JP2018502161A - Cxcr3受容体調節剤としてのヒドロキシアルキル−ピペラジン誘導体 - Google Patents
Cxcr3受容体調節剤としてのヒドロキシアルキル−ピペラジン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
状が低減することが示されている(Menke,J.ら、J Am Soc Nephrol 2008,19,1177)。その他の腎炎、間質性膀胱炎の動物モデルでは、CXCL10機能を遮断する抗体の投与により、シクロフォスファミド誘発性膀胱炎の症状の低減が見られた(Sakthivel,S.K.ら、J Immune Based Ther Vaccines 2008,6,6)。同様に、ラットの関節リウマチモデルでは、抗体によりCXCL10を遮断すると、症状が低減した(Mohan,K.&Issekutz,T.B.J Immunol 2007,179,8463)。同様に、マウスの炎症性腸疾患モデルでは、CXCL10遮断抗体により、治療設定における症状を防止することができた(Singh,U.P.ら、J Interferon Cytokine Res 2008,28,31)。また、CXCR3欠損マウスの組織を用いた実験により、セリアック病及びその他の自己免疫性障害におけるCXCR3の役割が推測されている(Lammers,K.M.ら、Gastroenterology 2008,135,194)。
Exp Med 2000,192,1515)。
1,840)。
nは、整数の1又は2を表し;
Xは、N又はCHを表し;
R1はヘテロアリールを表し、前記ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄(好ましくは窒素)から独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む5〜10員の単環式又は二環式芳香環であり、前記ヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、前記置換基は、(C1−4)アルキル;(C3−6)シクロアルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−2)アルコキシ−(C1−2)アルキル;(C1−2)アルキル−カルボニル;ヒドロキシ−(C1−4)アルキル;ハロゲン;(C1−2)フルオロアルキル;フェニル;並びにヘテロアリールであって、酸素、窒素及び硫黄(好ましくは酸素及び窒素)から独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む5又は6員の単環式芳香環であり、上記ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1個の(C1−4)アルキルにより置換されたヘテロアリール;からなる群より独立に選択され;
R2は、(C3−6)シクロアルキル、(C1−4)アルコキシ又は(C1−2)フルオロアルキルを表す。
る。好ましくは、この用語は、本質的に純粋な各エナンチオマーを意味する。「本質的に」という用語は、例えば「本質的に純粋な」等の用語中で使用される場合、本発明に関しては特に、それぞれの立体異性体/組成物/化合物等の少なくとも90、特に少なくとも95、そしてとりわけ少なくとも99重量パーセントが、それぞれ、純粋な立体異性体/組成物/化合物等であることを意味するものと解される。
基の代表的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1−フルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル及び2,2,2−トリフルオロエチルが挙げられる。「(Cx−y)フルオロアルキル」基が、「R1」を表す「ヘテロアリール基」に対する置換基である場合には(又は、「R1A」が「(Cx−y)フルオロアルキル」を表す場合には)、「(Cx−y)フルオロアルキル」という用語は、好ましくはフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1−フルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル及び2,2,2−トリフルオロエチル、より好ましくはジフルオロメチル及びトリフルオロメチルを表す。R2が「(Cx−y)フルオロアルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくはフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1−フルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル及び2,2,2−トリフルオロエチル、より好ましくはトリフルオロメチルを表す。
キサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル及びイミダゾピリジニルである。より制限された定義のヘテロアリール基である場合には、例のリストは、上記のリストにその制限を考慮に入れたものと解釈される。例えば、「ヘテロアリール基であって、前記ヘテロアリールが、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む5又は6員の単環式芳香族環である、上記ヘテロアリール基」の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びトリアジニルである。「R1」を表す「ヘテロアリール基」の好ましい例は、ピラゾリル(特にピラゾール−1−イル)、トリアゾリル(特に[1,2,4]トリアゾール−1−イル)、インドリル(特にインドール−1−イル)、ベンゾイミダゾリル(特にベンゾイミダゾール−1−イル)及びイミダゾ[4,5−b]ピリジニル(特にイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)であり、最も好ましくは[1,2,4]トリアゾール−1−イルであり;ヘテロアリール基は、未置換であっても、又は具体的に定義するように置換されていてもよく;「R1」を表す「未置換であるか又は置換されたヘテロアリール基」の好ましい例は、3−メチル−ピラゾール−1−イル、3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、3−エチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、3−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、3−tert.−ブチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、3−シクロプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、3−シクロブチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、3−メトキシメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、3−アセチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、3−(1−ヒドロキシ−エチル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、3−ジフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、3−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、3−フェニル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、3−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、3−(ピリジン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、5−エチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、3−エチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、5−エチル−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、5−メトキシ−インドール−1−イル、5−フルオロ−インドール−1−イル、ベンゾイミダゾール−1−イル及びイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルである。さらなる例は、3−エチル−ピラゾール−1−イル及び3−シクロプロピル−ピラゾール−1−イルである。「R1」を表すヘテロアリール基に対する置換基である「ヘテロアリール基」の(又は、「R1A」を表す「ヘテロアリール基」の)好ましい例は、オキサジアゾリル(特に[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)及びピリジニル(特にピリジン−2−イル)であり;ヘテロアリール基は、未置換であっても、又は具体的に定義するように置換されていてもよく;「R1」を表すヘテロアリール基に対する置換基である「未置換であるか又は置換されたヘテロアリール基」の(又は、「R1A」を表す「未置換であるか又は置換されたヘテロアリール基」の)好ましい例は、5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル及びピリジン−2−イルである。
nが整数の1又は2を表し;
XがNを表し;
R1がヘテロアリールを表し、前記ヘテロアリールは、1、2又は3個の窒素原子を含む5〜10員の単環式又は二環式芳香環であり、前記ヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、前記置換基は、(C1−4)アルキル;(C3−6)シクロアルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−2)アルコキシ−
(C1−2)アルキル;(C1−2)アルキル−カルボニル;ヒドロキシ−(C1−4)アルキル;ハロゲン;及び(C1−2)フルオロアルキルからなる群より独立に選択され;
R2が、(C3−6)シクロアルキル、(C1−4)アルコキシ又は(C1−2)フルオロアルキルを表す;
態様1)に従う式(I)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
nが整数の1又は2を表し;
XがNを表し;
R1が、2又は3個の窒素原子を含む5員の単環式ヘテロアリール基を表し、前記ヘテロアリールは、独立に、1又は2個の置換基により置換され、前記置換基は、(C1−4)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C1−2)アルコキシ−(C1−2)アルキル、ヒドロキシ−(C1−4)アルキル及び(C1−2)フルオロアルキルからなる群より独立に選択され;又は、1、2又は3個の窒素原子を含む9員の二環式芳香環を表し、前記二環式芳香環は、未置換であるか又は1個の(C1−4)アルコキシ若しくはハロゲンにより置換され;
R2が、(C3−6)シクロアルキル、(C1−4)アルコキシ又はトリフルオロメチルを表す;
態様1)に従う式(I)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
nが整数の1を表す;
態様1)〜3)のいずれか1つに従う式(I)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
nが整数の2を表す;
態様1)〜3)のいずれか1つに従う式(I)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、2又は3個の窒素原子を含む5員の単環式ヘテロアリール基を表し、前記単環式ヘテロアリール基は、独立に、1又は2個の置換基により置換され、前記置換基は、(C1−4)アルキル、(C3−6)シクロアルキル及び(C1−2)フルオロアルキルからなる群より独立に選択される;
態様1)〜5)のいずれか1つに従う式(I)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R2がトリフルオロメチルを表す;
態様1)〜6)のいずれか1つに従う式(I)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
nは整数の1又は2を表し;
R1Aは、水素、(C1−4)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C1−2)アルコキシ−(C1−2)アルキル、(C1−2)アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−(C1−4)アルキル、(C1−2)フルオロアルキル、フェニル又はヘテロアリールを表し、前記ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄(好ましくは酸素及び窒素)から独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む5又は6員の単環式芳香環であり、前記ヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は1個の(C1−4)アルキルにより置換され;
R1Bは、水素又は(C1−4)アルキルを表し;
R2は、(C3−6)シクロアルキル、(C1−4)アルコキシ又は(C1−2)フルオロアルキルを表す。
nが整数の1又は2を表し;
R1Aが、(C1−4)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C1−2)アルコキシ−(C1−2)アルキル、(C1−2)アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−(C1−4)アルキル又は(C1−2)フルオロアルキルを表し;かつ、R1Bが水素又は(C1−4)アルキルを表すか;又は、
R1Aが水素を表し、かつ、R1Bが(C1−4)アルキルを表し;
R2が、(C3−6)シクロアルキル、(C1−4)アルコキシ又は(C1−2)フルオロアルキルを表す;
態様8)に従う式(ITA)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関するに関する。
nが整数の1又は2を表し;
R1Aが、(C1−4)アルキル又は(C3−6)シクロアルキルを表し;
R1Bが、水素又は(C1−4)アルキルを表し;
R2が、シクロプロピル、エトキシ又はトリフルオロメチルを表す;
態様8)に従う式(ITA)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容さ
れる塩)に関するに関する。
nが整数の1を表す;
態様8)〜10)のいずれか1つに従う式(ITA)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
nが整数の2を表す;
態様8)〜10)のいずれか1つに従う式(ITA)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R1Aが、(C1−4)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C1−2)アルコキシ−(C1−2)アルキル、ヒドロキシ−(C1−4)アルキル又は(C1−2)フルオロアルキルを表す;
態様8)、9)、11)又は12)のいずれか1つに従う式(ITA)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R1Aが、(C1−4)アルキル又は(C3−6)シクロアルキルを表す;
態様8)、9)、11)又は12)のいずれか1つに従う式(ITA)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R1Aが、メチル、エチル、イソ−プロピル又はシクロプロピルを表す;
態様8)〜12)のいずれか1つに従う式(ITA)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R1Bが水素を表す;
態様8)〜15)のいずれか1つに従う式(ITA)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R1Bがメチルを表す;
態様8)〜15)のいずれか1つに従う式(ITA)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R2が、(C1−4)アルコキシ又は(C1−2)フルオロアルキルを表す;
態様8)、9)又は11)〜17)のいずれか1つに従う式(ITA)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R2がトリフルオロメチルを表す;
態様8)〜17)のいずれか1つに従う式(ITA)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
通りである、態様1)〜19)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する:
2−(3−tert−ブチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(S)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(S)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3−シクロプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(S)−
2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(S)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(S)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(S)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(S)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(S)−4−[4−(2−シクロプロピル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(S)−4−[4−(2−シクロプロピル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−ベンゾイミダゾl−1−イル−1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(5−フルオロ−インドール−1−イル)−1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(5−メトキシ−インドール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−メトキシメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノ
