JP2021533087A - 神経炎症におけるマクロファージコロニー刺激因子1受容体(csf1r)をイメージングするための陽電子放射断層撮影(pet)放射性トレーサー - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、国立衛生研究所によって授与されたAG054802に基づく行政保持体によってなされた。米国政府は、本発明においてある種の権利を有する。
X, Y、およびZは、-N-および-CR5-から成る群からそれぞれ独立して選択され、ここで、R5は、H、置換または非置換C1 -C8のアルキル、またはR*から成る群から選択され、ここで、R*は、ポジトロン放射断層(PET)画像または放射性同位体自体に適した放射性同位体を含む部分である;
R1は、R1が任意にR*またはR1で置換され得る、置換または非置換ヘテロアリール、C1 -C8 アルキルアミノ、C1 -C8 アルキルアミノ、C1 -C8 ダイヤルキラミノ、-N(C1-C8 arkyl)(SO2)(C1-C8 alkyl)からなる群から選択され、ここで、R1は、PET撮像に適した放射性同位体であり得る;
R2は、置換または非置換のヘテロアルキルであり、ここで、R2は、任意選択的にR*で置換することができる;
R3は、置換または非置換のヘテロアリールであり、ここで、R 3は、任意にR*で置換することができ、
R 4は、H、置換または非置換のC 1 -C 8アルキル、C 1 -C 8アルコキシル、シクロアルキ、シクロヘテロアルキ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される。または、その薬理的に許容可能な塩である;
ここで、R1, R2, R3またはR5の少なくとも1つはR*で置換されるか、またはPET撮像に適した放射性同位体である。
したがって、現在開示されている被検者事項を一般的な用語で説明したので、ここでは、必ずしも縮尺通りに描かれていない添付の図を参照する:
いくつかの実施形態において、現在開示されている被検者物質は、1つ以上の神経炎症性または神経変性の疾患または状態に罹患しているかその疑いがある被検者において、マクロファージコロニー刺激因子受容体(CSF1R)を画像化するための画像化剤を提供し、この画像化剤は、式(I)の化合物を含む:
X, Y、およびZは、-N-および-CR5-から成る群からそれぞれ独立して選択され、ここで、R5は、H、置換または非置換C1 -C8のアルキル、またはR*から成る群から選択され、ここで、R*は、ポジトロン放射断層(PET)画像または放射性同位体自体に適した放射性同位体を含む部分である;
R1は、R1が任意にR*またはR1で置換され得る、置換または非置換ヘテロアリール、C1 -C8 アルキルアミノ、C1 -C8 アルキルアミノ、C1 -C8 ダイヤルキラミノ、-N(C1-C8 arkyl)(SO2)(C1-C8 alkyl)からなる群から選択され、ここで、R1は、PET撮像に適した放射性同位体であり得る;
R2は、置換または非置換のヘテロアルキルであり、ここで、R2は、任意選択的にR*で置換することができる;
R3は、置換または非置換のヘテロアリールであり、ここで、R 3は、任意にR*で置換することができ、
R 4は、H、置換または非置換のC 1 -C 8アルキル、C 1 -C 8アルコキシル、シクロアルキ、シクロヘテロアルキ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される。または、その薬理的に許容可能な塩である;
ここで、R1, R2, R3またはR5の少なくとも1つはR*で置換されるか、またはPET撮像に適した放射性同位体である。
pは0 と1 から選択された整数である;
qは、0、1、2、3、4、および5 からなるグループから選択された整数である;
rは、0、1、2、3、および4からなるグループから選択された整数である;
R11は、C1 -C8置換または非置換アルキル、C1 -C8アルコキシル、水酸基、アミノ、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、および-CF3からなる群より選択され;R12は、H、置換または非置換C1 -C8アルキル、カルボキシル、-(SO2)-(アルキル)、およびR*からなる群より選択される。
pは0 と1 から選択された整数である;
qは、0、1、2、3、4、および5 からなるグループから選択された整数である;
rは、0、1、2、3、および4からなるグループから選択された整数である;
R11は、C1 -C8置換または非置換アルキル、C1 -C8アルコキシル、水酸基、アミノ、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、および-CF3からなる群から選択される。
pは、0と1からなるグループから選択された整数である;
R11は、C1 -C8置換または非置換アルキル、C1 -C8アルコキシル、水酸基、アミノ、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、および-CF3からなる群より選択され;
R12は、H、置換または非置換C1 -C8アルキル、カルボキシル、-(SO2)-(アルキル)、およびR*からなる群より選択される。
(a)X, Y, Z はそれぞれの-CR5です-;
(b)X Zはそれぞれ-N-で、Yは-CR5-である;
(c)X は-N- で、Y とZ はそれぞれの-CR5である;
(d)X Y はN、Z は-CR5-;
(e)X Y はそれぞれの-CR5-で、ZはNである;
ここで、少なくとも1つのオカレンスをR5する場合は、オプションでR*に置き換えることができる。
R6は、0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択される整数であり、R9およびR10は、それぞれ、R*またはR6で任意にR6を置換することができるC1 -C8直鎖または分岐したアルキルである、-(CH2)n -R10からなる群から選択される;
R7は、H若しくはC1 -C8アルキルからなる群から選択され、ここで、R7は、R*又はR7で置換されていてもよく;
R8は、置換された又は無置換のピロリル、フラニル、及びピリジニルであり、ここで、R8は、任意にR*で置換されていてもよい;又は薬学的に許容可能な塩である;
ここで、R6, R7、またはR8の少なくとも1つはR*で置換されるか、R*である。
pは、0と1からなるグループから選択された整数である;
R11は、C1 -C8置換または非置換アルキル、C1 -C8アルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、および-CF3からなる群より選択され;
R12は、H、置換または非置換C1 -C8アルキル、カルボキシル、-(SO2)-(C1 -C8アルキル)、およびR*からなる群より選択され;ここで、R6, R7、およびR8の各々は、任意にR*で置換され得る。
5-シアノ-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド(1a);
5-シアノ-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド(1c);
4-シアノ-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(1e);
4-シアノ-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド(1g);
5-シアノ-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-3-カルボキサミド(1時間);
6-フルオロ-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミド(1i);
6-ブロモ-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミド(1i);
4-(4-(5-シアノフラン-2-カルボキサミド)-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(7a);
4-(4-(5-シアノフラン-2-カルボキサミド)-3-(4-TERT-ブチルピペリジン-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(7b);
tert-ブチル4-(4-(4-シアノ-1H-ピロール-2-カルボキサミド)-3-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(7c);
5-シアノ-N-(4-(ピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド(1b);
5-シアノ-N-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド(1d);
4-シアノ-N-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(1f);
5-シアノ-N-(4-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド(1k);
4-シアノ-N-(4-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(1l);
N-(4-(4-(2-ブロモエチル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-シアノフラン-2-カルボキサミド(1m);
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘックス-1-エニル-4-[1-(2-ジメチルアミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド(1g);および4-シアノ-N-(5-(1-(メチルグリシル)ピペリジン-4-イル)-2',3',4',5'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド(1h)
いくつかの実施形態において、現在開示されている被検者物質は、1以上の神経炎症性または神経変性の疾患または状態に罹患しているかその疑いがある被検者においてマクロファージコロニー刺激因子受容体(CSF1R)を画像化するための方法を提供し、この方法は、有効量の式(I)の画像化剤、またはその薬学的に許容される塩を被検者に投与し、PET画像を撮影することを含む。
さらに他の実施形態において、現在開示されている被検者物質は、現在開示されている化合物を含むキットを提供する。
別の態様では、本開示は、発明開示されている化合物を単独で、または薬学的に許容される賦形剤と混合した1つ以上の追加の治療剤と組み合わせて含む薬学的組成物を提供する。当業者は、医薬組成物が上記の化合物の薬学的に許容される塩を含むことを認識するであろう。薬学的に許容される塩は、当業者に一般的に公知であり、本明細書に記載される化合物上に見出される特定の置換基部分に依存して、比較的非毒性の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含む。本開示の化合物が比較的酸性の機能を含む場合、塩基付加塩は、中性形態のこのような化合物を、純粋な、または適切な不活性溶媒中の、またはイオン交換によって、十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができ、それによって、イオン性錯体中の1つの基本対イオン(塩基)が、別のものに置換される。薬理学的に許容される塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、あるいはマグネシウム塩、あるいは同様の塩が挙げられる。
本明細書で特定の用語を用いているが、包括的かつ説明のためにのみ用いており、限定するためではない。他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本被検者事項が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書で使用される場合、環構造、例えば、3-炭素、4-炭素、5-炭素、6-炭素、7-炭素などに限定されないが、置換基R基を含む、飽和環構造、部分飽和環構造、および不飽和環構造を含む、脂肪族および/または芳香族環状化合物を指し、ここで、R基は存在することができ、存在する場合、1つ以上のR基は、それぞれ、環構造の1つ以上の利用可能な炭素原子上で置換され得る。R基の存在およびR基の数は、変数「n」の値によって決定され、これは、一般に、0から置換に利用可能な環上の炭素原子の数までの範囲の値を有する整数である。各R基は、2つ以上であれば、別のR基ではなく、環構造の利用可能な炭素上で置換される。例えば、nが0〜2である上記の構造は、以下を含むがこれらに限定されない化合物基を含むであろう:
MACROPHAGE COLONY-STIMULATING FACTOR 1 RECEPTOR (CSF1R)を標的としたミクログリアのペット画像
5‐シアノ‐N‐(4‐(4‐[11 C]メチルピペラジン‐1‐イル)‐2‐(ピペリジン‐1‐イル)フェニル)フラン‐2‐カルボキサミド([11 C]CPPC)はミクログリア特異的マーカーであるCSF1Rに比ポリエチレンテレフタレート放射性トレーサーである。この化合物は、in vivoでの反応性ミクログリア、疾患関連ミクログリアおよびそれらの神経炎症への寄与のイメージングのための非侵襲的ツールとして使用できる。神経炎症は、多種多様な神経精神疾患の基礎的な病原性の特徴であると仮定されている。[11 C]CPPCはまた、中枢神経系の悪性腫瘍の免疫環境を特異的に検討するために、および周悪性腫瘍のための免疫療法の電位有害な神経炎症作用をモニターするために使用され得る。このPET薬剤は、患者に非侵襲的で反復可能な読出を提供するだけでなく、薬物標的係合の計測を可能にすることによって、神経炎症、特にCSF1Rを標的とする新しい治療薬の開発において価値があるであろう。
