, 이는 중간 결정 품질을 시사하였다(문헌[Z. Otwonowski and W. Minor, Methods Enzymol (1997) 276:307]). 공간군을 프로그램 XPREP [1]에 의해 결정하였다. 소멸 법칙이 존재하지 않았다; 공간군은 P -1(# 2)인 것으로 결정되었다. 데이터를 150 (1)K의 온도에서 수집하였다. 데이터를 140.65°의 최대 2q까지 수집하였다.

데이터 정리: 프레임을 DENZO-SMN으로 통합하였다(문헌[Sheldrick, G. M. Acta Cryst., 2008, A64, 112]). 총 18706개의 반사를 수집하고, 이들 중 4029개가 고유하였다. 로렌츠 및 편광 보정(Lorentz and polarization correction)을 데이터에 적용하였다. 선형 흡수 계수는 Cu K_a 방사선에 대해 7.25/mm였다. SCALEPACK를 사용하는 실험적 흡수 보정을 적용하였다. 투과 계수는 0.90 내지 0.94 범위였다. 동등한 반사의 강도를 평균화하였다. 상기 평균에 대한 일치 인자는 강도를 기준으로 4.2%였다. 삼사정계 셀 파라미터 및 계산된 부피는 하기와 같다: a = 9.7944(14), b = 10.4767(11), c = 12.5994(17) Å, α = 96.145(10), β = 95.749(11), β = 115.072(9)°, V = 1149.0(3)Å³. Z = 2 및 F.W. = 460.54인 경우, 계산된 밀도는 1.331 g/cm³이다.

구조 용액 및 보정: 구조를 SIR2004를 사용하여 직접적 방법에 의해 해석하였다(문헌[M. C. Burla, et al , J. Appl. Crystalogr., (2005) 38:381]). 남은 원자를 후속적 차분 푸리에 합성에 위치시켰다. 수소 원자를 보정에 포함시켰으나 이들이 결합된 원자 상에 라이딩하는 것을 억제하였다. 구조를 최소화된 함수의 풀-매트릭스 최소 자승법으로 보정하였다.

보정을 SHELX-97을 사용하여 LINUX PC 상에 수행하였다.

가중(w)은 1/[s²(F_o ²)+(0.0810P)²+0.5152P](이때, P=(F_o ²+2F_c ²)/3)로서 정의된다.

산란 인자는 문헌[("International Tables for Crystallography", Vol. C, Kluwer Academic Publishers, Utrecht, The Netherlands, (1992), Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4.]으로부터 발췌하였다. 4029개의 반사를 보정에 사용하였다. 그러나, F_o ²>2σ(F_o ²)인 단지 3257개의 반사가 R1을 계산하는데 사용되었다. 보정의 최종 순환은 330개의 변수 파라미터를 포함하였고 수렴하였다. 이때, 가장 큰 파라미터 이동은 이의 하기와 같은 가중되지 않은 일치 인자 및 가중된 일치 인자를 사용하여 추정된 표준 편차의 0.01배 미만이었다:

적합도 파라미터는 1.061이었다. 최종 차분 푸리에에서 가장 높은 피크는 0.41 e/Å³의 높이를 가졌다. 최소 음성 피크는 -0.33 e/Å³의 높이를 가졌다.

계산된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴: 계산된 XRPD 패턴을 머큐리(Mercury) 2.3(Mercury CSD2.3 (Build RC4), ICDD, 2009)을 사용하는 Cu 방사선, 및 단일 결정 데이터의 원자 좌표, 공간군 및 유닛 셀 파라미터에 대해 생성하였다. 단일 결정 데이터를 저온(150 K)에서 수집하기 때문에, 계산된 분말 회절 패턴 및 실험적 분말 회절 패턴 사이의 일부 이동이 예상된다. 전형적으로 이러한 이동은 2θ(쎄타)의 함수이나, 결정의 열적 수축이 공지되지 않기 때문에, 이는 사례일 수 없다.

ORTEP 및 패킹 도해: PLATON(Spek, A. L. PLATON. Molecular Graphics Program. Utrecht University, Utrecht, The Netherlands, (2008); Spek, A. L, J.Appl.Crystalogr. (2003), 36:7) 소프트웨어 패키지 내의 ORTEP III(Johnson, C. K. ORTEPIII, Report ORNL-6895, Oak Ridge National Laboratory, TN, U.S.A. (1996), OPTEP-3 for Windows V1.05, Farrugia, L.J., J. Appl. Crystalogr. (1997), 30:565) 프로그램에 따라 제조하였다. 원자는 50% 확률 이방성 열적 타원체에 의해 표현된다. 패킹 도해는 머큐리 시각화 소프트웨어를 사용하여 제조하였다. 수소결합을 파선으로 표시하였다.

X-선 분말 회절 (XRPD): XRPD 패턴을 PANalytical X'Pert Pro 회절계를 사용하여 앱튜이트(Aptuit)의 SSCI 부서에서 수집하였다. 옵틱스 긴 미세 초점 공급원을 사용하여 생성된 Cu 방사선을 사용하여 시편을 분석하였다. 타원형으로 분류된 다중층 거울을 시편을 통해 검출기를 향하는 공급원의 Cu K_α X-선을 초점을 맞추는데 사용하였다. 시편을 3 μm 두께 필름 사이에 샌드위치시키고 투과 기하학으로 분석하고 회전시켜 배향 통계 자료를 최적화시켰다. 빔-정지 및 짧은 반-산란을 사용하여 공기 산란에 의해 생성된 백그라운드를 최소화시켰다. 솔러 슬릿을 입사빔 및 회절빔에 대해 축방향 분기를 최소화하는데 사용하였다. 회절 패턴을 시편으로부터 240 mm에 위치한 스캔 위치-민감성 검출기(X'Celerator)를 사용하여 수집하였다. 회절 패턴의 데이터 수집 파라미터는 상기 데이터부에서 패턴 이미지로 나타난다. 분석 전에, 규소 시편(NIST 기준 참조 물질 640c)을 분석하여 규소 111 피크의 위치를 확인하였다.

