CN107207540A - 蛋白酶体抑制剂的新型晶形 - Google Patents
蛋白酶体抑制剂的新型晶形 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107207540A CN107207540A CN201680009832.7A CN201680009832A CN107207540A CN 107207540 A CN107207540 A CN 107207540A CN 201680009832 A CN201680009832 A CN 201680009832A CN 107207540 A CN107207540 A CN 107207540A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- crystalline form
- crystal pattern
- weight
- cancer
- disease
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 9
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 title abstract description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 22
- NMHJIYQWKWHDSX-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl NMHJIYQWKWHDSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims abstract description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 160
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 49
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 17
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 14
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 10
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 9
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 6
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- RUVINXPYWBROJD-ONEGZZNKSA-N trans-anethole Chemical group COC1=CC=C(\C=C\C)C=C1 RUVINXPYWBROJD-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical group ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 4
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 4
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 4
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 4
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940011037 anethole Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 claims description 3
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 claims description 3
- RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N para-methoxyphenyl Natural products COC1=CC=C(C=CC)C=C1 RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 3
- 241000522254 Cassia Species 0.000 claims description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 claims description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- BRTALTYTFFNPAC-UHFFFAOYSA-N boroxin Chemical compound B1OBOBO1 BRTALTYTFFNPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000004820 3-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 abstract 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 9
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- -1 ester compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 8
- CCRCUPLGCSFEDV-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid methyl ester Natural products COC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 CCRCUPLGCSFEDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- CCRCUPLGCSFEDV-BQYQJAHWSA-N methyl trans-cinnamate Chemical compound COC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CCRCUPLGCSFEDV-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 7
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 7
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 6
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 0 *[C@](C=C[C@@](C=C1)Cl)/C=C/C1=Cl Chemical compound *[C@](C=C[C@@](C=C1)Cl)/C=C/C1=Cl 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 3
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010038270 Refractory anaemia with an excess of blasts Diseases 0.000 description 3
- 208000033501 Refractory anemia with excess blasts Diseases 0.000 description 3
- 208000032411 Refractory with Excess of Blasts Anemia Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 3
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 208000016586 myelodysplastic syndrome with excess blasts Diseases 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058354 Bronchioloalveolar carcinoma Diseases 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012625 DNA intercalator Substances 0.000 description 2
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010038272 Refractory anaemia with ringed sideroblasts Diseases 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- XGCTUKUCGUNZDN-UHFFFAOYSA-N [B].O=O Chemical compound [B].O=O XGCTUKUCGUNZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013685 acquired idiopathic sideroblastic anemia Diseases 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 208000037908 antibody-mediated disorder Diseases 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- JKWMSGQKBLHBQQ-UHFFFAOYSA-N diboron trioxide Chemical compound O=BOB=O JKWMSGQKBLHBQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 2