ン;
1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−[3−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−エタノン;
1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−フェニル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3−アセチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−[3−(1−ヒドロキシ−エチル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−メチル−ピラゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−ピリジン−2−イル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3−エチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(5−エチル−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3−シクロブチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3−tert−ブチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3−シクロプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−
2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3−エチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(5−エチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−メトキシメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;及び
2−(3−ジフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
又はそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)。
1−{(R)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−メチル−ピラゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3−エチル−ピラゾール−1−イル)−1−{(R)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3−シクロプロピル−ピラゾール−1−イル)−1−{(R)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(S)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−メチル−ピラゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3−エチル−ピラゾール−1−イル)−1−{(S)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;及び
2−(3−シクロプロピル−ピラゾール−1−イル)−1−{(S)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
又はそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)。
1、2+1、3+1、4+1、4+2+1、4+3+1、5+1、5+2+1、5+3+1、6+1、6+2+1、6+3+1、6+4+1、6+4+2+1、6+4+3+1、6+5+1、6+5+2+1、6+5+3+1、7+1、7+2+1、7+3+1、7+4+1、7+4+2+1、7+4+3+1、7+5+1、7+5+2+1、7+5+3+1、7+6+1、7+6+2+1、7+6+3+1、7+6+4+1、7+6+4+2+1、7+6+4+3+1、7+6+5+1、7+6+5+2+1、7+6+5+3+1、8+1、9+8+1、10+8+1、11+8+1、11+9+8+1、11+10+8+1、12+8+1、12+9+8+1、12+10+8+1、13+8+1、13+9+8+1、13+11+8+1、13+11+9+8+1、13+11+10+8+1、13+12+8+1、13+12+9+8+1、13+12+10+8+1、14+8+1、14+9+8+1、14+11+8+1、14+11+9+8+1、14+11+10+8+1、14+12+8+1、14+12+9+8+1、14+12+10+8+1、15+8+1、15+9+8+1、15+10+8+1、15+11+8+1、15+11+9+8+1、15+11+10+8+1、15+12+8+1、15+12+9+8+1、15+12+10+8+1、16+8+1、16+9+8+1、16+10+8+1、16+11+8+1、16+11+9+8+1、16+11+10+8+1、16+12+8+1、16+12+9+8+1、16+12+10+8+1、16+13+8+1、16+13+9+8+1、16+13+11+8+1、16+13+11+9+8+1、16+13+11+10+8+1、16+13+12+8+1、16+13+12+9+8+1、16+13+12+10+8+1、16+14+8+1、16+14+9+8+1、16+14+11+8+1、16+14+11+9+8+1、16+14+11+10+8+1、16+14+12+8+1、16+14+12+9+8+1、16+14+12+10+8+1、16+15+8+1、16+15+9+8+1、16+15+10+8+1、16+15+11+8+1、16+15+11+9+8+1、16+15+11+10+8+1、16+15+12+8+1、16+15+12+9+8+1、16+15+12+10+8+1、
17+8+1、17+9+8+1、17+10+8+1、17+11+8+1、17+11+9+8+1、17+11+10+8+1、17+12+8+1、17+12+9+8+1、17+12+10+8+1、17+13+8+1、17+13+9+8+1、17+13+11+8+1、17+13+11+9+8+1、17+13+11+10+8+1、17+13+12+8+1、17+13+12+9+8+1、17+13+12+10+8+1、17+14+8+1、17+14+9+8+1、17+14+11+8+1、17+14+11+9+8+1、17+14+11+10+8+1、17+14+12+8+1、17+14+12+9+8+1、17+14+12+10+8+1、17+15+8+1、17+15+9+8+1、17+15+10+8+1、17+15+11+
8+1、17+15+11+9+8+1、17+15+11+10+8+1、17+15+12+8+1、17+15+12+9+8+1、17+15+12+10+8+1、18+8+1、18+9+8+1、18+11+8+1、18+11+9+8+1、18+11+10+8+1、18+12+8+1、18+12+9+8+1、18+12+10+8+1、18+13+8+1、18+13+9+8+1、18+13+11+8+1、18+13+11+9+8+1、18+13+11+10+8+1、18+13+12+8+1、18+13+12+9+8+1、18+13+12+10+8+1、18+14+8+1、18+14+9+8+1、18+14+11+8+1、18+14+11+9+8+1、18+14+11+10+8+1、18+14+12+8+1、18+14+12+9+8+1、18+14+12+10+8+1、18+15+8+1、18+15+9+8+1、18+15+10+8+1、18+15+11+8+1、18+15+11+9+8+1、18+15+11+10+8+1、18+15+12+8+1、18+15+12+9+8+1、18+15+12+10+8+1、18+16+8+1、18+16+9+8+1、18+16+10+8+1、18+16+11+8+1、18+16+11+9+8+1、18+16+11+10+8+1、18+16+12+8+1、18+16+12+9+8+1、18+16+12+10+8+1、18+16+13+8+1、18+16+13+9+8+1、18+16+13+11+8+1、18+16+13+11+9+8+1、18+16+13+11+10+8+1、18+16+13+12+8+1、18+16+13+12+9+8+1、18+16+13+12+10+8+1、18+16+14+8+1、18+16+14+9+8+1、18+16+14+11+8+1、18+16+14+11+9+8+1、18+16+14+11+10+8+1、18+16+14+12+8+1、18+16+14+12+9+8+1、18+16+14+12+10+8+1、18+16+15+8+1、18+16+15+9+8+1、18+16+15+10+8+1、18+16+15+11+8+1、18+16+15+11+9+8+1、18+16+15+11+10+8+1、18+16+15+12+8+1、18+16+15+12+9+8+1、18+16+15+12+10+8+1、18+17+8+1、18+17+9+8+1、18+17+10+8+1、18+17+11+8+1、18+17+11+9+8+1、18+17+11+10+8+1、18+17+12+8+1、18+17+12+9+8+1、18+17+12+10+8+1、18+17+13+8+1、18+17+13+9+8+1、18+17+13+11+8+1、18+17+13+11+9+8+1、18+17+13+11+10+8+1、18+17+13+12+8+1、18+17+13+12+9+8+1、18+17+13+12+10+8+1、18+17+14+8+1、18+17+14+9+8+1、18+17+14+11+8+1、18+17+14+11+9+8+1、18+17+14+11+10+8+1、18+17+14+12+8+1、18+17+14+12+9+8+1、18+17+14+12+10+8+1、18+17+15+8+1、18+17+15+9+8+1、18+17+15+10+8+1、18+17+15+11+8+1、18+17+15+11+9+8+1、18+17+15+11+10+8+1、18+17+15+12+8+1、18+17+15+12+9+8+1、18+17+15+12+10+8+1、
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21+1、21+2+1、21+3+1、21+4+1、21+4+2+1、21+4+3+1、21+5+1、21+5+2+1、21+5+3+1、21+6+1、21+6+2+1、21+6+3+1、21+6+4+1、21+6+4+2+1、21+6+4+3+1、21+6+5+1、21+6+5+2+1、21+6+5+3+1、21+7+1、21+7+2+1、21+7+3+1、21+7+4+1、21+7+4+2+1、21+7+4+3+1、21+7+5+1、21+7+5+2+1、21+7+5+3+1、21+7+6+1、21+7+6+2+1、21+7+6+3+1、21+7+6+4+1、21+7+6+4+2+1、21+7+6+4+3+1、21+7+6+5+1、21+7+6+5+2+1、21+7+6+5+3+1、21+8+1、21+9+8+1、21+10+8+1、21+11+8+1、21+11+9+8+1、21+11+10+8+1、21+12+8+1、21+12+9+8+1、21+12+10+8+1、21+13+8+1、21+13+9+8+1、21+13+11+8+1、21+13+11+9+8+1、21+13+11+10+8+1、21+13+12+8+1、21+13+12+9+8+1、21+13+12+10+8+1、21+14+8+1、21+14+9+8+1、21+14+11+8+1、21+14+11+9+8+1、21+14+11+10+8+1、21+14+12+8+1、21+14+12+9+8+1、21+14+12+10+8+1、21+15+8+1、21+15+9+8+1、21+15+10+8+1、21+15+11+8+1、21+15+11+9+8+1、21+15+11+10+8+1、21+15+12+8+1、21+15+12+9+8+1、21+15+12+10+8+1、21+16+8+1、21+16+9+8+1、21+16+10+8+1、21+16+11+8+1、21+16+11+9+8+1、21+16+11+10+8+1、21+16+12+8+1、21+16+12+9+8+1、21+16+12+10+8+1、21+16+13+8+1、21+16+13+9+8+1、21+16+13+11+8+1、21+16+13+11+9+8+1、21+16+13+11+10+8+1、21+16+13+12+8+1、21+16+13+12+9+8+1、21+16+13+12+10+8+1、21+16+14+8+1、21+16+14+9+8+1、21+16+14+11+8+1、21+16+14+11+9+8+1、21+16+14+11+10+8+1、21+16+14+12+8+1、21+16+14+12+9+8+1、21+16+14+12+10+8+1、21+16+15+8+1、21+16+15+9+8+1、21+16+15+10+8+1、21+16+15+11+8+1、21
+16+15+11+9+8+1、21+16+15+11+10+8+1、21+16+15+12+8+1、21+16+15+12+9+8+1、21+16+15+12+10+8+1、
21+17+8+1、21+17+9+8+1、21+17+10+8+1、21+17+11+8+1、21+17+11+9+8+1、21+17+11+10+8+1、21+17+12+8+1、21+17+12+9+8+1、21+17+12+10+8+1、21+17+13+8+1、21+17+13+9+8+1、21+17+13+11+8+1、21+17+13+11+9+8+1、21+17+13+11+10+8+1、21+17+13+12+8+1、21+17+13+12+9+8+1、21+17+13+12+10+8+1、21+17+14+8+1、21+17+14+9+8+1、21+17+14+11+8+1、21+17+14+11+9+8+1、21+17+14+11+10+8+1、21+17+14+12+8+1、21+17+14+12+9+8+1、21+17+14+12+10+8+1、21+17+15+8+1、21+17+15+9+8+1、21+17+15+10+8+1、21+17+15+11+8+1、21+17+15+11+9+8+1、21+17+15+11+10+8+1、21+17+15+12+8+1、21+17+15+12+9+8+1、21+17+15+12+10+8+1、21+18+8+1、21+18+9+8+1、21+18+11+8+1、21+18+11+9+8+1、21+18+11+10+8+1、21+18+12+8+1、21+18+12+9+8+1、21+18+12+10+8+1、21+18+13+8+1、21+18+13+9+8+1、21+18+13+11+8+1、21+18+13+11+9+8+1、21+18+13+11+10+8+1、21+18+13+12+8+1、21+18+13+12+9+8+1、21+18+13+12+10+8+1、21+18+14+8+1、21+18+14+9+8+1、21+18+14+11+8+1、21+18+14+11+9+8+1、21+18+14+11+10+8+1、21+18+14+12+8+1、21+18+14+12+9+8+1、21+18+14+12+10+8+1、21+18+15+8+1、21+18+15+9+8+1、21+18+15+10+8+1、21+18+15+11+8+1、21+18+15+11+9+8+1、21+18+15+11+10+8+1、21+18+15+12+8+1、21+18+15+12+9+8+1、21+18+15+12+10+8+1、21+18+16+8+1、21+18+16+9+8+1、21+18+16+10+8+1、21+18+16+11+8+1、21+18+16+11+9+8+1、21+18+16+11+10+8+1、21+18+16+12+8+1、21+18+16+12+9+8+1、21+18+16+12+10+8+1、21+18+16+13+8+1、21+18+16+13+9+8+1、21+18+16+13+11+8+1、21+18+16+13+11+9+8+1、21+18+16+13+11+10+8+1、21+18+16+13+12+8+1、21+18+16+13+12+9+8+1、21+18+16+13+12+10+8+1、21+18+16+14+8+1、21+18+16+14+9+8+1、21+18+16+14+11+8+1、21+18+16+14+11+9+8+1、21+18+16+14+11+10+8+1、21+18+16+14+12+8+1、21+18+16+14+12+9+8+1、21+18+16+14+12+10+8+1、21+18+16+15+8+1、21+18+16+15+9+8+1、21+18+16+15+10+8+1、21+18+16+15+11+8+1、21+18+16+15+11+9+8+1、21+18+16+15+11+10+8+1、21+18+16+15+12+8+1、21+18+16+15+12+9+8+1、21+18+16+15+12+10+8+1、
21+18+17+8+1、21+18+17+9+8+1、21+18+17+10+8+1、21+18+17+11+8+1、21+18+17+11+9+8+1、21+18+17+11+10+8+1、21+18+17+12+8+1、21+18+17+12+9+8+1、21+18+17+12+10+8+1、21+18+17+1
