TW202404973A - Ｎ—甲基—Ｎ—（（１Ｓ，３Ｓ）—３—甲基—３—（（６—（１—甲基—１Ｈ—吡唑—４—基）吡唑并［１，５—ａ］吡嗪—４—基）氧基）環丁基）丙烯醯胺之結晶多形體 - Google Patents

Ｎ—甲基—Ｎ—（（１Ｓ，３Ｓ）—３—甲基—３—（（６—（１—甲基—１Ｈ—吡唑—４—基）吡唑并［１，５—ａ］吡嗪—４—基）氧基）環丁基）丙烯醯胺之結晶多形體 Download PDF

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Abstract

本發明提供N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺之結晶形式、其醫藥組成物、使用方法及製備方法。

Description

N-甲基-N-((1S,3S)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺之結晶多形體
本揭示案係關於N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺之新穎結晶多形體。此等多形體可用於治療對抑制布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase)有反應之病症。在另一態樣中，本揭示案係關於用於製備新穎多形體之方法。
蛋白激酶為由超過500種蛋白質組成之大的多基因家族，該等蛋白質在腫瘤學、神經學及免疫學中之許多人類疾病的發展及治療中發揮關鍵作用。Tec激酶為非受體酪胺酸激酶，由五個成員(Tec (在肝細胞癌中表現之酪胺酸激酶)、Btk (布魯頓氏酪胺酸激酶)、Itk (介白素2 (IL-2)誘導型T細胞激酶；亦稱為Emt或Tsk)、Rlk (靜息淋巴球激酶；亦稱為Txk)及Bmx (X染色體上的骨髓酪胺酸激酶基因；亦稱為Etk))組成，且主要在造血細胞中表現，儘管已在內皮細胞及肝細胞中偵測到Bmx及Tec之表現。Tec激酶(Itk、Rlk及Tec)在T細胞中表現，並且均在T細胞受體(TCR)之下游經活化。Btk為B細胞受體(BCR)傳訊之下游介質，參與調節B細胞活化、增殖及分化。更具體地，Btk含有結合磷脂醯肌醇(3,4,5)-三磷酸(PIP3)之PH域。PIP3結合誘導Btk磷酸化磷脂酶C (PLCy)，後者又水解PIP2產生兩個第二傳訊者(肌醇三磷酸(IP3)及二醯甘油(DAG))，激活蛋白激酶PKC，隨後誘導額外的B細胞傳訊。使Btk酶活性失效之突變會導致XLA症候群(X性聯無丙種球蛋白血症)，一種原發性免疫缺失症。鑒於Tec激酶在B細胞及T細胞傳訊中發揮的關鍵作用，Tec激酶為自體免疫病症中受關注之靶標。
因此，此項技術中迫切需要Btk之有效抑制劑。
本揭示案係關於N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺(化合物1)或其鹽之結晶形式。在某些實施例中，本申請案之結晶形式具有經改良之穩定性及醫藥用途之適用性。其他優勢可包括有利的藥物動力學特性、易於分離、製程重現性、適用於大規模製造製程等等。
在一個實施例中，本揭示案提供化合物1之結晶形式A。
在另一實施例中，本揭示案提供化合物1之結晶形式B。
在另一實施例中，本揭示案提供化合物1之順丁烯二酸鹽之結晶形式I。
在另一實施例中，本揭示案提供化合物1之酒石酸鹽之結晶形式II。
在仍另一實施例中，本揭示案提供化合物1之酒石酸鹽之結晶形式III。
在另一實施例中，本揭示案提供化合物1之檸檬酸鹽之結晶形式IV。
在另一實施例中，本揭示案提供化合物1之脯胺酸鹽之結晶形式V。
本揭示案亦提供一種醫藥組成物，其包含至少一種本文所述之多形體及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
本揭示案之一個態樣提供一種治療個體中對抑制Btk有反應之病症的方法，其包含向該個體投與有效量的包含本文所述之多形體的組成物(例如，醫藥組成物)。
本揭示案亦包括包含本文所述之多形體的組成物(例如，醫藥組成物)在製造用於治療對抑制Btk有反應之病症的藥劑中之用途。亦提供本文所述之多形體，其係用於治療對抑制Btk有反應之病症。
如本文所用，術語「化合物」係指N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺。化合物之結構如下所示：
如本文所用，術語「結晶」、「結晶形式」或「多形體」係指具有晶體形式之固體形式，其中個別分子具有高度均勻的規則鎖定化學組態。結晶形式可藉由分析方法諸如粉末X射線繞射(PXRD)、微差掃描熱量法(DSC)、熱解重量分析(TGA)、NMR等來表徵。
如本文所用，「反溶劑結晶」方法包括將反溶劑添加至包含化合物之溶液中，這會顯著降低化合物之溶解度並導致化合物沉澱或結晶。化合物之沉澱可立即發生或隨時間緩慢發生。在一些實施例中，在添加反溶劑後，可將所得混合物冷卻至低溫(例如，低於室溫，介於0℃與10℃之間，或介於0℃與5℃之間)以促進結晶形式之沉澱。此後，沉澱物(晶體)可易於藉由過濾、傾析或離心來分離。
如本文所用，術語「反溶劑」係指化合物在其中不溶或溶解度極低之溶劑。合適的反溶劑包括但不限於水、烴類包括石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、異辛烷、環戊烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯、正丁醇。
如本文所用，「反向反溶劑結晶」方法涉及將化合物之溶液(藉由將化合物溶解於溶劑中以形成澄清溶液而獲得)添加至反溶劑中直至出現沉澱。或者，將溶液添加至 固定體積之反溶劑中。所需結晶形式可以隨時間緩慢形成或沉澱出來。在一些實施例中，在添加溶劑後，可將所得混合物冷卻至低溫(例如，低於室溫，介於0℃與10℃之間，或介於0℃與5℃之間)以促進結晶形式之沉澱或結晶。此後，沉澱物(晶體)可易於藉由過濾、傾析或離心來分離。
如本文所用，「漿料循環結晶」方法包含將化合物懸浮於溶劑中，繼之加熱並緩慢冷卻，其中加熱及冷卻步驟可視情況重複1-10次以產生所需結晶形式。化合物與溶劑之混合物可加熱至以下溫度：介於30℃與150℃之間、介於30℃與100℃之間、介於30℃與70℃之間、或介於40℃與60℃之間。在一個實施例中，可將混合物加熱至50℃。混合物可在所需溫度下加熱一段時間，例如介於10分鐘與10小時之間、介於10分鐘與5小時之間、介於10分鐘與2小時之間、介於10分鐘與1小時之間、介於20分鐘與40分鐘之間或介於1小時與5小時之間。在一個實施例中，混合物經加熱30分鐘。接著可將經加熱之混合物緩慢冷卻至室溫或以下低溫：介於0℃與15℃之間、或介於0℃與10℃之間、或介於0℃與5℃之間。在一個實施例中，混合物可冷卻至5℃。冷卻緩慢進行，例如，以0.1-0.5℃/分鐘(例如，0.1℃/分鐘)之速率。
如本文所用，「漿料轉化結晶」方法涉及將化合物在溶劑中之懸浮液攪拌足以使該化合物自一種固體形式轉化為另一種固體形式之時間段。在一些實施例中，可將化合物與溶劑之混合物攪拌1-5小時、1-10小時、1小時至1天、1天至10天、或1天至5天。在一些實施例中，將混合物攪拌1天、2天、3天、4天或5天。
如本文所用，「漿料」方法包括「漿料循環結晶」與 「漿料轉化結晶」。在一些實施例中，漿料方法為「漿料轉化結晶」。
如本文所用，「液體蒸氣擴散結晶」方法涉及化合物在其中不溶或具有低溶解度的揮發性溶劑之蒸氣擴散至含有化合物之溶液中。揮發性溶劑之蒸氣擴散至溶液中，降低化合物之整體溶解度並導致化合物自溶液中沉澱出來。在一些實施例中，該方法藉由將揮發性溶劑添加至溶液中並將所得混合物保存在密封容器中來進行。在一些實施例中，溶液可在室溫下蒸發至乾。
如本文所用，「離子液體誘導結晶」方法涉及在離子液體存在下將化合物溶解於溶劑中，並使溶劑緩慢蒸發以產生化合物之所需固體形式。示範性離子液體 包括但不限於1,3-二甲基咪唑鎓三氟乙酸([dmim]CF3COOH)、1,3-二甲基咪唑鎓過氯酸鹽([dmim]ClO4)、1-丁基-3-甲基咪唑鎓六氟磷酸鹽([bmim]PF6)及1-乙基-3-甲基咪唑鎓六氟銻酸鹽([emim]SbF6)。
如本文所用，「聚合物誘導結晶」方法涉及在聚合物混合物存在下攪拌化合物在溶劑中之溶液以產生所需固體形式。示範性聚合物混合物包括但不限於選自以下之聚合物的混合物：聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚氯乙烯(PVC)、聚乙酸乙烯酯(PVAC)、羥丙甲纖維素(HPMC)及甲基纖維素(MC)。在一些實施例中，聚合物混合物為聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚氯乙烯(PVC)、聚乙酸乙烯酯(PVAC)、羥丙甲纖維素(HPMC)及甲基纖維素(MC)的質量比為1:1:1:1:1:1之混合物。
如本文所用，「快速蒸發結晶」方法涉及將固體形式之化合物溶解於溶劑中，繼之快速蒸發溶劑以產生所需結晶形式。可以達成快速溶劑蒸發，例如，藉由在室溫下將化合物之溶液暴露於空氣以允許揮發性溶劑蒸發。或者，可在真空及/或升高之溫度(例如，高於室溫)下蒸發溶劑。
術語「結晶形式A」、「結晶形式B」、「結晶形式I」、「結晶形式II」、「結晶形式III」、「結晶形式IV」或「結晶形式V」係指如下所定義之N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺或其特定鹽之特定結晶形式。
本揭示案係關於N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺之各種結晶多形體或其特定鹽及其製備方法。可使用此項技術中已知之任何合適的結晶方法來製備本文所述之化合物或其鹽之結晶形式。示範性結晶方法包括但不限於反溶劑結晶法、反向反溶劑結晶法、漿料循環結晶法、漿料轉化結晶法、液體蒸氣擴散結晶法、聚合物誘導結晶法及快速蒸發結晶法。
在一個態樣中，本揭示案提供N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺(化合物1)之結晶形式A。