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001967 indiganyl group Chemical group [H][In]([H])[*] 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 208000029817 pulmonary adenocarcinoma in situ Diseases 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,4b,5,6,10,10a-octahydrophenanthrene-1-carboxylic acid Chemical compound C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPKFVRWIISEVCW-UHFFFAOYSA-N 1-butane boronic acid Chemical compound CCCCB(O)O QPKFVRWIISEVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurine-6-thione;hydrate Chemical compound O.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQUFOZNPBIIJTN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;sodium Chemical group [Na].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O OQUFOZNPBIIJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 229910000809 Alumel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- SASIBBJNTURAMF-AWEZNQCLSA-N CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(CNC(c1c(C)ccc(C)c1)=O)=O Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(CNC(c1c(C)ccc(C)c1)=O)=O SASIBBJNTURAMF-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BGMRYHCYMFUTTG-UHFFFAOYSA-N CC(CC(CNC=O)=O)NCCB(O)OI Chemical compound CC(CC(CNC=O)=O)NCCB(O)OI BGMRYHCYMFUTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 102100033270 Cyclin-dependent kinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010066786 Diabetic keratopathy Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical class CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 240000006927 Foeniculum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000004204 Foeniculum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003458 I kappa b kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100027612 Kallikrein-11 Human genes 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 108010070551 Meat Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008934 Muscle Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010074084 Muscle Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 244000131316 Panax pseudoginseng Species 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000026149 Primary peritoneal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009527 Refractory anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010072684 Refractory cytopenia with unilineage dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 108091006627 SLC12A9 Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000130764 Tinea Species 0.000 description 1
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 101710152431 Trypsin-like protease Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 239000005030 aluminium foil Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002224 anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001109 blastomere Anatomy 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000005885 boration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005619 boric acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- ZPFKRQXYKULZKP-UHFFFAOYSA-N butylidene Chemical group [CH2+]CC[CH-] ZPFKRQXYKULZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N ixazomib Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960003648 ixazomib Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-UHFFFAOYSA-N methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000879 optical micrograph Methods 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004844 protein turnover Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 229940117820 purinethol Drugs 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/05—Cyclic compounds having at least one ring containing boron but no carbon in the ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本公开涉及蛋白酶体抑制剂的一种新型晶形，并且涉及其制备方法。根据本公开所述的新型晶形可用于制备治疗癌症的药物组合物。晶形包含具有式(1b)的结构的N,N’,N”‑[2,4,6‑环硼氧烷三基三[[(1R)‑3‑甲基亚丁基]亚氨基(2‑氧代‑2,1‑乙二基)]]三(2,5‑二氯苯甲酰胺)。
Description
优先权
本申请要求2015年2月11日提交的美国临时专利申请序列号62/114，838和2015年12月10日提交的美国临时专利申请序列号62/265，762的优先权。
发明领域
本公开涉及蛋白酶体抑制剂的一种新型晶形，和其制备方法。根据本公开的所述新型晶形可用于制备治疗癌症的药物组合物。
背景
硼酸及其衍生物显示出多种药学上有用的生物活性。Shenvi等，美国专利号4，499，082(1985)公开，肽硼酸是某些蛋白水解酶的抑制剂。Kettner和Shenvi，美国专利号5，187，157(1993)、美国专利号5，242，904(1993)和美国专利号5，250，720(1993)描述了一类抑制胰蛋白酶样蛋白酶的肽硼酸。Kleeman等，美国专利号5，169，841(1992)公开了抑制肾素作用的N-末端修饰的肽硼酸。Kinder等，美国专利号5，106，948(1992)公开，某些硼酸化合物抑制癌细胞的生长。Bachovchin等，WO 07/0005991公开了抑制成纤维细胞激活蛋白的肽硼酸化合物。
硼酸和酯化合物特别有望作为蛋白酶体的抑制剂，蛋白酶体是负责大多数细胞内蛋白质周转的多催化蛋白酶。Adams等，美国专利号5，780，454(1998)描述了可用作蛋白酶体抑制剂的肽硼酸酯和酸化合物。所述参考文献还描述了使用硼酸酯和酸化合物来降低肌肉蛋白质降解的速率、降低细胞中NF-κB的活性、降低细胞中p53蛋白质的降解速率、抑制细胞中的细胞周期蛋白的降解、抑制癌细胞的生长以及抑制NF-κB依赖性细胞粘附。Furet等，WO 02/096933，Chatterjee等，WO 05/016859和Bernadini等，WO 05/021558和WO 06/08660公开了据报道具有蛋白酶体抑制活性的另外的硼酸酯和酸化合物。
[(1R)-1-({[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸，也称为艾沙佐米(ixazomib)，是肽硼酸类中的蛋白酶体抑制剂。艾沙佐米选择性地抑制蛋白酶体。艾沙佐米以产生3.4nM的50％抑制(IC50)的浓度优先地结合20S蛋白酶体的β5位点。在更高的浓度下，它还抑制β1和β2位点的活性。当针对一组蛋白酶(IC50值在20与100μM之间)、激酶(IC50值>10μM)和受体(IC50值>10μM)进行测试时，艾沙佐米对于蛋白酶体是选择性的。柠檬酸艾沙佐米已在纳入患有晚期实体肿瘤、淋巴瘤，复发性/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)和淀粉样变性或者复发性或难治性轻链(AL)淀粉样变性的患者的临床研究中进行评估，并且显示出活动迹象。正在进行的研究继续研究单一药剂柠檬酸艾沙佐米和与标准治疗组合的柠檬酸艾沙佐米两者。另外的临床研究正在评估与来那度胺(lenalidomide)和地塞米松(dexamethasone)(LenDex)组合的柠檬酸艾沙佐米，对比安慰剂/LenDex。
在脱水条件下，[(1R)-1-({[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸容易地通过两个或更多个硼酸化合物分子的合并形成酸酐，同时失去一个或多个水分子。当与水混合时，硼酸酐水合以释放游离的硼酸化合物。硼酸及其衍生物通常对空气敏感。例如，Korcek等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2 242(1972)教导，丁基硼酸容易被空气氧化以产生1-丁醇和硼酸。
药物组合物的制造对化学家和化学工程师造成许多挑战。尽管许多这些挑战涉及处理大量试剂和控制大规模反应，但最终产品的处理造成与最终活性产品本身的性质相关的特殊挑战。产品不仅需要以高收率制备、稳定而且需要能够即时分离，产品应该具有适于可能最终使用它们的药物制剂类型的特性。在包括合成、分离、大量存储、药物配置以及长期存储的制造过程的每个步骤中，必须考虑药物制剂的活性成分的稳定性。这些步骤中的每一个均可能受到各种温度和湿度的环境条件的影响。
