JP2022526822A - ボルシクリブ多形、並びにそれを作製する方法及び使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
1つの実施形態では、本開示は、本明細書で述べるボルシクリブの結晶形態及び医薬的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。
1つの実施形態では、本開示は、図4のX線回折パターンと実質的に一致するX線回折パターンを特徴とするボルシクリブHClの結晶形態を提供する。
1つの実施形態では、本開示は、図11の1又は複数のX線回折パターンと実質的に一致するX線回折パターンを特徴とするボルシクリブHClの結晶形態を提供する。
1つの実施形態では、本開示は、図18の1又は複数のX線回折パターンと実質的に一致するX線回折パターンを特徴とするボルシクリブHClの結晶形態を提供する。
1つの実施形態では、本開示は、図26の1又は複数のX線回折パターンと実質的に一致するX線回折パターンを特徴とするボルシクリブHClの結晶形態を提供する。
1つの実施形態では、本開示は、図32の1又は複数のX線回折パターンと実質的に一致するX線回折パターンを特徴とするボルシクリブHClの結晶形態を提供する。
1つの実施形態では、本開示は、図40の1又は複数のX線回折パターンと実質的に一致するX線回折パターンを特徴とするボルシクリブHClの結晶形態を提供する。
1つの実施形態では、本開示は、図49の1又は複数のX線回折パターンと実質的に一致するX線回折パターンを特徴とするボルシクリブHClの結晶形態を提供する。
1つの実施形態では、本開示は、図57の1又は複数のX線回折パターンと実質的に一致するX線回折パターンを特徴とするボルシクリブHClの結晶形態を提供する。
1つの実施形態では、本開示は、図65の1又は複数のX線回折パターンと実質的に一致するX線回折パターンを特徴とするボルシクリブHClの結晶形態を提供する。
1つの実施形態では、本開示は、図73の1又は複数のX線回折パターンと実質的に一致するX線回折パターンを特徴とするボルシクリブHClの結晶形態を提供する。
1つの実施形態では、本開示は、図81の1又は複数のX線回折パターンと実質的に一致するX線回折パターンを特徴とするボルシクリブHClの結晶形態を提供する。
1つの実施形態では、本開示は、図85及び図142のX線回折パターンと実質的に一致するX線回折パターンを特徴とするボルシクリブ遊離塩基の結晶形態を提供する。
1つの実施形態では、本開示は、図90及び図91の1又は複数のX線回折パターンと実質的に一致するX線回折パターンを特徴とするマロン酸ボルシクリブの結晶形態を提供する。
1つの実施形態では、本開示は、図111の1H-NMRスペクトル(Oxa)と実質的に一致する1H-NMRスペクトルを特徴とするシュウ酸ボルシクリブの結晶形態を提供する。
1つの実施形態では、本開示は、図120の1H-NMRスペクトル(Esy1)と実質的に一致する1H-NMRスペクトルを特徴とするエシル酸ボルシクリブの結晶形態を提供する。
1つの実施形態では、本開示は、図128及び図129の1又は複数のX線回折パターンと実質的に一致するX線回折パターンを特徴とするゲンチジン酸ボルシクリブの結晶形態を提供する。
1つの実施形態では、本開示は、図133及び図134の1又は複数のX線回折パターンと実質的に一致するX線回折パターンを特徴とするマレイン酸ボルシクリブの結晶形態を提供する。
特に他の定めのない限り、本明細書で用いられるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照されるすべての特許及び刊行物は、その全内容が参照により援用される。
本明細書で用いられる場合の「共投与」、「共投与する」、「組み合わせて投与される」、及び「組み合わせて投与する」の用語は、対象に2つ以上の剤を、両方の剤及び/又はそれらの代謝物が対象中に同時に存在するように投与することを包含する。共投与は、別々の組成物の同時投与、別々の組成物の異なる時間での投与、又は2つ以上の剤が中に存在する組成物の投与、を含む。
「生体外」の用語は、対象の体外で発生するイベントを意味する。生体外アッセイは、生細胞又は死細胞が用いられる細胞ベースのアッセイを包含し、及び無処置の細胞が用いられない細胞を用いないアッセイも包含し得る。
「透過」又は「透過モード」の用語は、粉末X線回折と合わせて用いられる場合、透過(デバイ-シェラーとも称される)サンプリングモードを意味する。「反射」又は「反射モード」の用語は、粉末X線回折と合わせて用いられる場合、反射(ブラッグ-ブレンターノとも称される)サンプリングモードを意味する。
「互変異性体」は、互変異性化によって相互変換する構造的に異なる異性体である。「互変異性化」は、異性体化の一形態であり、プロトトロピー互変異性化又はプロトン移動互変異性化を含み、酸-塩基化学のサブセットと見なされる。「プロトトロピー互変異性化」又は「プロトン移動互変異性化」は、結合次数の変化、多くの場合単結合と隣接する二重結合との交換を伴うプロトンの移動が関与する。互変異性化が可能である場合(例:溶液中)、互変異性体の化学平衡に達することが可能である。互変異性化の例は、ケト-エノール互変異性化である。ケト-エノール互変異性化の具体例は、ペンタン-2,4-ジオン及び4-ヒドロキシペンタ-3-エン-2-オン互変異性体の相互変換である。互変異性化の別の例は、フェノール-ケト互変異性化である。異なる互変異性化状態での固体形態の形成は、「デスモトロピー」として知られ、そのような形態は、「デスモトロープ」として知られる。
ボルシクリブ
ボルシクリブは、例えば、その全内容が参照により本明細書に援用される米国特許第7,271,193号、同第7,915,301号、同第8,304,449号、同第7,884,127号、及び同第8,563,596号に記載されているCDK阻害剤である。
一実施形態では、本開示は、ボルシクリブの結晶固体形態を提供する。一実施形態では、本開示は、ボルシクリブ遊離塩基の結晶固体形態を提供する。一実施形態では、本開示は、ボルシクリブ塩の結晶固体形態を提供する。本開示は、ボルシクリブの多形、例えば結晶形態を提供する。いくつかの実施形態では、多形は、遊離塩基のボルシクリブを含む。いくつかの実施形態では、多形は、1,5-ナフタレンジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ジベンゾイル-L-酒石酸、エタンスルホン酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、オルトリン酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸などから選択される酸に相当する対イオンを含むボルシクリブ塩を含む。
1つの実施形態では、本開示は、以下から選択される1又は複数のピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられるシュウ酸ボルシクリブの結晶形態、及び/又はシュウ酸ボルシクリブの多形結晶形態(Oxa1)を提供する。
1つの実施形態では、本開示は、以下から選択される1又は複数のピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられるリン酸ボルシクリブの結晶形態、及び/又はリン酸ボルシクリブの多形結晶形態(Pho1)を提供する。
1つの実施形態では、本開示は、7.30°±0.2°、13.58°±0.2°、14.06°±0.2°、15.18°±0.2°、15.66°±0.2°、17.50°±0.2°、18.94°±0.2°、19.54°±0.2°、22.22°±0.2°、23.38°±0.2°、24.10°±0.2°、24.98°±0.2°、25.94°±0.2°、27.26°±0.2°、28.50°±0.2°、及び32.82°±0.2°2θから選択される1又は複数のピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とするボルシクリブの結晶形態を提供する。いくつかの実施形態では、X線回折パターンは、上記のピークの群から選択される少なくとも1つのピーク、少なくとも2つのピーク、少なくとも3つのピーク、少なくとも4つのピーク、少なくとも5つのピークなどを含む。いくつか実施形態では、結晶形態は、マロン酸ボルシクリブを含む。いくつか実施形態では、結晶形態は、水和マロン酸ボルシクリブを含む。いくつか実施形態では、結晶形態は、無水マロン酸ボルシクリブを含む。
一実施形態では、本発明は、ボルシクリブ遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、本発明は、ボルシクリブ塩の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、典型的には、活性成分として、治療有効量のボルシクリブ、又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは誘導体の固体形態を提供するように調合される。所望される場合、医薬組成物は、その医薬的に許容される塩、及び1若しくは複数の医薬的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤及び充填剤を含むキャリア、希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤、又はアジュバントを含有する。医薬組成物は、本明細書で述べる酸味剤を含有してもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態の量は、独立して、0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、又は3g超である。一実施形態では、ボルシクリブの固体形態は、各々本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、及びナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態の投与量は、治療される哺乳類、障害又は病状の重篤度、投与の速度、化合物の動態、及び処方医師の裁量に応じて異なる。しかし、有効用量は、単一用量又は分割用量で、1日あたり体重1kgあたりに約0.001~約100mgの範囲内であり、約1~約35mg/kg/日などである。体重70kgのヒトの場合、これは、約0.05~約2.5g/日など、約0.05~7g/日の量となる。場合によっては、上記で述べた範囲の下限よりも低い用量レベルが、非常に適切であり得、一方いかなる有害な副作用も引き起こさないさらに多い用量が、例えばそのような多い用量を1日を通して投与するためのいくつかの小用量に分割することによって用いられる場合もあり得る。
本明細書で述べる組成物及び方法は、酸抑制剤の影響を克服するために用いることができる。酸抑制剤は、哺乳類での弱酸性薬物の曝露を大きく制限し得る。Smelick, et al., Mol. Pharmaceutics 2013, 10, 4055-4062。酸抑制剤としては、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、及びイラプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤;シメチジン、ラニチジン、及びファモチジンなどのH2受容体アンタゴニスト;並びにアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの炭酸水素塩、炭酸塩、及び水酸化物などの制酸剤、さらには制酸剤と胃液分泌機構をターゲットとする剤との混合物が挙げられる。酸抑制剤の影響を克服することは、癌、炎症性疾患、免疫疾患、及び自己免疫疾患の患者の治療において重要な課題であり、なぜなら、このような患者は、一般に、その病状に付随することが多い胃刺激のために酸抑制剤が共投与されるからであり、酸抑制剤は、北米及び西ヨーロッパにおいて最も一般的に処方される医薬の一種だからである。最近承認された経口癌治療薬は、pH依存性の溶解性を有しているため、酸抑制剤に関して、薬物同士の相互作用の可能性がある。癌患者の場合、全患者の20~33%が、何らかの形態の酸抑制剤を使用していると推計されている。膵臓癌又は胃腸癌などの特定の癌では、酸抑制剤の使用率は、患者の60~80%という高さである。Smelick, et al., Mol. Pharmaceutics 2013, 10, 4055-4062。
本明細書で述べる医薬組成物は、疾患を治療するための方法に用いることができる。好ましい実施形態では、それらは、過剰増殖性障害の治療に用いるためのものである。それらはまた、本明細書及び以下の段落で述べる他の障害の治療にも用いられ得る。
例1:多形スクリーニング-ボルシクリブHCl
本試験の目的は、ボルシクリブHClの多形の展望について調べ、さらなる開発のために最も適する形態を識別することであった。この目的のために、いくつかの結晶化法、並びに様々な溶媒及び溶媒混合物を用いて、広範な多形のスクリーニングを行った。ボルシクリブのアモルファス相をスクリーニング実験のための出発物質として用いて、偏りのない結晶化を起こさせた。
本研究において、1つの無水非溶媒和結晶相のみが結晶化したが(形態1)、ボルシクリブは、非常に複雑な偽多形挙動を示した。異なる形態の結晶化は、用いた溶媒だけでなく、結晶化法にも依存する。溶媒和形態の多くは、非化学量論的であり、異なる溶媒から得ることができる(等構造偽多形)。
ボルシクリブHClのバッチ1694M-1301(およそ39グラム)を、多形スクリーニングのための出発物質として用いた。高スループットXRPD(HT-XRPD)を、参照の目的で図に示す。
APIの化学純度を、LCMS分析によって評価した。その結果から、固体の純度は100%(面積%)であったことが示された。陽イオンスペクトルは、イオン(M+H)+に相当するm/zが470.1のイオンを示し、遊離塩基の分子質量469.8g/molと一致していた。
熱力学的溶解度を、振とうフラスコ法によって特定した。アモルファスAPIの懸濁液を、33の溶媒で調製した。続いて、固体を、24時間の連続撹拌下、RTで平衡化した。平衡化の後、母液の少量のアリコートをろ過し、HPLCで分析した。溶質の濃度を、APIの検量線に対して特定した。
多形スクリーニングを、様々な溶媒及び溶媒混合物を用いた異なる結晶化技術を組み合わせることによって行った。
溶液中への蒸気拡散実験を、小バイアル中の溶解度が高かった溶媒によるAPIの飽和(に近い)溶液を用いて行った。開放バイアルを、2mLの貧溶媒を含有するそれよりも大きいバイアル中に入れた。バイアルをRTで2週間保存し、その後析出した固体を液体から分離した。
形態2は、異なる種類の溶媒及び蒸気拡散法以外のほとんどすべての結晶化法から得られた安定な形態であった。
形態8は、ほとんどの場合、短鎖アルコール及びアルコール混合物で行った結晶化実験から回収した。形態8は、AACの過程で安定に維持された。
形態12及び形態14は、アセトン/水及びアセトニトリル/水を用いた熱サイクル実験から見出された。両形態共にAACへの曝露時は安定であったが、形態12は、周囲条件下で乾燥した固体中で識別され、真空下の50℃で乾燥した場合に、形態14に変換された。
形態16は、結晶化実験がDMSOを含む場合に常に得られ、AAC後に異なる形態に変換された。
形態18は、DMF/酢酸イソプロピルを用いた貧溶媒実験から得られ、AACへの曝露時も安定に維持された。
新規な固体形態を、化合物の完全性及び形態の性質を確認するために、DSC、TGMS、及びHPLCでさらに分析した。各形態に対して、1つのサンプルをさらなる分析のために選択した。分析結果を本明細書で詳細に報告し、表5にまとめて示す。