強力で選択的なCSF1Rインヒビター、5‐シアノ‐N‐(4‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)‐2‐(ピペリジン‐1‐イル)フェニル)フラン‐2‐カルボキサミドは製薬産業によって開発された(Illig CR, et al. (2008))。ここで、その同位体、5‐シアノ‐N‐(4‐[11 C]メチルピペラジン‐1‐イル)‐2‐(ピペリジン‐1‐イル)フェニル)フラン‐2‐カルボキサミド([11 C]CPPC)の放射性合成を本明細書に記載し、神経炎症におけるCSF1Rのポリエチレンテレフタレート画像化のための[11 C]CPPCの可能性を評価する。
CSF1RインヒビターBLZ945(Krauser JA, et al. (2015))およびペキシダルチニブ(PLX3397) (DeNardo DG, et al. (2011))が商業的に得られ、化合物8が前述のように社内で調製された(Illig CR, et al. (2008))。CPPC [5-シアノ-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミドの合成は、以前に記載されたように実施され(Illig CRら(2008))、[11 C]CPPC、5-シアノ-N-(4-(ピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド(Pre-CPPC)の放射性標識のためのノル-メチル前駆体は、同様に調製された(図8)。[11 C]CH3 IとPre-CPPCとの反応によってCPPCを調製した(図9)。
動物プロトコルはジョンズホプキンス大学医療機関の動物実験委員会の承認を受けた。
Charles River LaboratoriesのC57BL/6Jマウス(22〜27g)またはCD-1マウス(25〜27g)を対照とした。ミクログリア枯渇マウスは、以前に記載されたように得られた(Elmore MR, et al. (2014))。CSF1R KO (B6.Cg-Csf1rtm1.2Jwp/J)マウスは、ジャクソン・ラボラトリーズから購入した。スウェーデンおよびインディアナ変異を有する広告関連アミロイドーシス過剰発現アミロイド前駆体蛋白質のマウスモデルを自家で作成した(Melnikova T, et al. (2013))。雄CD-1マウスに、神経炎症(i.c.-LPS)の頭蓋内LPSモデルとして、LPS (5μg;右前脳)を頭蓋内注射した(Dobos N, et al. (2012))。神経炎症のi.p.モデル(i.p.-LPS)は、以前に記載されているようにLPS (10mg/kg; 0.2mL; i.p.)を雄CD-1マウスに注射することにより作製した(Qin L, et al. (2007))。実験的自己免疫脳炎(EAE)マウスモデルについて、雌C57BL/6Jマウスに、前述のように、MOG35-55ペプチドを接種した(Jones MV, et al. (2008))。症候性MOG接種マウスと未接種の健常マウスを、初回接種の14日後にスキャンした。
マウス実験の結果は、血液中の放射能濃度(SUVR)について補正した標準化取り込み値(%SUV)または%SUVの割合として計算した:SUVR=%SUV組織/%SUV bloodSUVR=%SUV組織/%SUV血液。
対照マウスは、5.6MBq (0.15 mCi)[11 C]CPPCを0.2mLの生理食塩水中で外側尾静脈に注射した後、種々の時点で頸部脱臼によって屠殺した。脳を取り出し、氷上で解剖した。種々の脳領域を秤量し、それらの放射能含量をγカウンターで測定した。他のすべてのマウス生体内分布試験も同様に実施した。
マウス(オスCD1またはC57BL/6J)を、[11 C]CPPCの静脈内注射の45分後に頸部脱臼によって殺した。ブロッカー、CPPC (0.3、0.6、1.2、3.0、10、および20mg/kg)、またはCSF1R阻害剤、化合物8(Illig CRら(2008)) (2mg/kg)を、[11 C]CPPC の5分前にi.p.したが、ベースライン動物には車両を与えた。脳を取り出し、氷上で解剖し、血液サンプルを心臓から採取した。ベースラインでの[11 C]CPPCの局所的脳内取り込みを遮断と比較した。
これらの研究は、対照マウスにおけるベースラインおよびブロッキング検討と同様に行った。
それぞれのマウス(3匹のEAEおよび1匹の対照)に[11 C]CPPCを静脈内注射し、続いてPET/CTスキャナーで画像化した。ポリエチレンテレフタレートおよびCTデータは、製造業者のソフトウェアを使用して再構築され、医用画像データ分析(AMIDE)ソフトウェア(amide.sourceforge.net/)を使用して表示された。ダイナミックレンジを保存するために、Harderianおよび唾液腺ポリエチレンテレフタレート信号を部分的にマスクした。
雄CD-1マウスに、ベースライン研究のために上記のように[11 C]CPPCを注射し、処置後10、30、45、60、および90分で安楽死させた。種々の臓器を迅速に除去し、臓器当たりの注入率(%ID)を決定した。[11 C]CPPCのヒト放射線量測定は、SAAM II (シミュレーション解析およびモデリングII)およびOLINDA/EXMソフトウェアを使用して、マウス生体内分布データから外挿した。データを商業的に分析した(RADAR, Inc.)。
High Resolution Research Tomograph (CPS Innovations, Inc.)を用いて、オスヒヒ(Papio Anubis; 25kg)に90分間のダイナミックPET走査を3回実施した(1回目:ベースライン;2回目: LPS治療後のベースライン;3回目: LPS治療+ブロッキング)。簡単に述べると、全てのPETスキャンは444〜703MBq (12〜19 mCi)[11 C]CPPC [比放射能:1096〜1184GBq/μmol (29.6〜32.0 Ci/μmol)]の静脈内注射で行った。LPS走査では、放射性トレーサーの4時間前に0.05mg/kgのLPSをヒヒに静脈内注射した。LPSプラスブロッキングスキャンでは、選択的CSF1R阻害剤CPPC (1mg/kg)を放射性トレーサーの1.5時間前に皮下投与した。サイトカインIL-6の血清レベルの変化をELISAでモニターした(図14)。ヒ動脈血のPETデータ分析および放射性代謝産物分析を以下に詳細に記載する。
ヒト組織の使用は、ジョンズホプキンス大学医療機関の治験審査委員会により承認されている。インビトロオートラジオグラフィーには、広告に罹患しているヒト被検者3匹と、スライドグラス上の健康な対照(人口統計学についてはTable 5を参照)1匹の下頭頂皮質(20μm)のスライスを用いた。ベースラインスライドを[11 C]CPPCでプローブし、一方、ブロッキングスライドを[11 C]CPPC+ブロッカー(CPPC、BLZ945、ペキシダルチニブ、または化合物8)でプローブして、CSF1R結合特異性を試験した。スライドをX線フィルムに暴露し、結果を湿組織のpmol/mm3±SDとして表して分析した。
放射性標識のための前駆体、Pre-CPPCは、多ミリグラム量で54%(図7)の全体収率を有する4つの工程で調製された。ラジオトラーサー[11 C]CPPCは、21±8% (n = 17)の非崩壊補正放射化学収率、977±451GBq/μmol (26.4±12.2 Ci/μmol)の合成終了時の放射化学的純度>95%、および比放射能で調製した(図9)。
放射性トレーサー射出後の種々の時点における[11 C]CPPCの局所的脳内取り込みを表1および2に示す。放射性トレーサー注入後5〜15分で150%SUVのピーク取り込み値が前頭皮質に見られた。以下に述べるいくつかの研究の45分の時点を包含する30〜60分の間で、%SUVの変化は安定であった。
[11 C]CPPC取り込みの遮断は、最初、非放射性標識CPPCP(0.6〜20mg/kg)の漸増用量で実施した。本研究は、低用量では放射性トレーサー%SUV取り込みの低下を示さず、高用量では取り込みの増加傾向が徐々に認められた(図10)。しかしながら、脳取り込みをSUVRとして血液入力機能について補正した場合、放射能の20%減少を伴う有意なブロッキング効果が観察された(図11)。
この研究では、ミクログリアを除去したマウス脳における放射性トレーサーの取り込みのわずかな(14%)が有意な減少が示された(図12A)。
本研究は、KOマウス脳対制御における[11 C]CPPCの同等の脳取り込み(%SUV)を実証した(図12B)。
これらの研究は、2つのマウスLPS誘導神経炎症モデル:頭蓋内LPS (i.c.-LPS) (Dobos N, et al. (2012))およびi.p. LPS (i.p.-LPS) (Qin L, et al. (2007); Catorce MNおよびGevorkian G(2016))において実施された。最初に、i.p.-LPSマウスの脳におけるCSF1R式の誘導を調べたところ、それぞれ、qRT-PCRおよびウエスタンブロット解析により、Csf1r mRNAの2倍の増加および蛋白質の1倍の増加が認められた(図14)。
2つの独立した実験を行った(図1)。いずれの実験でも、偽マウスに対するLPSマウスの%SUVの増加は有意であり、反対側半球よりも同側半球で高かった。最大の増加は、LPSが注入された同側前頭四分円(53%)において観察された(図1B)。非放射性標識CPPCPCによる[11 C]CPPCの遮断は用量依存性であった。低用量のブロッカー(0.3mg/kg) (図1A)を使用した場合、第1の実験における取り込みの低下は有意ではなかった。より高い用量のブロッカー(0.6または1.2mg/kg)は、LPS処理動物における[11 C]CPPCの取り込みを有意に減少させた(図1B)。
3つの独立した実験を行った。i.p.-LPSマウスにおける最初の実験では、[11 C]CPPCは対照動物と比較して%SUV脳取り込み(55%)の増加を示したが、非放射性標識CPPCPCによる遮断はLPS動物における%SUV放射能の有意な減少を引き起こさなかった(図2A)。第2および第3の実験において、%SUV取り込みは、SUVRとして血中放射能について補正された(図2Bおよび図2C)。SUVR取り込みは、対照よりi.p.‐LPSマウスで有意に大きかった。2つの異なるCSF1R阻害剤、CPPC (図2B)および化合物8(図2C)によるブロッキングは、取り込みを制御レベルまで有意に減少させた。血中放射能濃度は、制御と比較してi.p.-LPSベースライン(14%減少)及びi.p.-LPS遮断実験(39%増加)で変化した。
[11C]CPPCPC取り込みは、皮質において最大の増大(31%)を伴う広告マウスの全ての脳領域において有意に高かった(図3)。
ほとんどの臓器は、0.002〜0.006mSv/MBq[0.007〜0.011レントゲン相当マン(Rem)/mCi]を受けた。小腸には0.047mSv/MBq(0.17 Rem/mCi)の最高線量が投与された。実効線量は0.0048mSv/MBq(0.018 Rem/mCi)であった(表3)。
EAE重症度のスペクトル(EAEスコア0.5、2.5、および4.5)を表す3匹のマウスと、抗原またはアジュバントを投与されていない1匹の健康なマウスに[11C]CPPCを注射し、PET/CTを用いて動的にスキャンした(図4)。それぞれのマウスの最大強度凸部(MIP)画像および矢状スライス(図4A)は、脳幹における最大増加(99%)を伴う疾患重症度と相関する放射性トレーサー取り込み強度を示しているが(図4B)、筋肉取り込みはマウス間で同等であった。Harderianおよび唾液腺閾値化のない生画像を図13に示す。
ベースライン、LPS、およびLPS-plus-block実験における同じヒヒにおけるダイナミックPET[11 C]CPPCスキャンの比較は、LPS処理後の分配のパラメトリック体積(VT)の増加、およびLPS-plus-blocking処理後のVTのベースラインレベルへの低下を実証した(図5および図15)。IL-6の血清中濃度はLPSの投与後に強く上昇したことから、急性炎症の誘導に成功したことが示唆される(図16)。
広告と対照脳スライス(図6および表6)における[11 C]CPPCベースラインオートラジオグラフィーの比較は、広告脳における放射性トレーサー結合の増大(75〜99%)を示した。結合特異性は、4つの異なるCSF1Rインヒビターを使用して、ブロッキング実験における結合とベースライン結合を比較することによって試験した。広告脳におけるベースライン/ブロッキング比は1.7〜2.7(ブロッカー: CPPC)であったが、対照脳では比は1.4であった(図6および表6)。他のCSF1Rブロッカー(化合物8、BLZ945、およびPLX3397)を同じ広告脳で使用した場合、ベースライン/ブロッキング率は、それぞれ2.0±0.23、1.79±0.88、および1.25±0.25であった(図20)。
現在開示されている被検者物質は、ヒト脳組織におけるインビトロで、および神経炎症の非ヒト霊長類およびマウスモデルにおけるインビボで、CSF1Rに比ポリエチレンテレフタレート放射性トレーサーを提供する。研究者らは[トロネルCら(2017年);ジャンセンBら(2018年)を参照]、神経炎症のためのポリエチレンテレフタレートバイオマーカーの開発および実施に取り組んできたが、[11 C]CPPCまで、脳の常在免疫細胞であるミクログリアに対して選択的であることが証明されたものはない。