制造药物化合物的首要关注问题是活性物质应具有稳定的晶体形态，以确保一致的加工参数和药物质量。如果使用不稳定的晶形，则晶体形态可能在制造和/或存储期间发生变化，从而导致质量控制问题和制剂不规则。这种变化可能会影响制造过程的再现性，从而导致不符合对药物组合物制剂施加的高质量和严格要求的最终制剂。因此，仍需要另外的稳定形式的[(1R)-1-({[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸或其酸酐。
附图简述
图1示出晶体图案B的X射线粉末衍射图案(XRPD)的分度方案(indexingsolution)。
图2示出具有晶体图案B的标记峰的XRPD图案。
图3示出晶体图案B的XRPD图案。
图4示出从实施例1收集的晶体图案B的1H NMR光谱。
图5示出晶体图案B的固态碳-13核磁共振谱。
图6示出晶体图案B的IR光谱。
图7示出晶体图案B的热重分析(TGA)曲线。
图8示出晶体图案B的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图9示出动态蒸汽吸附(DVS)分析(重量％相对于相对湿度)。
图10示出晶体图案B的三种XRPD。从实施例7分离的晶体图案B的XRPD在顶部。从实施例6分离的晶体图案B的XRPD在中部。从实施例1分离的晶体图案B的XRPD在底部。
图11示出从实施例7收集的晶体图案B的1H NMR光谱。
描述
除非另外说明，否则本文所描绘的结构意在包括这样的化合物，其不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子。例如，具有本发明结构(除了氢原子被氘或氚置换或碳原子被富含13C-或14C-的碳置换)的化合物在本公开的范围内。
如本文所用，“晶体”是指其中组成原子、分子或离子以具有高度规则化学结构的规则有序的重复三维图案填充的固体。具体地说，晶体化合物或盐可以作为一种或多种晶形产生。出于本申请的目的，术语“晶形”和“多晶型物”是同义词；所述术语区分具有不同特性(例如，不同的XRPD图案、不同的DSC扫描结果)的晶体。假多晶型物通常是材料的不同溶剂合物，因此假多晶型物的特性彼此不同。
本公开的一些实施方案涉及其中化合物的至少一个特定重量百分比是晶体的化合物。本发明的一些实施方案涉及其中化合物的至少一个特定重量百分比是晶体的化合物。特定重量百分比包括10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％和99.9％。当化合物的特定重量百分比是晶体时，化合物的其余部分是化合物的无定形形式。当化合物的特定重量百分比是指定的晶形时，化合物的其余部分是化合物的无定形形式和化合物除了指定晶形的一种或多种晶形的某种组合。
当使用给定为角度2θ的一个或多个XRPD峰鉴定化合物的晶形时，除非另有说明，否则每个2θ值被理解为意指给定值±0.2度，例如给定值±0.3。
当使用来自DSC曲线的一个或多个温度(例如，吸热转换、熔化等的开始)鉴定化合物的晶形时，除非另有说明，否则每个温度值被理解为意指给定值±2℃。
术语“水合物”是指其中溶剂分子是以确定的化学计量的量存在的H2O的溶剂化物，并且包括例如，半水合物、一水合物、二水合物和三水合物。
术语“接种”是指将晶体材料加入到溶液或混合物中以引发结晶。
在一些实施方案中，本公开提供一种晶形，其包含N,N’,N”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1R)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)。
在一些实施方案中，本公开提供晶体图案B，其包含N,N’,N”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1R)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)。
在一些实施方案中，本公开还提供用于制备晶体图案B以及包含晶体图案B和药学上可接受的载体的药物组合物的方法。
在一些实施方案中，本公开还提供一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用晶体图案B，其中所述癌症包括多发性骨髓瘤、难治性或复发性多发性骨髓瘤或淋巴瘤。在一些实施方案中，本公开还提供一种治疗淀粉样变性的方法，其包括向有需要的患者施用晶体图案B。还提供晶体图案B在有需要的患者中治疗癌症的用途。还提供晶体图案B在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
[(1R)-1-({[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸具有以下式(Ia):
在脱水条件下，这种化合物通过两个或更多个分子的合并形成酸酐，同时失去一个或多个水分子。在各种实施方案中，硼酸酐可以包括两个、三个、四个或更多个硼酸单元，并且可以具有环状或线性构型。在一些实施方案中，[(1R)-1-({[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]-乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸形成环状三聚体(环硼氧烷)。在一个实施方案中，环状三聚体是式(Ib)的N,N’,N”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1R)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺):
式(Ia)或式(Ib)的化学合成描述于WO 2009/02448、US 7,442,830、WO 2009/154737和US 8,859,504中，所述专利以引用方式整体并入本文。
在一些实施方案中，式(Ib)的化合物可以一种或多种替代共振形式描述。共振形式是绘制给定化合物的路易斯点结构(Lewis dot structure)的另一种方式。等效路易斯结构被称为共振形式。它们在有多于一种的方式在原子上放置双键和孤对时被使用。例如，式(Ib)的化合物可替代地被描述为下式(Ic)或式(Id):
本文提供的是用于描述晶体图案B的各种表征信息，其足够但不是全部都是必要的。晶体图案B具有使其适用于大规模药物制剂制造的特性，诸如稳定性。
在一些实施方案中，本公开的晶体图案B具有其特征峰以度2θ在大约5.79±0.20、10.63±0.20、16.06±0.20和23.58±0.20表示的X射线粉末衍射图案。
在一些实施方案中，本公开的晶体图案B具有其特征峰以度2θ在大约5.79±0.20、10.63±0.20、16.06±0.20、17.12±0.20、17.93±0.20、19.69±0.20、23.58±0.20和24.17±0.20表示的X射线粉末衍射图案。
在一些实施方案中，本公开的晶体图案B具有其特征峰以度2θ在大约5.79±0.20、10.63±0.20、16.06±0.20、17.12±0.20、17.93±0.20、19.69±0.20、23.58±0.20、24.17±0.20和24.93±0.20表示的X射线粉末衍射图案。
在一些实施方案中，晶体图案B的特征在于具有以度2θ在5.79±0.20表示的参考峰，并且具有相对于参考峰以度2θ在4.84、10.27、17.79表示的峰的XRPD图案。术语“参考峰”是指本领域技术人员认为是告知材料的多晶型形式，即从仪器噪声中区分的XRPD衍射图中的峰。“相对”意指每个峰被观察到的2θ角将是参考峰的两个θ角与所述峰的相对2θ角之和。例如，如果参考峰具有以5.69度计的2θ角，则相对峰将具有以4.94、10.37、17.89度计的2θ角；如果参考峰具有以5.79度计的2θ角，则相对峰将具有以4.84、10.27、17.79度计的2θ角；如果参考峰具有以5.89度计的2θ角，则相对峰将具有以4.74、10.17、17.69度计的2θ角等。在一些实施方案中，晶体图案B的特征在于具有以度2θ在5.79±0.20表示的参考峰，并且具有相对于参考峰以度2θ在4.84、10.27、11.33、12.14、13.90、17.79、18.38表示的峰的XRPD图案。在一些实施方案中，晶体图案B的特征在于具有以度2θ在5.79±0.20表示的参考峰，并且具有相对于参考峰以度2θ在4.84、10.27、11.33、12.14、13.90、17.79、18.38、19.14表示的峰的XRPD图案。本领域技术人员认为是告知材料的多晶型形式的任何峰均可以作为参考峰，并且然后可以计算相对峰。例如，如果参考峰具有以23.58度计的2θ角，则相对于参考峰，相对峰将具有以-17.79、-12.95和-7.52度计的2θ角。
在一个实施方案中，晶体图案B包含至少98.0％式(Ib)的化合物。
在另一个实施方案中，晶体图案B包含至少98.5％式(Ib)的化合物。
在另一个实施方案中，晶体图案B包含至少99.0％式(Ib)的化合物。
在另一个实施方案中，晶体图案B包含至少99.5％式(Ib)的化合物。
在另一个实施方案中，晶体图案B包含至少99.8％式(Ib)的化合物。
在另一个实施方案中，晶体图案B包含至少99.9％式(Ib)的化合物。
在另一个实施方案中，晶体图案B包含100％式(Ib)的化合物。
在一些实施方案中，使用方法(方法A)制备晶体图案B，其包括以下步骤:
(a)将包含式(Ib)的化合物的非晶体固体加入到溶剂或溶剂混合物中；
(b)在预定温度下搅拌所得混合物足够的时间以形成晶体图案B；并且任选地
(c)分离晶体图案B。
在一些实施方案中，所得混合物是浆液。在一些实施方案中，所得混合物是溶液。
在一些实施方案中，所述方法中的非晶体固体可包含少量式(Ia)的硼酸。例如，非晶体固体可包含10％、5％、2％、1％、0.5％、0.3％、0.2％、0.1％或0.01％式(Ia)的硼酸。
在一些实施方案中，所述方法中的非晶体固体包含至少80％、90％、95％、98％、99％、99.50％、99.80％、99.90％或99.99％式(Ib)的环状三聚体。在一些实施方案中，非晶体固体包含100％式(Ib)的环状三聚体。
在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物是丙酮/水(1:3)、DMF/水(1:2)、乙酸异丙酯或THF/水(1:10)。按照体积比来制备溶剂混合物。
在一些实施方案中，预定温度为约15℃至约35℃。在其他实施方案中，温度为约15℃、20℃、25℃、30℃或35℃。
在一些实施方案中，预定温度为室温。在一些实施方案中，室温为约15℃至约35℃。
在一些实施方案中，室温为约15℃、20℃、25℃、30℃或35℃。
在一些实施方案中，可通过过滤，任选地在减压下干燥来实现分离。
在一些实施方案中，步骤(b)还包括将晶体图案B作为接种材料加入到所得混合物中。在此类实施方案中，溶剂或溶剂混合物是THF/ACN(1:5)、THF/二异丙醚(1:5)、THF/甲苯(1:5)。按照体积比来制备溶剂混合物。
在一些实施方案中，形成晶体图案B的足够的时间是约1至约10天。在其他实施方案中，足够的时间是约2至约5天。
在一些实施方案中，使用方法(方法B)制备晶体图案B，其包括以下步骤:
(a)将包含式(Ib)的化合物的非晶体固体溶解或悬浮到溶剂中；
(b)在预定温度下向所述悬浮液或溶液中加入第二试剂；
(c)搅拌所述混合物足够的时间以形成晶体图案B；并且任选地
(d)分离晶体图案B。