3+8+1、21+18+17+13+9+8+1、21+18+17+13+11+8+1、21+18+17+13+11+9+8+1、21+18+17+13+11+10+8+1、21+18+17+13+12+8+1、21+18+17+13+12+9+8+1、21+18+17+13+12+10+8+1、21+18+17+14+8+1、21+18+17+14+9+8+1、21+18+17+14+11+8+1、21+18+17+14+11+9+8+1、21+18+17+14+11+10+8+1、21+18+17+14+12+8+1、21+18+17+14+12+9+8+1、21+18+17+14+12+10+8+1、21+18+17+15+8+1、21+18+17+15+9+8+1、21+18+17+15+10+8+1、21+18+17+15+11+8+1、21+18+17+15+11+9+8+1、21+18+17+15+11+10+8+1、21+18+17+15+12+8+1、21+18+17+15+12+9+8+1、21+18+17+15+12+10+8+1、21+19+8+1、21+19+9+8+1、21+19+10+8+1、21+19+11+8+1、21+19+11+9+8+1、21+19+11+10+8+1、21+19+12+8+1、21+19+12+9+8+1、21+19+12+10+8+1、21+19+13+8+1、21+19+13+9+8+1、21+19+13+11+8+1、21+19+13+11+9+8+1、21+19+13+11+10+8+1、21+19+13+12+8+1、21+19+13+12+9+8+1、21+19+13+12+10+8+1、21+19+14+8+1、21+19+14+9+8+1、21+19+14+11+8+1、21+19+14+11+9+8+1、21+19+14+11+10+8+1、21+19+14+12+8+1、21+19+14+12+9+8+1、21+19+14+12+10+8+1、21+19+15+8+1、21+19+15+9+8+1、21+19+15+10+8+1、21+19+15+11+8+1、21+19+15+11+9+8+1、21+19+15+11+10+8+1、21+19+15+12+8+1、21+19+15+12+9+8+1、21+19+15+12+10+8+1、21+19+16+8+1、21+19+16+9+8+1、21+19+16+10+8+1、21+19+16+11+8+1、21+19+16+11+9+8+1、21+19+16+11+10+8+1、21+19+16+12+8+1、21+19+16+12+9+8+1、21+19+16+12+10+8+1、21+19+16+13+8+1、21+19+16+13+9+8+1、21+19+16+13+11+8+1、21+19+16+13+11+9+8+1、21+19+16+13+11+10+8+1、21+19+16+13+12+8+1、21+19+16+13+12+9+8+1、21+19+16+13+12+10+8+1、21+19+16+14+8+1、21+19+16+14+9+8+1、21+19+16+14+11+8+1、21+19+16+14+11+9+8+1、21+19+16+14+11+10+8+1、21+19+16+14+12+8+1、21+19+16+14+12+9+8+1、21+19+16+14+12+10+8+1、21+19+16+15+8+1、21+19+16+15+9+8+1、21+19+16+15+10+8+1、21+19+16+15+11+8+1、21+19+16+15+11+9+8+1、21+19+16+15+11+10+8+1、21+19+16+15+12+8+1、21+19+16+15+12+9+8+1、21+19+16+15+12+10+8+1、
21+19+17+8+1、21+19+17+9+8+1、21+19+17+10+8+1、21+19+17+11+8+1、21+19+17+11+9+8+1、21+19+17+11+10+8+1、21+19+17+12+8+1、21+19+17+12+9+8+1、21+19+17+12+10+8+1、21+19+17+13+8+1、21+19+17+13+9+8+1、21+19+17+13+11+8+1、21+19+17+13+11+9+8+1、21+19+17+13+11+10+8+1、21+19+17+13+12+8+1、21+19+17+13+12+9+8+1、21+19+17+13+12+10+8+1、21+19+17+14+
8+1、21+19+17+14+9+8+1、21+19+17+14+11+8+1、21+19+17+14+11+9+8+1、21+19+17+14+11+10+8+1、21+19+17+14+12+8+1、21+19+17+14+12+9+8+1、21+19+17+14+12+10+8+1、21+19+17+15+8+1、21+19+17+15+9+8+1、21+19+17+15+10+8+1、21+19+17+15+11+8+1、21+19+17+15+11+9+8+1、21+19+17+15+11+10+8+1、21+19+17+15+12+8+1、21+19+17+15+12+9+8+1、21+19+17+15+12+10+8+1、22+1及び23+1;
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「+」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「4+2+1」は、態様4)であって、態様2)に従属し、態様1)に従属することを意味し、すなわち、態様「4+2+1」は、態様2)及び4)の特徴によりさらに限定された態様1)の化合物に相当する。
and Co−crystals」、Johan Wouters and Luc Quere(Eds.)、RSC Publishing、2012を参照されたい。
可変数は整数の1、2、3又は4であることを意味する。
橋本甲状腺炎等の甲状腺炎;リンパ球性甲状腺炎;重症筋無力症;I型糖尿病;ブドウ膜炎;上強膜炎;強膜炎;川崎病、網膜ブドウ膜炎;後部ブドウ膜炎;ベーチェット病関連ブドウ膜炎;ブドウ膜髄膜炎症候群;アレルギー性脳脊髄炎;鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患;並びにリウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患を含むものと定義してもよい。
1) 関節リウマチ(RA);多発性硬化症(MS);炎症性腸疾患(IBD;クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む);全身性エリテマトーデス(SLE);乾癬;ループス腎炎;及びI型糖尿病から選択される自己免疫異常;
2) COPD;眼球乾燥疾患(シェーグレン眼球乾燥症候群を含む。);ミオパチー(炎症性ミオパチーを含む。);及びサルコイドーシスから選択される炎症性疾患;
3) 移植片対宿主病から選択される移植拒絶;
4) 肝硬変(原発性胆汁性肝硬変(PBC)及び自己免疫性肝炎を含む。)から選択される線維症;及び
5) ギラン−バレー症候群から選択される神経変性障害。
本発明のさらなる側面は、式(I)の化合物の製造方法である。本発明の式(I)の化合物は、市販の又は周知の出発物質から、実験の部に記載された方法により;それに類似する方法により、又は以下に概説した一般的反応シークエンスに従って製造することができ、n、X、R1及びR2は、式(I)について定義した通りである。本明細書で使用される他の略語は、明示的に定義されるか、又は実験の部において定義される通りである。場合によっては、包括的な基、R1及びR2は、下記のスキームに図示した製法に適合しないため、保護基(PG)の使用が必要となるだろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である(例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Wiley−Interscience、1999参照)。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて適切に導入されているものと仮定する。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、その塩、特に薬学的に許容される塩に変換してもよい。
は標準的条件下(例えば、MeOH中のaq.NaOH)でけん化され、構造(2)の化合物を与える(スキーム1)。構造(2)の化合物のカルボン酸基は、THF中、RTにて、(ジアセトキシヨード)ベンゼン及びLiBrを用いて、対応するブロミン(3)に変換される。Rが水素又は(C1−4)アルキルを表す構造(4)のカップリングパートナーを用い、Na2CO3等の適宜な塩基、Pd(PPh3)2Cl2等の適宜なパラジウム触媒及びMeCN等の適宜な溶媒を用いるなどのSuzuki反応の標準的条件を用い、好ましくは80℃付近の温度にて、Suzukiカップリングを行うことができる。次いで、得られた中間体(5)のBoc保護基は、酸性条件下、好ましくはHClを用いて、ジオキサン等の適宜な溶媒中、約RTの温度にて、開裂することができ、構造(6)の化合物を与える。式(I)の化合物は、DIPEA又はNEt3等の適宜な塩基の存在下、DCM又はDMF等の適宜な溶媒中、好ましくは約RTの温度にて、HATU等の標準的なペプチドカップリング法を用いて、カルボン酸誘導体(7)とのアミドカップリングにより、最終工程において得ることができる。
り、PGが、酸官能基に適切な保護基(例えばベンジル)である式X−CH2−COO(PG)の酢酸誘導体を用いてアルキル化することができる。
(この項において、及び明細書の上記の部分において使用される)略語:
aq. 水溶液
Boc tert.−ブチルオキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
Bu ブチル
CC シリカゲルカラムクロマトグラフィー
CHO チャイニーズハムスター卵巣
CV カラム容積
d 日
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DIPEA N−エチルジイソプロピルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルフォキシド
EA 酢酸エチル
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EGTA エチレングリコール四酢酸
Et エチル
FBS ウシ胎児血清
FLIPR 蛍光イメージングプレートリーダー
Fluo−4−AM 2−{[2−(2−{5−[ビス(カルボキシメチル)アミノ]−2−メチルフェノキシ}エトキシ)−4−(2,7−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−3−オキソ−3H−キサンテン−9−イル)フェニル](カルボキシメチル)アミノ}酢酸
G418 (2R,3S,4R,5R,6S)−5−アミノ−6−[(1R,2S,3S,4R,6S)−4,6−ジアミノ−3−[(2R,3R,4R,5R)−3,5−ジヒドロキシ−5−メチル−4−メチルアミノキサン−2−イル]オキシ−2−ヒドロキシシクロヘキシル]オキシ−2−(1−ヒドロキシエチル)オキサン−3,4−ジオール
h 時間
HATU 2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム
Hep ヘプタン
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−1−エタンスルホン酸
HV 高真空
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
iPr イソプロピル
LC 液体クロマトグラフィー
m 多重項
M モル濃度[mol L−1]
Me メチル
MS 質量分析法
min 分
NMR 核磁気共鳴分光法
org. 有機
PBS リン酸緩衝生理食塩水
Pd/C パラジウム炭素
PG 保護基
Ph フェニル
Prep 分取用
rpm 分当たりの回転数
RT 室温
s 一重項
Sat. 飽和
sec 秒
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
UPLC 超高速液体クロマトグラフィー
I−化学
以下の実施例は、本発明の生物学的に活性な化合物の製造を説明するが、その範囲を限定するものではまったくない。
LC−MSの保持時間は、下記の溶出条件を用いて得た:
I) LC−MS(A):
Zorbax SB−Aq、3.5μm、4.6x50mmカラム、40℃に温度制御。2種類の溶出溶媒は下記の通りであった:溶媒A=水+0.04%TFA;溶媒B=MeCN。溶出液の流速は4.5ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Acquity UPLC Column Manager内にて温度制御された(60℃)、WatersのAcquity UPLC HSS T3 C18 1.8μm、2.1x50mm IDカラムを使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りであった:溶媒A=水+0.05%ギ酸;溶媒B=MeCN+0.045%ギ酸。溶出液の流速は1ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Acquity UPLC Column Manager内にて温度制御された(60℃)、WatersのAcquity UPLC CSH C18 1.7μm、2.1x50mm IDカラムを使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りであった:溶媒A=水+0.05%ギ酸;溶媒B=MeCN+0.045%ギ酸。溶出液の流速は1ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
500MHz)、19F(376MHz)によりさらに確認した。化学シフトは、テトラメチルシラン(TMS)又はトリクロロフルオロメタンに対するppm(百万分の一部)で報告し、多重度はs(一重項)又はm(多重項)として示す。
分取用LC−MSによる精製は、下記の条件を用いて行った。
X−Bridgeカラム(Waters C18、10μm OBD、30x75mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りであった:溶媒A=水+0.5%NH4OH(25%);溶媒B=MeCN。溶出液の流速は75ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
X−Bridgeカラム(Waters C18、10μm OBD、30x75mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りであった:溶媒A=水+0.5%NH4OH(25%);溶媒B=MeCN。溶出液の流速は75ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Atlantisカラム(Waters T3、10μm OBD、30x75mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りであった:溶媒A=水+0.5%ギ酸;溶媒B=MeCN。溶出液の流速は75ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Atlantisカラム(Waters T3、10μm OBD、30x75mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りであった:溶媒A=水+0.5%ギ酸;溶媒B=MeCN。溶出液の流速は75ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
X−Bridgeカラム(Waters C18、10μm OBD、30x75mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りであった:溶媒A=水+0.5%NH4OH(25%);溶媒B=MeCN。溶出液の流速は75ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Atlantisカラム(Waters T3、10μm OBD、30x75mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りであった:溶媒A=水+0.5%ギ酸;溶媒B=MeCN。溶出液の流速は75ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
分取用キラルHPLCによる精製は、下記の条件を用いて行った。
ChiralPak IBカラム(5μm、30x250mm)を使用した。溶出溶媒は、Hep/EtOH/DEA 50/50/0.1とし、10min、16mL/min
の流速にて運転した。
ChiralPak IFカラム(5μm、20x250mm)を使用した。溶出溶媒は、Hep/EtOH 50/50とし、8.7min、19mL/minの流速にて運転した。
(R,R) Whelk−01カラム(10μm、50x250mm)を使用した。溶出溶媒は、Hep/EtOH 70/30とし、16.3min、100mL/min.の流速にて運転した。
ChiralPak IBカラム(5μm、30x250mm)を使用した。溶出溶媒は、Hep/EtOH 70/30とし、11.8min、34mL/minの流速にて運転した。
ChiralPak IBカラム(5μm、30x250mm)を使用した。溶出溶媒は、Hep/EtOH 50/50とし、7.6min、34mL/minの流速にて運転した。
ChiralPak IBカラム(5μm、30x250mm)を使用した。溶出溶媒は、Hep/EtOH 60/40とし、9min、40mL/minの流速にて運転した。
ChiralPak ICカラム(5μm、30x250mm)を使用した。溶出溶媒は、Hep/EtOH 70/30とし、12min、34mL/minの流速にて運転した。
1.1. 5−ブロモ−2−トリフルオロメチル−チアゾール−4−カルボン酸
2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボン酸(3.2g)を無水THF(60mL)中に溶解したアルゴン下で−78℃に冷却した溶液に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、21.3mL)を、内部温度が−60℃を超えて上昇しないように、15分に渡って滴下により添加した。次いで、臭素(0.92mL)をシクロヘキサン(8mL)中に溶解したものを、内部温度が−60℃未満に保たれるよう滴下により添加した。得られた混合物を−78℃にて2h撹拌し、水(50mL)を添加して注意深くクエンチした。クエン酸(10%)をpH=2となるまで添加し、混合物をEAで抽出した。有機層を塩水(brine)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、蒸発乾固させ、4.15gの褐色の固体を得、これをさらに精製すること無く用いた。LC−MS(A):tR=0.67min。F−NMR(CD3OD):−63.57ppm(s)。