対照マウスにおける[11 C]CPPCの脳取り込みは頑強であり、前頭皮質で150%SUVまたは6.4%ID/g組織のピークがあり、その後低下した(表2)。局所脳分布は中等度に不均一であり、正常マウス脳におけるCSF1R式の分析(Nandi S, et al. (2012))と一致して、前頭皮質における放射能の蓄積が最も高かった。ここで研究した脳領域の中で、脳幹および小脳は[11 C]CPPCの最低の集積を示した。
LPS刺激は、神経炎症の一般的なモデルである(Qin L, et al. (2007); Catorce MNおよびGevorkian G (2016))。LPS誘発神経炎症は、げっ歯類、非ヒト霊長類、さらにはヒト被検者における種々のポリエチレンテレフタレート放射性トレーサーを試験するために使用された[トロネルCら(2017年)を参照のこと]。LPS神経炎症モデルにおけるCSF1R式を記述した報告は入手できない。i.p.-LPSマウスvs.対照マウスの脳内CSF1R量をqRT-PCR法およびウエスタンブロット法を用いて比較したところ、Csf1r mRNAおよびCSF1Rタンパク質発現の高い増加が認められた(図14)。本研究では、LPS誘発神経炎症の2つのマウスモデル、i.c.-LPS (Dobos N, et al. (2012); Aid S, et al. (2010)およびi.p.-LPS (Qin L, et al. (2007)、Catorce MNおよびGevorkian G (2016))を使用した。定位手術はi.c-LPS動物の血液脳関門を損傷する可能性があるにもかかわらず、限局性神経炎症を生じるこのモデルは、当初、びまん性神経炎症を伴うi.p-しかしながら、[11C]CPPCを用いたさらなる研究は、両方のモデルを用いて同等の結果を示した。
C57BL/6 MOGOB EAEモデルにおけるポリエチレンテレフタレート/CT画像は、ポリエチレンテレフタレートシグナル強度が疾患スコアに比例し(図4)、EAEモデルにおける脱髄の局所分布と一致して、脳幹、小脳、および頸椎に大部分が濃縮されることを示した。[11 C]CPPCの脳幹取り込みは、EAEマウス対対照動物で最大2倍大きかった。
[11 C]CPPCのヒトへの将来の翻訳のために、線量測定を行った。マウス研究は、ヒト被検者に投与される740MBq (20 mCi)[11 C]CPPCの提案された照射量が、現行の食品医薬品局の上限(5 Rem; (5. Federal Register §361.1 (2018))未満の放射線負荷をもたらすことを実証したが、この推定値を確認するためには、ヒト被検者における実際の研究が必要である。
ヒヒへのLPSの全身投与は、ミクログリア活性化を引き起こす(Hannestad J, et al. (2012))。本報告では、[11 C]CPPCの結合特性を、制御ヒヒおよび低用量のLPS (0.05mg/kg, i.v.)を注射した同じヒヒヒで試験した。分配体積(VT)の2倍以上の増大がLPS処理動物の全脳領域で観察された(図5および図15)。LPS-ヒにおけるパラメトリックVTの増大は、非放射性標識CPPCPの注射によって完全に遮断された(図5Aおよび図15)。LPSおよびブロッカーの注射は、血液入力機能の変化を引き起こし(図5D)、おそらく末梢におけるCSF1R変化に起因するので、これらの画像のパラメトリックモデリングは必須である。パラメトリックモデリングは脳放射性代謝産物の含有を必要としなかった。なぜなら、HPLC解析は、ほとんど未変化の親[11 C]CPPCPCを動物脳内に示した(>95%)。
広告に対する免疫成分が存在し、特に自然免疫系が関与し、これは、多発性硬化症などの「典型的である」神経炎症性疾患、または上記のモデルのいくつかとは異なる(Heppner FL, et al. (2015))。以前の研究は、広告に罹患しているヒト被検者の脳におけるCSF1Rのアップレギュレーションの証拠を提供した(Akiyama Hら(1994); Walker DGら(2017); Lue LFら(2001))。および広告のトランスジェニックマウスモデルにおけるCSF1Rのアップレギュレーションの証拠を提供した(Murphy GM Jrら(2000); Yan SDら(1997);およびBoissonneault Vら(2009)。[11 C]CPPCの結合を、トランスジェニック広告マウス脳および死後広告ヒト脳組織において試験した。以前のデータ(Murphy GM Jr, et al., (2000); Yan SD, et al. (1997);およびBoissonneault V, et al. (2009))と一致して、トランスジェニック広告マウスにおける[11 C]CPPCのエクスビボ脳取り込みは、対照動物におけるものよりも有意に高かった(最大31%)(図3)。
現在開示されている被検者物質は、神経炎症におけるCSF1Rを画像化するためのPET放射性トレーサである[11 C]CPPCを部分的に提供する。放射性トレーサーの特異的結合は、LPS誘発神経炎症のマウス(最大59%)およびヒヒ(最大120%)モデル、広告のマウスモデル(31%)および多発性硬化症のマウスモデル(最大100%)、ならびに死後の広告ヒト脳組織(ベース/ブロック比2.7)で増加している。マウスにおける放射線量測定研究は、[11 C]CPPCがヒト研究に安全であることを実証した。[11 C]CPPC放射性代謝産物は動物脳内に最小限に入り、画像解析へのそれらの包含は必要ないことを示した。[11 C]CPPCは、様々な臨床シナリオでCSF1Rを検討するための臨床翻訳のために準備される。
BLZ945(Krauser JA、ら(2015))は、AstaTech (Bristol、PA)、ペキシダルチニブ(PLX3397) (DeNardo DG、ら(2011))から、eNovation Chemicals (Bridgewater、NJ)から購入され、化合物8は、以前に記載されたように、社内で調製された(Illig CR、ら(2008))。
1 H NMRスペクトルは、Bruker-500 NMR分光計を用いて、CDCl 3、 CD3 ODまたはDMSO-d 6(δ0ppmでの内部Me4 Siを参照)中で500MHzの公称共振周波数で記録した。Notre Dame Mass Spectrometry University of Notre Dame Mass Spectrometry設備でエレクトロスプレーイオン化(ESI)を利用して、高分解能質量スペクトルを商業的に記録した。
1.7.3 HPLC条件
チャールズ・リバー・ラボラトリーズ(MA、ウィルミントン)からの22〜24gのオスで、4〜8週の年齢の男性C57BL/6J遺伝子を用いた。5.6MBq (0.15 mCi)[11 C]CPPC [比放射能=462GBq/μmol (12.5 Ci/μmol)]を0.2mL生理食塩水中で外側尾静脈に注射した後、5、15、30および60分(1時間当たり3匹のマウス)に、子宮頸部脱臼によって動物を屠殺した。脳を取り出し、氷上で解剖した。脳領域(小脳、嗅球、海馬、前頭皮質、脳幹および残りの脳)の重量を測定し、それらの放射能含有量をγカウンターLKB/Wallac 1283 CompuGamma CS (Bridgeport、CT)で測定した。標準化取り込み値(%SUV)のパーセンテージを計算した(表2)。
Charles River Laboratoriesからの雄CD-1マウス(26〜28g、年齢=6〜7週間)を使用した。CPPC液(0.3、0.6、1.2、3.0、10、および20mg/kg)は、IV[11 C]CPPCの5分前にIPを与えられたが、基底動物は車両を与えられた(n =1用量当たり5)。5.1MBq (0.14 mCi)[11 C]CPPC [比放射能=511GBq/μmol (13.8 Ci/μmol)]を0.2mL生理食塩水中で外側尾静脈に注射した後、45分で子宮頸部脱臼によって動物を屠殺した。脳全体を取り出し、秤量し、その放射能含量をγカウンターLKB/Wallac 1283 CompuGamma CS (Bridgeport, CT)中で測定した。標準化取り込み値(%SUV)のパーセンテージを計算した。
Charles River Laboratoriesからの雄CD-1マウス(25〜27g、年齢=6〜7週間)を使用した。CPPC溶液(0.6または3.0mg/kg)を静注[11C]CPPCの5分前に腹腔内投与したが、基底動物には車両(1用量当たりn = 3)を投与した。5.0MBq (0.135 mCi)[11 C]CPPC [比放射能=390GBq/μmol (10.5 Ci/μmol)]を0.2mL生理食塩水中で外側尾静脈に注射した後、45分で子宮頸部脱臼によって動物を屠殺した。脳を除去し、皮質を氷上で迅速に切開し、血液試料(0.2〜0.5cc)を心臓から採取した。皮質および血液試料を秤量し、それらの放射能含量をγカウンターLKB/Wallac 1283 CompuGamma CS (Bridgeport, CT)中で測定した。皮質の結果変数は、血液補正なしで%SUVとして(図11A)、および血液補正ありでSUVRとして(図11B)提示される。
Charles River LaboratoriesからのオスC57BL/6Jマウス(22〜24g)を購入した。ミクログリア枯渇マウスは、前述のようにペキシダルチニブ(PLX3397)製剤化マウス固形飼料(290mg/kg)をC57BL/6マウス(5匹)に3週間給餌することによって得られた(Elmore MR, et al. (2014))。制御C57BL/6Jマウス(5匹)に標準マウス固形飼料を3週間与えた。処理の最終日に、0.2mL生理食塩水中の5.0MBq (0.135 mCi)[11 C]CPPC [比放射能=475GBq/μmol (12.8 Ci/μmol)]を外側尾静脈に注射した後、45分ですべての動物を頸部脱臼によって屠殺した。脳を取り出し、秤量し、それらの放射能含量をγカウンターLKB/Wallac 1283 CompuGamma CS (Bridgeport, CT)中で測定した。結果変数は%SUVとして計算した。
B6.Cg-Csf1rtm1.2Jwp/J (CSF1Rノックアウト、KO)マウス(21〜23g;年齢=4〜8週間; Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) (5匹)および年齢適合C57BL/6J対照(23〜27g) (5匹)を使用した。3.7MBq (0.1 mCi)[11 C]CPPC [比放射能=306GBq/μmol (8.3 Ci/μmol)]を静脈内注射し、放射性トレーサー注射の45分後に頸部脱臼によって屠殺した。全脳を除去し、血液試料(0.2〜0.5cc)を心臓から採取した。全脳および血液試料を秤量し、それらの放射能含量をγカウンターLKB/Wallac 1283 CompuGamma CS中で測定した。結果変数は%SUVとして計算した。
実験1、図1A。Charles River Laboratoriesの雄CD-1マウス9匹(25〜27g、週齢=6〜7週)を3つのコホートに分けた:1)偽処置マウス(n = 3)、ベースライン;2)リポ多糖類(LPS-頭蓋内)処置マウス(n = 3)、ベースライン;および3)リポ多糖類(LPS-頭蓋内)処置マウス(n = 3)、ブロッキング。CD1マウスをアバーチン(250mg/kg, IP)で麻酔した。周術期鎮痛はフィナジン(2.5mg/kg, SC)で提供した。右前脳の実質内注射の座標はAP -0.5mm' DV -2.5mm;正中線のML 1.0右であった。穴は、以前に露出した頭蓋骨に垂直に穿穴した。0.5μLのPBS中の滅菌リン酸緩衝生理食塩水(PBS) (0.5μL)または5μgのリポ多糖(LPS, O11:B4, Calbiochem, San Diego, CA)を、1μLのHamiltonシリンジを用いて脳実質に注射した。射出後、針を脳内にさらに3分間保持し、ゆっくりと除去した。切開部は歯科用セメントで密封した。放射性トレーサー試験はLPS投与後3日目に実施した。CPPC液(0.3mg/kg)を静注[11C]CPPCの5分前に腹腔内投与したが、基線動物には車両を投与した。LPSおよび対照動物に3.7MBq (0.1 mCi)[11 C]CPPC [比放射能=274GBq/μmol (7.4 Ci/μmol)]を静脈内注射し、放射性トレーサー注射の45分後に頸部脱臼によって屠殺した。脳全体を取り出し、氷上で解剖した。小脳、同側脳半球および対側脳半球と血液サンプルの重量を測定し、それらの放射能含有量をγカウンターLKB/Wallac 1283 CompuGamma CSで測定した。結果変数は%SUVとして計算した。
実験1、図2A。Charles River Laboratoriesの雄CD-1マウス15匹(25〜27g、週齢=6〜7週)を3つのコホートに分けた:1)対照マウス(n = 5)、ベースライン;2)リポ多糖類(LPS) - IP処理(n = 5)マウス、ベースライン;および3)CPPCでブロックしたリポ多糖類(LPS) - IP処理(n = 5)マウス。滅菌生理食塩水(10mg/kg、0.2mL)中のLPS (O111:B4、Calbiochem、San Diego、CA)溶液を腹腔内投与し、LPS投与後5日目に放射性トレーサー研究を行った。CPPC液(1mg/kg)を静注[11 C]CPPCの5分前に腹腔内投与したが、ベースライン動物には車両を投与した。LPSおよび対照動物に3.7MBq (0.1 mCi)[11 C]CPPC [比放射能=444GBq/μmol (12.0 Ci/μmol)]を静脈内注射し、放射性トレーサー注射の45分後に頸部脱臼によって屠殺した。脳全体を取り出し、氷上で解剖した。小脳と残りの脳の重量を測定し、γカウンターLKB/Wallac 1283 CompuGamma CSで放射能含量を測定した。結果変数は%SUVとして計算した。