在一個實施例中，結晶形式A之特徵為至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個在選自以下之2θ角處的粉末X射線繞射(PXRD)峰：10.1°、10.6°、14.3°、16.9°、17.8°、18.2°、19.4°及25.1°。在另一實施例中，結晶形式A之特徵為在以下之2θ角處的PXRD峰：10.1°、10.6°、14.3°、16.9°、17.8°、18.2°、19.4°及25.1°。在另一實施例中，結晶形式A之特徵為至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、或至少十三個在選自以下之2θ角處的PXRD峰：10.1°、10.6°、11.9°、14.3°、16.9°、17.8°、18.2°、19.4°、21.3°、22.2°、23.0°、24.0°、25.1°及27.8°。在又一實施例中，結晶形式A之特徵為在選自以下之2θ角處的PXRD峰：10.1°、10.6°、11.9°、14.3°、16.9°、17.8°、18.2°、19.4°、21.3°、22.2°、23.0°、24.0°、25.1°及27.8°。在一些實施例中，以上實施例中針對結晶形式A所述之峰具有至少1%、至少2%、至少5%、至少10%或至少15%之相對強度。在一些實施例中，結晶形式A具有與圖1中所示之PXRD譜圖實質上相同之PXRD譜圖。
如本文所用，術語「相對強度」係指感興趣之峰的峰強度與最大峰的峰強度之比。
在一些實施例中，結晶形式A之特徵為使用Cu Kα輻射自化合物1之形式A之合適的單晶獲得的單晶X射線結晶資料。晶體結構之特徵為P-1空間群。在本揭示案之一相關實施例中，化合物1之結晶形式A的特徵為具有表1B中所列參數之不對稱晶胞結構。在一個實施例中，不對稱晶胞具有904.872 Å3之體積及以下3-D參數：a = 5.98064 Å；b = 10.28273 Å；c = 14.91842 Å。晶胞之特徵亦為圖2中所示之Mercury圖。晶胞由兩個N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺分子組成。
在一些實施例中，結晶形式A具有與圖3中所示之DSC曲線實質上相同之DSC曲線。具體地，結晶形式A之特徵在於DSC曲線中之起始溫度為137.3℃ ± 2℃。在另一實施例中，結晶形式A具有138.4℃ ± 2℃之熔化溫度。
在一些實施例中，結晶形式A具有與圖3中所示之TGA曲線實質上相同之TGA曲線。具體地，TGA曲線指示結晶形式A為非吸濕性無水物。
在另一實施例中，結晶形式A之特徵為圖4中所示之1H NMR。
在一些實施例中，結晶形式A之特徵為例如1H NMR DSC、TGA及PXRD。在一個實施例中，結晶形式A之特徵為單獨的PXRD或PXRD與上述DSC、TGA及1H NMR中之一或多者的組合。
如本文所用，「非吸濕性」意謂結晶形式不能容易地自其周圍吸收或吸附水。
如本文所用，「無水物」或「無水的」意謂結晶形式在晶格中實質上不包含水，例如小於按重量計1%，如藉由例如TGA分析或其他定量分析所測定。
在一些實施例中，結晶形式A之純度為至少70%、80%、85%、90%、95%、97%、99%、99.5%或99.9%。藉由將包含化合物1之組成物中結晶形式A之重量除以組成物中化合物之總重量來確定形式A之純度。在一個實施例中，本揭示案提供一種包含化合物1之組成物，其中在該組成物中按重量計至少70%、80%、85%、90%、95%、97%、99%、99.5%或99.9%之化合物為化合物之結晶形式A。
在一個態樣中，本揭示案提供一種製備化合物1之結晶形式A的方法。在一個實施例中，該方法為本文所述之漿料方法。在以上揭露之方法之一具體實施例中，結晶形式A可使用結晶形式B作為起始材料，異丙醇(IPA)作為溶劑來獲得。在一個實施例中，結晶形式A可藉由在室溫(RT)下在IPA中漿化(攪拌)結晶形式B持續足以形成形式A之一段時間(例如，1小時至8小時、1小時至4小時、一天至一週、2週或更多週，1、2、3、4、5、6或7天等)來獲得。在一些實施例中，結晶形式A可藉由在室溫(RT)下在IPA中漿化結晶形式B持續6天而獲得。
在另一態樣中，本揭示案提供N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺之結晶形式B。
在一個實施例中，結晶形式B之特徵為至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個在選自以下之2θ角處的粉末X射線繞射(PXRD)峰：8.6°、9.3°、10.2°、14.4°、16.0°、17.3°、20.4°及25.4°。在另一實施例中，結晶形式B之特徵為在以下之2θ角處的PXRD峰：8.6°、9.3°、10.2°、14.4°、16.0°、17.3°、20.4°及25.4°。在另一實施例中，結晶形式B之特徵為至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、或至少十二個在選自以下之2θ角處的PXRD峰：8.6°、9.3°、10.2°、14.4°、16.0°、17.3°、18.7°、20.4°、21.4°、21.9°、22.7°、25.4°及28.4°。在又一實施例中，結晶形式B之特徵為在選自以下之2θ角處的PXRD峰：8.6°、9.3°、10.2°、14.4°、16.0°、17.3°、18.7°、20.4°、21.4°、21.9°、22.7°、25.4°及28.4°。在一些實施例中，以上實施例中針對結晶形式B所述之峰具有至少1%、至少2%、至少5%、至少10%或至少15%之相對強度。在一些實施例中，結晶形式B具有與圖5中所示之PXRD譜圖實質上相同之PXRD譜圖。
在一些實施例中，結晶形式B之特徵為使用CuKα輻射自化合物1之形式B之合適的單晶獲得的單晶X射線結晶資料。晶體結構之特徵為P21/c空間群。在本揭示案之一相關實施例中，化合物1之結晶形式B的特徵為具有表2B中所列參數之不對稱晶胞結構。在一個實施例中，不對稱晶胞具有1859.45 Å3之體積及以下3-D參數：a = 9.4633 Å；b = 20.6615 Å；c = 9.5408 Å。晶胞之特徵亦為圖6中所示之Mercury圖。晶胞由四個N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺分子組成。
在一些實施例中，結晶形式B具有與圖7中所示之DSC曲線實質上相同之DSC曲線。具體地，結晶形式B之特徵在於DSC曲線中之起始溫度為147.3℃ ± 2℃。在另一實施例中，結晶形式B具有148.3℃ ± 2℃之熔化溫度。
在一些實施例中，結晶形式B具有與圖7中所示之TGA曲線實質上相同之TGA曲線。具體地，TGA曲線指示結晶形式B為非吸濕性無水物。
在另一實施例中，結晶形式B之特徵為圖8中所示之1H NMR。
在一些實施例中，結晶形式B之特徵為例如1H NMR DSC、TGA及PXRD。在一個實施例中，結晶形式B之特徵為單獨的PXRD或PXRD與上述DSC、TGA及1H NMR中之一或多者的組合。
在一些實施例中，結晶形式B之純度為至少70%、80%、85%、90%、95%、97%、99%、99.5%或99.9%。藉由將包含化合物1之組成物中結晶形式B之重量除以組成物中化合物之總重量來確定形式B之純度。在一個實施例中，本揭示案提供一種包含化合物1之組成物，其中在該組成物中按重量計至少70%、80%、85%、90%、95%、97%、99%、99.5%或99.9%之化合物為化合物之結晶形式B。
在一個態樣中，本揭示案提供一種製備化合物1之結晶形式B的方法。在一個實施例中，該方法為本文所述之漿料方法。在以上揭露之方法之一具體實施例中，結晶形式B可使用粗化合物1 (例如，無定形形式或其他固體形式)作為起始材料，乙酸乙酯作為溶劑來獲得。在一個實施例中，結晶形式B可藉由將粗化合物1 (例如，無定形形式或其他固體形式)在室溫(RT)或低於RT之溫度(例如，介於0℃與20℃之間、介於0℃與15℃之間、或介於0℃與10℃之間，或5 ℃、10℃、15℃或 20℃之溫度下在乙酸乙酯中漿化足以形成形式B之一段時間(例如，1小時至8小時、1小時至4小時、一天至一週、2週或更多週，1、2、3、4、5、6或7天等)來獲得。在一些實施例中，結晶形式B可藉由在10℃下在乙酸乙酯中漿化粗化合物1來獲得。
在另一態樣中，本揭示案提供N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺順丁烯二酸鹽(化合物1之順丁烯二酸鹽)之結晶形式I。
在一個實施例中，結晶形式I之特徵為至少三個或至少四個在選自以下之2θ角處的粉末X射線繞射(PXRD)峰：3.9°、11.4°、15.2°、16.6°及19.2°。在另一實施例中，結晶形式I之特徵為在以下之2θ角處的PXRD峰：3.9°、11.4°、15.2°、16.6°及19.2°。在另一實施例中，結晶形式I之特徵為至少三個、至少四個、至少五個或至少六個在選自以下之2θ角處的PXRD峰：3.9°、11.4°、12.4°、15.2°、16.6°、19.2°及21.3°。在又一實施例中，結晶形式I之特徵為在以下之2θ角處的PXRD峰：3.9°、11.4°、12.4°、15.2°、16.6°、19.2°及21.3°。在一些實施例中，以上實施例中針對結晶形式I所述之峰具有至少1%、至少2%、至少5%、至少10%或至少15%之相對強度。在一些實施例中，結晶形式I具有與圖9中所示之PXRD譜圖實質上相同之PXRD譜圖。
在一些實施例中，結晶形式I具有與圖10中所示之DSC曲線實質上相同之DSC曲線。具體地，結晶形式I具有94.6℃ ± 2℃之熔化溫度。
在一些實施例中，結晶形式I具有與圖10中所示之TGA曲線實質上相同之TGA曲線。
在另一實施例中，結晶形式I之特徵為圖11中所示之1H NMR。
在一些實施例中，結晶形式I之特徵為例如1H NMR DSC、TGA及PXRD。在一個實施例中，結晶形式I之特徵為單獨的PXRD或PXRD與上述DSC、TGA及1H NMR中之一或多者的組合。