中間体1.1(12g)をMeOH(130mL)中に溶解したものに、H2SO4(96%、6.5mL)を添加し、混合物を70℃にて3h撹拌した。冷却後、反応混合物を飽和Na2CO3水溶液でクエンチし、溶媒の一部を蒸発させた。残渣をDCMで希釈し、飽和Na2CO3水溶液(1x)、水(1x)及び塩水(1x)で洗浄し、水相をDCM(2x)で抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、HV下で乾燥して、12gの褐色の樹脂を得た。LC−MS(A):tR=0.83min。F−NMR(CD3OD):−63.59ppm(s)。
中間体1.2(4g)をMeCN(100mL)中に溶解したものに、RTにて、(S)−1−Boc−2−ヒドロキシメチルピペラジン(3.07g)及びDIPEA(3.54mL)を添加した。反応混合物を80℃にて28h撹拌した。冷却後、反応混合物をEAで希釈し、水(2x)及び塩水で洗浄した。水層をEAで抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。粗製物をCC(Biotage、SNAP 340g、溶媒A:Hep;溶媒B:EA;勾配(%B):3CVに渡って30、5CVに渡って30から50、3CVに渡って50)で精製して、4gの黄色のフォームを得た。LC−MS(A):tR=0.87min;[M+H]+:426.0。
中間体1.3(3.96g)をEtOH(20mL)中に溶解したものに、RTにて、1M NaOH(20mL)を添加し、反応混合物を1h10撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクエン酸水溶液(10%)の添加によりpH=2−3に酸性化した。水層をDCM(3x)で抽出し、有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、濃縮乾固し、2.89gをベージュ色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.79min;[M+H]+:412.1。
中間体1.5(2.3g)、2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−ボロン酸(1.65g)、Pd(PPh3)2Cl2(202mg)、1M Na2CO3(15mL)をMeCN(15mL)中に混合したものを、アルゴン下、80℃にて20h激しく撹拌した。反応混合物をRTに冷却し、H2Oで希釈し、DCM(3x)で抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。粗製物をCC(Biotage、SNAP 340gカートリッジ、溶媒A:Hep;溶媒B:EA;勾配(
%B):5CVの間10、6CVに渡って10から30、3CVの間30)で精製して、2.22gの黄色のフォームとして得た。LC−MS(A):tR=0.98min;[M+H]+:513.9。
中間体1.6(2.25g)をHCl(22mL、ジオキサン中4M)中に混合したものを、RTにて1h撹拌した。反応混合物を蒸発させ、HV下で乾燥して、2.18gを茶色のフォームとして得た。LC−MS(A):tR=0.67min;[M+H++CH3CN]+:413.2。
ベンジルエステル
3−tert−ブチル−1H−1,2,4−トリアゾール(225mg)をMeCN(12mL)中に溶解したものに、Cs2CO3(586mg)、次いで、ブロモ酢酸ベンジル(0.29mL)を添加し、混合物をRTにて1h45撹拌した。反応混合物をEAで希釈し、水(2x)及び塩水で洗浄した。水層をEA(2x)で抽出し、有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。残渣をCC(Biotage、SNAP 25gカートリッジ、溶媒A:DCM;溶媒B:DCM/MeOH 8:2;勾配(%B):8CVの間15)で精製して、216mgを黄色がかった固体(単一の 位置異性体)として得た。LC−MS(A):tR=0.73min;[M+H]+:274.1。
中間体1.7(30mg)、中間体1.9(11mg)、HATU(26mg)及びNEt3(26μL)をDCM(1.5mL)中に混合したものを、RTにて一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させて、粗製物を分取用LC−MS(IV)で精製して、6mgの白色の固体として得た。LC−MS(C):tR=1.12min;[M+H]+:579.2。
中間体1.7(2.15g)をDCM(66mL)中に溶解したものに、RTにて、(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)酢酸(743mg)、DIPEA(2.05mL)及びHATU(2.37g)を添加し、混合物をRTにて3h撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、1M NaHSO4、飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄した。水層を2xDCMで再抽出し、有機層を合わせたものをMgSO4
上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。CC(Biotage、SNAP 100gカートリッジ、溶媒A:DCM;溶媒B:DCM/MeOH 8:2+0.1%Et3N;勾配(%B):5CVの間15、3CVに渡って15から25、5CVの間25)による精製により。生成物中に残ったDIPEAをDCM/H2O中での抽出により除去した。778mgを白色の固体として得た。LC−MS(C):tR=0.97min;[M+H]+:551.1。
3.1. (3−シクロプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸 ベンジルエステル
3−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール(500mg)をTHF(10mL)中に溶解したものに、0℃にて、NaH(オイル中60%、174mg)を添加し、混合物を5min撹拌した。次いで、ブロモ酢酸ベンジル(0.719mL)を添加し、反応混合物を0℃にて45min撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、水層をEA(3x)で抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。CC(Biotage、SNAP 25gカートリッジ、溶媒A:DCM;溶媒B:MeOH;勾配(%B):4CVの間1、10CVに渡って1から10、2CVの間10)による精製により、831mgを位置異性体の混合物として得た。分取用キラルHPLC(II)による分離により、2種の位置異性体を得た:
最初の溶出画分:(5−シクロプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸 ベンジルエステル。LC−MS(A):tR=0.75min;[M+H]+:258.1。Roesyのシグナルは、CH2CO2の5.04ppmとCH(シクロプロピル)の1.74ppmとの間に見られた。
中間体1.8を中間体3.1((3−シクロプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸 ベンジルエステル)で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.9と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.33min;[M+H]+:168.47。
中間体1.9を中間体3.2で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.10と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS(C):tR=1.05min;[M+H]+:563.1。
4.1. (3−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸 ベンジルエステル
3−tert−ブチル−1H−1,2,4−トリアゾールを3−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾールで置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.8と同様の方法を用いて製造した。位置異性体の混合物を分取用キラルHPLC(III)で精製した。最初の溶出画分:(3−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸
ベンジルエステル。LC−MS(A):tR=0.76min;[M+H]+:260.2。Roesyのシグナルは、CH2の4.96ppmとCH(トリアゾール)の8.08ppmとの間に見られた。
中間体1.8を工程4.1から得た(3−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸 ベンジルエステルで置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.9と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.30min;[M+H]+:170.2。
中間体1.9を中間体4.2で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.10と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS(C):tR=1.07min;[M+H]+:564.9。
5.1. (3−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸
ベンジルエステル
3−tert−ブチル−1H−1,2,4−トリアゾールを3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾールで置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.8と同様の方法を用いて製造した。所望の化合物をCC後に単一の位置異性体として得た。LC−MS(A):tR=0.85min;[M+H]+:286.1。
中間体1.8を中間体5.1で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.9と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.42min;[M+H]+:196.1。
中間体1.9を中間体5.2で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.10と同様の方法を用いて製造した。1.1当量の追加のHATU及び1当量の中間体5.2を添加し、反応混合物をさらに24h撹拌した。粗製物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS(C):tR=1.15min;[M+H]+:591.1。
6.1. (S)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−ボロン酸を2−エトキシピリミジン−5−ボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.6と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.92min;[M+H]+:490.2。
中間体1.6を中間体6.1で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.7と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.57min;[M+H]+:390.2。
中間体1.7を中間体6.2で置き換え、中間体1.9を中間体5.2で置き換え、DCMをDMFで置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.10と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(I)で精製した。LC−MS(C):tR=1.09min;[M+H]+:567.1。
中間体5.2を3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例6、工程6.3と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(I)で精製した。LC−MS(B):tR=1.28min;[M+H]+:527.2。
8.1. (S)−4−[4−(2−シクロプロピル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−ボロン酸を2−シクロプロピル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジンで
置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.6と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.92min;[M+H]+:486.2。
中間体1.6を中間体8.1で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.7と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.57min;[M+H]+:386.1。
中間体6.2を中間体8.2で置き換えて、本化合物を、実施例7と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(I)で精製した。LC−MS(C):tR=0.9min;[M+H]+:523.2。
(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)酢酸を中間体5.2で置き換えて、本化合物を、実施例8、工程8.3と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(I)、次いで、分取用TLC(DCM/MeOH 97:3)で精製した。LC−MS(C):tR=1.1min;[M+H]+:563.1。
10.1. (R)−4−(4−ブロモ−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル)−2−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル工程1.3の(S)−1−Boc−2−ヒドロキシメチルピペラジンを(R)−1−Boc−2−ヒドロキシメチルピペラジンで置き換えて、本化合物を、工程1.1から工程1.5に従って、実施例1と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.92min;[M+H]+:445.9。
2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−ボロン酸を2−(トリフルオロメチル)ピリジン−5−ボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.6と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.99min;[M+H]+:512.9。
中間体1.6を中間体10.2で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.7と同様
の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.68min;[M+H]+:413.1。
中間体1.7を中間体10.3で置き換え、DCMをDMFで置き換えて、本化合物を、実施例4、工程4.3と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(I)で精製した。LC−MS(C):tR=1.1min;[M+H]+:564.2。
11.1. (R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
2−(トリフルオロメチル)ピリジン−5−ボロン酸を2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−ボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例10、工程10.2と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.98min;[M+H]+:513.9。
中間体10.2を中間体11.1で置き換えて、本化合物を、実施例10、工程10.3と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.67min;[M+H]+:414.0。
中間体10.3を中間体11.2で置き換えて、本化合物を、実施例10、工程10.4と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(I)で精製した。LC−MS(C):tR=1.07min;[M+H]+:565.4。
中間体4.2を(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例11、工程11.3と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(II)で精製した。LC−MS(C):tR=0.97min;[M+H]+:551.1。
中間体4.2を2−(1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例11、工程11.3と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(I)で精製した。LC−MS(C):tR=0.89min;[M+H]+:572.1。