在一些实施方案中，所述方法中的非晶体固体可包含少量的式(Ia)的硼酸。例如，非晶体固体可包含10％、5％、2％、1％、0.5％、0.3％、0.2％、0.1％或0.01％式(Ia)的硼酸。
在一些实施方案中，所述方法中的非晶体固体包含至少80％、90％、95％、98％、99％、99.50％、99.80％、99.90％或99.99％式(Ib)的环状三聚体。在一些实施方案中，非晶体固体包含100％式(Ib)的环状三聚体。
在一些实施方案中，所述溶剂是乙酸乙酯。
在一些实施方案中，第二试剂是茴香脑、苯甲酸甲酯、肉桂酸甲酯、三醋精、柠檬酸三乙酯或咖啡因。在一些实施方案中，第二试剂是肉桂酸甲酯。
在一些实施方案中，分离的晶体图案B可含有第二试剂。在一些实施方案中，分离的晶体图案B中第二试剂的量为晶体图案B的约0.1重量％、0.5重量％、1重量％、1.5重量％、2重量％、2.5重量％、3重量％、3.5重量％、4重量％、4.5重量％、5重量％、5.5重量％、6重量％、6.5重量％、7重量％、7.5重量％、8重量％、8.5重量％、9重量％、9.5重量％、10重量％、10.5重量％、11重量％、11.5重量％、12重量％、12.5重量％、13重量％、13.5重量％、14重量％、14.5重量％、15重量％、15.5重量％、16重量％、16.5重量％、17重量％、17.5重量％、18重量％、18.5重量％、19重量％、19.5重量％或20重量％。在一些实施方案中，分离的晶体图案B中第二试剂的量为晶体图案B的0重量％与5重量％之间。在一些实施方案中，分离的晶体图案B中第二试剂的量为晶体图案B的0重量％与10重量％之间。在一些实施方案中，分离的晶体图案B中第二试剂的量为晶体图案B的4.5重量％。
在一些实施方案中，预定温度为约15℃至约35℃。在其他实施方案中，温度为约15℃、20℃、25℃、30℃或35℃。
在一些实施方案中，预定温度为室温，约15℃至约35℃。
在一些实施方案中，室温为约15℃、20℃、25℃、30℃或35℃。
在一些实施方案中，可通过过滤，任选地在减压下干燥来实现分离。
在一些实施方案中，产生晶体图案B的足够的时间是约4小时至24小时。在其他实施方案中，足够的时间是约6、8、10、12、14或16小时。
在一些实施方案中，本公开提供一种用于产生大量晶体图案B的方法。所述方法包括以下步骤:
(a)将晶体图案B作为接种材料加入到包含式(Ib)的化合物的非晶体固体的溶液中；
(b)在预定温度下搅拌所述溶液足够的时间；并且任选地
(c)收集晶体图案B。
在一些实施方案中，所述方法中的非晶体固体可包含少量式(Ia)的硼酸。例如，非晶体固体可包含10％、5％、2％、1％、0.5％、0.2％、0.1％或0.01％式(Ia)的硼酸。
在一些实施方案中，所述方法中的非晶体固体包含至少90％、95％、98％、99％、99.50％、99.80％、99.90％或99.99％式(Ib)的环状三聚体。在一些实施方案中，非晶体固体包含100％式(Ib)的环状三聚体。
在一些实施方案中，所述溶液是乙酸乙酯溶液。
在一些实施方案中，所述方法中作为接种材料的晶体图案B的量为非晶体固体的约0.1重量％至约5重量％。在一些实施方案中，作为接种材料的晶体图案B的量为非晶体固体的约5重量％至约10重量％。在一些实施方案中，作为接种材料的晶体图案B的量为非晶体固体的约10重量％至约20重量％。在一些实施方案中，作为接种材料的晶体图案B的量为非晶体固体的约0.1重量％、0.5重量％、1重量％、1.5重量％、2重量％、2.5重量％、3重量％、3.5重量％、4重量％、4.5重量％、5重量％、5.5重量％、6重量％、6.5重量％、7重量％、7.5重量％、8重量％、8.5重量％、9重量％、9.5重量％、10重量％、10.5重量％、11重量％、11.5重量％、12重量％、12.5重量％、13重量％、13.5重量％、14重量％、14.5重量％、15重量％、15.5重量％、16重量％、16.5重量％、17重量％、17.5重量％、18重量％、18.5重量％、19重量％、19.5重量％或20重量％。
在一些实施方案中，用作接种材料的晶体图案B由上述方法B产生。在一些实施方案中，用作接种材料的晶体图案B可包含少量第二试剂。在一些实施方案中，第二试剂是茴香脑、苯甲酸甲酯、肉桂酸甲酯、三醋精、柠檬酸三乙酯或咖啡因。在一些实施方案中，用作接种材料的晶体图案B包含少量肉桂酸甲酯。在一些实施方案中，用作接种材料的晶体图案B中第二试剂的量为晶体图案B的约0.1重量％、0.5重量％、1重量％、1.5重量％、2重量％、2.5重量％、3重量％、3.5重量％、4重量％、4.5重量％、5重量％、5.5重量％、6重量％、6.5重量％、7重量％、7.5重量％、8重量％、8.5重量％、9重量％、9.5重量％、10重量％、10.5重量％、11重量％、11.5重量％、12重量％、12.5重量％、13重量％、13.5重量％、14重量％、14.5重量％、15重量％、15.5重量％、16重量％、16.5重量％、17重量％、17.5重量％、18重量％、18.5重量％、19重量％、19.5重量％或20重量％。在一些实施方案中，用作接种材料的晶体图案B中第二试剂的量为晶体图案B的0重量％与5重量％之间。在一些实施方案中，用作接种材料的晶体图案B中第二试剂的量为晶体图案B的0重量％与10重量％之间。在一些实施方案中，用作接种材料的晶体图案B中第二试剂的量为晶体图案B的4.5重量％。
在一些实施方案中，所述方法中的温度为约15℃与约40℃之间。在其他实施方案中，温度为约15℃、20℃、25℃、30℃或35℃。
在一些实施方案中，预定温度为室温，约15℃至约35℃。
在一些实施方案中，室温为约15℃、20℃、25℃、30℃或35℃。
在一些实施方案中，可通过过滤，任选地随后在减压下干燥来实现所述方法的收集步骤。
在一些实施方案中，用于所述方法的足够的时间是约4小时至24小时。在其他实施方案中，足够的时间是约6、8、10、12、14或16小时。
在一个实施方案中，晶体图案B可以被表征为具有如表1所示的特征峰(2θ)的X射线衍射图案。关于X射线粉末衍射图案理论的讨论可见于Stout&Jensen，X-Ray StructureDetermination；A Practical Guide，MacMillan Co.，New York，N.Y.(1968)，所述文献以引用方式整体并入本文。使用Cu–Kα辐射获得X射线粉末衍射(XRPD)图案。除非另有说明，否则本文所述的所有XRPD值均以2-θ(2θ)刻度进行测量。
表1
XRPD峰的列表(±0.2度)
在一个实施方案中，来自晶体图案B的XRPD图案的分度方案显示具有手性内容物、P21(4)空间群、2，的体积、消光符号P1211以及以下尺寸的原始单斜晶胞:
在一些实施方案中，使用TA Instruments 2050热重分析仪进行热重分析(TGA)。由实施例7制备的晶体图案B显示如图7所描绘的TGA曲线。所述曲线图在10℃/分钟的温度速率下达到150℃的重量损失约1.9％，并且在约272℃下分解，这表明晶体图案B是环硼氧烷三聚体一水合物。根据测量条件，这些温度具有±5℃的变化。
在一个实施方案中，使用TA Instruments Q2000差示扫描热量计进行差示扫描量热法(DSC)。由实施例7制备的晶体图案B显示如图8所描绘的DSC曲线。根据测量条件，这些温度具有±5℃的变化。
在一个实施方案中，晶体图案B显示约118℃至约128℃的吸热转换。在另一个实施方案中，晶体图案B显示约120℃至约125℃的吸热转换。在又一个实施方案中，晶体图案B显示约123.4℃的吸热转换。
在一些实施方案中，晶体图案B可在低温下转换为图案F。在一些实施方案中，所述低温是150开尔文。图案F可以是通过(热)有序-无序相转变而可能与图案B相关的低温形式。在一些实施方案中，图案F在室温下不存在。在一些实施方案中，在低温(150K)下收集关于图案F的单晶数据。在一些实施方案中，图案F包含具有两个四面体硼原子的环硼氧烷分子，其与羰基氧形成坐标键，如式(1c)中的虚线键所示。
在一些实施方案中，本公开包括一种组合物，其包含含有N,N’,N”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1R)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的晶体图案B和药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本公开包括一种组合物，其包含含有N,N’,N”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1R)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)或其药学上可接受的盐的晶体图案B和治疗上可接受的载体(式(Ib))。
在一些实施方案中，所述组合物包含至少80％、90％、95％、98％、99％、99.50％、99.80％、99.90％或99.99％的式(Ib)。在一些实施方案中，组合物包含100％的式(Ib)。
在一些实施方案中，本公开包括一种组合物，其包含N,N’,N”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1R)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)和[(1R)-1-({[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸的混合物。
在一些实施方案中，本公开包括一种组合物，其包含N,N’,N”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1R)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)或其药物上可接受的盐和[(1R)-1-({[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸或其药学上可接受的盐以及治疗上可接受的载体的混合物。
在一些实施方案中，所述组合物的混合物包含至少80％、90％、95％、98％、99％、99.50％、99.80％、99.90％或99.99％的式(Ib)。在一些实施方案中，所述组合物的混合物包含100％的式(Ib)。
可使用一种或多种药学上可接受的赋形剂以常规方式来配制晶体图案B。
对于口服施用，药物组合物可采取与药学上可接受的赋形剂(诸如填充剂、润滑剂、助流剂、粘合剂、缓冲剂或增量剂)配制的胶囊或片剂的形式。
在一些实施方案中，所述填充剂是粉末状纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、低水分微晶纤维素、羟乙酸淀粉钠、预胶凝化淀粉或其混合物。在其他实施方案中，所述填充剂是微晶纤维素、羟乙酸淀粉钠、预胶凝化淀粉或其混合物。在一个实施方案中，所述填充剂是微晶纤维素。
在一些实施方案中，所述润滑剂是硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、滑石、硬脂酸锌、硬脂酸钙、蔗糖硬脂酸酯、硬脂酰富马酸钠或其混合物。在一个实施方案中，所述润滑剂是硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述助流剂是滑石。在一些实施方案中，所述缓冲剂是柠檬酸钠或柠檬酸。在一些实施方案中，所述增量剂是甘氨酸。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂是微晶纤维素、硬脂酸镁和滑石中的一种或多种。
式(Ia)的化合物和式(Ib)的环状三聚体是选择性蛋白酶体抑制剂。因此，晶体图案B及其药学上可接受的组合物可用于治疗患有或具有发生或经历复发蛋白酶体介导的病症的风险的患者。