[표 15]

전술된 발명은 이해의 명확성을 위해 예시 및 실시예에 의해 다소 상세히 기재되었으나, 설명부 및 실시예부는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되서는 안된다. 따라서, 모든 적합한 변형 및 등가물이 하기 특허청구범위에 정의된 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 간주된다. 인용된 모든 특허 및 과학적 문헌의 개시내용은 명확하게 그 전체가 참고로 포함된다.

Claims

대략 10.7, 14.0, 16.4, 18.6, 22.1 및 26.4° 2-쎄타에서 표현된 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는, 형태 B 다형체로 지정된 (2-(4-(2-(1-이소프로필-3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드의 비-용매화된 결정질 다형체.
제1항에 있어서,
도 10에 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 형태 B 다형체.
대략 10.1, 11.2, 14.0, 18.3, 20.2 및 22.0° 2-쎄타에서 표현된 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는, 형태 A 다형체로 지정된 (2-(4-(2-(1-이소프로필-3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드의 모노-메탄올레이트 결정질 다형체.
제3항에 있어서,
도 2에 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 형태 A 다형체.
대략 6.2, 14.1, 17.2, 18.3, 21.9 및 26.7° 2-쎄타에서 표현된 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는, 형태 C 다형체로서 지정된 (2-(4-(2-(1-이소프로필-3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드의 이소아밀 알코올 결정질 다형체.
제5항에 있어서,
도 13에나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 형태 C 다형체.
대략 12.2, 17.5, 17.7, 18.3, 20.1, 21.3, 22.8 및 26.0° 2-쎄타에서 표현된 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는, 형태 D 다형체로서 지정된 (2-(4-(2-(1-이소프로필-3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드의 일수화물 결정질 다형체.
제7항에 있어서,
도 14에 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 형태 D 다형체.
치료적 유효량의 (2-(4-(2-(1-이소프로필-3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드의 결정질 다형체, 및 약학적으로 허용되는 담체, 활주제, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
제9항에 있어서,
정제의 형태인 약학적 조성물.
제9항에 있어서,
치료적 유효량이 1 내지 100 mg인, 약학적 조성물.
제9항에 있어서,
결정질 다형체가 대략 10.7, 14.0, 16.4, 18.6, 22.1 및 26.4° 2-쎄타에서 표현된 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 형태 B 다형체인, 약학적 조성물.
제9항에 따른 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 다발성 골수종, 림프종, 백혈병, 전립선암, 유방암, 간세포 암종, 폐암, 췌장암 및 대장암으로부터 선택된 과증식성 장애의 치료 방법.
제13항에 있어서,
치료적 유효량이 1 내지 100 mg인, 방법.
제13항에 있어서,
약학적 조성물이 대략 10.7, 14.0, 16.4, 18.6, 22.1 및 26.4° 2-쎄타에서 표현된 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 형태 B 결정질 다형체를 포함하는, 방법.
제13항에 있어서,
5-FU, 도세탁셀, 에리불린, 젬시타빈, GDC-0973, GDC-0623, 파클리탁셀, 타목시펜, 풀베스트란트, 덱사메타손, 퍼투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 트라스투주맙 및 레트로졸로부터 선택된 화학 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
(2-(4-(2-(1-이소프로필-3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드를 이소아밀 알코올에서 재결정화한 (2-(4-(2-(1-이소프로필-3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드의 슬러리를 가열하는 단계 및 혼합물을 냉각하여 대략 10.7, 14.0, 16.4, 18.6, 22.1 및 26.4° 2-쎄타에서 표현된 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 형태 B 결정질 다형체가 형성되는 단계를 포함하는, 결정질 다형체의 제조 방법.
제9항에 있어서,
다발성 골수종, 림프종, 백혈병, 전립선암, 유방암, 간세포 암종, 폐암, 췌장암 및 대장암으로부터 선택된 과증식성 장애의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물.
다발성 골수종, 림프종, 백혈병, 전립선암, 유방암, 간세포 암종, 폐암, 췌장암 및 대장암로부터 선택된 과증식성 장애를 치료하기 위한 제9항에 따른 약학적 조성물의 용도.
치료적 활성 물질로서 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 결정질 다형체의 용도.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
다발성 골수종, 림프종, 백혈병, 전립선암, 유방암, 간세포 암종, 폐암, 췌장암 및 대장암으로부터 선택된 과증식성 장애의 치료에 사용하기 위한 결정질 다형체.
다발성 골수종, 림프종, 백혈병, 전립선암, 유방암, 간세포 암종, 폐암, 췌장암 및 대장암으로부터 선택된 과증식성 장애의 치료에서 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 결정질 다형체의 용도.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
다발성 골수종, 림프종, 백혈병, 전립선암, 유방암, 간세포 암종, 폐암, 췌장암 및 대장암으로부터 선택된 과증식성 장애의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 결정질 다형체.
상기에 기재된 바와 같은 발명.