KR20170102010A - Cxcr3 수용체 조절제로서의 히드록시알킬-피페라진 유도체 - Google Patents

Cxcr3 수용체 조절제로서의 히드록시알킬-피페라진 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식 (I) 의 화합물:
Figure pct00029

(식 중, n, X, R1 및 R2 는 명세서에서 기재한 바와 같음); 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약제로서의, 특히 CXCR3 수용체의 조절제로서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

CXCR3 수용체 조절제로서의 히드록시알킬-피페라진 유도체 {HYDROXYALKYL-PIPERAZINE DERIVATIVES AS CXCR3 RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 신규의 식 (I) 의 히드록시알킬-피페라진 유도체, 및 의약품으로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 특히 CXCR3 수용체 조절제로서의 이들의 용도를 포함하는 양태에 관한 것이다.
케모카인 수용체는 높은 친화성을 갖는 펩티드성 케모카인 리간드에 결합하는 G-단백질 결합 수용체 (GPCR) 의 군이다. 케모카인 수용체의 주요 기능은 안정시의 조건하에서 뿐만 아니라 염증시 림프 기관 및 조직에 백혈구의 수송을 안내하는 것이지만, 비-조혈 세포 및 이들의 전구세포에 대한 특정한 케모카인 수용체의 역할이 또한 인식되고 있다.
케모카인 수용체 CXCR3 는 염증성 케모카인 CXCL9 (초기에는 MIG 라고 명명함, 인터페론-γ [INF-γ] 에 의해 유도되는 모노카인), CXCL10 (IP-10, INF-γ-유도성 단백질 10) 및 CXCL11 (I-TAC, INF-γ-유도성 T 세포 α 화학-유인물질) 에 결합하는 G-단백질 결합 수용체이다. CXCR3 는 주로 활성화 T 헬퍼 1형 (Th1) 림프구 상에서 발현되지만, 또한 자연 킬러 세포, 대식세포, 수지상 세포 및 B 림프구의 아집단 상에 존재한다. 3 가지 CXCR3 리간드는 주로 염증 상태하에서 발현되며, 건강한 조직에서의 발현은 매우 낮다. 예를 들어 인터페론-γ 또는 TNF-α 와 같은 염증성 사이토킨에의 노출후에 CXCR3 리간드를 발현할 수 있는 세포는 내피 세포, 섬유아세포, 상피 세포, 각질세포와 같은 다양한 기질 세포를 포함하지만, 또한 대식세포 및 단핵구와 같은 조혈 세포를 포함한다. CXCR3 및 이의 리간드 (이하, CXCR3 축 이라고 함) 의 상호작용은 체내의 특정 위치에, 특히 염증, 면역 손상 및 면역 기능장애의 부위에 세포를 담지하는 수용체를 인도하는데 관여하며, 또한 조직 손상, 세포자멸사의 유도, 세포 성장 및 지혈과 관련되어 있다. CXCR3 및 이의 리간드는 자가면역 장애, 염증, 감염, 이식 거부, 섬유증, 신경퇴화 및 암을 포함하는 다양한 병리학적 상황에서 상향 제어되며, 고도로 발현된다.
자가면역 장애에서의 CXCR3 축의 역할은 여러가지 전임상 및 임상 관찰에 의해 뒷받침된다. 환자의 염증성 병변 또는 혈청 수준의 조직학적 분석이 CXCR3 리간드 수준의 상승 또는 CXCR3 양성 세포 수의 증가를 나타내는 자가면역 질환은 류마티스 관절염 (RA), 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 루푸스 신염, 다발성 경화증 (MS), 염증성 장 질환 (IBD; 크론 병 및 궤양성 대장염을 포함) 및 I형 당뇨병 (Groom, J. R. & Luster, A. D. Immunol Cell Biol 2011, 89, 207; Groom, J. R. & Luster, A. D. Exp Cell Res 2011, 317, 620; Lacotte, S., Brun, S., Muller, S. & Dumortier, H. Ann N Y Acad Sci 2009, 1173, 310) 을 포함한다. CXCR3 리간드의 발현은 건강한 조직에서는 매우 낮기 때문에, 상기 인용한 상관 증거는 사람 자가면역 장애에서의 CXCR3 에 대한 역할을 강하게 제안한다.
CXCR3 결핍 마우스, CXCR3 리간드의 하나가 결핍인 마우스, 또는 CXCR3 또는 이의 리간드의 하나의 기능을 차단하는 항체의 사용으로 실시한 전임상 질환 모델은 또한 면역 병리에서의 CXCR3 축에 대한 역할을 확증한다. 예를 들어, CXCR3 또는 CXCR3 리간드 CXCL9 이 결핍인 마우스는 루푸스 신염에 대한 모델에서 감소된 병리를 나타내는 것으로 확인되었다 (Menke, J. et al. J Am Soc Nephrol 2008, 19, 1177). 또다른 형태의 신장 염증, 간질성 방광염에 대한 동물 모델에 있어서, CXCL10 기능을 차단하는 항체의 투여는 시클로포스파미드-유도 방광염에서 병리를 감소시키는 것으로 나타났다 (Sakthivel, S. K. et al. J Immune Based Ther Vaccines 2008, 6, 6). 유사하게, 항체에 의한 CXCL10 의 차단은 류마티스 관절염의 쥐 모델에서 병리를 감소시켰다 (Mohan, K. & Issekutz, T. B. J Immunol 2007, 179, 8463). 유사하게, 염증성 장 질환의 쥐 모델에서, CXCL10 에 대한 차단 항체는 치료 설정에서의 병리를 예방할 수 있다 (Singh, U. P. et al. J Interferon Cytokine Res 2008, 28, 31). 또한, CXCR3 결핍 마우스로부터의 조직으로 실시한 실험은 셀리악 병, 또다른 자가면역형 장애에서의 CXCR3 에 대한 역할을 제안한다 (Lammers, K. M. et al. Gastroenterology 2008, 135, 194).