如本文所用，术语“蛋白酶体介导的病症”包括由蛋白酶体表达或活性增加所引起或表征的任何病症、疾病或病状。术语“蛋白酶体介导的病症”还包括其中抑制蛋白酶体活性是有益的任何病症、疾病或病状。
例如，晶体图案B或其药物组合物可用于治疗由通过蛋白酶体活性调节的蛋白质(例如，NFκB、p27Kip、p21WAF/CIP1、p53)介导的病症。相关病症包括炎性病症(例如，类风湿性关节炎、炎性肠病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、骨关节炎、皮肤病(例如，特应性皮炎、牛皮癣))、血管增生性病症(例如，动脉粥样硬化、再狭窄)、增生性眼部病症(例如，糖尿病性视网膜病变)、良性增生性病症(例如，血管瘤)、自身免疫性疾病(例如，多发性硬化、组织和器官排斥)以及与感染相关的炎症(例如，免疫应答)、抗体介导的疾病，神经变性疾病(例如，阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森病(Parkinson’s disease)、运动神经元疾病、神经性疼痛、三联体重复病症、星形细胞瘤以及由酒精性肝病引起的神经变性)、缺血性损伤(例如，中风)和恶病质，其包括伴有各种生理和病理状态(例如，神经损伤、禁食、发烧、酸中毒、HIV感染、癌症痛苦和某些内分泌病)的加速肌肉蛋白分解或可用于脱敏治疗。
自身免疫性疾病和抗体介导的疾病的非限制性实例包括系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、舍格伦综合征(Sjogren’s syndrome)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn'sdisease)、1型糖尿病、重症肌无力、特发性肺纤维化、肝硬化、心内膜纤维化、硬皮病硬化、系统性硬化、抗体介导的排斥、器官移植中抗体介导的排斥、肾移植中抗体介导的排斥、肺移植中抗体介导的排斥、心脏移植中抗体介导的排斥、肝移植中抗体介导的排斥、胰腺移植中抗体介导的排斥或移植物抗宿主病。
晶体图案B或其药物组合物可用于治疗癌症。如本文所用，术语“癌症”是指特征在于不受控制或失调的细胞增殖、减少的细胞分化、侵入周围组织的不适当能力和/或在异位部位建立新生长的能力的细胞病症。术语“癌症”包括但不限于实体瘤和血液恶性肿瘤。术语“癌症”包括皮肤、组织、器官、骨、软骨、血液和血管的疾病。术语“癌症”还包括原发性癌症和转移性癌症。
可用公开的蛋白酶体抑制剂或药物组合物来治疗的实体瘤的非限制性实例包括胰腺癌；膀胱癌；结肠直肠癌；乳腺癌，包括转移性乳腺癌；前列腺癌，包括雄激素依赖性和雄激素非依赖性前列腺癌；肾癌，包括例如转移性肾细胞癌；肝细胞癌；肺癌，包括例如非小细胞肺癌(NSCLC)、细支气管肺泡癌(BAC)和肺腺癌；卵巢癌，包括例如进行性上皮或原发性腹膜癌；宫颈癌；胃癌；食道癌；头颈癌，包括例如头颈鳞状细胞癌；黑色素瘤；神经内分泌癌，包括转移性神经内分泌肿瘤；脑肿瘤，包括例如神经胶质瘤、间变性少突胶质细胞瘤、成人多形性成胶质细胞瘤和成人间变性星形细胞瘤；骨癌；以及软组织肉瘤。
可以用公开的蛋白酶体抑制剂或药物组合物治疗的血液恶性肿瘤的非限制性实例包括急性髓性白血病(AML)；慢性髓细胞性白血病(CML)，包括加速CML和CML急变期(CML-BP)；急性成淋巴细胞性白血病(ALL)；慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；霍奇金氏病(Hodgkin's disease)(HD)；淋巴瘤；非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)(NHL)，包括滤泡淋巴瘤和套细胞淋巴瘤；B细胞淋巴瘤；T细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤(MM)；瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)；骨髓增生异常综合征(MDS)，包括难治性贫血(RA)，难治性贫血伴环形铁粒幼细胞(RARS)，(难治性贫血伴胚细胞过多(RAEB)和转化中的RAEB(RAEB-T)；以及骨髓增生综合征。
在一些实施方案中，晶体图案B或其药物组合物可用于治疗淀粉样变性。
在一些实施方案中，使用晶体图案B或其药物组合物来治疗患有或具有发生或经历在选自多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的癌症中复发(recurrence)(复发(relapse))的风险的患者。
在一些实施方案中，使用晶体图案B或其药物组合物来治疗患有难治性套细胞淋巴瘤的患者。
在一些实施方案中，使用晶体图案B或其药物组合物来治疗患有难治性多发性骨髓瘤的患者。
在一些实施方案中，晶体图案B或其药物组合物与一种或多种治疗剂一起施用。其他治疗剂也可抑制蛋白酶体，或者可通过不同的机制操作。在一些实施方案中，其他治疗剂是通常对患有所治疗的疾病或病症的患者施用的治疗剂。晶体图案B可以单一剂型或作为单独的剂型与一种或多种其他治疗剂一起施用。当作为单独的剂型施用时，一种或多种其他治疗剂可在施用晶体图案B之前、同时或之后施用。
在一些实施方案中，晶体图案B或其药物组合物与一种或多种抗癌剂一起施用。如本文所用，术语“抗癌剂”是指为了治疗癌症而向癌症患者施用的任何药剂。
在一些实施方案中，其他治疗剂包括DNA破坏化学治疗剂，诸如拓扑异构酶I抑制剂(例如，伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)、喜树碱(camptothecin)及其类似物或代谢产物以及多柔比星(doxorubicin))；拓扑异构酶II抑制剂(例如，依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)以及柔红霉素(daunorubicin))；烷化剂(例如，美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥、白消安(busulfan)、噻替派(thiotepa)、异环磷酰胺(ifosfamide)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、链佐菌素(streptozocin)、达卡巴嗪(decarbazine)、甲氨喋呤(methotrexate)、丝裂霉素C以及环磷酰胺)；DNA嵌入剂(例如，顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)以及卡铂(carboplatin))；DNA嵌入剂和自由基产生剂，如博莱霉素(bleomycin)；以及核苷模拟物(例如，5-氟尿嘧啶、卡培他滨(capecitibine)、吉西他滨(gemcitabine)、氟达拉滨、阿糖胞苷、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁(pentostatin)以及羟基脲)。
在一些实施方案中，其他治疗剂包括干扰细胞复制的化学治疗剂，诸如:紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)以及相关类似物；长春新碱(vincristine)、长春花碱(vinblastin)以及相关类似物；沙利度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)以及相关类似物(例如CC-5013及CC-4047)；蛋白质酪氨酸激酶抑制剂(例如，甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)和吉非替尼(gefitinib))；蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(bortezomib))；NF-κB抑制剂，包括IκB激酶抑制剂；结合至癌症中过度表达的蛋白质并且因而下调细胞复制的抗体(例如，曲妥珠单抗(trastuzumab)、利妥昔单抗、赛妥昔单抗(cetuximab)以及贝伐单抗(bevacizumab))；以及已知于癌症中上调、过度表达或活化的蛋白质或酶的其他抑制剂，其抑制下调细胞复制。
在一些实施方案中，晶体图案B或其药物组合物与来那度胺一起施用。
在一些实施方案中，晶体图案B或其药物组合物与美法仑一起施用。
在一些实施方案中，晶体图案B或其药物组合物与环磷酰胺一起施用。
在一些实施方案中，晶体图案B或其药物组合物与地塞米松一起施用。
在一些实施方案中，晶体图案B或其药物组合物与环磷酰胺和地塞米松一起施用。
在一些实施方案中，晶体图案B或其药物组合物与来那度胺和地塞米松一起施用。
以下实施例说明本公开的晶体图案B的制备，但并不限于其细节。
实施例1
向在乙酸乙酯中的包含N,N’,N”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1R)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的溶液中加入等摩尔肉桂酸甲酯(1:1)。将混合物在室温下搅拌过夜。将白色固体通过过滤收集，用合适的溶剂洗涤并真空干燥，得到具有残留的肉桂酸甲酯的晶体图案B。1H NMR分析表明，晶体图案B与残留的肉桂酸甲酯的摩尔比为约10:3。
用PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪使用利用Optix长精细聚焦源产生的Cu辐射的入射光束收集晶体图案B的分度粉末x射线衍射图案(XRPD)。使用椭圆梯度多层镜将CuKαX射线聚焦通过试样并且聚焦在检测器上。在分析之前，分析硅试样(NIST SRM 640d)以验证观察到的Si 111峰的位置与NIST认证的位置一致。将样品的试样夹在3μm厚的膜之间，并且以透射几何学进行分析。使用光束停止、短的抗散射延伸和抗散射刀刃来最小化由空气产生的本底。将用于入射和衍射光束的索勒狭缝(Soller slits)用于最小化轴向发散的增宽。使用距离试样240mm的扫描位置敏感检测器(X'Celerator)和Data Collector软件v.2.2b来收集衍射图案。
图1示出从实施例1收集的晶体图案B的XRPD图案的分度方案。
图4示出从实施例1收集的晶体图案B的1H NMR光谱。
实施例2
向在乙酸乙酯中的包含N,N’,N”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1R)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的溶液中加入等摩尔苯甲酸甲酯(1:1)。将混合物在室温下搅拌过夜。将白色固体通过过滤收集，用合适的溶剂洗涤并真空干燥，得到晶体图案B。
X射线粉末衍射图案与图1一致。
实施例3
向在乙酸乙酯中的包含N,N’,N”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1R)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的溶液中加入等摩尔茴香脑(1:1)。将混合物在室温下搅拌过夜。将白色固体通过过滤收集，用合适的溶剂洗涤并真空干燥，得到晶体图案B。
X射线粉末衍射图案与图1一致。
实施例4
向在乙酸乙酯中的包含N,N’,N”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1R)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的溶液中加入等摩尔三醋精(1:1)。将混合物在室温下搅拌过夜。将白色固体通过过滤收集，用合适的溶剂洗涤并真空干燥，得到晶体图案B。
X射线粉末衍射图案与图1一致。