中間体4.2を(5−フルオロインドール−1−イル)酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例11、工程11.3と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(V)で精製した。LC−MS(C):tR=1.25min;[M+H]+:589.1。
中間体4.2を(5−メトキシ−1H−インドール−1−イル)酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例11、工程11.3と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(I)で精製した。LC−MS(C):tR=1.22min;[M+H]+:601.1。
16.1. (3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸 ベンジルエステル
3−tert−ブチル−1H−1,2,4−トリアゾールを3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾールで置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.8と同様の方法を用いて製造した。位置異性体の混合物を分取用キラルHPLC(IV)で精製した。最初の溶出画分:(5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸 ベンジルエステル。LC−MS(A):tR=0.68min;[M+H]+:232.16。1H−NMR(CDCl3):7.83(s、1H);7.40−7.33(m、5H);5.23(s、2H);4.93(s、2H);2.43(s、3H)。Roesyのシグナルは、CH2の4.93ppmとCH3の2.43ppmとの間に見られた。
中間体1.8を工程16.1から得た(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸 ベンジルエステルで置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.9と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.18min;[M+H]+:142.22。
4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン
中間体4.2を中間体16.2で置き換えて、本化合物を、実施例11、工程11.3と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(II)で精製した。LC−MS(B):tR=1.35min;[M+H]+:537.1。
17.1. (3−メトキシメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸 ベンジルエステル
3−tert−ブチル−1H−1,2,4−トリアゾールを3−(メトキシメチル)−1H−1,2,4−トリアゾールで置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.8と同様の方法を用いて製造した。粗製物を2種のCC(1. Biotage、SNAP 10gカートリッジ、溶媒A:DCM;溶媒B:DCM/MeOH 8:2;勾配(%B):7CVの間5、3CVに渡って5から15、3CVの間15。2. Biotage、SNAP 10gカートリッジ、溶媒A:DCM;溶媒B:DCM/MeOH 8:2;勾配(%B):5CVの間5、3CVに渡って5から10、3CVの間10、3CVの間10から15)で精製して、2種の位置異性体を得た:
最初の溶出画分:(5−メトキシメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸 ベンジルエステル:無色のオイル。LC−MS(A):tR=0.71min;[M+H]+:262.2。
中間体4.2を中間体17.2で置き換えて、本化合物を、実施例11、工程11.3と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(II)で精製した。LC−MS(B):tR=1.36min;[M+H]+:567.1。
18.1. 5−メチル−3−(1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール
N−ヒドロキシ−アセトアミジン(803mg)をTHF(25mL)中に懸濁したものに、RTにて、NaH(オイル中60%、434mg)を添加した。発泡懸濁液を、アルゴン下、70℃にて30min撹拌し、次いで、メチル 1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシレート(725mg)を添加し、混合物を70℃にて2h40撹拌した。反応混合物をRTに冷却し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、ろ過し、沈殿物をTHF及びMeOHで洗浄した。ろ液を蒸発させ、HV下で乾燥して、1.85gをベージュ色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.4min;[M+H]+:152.2。
中間体18.1(1.84g)をMeCN(85mL)及びDMF(5mL)中に懸濁したものに、RTにて、Cs2CO3(3.97g)及びブロモ酢酸ベンジル(4mL)を添加し、反応混合物をRTにて一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させて、EAで希釈し、水(2x)及び塩水(1x)で洗浄した。水層をEA(2x)で再抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、HV下で乾燥した。CC(Biotage、SNAP 100gカートリッジ、溶媒A:Hep;溶媒B:EA;勾配(%B):2CVの間30、3CVに渡って30から50、3CVの間50、3CVに渡って50から70)、次いで、分取用LC−MS(I)により、341mgを白色の粉末(中間体18.3を22mol%含有)として得た。LC−MS(A):tR=0.77min;[M+H]+:300.0。
中間体18.2(335mg)をEtOH(3mL)中に懸濁したものに、RTにて、1M NaOH(0.88mL)を添加し、得られた溶液をRTにて1h撹拌した。反応混合物を蒸発させ、HV下で乾燥して、349mgをベージュ色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.39min;[M+H]+:210.1。
中間体4.2を中間体18.3で置き換えて、本化合物を、実施例11、工程11.3と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(I)で精製した。LC−MS(B):tR=1.41min;[M+H]+:605.1。
中間体4.2を2−(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例11、工程11.3と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(I)で精製した。LC−MS(C):tR=1.15min;[M+H]+:599.2。
20.1. (3−アセチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸 ベンジルエステル
3−tert−ブチル−1H−1,2,4−トリアゾールを1−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エタノンで置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.8と同様の方法を用いて製造した。粗製物をCC(Biotage、SNAP 10gカートリッジ、溶媒A:Hep;溶媒B:EA;勾配(%B):4CVの間30、4CVに渡って30から70、2CVの間70、2CVに渡って70から100、2CVの間100)で精製して、所望のトリアゾール位置異性体を第2画分として得た。Roesyのシグナルは、CH(トリアゾール)の8.28ppmとCH2の5.1ppmとの間に見られた。LC−MS(A):tR=0.7min;[M+H]+:260.1。
中間体1.8を中間体20.1で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.9と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.25min;[M+H]+:170.0。
中間体4.2を中間体20.2で置き換え、DMFをDCMで置き換えて、本化合物を、実施例11、工程11.3と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(II)、次いで、分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS(B):tR=1.38min;[M+H]+:565.1。
実施例20(40mg)をTHF(0.75mL)及びEtOH(0.25mL)中に溶解したものに、NaBH4(1.3mg)を添加し、混合物を0℃にて1h10撹拌した。H2Oを加えて反応混合物をクエンチし、DCM(3x)で抽出した。有機層を合わせたものを蒸発させ、HV下で乾燥した。粗製物を分取用LC−MS(IV)で精製して、25mgを白色の粉末として得た。LC−MS(B):tR=1.32min;[M+H]+:567.1。
中間体4.2を(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸で置き換え、DMFをDCMで置き換えて、本化合物を実施例11、工程11.3と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS(C):tR=1.07min;[M+H]+:536.4。
23.1. (3−ピリジン−2−イル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸 tert−ブチルエステル
3−tert−ブチル−1H−1,2,4−トリアゾールを2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジンで置き換え、ブロモ酢酸ベンジルをブロモ酢酸tert−ブチルで置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と同様の方法を用いて製造した。化合物を分取用LC−MS(VI)でさらに精製した。LC−MS(A):tR=0.61min;[M+H]+:261.2。
中間体23.1(263mg)をジオキサン(2mL)中に懸濁したものに、HCl(ジオキサン中4M;2mL)を添加した。RTにて1h後、数滴のH2Oを添加し、反応混合物を26h撹拌した。反応混合物を蒸発させ、HV下で乾燥して、263mgを黄色がかった固体として得た。LC−MS(A):tR=0.29min;[M+H]+:205.1。
中間体4.2を中間体23.2で置き換え、DMFをDCMで置き換えて、本化合物を実施例11、工程11.3と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(IV)、次いで、分取用TLC(0.5mm、DCM/MeOH 95/5)で精製した。LC−MS(C):tR=1.00min;[M+H]+:600.1。
実施例24及び25の酸前駆体:
工程24.1. MeCN(6mL)中のエタンイミド酸エチル 塩酸塩(500mg)にAmberlyst A21(1.14g)を添加し、懸濁液をRTにて15min撹拌した。次いで、混合物をろ過し、樹脂をMeCN(1mL)で洗浄した。プロパン酸ヒドラジド(353mg)をろ液に加え、得られた白色の懸濁液を、アルゴン下、50℃にて4d、そして80℃にて一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させた。CC(Biotage、SNAP 10gカートリッジ、溶媒A:DCM;溶媒B:MeOH;勾配(%B):6CVの間10、3CVに渡って10から20、6CVの間20)、次いで、2番目のCC(Biotage、SNAP 10gカートリッジ、溶媒A:DCM;溶媒B:DCM/MeOH 8:2;勾配(%B):7CVの間25、3CVに渡って25から50、5CVの間50)による精製により、3−エチル−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール(125mgの黄色オイルとして)を得た。LC−MS(A):tR=0.21min;[M+H]+:112.4。
26.1. イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−酢酸 ベンジルエステル
4−アザベンゾイミダゾール(4.75g)をDMF(80mL)中に溶解したものに、ブロモ酢酸ベンジル(6.58mL)、次いで、Cs2CO3(25.9g)を添加した。得られた懸濁液を一晩撹拌した。反応混合物をEAで希釈し、水(2x)及び飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。水層をEA(2x)で抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をCC(Biotage、SNAP 100gカートリッジ、溶媒A:DCM;溶媒B:DCM/MeOH 8:2;勾配(%B):3CVに渡って0から5、5CVの間5、5CVに渡って5から15、3CVの間15)で精製して、4.99gの所望の化合物を黄色の固体として得た。LC−MS(B):tR=0.59min;[M+H]+:267.86。
中間体26.1(4.99g)をMeOH(30mL)及び酢酸(0.3mL)に懸濁させた黄色の懸濁液に、アルゴン下、Pd/C(10%、994mg)を添加した。フラスコをアルゴンで3回、脱気及び再充填し、次いで水素で2回、脱気及び再充填した。反応混合物を、水素下、RTにて5h撹拌し、セライト上でろ過し、セライトをMeOHで洗浄した。ろ液を蒸発乾固させて、2.41gの生成色の固体を得た。これを精製せずに用いた。LC−MS(B):tR=0.15min;[M+H]+:178.24。
中間体4.2を中間体26.2で置き換え、DMFをDCMで置き換えて、本化合物を実
施例11、工程11.3と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(IV)、次いで、分取用TLC(0.5mm、DCM/MeOH 95/5)で精製した。LC−MS(A):tR=0.8min;[M+H]+:573.0。
27.1. (R)−2−(4−(2−(トリフルオロメチル)−4−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−5−イル)ピペラジン−2−イル)エタン−1−オール、塩酸塩として
工程1.3の(S)−1−Boc−2−ヒドロキシメチルピペラジンを(R)−1−Boc−2−ヒドロキシエチルピペラジンで置き換えて、本化合物を、実施例1と同様の方法を用いて、工程1.1から工程1.7に従って製造した。LC−MS(A):tR=0.69min;[M+H]+:428.0。
中間体11.2を中間体27.1で置き換え、DMFをDCMで置き換えて、本化合物を実施例12と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(I)、次いで、分取用TLC(0.5mm、DCM/MeOH 97/3)で精製した。LC−MS(C):tR=0.98min;[M+H]+:565.2。
(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)酢酸を中間体5.2で置き換えて、本化合物を、実施例27、工程27.2と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(V)で精製した。LC−MS(C):tR=1.16min;[M+H]+:605.1。
29.1. (3−シクロブチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸 ベンジルエステル
3−tert−ブチル−1H−1,2,4−トリアゾールを3−シクロブチル−1H−1,2,4−トリアゾールで置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.8と同様の方法を用いて製造した。さらなる分取用LC−MS(IV)を行った後、分取用キラルHPLC(V)による分離に供した。
酢酸 ベンジルエステル。(LC−MS(A):tR=0.7min;[M+H]+:272.2。
中間体1.8を工程29.1から得た(3−シクロブチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸 ベンジルエステルで置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.32min;[M+H]+:182.3。Roesyのシグナルは、CH(トリアゾール)の8.40ppmとN−CH2−COOHの5.02ppmとの間に見られた。
(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)酢酸を中間体29.2で置き換えて、本化合物を実施例27、工程27.2と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS(C):tR=1.11min;[M+H]+:591.2。
(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)酢酸を中間体1.9で置き換えて、本化合物を、実施例27、工程27.2と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(I)で精製した。LC−MS(C):tR=1.13min;[M+H]+:593.2。
(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)酢酸を中間体3.2で置き換えて、本化合物を、実施例27、工程27.2と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(I)で精製した。LC−MS(C):tR=1.06min;[M+H]+:577.4。
32.1. (3−エチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸 ベンジルエステル