CXCR3 축의 발현 상승과 관련이 있는 염증성 질환은 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 유육종증, 죽상경화증 및 심근염을 포함한다 (Groom, J. R. & Luster, A. D. Immunol Cell Biol 2011, 89, 207; Groom, J. R. & Luster, A. D. Exp Cell Res 2011, 317, 620).
한가지 연구는 CXCR3 양성 세포가 건강한 피험자에 비해서, COPD 를 가진 흡연자의 폐에서 증가하며, CXCR3-리간드 CXCL10 에 대한 면역반응성이 흡연 및 비흡연 대조 피험자의 세기관지 상피에서가 아니라, COPD 를 가진 흡연자의 세기관지 상피에서 존재하였다는 것을 나타냈다 (Saetta, M. et al. Am J Respir Crit Care Med 2002, 165, 1404). 이들 발견은 CXCR3 축이 COPD 를 가진 흡연자의 말초 기도에서 발생하는 면역 세포 동원에 관여할 수 있다는 것을 제안한다. 이들 관찰과 일치하여, COPD 의 전임상 연구는 CXCR3 결핍 마우스에서 담배 연기에 의해 유발되는 급성 폐 염증의 감소를 나타냈다 (Nie, L. et al. Respir Res 2008, 9, 82).
죽상경화증의 한가지 조사에 있어서, CXCR3 발현은 사람 죽상경화성 병변에서의 모든 T 세포상에서 발견되었다. CXCR3 리간드 CXCL9, CXCL10 및 CXCL11 은 상기 병변과 관련이 있는 내피 및 평활근 세포에서 전부 발견되었으며, 이것은 이들이 죽종형성시에 혈관 벽 병변에서 관찰되는 CXCR3 양성 세포, 특히 활성화 T 림프구의 동원 및 유지에 관여한다는 것을 제안한다 (Mach, F. et al. J Clin Invest 1999, 104, 1041).
전임상 연구는 또한 죽상경화증의 발병에서의 CXCR3 의 역할을 지원한다. ApoE 가 결핍된 마우스에서의 CXCR3 유전자 결손은 복부 대동맥 내에서의 죽상경화성 병변의 유의하게 감소된 발병을 초래한다 (Veillard, N. R. et al. Circulation 2005, 112, 870).
CXCR3 축에 대한 중추적 역할은 또한 장기 이식 및 골수 이식 관련 독성후의 거부 반응에서 제안되었다 (Groom, J. R. & Luster, A. D. Exp Cell Res 2011, 317, 620.). 전임상적으로, CXCR3 결핍 마우스는 동종 이식 거부 반응에 대한 유의한 내성을 나타낸다 (Hancock, W. W. et al. J Exp Med 2000, 192, 1515).
CXCR3 리간드 혈장 농도는 또한 사람에서의 간경변 및 섬유증을 포함하는 다양한 간 병리와 적극적으로 상관 관계가 있다 (Tacke, F., et al. Liver Int 2011, 31, 840).
종양학의 분야에 있어서, CXCR3 축의 차단은 암 세포의 전이 확산을 제한하는 것을 돕는다고 제안되어 있다. 예를 들어, 소분자 CXCR3 수용체 길항제 AMG487 의 투여는 폐에 대한 종양 세포의 전이를 제한한다 (Pradelli, E. et al. Int J Cancer 2009, 125, 2586). B-세포 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 의 조절에서의 CXCR3 의 역할에 대한 기능적인 증거는 Trentin 및 공동 연구자에 의해 보고되었다 (Trentin, L. et al. J Clin Invest 1999, 104, 115).
중추 신경계에 있어서, CXCR3 축의 차단은 유리한 효과를 가지며, 신경퇴화를 예방할 수 있다. CNS 에서의 CXCL10 의 발현 증가는 허혈, 알츠하이머 병, 다발성 경화증 (MS) 및 사람 면역결핍 바이러스 (HIV)-뇌염에서 입증되었다. 예를 들어, 생체외 실험은 CXCR3 또는 CXCL10 결핍 마우스로부터 유도된 조직이 야생형 마우스로부터 유도된 조직과 비교할 때, 신경독성 NMDA-처리후에 신경 세포사가 감소하였다는 것을 나타냈다 (van Weering, H. R. et al. Hippocampus 2011, 21, 220). 헌팅턴 병에 대한 모델에서의 HTT 단편-유도 신경퇴화에 대해 신경보호를 제공하는 약물-형 분자를 확인하고자 하는 연구에 있어서, 2 개의 CXCR3 수용체 길항제가 확인되었다 (Reinhart, P. H. et al. Neurobiol Dis 2011, 43, 248.).
CXCR3 수용체 조절제로서 4-티아졸릴-피페리딘 유도체가 WO 2007/064553 및 WO 2007/070433 에 개시되어 있다.
CXCR3 수용체 조절제로서 상이한 1-(피페라진-1-일)-2-헤테로아릴-에타논 유도체가 WO 2007/100610, WO 2010/126811, WO 2013/114332, WO 2015/011099, WO 2015/145322 및 포스터 프리젠테이션 (A. Prokopowicz et al., Optimization of biaryl series of CXCR3 antagonists, 244th ACS National Meeting, Philadelphia, US, August 19-23, 2012) 에 개시되어 있다.
