JPWO2020006075A5

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Publication number: JPWO2020006075A5
Application number: JP2020571842A
Authority: JP
Publication date: 2022-07-25

Claims

１つ以上の神経炎症性もしくは神経変性の疾患または病気に罹患しているかその疑いがある被検者においてマクロファージコロニー刺激因子1受容体(CSF1R)をイメージングするためのイメージング剤であって、該イメージング剤は式(I)：

の化合物を含み、
式中、
X、YおよびZは、-N-および-CR₅-からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
R₅は、H、置換もしくは非置換のC₁-C₈アルキルまたはR*からなる群より選択され、R*は、陽電子放射断層撮影法(PET)イメージングに適した放射性同位体を含む部分、または放射性同位体自体であり、
R₁は、置換または非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、C₁-C₈アルコキシル、C₁-C₈アルキルアミノ、C₁-C₈ジアルキルアミノ、-N(C₁-C₈アルキル)(SO₂)(C₁-C₈アルキル)からなる群より選択され、R₁は任意にR*で置換され得、またはR₁はPETイメージングに適した放射性同位体であり得、
R₂は置換または非置換のヘテロアルキルであり、R₂は任意にR*で置換され得、
R₃は置換または非置換のヘテロアリールであり、R₃は任意にR*で置換され得、
R₄は、H、置換または非置換のC₁-C₈アルキル、C₁-C₈アルコキシル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、
または、
その薬理的に許容される塩であり、
R₁、R₂、R₃、またはR₅の少なくとも1つはR*で置換されるか、またはPETイメージングに適した放射性同位体である、イメージング剤。
R₁が、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のモルホリニル、1,1-ジオキシド-チオモルホリニル、置換または非置換のピラゾリル、置換または非置換のイミダゾリル、C₁-C₈アルコキシル、C₁-C₈アルキルアミノ、C₁-C₈ジアルキルアミノ、-N(C₁-C₈アルキル)(SO₂)(C₁-C₈アルキル)からなる群より選択され、
R₁は任意にR*で置換され得、またはR₁はPETイメージングに適した放射性同位体であり得る、請求項1に記載のイメージング剤。
R₂が、置換または非置換のピペリジニル、および置換または非置換のモルホリニルからなる群より選択され、R₂は任意にR*で置換され得る、請求項1に記載のイメージング剤。
R₃が、置換または非置換のピロリル、および置換または非置換のフラニルからなる群より選択され、
R₃は任意にR*で置換され得る、請求項1に記載のイメージング剤。
R₁が、

およびR*、
からなる群より選択され、
式中、
pは、0および1から選択される整数であり、
qは、0、1、2、3、4および5からなる群より選択される整数であり、
rは、0、1、2、3および4からなる群より選択される整数であり、
R₁₁は、C₁-C₈置換または非置換のアルキル、C₁-C₈アルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン、カルボキシルおよび-CF₃からなる群より選択され、
R₁₂は、H、置換または非置換のC₁-C₈アルキル、カルボキシル、-(SO₂)-(C₁-C₈アルキル)およびR*からなる群より選択される、請求項1に記載のイメージング剤。
R₂が、

からなる群より選択され、
式中、
pは、0および1から選択される整数であり、
qは、0、1、2、3、4および5からなる群より選択される整数であり、
rは、0、1、2、3および4からなる群より選択される整数であり、
R11は、C₁-C₈置換または非置換のアルキル、C₁-C₈アルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン、カルボキシルおよび-CF₃からなる群より選択される、請求項1に記載のイメージング剤。
R₃が、

からなる群より選択され、
pは、0および1からなる群より選択される整数であり、
R₁₁は、C₁-C₈置換または非置換のアルキル、C₁-C₈アルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン、カルボキシルおよび-CF₃からなる群より選択され、
R₁₂は、H、置換または非置換のC₁-C₈アルキル、カルボキシル、-(SO₂)-(C₁-C₈アルキル)およびR*からなる群より選択される、請求項1に記載のイメージング剤。
(a)X、Y、Zはそれぞれ-CR₅-であり、
(b)XおよびZはそれぞれ-N-であり、Yは-CR₅-であり、
(c)Xは-N-であり、YおよびZはそれぞれ-CR₅であり、
(d)XおよびYはNであり、Zは-CR₅-であり、
(e)XおよびYはそれぞれ-CR₅-であり、ZはNであり、
R₅は少なくとも一度、任意にR*で置換され得る、請求項1に記載のイメージング剤。
式(I)の化合物が式(Ia)：