形態7、10、16、及び19は、特定の溶媒から得たが、TGMS分析で見られた質量減少から、これらの形態が非化学量論的溶媒和物であることが示された。DSC分析で見られた熱イベントから、これらの形態の各々が、加熱時に形態1に変換され得ることが示された(260℃付近に見られる溶融イベントに基づいて)。
形態9及び18は、周囲条件で乾燥した固体でのみ識別され、真空乾燥すると他の形態に変換された。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、これらの形態は、おそらく準安定な溶媒和形態であると考えられる。
ボルシクリブHClの6つのバッチを提供した。各々250mgのバッチP1446A-05_EN017、P1446A-05_EN027、1694M-1201、1694M-1301、1694M-1401を、分析用だけに用い、39gのバッチ1694M-1301を、多形スクリーニングに用いた。他の化学物質は、Fisher Scientific、Sigma Aldrich、又はVWRから入手した。用いた化学物質は、少なくとも研究グレードのものであり、HPLC移動相は、HPLCグレードであった。
33の溶媒中での溶解度を特定した。1.8mLガラスバイアル中のアモルファス固体に、薄い懸濁液が得られるまで少量ずつある体積の溶媒を添加した(表7)。懸濁液を、RTで撹拌を継続しながら平衡化させた。24時間後、母液の少量のアリコートを取り、0.2μMのPTFEシリンジフィルターでろ過した。溶質の濃度をHPLC分析で特定した。アセトニトリル/水 25/75(体積/体積)中の2つの独立したストック溶液から検量線を作成した。
33の溶媒中で溶媒平衡実験を行った。約40mgのアモルファスAPIを含有するバイアルに、薄い懸濁液が得られるまで少量ずつ溶媒を添加した。懸濁液を、2週間にわたってRTで(表8)及び1週間にわたって50℃で(表9)撹拌を継続しながら平衡化させた。
純溶媒からの蒸発結晶化実験では、RTでの溶媒平衡実験から回収した母液を用いた。溶媒混合物からの蒸発結晶化実験では、新たに懸濁液を調製した。
純溶媒からの冷却結晶化実験を、50℃での溶媒平衡実験から回収した母液を用いて行った。溶媒混合物からの冷却結晶化実験では、新たに懸濁液を調製した。
続いて、すべての固体をAACに2日間にわたって曝露し、HT-XRPDで再度分析した。
選択された塩の多形挙動を、6つの溶媒中での熱サイクルによって評価した。(アモルファス)塩を入れたバイアルに、懸濁液が得られるまで溶媒のアリコートを添加した。実験の詳細は、表12に示す。
貧溶媒添加実験を、逆貧溶媒添加法に従って行った。ボルシクリブHClの高濃縮溶液を、APIが良好に可溶性である溶媒中で調製した。溶液を、20mLの貧溶媒(APIが可溶性ではない)に、激しく撹拌しながら直ちに添加した。析出した固体を遠心分離で分離し、固体の一部分を回収し、周囲条件下で乾燥した。固体の残りの部分は、真空下(10mbar)、50℃で24時間乾燥した。続いて、固体を、加速劣化条件(AAC、40℃/RH75%)に2日間にわたって曝露し、HT-XRPDで再度分析した。
ボルシクリブHClの飽和(に近い)溶液を、1.5mL又は8mLガラスバイアル中の溶媒におよそ50mgのAPIを溶解することによって調製した。エタノール及びTHF中ではAPIは完全には溶解しなかったため、これらの懸濁液をろ過して飽和溶液を得た。小バイアル中の溶液を、2mLの貧溶媒を含有するそれよりも大きいバイアル中に入れた(表14参照)。バイアルをRTで2週間保存し、その後析出した固体を液体から注意深く回収し、HT-XRPDで分析した。固体が析出しなかった場合は、溶媒を周囲条件下で蒸発させ、続いて真空下(10mbar/50℃)で蒸発させ、回収された固体をXRPDで分析した。続いて、すべての固体をAAC(40℃/RH75%)に曝露し、XRPDで再度分析した。
固体上への蒸気拡散実験を、出発物質としてアモルファスのボルシクリブHClを用いて行った。約20mgのアモルファスAPI含有する小バイアルを、2mLの溶媒を含有するそれよりも大きいバイアル中に入れた(表15参照)。バイアルをRTで2週間保存し、その後固体をHT-XRPDで分析した。溶媒が小バイアル中にトラップされた場合、溶媒を真空下(10mbar/50℃)で蒸発させ、回収された固体をXRPDで分析した。続いて、すべての固体をAAC(40℃/RH75%)に曝露し、XRPDで再度分析した。
XRPDパターンは、Crystallics T2高スループットXRPD装置を用いて得た。強度及び形状の変動に対して補正したVÅNTEC-500ガス面積検出器を備えたBruker D8 Discover General Area Detector Diffraction System(GADDS)にプレートを載せた(製品シート XRD 37、DOC-S88-EXS037V3、図297)。測定精度(ピーク位置)の較正は、NIST SRM1976標準(コランダム)を用いて行った。
TGA/SDTA及びTGMS分析
結晶からの溶媒又は水の喪失に起因する質量減少を、TGMS分析で特定した。TGA/DSC 3+ STAReシステム(Mettler-Toledo GmbH,Switzerland)での昇温時にサンプル重量をモニタリングすることで、重量対温度曲線を得た。TGA/DSC 3+の温度較正は、インジウム及びアルミニウムを用いて行った。サンプル(およそ2mg)を100μLのアルミニウムるつぼに秤量し、密封した。シールにピンホールをあけ、TGA中、10℃/分の昇温速度で25から300℃までるつぼを加熱した。パージには、乾燥N2ガスを用いた。
溶融特性は、熱流束型DSC3+ STAReシステム(Mettler-Toledo GmbH,Switzerland)で記録したDSCサーモグラムから得た。DSC3+は、インジウム(m.p.=156.6℃;δHf=28.45J/g)及び亜鉛(m.p.=419.6℃;δHf=107.5J/g)の小片を用いて、温度及びエンタルピーについて較正した。サンプル(およそ2mg)を、標準的な40μLのアルミニウムパンに密封し、ピンホールをあけ、DSC中、10℃/分の昇温速度で25℃から300℃まで加熱した。測定中は、流量50mL/分の乾燥N2ガスを用いてDSC装置をパージした。
方法の名称:S18099_01;HPLCシステム:Agilent 1200;検出器1:264nmに設定したDAD;検出器2:陽イオンスキャンモードのHP1100 LC/MSD。
化合物の完全性は、クロマトグラムの「注入ピーク」以外の各ピーク面積と合計ピーク面積とから以下のようにして算出されるピーク面積パーセントとして表される。
形態1
エタノール中で行った溶媒平衡実験から、形態1が得られ、出発物質と比較した特性評価に用いた(実験ID SLP19)。形態1は、2日間にわたるAAC(40℃/RH75%)への曝露時に物理的に安定であった。実験ID SLP19の物質の、AACへの曝露前後でのHT-XRPDパターンを、図14に示す。形態1のTGMS分析(図15)は、25~220℃の温度範囲での0.2%の質量減少を示した。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、この質量減少は、おそらく残留溶媒又は水分に関連するものであったと考えられる。熱流曲線から、260℃付近で単一の吸熱イベントが見られており、特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、これは、溶融及び分解に関連するものと考えられる。形態1のDSC曲線(図16)において、259℃で単一の吸熱イベントが記録されており、特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、これはおそらく、形態1の溶融及び分解に関連するものと考えられる。図17に示す形態1のHPLCクロマトグラムから、化学純度100%(面積パーセント)のAPIの存在が明らかとなった。
1,4-ジオキサン/水 95/5(体積/体積)で行った熱サイクル実験から、形態2が得られ、特性評価に用いた(実験ID TCP2)。形態2は、2日間にわたるAAC(40℃/RH75%)への曝露時に物理的に安定であった。実験ID TCP2の物質の、AACへの曝露前後でのHT-XRPDパターンを、図18に示す。形態2のTGMS分析(図19)は、25~150℃の温度範囲で5.4%の総質量減少を示した。この質量減少は、0.3モル当量の1,4-ジオキサンに等しい。形態2は、異なる種類の溶媒から見出され、特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、非化学量論的等構造溶媒和物であると考えられる。形態2のDSC曲線(図20)において、質量減少に関連する2つのブロードな吸熱イベントが、25~150℃に記録された。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、165℃の小さい吸熱イベントは、形態1への遷移であった可能性があり、なぜなら、259℃に小さい吸熱イベント(形態1の溶融と一致する)が見られたからである。図21に示す形態2のHPLCクロマトグラムから、化学純度100%(面積パーセント)のAPIの存在が明らかとなった。
2-プロパノール/水 95/5(体積/体積)で行った熱サイクル実験から、形態3が得られ、特性評価に用いた(実験ID TCP2)。形態3は、周囲条件で乾燥し、真空で乾燥した固体から得られたが、2日間にわたるAAC(40℃/RH75%)への曝露時に物理的に不安定であり、形態3+13の混合物に変化した。周囲条件で乾燥し、真空で乾燥した実験ID TCP13の固体の、AACへの曝露前後でのHT-XRPDパターンを、図22に示す。形態3のTGMS分析(図23)は、80~160℃の温度範囲での13.2%の質量減少を示し、これは、特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、熱流シグナル中の大きい吸熱イベント(Tpeak 103℃)に伴うIPAの喪失(1.3当量のIPA)に起因するものと考えられる。質量減少後に溶融イベントが見られておらず、このことは、特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、溶媒喪失後に物質がアモルファスとなったことを示唆している。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、形態3は、異なるアルコールから見出されたことから、非化学量論的等構造溶媒和物であると考えられる。形態3のDSC曲線(図24)において、103℃にブロードな吸熱イベントが記録されており、特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、これは、IPAの喪失に関連するものと考えられる。非常に小さい吸熱イベントが、形態1の溶融と一致する259℃に見られたが、物質全体は、溶媒喪失後はおそらくアモルファスであると思われる。図25に示す形態3のHPLCクロマトグラムから、化学純度100%(面積パーセント)のAPIの存在が明らかとなった。
テトラヒドロフラン中で行った溶媒平衡実験から、形態4が得られ、特性評価に用いた(実験ID SLP30)。周囲条件下で乾燥した固体(形態4a)のパターンは、真空下で乾燥した固体(形態4)のパターンと僅かに異なっていた。形態4(a)は、2日間にわたるAAC(40℃/RH75%)への曝露時に物理的に不安定であり、形態6に変換された。実験ID SLP30の固体の、AACへの曝露前後でのHT-XRPDパターンを、図26に示す。形態4のTGMS分析(図27)は、25~160℃の温度範囲での4.3%の質量減少を示した。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、質量減少は、おそらくTHFの喪失(0.3当量のTHF)に関連するものであったと考えられる。質量減少後、220℃付近に発熱再結晶イベントが見られ、続いて260℃付近で溶融及び分解が見られた(形態1の溶融)。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、形態4は、異なる溶媒から得られたことから、非化学量論的等構造溶媒和物であると考えられる。形態4のDSC曲線(図28)において、3つの吸熱イベントが記録されており、このうちの最初の2つは、溶媒喪失の過程で発生している。溶媒喪失直後の温度の157℃に小さい吸熱イベントが見られる。発熱再結晶イベントが217℃に見られ、続いて260℃で溶融(形態1の溶融)及び分解が見られた。形態4の固体を140℃まで加熱する(溶媒除去後)サイクルDSC実験を行った。固体を回収してXRPD及びTGMSで分析し、類似のパターン(形態4b)及び2%の水含有量を示した。図31に示す形態4のHPLCクロマトグラムから、化学純度100%(面積パーセント)のAPIの存在が明らかとなった。
1,4-ジオキサン中で行った熱サイクル実験から、形態5が得られ、特性評価に用いた(実験ID TCP8)。実験ID TCP8の周囲条件で乾燥した固体は、形態4a及び5の物理的混合物であった。真空乾燥した固体は、形態5であった。形態5は、2日間にわたるAAC(40℃/RH75%)への曝露時に物理的に不安定であり、形態6に変化した。実験ID TCP8の固体の、AACへの曝露前後でのHT-XRPDパターンを、図32に示す。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、形態5のTGMS分析(図33)は、25~160℃の温度範囲で、1,4-ジオキサンの喪失に起因する9.4%の総質量減少を示した(0.6モル当量の1,4-ジオキサン)ものと考えられる。質量減少は、2つの吸熱イベントを伴って2段階で発生した。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、この物質は、おそらく溶媒喪失後にアモルファスとなったものと考えられる。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、形態5は、ジオキサン及び2-メチルTHFによるサンプルから得られたことから、おそらく等構造溶媒和物であると考えられる。形態5のDSC曲線(図34)において、おそらく溶媒喪失に関連すると思われるブロードな吸熱イベントが、110℃に記録された。非常に小さい吸熱イベントが、形態1の溶融と一致する259℃に見られたが、おそらく、固体全体は、溶媒除去後にアモルファスとなったと思われる。図35に示す形態5のHPLCクロマトグラムから、化学純度100%(面積パーセント)のAPIの存在が明らかとなった。
水中、50℃で行った溶媒平衡実験から、形態6が得られ、特性評価に用いた(実験ID SLP65)。形態6は、結晶性の低い物質であり、2日間にわたるAAC(40℃/RH75%)への曝露時に物理的に安定であった。実験ID SLP65の物質の、AACへの曝露前後でのHT-XRPDパターンを、図36に示す。形態6のTGMS分析(図37)は、25~160℃の温度範囲での2.1%の質量減少を示した。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、質量減少は、おそらく水の喪失(0.6モル当量の水)に関連するものであり、物質は、加熱時の水の喪失後にアモルファスとなったものと考えられる。形態6は、水でのサンプルから、AACへの曝露後に得られた。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、形態6は、半水和物である可能性があると考えられる。形態6のDSC曲線(図38)において、水の喪失に関連するブロードな吸熱イベントが、151℃に記録された。220℃より高温で見られる熱イベントは、分解プロセスに関連する。図39に示す形態6のHPLCクロマトグラムから、化学純度100%(面積パーセント)のAPIの存在が明らかとなった。