식 (I) 의 히드록시알킬-피페라진 유도체가 자가면역 장애 (예를 들어, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 간질성 방광염, 셀리악 병), 염증성 질환 (예를 들어, 천식, COPD, 죽상경화증, 심근염, 유육종증), 이식 거부, 섬유증 (예를 들어, 간경변), 신경세포사 (예를 들어, 알츠하이머 병, 헌팅턴 병) 를 포함하는 신경퇴화 및 상태, 및 암을 포함하는, CXCR3 축을 통해 중재 또는 지속되는 질환의 치료에 유용할 수 있는 유력한 CXCR3 조절제인 것이 이제 밝혀졌다.
1) 제 1 구현예에서, 본 발명은 식 (I) 의 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
n 은 정수 1 또는 2 를 나타내고;
X 는 N 또는 CH 를 나타내고;
R1 은 헤테로아릴을 나타내며, 이때 헤테로아릴은 독립적으로 산소, 질소 및 황 (바람직하게는, 질소) 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리이고, 헤테로아릴은 독립적으로 미치환 또는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C3-6)시클로알킬; (C1-4)알콕시; (C1-2)알콕시-(C1-2)알킬; (C1-2)알킬-카르보닐; 히드록시-(C1-4)알킬; 할로겐; (C1-2)플루오로알킬; 페닐; 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 헤테로아릴은 독립적으로 산소, 질소 및 황 (바람직하게는, 산소 및 질소) 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이고, 헤테로아릴은 독립적으로 미치환 또는 (C1-4)알킬로 모노-치환되고;
R2 는 (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시 또는 (C1-2)플루오로알킬을 나타냄].
본원에서 제공되는 정의는 구현예 1) 내지 24) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 식 (I), (ITA), (ISt1) 및 (ISt2) 의 화합물에 균일하게 적용하는 것을 의도하며, 명세서 및 특허청구범위 전체에서의 준용은 달리 명시적으로 정의를 설정하지 않는 한, 보다 넓은 또는 보다 좁은 정의를 제공한다. 용어의 정의 또는 바람직한 정의는 본원에서 정의된 바와 같은 임의의 또는 모든 다른 용어의 임의의 정의 또는 바람직한 정의와 독립적으로 (및 조합하여) 각각의 용어를 정의하며, 대체할 수 있는 것으로 충분히 이해된다.
구현예 1) 내지 24) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자와 같은 하나 이상의 입체 또는 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 식 (I) 의 화합물은 입체이성질체의 혼합물로서 또는 입체이성질체적으로 풍부한 형태로, 바람직하게는 순수한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 분리할 수 있다.
예를 들어 거울상이성질체의 문맥에서 사용되는, 용어 "풍부한" 은 본 발명의 문맥에서, 특히 각각의 거울상이성질체가 각각의 다른 거울상이성질체에 대해서 적어도 70:30, 특히 적어도 90:10 의 비율 (준용: 순도) (준용: 70% / 90% 의 순도) 로 존재하는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 바람직하게는, 상기 용어는 각각의 본질적으로 순수한 거울상이성질체를 의미한다. 예를 들어 "본질적으로 순수한" 과 같은 용어에서 사용되는, 용어 "본질적으로" 는 본 발명의 문맥에서, 특히 각각의 입체이성질체 / 조성물 / 화합물 등이 각각의 순수한 입체이성질체 / 조성물 / 화합물 등의 적어도 90, 특히 적어도 95, 특히 적어도 99 중량% 의 양으로 이루어지는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. "할로겐" 이 "R1" 을 나타내는 "헤테로아릴기" 에 대한 치환기인 경우, 용어 "할로겐" 은 바람직하게는 불소 또는 염소, 더 바람직하게는 불소를 의미한다.
용어 "알킬" 은 단독으로 또는 조합되어 사용시 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 직선형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬로 칭한다. 용어 "(Cx-y)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬기로 칭한다. 예를 들어, (C1-4)알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다. (C1-4)알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec.-부틸 및 tert.-부틸이다. (C1-3)알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필이다. (C1-2)알킬기의 예는 메틸 및 에틸이다. "(Cx-y)알킬" 기가 "R1" 을 나타내는 "헤테로아릴기" 에 대한 치환기인 경우, 용어 "(Cx-y)알킬" 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec.-부틸 및 tert.-부틸, 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소-프로필 및 tert.-부틸을 의미한다. "(Cx-y)알킬" 기가, "헤테로아릴기" 에 대한 치환기 그자체가 "R1" 을 나타내는 "헤테로아릴기" 에 대한 치환기인 경우 (또는 "(Cx-y)알킬" 기가 "R1A" 를 나타내는 "헤테로아릴기" 에 대한 치환기인 경우), 용어 "(Cx-y)알킬" 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec.-부틸 및 tert.-부틸, 바람직하게는 메틸을 의미한다. R1A 가 "(Cx-y)알킬" 을 나타내는 경우, 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec.-부틸 및 tert.-부틸; 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소-프로필 및 tert.-부틸; 더 바람직하게는 메틸, 에틸 및 이소-프로필을 의미한다. R1B 가 "(Cx-y)알킬" 을 나타내는 경우, 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec.-부틸 및 tert.-부틸; 바람직하게는 메틸 및 에틸; 더 바람직하게는 메틸을 의미한다.
용어 "알콕시" 는 단독으로 또는 조합되어 사용시 알킬기가 상기 정의된 바와 같은 알킬-O- 기로 칭한다. 용어 "(Cx-y)알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알콕시기로 칭한다. 예를 들어, (C1-4)알콕시기는 용어 "(C1-4)알킬" 이 상기 제시된 의미를 갖는 식 (C1-4)알킬-O- 의 기를 의미한다. (C1-4)알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec.-부톡시 및 tert.-부톡시이다. (C1-2)알콕시기의 예는 메톡시 및 에톡시이다. "(Cx-y)알콕시" 기가 "R1" 을 나타내는 "헤테로아릴기" 에 대한 치환기인 경우, 용어 "(Cx-y)알콕시" 는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec.-부톡시 및 tert.-부톡시, 바람직하게는 메톡시를 의미한다. R2 가 "(Cx-y)알콕시" 를 나타내는 경우, 용어는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec.-부톡시 및 tert.-부톡시, 바람직하게는 에톡시를 의미한다.