在一些實施例中，結晶形式I之純度為至少70%、80%、85%、90%、95%、97%、99%、99.5%或99.9%。藉由將包含化合物1之順丁烯二酸鹽的組成物中結晶形式I之重量除以組成物中化合物之順丁烯二酸鹽之總重量來確定形式I之純度。在一個實施例中，本揭示案提供一種包含化合物1之順丁烯二酸鹽的組成物，其中在該組成物中按重量計至少70%、80%、85%、90%、95%、97%、99%、99.5%或99.9%之化合物之順丁烯二酸鹽為結晶形式I。
在一個態樣中，本揭示案提供一種製備化合物1之順丁烯二酸鹽之結晶形式I的方法。在一個實施例中，該方法為本文所述之漿料方法。在以上揭露之方法之一具體實施例中，結晶形式I可使用形式B及順丁烯二酸作為起始材料及乙酸異丙酯(IPAC)作為溶劑來獲得。在某些實施例中，化合物1之形式B及順丁烯二酸在室溫下在乙酸異丙酯中混合以產生澄清溶液。接著將溶液冷卻至低溫以形成固體，繼之在低溫下漿化足以形成化合物1之順丁烯二酸鹽的結晶形式I之一段時間(例如，1小時至8小時、1小時至4小時、一天至一週、2週或更多週，1、2、3、4、5、6或7天等)。在一些實施例中，可相對於化合物1使用0.5至1.5、0.8至1.2、或0.9至1.1莫耳當量之順丁烯二酸。在一些實施例中，將溶液冷卻至以下溫度：介於-30℃與0℃之間、介於-30℃與-5℃之間、介於-30℃與-10℃之間、或介於-25℃與-15℃之間。在一些實施例中，將溶液冷卻至–20℃。在一些實施例中，結晶形式I可藉由以下步驟獲得：在RT下將化合物1之形式B及順丁烯二酸溶解於 乙酸異丙酯中以形成澄清溶液，繼之將溶液冷卻至-20℃以形成固體，並將固體在-20℃下漿化1天。
在另一態樣中，本揭示案提供N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺酒石酸鹽(化合物1之酒石酸鹽)之結晶形式II。
在一個實施例中，結晶形式II之特徵為至少三個或至少四個在選自以下之2θ角處的粉末X射線繞射(PXRD)峰：4.6°、9.2°、13.1°、17.2°及21.7°。在另一實施例中，結晶形式II之特徵為在以下之2θ角處的PXRD峰：4.6°、9.2°、13.1°、17.2°及21.7°。在另一實施例中，結晶形式II之特徵為至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個在選自以下之2θ角處的PXRD峰：4.6°、9.2°、13.1°、14.0°、14.4°、17.2°、18.6°、19.4°、21.7°、22.1°及26.1°。在又一實施例中，結晶形式II之特徵為在以下之2θ角處的PXRD峰：4.6°、9.2°、13.1°、14.0°、14.4°、17.2°、18.6°、19.4°、21.7°、22.1°及26.1°。在一些實施例中，以上實施例中針對結晶形式II所述之峰具有至少1%、至少2%、至少5%、至少10%或至少15%之相對強度。在一些實施例中，結晶形式II具有與圖12中所示之PXRD譜圖實質上相同之PXRD譜圖。
在一些實施例中，結晶形式II具有與圖13中所示之DSC曲線實質上相同之DSC曲線。具體地，結晶形式II之特徵為140.4℃ ± 2℃及149.2℃ ± 2℃之吸熱峰與在165.5℃ ± 2℃處之放熱峰。
在一些實施例中，結晶形式II具有與圖13中所示之TGA曲線實質上相同之TGA曲線。
在另一實施例中，結晶形式II之特徵為圖14中所示之 1H NMR。
在一些實施例中，結晶形式II之特徵為例如 1H NMR DSC、TGA及PXRD。在一個實施例中，結晶形式II之特徵為單獨的PXRD或PXRD與上述DSC、TGA及 1H NMR中之一或多者的組合。
在一些實施例中，結晶形式II之純度為至少70%、80%、85%、90%、95%、97%、99%、99.5%或99.9%。藉由將包含化合物1之酒石酸鹽的組成物中結晶形式II之重量除以組成物中化合物之酒石酸鹽之總重量來確定形式II之純度。在一個實施例中，本揭示案提供一種包含化合物1之酒石酸鹽的組成物，其中在該組成物中按重量計至少70%、80%、85%、90%、95%、97%、99%、99.5%或99.9%之化合物之酒石酸鹽為結晶形式II。
在一個態樣中，本揭示案提供一種製備N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺酒石酸鹽之結晶形式II的方法。在一個實施例中，該方法為本文所述之漿料方法。在以上揭露之方法之一具體實施例中，結晶形式II可使用結晶形式B作為起始材料以及L-酒石酸及IPA作為溶劑來獲得。在某些實施例中，將化合物1之形式B及酒石酸在室溫下在IPA中混合以產生澄清溶液。接著將溶液冷卻至低溫以形成固體，繼之在低溫下漿化足以形成化合物1之酒石酸鹽的結晶形式II之一段時間( 例如，1小時至8小時、1小時至4小時、一天至一週、2週或更多週，1、2、3、4、5、6或7天等)。在一些實施例中，可相對於化合物1使用0.5至1.5、0.8至1.2、或0.9至1.1莫耳當量之酒石酸。在一些實施例中，將溶液冷卻至以下溫度：介於-20℃與10℃之間、介於-10℃與10℃之間、介於0℃與10℃之間、或介於0℃與5℃之間。在一些實施例中，將溶液冷卻至5℃。在一些實施例中，結晶形式II可藉由以下步驟獲得：在室溫下將化合物1之形式B及酒石酸(1:1莫耳當量)溶解於 IPA中以形成澄清溶液，繼之將溶液冷卻至5℃以形成固體並將固體在5℃下漿化1天。在一些實施例中，上述酒石酸及酒石酸鹽分別為L-酒石酸及L-酒石酸鹽。
在另一態樣中，本揭示案提供N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺酒石酸鹽(化合物1之酒石酸鹽)之結晶形式III。
在一個實施例中，結晶形式III之特徵為至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個在選自以下之2θ角處的粉末X射線繞射(PXRD)峰：4.9°、7.3°、9.7°、13.2°、14.6°、16.4°、18.6°及23.3°。在另一實施例中，結晶形式III之特徵為在以下之2θ角處的PXRD峰：4.9°、7.3°、9.7°、13.2°、14.6°、16.4°、18.6°及23.3°。在另一實施例中，結晶形式III之特徵為至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、或至少十三個在選自以下之2θ角處的PXRD峰：4.9°、7.3°、9.7°、13.2°、14.4°、14.6°、15.3°、16.4°、17.0°、18.6°、20.1°、20.9°、23.3°及24.5°。在又一實施例中，結晶形式III之特徵為在以下之2θ角處的PXRD峰：4.9°、7.3°、9.7°、13.2°、14.4°、14.6°、15.3°、16.4°、17.0°、18.6°、20.1°、20.9°、23.3°及24.5°。在一些實施例中，以上實施例中針對結晶形式III所述之峰具有至少1%、至少2%、至少5%、至少10%或至少15%之相對強度。在一些實施例中，結晶形式III具有與圖15中所示之PXRD譜圖實質上相同之PXRD譜圖。
在一些實施例中，結晶形式III具有與圖16中所示之DSC曲線實質上相同之DSC曲線。具體地，結晶形式III之特徵為DSC曲線中的147.7℃ ± 2℃之熔化溫度及在172.2℃ ± 2℃處之放熱峰。
在一些實施例中，結晶形式III具有與圖16中所示之TGA曲線實質上相同之TGA曲線。
在另一實施例中，結晶形式III之特徵為圖17中所示之 1H NMR。
在一些實施例中，結晶形式III之特徵為例如 1H NMR DSC、TGA及PXRD。在一個實施例中，結晶形式III之特徵為單獨的PXRD或PXRD與上述DSC、TGA及 1H NMR中之一或多者的組合。
在一些實施例中，結晶形式III之純度為至少70%、80%、85%、90%、95%、97%、99%、99.5%或99.9%。藉由將包含化合物1酒石酸鹽之組成物中結晶形式III之重量除以組成物中化合物1之酒石酸鹽之總重量來確定形式III之純度。在一個實施例中，本揭示案提供一種包含化合物1之酒石酸鹽的組成物，其中在該組成物中按重量計至少70%、80%、85%、90%、95%、97%、99%、99.5%或99.9%之化合物1之酒石酸鹽為結晶形式III。
在一個態樣中，本揭示案提供一種製備N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺酒石酸鹽之結晶形式III的方法。在一個實施例中，該方法為本文所述之漿料方法。在以上揭露之方法之一具體實施例中，結晶形式III可使用結晶形式B作為起始材料以及L-酒石酸及IPAc作為溶劑來獲得。在某些實施例中，將化合物1之形式B及酒石酸在IPAc中混合並在室溫下攪拌足以形成化合物1之酒石酸鹽之結晶形式III的一段時間( 例如，1小時至8小時、1小時至4小時、一天至一週、2週或更多週，1、2、3、4、5、6或7天等)。在一些實施例中，可相對於化合物1使用0.5至1.5、0.8至1.2或0.9至1.1莫耳當量之酒石酸。在一個實施例中，結晶形式III可藉由在RT下將結晶形式B與酒石酸(1:1莫耳當量)在IPAc中攪拌1天來獲得。在一些實施例中，上述酒石酸及酒石酸鹽分別為L-酒石酸及L-酒石酸鹽。
在另一態樣中，本揭示案提供N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺檸檬酸鹽之結晶形式IV。
在一個實施例中，結晶形式IV之特徵為至少三個、至少四個、至少五個或至少六個在選自以下之2θ角處的粉末X射線繞射(PXRD)峰：4.9°、8.6°、9.9°、12.2°、14.9°、18.0°及19.9°。在另一實施例中，結晶形式IV之特徵為在以下之2θ角處的PXRD峰：4.9°、8.6°、9.9°、12.2°、14.9°、18.0°及19.9°。在另一實施例中，結晶形式IV之特徵為至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個在選自以下之2θ角處的PXRD峰：4.9°、8.6°、9.9°、12.2°、14.9°、15.8°、18.0°、19.9°、21.2°及22.7°。在又一實施例中，結晶形式IV之特徵為在以下之2θ角處的PXRD峰：4.9°、8.6°、9.9°、12.2°、14.9°、15.8°、18.0°、19.9°、21.2°及22.7°。在一些實施例中，以上實施例中針對結晶形式IV所述之峰具有至少1%、至少2%、至少5%、至少10%或至少15%之相對強度。在一些實施例中，結晶形式IV具有與圖18中所示之PXRD譜圖實質上相同之PXRD譜圖。