3−tert−ブチル−1H−1,2,4−トリアゾールを3−エチル−1H−1,2,4−トリアゾールで置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.8と同様の方法を用いて製造した。位置異性体の混合物を分取用キラルHPLC(VI)で精製した。最初の溶出画分:(5−エチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸 ベンジルエステル:LC−MS(A):tR=0.72min;[M+H]+:246.2。Roesyのシグナルは、CH2CH3の2.72ppmとCH2CO2の4.93ppmとの間に見られた。
中間体1.8を工程32.1から得た(3−エチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸 ベンジルエステルで置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.25min;[M+H]+:156.2。
(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)酢酸を中間体32.2で置き換えて、本化合物を、実施例27、工程27.2と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS(C):tR=1.04min;[M+H]+:564.9。
33.1. (5−エチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸
中間体1.8を工程32.1から得た(5−エチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸 ベンジルエステルで置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.9と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.22min;[M+H]+:156.1。
(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)酢酸を中間体33.1で置き換えて、本化合物を、実施例27、工程27.2と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(I)で精製した。LC−MS(C):tR=1.03min;[M+H]+:565.2。
(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)酢酸を中間体4.2で置き換えて、本化合物を、実施例27、工程27.2と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS(C):tR=1.08min;[M+H]+:579.2。
ロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン
(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)酢酸を中間体16.2で置き換えて、本化合物を、実施例27、工程27.2と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(II)、次いで、分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS(C):tR=1.00min;[M+H]+:551.2。
36.1. (5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸
中間体1.8を工程16.1から得た(5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸 ベンジルエステルで置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.19min;[M+H]+:142.2。
(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)酢酸を中間体36.1で置き換えて、本化合物を実施例27、工程27.2と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS(C):tR=1.00min;[M+H]+:551.1。
(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)酢酸を中間体17.2で置き換えて、本化合物を実施例27、工程27.2と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS(B):tR=1.37min;[M+H]+:581.1。
38.1. (3−ジフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸
ベンジルエステル
3−tert−ブチル−1H−1,2,4−トリアゾールを3−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾールで置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と同様の方法を用いて製造した。粗製物をCC(Biotage、SNAP 50gカートリッジ、溶媒A:Hep;溶媒B:EA;勾配(%B):5CVの間30、5CVに渡って30から70、3CVの間70、2CVに渡って70から100、1CVの間100)で精製して、2種の位置異性体を得た:
最初の溶出画分:(5−ジフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸 ベンジルエステル:黄色オイル。LC−MS(A):tR=0.78min;[
M+H]+:268.2。
中間体1.8を工程38.1から得た(3−ジフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸 ベンジルエステルで置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.26min;[M+H]+:178.2。
(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)酢酸を中間体38.2で置き換えて、本化合物を、実施例27、工程27.2と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS(A):tR=0.86min;[M+H]+:573.0。
(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)酢酸を(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸で置き換えて、本化合物を実施例27、工程27.2と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS(C):tR=1.08min;[M+H]+:550.0。
40.1 (3−エチル−ピラゾール−1−イル)−酢酸 ベンジルエステル
3−tert−ブチル−1H−1,2,4−トリアゾールを3−エチル−1H−ピラゾールで置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と同様の方法を用いて製造した。位置異性体の混合物を分取用キラルHPLC(VII)で精製した。最初の溶出画分:(3−エチル−ピラゾール−1−イル)−酢酸 ベンジルエステル:LC−MS(A):tR=0.82min;[M+H]+:245.1。Roesyのシグナルは、ピラゾール−CHの7.37 ppmとCH2CO2の4.91ppmとの間に見られた。
中間体1.8を工程40.1から得た(3−エチル−ピラゾール−1−イル)−酢酸 ベンジルエステルで置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.9と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.43min;[M+H]+:155.4。
−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン
(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)酢酸を中間体40.2で置き換えて、本化合物を実施例27、工程27.2と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(I)で精製した。LC−MS(C):tR=1.14min;[M+H]+:564.0。
(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)酢酸を(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸で置き換えて、本化合物を実施例27、工程27.2と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS(C):tR=1.15min;[M+H]+:576.2。
中間体1.9を(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.10と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(I)で精製した。LC−MS(C):tR=1.07min;[M+H]+:536.2。
中間体1.9を中間体40.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.10と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS(I)で精製した。LC−MS(C):tR=1.12min;[M+H]+:550.0。
A) FLIPRアッセイ: 化合物の生物活性を、Gタンパク質(Gアルファ(16))に結合したヒトCXCR3A(GenBank:AY242128)を発現する改変CHO−K1細胞を用いて、蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR:Molecular Devices)にて試験する。バイオアッセイの前日に、細胞を、10%FBS並びに組換え体に対する選択性を維持するためのG418及びハイグロマイシンを追加したF12培地に播種する。バイオアッセイの当日に、細胞を洗浄し、5mMのプロベネシドを含み、pH7.4の20mM Hepes及び重炭酸ナトリウム(0.038%)でバッファーとした、Hanks平衡塩類溶液(Invitrogen)中にて、Fluo−4−AM(Invitrogen)で1時間染色する。色素を含まないがプロベネシドを2.5mMの濃度で含む同じバッファーを、洗浄工程(洗浄バッファー)でも用
い、また、色素もプロベネシドも含まないが、BSAを0.1%追加したものを、希釈工程(希釈バッファー)で用いる。細胞を洗浄して余分な色素を除き、60マイクロリットルの洗浄バッファーを加える。試験化合物の原液を、DMSOにて10mMの濃度に調製し、これを希釈バッファーで、阻害−用量反応曲線に必要な濃度に段階希釈する。37℃で10分のインキュベーション時間の後、FLIPR装置にて、メーカーの使用説明書に従い、10マイクロリットルの各化合物希釈液を、化合物のプレートから組換え細胞を含むプレートへと移す。基準読み取りの後、再度FLIPR装置を用いて、濃度20nMのCXCL10アゴニスト(Peprotech製)を10マイクロリットル添加する。試験化合物の添加前及び添加後の蛍光の変化をモニターする。CXCL10添加後の基準レベルを超える発光ピーク値を、ベースライン減算後にエクスポートする。
める。プログラムGraphPad Prism又は類似のソフトウェアを使用して、データを単サイト用量応答曲線へ適合させ、IC50値を計算する。
イグロマイシンB(Invitrogen10687010)を加えた培地(Ham’s
F−12 Nutrient Mixture、Invitrogen21765−029)中、37℃、5%CO2にて、培養びんにて増殖させる。細胞は、〜80%コンフルエントになった時点(2〜3日毎)で、分割してさらに培養するか、又は電気生理実験に用いる。さらなる培養には、細胞を0.25%トリプシンEDTA溶液(Invitrogen25200−056)で剥がし、細胞の一部(10〜30%)を培地に再播種する。電気生理実験には、実験日に、細胞を0.25%トリプシンEDTA溶液で剥がし、すべての細胞を20mM HEPES及び0.04mg/mLトリプシン阻害剤を加えた懸濁培地(293SFM II、Invitrogen11686−029)に懸濁させる。細胞は、使用するまでは、QPatchロボット内にて、32〜35℃の懸濁培地中に保持し、使用に際しては、一定分量を、DMSOを0.3%v/v含む細胞外溶液(単位はmM:NaCl 150;KCl 4;CaCl2 1.2;MgCl2 1;HEPES 10;NaOHによりpH7.4)に移し、試験プレートに加える。K+電流は、内部溶液(単位はmM:KCl、140;NaCl、10;MgCl2、1;HEPES、10;EGTA、5;KOHによりpH=7.2)を用い、ホールセル構成にて、パッチ電圧クランプ法により測定する。電流は、QPatchロボットの内部Besselフィルターを用いて2kHzのカットオフ周波数にて低域フィルタリングし、10kHzでデジタル化する。K+テール電流は、+20mVへの500msの脱分極とそれに続く−40mVへの500msの再分極により、−80mVの保持電圧から生成させ;テール電流の振幅を、−40mVへの再分極の終了時に測定する。このパルスパターンを実験中10秒毎に繰り返し、ベースラインK+電流を3分後に細胞外溶液中にて測定し、次いで化合物を含む試験溶液を加え、化合物存在下でのK+電流を細胞への添加の3分後に測定する。各試験溶液は、(1)試験化合物を純DMSOに溶解し、(2)このDMSO溶液を細胞外溶液で希釈し、(3)さらにDMSOを添加することにより、最終的な試験溶液が、試験化合物濃度が300nM又は3000nMであり、かつ0.3%v/vのDMSOを含むように調製する。化合物の効果は、化合物の存在下での電流をベースライン電流で除算することにより、遮断%として定量化し;各化合物につき2又は3回の実験を行い、各実験の結果の平均を最終値として示す。データを表3に示す。
Claims (16)
- 式(I)の化合物又はその塩:
nは、整数の1又は2を表し;
Xは、N又はCHを表し;
R1はヘテロアリールを表し、前記ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む5〜10員の単環式又は二環式芳香環であり、前記ヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、前記置換基は、(C1−4)アルキル;(C3−6)シクロアルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−2)アルコキシ−(C1−2)アルキル;(C1−2)アルキル−カルボニル;ヒドロキシ−(C1−4)アルキル;ハロゲン;(C1−2)フルオロアルキル;フェニル;並びにヘテロアリールであって、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む5又は6員の単環式芳香環であり、上記ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1個の(C1−4)アルキルにより置換されたヘテロアリール;からなる群より独立に選択され;
R2は、(C3−6)シクロアルキル、(C1−4)アルコキシ又は(C1−2)フルオロアルキルを表す。 - nが整数の1又は2を表し;
XがNを表し;
R1が、2又は3個の窒素原子を含む5員の単環式ヘテロアリール基を表し、前記ヘテロアリールは、独立に、1又は2個の置換基により置換され、前記置換基は、(C1−4)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C1−2)アルコキシ−(C1−2)アルキル、ヒドロキシ−(C1−4)アルキル及び(C1−2)フルオロアルキルからなる群より独立に選択され;又は、1、2又は3個の窒素原子を含む9員の二環式芳香環を表し、前記二環式芳香環は、未置換であるか又は1個の(C1−4)アルコキシ若しくはハロゲンにより置換され;
R2が、(C3−6)シクロアルキル、(C1−4)アルコキシ又はトリフルオロメチルを表す;
請求項1に記載の化合物又はその塩。 - R1が、2又は3個の窒素原子を含む5員の単環式ヘテロアリール基を表し、前記単環式ヘテロアリール基は、独立に、1又は2個の置換基により置換され、前記置換基は、(C1−4)アルキル、(C3−6)シクロアルキル及び(C1−2)フルオロアルキルから
なる群より独立に選択される;
請求項1又は2のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。 - R2がトリフルオロメチルを表す;
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。 - 式(ITA)の化合物でもある、請求項1に記載の化合物又はその塩。
nは整数の1又は2を表し;
R1Aは、水素、(C1−4)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C1−2)アルコキシ−(C1−2)アルキル、(C1−2)アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−(C1−4)アルキル、(C1−2)フルオロアルキル、フェニル又はヘテロアリールを表し、前記ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む5又は6員の単環式芳香環であり、前記ヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は1個の(C1−4)アルキルにより置換され;
R1Bは、水素又は(C1−4)アルキルを表し;
R2は、(C3−6)シクロアルキル、(C1−4)アルコキシ又は(C1−2)フルオロアルキルを表す。 - R1Aが、(C1−4)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C1−2)アルコキシ−(C1−2)アルキル、ヒドロキシ−(C1−4)アルキル又は(C1−2)フルオロアルキルを表す;請求項5に記載の化合物又はその塩。
- R1Aが、(C1−4)アルキル又は(C3−6)シクロアルキルを表す;請求項5に記載の化合物又はその塩。