实施例5
向在乙酸乙酯中的包含N,N’,N”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1R)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的溶液中加入等摩尔柠檬酸三乙酯(1:1)。将混合物在室温下搅拌过夜。将白色固体通过过滤收集，用合适的溶剂洗涤并真空干燥，得到晶体图案B。
X射线粉末衍射图案与图1一致。
实施例6
在室温下向在1mL乙酸乙酯中的包含80mg N,N’,N”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1R)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的溶液(80mg/mL)中加入6mg从实施例1得到的晶体图案B。将溶液搅拌过夜。将白色固体通过过滤收集，用合适的溶剂洗涤并真空干燥，得到大约50mg晶体图案B。
图10示出晶体图案B的三种XRPD。从实施例7分离的晶体图案B的XRPD在顶部。从实施例6分离的晶体图案B的XRPD在中部。从实施例1分离的晶体图案B的XRPD在底部。
实施例7
在氮气流下将六毫升(6mL)乙酸乙酯加入到含有479.9mg包含式(Ib)的化合物的非晶体固体的小瓶中。将小瓶盖上，并且将样品在水浴中超声处理，得到清澈的溶液。在氮气流下将溶液转移到含有9.8mg从实施例6得到的晶体图案B的小瓶中。将所得混浊溶液在密闭的小瓶中搅拌过夜，得到白色悬浮液。在氮气保护下分离白色固体，产量为374.8mg晶体图案B(76.6％)。1H NMR分析表明，没有残留的肉桂酸甲酯。
图2示出具有从实施例7收集的晶体图案B的标记峰的XRPD图案。晶体图案B的突出XRPD峰如下所示:
图3示出不具有从实施例7收集的晶体图案B的标记的XRPD图案。
图11示出从实施例7收集的晶体图案B的1H NMR光谱。
图5示出从实施例7收集的晶体图案B的固态碳-13核磁共振谱。
图6示出从实施例7收集的晶体图案B的IR光谱。
图7示出从实施例7收集的晶体图案B的热重分析(TGA)曲线。
使用TA Instruments 2050热重分析仪进行热重分析。使用镍和AlumelTM进行温度校准。将样品置于铂盘中并插入TG炉中。在氮气吹扫下加热炉。以10℃/分钟将样品从25℃加热至350℃(缩写为“00-350-10”)。
图8示出从实施例7收集的晶体图案B的差示扫描量热法(DSC)曲线。
使用TA Instruments Q2000差示扫描热量计进行差示扫描量热法。使用NIST可跟踪的铟金属进行温度校准。将样品置于铝DSC盘中，盖上盖子，并且准确记录重量。(使用带有手动针孔的Tzero波纹盘，缩写为“T0CMP”。)将被配置为样品盘的称重的铝盘放置在电池的参考侧。以10℃/分钟将样品从-30℃加热至250℃。(缩写为“(-30)-250-10”)。
图9示出从实施例7收集的动态蒸汽吸附(DVS)分析(重量％相对于相对湿度)。
在VTI SGA-100蒸汽吸附分析仪上收集动态蒸汽吸附/解吸数据。使用NaCl和PVP作为校准标准品。在分析前不干燥样品。在氮气吹扫下以10％RH增量在5％至95％RH的范围内收集吸附和解吸数据。用于分析的平衡判据在5分钟内小于0.0100％的重量变化，其中最大平衡时间为3小时。样品的初始水分含量的数据未校正。
实施例8
向小瓶内的在ACN中的包含N,N’,N”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1R)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的溶液中接种晶体图案B。溶液浓度为约7mg/mL。然后将小瓶置于含有H2O(抗溶剂)的较大容器内。将小瓶保持打开，并且将大容器覆盖以允许发生蒸气扩散。在6天后，在小瓶侧观察到具有双折射/消光的针状物，其通过光学显微镜观察显示出良好的质量。
对来自此样品的单晶的单晶数据进行分度。从而得到在室温下的晶胞参数。发现此晶胞与粉末图案B的分度方案一致。
表2示出对来自此样品的单晶所测定的晶胞参数。
表2
实施例9
向小瓶内的在ACN中的包含N,N’,N”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1R)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的溶液中加入一滴含有针状晶体图案B的EtOAc。溶液浓度为约11mg/mL。然后将小瓶置于含有H2O(抗溶剂)的较大容器内。将小瓶保持打开，但用具有一个针孔的铝箔覆盖，并且将大容器覆盖以允许发生蒸气扩散。在7天后，在小瓶侧观察到具有双折射/消光的针状物和针状物的聚集体，其通过光学显微镜观察显示出良好的质量。
以150K在此样品的单晶上收集单晶数据。具有0.20×0.08×0.02mm大致尺寸的本实施例的无色针状物以随机取向固定在纤维上。在配备有共焦光学器件的Rigaku RapidII衍射仪上，用Cu Kα辐射进行初步检查和数据采集。使用SHELX2013进行细化(Sheldrick，G.M.Acta Cryst.，2008，A64，112)。
使用3°<θ<61°范围内的17999次反射的设定角度，由最小二乘法细化获得数据收集的晶胞常数和取向矩阵。来自DENZO/SCALEPACK的精制镶嵌度为0.30°，其表现出良好的晶体质量(Otwinowski，Z.；Minor，W.Methods Enzymol.1997，276，307)。通过程序XPREP确定空间群(Bruker，XPREP in SHELXTL v.6.12.，Bruker AXS Inc.，Madison，WI，USA，2002)。从系统存在以下条件:0k0k＝2n，并且从随后的最小二乘法细化，确定空间群为P21(no.4)。
在150K的温度下将数据收集到最大衍射角2θ，为122.32°。
将框架与HKL3000集成。一共收集了17999次反射，其中10851次是独特的。将洛伦兹(Lorentz)和极化校正应用于数据。Cu Kα辐射的线性吸收系数为3.625mm-1。应用使用SCALEPACK的经验吸收校正。透射系数范围为0.028至0.930。将等效反射的强度平均。所述平均的偏离因子是基于强度的10.3％。
通过使用SHELXT的直接方法解析所述结构。将剩余的原子位于后续的差式傅立叶合成(difference Fourier syntheses)中。氢原子被包括在细化中，但被限制地依靠在它们所键合的原子上。通过最小化函数，以全矩阵最小二乘法将结构细化:
∑w(Fo|2-|Fc|2)2
重量w被定义为1/[σ2(Fo 2)+(0.2000P)2+(0.0000P)]，其中P＝(Fo 2+2Fc 2)/3。
散射因子取自“国际结晶学表(International Tables for Crystallography)”(International Tables for Crystallography，第C卷，Kluwer Academic出版社:Dordrecht，The Netherlands，1992，表4.2.6.8和6.1.1.4.)。在所述细化中使用的17999次反射中，仅使用Fo 2>2σ(Fo 2)的反射来计算拟合残差R。在所述计算中一共使用10851次反射。最后的细化周期包括765个可变参数，并且与未加权和加权偏离因子进行收敛:
R＝∑|Fo-Fc|/∑Fo＝0.1389
单位重量观测值的标准偏差(拟合优度)为1.267。最终差式傅立叶的最高峰的高度为最小负峰的高度为
表3示出对来自此样品的单晶所测定的晶胞参数。
表3
表4示出图案F的原子坐标及其估计的标准偏差。表5示出图案F中以埃为单位的键距。表6示出图案F中以度为单位的键角度。表7示出图案F的各向异性温度因子系数。
表4
艾沙佐米图案F的原子坐标及其估计的标准偏差
Ueq＝(1/3)∑i∑j∪ija* ia* jai.aj
氢原子包括在结构因子的计算中，但未细化
表5
艾沙佐米图案F中以埃为单位的键距表
括号中的数字是最低有效位数的估计标准偏差。
表6
艾沙佐米图案F中以度为单位的键角度
括号中的数字是最低有效位数字的估计标准偏差。
表7.艾沙佐米图案F的各向异性温度因子系数-U'
各向异性温度因子的形式是:
其中a*、b*和c*是互逆的晶格常数。
实施例10
使用60/75应力测试对晶体图案B进行化学稳定性评估(人用药物注册技术要求国际协调会议，新药物质和产品稳定性测试(The International Conference onHarmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticalsfor Human Use，Stability Testing of New Drug Substances and Products)，Q1A(R2)，2003))。将样品暴露于60℃/75％相对湿度条件下2周，并且通过HPLC分析应力施加后的材料。还收集了所有样品的在时间零点的数据，并且作为参考。下表总结了获得的晶体图案B的稳定性数据(通过HPLC测量的峰面积％)。
| 在t0的％ | 在1周的％ | 在2周的％ | |
| 晶体图案B | 99.3％ | 94.2％ | 79.5％ |
实施例11
通过在室温下在密封的小瓶中搅拌数天来搅动N,N’,N”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1R)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的非晶体固体在溶剂或溶剂混合物中的悬浮液。将所得浆液过滤以提供晶体材料。按照这种一般方法，在下表所述的条件下生成晶体图案B。
实施例12
将8.06g N,N’,N”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1R)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的非晶体固体加入到100mL玻璃EasyMaxTM反应器中。向反应器中加入40mL乙酸乙酯。将样品以250rpm进行搅拌，用氮气覆盖，并且将夹套加热至35℃以得到澄清溶液。使夹套温度降低至10℃。将从实施例7得到的晶体图案B加入到反应器中，并且观察到形成浆液。将浆液搅拌3天，并且分离固体并在氮气下干燥4小时以得到晶体图案B。
实施例13
在室温下向在溶剂混合物中的N,N’,N”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1R)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺)的非晶体固体的悬浮液中加入从实施例12得到的晶体图案B。将悬浮液在RT下搅拌5天。将所得浆液过滤以提供晶体材料。按照这种一般方法，在下表所述的条件下生成晶体图案B。
Claims (46)
1.一种晶形，其包含具有式(1b)的结构的N,N’,N”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1R)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺):
2.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形是晶体图案B，其包含具有以度2θ在大约5.79±0.20、10.63±0.20、16.06±0.20和23.58±0.20表示的特征峰的X射线粉末衍射图案。
3.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形是晶体图案B，其包含具有以度2θ在大约5.79±0.20、10.63±0.20、16.06±0.20、17.12±0.20、17.93±0.20、19.69±0.20、23.58±0.20、24.17±0.20和24.93±0.20表示的特征峰的X射线粉末衍射图案。