在一些實施例中，結晶形式IV具有與圖19中所示之DSC曲線實質上相同之DSC曲線。具體地，結晶形式IV之特徵為96.1℃ ± 2℃之熔化溫度及在167.1℃ ± 2℃處之放熱峰。
在一些實施例中，結晶形式IV具有與圖19中所示之TGA曲線實質上相同之TGA曲線。
在另一實施例中，結晶形式IV之特徵為圖20中所示之 1H NMR。
在一些實施例中，結晶形式IV之特徵為例如 1H NMR DSC、TGA及PXRD。在一個實施例中，結晶形式IV之特徵為單獨的PXRD或PXRD與上述DSC、TGA及 1H NMR中之一或多者的組合。
在一些實施例中，結晶形式IV之純度為至少70%、80%、85%、90%、95%、97%、99%、99.5%或99.9%。藉由將包含化合物1之檸檬酸鹽的組成物中結晶形式IV之重量除以組成物中化合物之檸檬酸鹽之總重量來確定形式IV之純度。在一個實施例中，本揭示案提供一種包含化合物1之檸檬酸鹽的組成物，其中在該組成物中按重量計至少70%、80%、85%、90%、95%、97%、99%、99.5%或99.9%之化合物之檸檬酸鹽為結晶形式IV。
在一個態樣中，本揭示案提供一種製備N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺檸檬酸鹽之結晶形式IV的方法。在一個實施例中，該方法為本文所述之漿料方法。在以上揭露之方法之一具體實施例中，結晶形式IV可使用結晶形式B作為起始材料以及檸檬酸及IPAc作為溶劑來獲得。在某些實施例中，將化合物1之形式B與檸檬酸在IPAc中混合並在室溫下攪拌足以形成化合物1之酒石酸鹽之結晶形式IV的一段時間( 例如，1小時至8小時、1小時至4小時、一天至一週、2週或更多週，1、2、3、4、5、6或7天等)。在一些實施例中，可相對於化合物1使用0.5至1.5、0.8至1.2、或0.9至1.1莫耳當量之檸檬酸。在一個實施例中，結晶形式IV可藉由在RT下將結晶形式B與檸檬酸(1:1莫耳當量)在IPAc中攪拌1天來獲得。
在另一態樣中，本揭示案提供N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺脯胺酸鹽(化合物1之脯胺酸鹽)之結晶形式V。
在一個實施例中，結晶形式V之特徵為至少三個在選自以下之2θ角處的粉末X射線繞射(PXRD)峰：8.6°、17.3°、19.1°及26.0°。在另一實施例中，結晶形式V之特徵為在以下之2θ角處的PXRD峰：8.6°、17.3°、19.1°及26.0°。在另一實施例中，結晶形式V之特徵為至少三個、至少四個、至少五個或至少六個在選自以下之2θ角處的PXRD峰：8.6°、14.7°、17.3°、19.1°、22.9°、25.2°及26.0°。在又一實施例中，結晶形式V之特徵為在以下之2θ角處的PXRD峰：8.6°、14.7°、17.3°、19.1°、22.9°、25.2°及26.0°。在一些實施例中，以上實施例中針對結晶形式V所述之峰具有至少1%、至少2%、至少5%、至少10%或至少15%之相對強度。在一些實施例中，結晶形式V具有與圖21中所示之PXRD譜圖實質上相同之PXRD譜圖。
在一些實施例中，結晶形式V具有與圖22中所示之DSC曲線實質上相同之DSC曲線。具體地，結晶形式V之特徵為 57.9℃ ± 2℃、86.1℃ ± 2℃之兩個吸熱峰與148.4℃ ± 2℃之熔化溫度。
在一些實施例中，結晶形式V具有與圖22中所示之TGA曲線實質上相同之TGA曲線。
在另一實施例中，結晶形式V之特徵為圖23中所示之 1H NMR。
在一些實施例中，結晶形式V之特徵為例如 1H NMR DSC、TGA及PXRD。在一個實施例中，結晶形式V之特徵為單獨的PXRD或PXRD與上述DSC、TGA及 1H NMR中之一或多者的組合。
在一些實施例中，結晶形式V之純度為至少70%、80%、85%、90%、95%、97%、99%、99.5%或99.9%。藉由將包含化合物1之脯胺酸鹽的組成物中結晶形式V之重量除以組成物中化合物之脯胺酸鹽之總重量來確定形式V之純度。在一個實施例中，本揭示案提供一種包含化合物之脯胺酸鹽的組成物，其中在該組成物中按重量計至少70%、80%、85%、90%、95%、97%、99%、99.5%或99.9%之化合物之脯胺酸鹽為化合物之結晶形式V。
在一個態樣中，本揭示案提供一種製備N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺脯胺酸鹽之結晶形式V。在一個實施例中，該方法為本文所述之漿料方法。在以上揭露之方法之一具體實施例中，結晶形式V可使用結晶形式B作為起始材料以及脯胺酸及IPA作為溶劑來獲得。在某些實施例中，將化合物1之形式B與脯胺酸在IPA中混合並在室溫下攪拌足以形成化合物1之脯胺酸鹽之結晶形式V的一段時間( 例如，1小時至8小時、1小時至4小時、一天至一週、2週或更多週，1、2、3、4、5、6或7天等)。在一些實施例中，可相對於化合物1使用0.5至1.5、0.8至1.2、或0.9至1.1莫耳當量之脯胺酸。在一個實施例中，結晶形式V可藉由在RT下將結晶形式B與脯胺酸(1:1莫耳當量)在IPA中攪拌1天來獲得。
應當理解，結晶形式A、B、I、II、III、IV或V之PXRD譜圖的2θ值可能因一台儀器與另一台儀器之不同而略有不同，並且可視樣品製備之差異而定。因此，此等結晶形式之PXRD峰位置不應被視為絕對的，並且可以變化±0.2°。
如本文所述，「與圖x中所示之PXRD譜圖實質上相同」 意謂出於比較目的，存在至少80%、至少90%或至少95%圖x中所示之峰。圖x為圖1、圖5、圖9、圖12、圖15、圖18或圖21。應進一步理解，出於比較目的，允許峰位置與圖x中所示之彼等峰位置存在一些差異，諸如±0.2°。類似地，出於比較目的，允許峰位置與在DSC及TGA曲線以及本文所述之NMR光譜中所示之彼等存在一些差異。例如，峰位置可不同於圖4中所示之彼等，諸如±0.5 ppm。起始溫度及/或熔化溫度可不同於圖3、圖7、圖10、圖13、圖16、圖19或圖22中所示之彼等，諸如±2℃。
在一個態樣中，本 揭示案提供一種醫藥組成物，其包含本文所述之結晶形式( 例如結晶形式A、B、I、II、III、IV或V)及醫藥學上可接受之賦形劑。
本揭示案之另一態樣提供一種治療個體中對抑制布魯頓氏酪胺酸激酶有反應之病症的方法，其包含向該個體投與有效量的結晶形式A、B、I、II、III、IV或V或包含結晶形式A、B、I、II、III、IV或V之組成物( 例如，醫藥組成物)。
在以上揭露之態樣之一些實施例中，該病症為自體免疫病症。在以上揭露之態樣之一些另外的實施例中，自體免疫病症為多發性硬化症。
術語「自體免疫病症」包括涉及針對天然抗原之不當免疫反應的疾病或病症，諸如急性瀰漫性腦脊髓炎(ADEM)、愛迪生氏病(Addison's disease)、斑禿、抗磷脂質抗體症候群(APS)、自體免疫溶血性貧血、自體免疫肝炎、大皰性類天皰瘡(BP)、腹腔疾病、皮肌炎、1型糖尿病、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、格雷氏病(Graves' disease)、格巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome，GBS)、橋本氏病(Hashimoto's disease)、特發性血小板減少性紫癲、紅斑狼瘡、混合型結締組織疾病、多發性硬化症、重症肌無力、尋常型天皰瘡、惡性貧血、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)、顳動脈炎及華格納氏肉芽病(Wegener's granulomatosis)。術語「發炎性病症」包括涉及急性或慢性發炎之疾病或病症，諸如過敏、哮喘、前列腺炎、腎小球性腎炎、盆腔發炎性疾病(PID)、發炎性腸病(IBD，例如克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎)、再灌注損傷、類風濕性關節炎、移植排斥及血管炎。在一些實施例中，本揭示案提供一種治療類風濕性關節炎或狼瘡之方法。在一些實施例中，本揭示案提供一種治療多發性硬化症之方法。
術語「癌症」包括涉及異常細胞生長及/或增殖之疾病或病症，諸如神經膠質瘤、甲狀腺癌、乳房癌、肺癌(例如小細胞肺癌、非小細胞肺癌)、胃癌、胃腸道間質瘤、胰腺癌、膽管癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌、腎細胞癌、淋巴瘤(例如，退行性大細胞淋巴瘤)、白血病(例如，急性骨髓性白血病、T細胞白血病、慢性淋巴球性白血病)、多發性骨髓瘤、惡性間皮瘤、惡性黑色素瘤及大腸癌(例如高微衛星不穩定性結腸直腸癌)。在一些實施例中，本揭示案提供一種治療白血病或淋巴瘤之方法。
如本文所用，術語「個體」與「患者」可互換使用，並且意謂需要治療之哺乳動物，例如伴侶動物(例如，狗、貓及其類似物)、農場動物(例如，奶牛、豬、馬、綿羊、山羊及其類似物)及實驗室動物(例如大鼠、小鼠、豚鼠及其類似物)。通常，個體為需要治療之人類。
如本文所用，術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指獲得期望的藥理及/或生理作用。作用可為治療性的，包括部分或實質上達成以下一或多種結果：部分或完全減輕疾病、病症或症候群之程度；緩解或改善與病症相關之臨床症狀或指標；或者延緩、抑制或降低疾病、病症或症候群進展之可能性。
向個體投與的本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之有效劑量可為10 μg -500 mg。