용어 "히드록시-(C1-4)알킬" 은 단독으로 또는 조합되어 사용시 하나의 수소 원자가 히드록시로 대체된 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬기로 칭한다. 상기 기의 예는 히드록시-메틸, 1-히드록시-에틸, 2-히드록시-에틸, 1-히드록시-프로프-1-일, 2-히드록시-프로프-1-일, 3-히드록시-프로프-1-일, 1-히드록시-프로프-2-일, 2-히드록시-프로프-2-일, 1-히드록시-부트-1-일, 2-히드록시-부트-1-일, 3-히드록시-부트-1-일, 4-히드록시-부트-1-일, 1-히드록시-부트-2-일, 2-히드록시-부트-2-일, 3-히드록시-부트-2-일, 4-히드록시-부트-2-일, 1-히드록시-2-메틸-프로프-1-일, 2-히드록시-2-메틸-프로프-1-일, 3-히드록시-2-메틸-프로프-1-일, 및 2-히드록시-1,1-디메틸-에트-1-일이다. "히드록시-(C1-4)알킬" 기가 "R1" 을 나타내는 "헤테로아릴기" 에 대한 치환기인 경우 (또는 "R1A" 가 "히드록시-(C1-4)알킬" 을 나타내는 경우), 용어 "히드록시-(C1-4)알킬" 은 히드록시-메틸, 1-히드록시-에틸, 2-히드록시-에틸, 1-히드록시-프로프-1-일, 2-히드록시-프로프-1-일, 3-히드록시-프로프-1-일, 1-히드록시-프로프-2-일, 2-히드록시-프로프-2-일, 1-히드록시-부트-1-일, 2-히드록시-부트-1-일, 3-히드록시-부트-1-일, 4-히드록시-부트-1-일, 1-히드록시-부트-2-일, 2-히드록시-부트-2-일, 3-히드록시-부트-2-일, 4-히드록시-부트-2-일, 1-히드록시-2-메틸-프로프-1-일, 2-히드록시-2-메틸-프로프-1-일, 3-히드록시-2-메틸-프로프-1-일, 및 2-히드록시-1,1-디메틸-에트-1-일을 의미한다. 바람직한 것은 히드록시-메틸 및 1-히드록시-에틸이고, 더 바람직한 것은 1-히드록시-에틸이다.
용어 "(Cxa-ya)알콕시-(Cx-y)알킬" (x, xa, y 및 ya 는 각각 정수임) 은 하나의 수소 원자가 xa 내지 ya 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 (Cxa-ya)알콕시로 대체된 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬기로 칭한다. 예를 들어, "(C1-2)알콕시-(C1-2)알킬기" 는 하나의 수소 원자가 1 또는 2 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 (C1-2)알콕시로 대체된 1 또는 2 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 (C1-2)알킬기로 칭한다. (C1-2)알콕시-(C1-2)알킬기의 예는 메톡시-메틸, 1-메톡시-에틸, 2-메톡시-에틸, 에톡시-메틸, 1-에톡시-에틸 및 2-에톡시-에틸이다. "(C1-2)알콕시-(C1-2)알킬" 기가 "R1" 을 나타내는 "헤테로아릴기" 에 대한 치환기인 경우 (또는 "R1A" 가 "(C1-2)알콕시-(C1-2)알킬" 을 나타내는 경우), 용어 "(C1-2)알콕시-(C1-2)알킬" 은 메톡시-메틸, 1-메톡시-에틸, 2-메톡시-에틸, 에톡시-메틸, 1-에톡시-에틸 및 2-에톡시-에틸, 바람직하게는 메톡시-메틸을 의미한다.
용어 "플루오로알킬" 은 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 불소로 대체된 1 또는 2 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬기로 칭한다. 용어 "(Cx-y)플루오로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 플루오로알킬기로 칭한다. 예를 들어, (C1-2)플루오로알킬기는 1 또는 2 개의 탄소 원자를 함유하며, 이때 1 내지 5 개의 수소 원자는 불소로 대체되었다. (C1-2)플루오로알킬기의 대표예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다. "(Cx-y)플루오로알킬" 기가 "R1" 을 나타내는 "헤테로아릴기" 에 대한 치환기인 경우 (또는 "R1A" 가 "(Cx-y)플루오로알킬" 을 나타내는 경우), 용어 "(Cx-y)플루오로알킬" 은 바람직하게는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 및 2,2,2-트리플루오로에틸, 더 바람직하게는 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸을 의미한다. R2 가 "(Cx-y)플루오로알킬" 을 나타내는 경우, 용어는 바람직하게는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 및 2,2,2-트리플루오로에틸, 더 바람직하게는 트리플루오로메틸을 의미한다.
용어 "(Cx-y)알킬-카르보닐" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 카르보닐기를 통해 분자의 나머지에 부착된 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬기로 칭한다. 예를 들어, (C1-2)알킬-카르보닐기는 알킬 부분에 1 또는 2 개의 탄소 원자를 함유하고, 카르보닐기를 통해 분자의 나머지에 부착된다. "(C1-2)알킬-카르보닐" 기의 예는 메틸-카르보닐 및 에틸-카르보닐이다. "(C1-2)알킬-카르보닐" 기가 "R1" 을 나타내는 "헤테로아릴기" 에 대한 치환기인 경우 (또는 "R1A" 가 "(C1-2)알킬-카르보닐" 을 나타내는 경우), 용어 "(C1-2)알킬-카르보닐" 은 메틸-카르보닐 및 에틸-카르보닐, 바람직하게는 메틸-카르보닐 (아세틸) 을 의미한다.