1,2-ジメトキシエタン中で行った熱サイクル実験から、形態7が得られ、特性評価に用いた(実験ID TCP5)。実験ID TCP5からの周囲乾燥及び真空乾燥のいずれの固体も、形態7であった。形態7は、2日間にわたるAAC(40℃/RH75%)への曝露時に物理的に安定であった。実験ID TCP5の固体の、AACへの曝露前後でのHT-XRPDパターンを、図40に示す。形態7のTGMS分析(図41)は、25~170℃の温度範囲での2.0%の質量減少を示した。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、質量減少は、おそらく1,2-ジメトキシエタンの喪失と関連し、水の喪失も関連している可能性があるものと考えられる(質量減少は、0.1モル当量の1,2-ジメトキシエタンに等しい)。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、この物質は、溶媒喪失後に再結晶化して形態1となったものと考えられる。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、形態7は、1,2-ジメトキシエタンによるサンプル中でしか見られなかったことから、おそらく非化学量論的ジメトキシエタン溶媒和物又は混合ジメトキシエタン溶媒和物/水和物であると考えられる。形態7のDSC曲線(図42)において、溶媒喪失に起因する弱いブロードな吸熱が、25~160℃に見られた。吸熱イベントが172℃に記録され、発熱再結晶イベントは216℃であり、続いて262℃に吸熱イベントが記録された(形態1の溶融)。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、おそらく形態7は、加熱時に形態1に変換されるものと考えられる。(安定な)非溶媒和形態が溶媒喪失後に得られるかどうかを見るために、形態7の固体に対してサイクルDSC実験を行った。155℃までのサイクルDSC実験後に回収された固体を、XRPD及びTGMSで分析した。XRPDパターンは同じであり、TGMS分析からは、2.3%の質量減少が見られた(特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、これはおそらく、吸着された水であったものと考えられる)(図43)。図44に示す形態7のHPLCクロマトグラムから、化学純度100%(面積パーセント)のAPIの存在が明らかとなった。
メタノール/アセトン 75/25(体積/体積)で行った蒸発実験から、形態8が得られ、特性評価に用いた(実験ID ECP34)。形態8は、2日間にわたるAAC(40℃/RH75%)への曝露時に物理的に安定であった。実験ID ECP34の物質の、AACへの曝露前後でのHT-XRPDパターンを、図45に示す。形態8のTGMS分析(図46)は、25~130℃の温度範囲での5.3%の質量減少を示した。質量減少は、水及び/又はアセトンの喪失に関連していた(0.5当量のアセトン又は1.5当量の水)。熱流曲線から、質量減少と一致するブロードな吸熱イベントが見られた。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、形態8は、異なる溶媒からのサンプル中に見られたことから、おそらく非化学量論的等構造溶媒和物/水和物であると考えられる。形態8のDSC曲線(図47)において、おそらく溶媒喪失に関連すると思われるブロードな吸熱イベントが記録され、続いて溶融に帰属される可能性のある小さい吸熱イベントが147℃に見られた。図48に示す形態8のHPLCクロマトグラムから、化学純度100%(面積パーセント)のAPIの存在が明らかとなった。
N,N-ジメチルホルムアミド中で行った冷却結晶化実験から、形態10が得られ(真空下での乾燥後)、特性評価に用いた(実験ID PSM60)。周囲条件で乾燥した固体は、形態9であり、真空下で乾燥した固体は、形態10であった。形態9及び形態10は、2日間にわたるAAC(40℃/RH75%)への曝露時に物理的に不安定であり、形態20に変化した。実験ID PSM60の固体の、AACへの曝露前後でのHT-XRPDパターンを、図49に示す。形態10のTGMS分析(図50)は、25~200℃の温度範囲での20.8%の質量減少を示した。質量減少は、おそらくDMFの喪失(1.8モル当量のDMF)に関連するものであったと思われる。熱流曲線から、質量減少に起因する吸熱イベントが、80℃付近で見られ、第二の吸熱イベントが、250℃付近で見られた(おそらく形態1の溶融と思われる)。形態10は、DMFからのサンプル中に見られたことから、非化学量論的DMF溶媒和物である。形態10のDSC曲線(図51)において、おそらく溶媒喪失に関連すると思われる吸熱イベントが、84℃に記録された。第二の吸熱イベントが、256℃に見られ、これはおそらく形態1の溶融に伴うものと思われる。図52に示す形態10のHPLCクロマトグラムから、化学純度100%(面積パーセント)のAPIの存在が明らかとなった。
N,N-ジメチルアセトアミド中で行った冷却結晶化実験から、形態11が得られ、特性評価に用いた(実験ID PSM59)。形態11は、2日間にわたるAAC(40℃/RH75%)への曝露時に物理的に不安定であり、形態2に変化した。さらに真空下、50℃で72時間乾燥すると、固体はアモルファスとなった。実験ID PSM59の物質の、AACへの曝露前後でのHT-XRPDパターンを、図53に示す。形態11のTGMS分析(図54)は、25~230℃の温度範囲での9.1%の質量減少を示した。質量減少は、おそらくDMAの喪失(0.6モル当量のDMA)に関連するものであったと思われる。熱流曲線から、質量減少と一致するブロードな吸熱イベントが見られた。第二の吸熱イベントが、250℃付近に見られた(おそらく形態1の溶融と思われる)。形態11は、DMAからのサンプル中に見られたが、他の溶媒からは他の形態との混合物で見られる場合もあったため、おそらく非化学量論的等構造溶媒和物であると思われる。形態11のDSC曲線(図55)において、おそらく溶媒喪失に起因すると思われる吸熱イベントが、85℃に記録された。第二の吸熱イベントが、257℃付近に見られ、これは、形態1の溶融に帰属される。図56に示す形態11のHPLCクロマトグラムから、化学純度100%(面積パーセント)のAPIの存在が明らかとなった。
アセトニトリル/水 90/10(体積/体積)で行った熱サイクル実験の母液の蒸発後に、形態12が得られ、特性評価に用いた(実験ID TCP20_ML)。形態12は、2日間にわたるAAC(40℃/RH75%)への曝露時に物理的に安定であった。実験ID TCP20_MLの物質の、AACへの曝露前後でのHT-XRPDパターンを、図57に示す。形態12のTGMS分析(図58)は、25~200℃の温度範囲での5.9%の質量減少を示した。質量減少は、おそらくアセトニトリルの喪失(0.8モル当量のアセトニトリル)に関連するものであったと思われる。熱流曲線から、質量減少に帰属されるブロードな吸熱イベントが見られた。分解は220℃付近で開始した。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、形態12は、アセトニトリル/水及びアセトン/水からの(穏やかに乾燥した)サンプル中に見られたことから、おそらく非化学量論的等構造溶媒和物であると考えられる。形態12のDSC曲線(図59)において、溶媒喪失に関連する吸熱イベントが25~180℃に記録され、形態1の溶融に帰属される可能性のある小さい吸熱イベントが255℃に見られた。図60に示す形態12のHPLCクロマトグラムから、化学純度100%(面積パーセント)のAPIの存在が明らかとなった。
エタノール中で行った冷却蒸発結晶化実験から、形態13が得られ、特性評価に用いた(実験ID PSM52)。形態13は、2日間にわたるAAC(40℃/RH75%)への曝露時に物理的に安定であった。実験ID PSM52の物質の、AACへの曝露前後でのHT-XRPDパターンを、図61に示す。形態13のTGMS分析(図62)は、25~220℃の温度範囲での6.3%の質量減少を示した。利用できるサンプルの量が少なかったことから、質量減少の過程でその溶媒が放出されたかは明確ではない(6.3%は1.9当量の水に等しい)。形態13のDSC曲線(図63)において、質量減少に関連するいくつかのブロードな吸熱イベントが記録され(25~170℃の温度範囲)、最後には、小さい吸熱イベントが258℃に見られた(形態1の溶融に起因する)。図64に示す形態13のHPLCクロマトグラムから、化学純度100%(面積パーセント)のAPIの存在が明らかとなった。
アセトニトリル/水 90/10(体積/体積)で行った熱サイクル実験から、真空乾燥した固体中に形態14が得られ、特性評価に用いた(実験ID TCP20)。周囲条件で乾燥した固体は、形態12であり、真空下で乾燥した固体は、形態14であった。形態14は、2日間にわたるAAC(40℃/RH75%)への曝露時に物理的に安定であった。実験ID TCP20の固体の、AACへの曝露前後でのHT-XRPDパターンを、図65に示す。形態14のTGMS分析(図66)は、25~170℃の温度範囲での2.5%の少しずつの質量減少を示した。この質量減少は、0.3モル当量のアセトニトリルに等しい。熱流曲線から、質量減少の直後、165℃に吸熱イベントが見られた。250℃付近に見られる吸熱イベントは、おそらく形態1の溶融に関連すると思われる。形態14は、アセトニトリル/水及びアセトン/水からの厳しく乾燥したサンプル中に見られたことから、おそらく非化学量論的等構造溶媒和物であると思われる。形態14のDSC曲線(図67)において、吸熱イベントが172℃に記録され、小さい吸熱イベントが258℃に見られた(形態1の溶融に起因する)。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、おそらく形態14は、溶媒喪失後に形態1に変換されるものと考えられる。図68に示す形態14のHPLCクロマトグラムから、化学純度100%(面積パーセント)のAPIの存在が明らかとなった。
N,N-ジメチルホルムアミド/1,4-ジオキサン中で行った液体中への蒸気拡散実験から、形態15が得られ、特性評価に用いた(実験ID VDL8)。形態15は、2日間にわたるAAC(40℃/RH75%)への曝露時に物理的に不安定であり、形態2及び1の混合物に変化した。実験ID VDL8の固体の、AACへの曝露前後でのHT-XRPDパターンを、図69に示す。形態15のTGMS分析(図70)は、25~220℃の温度範囲での13.2%の質量減少を示した。質量減少は、おそらくDMFの喪失(1モル当量のDMF)に関連するものであったと思われる。熱流曲線から、質量減少と一致する吸熱イベントが見られ(70℃)、続いて別の吸熱イベントが、250℃付近で見られた(形態1の溶融)。形態15は、ほとんどの場合DMFを用いた実験から得られたが、形態15は、他の溶媒から他の形態との混合物で見られる場合もあったため、おそらく等構造溶媒和物であると思われる。形態15のDSC曲線(図71)において、おそらく溶媒喪失に関連すると思われる吸熱イベントが、77℃に記録された。256℃での最後の吸熱は、形態1の溶融に相当する。図72に示す形態15のHPLCクロマトグラムから、化学純度100%(面積パーセント)のAPIの存在が明らかとなった。
ジメチルスルホキシド中で行った蒸発実験から、形態16が得られ、特性評価に用いた(実験ID ECP18)。形態16は、2日間にわたるAAC(40℃/RH75%)への曝露時に物理的に安定であった。実験ID ECP18の物質の、AACへの曝露前後でのHT-XRPDパターンを、図73に示す。形態16のTGMS分析(図74)は、25~240℃の温度範囲での16.6%の質量減少を示した。質量減少は、おそらくDMSOの喪失(1.3当量のDMSO)に関連するものであったと思われる。熱流曲線から、質量減少と一致するブロードな吸熱イベントが見られた。最後の吸熱イベントが、250℃付近に見られ、おそらく形態1の溶融に関連すると思われる。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、形態16は、DMSOを含有するサンプル中に見出されたことから、非化学量論的DMSO溶媒和物であると考えられる。形態16のDSC曲線(図75)において、おそらく溶媒喪失に関連すると思われる吸熱イベントが、102℃に記録された。256℃での最後の吸熱は、形態1の溶融に相当する。図76に示す形態16のHPLCクロマトグラムから、化学純度100%(面積パーセント)のAPIの存在が明らかとなった。
2,2,2-トリフルオロエタノール/ヘプタン中で行った貧溶媒実験から、形態17が得られ、特性評価に用いた(実験ID AS3)。周囲乾燥及び真空乾燥のいずれの固体も、形態17であった。形態17は、2日間にわたるAAC(40℃/RH75%)への曝露時に物理的に不安定であり、形態13に変化した。実験ID AS3の固体の、AACへの曝露前後でのHT-XRPDパターンを、図77に示す。形態17のTGMS分析(図78)は、25~200℃の温度範囲での16.9%の質量減少を示した。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、質量減少はおそらく、段階的に放出された溶媒の喪失(16.9%は、1モル当量のヘプタン又はTFEに等しい)に関連するものであったと考えられる。熱流曲線から、質量減少と一致する3つの吸熱イベントが見られた。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、形態17は、おそらく化学量論的TFE又はヘプタン溶媒和物であると考えられる。形態17のDSC曲線(図79)において、おそらく溶媒喪失に関連すると思われる3つの吸熱イベントが、97、135、及び153℃に記録された。小さい吸熱イベントが、257℃に見られ、これは、形態1の溶融に起因する。図80に示す形態17のHPLCクロマトグラムから、化学純度100%(面積パーセント)のAPIの存在が明らかとなった。
N,N-ジメチルホルムアミド/酢酸イソプロピル中で行った貧溶媒実験から(実験ID AS7)、形態18が、周囲条件で乾燥した固体中に得られた。真空下での乾燥中に、固体はアモルファスとなった。形態18は、2日間にわたるAAC(40℃/RH75%)への曝露中に、低い結晶性となった。実験ID AS7の物質の、AACへの曝露前後でのHT-XRPDパターンを、図81に示す。
メタノール/ジイソプロピルエーテル 20/80(体積/体積)で行った蒸発実験から、形態19が得られ、特性評価に用いた(実験ID ECP45/PSM13)。形態19は、2日間にわたるAAC(40℃/RH75%)への曝露時に物理的に安定であった。実験ID ECP45/PSM13の物質の、AACへの曝露前後でのHT-XRPDパターンを、図82に示す。形態19のTGMS分析(図83)は、25~120℃の温度範囲での4.5%の質量減少を示した。質量減少は、おそらくジイソプロピルエーテル(0.23モル当量のジイソプロピルエーテル)に関連するものであったと思われる。熱流曲線から、質量減少と一致するブロードな吸熱イベントが見られた。溶媒喪失後、形態1への発熱再結晶イベントが見られ、続いて、形態1の溶融が見られる(250℃付近の吸熱)。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、形態19は、おそらく非化学量論的溶媒和物であると考えられる。