アルツハイマー病関連アミロイドーシスのマウスモデルは、スウェーデンおよびインディアナ変異を有するアミロイド前駆体蛋白質(APP)を過剰発現したものを用いた。トランスジェニックAPPは、CaMKII促進剤によって駆動されるtTaの過剰発現によって活性化されるテトラサイクリントランスアクチベーター(tTa)感受性促進剤を有していた(5)。このような導入遺伝子の組み合わせにより、トランスジェニックAPPの過剰発現は前脳の主軸ニューロンでのみ観察された。いずれの導入遺伝子も発現しなかったマウスを対照とした。アルツハイマーの雄マウス(AD)とその性別を一致させた制御同腹仔は、試験時の16か月齢であった。この年齢で、広告マウスは皮質と海馬を含む前脳に有意なAβアミロイドプラーク析出を有する(Melnikova T, et al. (2013))。6匹の広告マウスと6匹の年齢をマッチさせた制御を本試験に用いた。5.6MBq (0.15 mCi)[11 C]CPPC [比放射能=340GBq/μmol (9.2 Ci/μmol)]を静脈内注射し、放射性トレーサー注射の45分後に頸部脱臼によって屠殺した。脳全体を取り出し、氷上で迅速に解剖した。小脳と残りの脳の重量を測定し、γカウンターLKB/Wallac 1283 CompuGamma CSで放射能含量を測定した。結果変数は%SUVとして計算した。
[11C]CPPCの放射線量測定を、15匹の雄CD-1マウス(23〜27g)を用いて、著者らの公表された手法(Stabin MGら(2005))に従って研究した。0.2mlの生理食塩水(7.4MBqまたは0.2 mCi)中の[11 C]CPPCの溶液を外側尾静脈にボーラスとして注射し、放射性トレーサー注射の10、30、45、60、および90分後にマウス群(n = 3)を安楽死させた。肺、心臓、腎臓、肝臓、脾臓、腸、胃、脳をすばやく摘出して氷上につけた。大腿骨1個と大腿骨筋肉、骨髄および血の試料も採取した。臓器を秤量し、組織放射能を自動ガンマカウンター(LKB Wallac 1282 CompuGamma CS Universal Gamma Counter)で測定した。臓器あたりの注入率(%ID/臓器)は、初回投与量の標準希釈液の試料と対比することによって計算した。すべての測定値を減衰について補正した。SAAM IIソフトウェア(Foster DM (1998))を用いて%ID/臓器の結果を適合させた。活動の時間積分(Stabin MGおよびSiegel JA (2003))を、成人男性モデルを使用して、OLINDA/EXMソフトウェア(Stabin MGら(2005))に入力した。活性は小腸(約35%)で観察された。体の残りにおける崩壊回数は、11 Cの全崩壊から他の体臓器における崩壊を差し引いて、統合された投与された活性の100%に等しいと仮定された。
データはすべて2つの指数関数によく適合した。ほとんどの臓器は、約0.002〜0.006mSv/MBq(0.007〜0.011rem/mCi)を受けるようである。小腸は0.047mSv/MBq(0.17rem/mCi)程度の最高線量を受けるようである。有効線量は約0.0048mSv/MBq(0.018rem/mCi)である。
1.7.9 実験的自己免疫性脳炎マウスにおけるPET/CT画像(図4、図13)
Charles River Laboratoriesからの6匹の雄CD-1マウス(25〜27g、年齢=6〜7週間)を使用した。動物に37MBq (1 mCi)[11 C]CPPC [比放射能=673GBq/μmol (18.2 Ci/μmol)]を静脈内注射し、放射性トレーサー注射の10分後(3匹)および30分後(3匹)に頸部脱臼によって屠殺した。全脳を取り出し、氷上で解剖し、血液試料(0.5cc)を心臓から採取した。マウス血漿および脳内の[11 C]CPPCの放射性代謝産物を、ヒについて上記した一般HPLC法を用いて分析した。HPLC分析の前に、マウス脳を、2mLの混合物50%アセトニトリル:50%リン酸緩衝液(Et3N、H3PO4、pH 7.2)中でホモジナイズした。均一化物を遠心分離(5分間1400g)し、0.2マイクロンのフィルタと上澄みを用いて上流物質をフィルターして、現象のGemini C18、10μ、4.6 x 250mmおよび2m/minイソクラティック溶解と50%アセトニトリル-50%のアクリルトリエチラミン、c = 0.06 MおよびpH=7.2を移動相として、無線溶出で解析した。本研究は、マウス血漿中で放射性トレーサー[11C]CPPCがヒ血漿中と同じ2つの放射性代謝物を形成することを示した(図17)。放射性代謝物は血液脳関門をほとんど透過せず、脳内での存在は低かった(表4)
雄CD-1マウス6匹(25〜27g、Charles River)にLPS (O111:B4、Calbiochem、San Diego、CA、10mg/kg、0.2mL)を腹腔内投与し、LPS投与後4日目にマウスを安楽死させ、全脳を採取した。脳の半分を液体窒素中でスナップ凍結し、ウェスタンブロット分析のために-80℃で保存した。脳の残りの半分は、4℃で1mLのRNAlater(登録商標)(Millipore Sigma, St. Luis, MO)中に直ちに保存した。24時間後、RNAlater(登録商標)溶液を試料から取り出し、脳を-80℃で凍結し、全RNA免震離した。
バブーンPET検討を図15および図16に示す。
2.4mmの軸方向分解能(FWHM)および2.4〜2.8mmの面分解能を有するCPS/CTI高解像度研究トモグラフ(HRRT)を用いてPET画像を取得した。動物を麻酔し、前述のように取り扱った(Horti AG, et al. (2016))。90分PETデータを30フレームにビンニングした:4つの15秒、4つの30秒、3つの1分、2つの2分、5つの4分、および12つの5分フレーム。放射性崩壊、デッドタイム、減衰量、散乱およびランダムについての補正を伴う反復秩序化サブセット期待最大化(OS-EM)アルゴリズム(6反復および16サブセットを伴う)を使用して、画像を再構成した(Rahmim A, et al. (2005))。再構成像空間は、各々1.22 mm3の立方体ボクセルからなり、31cm×31cm (トランス軸方向)および25cm (軸方向)のスパンニング寸法であった。
ソフトウェアPMOD (v3.7, PMOD Technologies Ltd, Zurich, Switzerland)を用いて、画像解析および動力学モデリングを行った。動的PET画像は、まずMRI画像と一緒に登録された。次いで、13の代表的なヒの脳構造を含む、局所的に開発された関心体積(VOI)テンプレートを、動物のMRI画像に転送した。VOIには前頭・側頭回、視床、海馬、尾状核、被殻、扁桃体、淡蒼球、島、視床下部、小脳、脳梁、白質が含まれた。各VOIの時間活性曲線(TAC)は、ポリエチレンテレフタレートフレーム上にVOIを適用することによって得られた。
アリールアミドの合成
一般に、合成経路は、2-フルオロ-4-クロロニトロベンゼン2と、エタノール中のピペリジンまたは4-メチルピペリジンとのSNAr反応で開始し、N-アルキル化化合物4a〜bを非常に高い収率で得た。N-メチルピペラジンは140℃でニート反応で4a-bと反応して化合物5a-bを与える。一方、N‐Bocピペラジンは無機塩基K2 CO3の存在下で4a‐bと溶媒としてDMSOと反応して化合物5c‐5dを生成する。ニトロ基のアニリンへの還元、続いて5-シアノフラン-2-カルボン酸または4-シアノ-1H-ピロール-2-カルボン酸との標準的なアミド結合形成により、所望の生成物1a、1c、1eおよび7a〜cを得た。放射合成のために、塩化メチレン中のTFAを用いたN‐Boc脱保護を伴う7a‐cから得られた前駆体1b,1dおよび1f。
試薬および条件: (a)エタノール、0℃〜rt、0.5時間、96%;(b)140℃、5a〜bについて12時間、K2 CO3、DMSO、110℃、5c〜dについて12時間、80%〜95%;(c)Zn、NH4Cl、THF/MeOH/H2O、還流、1時間、90%;(d)HATU、DIPEA、DMF、rt、5-シアノフラン-2-カルボン酸、1a、1c、7a〜bおよび4-シアノ-1H-ピロール-2-カルボン酸、1e、7c、12時間、75〜82%;(e)TFA、MC、rt、12時間、90%。
CSF1R誘導体1a、1c、1e、1g-1lの結合親和性
明細書において言及された全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、現在開示されている被検者事項が関係する当業者の量を示すものである。本明細書において言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献(例えば、WEBサイト、データベースなど)は、個々の刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献が、具体的かつ個別に基準により組み込まれることが示されているのと同程度に、その全体が基準により本明細書に組み込まれる。多くの特許出願、特許、および他の参考文献が本明細書において言及されるが、このような参考文献は、これらの文献のいずれも、当該技術分野における技術常識の一部を形成するという承認を構成しないことが理解されるであろう。 明細書と援用された引例のいずれかとの間に矛盾がある場合は、明細書(援用された引例に基づくその補正を含む)が支配する。用語の標準的な技術的に許容される意味は、他に示さない限り、本明細書において使用される。本明細書では、様々な用語の標準的な略号を使用する。
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本発明は、国立衛生研究所により授与されたAG054802の下、米国政府の支援によってなされた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
R1は、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、C1-C8アルコキシル、C1-C8アルキルアミノ、C1 -C8ジアルキルアミノ、および-N(C1 -C8 アルキル)(SO2)(C1 -C8 アルキル)からなる群より選択され、R1は任意にR*で置換され得、またはR1はPETイメージングに適した放射性同位体であり得;
R2は、置換または非置換のヘテロアルキルであり、R2は任意にR*で置換され得;
R3は、置換または非置換のヘテロアリールであり、R 3は任意にR*で置換され得;
R4は、H、置換または非置換のC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;または、
その薬理的に許容される塩であり;
R1, R2, R3またはR5の少なくとも1つはR*で置換されるか、またはPETイメージングに適した放射性同位体である。
マクロファージコロニー刺激因子‐1(CSF1)は、種々の炎症性疾患の原因となる最も一般的な炎症誘発性サイトカインの1つである。CSF1はその受容体であるCSF1Rと相互作用し、単球/マクロファージ系細胞の分化と増殖をもたらす。CSF1R発現レベルの増加は、アルツハイマー症(AD)、脳腫瘍、多発性硬化症(MS)、外傷性脳損傷などを含むが、これらに限定されない種々の神経炎症性障害と関連している。Walker et al, 2017を参照のこと。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、1つ以上の神経炎症性または神経変性の疾患または病気に罹患しているかその疑いがある被検者において、マクロファージコロニー刺激因子1受容体(CSF1R)をイメージングするためのイメージング剤を提供し、このイメージング剤は、式(I)の化合物を含む:
R1は、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、C1 -C8アルコキシル、C1 -C8アルキルアミノ、C1 -C8ジアルキルアミノ、-N(C1 -C8アルキル)(SO2)(C1-C8アルキル)からなる群より選択され、R1は任意にR*で置換され得、またはR1はPETイメージングに適した放射性同位体であり得;
R2は置換または非置換のヘテロアルキルであり、R2は任意にR*で置換することができ;
R3は置換または非置換のヘテロアリールであり、R 3は任意にR*で置換することができ、
R 4は、H、置換または非置換のC 1 -C 8アルキル、C 1 -C 8アルコキシル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される、または、その薬理的に許容可能な塩であり;
R1, R2, R3またはR5の少なくとも1つはR*で置換されるか、またはPETイメージングに適した放射性同位体である。
pは0と1から選択された整数であり;
qは、0、1、2、3、4および5 からなる群から選択された整数であり;
rは、0、1、2、3および4からなる群から選択された整数であり;
R11は、C1 -C8置換または非置換のアルキル、C1 -C8アルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、および-CF3からなる群より選択され;
R12は、H、置換または非置換のC1 -C8アルキル、カルボキシル、-(SO2)-(アルキル)、およびR*からなる群より選択される。
pは0と1から選択された整数であり;
qは、0、1、2、3、4、および5 からなる群から選択された整数であり;
rは、0、1、2、3、および4からなる群から選択された整数であり;
R11は、C1 -C8置換または非置換のアルキル、C1 -C8アルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、および-CF3からなる群より選択される。
pは、0と1からなる群から選択された整数であり;
R11は、C1 -C8置換または非置換のアルキル、C1 -C8アルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、および-CF3からなる群より選択され;
R12は、H、置換または非置換のC1 -C8アルキル、カルボキシル、-(SO2)-(アルキル)、およびR*からなる群より選択される。
(a)X, Y, Z はそれぞれ-CR5-であり;
(b)XおよびZはそれぞれ-N-で、Yは-CR5-であり;
(c)Xは-N- で、YとZはそれぞれ-CR5であり;
(d)XおよびYはNで、Zは-CR5 -であり;
(e)XおよびYはそれぞれ-CR5-で、ZはNであり;
R5は任意に少なくとも1回R*で置換され得る。
R6は、H、C1-C8アルキル、-C(=O)-O-Rおよび-(CH2)n-R10からなる群から選択され;nは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択された整数であり;R9およびR10はそれぞれC1 -C8直鎖または分岐アルキルであり、R6は任意にR*で置換することができ、またR6はR*であり得;
R7は、HまたはC1 -C8アルキルからなる群より選択され、R7は任意にR*で置換することができ、またはR7はR*であり得;
R8は、置換または非置換のピロリル、フラニル、およびピリジニルであり、R8は任意にR*で置換され得;または、その薬学的に許容可能な塩であり;
R6, R7、またはR8の少なくとも1つはR*で置換されるか、またはR*である。
pは、0と1からなる群より選択された整数であり;
R11は、C1 -C8置換または非置換のアルキル、C1 -C8アルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、および-CF3からなる群より選択され;
R12は、H、置換または非置換のC1 -C8アルキル、カルボキシル、-(SO2)-(C1-C8アルキル)、およびR*からなる群より選択され;R6, R7およびR8はそれぞれ任意にR*で置換され得る。
5-シアノ-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド(1a);
5-シアノ-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド(1c);
4-シアノ-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(1e);
4-シアノ-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド(1g);
5-シアノ-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-3-カルボキサミド(1h);
6-フルオロ-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミド(1i);
6-ブロモ-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミド(1i);
tert-ブチル4-(4-(5-シアノフラン-2-カルボキサミド)-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(7a);
tert-ブチル4-(5-シアノフラン-2-カルボキサミド)-3-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(7b);
tert-ブチル4-(4-(4-シアノ-1H-ピロール-2-カルボキサミド)-3-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(7c);
5-シアノ-N-(4-(ピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド(1b);
5-シアノ-N-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド(1d);
4-シアノ-N-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(1f);
5-シアノ-N-(4-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド(1k);
4-シアノ-N-(4-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(1l);
N-(4-(4-(2-ブロモエチル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-シアノフラン-2-カルボキサミド(1m);
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘックス-1-エニル-4-[1-(2-ジメチルアミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド(1g);および
4-シアノ-N-(5-(1-(メチルグリシル)ピペリジン-4-イル)-2',3',4',5'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド(1h)
からなる群より選択される:
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、1以上の神経炎症性または神経変性の疾患または病気に罹患しているかその疑いがある被検者においてマクロファージコロニー刺激因子1受容体(CSF1R)をイメージングする方法を提供し、この方法は、有効量の式(I)のイメージング剤、またはその薬学的に許容される塩を被検者に投与するステップと、PET画像を撮影するステップとを含む。
さらに他の実施形態において、本開示の主題は、本開示による化合物を含むキットを提供する。
別の態様において、本開示は、本開示による化合物を単独で、または薬学的に許容された賦形剤と混合した1つ以上の追加の治療薬と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。当業者であれば、医薬組成物が上記の化合物の薬学的に許容される塩を含むことを認識するであろう。薬学的に許容される塩は、当業者に一般的に公知されているものであり、本明細書に記載される化合物に見出される特定の置換基部分に依存して、比較的非毒性の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含む。本開示の化合物が比較的酸性の機能性を含む場合、塩基付加塩は、このような化合物の中性形態を、純粋な、もしくは適切な不活性溶媒中の十分な量の所望の塩基と接触させることにより、またはイオン性錯体中の1つの塩基対イオン(塩基)が別のものに置換されるイオン交換により、得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、あるいはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。
本明細書では特定の用語を用いているが、それらは一般的かつ説明的な意味でのみ用いており、限定するためではない。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および化学用語は、本開示の主題が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
で表される構造は、環構造、例えば、3-炭素、4-炭素、5-炭素、6-炭素、7-炭素などの脂肪族および/または芳香族環状化合物を指し、これには、置換基であるR基を含む飽和環構造、部分飽和環構造および不飽和環構造が含まれ、R基は存在または不在であることができ、存在する場合、1つ以上のR基はそれぞれ、環構造の1つ以上の利用可能な炭素原子上で置換され得る。R基の存在または不在およびR基の数は、変数「n」の値によって決定され、nは概して0〜環上の置換可能な炭素原子の数の値を有する整数である。各R基は、2つ以上であれば、別のR基ではなく、環構造上の利用可能な炭素上で置換される。例えば、nが0〜2である上記の構造は、以下を含むがこれらに限定されない化合物基を含む。
マクロファージコロニー刺激因子1受容体(CSF1R)を標的としたミクログリアのPETイメージング
5‐シアノ‐N‐(4‐(4‐[11C]メチルピペラジン‐1‐イル)‐2‐(ピペリジン‐1‐イル)フェニル)フラン‐2‐カルボキサミド([11 C]CPPC)は、ミクログリア特異的マーカーであるCSF1Rに特異的なPET放射性トレーサーである。この化合物は、反応性ミクログリア、疾患関連ミクログリアおよびそれらの神経炎症への寄与をin vivoでイメージングするための非侵襲的ツールとして使用することができる。神経炎症は、種々の神経精神疾患の基礎的な病原性の特徴であると考えられている。[11 C]CPPCはまた、中枢神経系の悪性腫瘍の免疫環境を特異的に研究するため、および抹消悪性腫瘍に対する免疫療法の潜在的な神経炎症の悪影響を監視するためにも使用することができる。このPET剤は、患者に非侵襲的で再現性のある読出しを提供するだけでなく、薬物標的の関与を測定できるという点でも、神経炎症、特にCSF1Rを標的とする新しい治療薬の開発において価値があると考えられている。
強力かつ選択的なCSF1R阻害剤である5‐シアノ‐N‐(4‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)‐2‐(ピペリジン‐1‐イル)フェニル)フラン‐2‐カルボキサミドは、製薬産業(Illig CR, et al. (2008))によって開発された。ここでは、その同位体である5‐シアノ‐N‐(4‐[11 C]メチルピペラジン‐1‐イル)‐2‐(ピペリジン‐1‐イル)フェニル)フラン‐2‐カルボキサミド([11 C]CPPC)の放射性合成について説明し、神経炎症におけるCSF1RのPETイメージングに対する[11 C]CPPCの可能性について評価する。
CSF1R阻害剤BLZ945(Krauser JA, et al. (2015))およびペキシダルチニブ(PLX3397) (DeNardo DG, et al. (2011))を商業的に入手し、化合物8は前述のように社内で調製した(Illig CR, et al. (2008))。CPPC [5-シアノ-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミドの合成は、前述のように行い(Illig CR, et. Al.(2008))、[11 C]CPPC、5-シアノ-N-(4-(ピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド(Pre-CPPC)の放射性標識のためのノル-メチル前駆体を同様に調製した(図8)。[11 C]CH3 IとPre-CPPCとの反応によって[11 C]CPPCを調製した(図9)。
動物プロトコルはジョンズホプキンス大学医療機関の動物実験委員会の承認を受けた。
Charles River LaboratoriesのC57BL/6Jマウス(22〜27g)またはCD-1マウス(25〜27g)を対照とした。ミクログリアを枯渇させたマウスは、前述のようにして入手した(Elmore MR, et al. (2014))。CSF1R KO (B6.Cg-Csf1rtm1.2Jwp/J)マウスは、ジャクソン・ラボラトリーズから購入した。スウェーデンおよびインディアナの変異を有する、アミロイド前駆体蛋白質を過剰発現させたAD関連アミロイドーシスのマウスモデルを社内で作成した(Melnikova T, et al. (2013))。雄のCD-1マウスに、神経炎症の頭蓋内LPSモデル(i.c.-LPS)として、LPS (5μg;右前脳)を頭蓋内に注射した(Dobos N, et al. (2012))。神経炎症のi.p.モデル(i.p.-LPS)は、前述の様に、LPS (10mg/kg; 0.2mL; i.p.)を雄のCD-1マウスに接種することによって作製した(Qin L, et al. (2007))。実験的自己免疫脳炎(EAE)マウスモデルに関して、雌のC57BL/6Jマウスに、前述のように、MOG35-55ペプチドを摂取した(Jones MV, et al. (2008))。MOGを接種した症候性マウスと未接種の健康なマウスとを、初回接種の14日後にスキャンした。
マウス実験の結果は、標準化取り込み値の割合(%SUV)、または血中の放射能濃度で補正した%SUVとして算出した:
(SUVR):SUVR=%SUV組織/%SUV血液SUVR=%SUV組織/%SUV血液
対照マウスは、0.2mLの生理食塩水中の5.6MBq (0.15 mCi)[11C]CPPCを側部尾静脈に注射した後、種々のタイムポイントにおいて頸部脱臼によって犠牲にした。脳を取り出し、氷上で解剖した。脳の各部位の重量を測定し、その放射能量をγカウンターで測定した。他の全てのマウスの生体内分布研究も同様に行った。
マウス(雄のCD1またはC57BL/6J)を、[11 C]CPPCの静脈注射の45分後に頸部脱臼によって犠牲にした。遮断剤であるCPPC (0.3、0.6、1.2、3.0、10、20mg/kg)、またはCSF1R阻害剤である化合物8(Illig CRら(2008)) (2mg/kg)を、[11 C]CPPC の5分前にi.p.で投与し、ベースライン動物には賦形剤を投与した。脳を取り出し、氷上で解剖し、血液を心臓から採取した。ベースラインでの[11 C]CPPCの局所的脳内取り込みを遮断時と比較した。
これらの研究は、対照マウスにおけるベースラインおよび遮断実験と同様に行った。
Csf1r mRNAおよびCSF1Rタンパク質のレベルを、それぞれqRT-PCRおよびウェスタンブロット分析によって測定した(図14)。
各マウス(3匹のEAEおよび1匹の対照)に[11 C]CPPCを静脈注射し、続いてPET/CTスキャナーでイメージングした。PETおよびCTデータは、製造業者のソフトウェアを使用して再構築し、医療イメージングデータ分析(AMIDE)ソフトウェア(amide.sourceforge.net/)を使用して表示した。ダイナミックレンジを確保するために、Harderianおよび唾液腺PET信号を部分的にマスクした。
ベースライン研究のため、雄のCD-1マウスに、上記のように[11 C]CPPCを注射し、投与後10、30、45、60、および90分に安楽死させた。各器官を速やかに取り出し、器官当たりの注入量(%ID)を測定した。[11 C]CPPCのヒト放射線量測定は、SAAM II (シミュレーション解析およびモデリングII)およびOLINDA/EXMソフトウェアを使用して、マウス生体内分布データから推定した。データを商業的に分析した(RADAR, Inc.)。
高解像度リサーチトモグラフ(CPS Innovations, Inc.)を用いて、雄のヒヒ(Papio Anubis; 25kg)に90分間のダイナミックPETスキャンを3回実施した(1回目:ベースライン;2回目: LPS投与後のベースライン;3回目: LPS投与+遮断)。簡単に説明すると、全てのPETスキャンは、444〜703MBq (12〜19 mCi)の[11 C]CPPC [比放射能:1096〜1184GBq/μmol (29.6〜32.0 Ci/μmol)]の静脈注射で行った。LPSスキャンでは、放射性トレーサーの4時間前に0.05mg/kgのLPSをヒヒに静脈注射した。LPS+遮断スキャンでは、選択的CSF1R阻害剤であるCPPC(1mg/kg)を放射性トレーサーの1.5時間前に皮下投与した。サイトカインIL-6の血清レベルの変化をELISAでモニターした(図14)。ヒヒの動脈血のPETデータ解析および放射性代謝物の解析を以下に詳述する。
ヒト組織の使用は、ジョンズホプキンス大学医療機関の治験審査委員会の承認を得ている。スライドガラスに載せた、AD罹患したヒトの被検者3名と健常対照1名(人口統計学については表5を参照)の下頭頂皮質の切片(20μm)をin vitroオートラジオグラフィーに使用した。ベースラインスライドを[11 C]CPPCでプローブし、一方で遮断スライドを[11 C]CPPC+遮断剤(CPPC、BLZ945、ペキシダルチニブまたは化合物8)でプローブして、CSF1R結合の特異性を調べた。スライドをX線フィルムに曝露し、結果を湿組織のpmol/mm3±SDとして表した。
放射性標識のための前駆体であるPre-CPPCを4つの工程で調製し、全体の収率はマルチミリグラム量で54%(図7)だった。放射性トレーサーである[11 C]CPPCは、非崩壊補正放射化学収率21±8% (n = 17)、放射化学純度95%以上、合成終了時の比放射能977±451GBq/μmol (26.4±12.2 Ci/μmol)で調製した(図9)。
放射性トレーサー注入後、種々のタイムポイントにおける[11 C]CPPCの局所的脳内取り込みを表1および2に示す。放射性トレーサー注入後5〜15分で、150%SUVのピーク取り込み値が前頭葉皮質に見られた。以下に述べるいくつかの研究における45分タイムポイントを含む30〜60分の間、%SUVの変化は安定していた。
[11 C]CPPC取り込みの遮断は、先ず、非放射性標識CPPC(0.6〜20mg/kg) の投与量を段階的に増やして行った。本研究は、低投与量での放射性トレーサー%SUV取り込みの減少はみられず、高投与量では徐々に増加する傾向が見られた(図10)。しかしながら、脳への取り込みをSUVRとして血液入力関数について補正した場合、放射能が20%減少するという有意な遮断効果が見られた(図11)。
この研究は、ミクログリアを除去したマウス脳において、放射性トレーサーの取り込みがわずかに(14%)であるが、有意に減少したことが示された(図12A)。
この研究では、KOマウス脳における[11 C]CPPCの脳への取り込み(%SUV)が対照マウスと比較して同等であることが示された(図12B)。
これらの研究は、頭蓋内LPS(i.c.-LPS)(Dobos N, et al. (2012))およびi.p. LPS(i.p.-LPS)(Qin L, et al. (2007); Catorce MN and Gevorkian G(2016))の2つのマウスLPS誘導神経炎症モデルで実施した。先ず、i.p.-LPSマウスの脳におけるCSF1R発現の誘導を調べたところ、qRT-PCRおよびウエスタンブロット解析により、Csf1r mRNAが2倍に、そして蛋白質が6倍に増加していることが認められた(図14)。
2つの独立した実験を行った(図1)。いずれの実験でも、shamマウスに対するLPSマウスの%SUVの増加は有意であり、対側半球よりも同側半球で高かった。最大の増加は、LPSを注入した同側前頭四分円(53%)において観察された(図1B)。非放射性標識CPPCPCによる[11 C]CPPCの遮断は投与量に依存していた。低投与量の遮断剤(0.3mg/kg)(図1A)を使用した場合、最初の実験における取り込みの減少は有意ではなかった。高投与量の遮断剤(0.6または1.2mg/kg)は、LPS投与動物における[11 C]CPPCの取り込みを有意に減少させた(図1B)。
3つの独立した実験を行った。i.p.-LPSマウスにおける最初の実験では、[11 C]CPPCは対照動物と比較して%SUV脳取り込みの増加(55%)を示したが、非放射性標識CPPCによる遮断は、LPS動物の%SUV放射能の有意な減少は見られなかった(図2A)。第2および第3の実験において、%SUV取り込みは、SUVRとして血中放射能について補正された(図2Bおよび図2C)。SUVR取り込みは、対照マウスよりもi.p.‐LPSマウスで有意に大きかった。2つの異なるCSF1R阻害剤、CPPC (図2B)および化合物8(図2C)による遮断により、取り込み量が対照レベルまで有意に減少した。血中放射能濃度は、i.p.-LPSベースライン(14%減少)およびi.p.-LPS遮断実験(39%増加)では、対照と比較して変化した。
[11 C]CPPCPC取り込みは、ADマウスの全ての脳領域において有意に高く、大脳皮質において最大の増加(31%)を示した(図3)。
ほとんどの器官は、0.002〜0.006mSv/MBq[0.007〜0.011線量当量(レム:Rem)/mCi]を受けた。小腸は最も高い線量である0.047mSv/MBq(0.17 Rem/mCi)を受けた。実効線量は0.0048mSv/MBq(0.018 Rem/mCi)だった(表3)。
EAEの重症度のスペクトル(EAEスコア0.5、2.5、および4.5)を表す3匹のマウスと、抗原またはアジュバントを投与していない1匹の健常マウスに[11 C]CPPCを注射し、PET/CTを用いて動的にスキャンした(図4)。各マウスの最大強度投影(MIP)画像および矢状断面図(図4A)は、脳幹における最大の増加(99%)を示し、疾患の重症度と相関する放射性トレーサーの取り込み強度を示しているが(図4B)、筋肉取り込みはマウス間で同等であった。ハーデリアン腺および唾液腺の閾値処理のなされていない生の画像を図13に示す。
同じヒヒにおけるベースライン、LPS、およびLPS+遮断の実験におけるPET[11 C]CPPCのダイナミックスキャンを比較すると、LPS処理後にパラメトリック分布容積(VT)が増加し、LPS+遮断処理後にVTがベースラインレベルまで減少したことが示された(図5および図15)。IL-6の血中濃度は、LPSの投与後に強く上昇したことから、急性炎症の誘導に成功したことを示唆している(図16)。
AD脳切片と対照脳切片(図6および表6)における[11 C]CPPCベースラインオートラジオグラフィーを比較したところ、AD脳における放射性トレーサー結合が増加(75〜99%)していた。結合の特異性は、ベースライン結合と、4つの異なるCSF1R阻害剤を使用した遮断実験における結合とを比較することによってテストした。AD脳におけるベースライン/遮断比は1.7〜2.7(遮断剤: CPPC)であったのに対し、対照脳において比は1.4であった(図6および表6)。他のCSF1R遮断剤(化合物8、BLZ945、PLX3397)を同じAD脳で使用した場合、ベースライン/遮断比はそれぞれ2.0±0.23、1.79±0.88および1.25±0.25であった(図20)。
本開示の主題は、ヒトの脳組織においてin vitroで、また神経炎症の非ヒト霊長類およびマウスモデルにおいてin vivoで、CSF1Rに特異的なPET放射性トレーサーを提供する。研究者ら[Tronel C, et al. (2017); Janssen B, et al. (2018)を参照]は、神経炎症のためのPETバイオマーカーの開発および実施に取り組んできたが、[11 C]CPPCまで、脳の常在免疫細胞であるミクログリアに対する選択性を証明したものはなかった。
対照マウスにおける[11 C]CPPCの脳への取り込みはロバストであり、前頭葉皮質で150%SUVまたは6.4%ID/g組織のピークを示し、その後減少した(表2)。局所脳分布は中等度に不均一であり、前頭皮質における放射能の蓄積が最も多く、正常なマウスの脳におけるCSF1R式の発現の分析と一致した(Nandi S, et al. (2012))。今回研究した脳領域の中で、脳幹および小脳は[11 C]CPPCの蓄積が最も少なかった。
LPS刺激は、神経炎症の一般的なモデルである(Qin L, et al. (2007); Catorce MNおよびGevorkian G (2016))。LPS誘発性神経炎症は、げっ歯類、非ヒト霊長類、さらにはヒト被検者における種々のPET放射性トレーサーを実験するために使用された[Tronel C, et al. (2017)参照のこと]。LPS神経炎症モデルにおけるCSF1Rの発現に関する報告はない。i.p.-LPSマウスと対照マウスの脳内のCSF1R量をqRT-PCR法およびウエスタンブロットを用いて比較したところ、Csf1r mRNAおよびCSF1Rタンパク質の発現が高くなることがわかった(図14)。本研究では、LPS誘発性神経炎症の2つのマウスモデル、i.c.-LPS (Dobos N, et al. (2012); Aid S, et al. (2010)およびi.p.-LPS (Qin L, et al. (2007)、Catorce MNおよびGevorkian G (2016))を使用した。定位手術はi.c-LPS動物の血液脳関門を損傷する可能性があるにもかかわらず、局所的な神経炎症を生じさせるこのモデルは、当初、拡散した神経炎症を起こすi.p-LPSモデルよりも魅力的に思えた。しかしながら、[11 C]CPPCを用いたさらなる研究は、両方のモデルを用いて同等の結果を示した。
C57BL/6 MOG35-55 EAEモデルにおけるPET/CTイメージングは、PET信号強度が疾患スコアに比例し(図4)、EAEモデルにおける脱髄の局所分布と一致して、脳幹、小脳および頸椎に大部分が集中していることを示した。[11 C]CPPCの脳幹への取り込みは、対照マウスと比べてEAEマウスは最大で2倍であった。
[11C]CPPCをヒトへ将来応用するために、線量測定を行った。このマウス研究は、ヒト被検者に投与される提案された740MBq (20 mCi)[11 C]CPPCの投与量が、現行の食品医薬品局の上限(5 レム; (5. Federal Register §361.1 (2018))を下回る放射線負荷となることを実証したが、この推定値を確認するためには、ヒト被検者における実際の研究が必要である。
ヒヒにLPSを全身投与すると、ミクログリアの活性化が起こる(Hannestad J, et al. (2012))。本報告では、対照ヒヒおよび低投与量のLPS(0.05mg/kg, i.v.)を注射した同じヒヒで、[11 C]CPPCの結合特性をテストした。分布容積(VT)の2倍以上の増加がLPS投与動物の全脳領域において見られた(図5および図15)。LPS-ヒヒにおけるパラメトリックVTの増加は、非放射性標識CPPCPの注射によって完全に遮断された(図5Aおよび図15)。LPSおよび遮断剤の注射は、おそらく末梢におけるCSF1Rの変化に起因すると思われる血液入力関数の変化を引き起こすので(図5D)、これらの画像のパラメトリックモデリングは不可欠である。HPLC解析では、動物脳内で親の[11 C]CPPCPCはほとんど変化を示さなかった(>95%)ので、パラメトリックモデリングは脳放射性代謝物の含有を必要としなかった。
ADには、特に自然免疫系が関与する免疫成分が存在し、これは、多発性硬化症や上記のいくつかのモデルのような「典型的な」神経炎症性疾患とは異なる(Heppner FL, et al. (2015))。これまでの研究では、ADに罹患しているヒト被検者の脳におけるCSF1Rのアップレギュレーションの証拠が示された(Akiyama Hら(1994); Walker DGら(2017); Lue LFら(2001))、また、ADのトランスジェニックマウスモデルにおけるCSF1Rのアップレギュレーションの証拠が示された(Murphy GM Jrら(2000); Yan SDら(1997);およびBoissonneault Vら(2009)。[11 C]CPPCの結合を、トランスジェニックADマウス脳および死後のADヒト脳組織において実験した。以前のデータ(Murphy GM Jr, et al., (2000); Yan SD, et al. (1997);およびBoissonneault V, et al. (2009))と一致して、トランスジェニックADマウスにおける[11 C]CPPCのex vivoでの脳への取り込みは、対照動物におけるものよりも有意に高かった(最大31%)(図3)。
本開示の主題は、一部には、神経炎症におけるCSF1RをイメージングするためのPET放射性トレーサーである[11 C]CPPCを提供する。放射性トレーサーの特異的結合は、LPSによる神経炎症モデルのマウス(最大59%)およびヒヒ(最大120%)、ADのマウスモデル(31%)および多発性硬化症のマウスモデル(最大100%)、ならびに死後のADのヒト脳組織(ベース/遮断比2.7)で増加した。マウスでの放射線量測定研究は、[11 C]CPPCがヒト研究においても安全であることを実証した。[11 C]CPPC放射性代謝物は動物の脳内への侵入が少なく、画像解析にそれらを含める必要がないことを示している。[11 C]CPPCは、種々の臨床シナリオでCSF1Rを研究するための臨床応用が期待されている。
BLZ945(Krauser JA, et. Al.(2015))はAstaTech (Bristol、PA)から、ペキシダルチニブ(PLX3397) (DeNardo DG、ら(2011))はeNovation Chemicals (Bridgewater、NJ)から購入し、化合物8は前述の通り社内で調製した(Illig CR, et. al. (2008))。
1 H NMRスペクトルは、Bruker-500 NMR分光計を用いて、CDCl 3、CD3 ODまたはDMSO-d 6(δ0ppmでの内部Me4 Siを参照)中で500MHzの公称共振周波数で記録した。高分解能マススペクトルは、ノートルダム大学の質量分析施設において、エレクトロスプレーイオン化(ESI)を使って商業的に記録した。
調製: カラム、XBridge C18、10x250mm (Waters、Milford、MA)。移動相:45%:55%アセトニトリル:トリエチルアミン-リン酸緩衝液、pH 7.2。流量: 12mL/分、保持時間7分。分析:カラム、Luna C18、10ミクロン、4.6x250mm (Phenomenex、Torrance、CA)。移動相:60%:40%アセトニトリル:0.1M aq.ギ酸アンモニウム。流量: 3mL/分、保持時間3.5分。
Charles River Laboratories (Wilmington, MA)の、4〜8週齢、22〜24gの雄のC57BL/6Jマウスを使用した。5.6MBq (0.15 mCi)の[11 C]CPPC [比放射能=462GBq/μmol (12.5 Ci/μmol)]を0.2mLの生理食塩水に溶かして外側尾静脈に注射した後、5、15、30および60分後、これらの動物を頸椎脱臼によって犠牲にした(タイムポイント当たり3匹のマウス)。脳を取り出し、氷上で解剖した。脳領域(小脳、嗅球、海馬、前頭皮質、脳幹および残りの脳)の重量を測定し、それらの放射能含有量をγカウンターLKB/Wallac 1283 CompuGamma CS (Bridgeport、CT)で測定した。標準化取り込み値(%SUV)の割合を算出した(表2)。
Charles River Laboratoriesからの雄のCD-1マウス(26〜28g、6〜7週齢)を使用した。CPPC溶液(0.3、0.6、1.2、3.0、10、および20mg/kg)をIV[11 C]CPPCの5分前にIP投与し、ベースライン動物には賦形剤を投与した(投与量当たりn=5)。5.1MBq (0.14 mCi)[11 C]CPPC [比放射能=511GBq/μmol (13.8 Ci/μmol)]を0.2mLの生理食塩水に溶かしたものを外側尾静脈に注射した後、45分後に動物を頸椎脱臼によって犠牲にした。脳全体を取り出し、重さを測定し、その放射能含有量をγカウンターLKB/Wallac 1283 CompuGamma CS (Bridgeport, CT)で測定した。標準化取り込み値(%SUV)の割合を算出した。
Charles River Laboratoriesからの雄のCD-1マウス(25〜27g、6〜7週齢)を使用した。CPPC溶液(0.6または3.0mg/kg)をIV[11 C]CPPCの5分前にIP投与し、ベースライン動物には賦形剤(1投与量当たりn = 3)を投与した。5.0MBq (0.135 mCi)[11 C]CPPC [比放射能=390GBq/μmol (10.5 Ci/μmol)]を0.2mLの生理食塩水に溶かしたものを外側尾静脈に注射した後、45分後に動物を頸椎脱臼によって犠牲にした。脳を取り出し、皮質を氷上で速やかに解剖し、血液サンプル(0.2〜0.5cc)を心臓から採取した。皮質および血液サンプルを測定し、それらの放射能含有量をγカウンターLKB/Wallac 1283 CompuGamma CS (Bridgeport, CT)中で測定した。皮質の結果変数は、血液補正なしの場合は%SUVとして(図11A)、血液補正ありの場合はSUVRとして(図11B)提示されている。
Charles River Laboratoriesから雄C57BL/6Jマウス(22〜24g)を購入した。ミクログリアを枯渇させたマウスは、前述のようにペキシダルチニブ(PLX3397)配合マウス飼料(chow)(290mg/kg)をC57BL/6マウス(5匹)に3週間給餌することによって得た(Elmore MR, et al. (2014))。対照C57BL/6Jマウス(5匹)には標準マウス飼料を3週間与えた。投与の最終日に、0.2mLの生理食塩水に溶かした5.0MBq (0.135 mCi)[11 C]CPPC [比放射能=475GBq/μmol (12.8 Ci/μmol)]を外側尾静脈に注射した後、45分で全ての動物を頸部脱臼によって犠牲にした。脳を取り出し、重さを測定し、それらの放射能含有量をγカウンターLKB/Wallac 1283 CompuGamma CS (Bridgeport, CT)で測定した。結果変数を%SUVとして算出した。
B6.Cg-Csf1rtm1.2Jwp/J (CSF1Rノックアウト、KO)マウス(21〜23g;4〜8週齢; Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) (5匹)および年齢を一致させたC57BL/6J対照マウス(23〜27g) (5匹)を使用した。3.7MBq (0.1 mCi)[11 C]CPPC [比放射能=306GBq/μmol (8.3 Ci/μmol)]を静脈注射し、放射性トレーサー注射の45分後に頸部脱臼によって犠牲にした。全ての脳を取り出し、血液サンプル(0.2〜0.5cc)を心臓から採取した。全脳および血液サンプルの重さを測定し、それらの放射能含有量をγカウンターLKB/Wallac 1283 CompuGamma CSで測定した。結果変数は%SUVとして算出した。
実験1、図1A.Charles River Laboratoriesからの雄のCD-1マウス9匹(25〜27g、6〜7週齢)を3つのコホート:1)sham投与マウス(n = 3); 2)リポポリサッカライド(LPS-頭蓋内)投与マウス(n = 3)、ベースライン;および3)リポポリサッカライド(LPS-頭蓋内)投与マウス(n = 3)、遮断に分けた。CD1マウスをアバチン(250mg/kg, IP)で麻酔した。術中の鎮痛にはフィナジン(2.5mg/kg, SC)を用いた。右前脳実質内注射の座標はAP -0.5mm' DV -2.5mm;正中線の右ML 1.0であった。穴は、先に露出した頭蓋骨に垂直に穿穴した。滅菌リン酸緩衝生理食塩水(PBS) (0.5μL)または5μgのリポポリサッカライド(LPS, O11:B4, Calbiochem, San Diego, CA)を0.5μLのPBSに入れたものを、1μLのHamiltonシリンジを用いて脳実質に注射した。注射後、針を脳内にさらに3分間保持し、ゆっくりと取り出した。切開部は歯科用セメントで塞いだ。放射性トレーサー研究はLPS投与後3日目に実施した。CPPC溶液(0.3mg/kg)をIV[11 C]CPPCの5分前にIP投与し、ベースライン動物には賦形剤を投与した。LPS動物および対照動物には3.7MBq (0.1 mCi)[11 C]CPPC [比放射能=274GBq/μmol (7.4 Ci/μmol)]を静脈注射し、放射性トレーサー注射の45分後に頸部脱臼によって犠牲にした。脳全体を取り出し、氷上で解剖した。小脳、同側脳半球および対側脳半球ならびに血液サンプルの重さを測定し、それらの放射能含有量をγカウンターLKB/Wallac 1283 CompuGamma CSで測定した。結果変数を%SUVとして算出した。
実験1、図2A.Charles River Laboratoriesの雄のCD-1マウス15匹(25〜27g、6〜7週齢)を3つのコホート:1)対照マウス(n = 5);2)リポポリサッカライド(LPS)- IP投与(n = 5)マウス、ベースライン;および3)リポポリサッカライド(LPS)- IP投与(n = 5)マウス、CPPC遮断、に分けた。滅菌生理食塩水(10mg/kg、0.2mL)中のLPS (O111:B4、Calbiochem、San Diego、CA)溶液を腹腔内投与し、LPS投与後5日目に放射性トレーサー研究を行った。CPPC液(1mg/kg)をIV[11 C]CPPCの5分前にIP投与し、ベースライン動物には賦形剤を投与した。LPS動物および対照動物には3.7MBq (0.1 mCi)[11 C]CPPC [比放射能=444GBq/μmol(12.0 Ci/μmol)]を静脈注射し、放射性トレーサー注射の45分後に頸部脱臼によって犠牲にした。脳全体を取り出し、氷上で解剖した。小脳および脳の残りの部分の重さを測定し、それらの放射能含有量をγカウンターLKB/Wallac 1283 CompuGamma CSで測定した。結果変数は%SUVとして算出した。
スウェーデン変異およびインディアナ変異を有するアミロイド前駆体蛋白質(APP)を過剰発現させたアルツハイマー病関連アミロイドーシスのマウスモデルを使用した。トランスジェニックAPPは、CaMKIIプロモーターによって駆動されるtTaの過剰発現によって活性化された、テトラサイクリントランスアクチベーター(tTa)感受性促進剤(5)を有していた。このような導入遺伝子の組み合わせにより、トランスジェニックAPPの過剰発現は前脳の主なニューロンでのみ観察された。いずれの導入遺伝子も発現しなかったマウスを対照とした。アルツハイマーの雄のマウス(AD)とその性別を一致させた対照の同腹の子は、研究開始時に月齢16か月だった。この年齢では、ADマウスは皮質と海馬を含む前脳に有意なAβアミロイドプラークの沈着がある(Melnikova T, et al. (2013))。6匹のADマウスと年齢をマッチさせた6匹の対照マウスとを本研究に用いた。5.6MBq (0.15 mCi)[11 C]CPPC [比放射能=340GBq/μmol (9.2 Ci/μmol)]をこの動物に静脈注射し、放射性トレーサーの注射から45分後に頸部脱臼で犠牲にした。脳全体を取り出し、氷上で速やかに解剖した。小脳と残りの脳の重さを測定し、γカウンターLKB/Wallac 1283 CompuGamma CSで放射能含有量を測定した。結果変数は%SUVとして算出した。
[11 C]CPPCの放射線量測定を、15匹の雄のCD-1マウス(23〜27g)を用いて、著者らによる公表手順(Stabin MGら(2005))に従って行った。[11 C]CPPCを0.2mlの生理食塩水に溶かした溶液(7.4MBqまたは0.2 mCi)を外側尾静脈にボーラスとして注射し、放射性トレーサー注射の10、30、45、60、および90分後にマウス群(n = 3)を安楽死させた。肺、心臓、腎臓、肝臓、脾臓、腸、胃、脳雄素早く摘出して氷上に置いた。大腿骨1本および大腿骨筋肉、骨髄ならびに血液サンプルも採取した。器官の重さを測定し、組織放射能を自動ガンマカウンター(LKB Wallac 1282 CompuGamma CS Universal Gamma Counter)で測定した。器官あたりの注入率(%ID/器官)を、初回投与量の標準的希釈サンプルと比較することによって算出した。全ての測定値を減衰に関して補正した。SAAM IIソフトウェア(Foster DM (1998))を用いて%ID/器官の結果を適合させた。活動の時間積分値(Stabin MGおよびSiegel JA (2003))を、成人男性モデルを使用して、OLINDA/EXMソフトウェア(Stabin MGら(2005))に入力した。活性は小腸(約35%)で観察された。体内の残りの部分における崩壊数は、11 Cの全崩壊に統合された投与活性の100%から他の体の器官における崩壊を差し引いたものに等しいと仮定した。
データはすべて2つの指数関数によく適合した。ほとんどの器官は、約0.002〜0.006mSv/MBq(0.007〜0.011rem/mCi)を受けるようである。小腸はおよそ0.047mSv/MBq(0.17rem/mCi)の最も高い線量を受けるようである。有効線量は約0.0048mSv/MBq(0.018rem/mCi)である。
成体雌C57BL/6Jマウス、13週齢(Jackson Laboratories, Bar Harbor ME)にMOG35-55ペプチドを接種し、前述のように行動のスコアをつけた(Jones MV, et al. (2008)):簡単に説明すると、8mg/mlの加熱殺菌した結核菌H37 RA (Difco)を含む不完全フロイントアジュバント(Pierce)を、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で希釈した2mg/mlのMOG35-55(Johns Hopkins Biosynthesis & Sequencing Facility): NH2-MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK-COOHの溶液と1:1で混合した。安定したエマルジョンを形成した後、得られた合計100μlの混合物を、尾の付け根における2つの皮下注射部位(すなわち、マウス当たりM. tuberculosisを400μg、MOG35-55を100μg)で分けた。免疫日(免疫後0日:0p.i.)およびその2日後に、PBSで希釈した250ngの百日咳毒素(EMD/Calbiochem、USA)を静脈注射した。症候性MOG接種マウスと未接種の健常なマウスを、初回接種の14日後にスキャンした。スコアリングは(Beeton C, et al. (2007))に従って決定される。簡単に説明すると、マウスを0〜5にスコア化した。0のスコアは臨床的に観察される特徴を示さず、5のスコアは失禁を伴う完全な後肢麻痺を示す。スコア3は時折つまずく程度の中等度の麻痺を示す。本研究では、0.5(尾の遠位側の弛緩)、2.5(つまずきを伴う軽度/中等度の不全対麻痺)および4.5(完成な後肢麻痺)のスコアだった。Sedecal SuperArgus PET/CTスキャナー(スペイン、マドリッド)を用いて、各マウスに8.14MBq [220μCi、SA >370GBq/μmol (>10 Ci/μmol)]の静脈注射を行った。解剖学的コレジストレーションのためのCTスキャンを、60 kVpで512切片にわたって行った。PETおよびCTデータを、製造業者のソフトウェアを使用して再構築し、AMIDEソフトウェア(http://amide.sourceforge.net/)を使用して表示した。動的範囲を保存するために、ハーダー腺および唾液腺のPET信号を、閾値法(図4)を用いて部分的にマスクし、図13にはマスクしていない画像を示す。関心領域を、3つの切片を通してPET可視病変上に描き、示された領域で定量化した。
Charles River Laboratoriesの6匹の雄のCD-1マウス(25〜27g、6〜7週齢)を使用した。これらの動物に37MBq (1 mCi)[11 C]CPPC [比放射能=673GBq/μmol (18.2 Ci/μmol)]を静脈注射し、放射性トレーサー注射の10分後(3匹)および30分後(3匹)に頸部脱臼によって犠牲にした。全脳を取り出し、氷上で解剖し、血液サンプル(0.5cc)を心臓から採取した。マウスの血漿および脳内の[11 C]CPPCの放射性代謝物を、ヒヒについて上記した一般的なHPLC法を用いて分析した。HPLC分析の前に、マウス脳を、50%アセトニトリル:50%リン酸緩衝液(Et3N、H3PO4、pH 7.2)の2mLの混合液中で均質化した。均質化したものを遠心分離(1400g、5分間)し、上澄みを0.2マイクロンのフィルタでろ過し、ろ液をradio-HPLCで、phenomenex Gemini C18, 10 μ, 4.6 x 250 mm、2 mL/minの定組成溶離、移動相として、50%アセトニトリル- 50%トリエチルアミン水溶液、c = 0.06 M、pH=7.2を用いて分析した。本研究は、マウスの血漿中で、放射性トレーサー[11C]CPPCがヒヒ血漿中と同じ2つの放射性代謝物を形成することを示した(図17)。放射性代謝物は血液脳関門をほとんど透過せず、脳内での存在は低かった(表4)。
雄のCD-1マウス6匹(25〜27g、Charles River)にLPS (O111:B4、Calbiochem、San Diego、CA、10mg/kg、0.2mL)を腹腔内投与し、LPS投与後4日目にマウスを安楽死させ、全脳を取り出した。脳の半分を液体窒素中でスナップ凍結させ、ウェスタンブロット分析のために-80℃で保存した。脳の残りの半分を、4℃で1mLのRNAlater(登録商標)(Millipore Sigma, St. Luis, MO)中に直ちに保存した。24時間後、RNAlater(登録商標)溶液を試料から取り出し、全RNA分離のため、脳を-80℃で凍結した。
ヒヒのPET研究を図15および図16に示す。
2.4mmの軸方向分解能(FWHM)および2.4〜2.8mmの面分解能を有するCPS/CTI高分解能研究トモグラフ(HRRT)を用いてPET画像を取得した。動物を麻酔し、前述のように取り扱った(Horti AG, et al. (2016))。90分のPETデータを、4つの15秒、4つの30秒、3つの1分、2つの2分、5つの4分、および12の5分フレームの30フレームにビンニングした:。画像は、放射性崩壊、デッドタイム、減衰、散乱およびランダム補正の反復秩序化サブセット期待値最大化(OS-EM)アルゴリズム(6反復および16サブセットによる)を用いて再構成した(Rahmim A, et al. (2005))。再構成された画像空間は、各1.22 mm3の立方体ボクセルからなり、その大きさは31cm×31cm (横方向)および25cm (縦方向)にわたる。
ソフトウェアPMOD (v3.7, PMOD Technologies Ltd, Zurich, Switzerland)を用いて、画像解析および動力学的モデリングを行った。動的PET画像は、まずMRI画像と共登録した。次いで、代表的なヒヒの13の脳構造を含む、局所的に開発された関心体積(VOI)テンプレートを、動物のMRI画像に転送した。VOIには前頭葉・側頭葉、視床、海馬、尾状体、被殻、扁桃体、淡蒼球、島皮質、視床下部、小脳、脳梁、白質が含まれた。PETフレームにVOIを適用することにより、各VOIの時間活性曲線(TAC)を得た。
アリルアミドの合成
一般に、合成経路は、2-フルオロ-4-クロロニトロベンゼン2と、ピペリジンまたは4-メチルピペリジンとをエタノール中でSNAr反応させて開始し、N-アルキル化化合物4a〜bを非常に高い収率で得ることができる。N-メチルピペラジンと4a-bとを140℃でニート反応させると、化合物5a-bが得られる。一方、N‐Bocピペラジンは、DMSOを溶媒として無機塩基K2 CO3の存在下で4a‐bと反応して化合物5c‐5dを生成する。ニトロ基をアニリンに還元した後、続いて5-シアノフラン-2-カルボン酸または4-シアノ-1H-ピロール-2-カルボン酸を用いて標準的なアミド結合形成を行い、所望の生成物1a、1c、1eおよび7a〜cを得た。放射合成に関しては、塩化メチレン中TFAを用いたN‐Boc脱保護により、前駆体1b,1dおよび1fを、7a‐cから得た。
試薬および条件: (a)エタノール、0℃〜rt、0.5時間、96%;(b)140℃、5a〜bに対して12時間、K2 CO3、DMSO、110℃、5c〜dに対して12時間、80%〜95%;(c)Zn、NH4 Cl、THF/MeOH/H2 O、還流、1時間、90%;(d)1a、1cおよび7a〜bに対して、HATU、DIPEA、DMF、rt、5-シアノフラン-2-カルボン酸、1e、7cに対して4-シアノ-1H-ピロール-2-カルボン酸、12時間、75〜82%;(e)TFA、MC、rt、12時間、90%。
CSF1R誘導体1a、1c、1e、1g-1lの結合親和性
本明細書で挙げた全ての出版物、特許出願、特許、および他の参考文献は、本開示の主題が関わる技術分野の当業者のレベルを示す。本明細書で挙げた全ての出版物、特許出願、特許および他の参考文献(例えば、WEBサイト、データベースなど)は、あたかも個々の出版物、特許出願、特許および他の参考文献が参照により具体的かつ個別に示されて援用されたかのごとく参照により同程度まで本明細書に援用される。本明細書では多数の特許出願、特許および他の参考文献に言及したが、そのような言及は、これらの文書が当該技術分野における一般的技術常識の一部を構成することを認めるものではないと理解されたい。明細書と援用された参考文献のいずれかとの間に矛盾がある場合は、本明細書(援用された引用文献に基づくその補正を含む)が優先される。別段の断りのない限り、標準的な技術に許容される用語の意味が本明細書において使用される。本明細書では、種々の用語の標準的な略号を使用する。
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Claims (16)
R1は、R1が任意にR*またはR1で置換され得る、置換または非置換ヘテロアリール、C1 -C8 アルキルアミノ、C1 -C8 アルキルアミノ、C1 -C8 ダイヤルキラミノ、-N(C1-C8 arkyl)(SO2)(C1-C8 alkyl)からなる群から選択され、ここで、R1は、PET撮像に適した放射性同位体であり得る;
R2は、置換または非置換のヘテロアルキルであり、ここで、R2は、任意選択的にR*で置換することができる;
R3は、置換または非置換のヘテロアリールであり、ここで、R 3は、任意にR*で置換することができ、
R 4は、H、置換または非置換のC 1 -C 8アルキル、C 1 -C 8アルコキシル、シクロアルキ、シクロヘテロアルキ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される、または、
その薬理的に許容可能な塩である;
ここで、R1, R2, R3またはR5の少なくとも1つはR*で置換されるか、またはPET撮像に適した放射性同位体である。
(a)X, Y, Z はそれぞれの-CR5-である;
(b)X Zはそれぞれ-N-で、Yは-CR5-である;
(c)X は-N- で、Y とZ はそれぞれの-CR5である;
(d)X Y はN、Z は-CR5-;
(e)X Y はそれぞれの-CR5-で、ZはNである;
ここで、少なくとも1つのオカレンスをR5する場合は、オプションでR*に置き換えることができる。
R7は、H若しくはC1 -C8アルキルからなる群から選択され、ここで、R7は、R*又はR7で置換されていてもよく;
R8は、置換された又は無置換のピロリル、フラニル、及びピリジニルであり、ここで、R8は、任意にR*で置換されていてもよい;又は
薬学的に許容可能な塩である;
ここで、R6, R7、またはR8の少なくとも1つはR*で置換されるか、R*である。
R6は、水素、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、セク-ブチル、タート-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、sec-ヘプチル、n-オクチル、-C(=O)-O-(C1-C8アルキル3から選択される;
R7は、水素、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、セク-ブチル、タート-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、sec-ヘキシル、n-オクチルから選択される;
R8は、で構成される群から選択される
R11は、C1 -C8置換または非置換アルキル、C1 -C8アルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、および-CF3からなる群より選択され;
R12は、H、置換または非置換C1 -C8アルキル、カルボキシル、-(SO2)-(C1 -C8アルキル)、およびR*からなる群より選択され;ここで、R6, R7、およびR8の各々は、任意にR*で置換され得る。
5-シアノ-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド(1a);
5-シアノ-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド(1c);
4-シアノ-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(1e);
4-シアノ-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド(1g);
5-シアノ-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-3-カルボキサミド(1時間);
6-フルオロ-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミド(1i);
6-ブロモ-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミド(1i);
tert-ブチル4-(4-(5-シアノフラン-2-カルボキサミド)-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(7a);
tert-ブチル4-(4-(5-シアノフラン-2-カルボキサミド)-3-(4-TERT-ブチルピペリジン-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(7b);
tert-ブチル4-(4-(4-シアノ-1H-ピロール-2-カルボキサミド)-3-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(7c);
5-シアノ-N-(4-(ピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド(1b);
5-シアノ-N-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド(1d);
4-シアノ-N-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(1f);
5-シアノ-N-(4-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド(1k);
4-シアノ-N-(4-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(1l);
N-(4-(4-(2-ブロモエチル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-シアノフラン-2-カルボキサミド(1m);
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘックス-1-エニル-4-[1-(2-ジメチルアミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド(1g);および4-シアノ-N-(5-(1-(メチルグリシル)ピペリジン-4-イル)-2',3',4',5'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド(1h)
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