용어 "시클로알킬" 은 단독으로 또는 조합되어 사용시 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 카르보시클릭 고리로 칭한다. 용어 "(Cx-y)시클로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기로 칭한다. 예를 들어, (C3-6)시클로알킬기는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한다. (C3-6)시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실이다. "(C3-6)시클로알킬" 기가 "R1" 을 나타내는 "헤테로아릴기" 에 대한 치환기인 경우 (또는 "R1A" 가 "(C3-6)시클로알킬" 을 나타내는 경우), 용어 "(C3-6)시클로알킬" 은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실, 바람직하게는 시클로프로필 및 시클로부틸, 더 바람직하게는 시클로프로필을 의미한다. "R2" 가 "(C3-6)시클로알킬" 을 나타내는 경우, 용어는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실, 바람직하게는 시클로프로필을 의미한다.
용어 "헤테로아릴" 은 단독으로 또는 조합되어 사용시 기가 구체적으로 정의된 바와 같이 미치환 또는 치환될 수 있는 구체적으로 정의된 바와 같은 헤테로아릴-기로 칭한다. "헤테로아릴이 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리인 헤테로아릴기" 의 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 및 이미다조피리디닐이다. 더 제한된 정의를 갖는 헤테로아릴기의 경우, 예의 리스트는 각각의 제한을 고려함으로써 상기 언급된 리스트로부터 해석될 수 있다. 예를 들어, "헤테로아릴이 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리인 헤테로아릴기" 의 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 및 트리아지닐이다. "R1" 을 나타내는 "헤테로아릴-기" 의 바람직한 예는 피라졸릴 (특히, 피라졸-1-일), 트리아졸릴 (특히, [1,2,4]트리아졸-1-일), 인돌릴 (특히, 인돌-1-일), 벤즈이미다졸릴 (특히, 벤즈이미다졸-1-일) 및 이미다조[4,5-b]피리디닐 (특히, 이미다조[4,5-b]피리딘-3-일) 이고, 가장 바람직한 것은 [1,2,4]트리아졸-1-일이고; 헤테로아릴기는 구체적으로 정의된 바와 같이 미치환 또는 치환될 수 있고; "R1" 을 나타내는 "미치환 또는 치환된 헤테로아릴-기" 의 바람직한 예는 3-메틸-피라졸-1-일, 3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일, 3-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일, 3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일, 3-tert.-부틸-[1,2,4]트리아졸-1-일, 3-시클로프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일, 3-시클로부틸-[1,2,4]트리아졸-1-일, 3-메톡시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일, 3-아세틸-[1,2,4]트리아졸-1-일, 3-(1-히드록시-에틸)-[1,2,4]트리아졸-1-일, 3-디플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일, 3-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일, 3-페닐-[1,2,4]트리아졸-1-일, 3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,2,4]트리아졸-1-일, 3-(피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸-1-일, 5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일, 5-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일, 3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일, 3-에틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일, 5-에틸-3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일, 5-메톡시-인돌-1-일, 5-플루오로-인돌-1-일, 벤즈이미다졸-1-일 및 이미다조[4,5-b]피리딘-3-일이다. 추가예는 3-에틸-피라졸-1-일 및 3-시클로프로필-피라졸-1-일이다. "R1" 을 나타내는 헤테로아릴기에 대한 치환기인 "헤테로아릴-기" (또는 "R1A" 를 나타내는 "헤테로아릴-기") 의 바람직한 예는 옥사디아졸릴 (특히, [1,2,4]옥사디아졸-3-일) 및 피리디닐 (특히, 피리딘-2-일) 이고; 헤테로아릴기는 구체적으로 정의된 바와 같이 미치환 또는 치환될 수 있고; "R1" 을 나타내는 헤테로아릴기에 대한 치환기인 "미치환 또는 치환된 헤테로아릴-기 (또는 "R1A" 를 나타내는 "미치환 또는 치환된 헤테로아릴-기") 의 바람직한 예는 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일 및 피리딘-2-일이다.
2) 본 발명의 추가 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
n 은 정수 1 또는 2 를 나타내고;
X 는 N 을 나타내고;
R1 은 헤테로아릴을 나타내며, 이때 헤테로아릴은 1, 2 또는 3 개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리이고, 헤테로아릴은 독립적으로 미치환 또는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C3-6)시클로알킬; (C1-4)알콕시; (C1-2)알콕시-(C1-2)알킬; (C1-2)알킬-카르보닐; 히드록시-(C1-4)알킬; 할로겐; 및 (C1-2)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 는 (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시 또는 (C1-2)플루오로알킬을 나타냄.
3) 본 발명의 추가 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
n 은 정수 1 또는 2 를 나타내고;
X 는 N 을 나타내고;
R1 은 독립적으로 모노- 또는 디-치환되는 2 또는 3 개의 질소 원자를 함유하는 5-원 모노시클릭 헤테로아릴기를 나타내며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-2)알콕시-(C1-2)알킬, 히드록시-(C1-4)알킬 및 (C1-2)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 미치환 또는 (C1-4)알콕시 또는 할로겐으로 모노-치환되는 1, 2 또는 3 개의 질소 원자를 함유하는 9-원 바이시클릭 방향족 고리를 나타내고;
R2 는 (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시 또는 트리플루오로메틸을 나타냄.
4) 본 발명의 추가 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다:
n 은 정수 1 을 나타냄.
5) 본 발명의 추가 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다:
n 은 정수 2 를 나타냄.