本試験の目的は、ボルシクリブHClと比較して良好な及び/又は異なる物理化学的特性を有する別の選択肢としてのボルシクリブの塩を識別することであった。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、HCl塩は、複雑な偽多形挙動を有し、水性媒体中でゲル化し易いものと考えられる。本試験で提示する塩のスクリーニングは、25の酸性対イオンを含み、THF、エタノール、及びアセトン中での飽和溶液法に従って行った。
薄黄色粉末として入手可能であるおよそ5グラムのボルシクリブ遊離塩基(図84)を用いた。参照の目的で、出発物質を、XRPD、DSC、TGMS、LCMS、及び1H-NMRによって分析した。高スループットXRPD(HT-XRPD)分析により、出発物質の結晶性が確認された(図85)。結晶出発物質を、形態Aと称した。DSC分析(図86)は、99℃での小さい吸熱イベント、続いて214℃での第二の小さい吸熱イベント、及び225℃での最後の溶融を示した。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、これらの小さい吸熱イベントは、遊離塩基の多形が2つ以上存在し得ることを示唆しているものと考えられる。TGMS分析は(図87)、240℃付近での分解の前に、0.3%の質量減少を示した。この質量減少は、水に関連し、残留溶媒にも関連している可能性がある(100℃での小さい熱イベントの過程で放出)。熱流シグナルは、DSC曲線に類似し、215℃にシャープな吸熱イベントを示し、その後ボルシクリブ遊離塩基の溶融に帰属され得る熱分解を示した。遊離塩基の化学純度を、HPLC分析によって評価した(図88)。その結果から、固体の純度は99.3%(面積%)であったことが示された。参照の目的で1H-NMRスペクトルを記録し、これを図89に示す。2.47ppmでのピーク(塩基性N原子と結合したCH3基のプロトン)は、塩形成の場合に最も強い共鳴シフトを示す。特性評価の結果は、出発物質が非溶媒和無水固体形態であることを示した。
遊離塩基のおよその溶解度を、溶媒添加法によっていくつかの有機溶媒(表17)中で評価した。約5mgの遊離塩基に、溶媒のアリコートを、完全な溶解が見られるまで、又は1mg/mL未満の濃度に到達するまで添加した。2mLまでは100μLのアリコートを用い、続いて8mLまで1mLのアリコートを用いた。遊離塩基は、THFには可溶性であり、メタノール、エタノール、及びアセトンには少し可溶性であった。他の溶媒では、遊離塩基の溶解度は、10mg/mL未満であり、一方水の場合、ボルシクリブは実質的に不溶性であった。溶解度の結果に基づいて、いくつかの実施形態では、塩形成のために選択した結晶化溶媒は、THF、エタノール、及びアセトンであった。
塩スクリーニングに用いた酸性対イオンを、表18に挙げる。考え得る塩形態の命名には、対イオンの略語を用いた。対イオンは、1モル当量で用い、イオン化部位が2つある酸も、0.5モル当量で用いた。
塩スクリーニング実験のための温度プロファイルを選択するために、溶液中の遊離塩基の熱安定性について試験した。遊離塩基の溶液を、THF、エタノール、及びアセトンで調製し、3つのバイアルに分割した。バイアルを、RTで24時間、並びに50℃及び80℃で1時間置いた。溶液を、HPLCで分析した。出発物質と比較して、化学純度に有意な違いは見られなかった。したがって、遊離塩基は、溶液中で熱的に安定であると考えた。
塩スクリーニングを、飽和溶液法を用いて行った。遊離塩基の飽和溶液を、THF、エタノール、及びアセトン中、50℃で調製した。対イオン水溶液のアリコートを添加した結果、遊離塩基:対イオンの化学量論比1:1.1又は1:0.55を得た。
マロン酸塩Mao1は、エタノールからの蒸発によって得られ、AACへの曝露時に物理的に安定であった。THF及びアセトンからは、結晶性の低い固体(Mao2)が得られ、その一部は、AACの過程でMao1に変換されたが、このことは、特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、Mao1がMao2よりも安定な塩であることを示唆している。Mao1を、DSC、TGMS、HPLC、及び1H-NMRでさらに分析し、その結果を本明細書に記載する。HPLC及び1H-NMRから、化合物の完全性が確認され、NMRスペクトルからは、遊離塩基:マロン酸の化学量論比1:1での塩形成が確認された。熱分析からは、塩が約0.2%の残留溶媒を含有することが明らかとなった。分解は140℃付近で開始し、一方吸熱溶融/分解イベントは、DSC曲線中、180℃に見られた。さらに、塩の溶解度を、水中及びpH6の0.2M リン酸緩衝液中、37℃で4時間のインキュベーションで特定した。水の場合、Mao1は、非常に微細な懸濁液を形成し、特定された溶解度は、4.4mg/mLであり、回収された固体は、依然としてMao1と同一であった。リン酸緩衝溶液中では、塩の解離が発生し、溶解度は、0.07mg/mLであった。塩は、最初は油状になる(oil out)と思われたが、約20分後に黄色懸濁液が得られ、ゲル化や粘度の増加は見られなかった。
エタノール中でのベンゾイル酒石酸での塩形成では、DiTr1の析出が得られ、一方THF及びアセトン中では、DiTr1及びDiTr2の混合物が形成された。固体は、AAC下で物理的に安定であった。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、DiTr2は、DiTr1との混合物中でしか見られないものと考えられる。DiTr1をさらに特性評価し、分析結果を本明細書で報告する。固体は、0.9%の残留溶媒を含有し、180℃よりも高い温度で分解した。HPLC及びNMR分光分析から、化合物の完全性、化学量論的な2:1の遊離塩基:DiTrが確認されたため、DiTr1は、半ジベンゾイル酒石酸塩である。塩の溶解度を、水中及びpH6のリン酸緩衝液中で特定した。両媒体中において、溶解度は、約0.03~0.04mg/mLであった。塩は湿潤性が低く、水相との混合性が悪く、4時間のインキュベーション後に、DiTr1が回収された。両媒体中において、固体の色は変化せず、懸濁液は淡黄色のままであった。
リン酸を用いて、アセトンから結晶塩形態を得た。THF中で行った実験は、結晶性の低い固体(Pho2)が形成される結果となり、エタノールからは、遊離塩基形態(形態D)が回収された。すべての固相は、2日間にわたるAAC下で物理的に安定であった。結晶塩Pho1をさらに分析し、その特性評価について本明細書で述べる。TGMS分析から、25~160℃に、おそらく残留溶媒又は水分に起因すると思われる1.9%の質量減少が見られ、熱分解は、200℃付近で開始した。DSC曲線からは、溶融イベントが202℃に見られ、その直後に分解が見られた。化合物の完全性を、HPLC及びNMR分析で確認した。1H-NMRスペクトルから、塩の形成が確認され、HPLCデータから、化学量論比は1:1と算出された。リン酸塩の溶解度を、水中及びpH6の0.2M リン酸緩衝液中、37℃で4時間後に特定した。約5mgの固体を用いて懸濁液を調製し、200μLの水の第一のアリコートを添加すると、油が形成された。800μLの体積まで水をさらに添加し、スパチュラで油を混合するだけで、透明な溶液が得られた(pH3.7)。したがって、正確な溶解度は特定されず、実際の溶解度は、5mg/mLよりも高い。油が形成はされたが、高い溶解度のために、ゲル化は見られなかった。リン酸緩衝液中では、溶解度は約0.03mg/mLであり、その後に回収された固体のXRPDから、緩衝溶液中で塩が解離したことが示された。
シュウ酸では、1つの結晶塩形態Oxa1だけが見出された。この形態は、0.5又は1モル当量を用いた実験から得られた。Oxa1は、短期間のストレス条件下で物理的に安定であった。THF中の半モル当量のシュウ酸での実験から得た固体を特性評価に用い、本明細書に記載する。HPLC分析から、化合物の完全性が確認され、遊離塩基:シュウ酸の化学量論比1:0.5が特定され、このことは、特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、Oxa1が半シュウ酸塩であることを示唆している。熱分析及び1H-NMRスペクトルから、固体が水を含有していることが分かった。TGMS分析は、2段階での3.2%の質量減少を示した。したがって、特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、半シュウ酸塩は、一水和物又は半水和物のいずれかであると考えられる(残留溶媒/水分を含有)。Oxa1の溶解度を、pH6の0.2M リン酸緩衝液中、37℃で4時間後に特定し、0.03mg/mLであった。塩は、緩衝液中で解離していた。水中で溶解度を特定する試みは、サンプルのろ過後に依然として非常に微細な粒子を観察可能であったことから、成功しなかった。懸濁液の残留固体は、Oxa1と同一であった。両媒体中において、懸濁液は明黄色であった。
1,5-ナフタレンジスルホン酸では、いくつかの形態が見られ、このことは、塩が多形/偽多形挙動を呈することを示唆している。しかし、Nds1aは、ほとんどの場合、析出によって得られ、一方蒸発によっては、Nds2が得られた。Nds1aは、2日間にわたるAACへの曝露時に安定であった。Nds1bは、Nds1aと同じパターンを有していたが、ピーク位置が僅かにシフトしていたため、Nds1bと称した。Nds1bは、加速劣化条件への曝露時にNds2に変換された。エタノール中の1モル当量の1,5-ナフタレンジスルホン酸による塩形成実験から得られたNds1aを、さらなる特性評価用に選択した。熱分析から、固体が1.1%の残留溶媒/水分を含有すること、並びに塩の溶融及び分解が250℃付近で開始することが明らかとなった。1H-NMRスペクトルから、遊離塩基:Ndsの化学量論比は、1:0.5と特定された。したがって、特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、Nds1aは、非溶媒和無水半ナパジシル酸塩であると思われる。水中及び0.2M リン酸緩衝液中、37℃で4時間後のNds1aの溶解度は、両媒体中において0.02mg/mLであった。水中の懸濁液は、白色であったが(pH3.4)、pH6の懸濁液は、黄色であった。残留固体はNds1aと同一であったことから、塩は、両媒体中において安定であった。
他の結晶塩(物理的に安定及び/又は限定的な多形挙動)を、熱分析で特性評価した。以下の酸(アルファベット順)による塩を識別した:1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩、Xin1;安息香酸塩、Ben2;ベシル酸塩、Bes1;エシル酸塩、Esy1/形態D;ゲンチジン酸塩、Gen1;臭化水素酸塩、HBr1;マレイン酸塩、Mae1;硫酸塩、Sul1;トルエンスルホン酸塩、Tos2。これらの塩形態はすべて大量の溶媒を含有しており、溶融又は熱分解は、溶媒喪失の直後に見られた(表20)。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、この挙動は、いくつかの実施形態において、これらの固体が溶媒和物としてのみ安定であり、脱溶媒によって結晶非溶媒和塩形態に変換はされないことを示し得るものと考えられる。
コントロールサンプル(対イオンなし)は、出発物質と異なる形態が回収される結果となった。エタノール及びアセトンからは、形態Bと称する同じ形態が得られ、THFから得られた固体は、形態Cと称した。形態Bは、220℃付近で溶融する非溶媒和形態であると思われた。形態Aで見られた熱流中の小さい吸熱イベント(100℃及び214℃)は存在せず、このことは、形態Bが形態Aよりも安定であることを示唆している。形態Cは、形態Bの溶融と一致する220℃で溶融する溶媒和形態であると思われた。
溶解度評価を、アリコート添加法に従って行い、目視で評価した。約5mgの遊離塩基を、8mLのガラスバイアル中に秤量した。2mLまでは100μLのアリコートを添加し、続いて8mLまで1mLのアリコートを添加した。実験条件を表21に記載する。加えて、水中での懸濁液を30分間にわたって60℃で加熱したが、溶解しなかった。
ボルシクリブの溶液(0.2mg/mL)を、テトラヒドロフラン、エタノール、及びアセトン中で調製した。これらの溶液を、3つのバイアルに分割した。バイアルを、RTで24時間、並びに50℃及び80℃で1時間置いた。その後、溶液をHPLC分析によって測定した。実験条件及び結果を表22に示す。
塩スクリーニングを、飽和溶液法を用いて行った。遊離塩基の飽和溶液を、テトラヒドロフラン、エタノール、及びアセトン中、50℃で調製した(表23)。これらのストック溶液を、33のガラスバイアル(1.8mL)に分割した。L(+)-グルタミン酸は、固体として添加し、一方フマル酸及び1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸は、それぞれ0.3M及び0.4Mのエタノール溶液から添加した。他の対イオンはすべて、1M水溶液として添加し、その結果、遊離塩基:対イオンの化学量論比1:1.1又は1:0.55を得た。実験条件及び結果を表24に挙げる。
5つの塩候補の溶解度を、pH6の0.2M リン酸緩衝液中及び水中で特定した。2セットの溶解度実験を行った。溶解度実験の1つのセットでは、約1mgの塩を、1.8mLのガラスバイアル中に秤量し、直ちに1mLの媒体を添加した。第二のセットの溶解度実験では約5mgの塩を、標準的な1.8mLのHPLCバイアル中に秤量した。続いて、塩の溶解挙動について観察しながら、200μLの水性媒体のアリコートを最大1mLまで添加した。バイアルを、連続撹拌しながら37℃で平衡化させた(詳細は表25を参照)。4時間後、遠心分離で液体から固体を分離し、さらに液相を、0.2μMのPTFEフィルターを通してろ過して、いかなる粒子状物質も除去した。溶質の濃度をHPLC-DAD分析で特定した。アセトニトリル/水で調製したボルシクリブの2つの独立したストック溶液から、検量線を作成した。平衡時間の終了時にpHを記録した。
XRPDパターンは、Crystallics T2高スループットXRPD装置を用いて得た。強度及び形状の変動に対して補正したVÅNTEC-500ガス面積検出器を備えたBruker D8 Discover General Area Detector Diffraction System(GADDS)にプレートを載せた(製品シート XRD 37、DOC-S88-EXS037V3、図297)。測定精度(ピーク位置)の較正は、NIST SRM1976標準(コランダム)を用いて行った。データ収集は、XRPDパターンの最も特徴的な部分である1.5°~41.5°の2θ領域で単色CuKα線を用いて室温で行った。各ウェルの回折パターンを、2つの2θ範囲(第一フレームでは1.5°≦2θ≦21.5°、第二フレームでは19.5°≦2θ≦41.5°)で、各フレームの露光時間を45秒として収集した。バックグラウンドの除去又は曲線の平滑化は、XRPDパターンに適用しなかった。
結晶からの溶媒又は水の喪失に起因する質量減少を、TGA/SDTAで特定した。TGA/DSC 3+ STAReシステム(Mettler-Toledo GmbH,Switzerland)での昇温時にサンプル重量をモニタリングすることで、重量対温度曲線を得た。TGA/DSC 3+の温度較正は、インジウム及びアルミニウムを用いて行った。サンプル(およそ2mg)を100μLのアルミニウムるつぼに秤量し、密封した。シールにピンホールをあけ、TGA中、10℃/分の昇温速度で25から300℃までるつぼを加熱した。パージには、乾燥N2ガスを用いた。