向哺乳動物投與本文所述之化合物包含任何合適的遞送方法。向哺乳動物投與本文所述之化合物包括向哺乳動物局部、腸內、非經腸、經皮、經黏膜、經由吸入、腦池內、硬膜外、陰道內、靜脈內、肌內、皮下、皮內或玻璃體內投與本文所述之化合物。向哺乳動物投與本文所述之化合物亦包括向哺乳動物局部、腸內、非經腸、經皮、經黏膜、經由吸入、腦池內、硬膜外、陰道內、靜脈內、肌內、皮下、皮內或玻璃體內投與一種化合物，該化合物在哺乳動物體內或體表上代謝成為本文所述之化合物。
因此，本文所述之化合物可與醫藥學上可接受之媒劑諸如惰性稀釋劑或可同化之可食用載劑組合來全身投與，例如經口。它們可封裝於硬殼明膠膠囊或軟殼明膠膠囊中，可壓製成錠劑，或可直接與患者膳食之食物合併。對於經口治療性投與，如本文所述之化合物可與一或多種賦形劑組合且以可攝取錠劑、口頰錠、口含錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿或薄片形式及其類似形式使用。此類組成物及製劑應含有至少約0.1%之活性化合物。當然，組成物及製劑之百分比可變化，且可宜在給定單位劑型重量之約2%至約60%之間。此類治療上有用的組成物中活性化合物之量可使得將獲得有效的劑量水準。
錠劑、口含錠、丸劑、膠囊及其類似形式可包括以下：黏合劑，諸如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，諸如磷酸二鈣；崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、海藻酸及其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；或甜味劑，諸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜或調味劑。
活性化合物亦可藉由輸注或注射來靜脈內或腹膜內投與。可在水中製備活性化合物或其鹽之溶液，視情況與無毒界面活性劑混合。
用於注射或輸注之示範性醫藥劑型可包括包含活性成份之無菌水溶液或分散液或無菌粉末，該等醫藥劑型適用於臨時製備無菌可注射或可輸注溶液或分散液。在所有情況下，最終劑型在製造及儲存條件下均應為無菌的、流體的且穩定的。
可藉由將所需量之活性化合物併入具有各種上文所列舉之其他成份的適當溶劑中，視需要接著過濾滅菌來製備無菌可注射溶液。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末之情況下，較佳製備方法可為真空乾燥及冷凍乾燥技術，其可產生活性成份以及存在於先前經滅菌過濾之溶液中的任何額外所要成份之粉末。
示範性固體載劑可包括細分的固體，諸如滑石、黏土、微晶纖維素、二氧化矽、氧化鋁及其類似物。適用的液體載劑包括水、醇或乙二醇或水-醇/乙二醇摻合物，其中本文所述之化合物可以有效水準溶解或分散，視情況藉助於無毒界面活性劑。
本文所述之化合物的有用劑量可藉由比較其在動物模型中之活體外活性及活體內活性來確定。用於將小鼠及其他動物中之有效劑量外推至人類的方法為此項技術中已知的；例如，參見美國專利第4,938,949號，該專利以全文引用之方式併入。
用於治療所需的本文所述之化合物之量不僅可隨所選特定鹽而變化，亦可隨投與途徑、所治療疾患之性質以及患者之年齡及狀況而變化，且最終可由主治醫師或臨床醫師決定。然而，一般而言，劑量可在每天約0.1 mg/kg體重至約10 mg/kg體重之範圍內。
本文所述之化合物可宜以單位劑型投與；例如，每單位劑型含有0.01 mg至10 mg或0.05 mg至1 mg之活性成份。在一些實施例中，5 mg/kg或更少之劑量可為合適的。
期望劑量可宜以單一劑量或以適當間隔投與之分劑量提供。
所揭露之方法可包括一種套組，其包含本文所述之化合物及可描述向細胞或個體投與本文所述之化合物或包含本文所述之化合物的組成物之指導材料。此應解釋為包括熟習此項技術者已知之套組的其他實施例，諸如包含用於在向細胞或個體投與本文所述之化合物或組成物之前溶解或懸浮本文所述之化合物或組成物的(諸如無菌)溶劑的套組。在一些實施例中，個體可為人類。 例證 粉末 X 射線繞射
使用採用Cu Ka輻射之XRD-D8 X射線粉末繞射儀(Bruker, Madison, WI)研究化合物之結晶度。該儀器配備有一根細長的聚焦X射線管。管電壓及安培數分別設置為40 kV及40 mA。發散及散射狹縫設置為1°，且接收狹縫設置為0.15 mm。繞射輻射由Lynxeye偵測器來偵測。使用以1.6°/min自3至42° 2θ之θ-2θ連續掃描。藉由將樣品置於零背景板上來準備樣品以供分析。 微差掃描熱量法 (DSC) 及熱解重量分析 (TGA)
使用Discovery微差掃描熱量儀(DSC) (TA Instruments)及Discovery熱解重量分析儀(TGA) (TA Instruments)檢查化合物之熱特性。將樣品封閉在密閉的鋁製DSC盤中以供DSC分析，並封閉在開放的鋁盤中以供TGA分析。對於DSC及TGA研究兩者，熱分析採用以每分鐘10℃自25℃至300℃之線性梯度進行。 單晶 X 射線繞射
選擇乾淨的晶體並使用LV cryo-oil™安裝在塑料環上。樣本(尺寸0.157 mm x 0.095 mm x 0.070 mm)用於X射線晶體學分析。使用具有HyPix-6000HE混合光子計數偵測器之Rigaku Synergy-S單晶繞射儀在100K之波長λ = 1.54178 Å下量測X射線強度資料。使用帶有SHELX XS及XL程式之OLEX2包求解並細化結構。 N- 甲基 -N-((1s,3s)-3- 甲基 -3-((6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -4- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物 1) 之合成 甲基 ((1s,3s)-3- 甲基 -3-((6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4-yl) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -4- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
在氮氣氣氛下，在配備有冷凝器之100 mL單頸圓底燒瓶中，將六甲基二矽疊氮鉀(1 M於THF中，2.2 mL)在室溫下添加至((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯(150 mg，0.75 mmol)於二噁烷(7.5 mL)中之溶液中。5分鐘後，將4,6-二氯吡唑并[1,5- a]吡嗪(128 mg，0.68 mmol)於二噁烷(2.5 mL)中之溶液逐滴添加至黏稠的白色懸浮液中。在室溫下將碘甲烷(240 mg，1.70 mmol，105 µL)添加至所得橙色懸浮液中，並繼續再攪拌30分鐘。藉由用氮氣吹掃將所得反應混合物脫氣30分鐘，之後在RT下添加磷酸三鉀(531 mg，2.50 mmol)於水(2.5 mL)中之脫氣溶液。再用氮氣吹掃澄清橙色反應混合物10分鐘後，添加先前脫氣的1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-yl)吡唑(212 mg，1.02 mmol)於二噁烷(2.0 mL)中之溶液，繼之添加固體Pd-PEPPSI™-IPr催化劑(93 mg，0.14 mmol)。再用氮氣吹掃反應混合物15分鐘後，將反應混合物在回流下加熱3小時。向劇烈攪拌之反應混合物中添加乙酸乙酯(20 mL)，繼之添加水(20 mL)。30分鐘後，分離有機相，並在減壓下移除揮發物。將所得殘餘物藉由管柱層析法(40 g矽膠，0-80% [3:1 EtOAc : EtOH]，含2% NH 4OH改質劑，在庚烷中)純化，得到淡黃色油狀之標題化合物(130 mg，產率47%)。LCMS m/z = 413.1 (M+H)+。 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.42 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.44 Hz, 1H), 6.77 (d, J=1.22 Hz, 1H), 4.10-4.45 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.74-2.81 (m, 2H), 2.67 (br s, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。 (1s,3s)-N,3- 二甲基 -3-((6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -4- 基 ) 氧基 ) 環丁 -1- 胺之合成
在室溫下向甲基((1 s,3 s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)胺甲酸三級丁酯(4.05 g，9.82 mmol)於HFIP (45 mL)中之溶液中添加TFA (2.24 g，19.6 mmol，1.5 mL)。將所得反應混合物攪拌隔夜。添加乙酸乙酯(50 mL)，繼之添加飽和NaHCO 3水溶液(25 mL)及鹽水(10 mL)。劇烈攪拌30分鐘後，分離有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將所得殘餘物藉由管柱層析法(24 g矽膠，80-100% [3:1 EtOAc : EtOH]，含2% NH 4OH改質劑，在庚烷中)純化，得到淡黃色膠狀之標題化合物(2.53 g，產率82%)。LCMS m/z = 313.1 (M+H)+。 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.41 (d, J=1.22 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86-7.97 (m, 2H), 6.72-6.81 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.96-3.11 (m, 1H), 2.76-2.90 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.25-2.31 (m, 2H), 2.25-2.31 (m, 2H), 1.80 (s, 3H)。 N- 甲基 -N-((1s,3s)-3- 甲基 -3-((6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -4- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 丙烯醯胺之合成