6) 본 발명의 추가 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다:
R1 은 독립적으로 모노- 또는 디-치환되는 2 또는 3 개의 질소 원자를 함유하는 5-원 모노시클릭 헤테로아릴기를 나타내며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬 및 (C1-2)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨.
7) 본 발명의 추가 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다:
R2 는 트리플루오로메틸을 나타냄.
8) 본 발명의 추가 구현예는 또한 식 (ITA) 의 화합물인 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
Figure pct00002
[식 중,
n 은 정수 1 또는 2 를 나타내고;
R1A 는 수소, (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-2)알콕시-(C1-2)알킬, (C1-2)알킬-카르보닐, 히드록시-(C1-4)알킬, (C1-2)플루오로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴을 나타내며, 이때 헤테로아릴은 독립적으로 산소, 질소 및 황 (바람직하게는, 산소 및 질소) 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이고, 헤테로아릴은 독립적으로 미치환 또는 (C1-4)알킬로 모노-치환되고;
R1B 는 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내고;
R2 는 (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시 또는 (C1-2)플루오로알킬을 나타냄].
9) 본 발명의 추가 구현예는 하기와 같은, 구현예 8) 에 따른 식 (ITA) 의 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
n 은 정수 1 또는 2 를 나타내고;
R1A 는 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-2)알콕시-(C1-2)알킬, (C1-2)알킬-카르보닐, 히드록시-(C1-4)알킬 또는 (C1-2)플루오로알킬을 나타내고; R1B 는 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내거나; 또는
R1A 는 수소를 나타내고, R1B 는 (C1-4)알킬을 나타내고;
R2 는 (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시 또는 (C1-2)플루오로알킬을 나타냄.
10) 본 발명의 추가 구현예는 하기와 같은, 구현예 8) 에 따른 식 (ITA) 의 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
n 은 정수 1 또는 2 를 나타내고;
R1A 는 (C1-4)알킬 또는 (C3-6)시클로알킬을 나타내고;
R1B 는 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내고;
R2 는 시클로프로필, 에톡시 또는 트리플루오로메틸을 나타냄.
11) 본 발명의 추가 구현예는 하기와 같은, 구현예 8) 내지 10) 중 어느 하나에 따른 식 (ITA) 의 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
n 은 정수 1 을 나타냄.
12) 본 발명의 추가 구현예는 하기와 같은, 구현예 8) 내지 10) 중 어느 하나에 따른 식 (ITA) 의 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
n 은 정수 2 를 나타냄.
13) 본 발명의 추가 구현예는 하기와 같은, 구현예 8), 9), 11) 또는 12) 중 어느 하나에 따른 식 (ITA) 의 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
R1A 는 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-2)알콕시-(C1-2)알킬, 히드록시-(C1-4)알킬 또는 (C1-2)플루오로알킬을 나타냄.
14) 본 발명의 추가 구현예는 하기와 같은, 구현예 8), 9), 11) 또는 12) 중 어느 하나에 따른 식 (ITA) 의 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
R1A 는 (C1-4)알킬 또는 (C3-6)시클로알킬을 나타냄.
15) 본 발명의 추가 구현예는 하기와 같은, 구현예 8) 내지 12) 중 어느 하나에 따른 식 (ITA) 의 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
R1A 는 메틸, 에틸, 이소-프로필 또는 시클로프로필을 나타냄.
16) 본 발명의 추가 구현예는 하기와 같은, 구현예 8) 내지 15) 중 어느 하나에 따른 식 (ITA) 의 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
R1B 는 수소를 나타냄.
17) 본 발명의 추가 구현예는 하기와 같은, 구현예 8) 내지 15) 중 어느 하나에 따른 식 (ITA) 의 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
R1B 는 메틸을 나타냄.
18) 본 발명의 추가 구현예는 하기와 같은, 구현예 8), 9) 또는 11) 내지 17) 중 어느 하나에 따른 식 (ITA) 의 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
R2 는 (C1-4)알콕시 또는 (C1-2)플루오로알킬을 나타냄.
19) 본 발명의 추가 구현예는 하기와 같은, 구현예 8) 내지 17) 중 어느 하나에 따른 식 (ITA) 의 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
R2 는 트리플루오로메틸을 나타냄.
20) 본 발명의 추가 구현예는 입체 중심의 절대 배열이 식 (ISt1) 에 나타난 바와 같은, 구현예 1) 내지 19) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
Figure pct00003
21) 본 발명의 추가 구현예는 입체 중심의 절대 배열이 식 (ISt2) 에 나타난 바와 같은, 구현예 1) 내지 19) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
Figure pct00004
22) 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 의 예는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-(3-tert-부틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(S)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(S)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
2-(3-시클로프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(S)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
1-{(S)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
1-{(S)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
1-{(S)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-히드록시메틸-피페라진-1-일}-2-(3-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(S)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-히드록시메틸-피페라진-1-일}-에타논;
1-{(S)-4-[4-(2-시클로프로필-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-히드록시메틸-피페라진-1-일}-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
1-{(S)-4-[4-(2-시클로프로필-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-히드록시메틸-피페라진-1-일}-2-(3-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
2-벤조이미다졸-1-일-1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
2-(5-플루오로-인돌-1-일)-1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(5-메톡시-인돌-1-일)-에타논;
1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메톡시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-[3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-에타논;
1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-페닐-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
2-(3-아세틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
2-[3-(1-히드록시-에틸)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-에타논;
1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
2-(3-에틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
2-(5-에틸-3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-에타논;
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
2-(3-시클로부틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
2-(3-tert-부틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
2-(3-시클로프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
2-(3-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
2-(5-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메톡시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논; 및
2-(3-디플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논.
23) 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 의 추가예는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-에타논;
2-(3-에틸-피라졸-1-일)-1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
2-(3-시클로프로필-피라졸-1-일)-1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
1-{(S)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-에타논;
2-(3-에틸-피라졸-1-일)-1-{(S)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논; 및
2-(3-시클로프로필-피라졸-1-일)-1-{(S)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논.