溶融特性は、熱流束型DSC3+ STAReシステム(Mettler-Toledo GmbH,Switzerland)で記録したDSCサーモグラムから得た。DSC3+は、インジウム(m.p.=156.6℃;δHf=28.45J/g)及び亜鉛(m.p.=419.6℃;δHf=107.5J/g)の小片を用いて、温度及びエンタルピーについて較正した。サンプル(およそ2mg)を、標準的な40μLのアルミニウムパンに密封し、ピンホールをあけ、DSC中、10℃/分の昇温速度で25℃から300℃まで加熱した。測定中は、流量50mL/分の乾燥N2ガスを用いてDSC装置をパージした。
DMSO-d6中での1H-NMR分光分析を、化合物完全性の特性評価のために、及び塩の化学量論比を特定するために用いた。スペクトルは、標準的なパルスシーケンスを用いて、500MHz装置(Bruker BioSpin GmbH)上、室温で記録した(32スキャン)。データの処理は、ACD LabsのソフトウェアSpectrus Processor 2016.2.2(Advanced Chemistry Development Inc. Canada)で行った。
方法の名称:S18099_01;HPLCシステム:Agilent 1200;検出器1:264nmに設定したDAD;検出器2:陽イオンスキャンモードのHP1100 LC/MSD。HPLC条件:オートサンプラー温度:15℃;カラム:Waters Sunfire C18(100×4.6mm;3.5μm);カラム温度:35℃;フローセル:経路長10mm;勾配:表26;移動相A:0.1%TFAの水溶液;移動相B:0.1%TFAのアセトニトリル溶液;流量:1.0ml/分。
化合物の完全性は、クロマトグラムの「注入ピーク」以外の各ピーク面積と合計ピーク面積とから以下のようにして算出されるピーク面積パーセントとして表される。
マロン酸では、2つの異なるXRPDパターンが得られた。エタノール中での実験からは、結晶塩Mao1が得られた。アセトン及びTHFからは、結晶性の低い固体Mao2が回収された。2つの形態のXRPDパターンを図90に示す。結晶性及び物理的安定性に基づいて、Mao1を、さらなる特性評価のために選択した。図91には、2日間にわたるAACへの曝露前後におけるMao1の粉末パターンを提示する。Mao1のピークリストを表27に示す。安定な結晶マロン酸塩Mao1(実験ID SSm53)を、DSC、TGMS、HPLC、及び1H-NMR分析でさらに特性評価した。
ジベンゾイル-L-酒石酸では、2つの異なるXRPDパターンが見られた。固体はエタノールから結晶化し、DiTr1が識別された。アセトン及びTHFからは、DiTr1及びDiTr2の混合物が回収された。2つの形態のXRPDパターンを図96に示す。DiTr1を、さらなる特性評価のために選択し、それは、2日間にわたるAACへの曝露時に物理的に安定であった(図97)。DiTr1のピークリストを表28に示す。純粋形態のDiTr1(実験ID SSm46)を、DSC、TGMS、HPLC、及び1H-NMR分析でさらに特性評価した。
リン酸では、2つの異なるXRPDパターンが見られた。アセトン中で行った実験からは、結晶塩Pho1が得られた。THFからは、結晶性の低い固体Pho2が回収された。2つの形態のXRPDパターンを図102に示す。Pho1は、高い結晶度で得られ、それは、2日間にわたるAACへの曝露時に物理的に安定であった(図103)。ピークリストを表29に示す。安定な結晶リン酸塩Pho1(実験ID SSm81)を、DSC、TGMS、HPLC、及び1H-NMR分析でさらに特性評価した。
シュウ酸では、1つの結晶塩、Oxa1だけが見出された。この形態は、実験で用いたシュウ酸のモル当量とは無関係に識別された。Oxa1は、2日間にわたるAACへの曝露時に物理的に安定であった。Oxa1のXRPDを図108に示し、ピークリストを表30に示す。THFからシュウ酸の半モル当量で得た固体(実験ID SSm12)を、DSC、TGMS、HPLC、及び1H-NMR分析でさらに特性評価した。
1,5-ナフタレンジスルホン酸では、いくつかの異なるXRPDパターンが得られた。エタノール中での実験から、結晶塩Nds1aが析出し、一方母液の蒸発後にNds2が得られた。アセトン及びTHFからは、他の形態が得られた。1,5-ナフタレンジスルホン酸による実験から得られた異なるXRPDパターンを、図113に示す。Nds1aは、結晶性が高く、2日間にわたるAACへの曝露時に物理的に安定であった(図114)。この理由から、Nds1a(実験ID SSm35)を、DSC、TGMS、HPLC、及び1H-NMR分析でさらに特性評価した。XRPDを図114に示し、ピークリストを表31に示す。
エタンスルホン酸では、Esy1又は形態Dが得られた。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、リン酸及びシュウ酸による実験から同じXRPDパターンが見られており、その理由から、それは、塩ではなく遊離塩基の固体形態に帰属され得るものと考えられる。エタンスルホン酸、リン酸、及びシュウ酸による実験から得られた異なるXRPDパターンを、図118に示す。すべてのケースにおいて、いくつかの回折ピークに小さいシフトを伴う非常に類似した粉末パターンが得られた。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、THF中のエタンスルホン酸から得られたEsy1又は形態DのTGMS分析(図119)は、この形態がおそらく溶媒和形態又は水和形態であると思われることを示したものと考えられる。4.6%の質量減少が25~200℃に見られ、続いて分解は250℃付近で開始していた。Esy1/形態Dに対して得られたプロトンNMRスペクトル(図120)により、プロトン共鳴が出発物質と比較してシフトしていたことから、塩の形成が示唆される。遊離塩基:エタンスルホン酸の化学量論比は、特定することができなかった。
1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸では、3つすべての溶媒から、同じXRPDパターン、Xin1が得られた。Xin1は、AACへの曝露時に物理的に安定であり、図121には、2日間にわたるAACへの曝露前後におけるXin1の粉末パターンを提示する。安定な結晶マロン酸塩Xin1(実験ID SSm19)を、TGMSでさらに分析した。Xin1のTGMS分析は(図122)、25~200℃に12%の少しずつの質量減少を示した。質量減少は、THFの喪失、及び続いての分解に関連している。熱流シグナル中の160~180℃での吸熱イベントは、おそらく塩の解離/分解を示すと思われる。
安息香酸では、3つの異なるXRPDパターンが得られた。THFからは、Ben1が得られ、エタノール及びアセトンからは、Ben2が得られた。Ben1は、2日間にわたるAACへの曝露時に物理的に不安定であり、Ben3に変換された。異なる形態のXRPDパターンは、ある程度の類似性を有し、図123に示す。図124には、2日間にわたるAACへの曝露前後におけるエタノールから得られたBen2(実験ID SSm63)の粉末パターンを提示する。エタノールから得られた安息香酸塩Ben2(実験ID SSm63)を、TGMSでさらに分析した。TGMS分析は(図125)、25~100℃に4.5%の質量減少を示し、続いて分解を示した。質量減少は、おそらくエタノール及び水に起因するものと思われる。熱流は、溶融/分解イベントに起因し得る吸熱イベントを、170℃付近に示した。
ベンゼンスルホン酸塩では、各溶媒から1つの塩、Bes1が得られた。Bes1は、AACへの曝露時に物理的に不安定で、結晶性が低くなり、おそらく塩の解離が発生したものと思われる。図126には、2日間にわたるAACへの曝露前後におけるTHFから得られたBes1(実験ID SSm10)の粉末パターンを提示する。THFから得られたべシル酸塩Bes1を、TGMSでさらに分析した。Bes1のTGMS分析は(図127)、直ちに8.1%の質量減少を示し(25~180℃)、続いて230℃付近で分解を示した。べシル酸塩は、おそらく溶媒和形態であると思われ、非溶媒和形態としては不安定である。
ゲンチジン酸では、2つの異なるXRPDパターンが得られた。THF中での実験からは、溶媒の蒸発後に結晶塩Gen1が得られた。アセトン及びエタノールからは、結晶性の低い固体、Gen2_lcが析出した。2つの形態のXRPDパターンを図128に示す。結晶性及び物理的安定性に基づいて、Gen1を、さらなる特性評価のために選択した。図129には、2日間にわたるAACへの曝露前後におけるGen1の粉末パターンを提示する。THFから得られた固体(実験ID SSm21)を、TGMS分析でさらに特性評価した。Gen1のTGMS分析は(図130)、25~200℃に9.2%の質量減少を示した。質量減少は、溶媒の喪失及び熱分解に関連している。熱流シグナル中の130℃付近で見られる吸熱イベントは、溶媒喪失に関連している可能性がある。
エタノール中での臭化水素酸では、結晶塩HBr1が得られた。アセトン及びTHFからは、結晶性の低い/アモルファスの固体が回収された。結晶固体HBr1は、加速劣化条件への曝露時に物理的に不安定であり、HBr2に変換された。図131には、2日間にわたるAACへの曝露前後における固体の粉末パターンを提示する。臭化水素酸塩HBr1(実験ID SSm34)を、TGMS分析でさらに特性評価した。HBr1のTGMS分析は(図132)、エタノールの喪失に起因する5.9%の質量減少を示した。熱流シグナルは、質量減少に関連するいくつかの吸熱イベントを記録し、170℃の吸熱イベントは、おそらく溶融に関連するものと思われる。分解は240℃付近で開始した。この結果から、HBr1は、溶媒和塩であり、非溶媒和形態としては不安定であることが示唆される。
マレイン酸では、2つの異なるXRPDパターンが得られた。THF及びアセトン中での実験からは、純塩相Mae1が得られた。エタノールからは、Mae1とMae2との混合物が得られた。2つの形態のXRPDパターンを図133に示す。Mae1は、AAC時に物理的に安定であったが、Mae1とMae2との混合物は、Mae1に変換された。図134には、2日間にわたるAACへの曝露前後におけるMae1の粉末パターンを提示する。安定な結晶塩Mae1(実験ID SSm14)を、TGMSでさらに分析した。Mae1のTGMS分析(図135)は、おそらくTHF及び/又は水の喪失に起因すると思われる3.4%の質量減少を25~110℃に示し、続いて分解を示した。
硫酸による実験を、半モル当量及び1モル当量で行った。合計で4つの異なるXRPDパターンが見られた。Sul1及びSul4は、ほとんどの場合、1モル当量を用いた実験で見られ、Sul2は、半モル当量の硫酸を用いた実験でのみ見られた。しかし、固相にSul2が得られた実験の母液を蒸発させると、Sul1又はSul3のいずれかが得られた。硫酸による実験から得られた独特のXRPDパターンを、図136に示す。結晶性及び物理的安定性に基づいて、Sul1を、さらなる特性評価のために選択した。図137には、2日間にわたるAACへの曝露前後におけるSul1の粉末パターンを提示する。安定な結晶塩Sul1(実験ID SSm37)を、TGMS分析でさらに特性評価した。Sul1のTGMS分析は(図138)、25~120℃に2.4%の質量減少を、120~200℃に5.8%の質量減少を示し、このことは、塩が溶媒和形態であることを示唆している。分解は、240℃よりも高い温度で見られる。
p-トルエンスルホン酸では、実験から2つの異なるXRPDパターンが見られ、AAC後、第三の形態の出現が見られた。エタノール中での実験からは、結晶塩Tos2が得られた。アセトン及びTHFからは、結晶性の低い固体Tos1が回収された。トルエンスルホン酸による場合に見られた形態のXRPDパターンを図139に示す。図140には、2日間にわたるAACへの曝露前後におけるTos2の粉末パターンを提示する。安定な結晶トルエンスルホン酸塩Tos2(実験ID SSm41)を、TGMSでさらに特性評価した。Tos2のTGMS分析は(図141)、エタノールの喪失に起因する4.6%の質量減少を25~110℃に示し、直後に分解を示した。
コントロールサンプルからは、エタノール及びアセトン中で形態Bの形成が、THF中で形態Cの形成が得られた。遊離塩基のこの新規な多形形態は、2日間にわたるAACへの曝露時に物理的に安定であった。遊離塩基の形態のXRPDパターンを図142に示す。形態B及びCをTGMSで分析した。形態BのTGMS分析を図143に示し、形態Bが、220℃付近で溶融する非溶媒和無水形態であることが示された。分解は、250℃よりも高い温度で発生した。形態CのTGMS分析を図144に示し、形態Cはおそらく溶媒和形態であると思われることを示している。220℃付近での溶融の前に、2.6%の質量減少が見られる。分解は、250℃付近で見られる。
5つの塩候補に対する物理化学的特性評価及び溶解度試験の結果を、ボルシクリブの遊離塩基及びHCl塩と比較して表32にまとめて示す。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、塩は、遊離塩基及びHCl塩と比較して溶解度が改善され、塩候補のいずれも、水性媒体中でゲルを形成しなかったものと考えられる。
HCl塩に対して行ったこれまでの試験から、この物質が、複雑な偽多形挙動及び水性媒体中でゲルを形成する傾向を呈することが示された。この理由から、これまでの塩スクリーニングでは、HCl塩よりも良好な物理化学的特性を有するボルシクリブの代替塩の単離について評価した。シュウ酸塩に対して、その多形挙動を評価するための固体形態のスクリーニングを行った。この目的のために、多形スクリーニングは、15の溶媒中での熱サイクル実験、さらには冷却結晶化実験を含むデザインとした。
AAC 加速劣化条件(40℃及びRH75%で2日間)
Am アモルファス
API 活性医薬成分
DSC 示差走査熱量測定
DVS 動的蒸気収着
H-結合 水素結合
1H-NMR プロトン核磁気共鳴
HR-XRPD 高解像度X線粉末回折
HT-XRPD 高スループットX線粉末回折
Lc 低結晶性
LCMS 液体クロマトグラフィ質量分析
MS 質量分析
ML 母液(液相)
MW 分子量
Pc 結晶性が悪い
QSA 凍結乾燥実験の実験ID
RF 応答因子
RH 相対湿度
RT 室温
SAS 溶解度特定実験の実験ID
SM 出発物質
SSR 固体研究
TCP 熱サイクル実験の実験ID
TGA 熱重量分析
TGMS 熱重量質量分析
TMS テトラメチルシラン
UPLC 超高速液体クロマトグラフィ
Wt% 重量パーセント
DME 1,2-ジメトキシエタン
DMSO-d6 重水素化ジメチルスルホキシド
EtOH エタノール
IPA 2-プロパノール
Mao マロン酸塩
MeOH メタノール
Oxa シュウ酸塩
TBME tert-ブチルメチルエーテル
TFE 2,2,2-トリフルオロエタノール
THF テトラヒドロフラン
シュウ酸塩(図145)の多形挙動を、固体形態スクリーニングにおいて評価した。ボルシクリブシュウ酸塩の新規な結晶相を識別するために、及びさらなる調査に最良の形態を選択するために、15の溶媒を含む熱サイクルスクリーニングをデザインした。この試験は、以下のプロジェクト工程から成っていた:出発物質の特性評価;アモルファスシュウ酸塩の作製;15の溶媒中における熱力学的固体形態スクリーニング;新規な固体形態の分析特性評価。
本試験で識別された固体形態の粉末回折パターンを、重ねて図158に提示する。様々な類似のOxa1形態(すなわち、Oxa1a~Oxa1e)を、図162に示す。
固体特性評価に基づいて、Oxa2は、最も有望なシュウ酸塩形態であると思われた。したがって、追加の冷却結晶化実験を、Oxa2の結晶化を制御する試みとして行った。これらの実験は、3つの異なる結晶化溶媒で調製したボルシクリブ遊離塩基溶液(バッチ1694ER1201から)及び1.3当量の1M シュウ酸水溶液(API:CI比 1:1.3)を50℃で混合することによって開始した。続いて、冷却プロファイルを温度40℃に到達するまで適用し、そこでOxa2のシード結晶を添加した。続いて、溶液を5℃まで冷却した。