- R1Bが水素を表す;請求項5〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- R1Bがメチルを表す;請求項5〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- R2がトリフルオロメチルを表す;請求項5〜9のいずれか1項に記載の化合物又はその
塩。 - 下記からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物又はその塩:
2−(3−tert−ブチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(S)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(S)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3−シクロプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(S)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(S)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(S)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(S)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(S)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(S)−4−[4−(2−シクロプロピル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(S)−4−[4−(2−シクロプロピル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−ベンゾイミダゾl−1−イル−1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(5−フルオロ−インドール−1−イル)−1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(5−メトキシ−インドール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−メトキシメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−[3−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−エタノン;
1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−フェニル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3−アセチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−[3−(1−ヒドロキシ−エチル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−メチル−ピラゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−ピリジン−2−イル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3−エチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(5−エチル−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−
(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3−シクロブチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3−tert−ブチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3−シクロプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3−エチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(5−エチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−メトキシメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;及び
2−(3−ジフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン。 - 下記からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物又はその塩:
1−{(R)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−メチル−ピラゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3−エチル−ピラゾール−1−イル)−1−{(R)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−
5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3−シクロプロピル−ピラゾール−1−イル)−1−{(R)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(S)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−メチル−ピラゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3−エチル−ピラゾール−1−イル)−1−{(S)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;及び
2−(3−シクロプロピル−ピラゾール−1−イル)−1−{(S)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン。 - 有効成分としての請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の治療上不活性な賦型剤とを有する医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 自己免疫異常、炎症性疾患,感染症、移植拒絶、線維症、神経変性障害及び癌からなる群より選択される疾患の予防又は治療において使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 自己免疫異常、炎症性疾患,感染症、移植拒絶、線維症、神経変性障害及び癌からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
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Citations (5)
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JP2016525137A (ja) * | 2013-07-22 | 2016-08-22 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドActelion Pharmaceuticals Ltd | 1−(ピペラジン−1−イル)−2−([1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン誘導体 |
Family Cites Families (94)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7186715B2 (en) | 2001-01-08 | 2007-03-06 | Eli Lilly And Company | Piperazine- and piperidine-derivatives as melanocortin receptor agonists |
WO2002059107A1 (en) | 2001-01-23 | 2002-08-01 | Eli Lilly And Company | Substituted piperidines/piperazines as melanocortin receptor agonists |
HUP0303484A2 (hu) | 2001-03-02 | 2004-01-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Melanokortin receptor modulátoraiként hasznos vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
US20050256130A1 (en) | 2002-06-12 | 2005-11-17 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
US7842693B2 (en) | 2002-06-12 | 2010-11-30 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
AU2003236500B9 (en) | 2002-06-12 | 2009-07-02 | Chemocentryx, Inc. | 1-aryl-4-substituted piperazine derivatives for use as CCR1 antagonists for the treatment of inflammation and immune disorders |
US7589199B2 (en) | 2002-06-12 | 2009-09-15 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
GB0315203D0 (en) | 2003-06-28 | 2003-08-06 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
WO2005035534A1 (ja) | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 複素ビシクロ環および複素トリシクロ環化合物およびその医薬 |
US20050124625A1 (en) | 2003-10-21 | 2005-06-09 | Salvati Mark E. | Piperazine derivatives and their use as modulators of nuclear hormone receptor function |
WO2005042516A2 (en) | 2003-10-22 | 2005-05-12 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto |
GB0325956D0 (en) | 2003-11-06 | 2003-12-10 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds |
RU2006121990A (ru) | 2003-11-21 | 2007-12-27 | Эррэй Биофарма Инк. (Us) | Ингибиторы протеинкиназ акт |
US20060276465A1 (en) | 2003-12-26 | 2006-12-07 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | 1,2-di(cyclic) substituted benzene compounds |
MY140489A (en) | 2003-12-26 | 2009-12-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds |
US7645755B2 (en) | 2004-10-22 | 2010-01-12 | Janssen Pharmaceutical N.V. | Inhibitors of c-fms kinase |
AU2005299837A1 (en) | 2004-10-22 | 2006-05-04 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Inhibitors of c-fms kinase |
CA2598489A1 (en) | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Schering Corporation | Piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity |
CA2598418A1 (en) | 2005-02-16 | 2006-08-31 | Schering Corporation | Heteroaryl substituted pyrazinyl-piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity |
EP1853583B1 (en) | 2005-02-16 | 2011-09-07 | Schering Corporation | Amine-linked pyridyl and phenyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity |
EP1856097B1 (en) | 2005-02-16 | 2012-07-11 | Schering Corporation | Pyridyl and phenyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity |
CA2598456A1 (en) | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Schering Corporation | Heterocyclic substituted piperazines with cxcr3 antagonist activity |
EP1856098B1 (en) | 2005-02-16 | 2012-08-01 | Schering Corporation | Pyrazinyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity |
CN101146793A (zh) | 2005-02-16 | 2008-03-19 | 先灵公司 | 具有cxcr3拮抗剂活性的新的杂环取代了的吡啶或苯基化合物 |
EA017278B9 (ru) | 2005-06-22 | 2013-01-30 | Кемосентрикс, Инк. | Соединения азаиндазола и способы применения |
US7777035B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-08-17 | Chemocentryx, Inc. | Azaindazole compounds and methods of use |
US20080312215A1 (en) | 2005-06-28 | 2008-12-18 | Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. | Substituted [1,4]-diazepanes as CXCR3 antagonists and their use in the treatment of inflammatory disorders |
US7754724B2 (en) | 2005-06-30 | 2010-07-13 | Dow Agrosciences Llc | N-substituted piperazines |
TW200738701A (en) | 2005-07-26 | 2007-10-16 | Du Pont | Fungicidal carboxamides |
US7781437B2 (en) | 2005-10-11 | 2010-08-24 | Schering Corporation | Substituted heterocyclic compounds with CXCR3 antagonist activity |
BRPI0617489A2 (pt) | 2005-10-18 | 2011-07-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | compostos, composiÇço e uso de ditos compostos para inibir a flt3 cinase |
US20070126158A1 (en) | 2005-12-01 | 2007-06-07 | 3M Innovative Properties Company | Method of cleaning polymeric mold |
WO2007076318A2 (en) | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Smithkline Beecham Corporation | Camphor-derived cxcr3 antagonists |
WO2007100610A2 (en) | 2006-02-23 | 2007-09-07 | Merck & Co., Inc. | Pyridine, pyrimidine and pyrazine derivatives as cxcr3 receptor modulators |
AR059962A1 (es) | 2006-03-21 | 2008-05-14 | Schering Corp | Compuestos de piridina sustituida con heterociclos con actividad antagonista de cxcr3 |
ES2389678T3 (es) | 2006-04-20 | 2012-10-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Un inhibidor de la quinasa C-Kit para su uso en el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal o mastocitosis |