4.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形是晶体图案B，其包含具有以度2θ在5.79±0.20表示的参考峰，并且具有相对于所述参考峰以4.84、10.27、17.79的度2θ角度计的峰的X射线粉末衍射图案。
5.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形是晶体图案B，其包含具有以度2θ在5.79±0.20表示的参考峰，并且具有相对于所述参考峰以4.84、10.27、11.33、12.14、13.90、17.79、18.38、19.14的度2θ角度计的峰的X射线粉末衍射图案。
6.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形是晶体图案B，其包含具有以度2θ在大约以下数值表示的特征峰的X射线粉末衍射图案:
7.根据权利要求1至6中任一项所述的晶形，其具有以约123.4℃的吸热转换为特征的DSC曲线。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的晶形，其具有以约120℃至约125℃的吸热转换为特征的DSC曲线。
9.根据权利要求8所述的晶形，其具有以约123.0℃的吸热转换为特征的DSC曲线。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的晶形，其具有在10℃/分钟的温度速率下达到150℃的重量损失约1.9％并且在约272±5℃下分解的TGA曲线。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的晶形，其中所述晶形是一水合物。
12.一种用于制备根据权利要求1所述的晶形的方法，其中所述晶形是晶体图案B，所述方法包括:
(a)将包含式(Ib)的化合物的非晶体固体加入到溶剂或溶剂混合物中
(b)搅拌所得混合物足够的时间以形成晶体图案B；并且任选地
(c)分离晶体图案B。
13.根据权利要求13所述的方法，其中所述溶剂或溶剂混合物是丙酮/水(1:3)、DMF/水(1:2)、乙酸异丙酯或THF/水(1:10)。
14.一种用于制备根据权利要求1所述的晶形的方法，其中所述晶形是晶体图案B，所述方法包括:
(a)将包含式(Ib)的化合物的非晶体固体溶解或悬浮到溶剂中
(b)在预定温度下向所述悬浮液或溶液中加入第二试剂；
(c)搅拌上述混合物足够的时间以形成晶体图案B；并且任选地
(d)分离所得晶体图案B。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述溶剂是乙酸乙酯。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述第二试剂是茴香脑、苯甲酸甲酯、肉桂酸甲酯、三醋精、柠檬酸三乙酯或咖啡因。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的方法，其中所述温度在约15℃至约35℃之间。
18.一种用于产生根据权利要求1所述的晶形的方法，其中所述晶形是晶体图案B，所述方法包括：
(a)将晶体图案B作为接种材料加入到包含式(Ib)的化合物的非晶体固体的溶液中
(b)在预定温度下搅拌所述溶液足够的时间；并且任选地
(c)收集所得晶体图案B。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述接种材料是式(Ib)的非晶体固体的量的约0.1重量％至约5重量％、或约5重量％至约10重量％，或约10重量％至约20重量％。
20.如权利要求18或19所述的方法，其中所述溶液是乙酸乙酯溶液。
21.如权利要求18至20中任一项所述的方法，其中所述温度在约15℃至约40℃之间。
22.如权利要求18至21中任一项所述的方法，其中所述时间的量为4小时至24小时。
23.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-11中任一项所述的晶形；和药学上可接受的载体。
24.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-11中任一项所述的晶形或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
25.一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用根据权利要求1-11中任一项所述的晶形。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述癌症是多发性骨髓瘤、淋巴瘤、难治性多发性骨髓瘤或淋巴瘤，或多发性骨髓瘤或淋巴瘤的复发。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。
28.如权利要求26所述的方法，其中所述癌症是淋巴瘤。
29.如权利要求26所述的方法，其中所述癌症是难治性多发性骨髓瘤。
30.如权利要求26所述的方法，其中所述癌症是难治性淋巴瘤。
31.如权利要求26所述的方法，其中所述癌症是多发性骨髓瘤的复发。
32.如权利要求26所述的方法，其中所述癌症是淋巴瘤的复发。
33.如权利要求25至32中任一项所述的方法，其中所述晶形与一种或多种治疗剂一起施用。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述治疗剂是美法仑或来那度胺。
35.如权利要求33所述的方法，其中所述治疗剂是环磷酰胺和地塞米松。
36.根据权利要求1-11中任一项所述的晶形的用途，其用于治疗有需要的患者的癌症。
37.如权利要求36所述的用途，其中所述癌症是多发性骨髓瘤、淋巴瘤、难治性多发性骨髓瘤或淋巴瘤，或多发性骨髓瘤或淋巴瘤的复发。
38.如权利要求37所述的用途，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。
39.如权利要求37所述的用途，其中所述癌症是淋巴瘤。
40.如权利要求37所述的用途，其中所述癌症是难治性多发性骨髓瘤。
41.如权利要求37所述的用途，其中所述癌症是难治性淋巴瘤。
42.如权利要求37所述的用途，其中所述癌症是多发性骨髓瘤的复发。
43.如权利要求37所述的用途，其中所述癌症是淋巴瘤的复发。
44.如权利要求36至43中任一项所述的用途，其中所述晶形与一种或多种治疗剂一起施用。
45.如权利要求44所述的用途，其中所述治疗剂是美法仑或来那度胺。
46.如权利要求44所述的用途，其中所述治疗剂是环磷酰胺和地塞米松。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562114838P | 2015-02-11 | 2015-02-11 | |
| US62/114,838 | 2015-02-11 | ||
| US201562265762P | 2015-12-10 | 2015-12-10 | |
| US62/265,762 | 2015-12-10 | ||
| PCT/US2016/017420 WO2016130724A1 (en) | 2015-02-11 | 2016-02-10 | Novel crystalline form of a proteasome inhibitor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107207540A true CN107207540A (zh) | 2017-09-26 |
Family
ID=56615676
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201680009832.7A Pending CN107207540A (zh) | 2015-02-11 | 2016-02-10 | 蛋白酶体抑制剂的新型晶形 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10072029B2 (zh) |
| EP (1) | EP3256481A4 (zh) |
| JP (3) | JP2018506544A (zh) |
| CN (1) | CN107207540A (zh) |
| HK (1) | HK1243420A1 (zh) |
| MA (1) | MA41505A (zh) |
| WO (1) | WO2016130724A1 (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050282742A1 (en) * | 2001-01-25 | 2005-12-22 | Government of the USA, represented by the Secretary,Dept. of Health and Human Services | Formulation of boronic acid compounds |
| WO2009154737A1 (en) * | 2008-06-17 | 2009-12-23 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Boronate ester compounds and pharmaceutical compositions thereof |
| US20120083457A1 (en) * | 2010-10-05 | 2012-04-05 | App Pharmaceuticals | Bortezomib Formulations |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4499082A (en) | 1983-12-05 | 1985-02-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | α-Aminoboronic acid peptides |
| US5250720A (en) | 1987-06-05 | 1993-10-05 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Intermediates for preparing peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| US5187157A (en) | 1987-06-05 | 1993-02-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| US5242904A (en) | 1987-06-05 | 1993-09-07 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| EP0315574A3 (de) | 1987-11-05 | 1990-08-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Renin-Inhibitoren |
| US5106948A (en) | 1988-05-27 | 1992-04-21 | Mao Foundation For Medical Education And Research | Cytotoxic boronic acid peptide analogs |