しかし、Oxa2は、中程度の吸湿性であり、室温では実質的に水に不溶性であった(溶解度<0.1mg/ml)。THF、エタノール、及びアセトンからOxa2を得るための冷却結晶化の試みは、Oxa2の代わりにOxa1及びOxa5が得られる結果となった。さらに、多形スクリーニングによって、半シュウ酸塩形態及びモノシュウ酸塩形態の両方が得られ、このことは、制御されたAPI:対イオンの化学量論比を有する塩の製造において問題を引き起こし得る。
多形スクリーニングは、偏りのない結晶化を促進するために、アモルファス相で開始することが好ましい。アモルファス物質の作製を、異なる有機/水混合物からOxa2(出発物質)を凍結乾燥することによって試みた(表35)。試験した最も極性のプロトン性溶媒(すなわち、水、MeOH/水、及びEtOH/水)では、物質は、20mg/mLの濃度では室温で溶解せず、これらの条件は、したがって、凍結乾燥には不適であった。アモルファス相は、物質を完全に溶解した実験での凍結乾燥後に得られた。アセトン/水(50/50)からの凍結乾燥によって得られた物質は、4.3%という最も少ない残留溶媒量のアモルファス相となり、これは、物質をRTで18時間にわたって高真空(5mbar)に掛けることによって、さらに低下させることができた(実験ID QSA3)。これらの条件を用いて、多形スクリーニングのためのアモルファス物質を作製した。API溶液を、アセトン/水 50/50で調製し(実験ID:QSA8)、18のバイアルに液体を分けた(liquid-dosed)。この溶液を液体窒素中で凍結し、凍結乾燥機(Alpha 2-4 LD,Christ)を用いて高真空下に置いた。溶媒を真空乾燥によって除去した。アモルファス物質のサンプル(実験ID:QSA8)を、参照として多形スクリーニングから取り、HT-XRPD、TGMS、及び1H-NMRで分析した。
Oxa2(出発物質)の水溶性を、定性的溶解度特定の手法で評価した。5.4mgのOxa2に、物質が溶解するまで水を50μlずつ添加した(実験ID:SAS1)。裸眼による目視検査を用いて、完全に溶解したかどうかを判断した。
熱サイクル実験
アモルファスのボルシクリブシュウ酸塩の懸濁液を、選択された溶媒系で調製した。約33mgのAPIを、室温で15の溶媒系と混合した(詳細は表36を参照)。続いて、混合物を、Crystal16(商標)装置に入れ、図159に示す温度プロファイルに掛けた。
冷却結晶化によって、選択されたシュウ酸塩形態Oxa2を調製し、そのような実験の収率を評価するために、さらなる結晶化の試みを行った。行った3つの実験は、遊離塩基(プロジェクトS18128用に受け取ったもの、バッチ1694ER1201)の飽和溶液を、エタノール、THF、及びアセトン中、50℃で調製することから成っていた。ME-522の懸濁液を50℃で3時間インキュベートし、その後ろ過した。1mlの飽和溶液に、1.3当量のシュウ酸を、1Mのストック水溶液として添加した。実験条件を表37に記載する。
高スループットX線粉末回折
XRPDパターンは、Crystallics T2高スループットXRPD装置を用いて得た。強度及び形状の変動に対して補正したVÅNTEC-500ガス面積検出器を備えたBruker D8 Discover General Area Detector Diffraction System(GADDS)にプレートを載せた(製品シート XRD 37、DOC-S88-EXS037V3、図297)。測定精度(ピーク位置)の較正は、NIST SRM1976標準(コランダム)を用いて行った。
HR-XRPDデータは、D8 Advance回折計上、CuKα1線(1.54056Å)を用い、ゲルマニウムモノクロメーターでRTで収集した。回折データは、1.5~41.5°2θの2θ範囲で収集した。半導体LynxEye検出器での検出器スキャンは、ステップあたり0.016°を用い、4秒/ステップのスキャン速度で行った(DOC-M88-EXX95 V2-11.2007、図298)。サンプルを、長さ8mm、外径0.4mmのガラスキャピラリーで測定した。
リートベルト計算では、格子パラメータ、結晶系、さらには原子位置を、単結晶ファイル(cif)から得た。Oxa1、Oxa1b、及びOxa2に対する結果を表38に示す。精密化の過程で、以下のパラメータを精密化した。
- 格子定数;
- バックグラウンド;
- 機器の形状;
- ゼロシフト;
- 吸収
原子位置も熱運動パラメータも全体プロセスの過程で精密化しなかった。以下のフィッティング基準を用いた:
・Yo,m及びYc,mは、それぞれ、データ点mでの実測データ及び計算データである。
・Mは、データ点の数である。
・Pは、パラメータの数である。
・wmは、データ点mに対して与えられた重み付けであり、それは、計数統計においてwm=1/σ(Yo,m)2で与えられ、σ(Yo,m)は、Yo,mの誤差である。
単結晶測定を、Nonius Kappa-CCD回折計で行った。データは296Kで収集した。構造を、SHELXT-2014/7(Sheldrick, G. M., 2008)による直接法を用いて解析した。構造を、SHELXL-2014/7(Sheldrick, G. M., 2008)を用い、完全行列最小二乗精密化法によって精密化した。
TGA/SDTA及びTGMS分析
結晶からの溶媒又は水の喪失に起因する質量減少を、TGA/熱流で特定した。TGA/DSC 3+ STAReシステム(Mettler-Toledo GmbH,Switzerland)での昇温時にサンプル重量をモニタリングすることで、重量対温度曲線を得た。TGA/DSC 3+の温度較正は、インジウム及びアルミニウムを用いて行った。サンプル(およそ2mg)を100μLのアルミニウムるつぼに秤量し、密封した。シールにピンホールをあけ、特に断りのない限り、TGA中、10℃/分の昇温速度で25から300℃までるつぼを加熱した。パージには、乾燥N2ガスを用いた。
溶融特性は、熱流束型DSC3+ STAReシステム(Mettler-Toledo GmbH,Switzerland)で記録したDSCサーモグラムから得た。DSC3+は、インジウム(m.p.=156.6℃;δHf=28.45J/g)及び亜鉛(m.p.=419.6℃;δHf=107.5J/g)の小片を用いて、温度及びエンタルピーについて較正した。サンプル(およそ2mg)を、標準的な40μLのアルミニウムパンに密封し、ピンホールをあけ、特に断りのない限り、DSC中、10℃/分の昇温速度で25℃から300℃まで加熱した。測定中は、流量50mL/分の乾燥N2ガスを用いてDSC装置をパージした。
DMSO-d6中での1H-NMR分光法を用いて、化合物の完全性の特性評価を行った。スペクトルは、標準的なパルスシーケンスを用いて、500MHz装置(Bruker BioSpin GmbH)上、室温で記録した(32スキャン)。データの処理は、ACD LabsのソフトウェアSpectrus Processor 2016.2.2(Advanced Chemistry Development Inc. Canada)で行った。
固体物質の様々な形態の吸湿性(水分取り込み)の相違から、相対湿度増加時のそれらの相対的安定性の尺度が得られた。小サンプルの水分収着等温線が、Surface Measurement Systems (London,UK)からのDVS-1システムを用いて得られ、この装置は、数ミリグラムのサンプルで用いるのに適し、0.1μgの精度を有する。相対湿度を、25℃の一定温度の下、収着-脱着-収着の過程で変動させた(45-95-0-45%のRH)。ステップあたりの重量平衡は、最小で1時間又は最大で6時間での、dm/dt<0.0002に設定した。その後、サンプルをHT-XRPDによって測定した。吸湿性は、欧州薬局方吸湿性分類に従って分類した。25℃/RH80%(24時間)での水の取り込みパーセントが:
・質量変化<0.2%の場合 - 非吸湿性
・質量変化>0.2%且つ<2%の場合 - 僅かに吸湿性
・質量変化>2%且つ<15%の場合 - 中程度の吸湿性
・質量変化>15%の場合 - 非常に吸湿性。
UPLCアッセイ
UPLCアッセイにおいて、ボルシクリブ遊離塩基(プロジェクトS18128から)の溶液を、参照として測定し、そのピーク面積を、TGMSによって特定された溶媒の量を考慮に入れた後に、100%の回収率に帰属した。塩のサンプルを同じ方法で測定し、回収率%を、ここでも溶媒の量を考慮に入れることによって算出した。測定したすべての塩の場合において、<100%の回収率はAPIに帰属することができ、残りの回収率%は、対イオンに帰属することができ、そこからAPI:対イオンの比を特定することができた(表40)。
Oxa1シリーズ
Oxa1シリーズを、単結晶X線回折に基づいて、溶媒分子及び/又は水を収容可能なキャビティを有する半シュウ酸塩/半水和物結晶構造として特性評価した。図160は、異なるOxa1の形態が互いに関連している様子の概略を模式的に示す。
Oxa1を、ボルシクリブに対する塩スクリーニングにおける唯一のシュウ酸塩形態として得た(プロジェクトS18128)。そのスクリーニングからは、Oxa1は、1:0.55及び1:1.1の両方のAPI:CI比を用いて、THF、エタノール、及びアセトンからの冷却結晶化によって得ることができた。
Oxa1aは、Oxa1dの単結晶を周囲条件でインキュベートすることによって得られた。Oxa1aの結晶構造は、Oxa1dと同じであったが、そのキャビティ中にエタノールは含んでいなかった(図169)。Oxa1aは、単結晶分析に基づいて、およそ0.24当量の非化学量論的間隙水分子を有する半シュウ酸塩/半水和物であると特定された。本試験で見出されたOxa1形態の中で、Oxa1a形態は、最も小さい単位格子寸法を呈した。Oxa1aのシミュレーションによる粉末パターンを、図170に示す。
Oxa1bは、Oxa1cの単結晶をさらに周囲条件に曝露することによって得られた。Oxa1bの結晶構造は、Oxa1d(初期構造)と同じであると考えることができるが、そのキャビティ中にエタノールは含んでいない。Oxa1bは、Oxa1cと同じ形態であると思われるが、Oxa1bが、APIの1分子あたりおよそ0.24~0.9当量の間隙水を含む半シュウ酸塩/半水和物であると推定されたことから、Oxa1bと比べて非化学量論水が少ない。リートベルト解析(図171)から、Oxa1bが、測定可能な不純物をまったく含まない結晶相であることが明らかとなった。Oxa1bは、さらなる乾燥によってOxa1を介してOxa1aに変換される中間体であった。
Oxa1cは、Oxa1d(エタノール溶媒和物)の単結晶を周囲条件でインキュベートすることによって得られた。Oxa1cの結晶構造は、Oxa1dと同じであったが、そのキャビティ中にエタノールは含んでいなかった。Oxa1aは、単結晶分析に基づいて(図172)、APIの1分子あたりおよそ1.7当量の間隙水分子をそのキャビティ中に含む半シュウ酸塩/半水和物であると特定された。Oxa1cの非対称の単位格子の図を、図173に示す。室温でさらに乾燥すると、Oxa1cは、中間体Oxa1b及びOxa1を介してOxa1aに変換された。Oxa1aの計算による粉末パターンを、図174に示す。
Oxa1dは、還流溶液からの冷却によるエタノールからのOxa2(出発物質)の再結晶を通して、単結晶として得られた。単結晶データ分析に基づいて、Oxa1dは、APIの1分子あたり0.36当量の間隙エタノール及び0.25当量の間隙水分子をそのキャビティ中に含む半シュウ酸塩/半水和物構造として得られた。Oxa1dにおける2つの対称的に独立した分子の分子構造を、図175に示す。Oxa1dの[100]方向の結晶充填モチーフを、図176に示す。Oxa1dの計算による粉末パターンを、図177に示す。
Oxa1e(実験ID:TCP29)は、アセトン/水(90/10)から得られ、その粉末パターンは、エタノール溶媒和物から測定した粉末パターンに類似している(Oxa1d、図178)。おそらくOxa1eは、構造のキャビティ内にアセトンが存在する半シュウ酸塩/半水和物として存在したものと思われる。Oxa1eは、高真空下での乾燥時及びAAC(40℃/RH75%、2日間)への曝露後に、Oxa1に変換された。
出発物質は、Oxa2として同定され、多形スクリーニングで最も多くの場合に得られた形態であった。図179は、出発物質として、及び2-プロパノールからの結晶化(実験ID:TCP18)から得られたOxa2物質のHT-XRPDパターンを重ねて示す。出発物質のOxa2形態は、結晶不純物に関連する追加の回折ピークを有しており、一方多形スクリーニングから得たOxa2では、この不純物は検出されなかった。Oxa2は、AAC(40℃/RH75%)への曝露時及び高真空下(5mbar)での乾燥後に安定であった。
2-プロパノール/水(90/10、実験ID:TCP30)から単離されて周囲条件で乾燥した固体を、Oxa3として分類した。この物質は、AAC(40℃/RH75%、2日間)への曝露時は安定であったが、高真空(5mbar、18時間)への曝露時には、Oxa3は、Oxa1+Oxa4に変換された。
本スクリーニングにおいて、Oxa4は、Oxa1との混合物としてのみ得ることができた(図185)。Oxa1+Oxa4混合物は、2-プロパノール/水(90/10、実験ID:TCP30)からのOxa3物質を高真空(5mbar、18時間)に曝露した後に得られた。
シュウ酸の1M水溶液との組み合わせた(1:1.3のAPI:CI比)エタノールからの遊離塩基の冷却結晶化(実験ID:SSm2)によって、Oxa5の結晶化を得た(図186)。HT-XRPDによって示されるように、Oxa5は、エタノール溶媒和物Oxa1dと異なっており、及びエタノールからの多形スクリーニングでられたOxa7(実験ID:TCP23)とも異なっていた。Oxa5を短期間のストレス条件(40℃/RH75%、1日間)に曝露し、物質をXRPDで再度分析した。40℃/RH75%での僅かに1日後、物質は異なる形態に変換された。Oxa5の不安定性を考えて、この物質はこれ以上調べなかった。
Oxa6は、クロロホルムから得られた塩形態であった(実験ID:TCP21)。HT-XRPDパターンによって示されるように(図187)、Oxa6は、AAC(40℃/RH75%、2日間)への曝露時にOxa3に変換された。
Oxa7は、エタノール中でのアモルファスのボルシクリブシュウ酸塩の熱サイクルによって得られた塩形態であった(実験ID:TCP23)。Oxa7は、高真空下での乾燥時及びAAC(40℃/RH75%、2日間)への曝露時に、物理的に安定に維持された。真空乾燥したOxa7サンプル(実験ID:TCP23)を、この形態のさらなる分析特性評価のために用いた。
受け取った物質は、Pho3として分類されるボルシクリブリン酸塩であった。Pho3は、純度95%の水和物であった。多形スクリーニング実験を、偏りのない結晶化を可能とするために、アモルファスのボルシクリブリン酸塩で開始した。本試験では、合計で9つのリン酸塩形態が識別された。Pho1は、AAC(40℃/RH75%、2日間)及び高真空(5mbar、18時間)の両方に対して物理的に安定であった唯一の形態であった。
AAC 加速劣化条件(40℃及びRH75%で2日間)
Am アモルファス
API 活性医薬成分
cDSC サイクル示差走査熱量測定
DSC 示差走査熱量測定
DVS 動的蒸気収着
1H-NMR プロトン核磁気共鳴
HR-XRPD 高解像度X線粉末回折
HT-XRPD 高スループットX線粉末回折
LCMS 液体クロマトグラフィ質量分析
MS 質量分析
ML 母液(液相)
MW 分子量
Pc 結晶性が低い
QSA 凍結乾燥実験の実験ID
RF 応答因子
RH 相対湿度
RT 室温
SAS 溶解度特定実験の実験ID
SM 出発物質
SSm 塩形成実験の実験ID
SSR 固体研究
TCP 熱サイクル実験の実験ID