24) 본 발명은 따라서 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물, 구현예 8) 에 정의된 바와 같은 식 (ITA) 의 화합물, 구현예 20) 에 정의된 바와 같은 식 (ISt1), 구현예 21) 에 정의된 바와 같은 식 (ISt2) 의 화합물, 및 구현예 2) 내지 7), 9) 내지 19), 22) 및 23) 중 어느 하나의 특성으로 추가로 제한되는 상기 화합물 (이들의 각각의 종속성을 모두 고려) 중 어느 하나의 특징에 의해서 추가로 한정되는 이러한 화합물; 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 특히 자가면역 장애, 염증성 질환, 감염성 질환, 이식 거부, 섬유증, 신경퇴행성 장애 및 암과 같은, 특히 CXCR3 수용체의 기능장애 또는 CXCR3 를 통해 신호전달하는 리간드의 기능장애와 관련한 장애의 치료에서의 이러한 화합물의 약제로서의 용도에 관한 것이다. 따라서, 특히 식 (I), (ITA), (ISt1) 및 (ISt2) 의 화합물에 관한 하기의 구현예가 가능하고, 개별화된 형태로 의도되며, 여기에 구체적으로 기재된다:
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
상기 목록에서, 숫자들은 상기에서 제공한 이들의 번호에 따른 구현예를 의미하며, "+" 는 또다른 구현예로부터의 종속성을 나타낸다. 상이한 개별화된 구현예는 쉼표에 의해서 구분된다. 다시 말해서, "4+2+1" 은, 예를 들어 구현예 1) 에 종속하는 구현예 2) 에 종속하는 구현예 4) 를 의미하며, 즉, 구현예 "4+2+1" 은 구현예 2) 및 4) 의 특징에 의해 추가로 한정되는 구현예 1) 의 화합물에 해당한다.
화합물, 염, 약학 조성물, 질환 등에 대해 복수형이 사용되는 경우, 이것은 또한 단일 화합물, 염, 약학 조성물, 질환 등을 의미하는 것으로 의도된다.
구현예 1) 내지 24) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물에 대한 모든 언급은 또한 적절한 및 편리한 경우, 이러한 화합물의 염 (및 특히 약학적으로 허용가능한 염) 을 언급하는 것으로 이해해야 한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 대상 화합물의 원하는 생물학적 활성을 유지하며 원치 않는 독성학적 효과를 최소로 나타내는 염을 의미한다. 이러한 염은 대상 화합물 내의 염기성 및/또는 산성 기의 존재에 따라서, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 포함한다. 참고로, 예를 들어 'Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.', P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008 및 'Pharmaceutical Salts and Co-crystals', Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012 를 참조한다.
본 발명은 또한 동위원소 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 식 (I) 의 화합물을 포함하며, 이 화합물은 하나 이상의 원자가 각각 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체되는 것 외에는, 식 (I) 의 화합물과 동일하다. 동위원소 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 식 (I) 의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 범위내에 있다. 보다 무거운 동위원소 2H (중수소) 에 의한 수소의 치환은 보다 큰 대사 안정성을 초래하여, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투여 요건의 저감을 일으킬 수 있거나, 또는 시토크롬 P450 효소 억제의 감소를 유도하여, 예를 들어 안전성 프로파일의 향상을 일으킬 수 있다. 본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 식 (I) 의 화합물은 동위원소 표지되지 않거나, 또는 이들은 하나 이상의 중수소 원자로만 표지된다. 하위-구현예에 있어서, 식 (I) 의 화합물은 전혀 동위원소 표지되지 않는다. 동위원소 표지된 식 (I) 의 화합물은 이하에서 설명하는 방법과 유사하게, 그러나 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변형을 사용하여 제조할 수 있다.
단어 "사이에" 가 수치 범위를 설명하는데 사용될 때마다, 지정된 범위의 끝점은 상기 범위에 명시적으로 포함되는 것으로 이해해야 한다. 예를 들어, 온도 범위가 40℃ 와 80℃ 사이인 것으로 설명되는 경우, 이것은 끝점 40℃ 및 80℃ 가 상기 범위에 포함된다는 것을 의미한다; 또는 변수가 1 과 4 사이의 정수인 것으로 정의되는 경우, 이것은 변수가 정수 1, 2, 3 또는 4 인 것을 의미한다.
온도에 관해 사용되지 않는 한, 수치 "X" 앞에 놓인 용어 "약" (또는 대안적으로 "대략") 은 본 명세서에서 X - X 의 10% 에서 X + X 의 10% 까지 연장되는 간격, 바람직하게는 X - X 의 5% 에서 X + X 의 5% 까지 연장되는 간격을 의미한다. 온도의 특정한 경우에 있어서, 온도 "Y" 앞에 놓인 용어 "약" (또는 대안적으로 "대략") 은 본 명세서에서 온도 Y - 10℃ 에서 Y + 10℃ 까지 연장되는 간격, 바람직하게는 Y - 5℃ 에서 Y + 5℃ 까지 연장되는 간격을 의미한다. 또한, 본원에서 사용되는 용어 "실온" 은 약 25℃ 의 온도를 의미한다.
구현예 1) 내지 24) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예를 들어 장관 (예를 들어, 특히 경구) 또는 비경구 투여 (국소 적용 또는 흡입을 포함) 용 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
약학 조성물의 제조는, 상술한 식 (I) 의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로 기타 치료적으로 유용한 물질과 조합하여, 적합한, 비-독성, 불활성, 치료적으로 호환가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및, 원하는 경우, 통상적인 약학 아쥬반트와 함께, 생약 투여 형태로 함으로써, 임의의 당업자에게 친숙한 방식으로 수행될 수 있다 (예를 들어, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조).