在0℃下向N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺(4.05 g，9.82 mmol)及DIPEA (2.81 g，21.7 mmol，3.8 mL)於THF (50 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(819 mg，9.04 mmol，740 µL)。30分鐘後，將反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋並添加飽和NaHCO 3水溶液(50 mL)。將劇烈攪拌之雙相混合物恢復至室溫並繼續再攪拌30分鐘。分離有機相，用水(25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將所得殘餘物藉由管柱層析法(80 g矽膠，0-100% [3:1 EtOAc : EtOH]，含2% NH 4OH改質劑，在庚烷中)純化。無色固體自EtOAc/庚烷(1/3，45 mL)中重結晶，得到標題化合物，呈自由流動之結晶固體(1.8 g，產率68%)。熔點 = 137.5℃。LCMS m/z = 389.1.1 (M+Na)+。 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.44 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85-7.98 (m, 2H), 6.67-6.85 (m, 2H), 6.12-6.26 (m, 1H), 5.74 (br d, J=9.16 Hz, 1H), 4.45-4.77 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.94-3.12 (m, 3H), 2.62-2.94 (m, 4H), 1.86 (s, 3H)。 實例 1. 結晶形式 A 之製備
藉由於RT下在IPA中將形式B漿化6天獲得形式A。使用PXRD、TGA及DSC分析結晶形式A。結晶形式A之PXRD譜圖示於圖1中且主峰列於表1A中。如圖3所示，在TGA曲線上在高達150℃下觀察到0.6%之重量損失。在137.3℃ (起始溫度)下呈現一個吸熱峰之DSC曲線示於圖3中。 1H NMR結果(圖4)展示未偵測到IPA。單晶結構示於圖2中。 表1A. 結晶形式A之PXRD峰列表
2θ 角 淨強度 相對強度(%)
8.5 82.1 6.2
10.1 176 13.3
10.6 1322 100.0
11.9 145 11.0
14.3 965 73.0
16.9 718 54.3
17.8 629 47.6
18.2 549 41.5
19.4 593 44.9
21.3 65.1 4.9
22.2 250 18.9
23.0 165 12.5
24.0 80.8 6.1
25.1 1069 80.9
27.2 92.7 7.0
27.8 269 20.3
28.7 92.7 7.0
30.7 117 8.9
34.9 76.2 5.8
36.1 87.5 6.6
表1B. 形式A之單晶資料及結構細化
經驗公式 C 19H 22N 6O 2
式量 366.42
溫度/K 100.01(11)
晶系 三斜
空間群 P-1
a/Å 5.98064(4)
b/Å 10.28273(10)
c/Å 14.91842(10)
α/° 93.5318(6)
β/° 97.7016(6)
γ/° 93.7913(7)
體積/Å 3 904.872(12)
Z 2
ρ calcg/cm 3 1.345
μ/mm -1 0.745
F(000) 388.0
晶體尺寸/mm 3 0.157 × 0.095 × 0.07
輻射 Cu Kα (λ = 1.54184)
觀察到TGA中可忽略之重量損失及整齊的DSC曲線，指示形式A為無水物。 實例 2. 結晶形式 B 之製備
在15-20℃下將THF (2.53 L)及化合物6 (230 g，1.00 eq)添加至5L反應器中。在15 – 20℃下經10分鐘向溶液中添加DIEA (285 g，3.00 eq)。將混合物冷卻至0℃並持續5分鐘。在0 – 5℃下將丙烯醯氯(83.3 g，1.25 eq)添加至混合物中。將混合物在0℃下攪拌1小時。反應完成(藉由HPLC監測)後，藉由緩慢添加水(1150 mL)來淬滅反應。分離有機層並用MTBE (3 x 920 mL)萃取水層。將合併之有機層用0.2 M HCl (575 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。在10℃下將粗物質用EtOAc (1150 mL)製成漿料，得到呈白色固體狀之結晶形式B (99.6%純度，97.0% QNMR)。結晶形式B之PXRD譜圖示於圖5中且主峰列於表2A中。如圖7所示，在TGA曲線上在高達150℃下觀察到0.5%之重量損失。在(147.3℃，起始溫度)下呈現一個吸熱峰之DSC曲線示於圖7中。 1H NMR (圖8)展示未偵測到殘餘溶劑。單晶結構示於圖6中。 表2A. 結晶形式B之PXRD峰列表
2θ 角 淨強度 相對強度(%)
8.6 558 12.3
9.3 256 5.7
10.2 4522 100.0
12.7 143 3.2
13.2 89.6 2.0
14.4 1085 24.0
16.0 3020 66.8
17.3 4408 97.5
18.7 388 8.6
20.4 2857 63.2
21.4 424 9.4
21.9 857 19.0
22.7 1459 32.3
25.4 4370 96.6
26.4 287 6.3
27.8 104 2.3
28.4 202 4.5
30.7 267 5.9
32.1 192 4.2
37.6 294 6.5
表2B. 形式B之單晶資料及結構細化
經驗公式 C 19H 22N 6O 2
式量 366.42
溫度/K 100.01(11)
晶系 三斜
空間群 P-1
a/Å 5.98064(4)
b/Å 10.28273(10)
c/Å 14.91842(10)
α/° 93.5318(6)
β/° 97.7016(6)
γ/° 93.7913(7)
體積/Å 3 904.872(12)
Z 2
ρ calcg/cm 3 1.345
μ/mm -1 0.745
F(000) 388.0
晶體尺寸/mm 3 0.157 × 0.095 × 0.07
輻射 Cu Kα (λ = 1.54184)
觀察到TGA中可忽略之重量損失及整齊的DSC曲線，指示形式B為無水物。 實例 3. 結晶形式 I 之製備
在室溫下將等莫耳量之 形式B及順丁烯二酸在IPAc中漿化，得到澄清溶液。將混合物在-20℃下冷卻一天，得到固體狀之形式I。在表徵之前將固體在RT下真空乾燥。結晶形式I之PXRD譜圖示於圖9中且主峰列於表3中。圖11中所示之 1H NMR指示順丁烯二酸與N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺之莫耳比為1.0且殘餘溶劑IPAc與N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺之莫耳比為0.01 (0.2 wt%)。在TGA曲線上觀察到在高達90℃下5.2%之重量損失，如圖10所示。DSC分析顯示，形式I具有94.6℃之熔化溫度(圖10)。 表3. 結晶形式I之PXRD峰列表
2θ 角 淨強度 相對強度(%)
3.9 1841 100.0
7.4 85.9 4.7
10.5 55.6 3.0
11.4 598 32.5
12.4 132 7.2
13.8 76.8 4.2
15.2 655 35.6
16.6 162 8.8
18.0 90.3 4.9
19.2 187 10.2
19.8 78.4 4.3
21.3 278 6.1
22.8 206 4.6
23.6 87.9 1.9
實例 4. 結晶形式 II 之製備
在室溫下將等莫耳量之 形式B及L-酒石酸在IPA中漿化，得到澄清溶液。將混合物在5℃下冷卻一天，得到固體狀之形式II。在表徵之前將固體在RT下真空乾燥。結晶形式II之PXRD譜圖示於圖12中且主峰列於表4中。圖14中所示之 1H NMR指示L-酒石酸與N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺之莫耳比為1.0且殘餘溶劑IPA與N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺之莫耳比為0.01 (0.2 wt%)。在TGA曲線上觀察到在高達120℃下3.8%之重量損失，如圖13所示。DSC分析顯示，形式II在140.4℃、149.2℃ (峰)處有兩個吸熱訊號且在165.5℃處有一個放熱訊號(圖13)。 表4. 結晶形式II之PXRD峰列表
2θ 角 淨強度 相對強度(%)
4.6 4392 100.0
7.5 217 4.9
8.0 106 2.4
9.2 1026 23.4
13.1 1020 23.2
14.0 395 9.0
14.4 509 11.6
17.2 1767 40.2
18.6 546 12.4
19.4 742 16.9
19.9 213 4.8
21.7 781 17.8
22.1 397 9.0
24.9 265 6.0