TGA 熱重量分析
TGMS 熱重量質量分析
TMS テトラメチルシラン
UPLC 超高速液体クロマトグラフィ
DME 1,2-ジメトキシエタン
DMSO-d6 重水素化ジメチルスルホキシド
EtOH エタノール
IPA 2-プロパノール
Mao マロン酸塩
MeOH メタノール
Pho リン酸塩
t-BuOH tert-ブタノール
TBME tert-ブチルメチルエーテル
TFE 2,2,2-トリフルオロエタノール
THF テトラヒドロフラン
過去の研究から、HCl塩が複雑な偽多形挙動を呈すること、及びこの物質が水性媒体中でゲルを形成する傾向にあることが示された。フォローアップ試験において、塩スクリーニング(プロジェクトS18128)をME-522に対して行い、それによって、さらなる開発に適する候補としてマロン酸塩、シュウ酸塩、及びリン酸塩を選択した。本試験では、リン酸塩(図193)の多形挙動を、固体形態スクリーニングにおいて評価した。ボルシクリブリン酸塩の新規な結晶相を識別するために、及びさらなる調査に最良の形態を選択するために、15の溶媒を含む熱サイクルスクリーニングを設計した。
ボルシクリブリン酸塩に対する多形スクリーニングから、リン酸塩形態の中でPho1が最も有望な候補であることが見出された。冷却結晶化実験を、Pho1の結晶化を制御する試みとして行った。これらの実験は、3つの異なる結晶化溶媒で調製したボルシクリブ遊離塩基溶液(バッチ1694ER1201から)及び1.1当量の純リン酸を、50℃で混合することによって開始した。続いて、この混合物を5℃まで冷却し、固体を単離し、XRPDで分析した。結晶化溶媒は、プロジェクトS18128で特定された遊離塩基の溶解度に基づいて選択した。
本試験で識別された固体形態の粉末回折パターンを、重ねて図207に提示する。Pho1、Pho6、及びPho7に対しては、これらの形態が、真空乾燥後(5mbar、18時間)に純相として得られたことから、DSC、TGMS、UPLC、及び1H-NMRを含む追加の分析データを得た。これらの形態のAPI:CI比は、UPLCアッセイ法によって推計し、1.1~1.6の範囲内であった。異なるリン酸塩形態に対する1H-NMRスペクトルは、遊離塩基に対して著しい共鳴シフトを示し、このことから、塩の形成が発生したことが確認された。各形態に対する分析データは、本明細書で提示されるが、結果の概要を、以下及び表43に提示する。
- 格子定数;
- バックグラウンド;
- 機器の形状;
- ゼロシフト;
- 吸収
原子位置も熱運動パラメータも全体プロセスの過程で精密化しなかった。以下のフィッティング基準を用いた:
・Yo,m及びYc,mは、それぞれ、データ点mでの実測データ及び計算データである。
・Mは、データ点の数である。
・Pは、パラメータの数である。
・wmは、データ点mに対して与えられた重み付けであり、それは、計数統計においてwm=1/σ(Yo,m)2で与えられ、σ(Yo,m)は、Yo,mの誤差である。
UPLCアッセイにおいて、ボルシクリブ遊離塩基(プロジェクトS18128から)の溶液を、参照として測定し、そのピーク面積を、TGMSによって特定された溶媒の量を考慮に入れた後に、100%の回収率に帰属した。塩のサンプルを同じ方法で測定し、回収率%を、ここでも溶媒の量を考慮に入れることによって算出した。測定したすべての塩の場合において、<100%の回収率はAPIに帰属することができ、残りの回収率%は、対イオンに帰属することができ、そこからAPI:対イオンの比を特定することができた(表48)。
Pho3は、受け取った物質であったが、熱サイクル実験では得られなかった。エタノールからの純リン酸を用いたボルシクリブ遊離塩基の冷却結晶化実験では、周囲条件下で乾燥した後にPho3が得られた(図219)。しかし、Pho3は、物質を高真空下(5mbar、18時間)で乾燥した後、Pho1に変換された。
24の溶媒を含む多形スクリーニングを設計した。選択されたマロン酸塩を、20gのスケールで作製した。受け取った物質は、ボルシクリブ塩化物塩であり、これを用いて遊離塩基を作製した。マロン酸塩は、1等モル量のマロン酸を含有する遊離塩基溶液を凍結乾燥することによって調製した。多形スクリーニング実験を、偏りのない結晶化を促進するために、アモルファスのボルシクリブマロン酸塩で開始した。Mao1は、最も豊富に見られた相であり、過去の塩スクリーニングにおいて識別された無水固体形態であった。Mao1は、非吸湿性であり、およそ13mg/mlの水に対する溶解度を有していた。少量のアリコートの水を添加すると、Mao1は懸濁液となり、ゲルの形成は見られなかった。大スケールでの冷却結晶化実験によって、高収率及び高純度でMao1を得ることに成功した。Mao3、Mao4、及びMao5と称する他の3つの相は、非常に少ない結晶化条件からの試験で識別された。これらの3つの新規な結晶相は、水和物であると思われた。これらの相はすべて、物理的に不安定であり、真空下での乾燥時又はストレス条件への曝露時にMao1に変換された。
AAC 加速劣化条件(40℃及びRH75%)
Am アモルファス
API 活性医薬成分
DSC 示差走査熱量測定
GEN 遊離塩基変換実験の実験ID
1H-NMR プロトン核磁気共鳴
HR-XRPD 高解像度X線粉末回折
HT-XRPD 高スループットX線粉末回折
ML 母液(液相)
MS 質量分析
RF 応答因子
RH 相対湿度
RT 室温
SM 出発物質
TCP 熱サイクル実験の実験ID
TGA 熱重量分析
TGMS 熱重量質量分析
UPLC 超高速液体クロマトグラフィ
AcN アセトニトリル
DCM ジクロロメタン
EtOH エタノール
HCl 塩酸塩
IPA 2-プロパノール
Mao マロン酸塩
MEK メチルエチルケトン
MTBE メチルtert-ブチルエーテル
THF テトラヒドロフラン
本試験では、マロン酸塩の多形挙動を、固体形態スクリーニングにおいて評価した。ボルシクリブマロン酸塩の新規な結晶相を識別するために、及びさらなる調査のために熱力学的に安定な形態を選択するために、24の溶媒を組み合わせた熱サイクルスクリーニングをデザインした。この試験は、以下のプロジェクト工程から成っていた:ME-522塩酸塩からの遊離塩基への変換;マロン酸塩の調製;24の溶媒中での熱力学的固体形態スクリーニング;選択されたボルシクリブマロン酸塩形態のスケールアップ及び特性評価;新規な固体形態の分析特性評価。
母液の少量のアリコートを取り、0.2μMのPTFEシリンジフィルターでろ過した。溶質の濃度をUPLC分析で特定した。その後、溶液を真空下(5mbar)で蒸発させ、乾燥固体をHT-XRPDで分析した。次に、固体を加速劣化条件(40℃/RH75%で2日間)に曝露し、続いてHT-XRPDで再度分析した。
- 格子定数;
- バックグラウンド;
- 機器の形状;
- ゼロシフト;
- 吸収
原子位置も熱運動パラメータも全体プロセスの過程で精密化しなかった。以下のフィッティング基準を用いた:
・Yo,m及びYc,mは、それぞれ、データ点mでの実測データ及び計算データである。
・Mは、データ点の数である。
・Pは、パラメータの数である。
・wmは、データ点mに対して与えられた重み付けであり、それは、計数統計においてwm=1/σ(Yo,m)2で与えられ、σ(Yo,m)は、Yo,mの誤差である。
分解は140℃付近で開始した。
Mao1に対して得られたプロトンNMRスペクトル(図250)は、アモルファスのマロン酸塩のスペクトルと重なっていた。API:マロン酸の特定された化学量論比は、1:1であった。
Mao1の吸湿性を、DVSによって特定した。粉末を、収着/脱着/収着サイクル(40-95-0-40%のRH)から成る25℃で実施したRHプロファイルに曝露した。質量の変化及び等温線プロットを、図252A及び図252Bに示す。収着半サイクルの過程で得られた水蒸気取り込みは、0.75%であった。DVS分析は、RH80%での水の取り込みが0.15%であることを示し、このことは、この物質が非吸湿性であることを示唆している(欧州薬局方吸湿性分類に基づく)。DVS分析後は、回収された固体中にMao1が依然としてHT-XRPDで識別されたことから、固体形態の変換は見られなかった。
高解像度XRPDを、Mao1(実験ID Ssm4)について記録した。図255には、リートベルト解析のグラフによる図を提示し、一方表54には、最終パラメータを提示する。格子パラメータは、試験S18128で得たボルシクリブマロン酸塩の単結晶データから得た。得られたMao1の固体(実験ID TCP7)は、1つの相しか含んでおらず、結晶不純物は検出されなかった。
分解は160℃付近で開始した。
スケールアップ実験から得られたMao1(実験ID Ssm4)の1H-NMRスペクトルを、出発物質の遊離塩基(実験ID GEN10)と比較して図258に示す。遊離塩基と比較して低磁場シフトしたMao1塩のシグナルから、得られた物質が塩であることが確認された。NMRシグナルに基づいて、微量のTHF(1重量%)が存在していると推定された。API:マロン酸の特定された化学量論比は、1:1であった。
Mao4に対して得られたプロトンNMRスペクトル(図264)から、Mao4のスペクトルがMao1のスペクトルと重なっていることから、この形態がマロン酸塩であることが確認された。API:マロン酸の化学量論比は、1:1であった。
DVS分析は、RH80%で0.9%の質量変化を示し、このことは、Mao4が僅かに吸湿性であったことを示唆している(欧州薬局方吸湿性分類に基づく)。
例6:シュウ酸ボルシクリブの結晶構造
シュウ酸ボルシクリブ(サンプルコードSFY_242を付与)の100Kでの構造を、非対称単位中に2つのボルシクリブ分子、1つのシュウ酸イオン、1つの2-ペンタノン分子、及び1つの水分子を有するキラル単斜空間群P21で特定した。データは、著しい異常分散シグナルを含んでおり、絶対配置は、共鳴散乱に基づいて決定することができた。分子は、2つのキラル炭素原子を含有し、それらは、第一の結晶学的に独立した分子に対してはC1:S、C2:R、第二の結晶学的に独立した分子に対してはC31:S、C32:Rの配置を有する(原子ラベリングスキームについては、図1を参照)。精密化の最終残差値は、R1=0.0525(I>2σ(I))及びwR2=0.1297である(全方向)。
#1 -x+2,y-1/2,-z+1;#2 -x+1,y+1/2,-z+1;#3 x-1,y,z;
#4 x,y+1,z;#5 -x+1,y-1/2,-z+1;#6 -x+1,y+1/2,-z
例7:リン酸ボルシクリブの結晶構造
リン酸ボルシクリブ(サンプルコードSFY_241を付与)の100Kでの構造を、非対称単位中に2つのボルシクリブ分子、2つのリン酸イオン、及び1.5のイソプロピルアルコール分子を有するキラル単斜空間群P21で特定した。これは、ボルシクリブ1分子あたり0.75の溶媒分子に相当し、半溶媒和物と一溶媒和物との間に位置する。データは、著しい異常分散シグナルを含んでおり、絶対配置は、共鳴散乱に基づいて決定することができた。分子は、2つのキラル炭素原子を含有し、それらは、第一の結晶学的に独立した分子に対してはC1:S、C2:R、第二の結晶学的に独立した分子に対してはC31:S、C32:Rの配置を有する(原子ラベリングスキームについては、図1を参照)。精密化の最終残差値は、R1=0.0326(I>2(5(I))及びwR2=0.0845である(全方向)。
リン酸ボルシクリブの構造の超分子配列は、水素結合によって支配されている。図275及び図276に示される2つのPO-H…0P結合と共に(すなわち、O13-H13…015及びO17-H17…011)、水素結合である014-H14…016i及びO18-H18…012iiが、リン酸イオンを連結して結晶学的b軸に沿って延びる無限鎖としている(図277)。2つのボルシクリブ分子は、図278 4に示されるように、水素結合であるO3-H3…011、08-H8…012、09-H9…010、O1-H1A…015iii、N1-H1…013iii、及びN2-H2…017ivを介してこのリン酸イオン鎖と結合している。これが、充填プロット(図280)にも見ることができる緊密な三次元フレームワークをもたらしている。溶媒分子は、結晶学的b方向(リン酸イオン鎖に対して平行)に沿って延びるチャネルをある程度均一に埋めている。3つのディスオーダーした溶媒分子のうちの2つは、相互作用O1T-H1T…O16及びO1U-H1U…O16を介して、リン酸イオンのうちの1つと水素結合している。第三の溶媒ヒドロキシル基に対しては、適切な水素結合を確立することができなかったが、水素結合O1S-H1S…015を可能とする1つの考え得る水素位置は存在する。しかし、この位置は、O6上の水素原子と衝突することから採用しなかった。ヒドロキシル基O6-H6は、相互作用O6-H6…01Siv及びO6-H6…01Uvを介して、溶媒の酸素原子のうちの2つと水素結合している(図279)。加えて、非古典的水素結合C-H…0及びC-H…Fがいくつか存在する。対称演算子 i:x,y+1,z;ii:x,y-1,z;iii:-x+2,y-0.5,-z+1;iv:-x+2,y-0.5,-z+1;v:-x+2,y+1.5,-z+1。すべての水素結合を表60に挙げる。
手元にある分子はキラルであり、絶対構造は、共鳴散乱に基づいて決定することができた。Parsons法で算出したFlack-xパラメータは、0.002(5)に精密化された。Hooft & Spekによって導入された方法を用いた異常分散シグナルの分析によって、絶対構造が正しい確率は1、構造がラセミ双晶である確率は0、絶対構造が正しくない確率は0と算出される。Hoof法では、絶対構造パラメータであるHoof-yも得られ、これは、Flack-xと直接比較可能である。Hooft-yは、0.005(6)と算出された。したがって、キラル原子は、第一の結晶学的に独立した分子に対してはN1:S、C1:S、C2:Rの配置を有し、第二の結晶学的に独立した分子に対してはN2:S、C31:S、C32:Rの配置を有すると、高い信頼性で特定することができる(両独立分子共に同じ絶対配置を有する)。
例8:マロン酸ボルシクリブの結晶構造
プロジェクトS18128におけるボルシクリブに対する塩スクリーニングの過程で、マロン酸塩が識別された(図282)。その時点では、結晶は、単結晶構造特定のためには小さすぎた。本試験では、エタノールからの再結晶によって結晶を成長させる試みにより、構造分析に適する結晶を得た。
入手可能な物質の量が少なかったため、HR-XRPD実験及び単結晶回折で得たモデルを用いたリートベルト解析(Rietveld, 1969)を行うことができなかった。しかしながら、単結晶データからのシミュレーションによる粉末パターンは、HT-XRPD実験から得た回折パターンと同じであった(図286)。
実験SSm53で得た残りの物質を、1.8mLバイアル中、200μLのEtOHに懸濁させた。懸濁液を、EtOHの沸点まで加熱し、この温度で約1分間、すべての物質が溶解するまで保持した。バイアルをRTで放置した。数日後、針状の結晶が出現した。
この例は、ボルシクリブの塩形態を選択するための試験を開示する。初期の原薬は、水への曝露時に原薬がゲル化するというゲル化の問題を呈し、さらにはボルシクリブHClの異なる形態が、同じ製造プロセスを用いた異なる製造施設で単離されるという製造の問題も呈した。
A.シュウ酸ボルシクリブ:シュウ酸ボルシクリブの特性としては、以下が挙げられる:Oxa2は、観察された最も一般的で安定なモノシュウ酸塩であり、真空条件下で安定であった;Oxa1、Oxa2、Oxa6、及びOxa7は、進行劣化条件(advanced aging condition)(40℃/RH75%)に曝露した場合に安定であった;これらの形態を水に曝露した場合に、ゲル化は見られなかった。しかし、モノ塩、半塩、又は両者の混合物のいくつかの固体形態が見出され;すべて半シュウ酸塩(Oxa1、Oxa3、及びOxa4)に帰属されたいくつかのシュウ酸塩単結晶構造が識別され;並びにいくつかの不安定な形態は、進行劣化条件に曝露すると、Oxa8に変換された。さらに、単結晶データに基づくと、ボルシクリブシュウ酸塩結晶は、水又は溶媒分子によって埋められ得る空隙/キャビティを構造中に有する。構造中に存在する非化学量論的水/溶媒は、制御が困難であることが見出され、おそらく、環境の相対湿度に強く依存し得るものと思われる。
1.前処理なし(自然の胃pH-酸性又はアルカリ性であり得る)
2.ファモチジン(アルカリ性の胃pHを引き起こす)
3.ペンタガストリン(酸性の胃pHを引き起こす)
この試験では、クロスオーバーデザインを用いた。イヌの各群は、まず前処理を受けてから、ボルシクリブHCl塩の投与を受けた。休薬期間の後、同じ群のイヌは同じ前処理を受けてから、ボルシクリブマロン酸塩の投与を受けた。次に、結果を変動性について分析した。図293は、この変動性分析を示す。各群に対する変動性分析は、マロン酸塩の方が、より一定の曝露が可能であることを示した。これらの結果は、3群すべてを一緒に分析した場合に統計的に有意であり(図293の「組み合わせ」前処理の行を参照)、マロン酸塩は、HCl塩よりも低いTmax、Cmax/用量、及びAUClast/用量を有することが見出された。図294は、各イヌ及びPKパラメータにおけるマロン酸塩のHCl塩に対する比を算出したものを示す。
この例は、雄のビーグル犬におけるボルシクリブ塩の吸収を評価する試験について開示する。この試験の目的は、ボルシクリブ(ME-522)塩酸塩及びマロン酸塩の吸収の変動性を、様々な胃腸管pH条件にわたって評価することであった。
ボルシクリブ塩酸塩及びマロン酸塩を、表62にまとめて示すように、同一の調合で300mg錠剤に調合した。
群あたりの各対象におけるボルシクリブの血漿中濃度を、HPLCで測定した。表67は、生体分析法を示す。表68は、様々な時間間隔で測定した群あたりの各対象におけるボルシクリブの血漿中濃度(ng/mL)を示す。結果は、図295にグラフとしても示す。
ボルシクリブ遊離塩基(Int-5A)及びアセトン(5体積分)を反応フラスコに投入して、不均一反応混合物を得た。反応混合物を50±5℃で加熱し、すべての固体が溶解して均一反応溶液が得られるまでかき混ぜた。温度を50±5℃に維持した状態で、マロン酸(1.1当量)を反応溶液に添加し(僅かに発熱)、1時間撹拌した。反応混合物を、4.5時間かけて50℃から25℃までゆっくり冷却し、16時間以上にわたって25±5℃に保持した。粗生成物を真空ろ過によって回収し、ウェットケーキを1体積分のアセトンで洗浄した。得られた固体を、真空下、40℃で乾燥して、表題の化合物を96%の純度で黄色固体として得た。
マロン酸ボルシクリブのサンプル情報及びXRPDの結果を表1にまとめて示す。ロット20-00022-01、20-00026-01、及び20-00062-01のXRPDパターンは、シャープなピークを呈し、このことは、これらのサンプルが、主として結晶物質を含んでいることを示している(データセクション参照)。サンプルパターンは、ピーク位置という点で互いに類似しており(図1)、このことは、これらが同じ物質を含んでいることを示唆している。ロット20-00026-01のパターンは、およそ10~30°2θの範囲内の拡散散乱を示し、このことは、このロットがよりディスオーダーであること、又はアモルファス構成成分を含有する可能性があることを示唆している。
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Claims (24)
- ボルシクリブ遊離塩基、又は、1,5-ナフタレンジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ジベンゾイル-L-酒石酸、エタンスルホン酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、オルトリン酸、硫酸、及びp-トルエンスルホン酸から選択される酸に相当する対イオンを含むボルシクリブ塩、を含む、ボルシクリブの結晶形態。
- 7.30°±0.2°、13.58°±0.2°、14.06°±0.2°、15.18°±0.2°、15.66°±0.2°、17.50°±0.2°、18.94°±0.2°、19.54°±0.2°、22.22°±0.2°、23.38°±0.2°、24.10°±0.2°、24.98°±0.2°、25.94°±0.2°、27.26°±0.2°、28.50°±0.2°、及び32.82°±0.2°2θから選択される1又は複数のピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とするボルシクリブの結晶形態。
- 前記結晶形態が、マロン酸ボルシクリブを含む、請求項2に記載の結晶形態。
- 5.06°±0.2°、6.42°±0.2°、9.34°±0.2°、10.14°±0.2°、12.30°±0.2°、13.66°±0.2°、14.14°±0.2°、15.82°±0.2°、17.02°±0.2°、19.74°±0.2°、20.38°±0.2°、21.82°±0.2°、22.66°±0.2°、24.62°±0.2°、25.78°±0.2°、26.58°±0.2°、28.66°±0.2°、及び29.98°±0.2°2θから選択される1又は複数のピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とするボルシクリブの結晶形態。
- 前記結晶形態が、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブを含む、請求項4に記載の結晶形態。
- 4.94°±0.2°、6.78°±0.2°、9.34°±0.2°、10.94°±0.2°、12.70°±0.2°、13.38°±0.2°、14.90°±0.2°、15.66°±0.2°、17.54°±0.2°、18.82°±0.2°、22.02°±0.2°、23.98°±0.2°、24.78°±0.2°、25.30°±0.2°、26.66°±0.2°、及び29.98°±0.2°2θから選択される1又は複数のピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とするボルシクリブの結晶形態。
- 前記結晶形態が、リン酸ボルシクリブを含む、請求項6に記載の結晶形態。
- 6.86°±0.2°、12.66°±0.2°、13.58°±0.2°、14.74°±0.2°、15.98°±0.2°、19.38°±0.2°、23.94°±0.2°、24.78°±0.2°、及び25.94°±0.2°2θから選択される1又は複数のピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とするボルシクリブの結晶形態。
- 前記結晶形態が、シュウ酸ボルシクリブを含む、請求項8に記載の結晶形態。
- 9.02°±0.2°、10.50°±0.2°、11.06°±0.2°、12.30°±0.2°、12.82°±0.2°、13.90°±0.2°、14.82°±0.2°、15.30°±0.2°、15.94°±0.2°、17.26°±0.2°、19.34°±0.2°、20.62°±0.2°、22.18°±0.2°、22.86°±0.2°、24.58°±0.2°、25.42°±0.2°、25.86°±0
.2°、27.38°±0.2°、及び28.66°±0.2°2θから選択される1又は複数のピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とするボルシクリブの結晶形態。 - 前記結晶形態が、ナパジシル酸ボルシクリブを含む、請求項10に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、結晶無水物である、請求項1~11のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、結晶水和物である、請求項1~11のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 6.36°±0.2°2θ、13.88°±0.2°2θ、7.31°±0.2°2θ、9.34°±0.2°2θ、10.05°±0.2°2θ、13.59°±0.2°2θ、14.08°±0.2°2θ、15.21°±0.2°2θ、15.67°±0.2°2θ、17.53°±0.2°2θ、18.70°±0.2°2θ、18.98°±0.2°2θ、19.38°±0.2°2θ、19.67°±0.2°2θ、20.16°±0.2°2θ、20.39°±0.2°2θ、21.01°±0.2°2θ、22.27°±0.2°2θ、23.35°±0.2°2θ、24.15°±0.2°2θ、24.67°±0.2°2θ、25.00°±0.2°2θ、25.18°±0.2°2θ、25.57°±0.2°2θ、25.93°±0.2°2θ、26.21°±0.2°2θ、27.19°±0.2°2θ、及び27.38°±0.2°2θから選択される1又は複数のピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とするマロン酸ボルシクリブの結晶形態。
- 6.86°±0.2°2θ、9.70°±0.2°2θ、10.84°±0.2°2θ、12.50°±0.2°2θ、12.66°±0.2°2θ、12.81°±0.2°2θ、13.41°±0.2°2θ、13.71°±0.2°2θ、14.54°±0.2°2θ、15.35°±0.2°2θ、15.83°±0.2°2θ、18.70°±0.2°2θ、19.00°±0.2°2θ、19.43°±0.2°2θ、19.62°±0.2°2θ、21.75°±0.2°2θ、22.75°±0.2°2θ、23.35°±0.2°2θ、23.47°±0.2°2θ、23.81°±0.2°2θ、23.98°±0.2°2θ、24.36°±0.2°2θ、24.60°±0.2°2θ、24.86°±0.2°2θ、25.11°±0.2°2θ、25.60°±0.2°2θ、25.75°±0.2°2θ、及び26.25°±0.2°2θから選択される1又は複数のピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とするシュウ酸ボルシクリブの結晶形態。
- 4.93°±0.2°2θ、6.79°±0.2°2θ、9.35°±0.2°2θ、10.58°±0.2°2θ、10.91°±0.2°2θ、12.64°±0.2°2θ、13.35°±0.2°2θ、13.58°±0.2°2θ、14.81°±0.2°2θ、15.60°±0.2°2θ、17.18°±0.2°2θ、17.52°±0.2°2θ、18.32°±0.2°2θ、18.78°±0.2°2θ、19.34°±0.2°2θ、19.64°±0.2°2θ、19.78°±0.2°2θ、22.02°±0.2°2θ、23.20°±0.2°2θ、23.67°±0.2°2θ、24.00°±0.2°2θ、24.71°±0.2°2θ、25.21°±0.2°2θ、25.39°±0.2°2θ、26.55°±0.2°2θ、27.22°±0.2°2θ、28.07°±0.2°2θ、及び29.90°±0.2°2θから選択される1又は複数のピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とするリン酸ボルシクリブの結晶形態。
- 請求項1~16のいずれか一項に記載のボルシクリブ結晶形態及び医薬的に許容される賦形剤を含む組成物。
- 請求項17に記載の組成物を含む剤形。
- 患者の疾患を治療する方法であって、前記方法は、請求項17に記載の組成物又は請求項18に記載の剤形の治療有効量を前記患者に投与することを含み、前記疾患は、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、B細胞リンパ増殖性疾患、B細胞性急性リンパ性白血病、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、バーキット白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、若年性骨髄単球性白血病、有毛細胞白血病、マスト細胞白血病、マスト細胞症、骨髄増殖性疾患(MPD)、骨髄増殖性腫瘍、真性多血症(PV)、本態性血小板血症(ET)、原発性骨髄線維症(PMF)、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病(BCR-ABL1-陽性)、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、末梢神経系(PNS)の原発性多巣性リンパ腫、胸腺癌、脳癌、神経膠芽腫、肺癌、扁平上皮癌、皮膚癌(例:黒色腫)、眼癌、網膜芽細胞腫、眼球内黒色腫、口腔及び中咽頭癌、膀胱癌、胃癌、胃癌、膵癌、乳癌、子宮頚癌、頭頚部癌、腎癌、腎癌、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、直腸結腸癌、骨癌(例:転移性骨癌)、食道癌、精巣癌、婦人科癌、甲状腺癌、類表皮癌、AIDS関連癌(例:リンパ腫)、ウイルス誘発子宮頚癌(ヒトパピローマウイルス)、上咽頭癌(エプスタインバーウイルス)、カポジ肉腫、原発性体液性リンパ腫(カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス)、肝細胞癌(B型肝炎ウイルス及びC型肝炎ウイルス)、T細胞白血病(ヒトT細胞白血病ウイルス1型)、皮膚の良性過形成、再狭窄、良性前立腺肥大、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、及び強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、嚢炎、脊椎関節炎、ぶどう膜炎、ベーチェット病、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞性動脈炎、サルコイドーシス、川崎病、若年性特発性関節炎、化膿性汗腺炎、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病、ループス、並びにループス腎炎から成る群より選択される、方法。
- 患者の過剰増殖性疾患を治療する方法であって、前記方法は、請求項17に記載の組成物又は請求項18に記載の剤形の治療有効量を前記患者に投与することを含み、前記過剰増殖性疾患は、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、B細胞リンパ増殖性疾患、B細胞性急性リンパ性白血病、及びワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症から成る群より選択される、方法。
- 患者の血液癌を治療する方法であって、前記方法は、請求項17に記載の組成物又は請求項18に記載の剤形の治療有効量を前記患者に投与することを含む、方法。
- 前記血液癌が、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ球性リンパ腫(ALL)、及び慢性リンパ球性白血病(CLL)から成る群より選択される、請求項21に記載の方法。
- 請求項1~16のいずれか一項に記載の結晶形態及び医薬的に許容される賦形剤を含む、患者の血液癌を治療するための組成物。
- 前記血液癌が、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ球性リンパ腫(ALL)、及び慢性リンパ球性白血病(CLL)から成る群より選択される、請求項23に記載の組成物。
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