US7807671B2 (en) | 2006-04-25 | 2010-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents |
FR2903405B1 (fr) | 2006-07-04 | 2011-09-09 | Pasteur Institut | Composes a effet potentialisateur de l'activite de l'ethionamide et leurs applications |
CA2658417A1 (en) | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Schering Corporation | Heterocyclic substituted piperazine compounds with cxcr3 antagonist activity |
WO2008013622A2 (en) | 2006-07-27 | 2008-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal azocyclic amides |
AR064609A1 (es) | 2006-12-22 | 2009-04-15 | Schering Corp | Piperazinas sustituidas, composiciones farmaceuticas que las comprenden y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor de quimiocinas cxcr3. |
WO2008091594A2 (en) | 2007-01-24 | 2008-07-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal mixtures |
JP5337711B2 (ja) | 2007-01-25 | 2013-11-06 | イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー | 殺菌性アミド |
MX2010001400A (es) | 2007-08-03 | 2010-04-22 | Schering Corp | Metodo para tratar enfermedades mediadas cxcr3 usando piperazinas heterociclicas sustituidas. |
TWI428091B (zh) | 2007-10-23 | 2014-03-01 | Du Pont | 殺真菌劑混合物 |
US20110124867A1 (en) | 2007-12-18 | 2011-05-26 | Schering Corporation | Process and intermediates for the Synthesis of heterocyclic Substituted Piperazines with CXCR3 Antagonist Activity |
EP2260032A2 (en) | 2008-01-25 | 2010-12-15 | E. I. du Pont de Nemours and Company | Fungicidal hetercyclic compounds |
MX2010007974A (es) | 2008-01-25 | 2010-08-04 | Du Pont | Amidas fungicidas. |
PE20091576A1 (es) | 2008-02-19 | 2009-11-05 | Sanofi Aventis | DERIVADOS DE 3-(AMIDO O SULFAMIDO)-4-(4-AZINIL SUSTITUIDO)BENZAMIDA COMO INHIBIDORES DEL RECEPTOR DE QUIMIOQUINAS CxCR3 |
ES2392485T3 (es) | 2008-04-30 | 2012-12-11 | Bayer Cropscience Ag | Ésteres y tioésteres de ácido tiazol-4-carboxílico como agentes fitoprotectores |
WO2010037479A1 (de) | 2008-10-01 | 2010-04-08 | Bayer Cropscience Ag | Heterocyclyl substituierte thiazole als pflanzenschutzmittel |
KR101052065B1 (ko) | 2008-10-15 | 2011-07-27 | 한국과학기술연구원 | 칼슘이온 채널 조절제로서 유효한 피라졸릴메틸아민-피페라진 유도체와 이의 제조방법 |
US8618137B2 (en) | 2008-12-02 | 2013-12-31 | E I Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal heterocyclic compounds |
EP2376487B1 (de) | 2008-12-11 | 2016-01-06 | Bayer Intellectual Property GmbH | Thiazolyoximether und -hydrazone als pflanzenschutzmittel |
US8362249B2 (en) | 2009-04-27 | 2013-01-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CXCR3 receptor antagonists |
EP2272846A1 (de) | 2009-06-23 | 2011-01-12 | Bayer CropScience AG | Thiazolylpiperidin Derivate als Fungizide |
BR112012002369A2 (pt) | 2009-08-12 | 2019-09-24 | Syngenta Participations Ag | heterociclos microbicidas |
UA107938C2 (en) | 2009-08-12 | 2015-03-10 | Syngenta Participations Ag | Heterocycles with microbicidal properties |
WO2011051243A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-05-05 | Bayer Cropscience Ag | Active compound combinations |
KR20120101019A (ko) | 2009-10-30 | 2012-09-12 | 바이엘 크롭사이언스 아게 | 헤테로아릴피페리딘 및 -피페라진 유도체 |
PL2516426T3 (pl) | 2009-12-21 | 2016-03-31 | Bayer Cropscience Ag | Bis(difluorometylo)pirazole jako fungicydy |
WO2011084985A1 (en) | 2010-01-07 | 2011-07-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cxcr3 receptor antagonists |
BR112012027762B1 (pt) | 2010-04-28 | 2018-06-05 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Derivados de cetoheteroarilpiperidina e - piperazina como fungicidas |
US8815775B2 (en) | 2010-05-18 | 2014-08-26 | Bayer Cropscience Ag | Bis(difluoromethyl)pyrazoles as fungicides |
KR20130109975A (ko) | 2010-05-20 | 2013-10-08 | 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 | 살진균제 옥심 및 하이드라존 |
JP2013528169A (ja) | 2010-05-27 | 2013-07-08 | バイエル・クロップサイエンス・アーゲー | 殺菌剤としてのピリジニルカルボン酸誘導体 |
US20120122928A1 (en) | 2010-08-11 | 2012-05-17 | Bayer Cropscience Ag | Heteroarylpiperidine and -Piperazine Derivatives as Fungicides |
US8759527B2 (en) | 2010-08-25 | 2014-06-24 | Bayer Cropscience Ag | Heteroarylpiperidine and -piperazine derivatives as fungicides |
CA2815716C (en) | 2010-10-27 | 2019-06-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Heteroaryl piperidine and heteroaryl piperazine derivatives as fungicides |
CN103228645A (zh) | 2010-11-25 | 2013-07-31 | 先正达参股股份有限公司 | 杀微生物杂环 |
CN103384470A (zh) | 2010-12-17 | 2013-11-06 | 纳幕尔杜邦公司 | 杀真菌偶氮环酰胺 |
JP6326231B2 (ja) | 2011-02-01 | 2018-05-16 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | 殺菌剤としてのヘテロアリールピペリジン誘導体及びヘテロアリールピペラジン誘導体 |
US20130317064A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-11-28 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal pyrazole derivatives |
CN103402985A (zh) | 2011-02-10 | 2013-11-20 | 先正达参股股份有限公司 | 杀微生物的吡唑衍生物 |
CN102827073A (zh) | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗活性组合物和它们的使用方法 |
US10004232B2 (en) | 2011-09-15 | 2018-06-26 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Piperidine pyrazoles as fungicides |
CN103889982A (zh) | 2011-10-18 | 2014-06-25 | 先正达参股股份有限公司 | 杀微生物的吡唑衍生物 |
WO2013056911A1 (en) | 2011-10-18 | 2013-04-25 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal pyrazole derivatives |
US8642774B2 (en) | 2011-12-08 | 2014-02-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8889677B2 (en) | 2012-01-17 | 2014-11-18 | Boehringer Ingellheim International GmbH | Substituted triazoles useful as mGlu5 receptor modulators |
ES2798289T3 (es) | 2012-01-25 | 2020-12-10 | Novartis Ag | Compuestos heterocíclicos y métodos para su uso |
WO2013127784A1 (en) | 2012-03-02 | 2013-09-06 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal pyrazole derivatives |
WO2013127808A1 (en) | 2012-03-02 | 2013-09-06 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal pyrazole derivatives |
ES2617863T3 (es) * | 2012-06-04 | 2017-06-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivados de bencimidazol-prolina |
WO2014062938A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Rory modulators |
WO2014075874A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal pyrazole derivatives |
WO2014075873A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal pyrazole derivatives |
US9643957B2 (en) | 2012-12-11 | 2017-05-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compounds having cholesterol 24-hydroxylase activity |
EP3013821B1 (en) | 2013-06-24 | 2018-03-14 | Bayer CropScience Aktiengesellschaft | Piperidinecarboxylic acid derivatives as fungicides |
EP3035800B1 (en) | 2013-08-22 | 2019-10-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity |
AR099789A1 (es) * | 2014-03-24 | 2016-08-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de 8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina |
AR102256A1 (es) * | 2014-10-15 | 2017-02-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados biaromáticos básicos antibacterianos con sustitución de aminoalcoxi |
TR201900680T4 (tr) * | 2015-01-15 | 2019-02-21 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | CXCR3 Reseptör modülatörleri olarak hidroksialkil- piperazin türevleri. |
AR103399A1 (es) * | 2015-01-15 | 2017-05-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de (r)-2-metil-piperazina como moduladores del receptor cxcr3 |
-
2016
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-
2017
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2018
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2019
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- 2019-01-30 CY CY20191100135T patent/CY1121361T1/el unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007064553A2 (en) * | 2005-11-29 | 2007-06-07 | Merck & Co., Inc. | Thiazole derivatives as cxcr3 receptor modulators |
WO2007070433A2 (en) * | 2005-12-12 | 2007-06-21 | Merck & Co., Inc. | 2-arylthiazole derivatives as cxcr3 receptor modulators |
JP2012525332A (ja) * | 2009-04-27 | 2012-10-22 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Cxcr3受容体アンタゴニスト |
WO2013114332A1 (en) * | 2012-02-02 | 2013-08-08 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 4-(benzoimidazol-2-yl)-thiazole compounds and related aza derivatives |
JP2016525137A (ja) * | 2013-07-22 | 2016-08-22 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドActelion Pharmaceuticals Ltd | 1−(ピペラジン−1−イル)−2−([1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン誘導体 |
Also Published As
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