26.1 708 16.1
29.1 273 6.2
實例 5. 結晶形式 III 之製備
在室溫下將等莫耳量之形式 B及L-酒石酸在IPAc中漿化，得到固體狀之形式III。在表徵之前將固體在RT下真空乾燥。結晶形式III之PXRD譜圖示於圖15中且主峰列於表5中。圖17中所示之 1H NMR指示L-酒石酸與N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺之莫耳比為1.0且殘餘溶劑IPAc與N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺之莫耳比為0.01 (0.2 wt%)。在TGA曲線上觀察到在高達120℃下2.2%之重量損失，如圖16所示。DSC分析顯示，形式III在147.7℃ (峰)處有一個吸熱訊號且在172.2℃處有一個放熱訊號(圖16)。 表5. 結晶形式III之PXRD峰列表
2θ 角 淨強度 相對強度(%)
4.9 580 42.7
7.3 478 35.2
8.3 165 12.2
9.7 362 26.7
13.2 1191 87.8
14.4 360 26.5
14.6 1357 100.0
15.3 205 15.1
16.4 893 65.8
17.0 455 33.5
18.6 627 46.2
20.1 438 32.3
20.9 275 20.3
23.3 632 46.6
24.5 254 18.7
實例 6. 結晶形式 IV 之製備
在室溫下將等莫耳量之形式 B及檸檬酸在IPAc中漿化，得到固體狀之形式IV。在表徵之前將固體在RT下真空乾燥。結晶形式IV之PXRD譜圖示於圖18中且主峰列於表6中。圖20中所示之 1H NMR指示檸檬酸與N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺之莫耳比為1.22(部分重疊)且殘餘溶劑IPAc與N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺之莫耳比為0.22 (3.9 wt%)。在TGA曲線上觀察到在高達120℃下7.9%之重量損失，如圖19所示。DSC分析顯示，形式IV在96.1℃ (峰)處有一個吸熱訊號且在167.1℃處有一個放熱訊號(圖19)。 表6. 結晶形式IV之PXRD峰列表
2θ 角 淨強度 相對強度(%)
4.9 637 100.0
8.6 218 34.2
9.9 165 25.9
12.2 235 36.9
14.1 86.1 13.5
14.9 219 34.4
15.8 186 29.2
16.5 81.7 12.8
18.0 329 51.6
18.9 119 18.7
19.9 445 69.9
21.2 148 23.2
22.7 144 22.6
24.3 133 20.9
30.2 104 16.3
實例 7. 結晶形式 V 之製備
在室溫下將等莫耳量之形式 B及L-脯胺酸在IPA中漿化，得到固體狀之形式V。在表徵之前將固體在RT下真空乾燥。結晶形式V之PXRD譜圖示於圖21中且主峰列於表7中。圖23中所示之 1H NMR指示L-脯胺酸與N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺之莫耳比為2.5並且沒有觀察到殘餘溶劑IPA。在TGA曲線上觀察到在高達100℃下5.7%之重量損失，如圖22所示。DSC分析顯示，形式V在57.9℃、86.1℃、148.4℃ (峰)處有三個吸熱訊號(圖22)。 表6. 結晶形式V之PXRD峰列表
2θ 角 淨強度 相對強度(%)
8.6 20164 100.0
10.1 655 3.2
14.2 463 2.3
14.7 1369 6.8
17.3 4093 20.3
19.1 14863 73.7
22.5 724 3.6
22.9 1611 8.0
25.2 1840 9.1
26.0 2160 10.7
26.4 971 4.8
30.4 768 3.8
33.6 793 3.9
33.7 1215 6.0
35.0 1572 7.8
圖1描繪N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺之結晶形式A的粉末X射線繞射(PXRD)圖案。 圖2為N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺之結晶形式A的不對稱晶胞結構之單晶結構示意圖。 圖3描繪N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺之結晶形式A的微差掃描熱量法(DSC)及熱解重量分析(TGA)型態。 圖4展示N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺之結晶形式A的 1H NMR光譜。 圖5描繪N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺之結晶形式B的粉末X射線繞射(PXRD)圖案。 圖6為N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺之結晶形式B的不對稱晶胞結構之單晶結構示意圖。 圖7描繪N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺之結晶形式B的微差掃描熱量法(DSC)及熱解重量分析(TGA)型態。 圖8展示N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺之結晶形式B的 1H NMR光譜。 圖9描繪N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺順丁烯二酸鹽之結晶形式I的粉末X射線繞射(PXRD)圖案。 圖10描繪N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺順丁烯二酸鹽之結晶形式I的微差掃描熱量法(DSC)及熱解重量分析(TGA)型態。 圖11展示N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺順丁烯二酸鹽之結晶形式I的1H NMR光譜。 圖12描繪N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺酒石酸鹽之結晶形式II的粉末X射線繞射(PXRD)圖案。 圖13 描繪N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺酒石酸鹽之結晶形式II的微差掃描熱量法(DSC)及熱解重量分析(TGA)型態。 圖14展示N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺酒石酸鹽之結晶形式II的1H NMR光譜。 圖15描繪N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺酒石酸鹽之結晶形式III的粉末X射線繞射(PXRD)圖案。 圖16描繪N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺酒石酸鹽之結晶形式III的微差掃描熱量法(DSC)及熱解重量分析(TGA)型態。 圖17展示N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺酒石酸鹽之結晶形式III的1H NMR光譜。 圖18描繪N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺檸檬酸鹽之結晶形式IV的粉末X射線繞射(PXRD)圖案。 圖19描繪N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺檸檬酸鹽之結晶形式IV的微差掃描熱量法(DSC)及熱解重量分析(TGA)型態。 圖20展示N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺檸檬酸鹽之結晶形式IV的1H NMR光譜。 圖21描繪N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺脯胺酸鹽之結晶形式V的粉末X射線繞射(PXRD)圖案。 圖22描繪N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺脯胺酸鹽之結晶形式V的微差掃描熱量法(DSC)及熱解重量分析(TGA)型態。 圖23展示N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺脯胺酸鹽之結晶形式V的1H NMR光譜。

Claims (52)

  1. 一種N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺之結晶形式A。
  2. 如請求項1之結晶形式A，其中該結晶形式之特徵為至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個在選自以下之2θ角處的粉末X射線繞射(PXRD)峰：10.1°、10.6°、14.3°、16.9°、17.8°、18.2°、19.4°及25.1°。
  3. 如請求項1之結晶形式A，其中該結晶形式之特徵為在以下之2θ角處的PXRD峰：10.1°、10.6°、14.3°、16.9°、17.8°、18.2°、19.4°及25.1°。
  4. 如請求項1-3中任一項之結晶形式A，其中該結晶形式之特徵為在選自以下之2θ角處的PXRD峰：10.1°、10.6°、11.9°、14.3°、16.9°、17.8°、18.2°、19.4°、21.3°、22.2°、23.0°、24.0°、25.1°及27.8°。
  5. 如請求項1-4中任一項之結晶形式A，其中該結晶形式A之特徵為138.4℃ ± 2℃之熔化溫度，如藉由微差掃描熱量法(DSC)分析所測定。
  6. 如請求項1-5中任一項之結晶形式A，其中該結晶形式A為非吸濕性無水物。
  7. 如請求項1之結晶形式A，其中該結晶形式之特徵為空間群P-1空間群。
  8. 如請求項1之結晶形式A，其中該結晶形式之特徵為具有904.872 Å 3之體積及以下3-D參數之不對稱晶胞：a = 5.98064 Å；b = 10.28273 Å；c = 14.91842 Å。
  9. 如請求項1-8中任一項之結晶形式A，其中該結晶形式A之純度為至少70%、80%、85%、90%、95%、97%、99%、99.5%或99.9%。
  10. 一種N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺之結晶形式B。
  11. 如請求項10之結晶形式B，其中該結晶形式之特徵為至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個在選自以下之2θ角處的粉末X射線繞射(PXRD)峰：8.6°、9.3°、10.2°、14.4°、16.0°、17.3°、20.4°及25.4°。
  12. 如請求項10之結晶形式B，其中該結晶形式之特徵為在以下之2θ角處的PXRD峰：8.6°、9.3°、10.2°、14.4°、16.0°、17.3°、20.4°及25.4°。
  13. 如請求項10-12中任一項之結晶形式B，其中該結晶形式之特徵為在選自以下之2θ角處的PXRD峰：8.6°、9.3°、10.2°、14.4°、16.0°、17.3°、18.7°、20.4°、21.4°、21.9°、22.7°、25.4°及28.4°。
  14. 如請求項10-13中任一項之結晶形式B，其中該結晶形式B之特徵為148.3℃ ± 2℃之熔化溫度，如藉由微差掃描熱量法(DSC)分析所測定。
  15. 如請求項10-14中任一項之結晶形式B，其中該結晶形式B為非吸濕性無水物。
  16. 如請求項10之結晶形式B，其中該結晶形式之特徵為空間群P21/c空間群。
  17. 如請求項10之結晶形式A，其中該結晶形式之特徵為具有1859.45 Å 3之體積及以下3-D參數之不對稱晶胞：a = 9.4633 Å；b = 20.6615 Å；c = 9.5408 Å。
  18. 如請求項10-17中任一項之結晶形式B，其中該結晶形式B之純度為至少70%、80%、85%、90%、95%、97%、99%、99.5%或99.9%。
  19. 一種N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺順丁烯二酸鹽之結晶形式I。
  20. 如請求項19之結晶形式I，其中該結晶形式之特徵為至少三個或至少四個在選自以下之2θ角處的粉末X射線繞射(PXRD)峰：3.9°、11.4°、15.2°、16.6°及19.2°。
  21. 如請求項19之結晶形式I，其中該結晶形式之特徵為在以下之2θ角處的PXRD峰：3.9°、11.4°、15.2°、16.6°及19.2°。
  22. 如請求項19-21中任一項之結晶形式I，其中該結晶形式之特徵為在選自以下之2θ角處的PXRD峰：3.9°、11.4°、12.4°、15.2°、16.6°、19.2°及21.3°。
  23. 如請求項19-22中任一項之結晶形式I，其中該結晶形式I之特徵為94.6℃ ± 2℃之熔化溫度，如藉由微差掃描熱量法(DSC)分析所測定。
  24. 如請求項19-23中任一項之結晶形式I，其中該結晶形式I之純度為至少70%、80%、85%、90%、95%、97%、99%、99.5%或99.9%。
  25. 一種N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺酒石酸鹽之結晶形式II。
  26. 如請求項25之結晶形式II，其中該結晶形式之特徵為至少三個或至少四個在選自以下之2θ角處的粉末X射線繞射(PXRD)峰：4.6°、9.2°、13.1°、17.2°及21.7°。
  27. 如請求項25之結晶形式II，其中該結晶形式之特徵為在以下之2θ角處的PXRD峰：4.6°、9.2°、13.1°、17.2°及21.7°。
  28. 如請求項25-27中任一項之結晶形式II，其中該結晶形式之特徵為在選自以下之2θ角處的PXRD峰：4.6°、9.2°、13.1°、14.0°、14.4°、17.2°、18.6°、19.4°、21.7°、22.1°及26.1°。
  29. 如請求項25-28中任一項之結晶形式II，其中該結晶形式II之特徵為140.4℃ ± 2℃及149.2℃ ± 2℃之吸熱峰，如藉由微差掃描熱量法(DSC)分析所測定。
  30. 如請求項25-29中任一項之結晶形式II，其中該結晶形式II之純度為至少70%、80%、85%、90%、95%、97%、99%、99.5%或99.9%。
  31. 一種N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺酒石酸鹽之結晶形式III。
  32. 如請求項31之結晶形式III，其中該結晶形式之特徵為至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個在選自以下之2θ角處的粉末X射線繞射(PXRD)峰：4.9°、7.3°、9.7°、13.2°、14.6°、16.4°、18.6°及23.3°。
  33. 如請求項31之結晶形式III，其中該結晶形式之特徵為在以下之2θ角處的PXRD峰：4.9°、7.3°、9.7°、13.2°、14.6°、16.4°、18.6°及23.3°。
  34. 如請求項31-33中任一項之結晶形式III，其中該結晶形式之特徵為在選自以下之2θ角處的PXRD峰：4.9°、7.3°、9.7°、13.2°、14.4°、14.6°、15.3°、16.4°、17.0°、18.6°、20.1°、20.9°、23.3°及24.5°。
  35. 如請求項31-34中任一項之結晶形式III，其中該結晶形式III之特徵為147.7℃ ± 2℃之熔化溫度，如藉由微差掃描熱量法(DSC)分析所測定。
  36. 如請求項31-35中任一項之結晶形式III，其中該結晶形式III之純度為至少70%、80%、85%、90%、95%、97%、99%、99.5%或99.9%。
  37. 一種N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺檸檬酸鹽之結晶形式IV。
  38. 如請求項37之結晶形式IV，其中該結晶形式之特徵為至少三個、至少四個、至少五個或至少六個在選自以下之2θ角處的粉末X射線繞射(PXRD)峰：4.9°、8.6°、9.9°、12.2°、14.9°、18.0°及19.9°。
  39. 如請求項37之結晶形式IV，其中該結晶形式之特徵為在以下之2θ角處的PXRD峰：4.9°、8.6°、9.9°、12.2°、14.9°、18.0°及19.9°。
  40. 如請求項37-39中任一項之結晶形式IV，其中該結晶形式之特徵為在選自以下之2θ角處的PXRD峰：4.9°、8.6°、9.9°、12.2°、14.9°、15.8°、18.0°、19.9°、21.2°及22.7°。
  41. 如請求項37-40中任一項之結晶形式IV，其中該結晶形式IV之特徵為96.1℃ ± 2℃之熔化溫度，如藉由微差掃描熱量法(DSC)分析所測定。
  42. 如請求項37-41中任一項之結晶形式IV，其中該結晶形式IV之純度為至少70%、80%、85%、90%、95%、97%、99%、99.5%或99.9%。
  43. 一種N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)環丁基)丙烯醯胺脯胺酸鹽之結晶形式V。
  44. 如請求項43之結晶形式V，其中該結晶形式之特徵為至少三個在選自以下之2θ角處的粉末X射線繞射(PXRD)峰：8.6°、17.3°、19.1°及26.0°。
  45. 如請求項43之結晶形式V，其中該結晶形式之特徵為在以下之2θ角處的PXRD峰：8.6°、17.3°、19.1°及26.0°。
  46. 如請求項43-45中任一項之結晶形式V，其中該結晶形式之特徵為在選自以下之2θ角處的PXRD峰：8.6°、14.7°、17.3°、19.1°、22.9°、25.2°及26.0°。
  47. 如請求項43-46中任一項之結晶形式V，其中該結晶形式V之特徵為148.4℃ ± 2℃之熔化溫度，如藉由微差掃描熱量法(DSC)分析所測定。
  48. 如請求項43-47中任一項之結晶形式V，其中該結晶形式V之純度為至少70%、80%、85%、90%、95%、97%、99%、99.5%或99.9%。
  49. 一種醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及(i) 如請求項1-9中任一項之結晶形式A，或(ii) 如請求項10-18中任一項之結晶形式B，或(iii)如請求項19-24中任一項之結晶形式I，或(iv) 如請求項25-30中任一項之結晶形式II，或(v) 如請求項31-36中任一項之結晶形式III，或(vi) 如請求項37-42中任一項之結晶形式IV，或(vii) 如請求項43-48中任一項之結晶形式V。
  50. 一種治療個體中對抑制布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase)有反應之病症的方法，其包含向該個體投與有效量的(i) 如請求項1-9中任一項之結晶形式A，或(ii) 如請求項10-18中任一項之結晶形式B，或(iii) 如請求項19-24中任一項之結晶形式I，或(iv) 如請求項25-30中任一項之結晶形式II，或(v) 如請求項31-36中任一項之結晶形式III，或(vi) 如請求項37-42中任一項之結晶形式IV，或(vii) 如請求項43-48中任一項之結晶形式V。
  51. 如請求項50之方法，其中該病症為自體免疫病症。
  52. 如請求項51之方法，其中該自體免疫病症為多發性硬化症。
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