の化合物であり、
式中、
R₆は、H、C₁-C₈アルキル、-C(=O)-O-R₉および-(CH₂)_n-R₁₀からなる群より選択され、
nは0、1、2、3、4、5、6、7および8から選択される整数であり、
R₉およびR₁₀はそれぞれ、C₁-C₈直鎖または分岐アルキルであり、
R₆は任意にR*で置換され得、またはR₆はR*であり得、
R₇はHまたはC₁-C₈アルキルからなる群より選択され、R₇は任意にR*で置換され得、またはR₇はR*であり得、
R₈は、置換もしくは非置換のピロリル、フラニル、およびピリジニルであり、R₈は任意にR*で置換され得、
R₆,R₇もしくはR₈の少なくとも1つはR*で置換されるか、またはR*である、
または、その薬学的に許容される塩である、請求項1に記載のイメージング剤。
R₆は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、sec-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、および-C(=O)-O-(C₁-C₈アルキル)₃からなる群より選択され、
R₇は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、sec-ヘキシル、n-ヘプチル、およびn-オクチルからなる群より選択され、
R₈は、

からなる群より選択され、
pは、0および1からなる群より選択される整数であり、
R₁₁は、C₁-C₈置換または非置換のアルキル、C₁-C₈アルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、および-CF₃からなる群より選択され、
R₁₂は、H、置換または非置換のC₁-C₈アルキル、カルボキシル、-(SO₂)-(C₁-C₈アルキル)およびR*からなる群より選択され、
R₆,R₇、およびR₈は、それぞれ、任意にR*で置換され得る、請求項9に記載のイメージング剤。
前記イメージング剤が、
5-シアノ-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド(1a)、
5-シアノ-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド(1c)、
4-シアノ-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(1e)、
4-シアノ-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド(1g)、
5-シアノ-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-3-カルボキサミド(1h)、
6-フルオロ-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミド(1i)、
6-ブロモ-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミド(1i)、
tert-ブチル4-(4-(5-シアノフラン-2-カルボキサミド)-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(7a)、
tert-ブチル4-(4-(5-シアノフラン-2-カルボキサミド)-3-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(7b)、
tert-ブチル4-(4-(4-シアノ-1H-ピロール-2-カルボキサミド)-3-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(7c)、
5-シアノ-N-(4-(ピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド(1b)、
5-シアノ-N-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド(1d)、
4-シアノ-N-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(1f)、
5-シアノ-N-(4-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド(1k)、
4-シアノ-N-(4-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(1l)、
N-(4-(4-(2-ブロモエチル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-シアノフラン-2-カルボキサミド(1m)、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘックス-1-エニル-4-[1-(2-ジメチルアミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド(1g)、および
4-シアノ-N-(5-(1-(メチルグリシル)ピペリジン-4-イル)-2',3',4',5'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド(1h)、
からなる群より選択される、請求項9に記載のイメージング剤。
R*が、¹¹C、¹⁸F、および-(CH₂)_m-R₁₃からなる群より選択され、R₁₃が、C₁-C₈直鎖または分岐アルキルであり、PETイメージングに適した放射性同位体で任意に置換され得る、請求項1から11のいずれか１項に記載のイメージング剤。
前記PETイメージングに適した放射性同位体が、¹¹Cおよび¹⁸Fからなる群より選択される、請求項1から12のいずれか１項に記載のイメージング剤。
式(I)の化合物が、

からなる群から選択される、請求項1に記載のイメージング剤。
１つ以上の神経炎症性または神経変性の疾患または病気に罹患しているかその疑いがある被検者においてマクロファージコロニー刺激因子1受容体(CSF1R)をイメージングする方法であって、有効量の請求項1から14のいずれか１項に記載のイメージング剤、またはその薬学的に許容される塩を被検者に投与する工程、およびPET画像を撮影する工程を含む方法。
神経炎症性または神経変性の疾患または病気が、アルツハイマー病(AD)、多発性硬化症(MS)、外傷性脳損傷、脳腫瘍、HIV関連認知障害、および1つ以上の脱髄性疾患からなる群より選択される、請求項15に記載の方法。