| US6083903A (en) | 1994-10-28 | 2000-07-04 | Leukosite, Inc. | Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses |
| PT1399468E (pt) | 2001-05-30 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Derivados do acido 2-{[n-(2-amino-3-(heteroaril ou aril)propionil)-aminoacil]-amino}-alquilboronico |
| US7223745B2 (en) | 2003-08-14 | 2007-05-29 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
| US7576206B2 (en) | 2003-08-14 | 2009-08-18 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
| WO2006008660A2 (en) | 2004-07-20 | 2006-01-26 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Streptococcus pneumoniae enoyl- (acyl-carrier-protein) reductase (fabk) |
| AU2006264305B2 (en) | 2005-07-05 | 2012-07-05 | Trustees Of Tufts College | Inhibitors of fibroblast activation protein alpha |
| US7630605B2 (en) | 2007-06-26 | 2009-12-08 | Corning Cable Systems Llc | Optical fiber assemblies having relatively low-levels of water-swellable powder and methods therefor |
| US7442830B1 (en) | 2007-08-06 | 2008-10-28 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
| JP5944986B2 (ja) * | 2011-06-22 | 2016-07-05 | セファロン、インク． | プロテアソーム阻害剤、ならびにそれらの調製、精製、および使用のためのプロセス |
-
2016
- 2016-02-09 MA MA041505A patent/MA41505A/fr unknown
- 2016-02-10 US US15/550,132 patent/US10072029B2/en active Active
- 2016-02-10 CN CN201680009832.7A patent/CN107207540A/zh active Pending
- 2016-02-10 JP JP2017542152A patent/JP2018506544A/ja not_active Withdrawn
- 2016-02-10 EP EP16749834.4A patent/EP3256481A4/en not_active Withdrawn
- 2016-02-10 WO PCT/US2016/017420 patent/WO2016130724A1/en active Application Filing
-
2018
- 2018-02-27 HK HK18102834.6A patent/HK1243420A1/zh unknown
-
2020
- 2020-11-20 JP JP2020193200A patent/JP2021042226A/ja not_active Withdrawn
-
2023
- 2023-07-12 JP JP2023114496A patent/JP2023126407A/ja active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050282742A1 (en) * | 2001-01-25 | 2005-12-22 | Government of the USA, represented by the Secretary,Dept. of Health and Human Services | Formulation of boronic acid compounds |
| WO2009154737A1 (en) * | 2008-06-17 | 2009-12-23 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Boronate ester compounds and pharmaceutical compositions thereof |
| CN103435638A (zh) * | 2008-06-17 | 2013-12-11 | 米伦纽姆医药公司 | 硼酸酯化合物及其医药组合物 |
| CN103497232A (zh) * | 2008-06-17 | 2014-01-08 | 米伦纽姆医药公司 | 硼酸酯化合物及其医药组合物 |
| US20120083457A1 (en) * | 2010-10-05 | 2012-04-05 | App Pharmaceuticals | Bortezomib Formulations |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2023126407A (ja) | 2023-09-07 |
| WO2016130724A1 (en) | 2016-08-18 |
| MA41505A (fr) | 2017-12-19 |
| JP2021042226A (ja) | 2021-03-18 |
| EP3256481A1 (en) | 2017-12-20 |
| EP3256481A4 (en) | 2018-08-22 |
| US10072029B2 (en) | 2018-09-11 |
| JP2018506544A (ja) | 2018-03-08 |
| US20180044356A1 (en) | 2018-02-15 |
| HK1243420A1 (zh) | 2018-07-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6230709B2 (ja) | Ｓｙｋ阻害剤の多形体 | |
| EP2894156B1 (en) | Crystal of dispiropyrrolidine derivative | |
| CN107428760A (zh) | (s)‑n‑(5‑((r)‑2‑(2,5‑二氟苯基)‑吡咯烷‑1‑基)‑吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑基)‑3‑羟基吡咯烷‑1‑甲酰胺硫酸氢盐的晶型 | |
| RU2562245C2 (ru) | ГИДРОХЛОРИД (1S,2S,4R)-4-{ 4-[(1S)-2,3-ДИГИДРО-1Н-ИНДЕН-1-ИЛАМИНО]-7Н-ПИРРОЛО [2,3-d]ПИРИМИДИН-7-ИЛ} -2-ГИДРОКСИЦИКЛОПЕНТИЛ)МЕТИЛ СУЛЬФАМАТА | |
| CN107253966A (zh) | 硼酸酯化合物及其医药组合物 | |
| CN114190090A (zh) | Shp2抑制剂{6-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]-3-[(3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇的固体形式 | |
| CN108884080A (zh) | 激酶抑制剂化合物的多晶型、含其的药物组合物及其制备方法和应用 | |
| AU2011270890A1 (en) | Polymorphs of OSI-906 | |
| JP2022526822A (ja) | ボルシクリブ多形、並びにそれを作製する方法及び使用する方法 | |
| CN105829323A (zh) | 2-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂*-9-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺的多晶型物、其制备方法和药物用途 | |
| CN107207540A (zh) | 蛋白酶体抑制剂的新型晶形 | |
| CN105440082B (zh) | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 | |
| CN107021917B (zh) | 哌马色林半酒石酸盐的新晶型及其制备方法 | |
| CN105440083B (zh) | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 | |
| CN105218587B (zh) | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 | |
| WO2021113661A1 (en) | Amorphous and polymorphic form of a specific chk1 inhibitor | |
| JP2023511675A (ja) | アリールアミノプリン誘導体の塩、その調製方法ならびその用途 | |
| CN108570045A (zh) | 氢溴酸山莨菪碱的晶型、其制备方法、药物组合物 | |
| Cordeiro et al. | Studies on the characterization and polymorphic stability of Fosamprenavir | |
| CA2915107A1 (en) | Novel crystalline form of a proteasome inhibitor | |
| Odendaal | Artesunate-An investigation into polymorphism | |
| EP4122909A1 (en) | Crystal form of aromatic vinyl derivatives, and preparation method therefor and use thereof | |
| TW202404973A (zh) | Ｎ—甲基—Ｎ—（（１Ｓ，３Ｓ）—３—甲基—３—（（６—（１—甲基—１Ｈ—吡唑—４—基）吡唑并［１，５—ａ］吡嗪—４—基）氧基）環丁基）丙烯醯胺之結晶多形體 | |
| EA046472B1 (ru) | Твердотельные формы (s)-2-(((s)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-n-(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-1h-имидазол-4-ил)пентанамида и их применения | |
| CN110437234A (zh) | 一种枸橼酸托法替布晶型化合物及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |