CN110950864A - 一种唑吡坦杂质的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种唑吡坦杂质的制备方法。该方法是一种全新的唑吡坦杂质制备方法，采用化合物II(N,N,6‑三甲基‑2‑(4‑甲基苯基)‑咪唑并[1,2‑α]吡啶‑3‑α‑羟基乙酰胺)作为原料，结合特定的多聚磷酸、浓硫酸、三氯化铝酸性催化体系，在80～140℃条件下进行反应，产物收率较高，且操作简单，适合大规模产业化生产唑吡坦杂质化合物I，有利于合成唑吡坦过程中对该杂质的检测监控。

Description

一种唑吡坦杂质的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域。更具体地，涉及一种唑吡坦杂质的制备方法。
背景技术
唑吡坦是新一代非苯二氮卓类的短效咪唑并吡啶类的镇静催眠药，临床上以酒石酸唑吡坦形式口服给药，用于治疗失眠以及脑部疾病。作用原理是可以选择性地与中枢神经系统的ω1-受体亚型结合，使氯离子通道开放，让氯离子流入神经细胞内，引起细胞膜超级化，从而抑制神经细胞源激动，与苯二氮卓类药物相比，具有更高的选择性。并且长期临床试验表明，唑吡坦在正常的治疗周期内极少产生耐受性和成瘾性，也极少有记忆障碍、抑郁综合征、精神障碍等不良反应，与具有多种不良反应和戒断症状的苯二氮卓类药物相比，具有更高的安全性，应用前景更加广阔。
目前，唑吡坦的主流合成路线为：
Figure BDA0002320345040000011
在上述合成过程中，化合物II中的羟基在氯化亚砜存在条件下发生卤代反应，形成的酸性物质发生傅克烷基化反应，最终生成杂质化合物Ⅰ。生成的杂质化合物I存在于终产品中，影响唑吡坦原料药的纯度，需要在合成唑吡坦过程中对该杂质进行检测监控，从而控制唑吡坦原料药的质量。
Figure BDA0002320345040000012
但是杂质化合物I在唑吡坦的合成过程中含量非常低，难以分离，且现有技术尚无针对杂质化合物I的合成方法，难以获得大量的化合物I，缺少相应的对照品，在唑吡坦合成过程中难以对该杂质的检测进行监控。因此，迫切需要提供一种唑吡坦杂质化合物I的制备方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术缺少唑吡坦杂质化合物I合成方法，缺少杂质化合物I对照品的缺陷和不足，提供一种唑吡坦杂质化合物I的制备方法。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种唑吡坦杂质的制备方法，反应路线如下：
Figure BDA0002320345040000021
具体包括以下步骤：
在惰性气体保护下，将化合物II与酸性催化体系混合，于80～140℃反应，后处理、纯化，得化合物I；
其中，所述酸性催化体系为多聚磷酸体系、或98％浓硫酸和非质子类有机溶剂体系、或三氯化铝和非质子类有机溶剂体系。
本发明中，采用多聚磷酸体系、或98％浓硫酸和非质子类有机溶剂体系、或三氯化铝和非质子类有机溶剂体系作为反应的酸性催化体系，使化合物II发生傅克烷基化反应得到化合物I。具体反应原理为：在特定的酸性催化条件下，化合物Ⅱ首先形成稳定的碳正离子，然后进攻富电子上的苯环，取代苯环上的氢，从而成环形成化合物I。
Figure BDA0002320345040000031
进一步地，当酸性催化体系为多聚磷酸体系时，所述化合物II与多聚磷酸的质量体积比为1:(5～30)g/mL。实践中发现，当酸性催化体系为多聚磷酸体系时，反应速率和收率较高，其原因可能是多聚磷酸具有一定的脱水作用，可以促进反应向生成化合物I的方向进行。
优选地，当酸性催化体系为多聚磷酸体系时，所述化合物II与多聚磷酸的质量体积比为1:(5～10)g/mL。在实践中发现，在此质量体积比范围中制备得到的化合物I收率较高。
更优选地，当酸性催化体系为多聚磷酸体系时，所述化合物II与多聚磷酸的质量体积比为1:5g/mL。在实践中发现，在此条件下制备得到的化合物I收率最高。
优选地，当酸性催化体系为多聚磷酸体系时，所述反应的温度为100～120℃。实践中发现，在此温度范围中制备得到的化合物I收率较高。
更进一步地，当酸性催化体系为多聚磷酸体系时，所述反应的时间为2～6h。
进一步地，所述非质子类有机溶剂选自二氯乙烷、甲苯、二甲基甲酰胺中的一种。
更进一步地，当酸性催化体系为98％浓硫酸和非质子类有机溶剂体系时，所述反应的温度为80～85℃。实践中发现，在此温度范围中制备得到的化合物I收率较高。
优选地，当酸性催化体系为98％浓硫酸和非质子类有机溶剂体系时，所述非质子类有机溶剂为二氯乙烷。实践中发现，98％浓硫酸和二氯乙烷作为酸性催化体系制备得到的化合物I收率较高。
进一步地，当酸性催化体系为98％浓硫酸和非质子类有机溶剂体系时，所述化合物II与98％浓硫酸的物质的量比为1:(3～6)。
优选地，当酸性催化体系为98％浓硫酸和非质子类有机溶剂体系时，所述化合物II与98％浓硫酸的物质的量比为1:(4～6)。
更优选地，当酸性催化体系为98％浓硫酸和非质子类有机溶剂体系时，所述化合物II与98％浓硫酸的物质的量比为1:5。实践中发现，在此条件下，化合物II与酸性催化体系可充分接触，提高反应效率。
更进一步地，当酸性催化体系为98％浓硫酸和非质子类有机溶剂体系时，所述化合物II和非质子类有机溶剂的质量体积比为1:(2～6)。
进一步地，当酸性催化体系为98％浓硫酸和非质子类有机溶剂体系时，所述反应的时间为5～20h。
优选地，当酸性催化体系为三氯化铝和非质子类有机溶剂体系时，所述反应的温度为100～120℃。实践中发现，在此温度范围中制备得到的化合物I收率较高。
优选地，当酸性催化体系为三氯化铝和非质子类有机溶剂体系时，所述非质子类有机溶剂为二甲基甲酰胺。实践中发现，三氯化铝和二甲基甲酰胺作为酸性催化体系制备得到的化合物I收率较高。
更进一步地，当酸性催化体系为三氯化铝和非质子类有机溶剂体系时，所述化合物II与三氯化铝的物质的量比为1:(3～6)。
优选地，当酸性催化体系为三氯化铝和非质子类有机溶剂体系时，所述化合物II与三氯化铝的物质的量比为1:(4～6)。
更优选地，当酸性催化体系为三氯化铝和非质子类有机溶剂体系时，所述化合物II与三氯化铝的物质的量比为1:5。实践中发现，在此条件下，化合物II与酸性催化体系可充分接触，提高反应效率。
进一步地，当酸性催化体系为三氯化铝和非质子类有机溶剂体系时，所述化合物II和非质子类有机溶剂的质量体积比为1:(2～6)。
更进一步地，当酸性催化体系为三氯化铝和非质子类有机溶剂体系时，所述反应的时间为12～60h。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种全新的唑吡坦杂质的制备方法，采用化合物II(N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-α]吡啶-3-α-羟基乙酰胺)作为原料，结合特定的多聚磷酸、浓硫酸、三氯化铝酸性催化体系，在80～140℃条件下进行反应，产物收率较高，且操作简单，适合大规模产业化生产唑吡坦杂质化合物I，有利于合成唑吡坦过程中对该杂质的检测监控。
附图说明
图1为本发明唑吡坦杂质化合物I制备方法的合成路线图。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
本发明唑吡坦杂质化合物I制备方法的合成路线图如下所示：
Figure BDA0002320345040000051
其中，化合物II由以下合成路线制备：
Figure BDA0002320345040000052
具体包括以下步骤：
将4.00g N,N-二甲基-2,2-二甲氧基乙酰胺、1.22mL水、5.57g醋酸钠、5.67mL浓盐酸(质量分数为37％)投入反应瓶中，搅拌，升温至43～46℃活化50min后，加入3.02g 6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-α]吡啶、15mL 1,2-二氯乙烷，搅拌，升温至76～80℃，回流3h；反应结束后降温至60℃以下，用饱和Na2CO3溶液调节pH＝7，减压浓缩，加20mL异丙醇水溶液(异丙醇:水＝1:1)，升温至80～90℃，回流20min，静置30min，分液，上层液体冷却析晶5h，过滤，滤渣用水洗涤、干燥，得3.10g白色固体物化合物II(N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-α]吡啶-3-α-羟基乙酰胺)，收率为70.54％。
实施例1 一种唑吡坦杂质化合物I的制备
采用如下方法制备分离得到所述唑吡坦杂质化合物I：
在N2保护下，将970mg化合物II(1.0eq，3mmol)与5mL多聚磷酸搅拌混合，于100℃反应2h，反应结束后，加入5mL冰水，用10mL乙酸乙酯分两次萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶拌样，进行柱层析(展开剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:3)，得742mg类白色固体，ESI:m/z[M+H]+306.10，1H NMR(CDCl3):δ2.35(s,3H),2.56(s,3H),3.27(s,3H),3.47(s,3H),6.36(s,1H),6.86-6.91(m,2H),7.16-7.19(m,1H),7.44-7.49(m,2H),8.06-80.8(m,1H)，为唑吡坦杂质化合物I，收率为81％。
参考上述制备方法，不同之处在于，采用不同添加量多聚磷酸或反应温度制备唑吡坦杂质化合物I，计算所得唑吡坦杂质化合物I的收率。具体多聚磷酸添加量、反应温度和实验结果参见表1。
表1不同添加量多聚磷酸或反应温度对唑吡坦杂质化合物I收率的影响
序号 化合物II:多聚磷酸(g/mL) 反应温度(℃) 收率(％)
1(实施例1) 1:5 110 81
2 1:8 110 78
3 1:10 110 77
4 1:15 110 68
5 1:20 110 55
6 1:25 110 46
7 1:30 110 30
8 1:5 80 56
9 1:5 100 80
10 1:5 120 81
11 1:5 140 74
由表1可见，当酸性催化体系为多聚磷酸体系时，在相同的温度条件下，随着多聚磷酸的添加量增加，杂质化合物I的收率也随着显著降低；在相同多聚磷酸添加量的条件下，反应温度在100～120℃时，收率较高。
实施例2 一种唑吡坦杂质化合物I的制备
采用如下方法制备分离得到所述唑吡坦杂质化合物I：
在N2保护下，将970mg化合物II(1.0eq，3mmol)与5mL二氯乙烷搅拌混合，加入815μL 98％浓硫酸(5.0eq，15mmol)，于80℃反应5h，反应结束后，加入5mL冰水，用10mL二氯甲烷分两次萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶拌样，进行柱层析(展开剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:3)，得623mg类白色固体，ESI:m/z[M+H]+306.10，1H NMR(CDCl3):δ2.35(s,3H),2.56(s,3H),3.27(s,3H),3.47(s,3H),6.36(s,1H),6.86-6.91(m,2H),7.16-7.19(m,1H),7.44-7.49(m,2H),8.06-80.8(m,1H)，为唑吡坦杂质化合物I，收率为68％。
参考上述制备方法，不同之处在于，采用不同非质子类有机溶剂或反应温度制备唑吡坦杂质化合物I，计算所得唑吡坦杂质化合物I的收率。具体非质子类有机溶剂、反应温度和实验结果参见表2。
表2不同非质子类有机溶剂或反应温度对唑吡坦杂质化合物I收率的影响
序号 非质子类有机溶剂 反应温度(℃) 收率(％)
1(实施例2) 二氯乙烷 80 68
2 二氯乙烷 85 67
7 甲苯 80 50
8 二甲基甲酰胺 80 45
由表2可见，当酸性催化体系为98％浓硫酸和非质子类有机溶剂体系时，在相同的温度条件下，以二氯乙烷制备的杂质化合物I的收率较高；在相同非质子类有机溶剂的条件下，反应温度在80～85℃时，收率较高。
实施例3 一种唑吡坦杂质化合物I的制备
采用如下方法制备分离得到所述唑吡坦杂质化合物I：
在N2保护下，将970mg化合物II(1.0eq，3mmol)与5mL二甲基甲酰胺搅拌混合，加入2.0g三氯化铝(5.0eq，15mmol)，于100℃反应12h，反应结束后，浓缩后加入乙酸乙酯，重复浓缩2～3次，用硅胶拌样，进行柱层析(展开剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:3)，得567mg类白色固体，ESI:m/z[M+H]+306.10，1H NMR(CDCl3):δ2.35(s,3H),2.56(s,3H),3.27(s,3H),3.47(s,3H),6.36(s,1H),6.86-6.91(m,2H),7.16-7.19(m,1H),7.44-7.49(m,2H),8.06-80.8(m,1H)，为唑吡坦杂质化合物I，收率为62％。
参考上述制备方法，不同之处在于，采用不同非质子类有机溶剂或反应温度制备唑吡坦杂质化合物I，计算所得唑吡坦杂质化合物I的收率。具体非质子类有机溶剂、反应温度和实验结果参见表3。
表3不同非质子类有机溶剂或反应温度对唑吡坦杂质化合物I收率的影响
序号 非质子类有机溶剂 反应温度(℃) 收率(％)
1(实施例3) 二甲基甲酰胺 100 62
2 甲苯 100 55
3 二氯乙烷 80 45
4 二甲基甲酰胺 110 61
5 二甲基甲酰胺 120 60
6 二甲基甲酰胺 140 55
由表3可见，当酸性催化体系为三氯化铝和非质子类有机溶剂体系时，在相同的温度条件下，以二甲基甲酰胺制备的杂质化合物I的收率较高；在相同非质子类有机溶剂的条件下，反应温度在100～120℃时，收率较高。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种唑吡坦杂质的制备方法，其特征在于，反应路线如下：
Figure FDA0002320345030000011
具体包括以下步骤：
在惰性气体保护下，将化合物II与酸性催化体系混合，于80～140℃反应，后处理、纯化，得化合物I；
其中，所述酸性催化体系为多聚磷酸体系、或98％浓硫酸和非质子类有机溶剂体系、或三氯化铝和非质子类有机溶剂体系。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，当酸性催化体系为多聚磷酸体系时，所述化合物II与多聚磷酸的质量体积比为1:(5～30)g/mL。
3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，当酸性催化体系为多聚磷酸体系时，所述化合物II与多聚磷酸的质量体积比为1:(5～10)g/mL。
4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，当酸性催化体系为多聚磷酸体系时，所述化合物II与多聚磷酸的质量体积比为1:5g/mL。
5.根据权利要求2～4任一所述制备方法，其特征在于，当酸性催化体系为多聚磷酸体系时，所述反应的温度为100～120℃。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述非质子类有机溶剂选自二氯乙烷、甲苯、二甲基甲酰胺中的一种。
7.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，当酸性催化体系为98％浓硫酸和非质子类有机溶剂体系时，所述反应的温度为80～85℃。
8.根据权利要求7所述制备方法，其特征在于，当酸性催化体系为98％浓硫酸和非质子类有机溶剂体系时，所述化合物II与98％浓硫酸的物质的量比为1:(3～6)。
9.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，当酸性催化体系为三氯化铝和非质子类有机溶剂体系时，所述反应的温度为100～120℃。
10.根据权利要求9所述制备方法，其特征在于，当酸性催化体系为三氯化铝和非质子类有机溶剂体系时，所述化合物II与三氯化铝的物质的量比为1:(3～6)。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20200403

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