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 24) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 약학적 활성량의 식 (I) 의 화합물을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에서 언급되는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 바람직한 구현예에 있어서, 투여량은 1 ㎎ 내지 1000 ㎎/일, 특히 5 ㎎ 내지 500 ㎎/일, 보다 특히 25 ㎎ 내지 400 ㎎/일, 특히 50 ㎎ 내지 200 ㎎/일이 포함된다.
의심의 소지를 없애기 위해서, 화합물이 특정한 질환의 예방 또는 치료에 유용하다고 기재되어 있는 경우, 이러한 화합물은 마찬가지로 상기 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용하는데 적합하다.
본 발명의 또다른 양태는 구현예 1) 내지 24) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 활성량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 후술하는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
구현예 1) 내지 24) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 식 (I) 에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 CXCR3 수용체의 기능장애 또는 CXCR3 를 통해 신호전달하는 리간드의 기능장애와 관련한 장애의 예방 또는 치료에 유용하다.
상기 CXCR3 수용체 또는 이의 리간드의 기능장애와 관련한 장애는 사람 CXCR3 수용체의 조절제가 요구되는 질환 또는 장애이다. 상술한 장애는 특히 자가면역 장애, 염증성 질환, 감염성 질환, 이식 거부, 섬유증, 신경퇴행성 장애 및 암을 포함하는 것으로 정의될 수 있다.
자가면역 장애는 류마티스 관절염 (RA); 다발성 경화증 (MS); 염증성 장 질환 (IBD; 크론 병 및 궤양성 대장염을 포함); 전신성 홍반성 루푸스 (SLE); 건선; 건선 관절염; 루푸스 신염; 간질성 방광염; 셀리악 병; 항인지질 증후군; 하시모토 갑상선염, 림프구 갑상선염과 같은 갑상선염; 중증 근무력증; I 형 당뇨병; 포도막염; 상공막염; 공막염; 가와사키 병; 포도막 망막염; 후부 포도막염; 베체트 병과 관련된 포도막염; 포도막수막염 증후군; 알레르기성 뇌척수염; 비염, 결막염, 피부염과 같은 아토피 질환; 및 류마티스 열 및 감염후 사구체신염을 포함하는 감염후 자가면역 질환을 포함하는 것으로 정의될 수 있다.
염증성 질환은 천식; COPD; 죽상경화증; 심근염; 안구 건조증 (쇼그렌 안구 건조증을 포함); 근병증 (염증성 근병증을 포함); 유육종증; 폐동맥 고혈압, 특히 유육종증과 관련된 것; 및 비만을 포함하는 것으로 정의될 수 있다.
감염성 질환은 다양한 감염원에 의해 매개되는 질환 및 이로 인한 합병증; 예를 들어 말라리아, 대뇌 말라리아, 나병, 결핵, 인플루엔자, 톡소포자충, 뎅기열, B 형 및 C 형 간염, 단순 포진, 리슈만편모충, 클라미디아 트라코마티스, 라임 병, 웨스트 나일 바이러스를 포함하는 것으로 정의될 수 있다.
이식 거부는 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막 및 피부와 같은 이식 장기의 거부; 이식편 대 숙주병; 및 만성 동종이식 혈관병증을 포함하는 것으로 정의될 수 있다.
섬유증은 간경변 (원발성 담즙성 간경변 (PBC) 및 자가면역 간염을 포함), 특발성 폐 섬유증, 신장 섬유증, 심내막심근 섬유증, 전신 경화증 및 관절섬유증을 포함하는 것으로 정의될 수 있다.
신경퇴행성 장애는 다발성 경화증 (재발 완화형 다발성 경화증 및 진행성 다발성 경화증을 포함), 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅턴 무도병, HIV 관련 치매, 프리온 매개 신경퇴화, 간질, 발작, 대뇌 허혈, 뇌성마비, 시신경 척수염, 임상적 독립 증후군, 알퍼스 병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 노인성 치매, 레비소체 치매, 레트 증후군, 척수 외상, 외상성 뇌 손상, 삼차 신경통, 만성 염증성 탈수초성 다발성신경병증, 길랭-바레 증후군, 기면증, 설인 신경통, 가벼운 인지 저하, 인지 저하, 척수성 근위축 및 대뇌 말라리아와 같은 신경세포사를 포함하는 신경퇴화 및 상태를 포함하는 것으로 정의될 수 있다.
암은 대장암, 직장암, 유방암, 폐암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 식도암, 위암, 간암, 담관암, 비장암, 신장암, 방광암, 자궁암, 난소암, 자궁경부암, 고환암, 갑상선암, 췌장암, 뇌 종양, 혈액 종양, 호염기성 선종, 프로락틴종, 고프로락틴혈증, 선종, 자궁내막암, 결장암과 같은 모든 종류의 암; 만성 림프구성 백혈병 (CLL); 및 특히 이들 암의 전이 확산을 포함하는 것으로 정의될 수 있다.
특히, 구현예 1) 내지 24) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기의 질환 및 장애의 군의 하나, 다수 또는 전부로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 적합하다:
1) 류마티스 관절염 (RA); 다발성 경화증 (MS); 염증성 장 질환 (IBD; 크론 병 및 궤양성 대장염을 포함); 전신성 홍반성 루푸스 (SLE); 건선; 루푸스 신염; 및 I 형 당뇨병에서 선택되는 자가면역 장애;
2) COPD; 안구 건조증 (쇼그렌 안구 건조증을 포함); 근병증 (염증성 근병증을 포함); 및 유육종증에서 선택되는 염증성 질환;
3) 이식편 대 숙주병에서 선택되는 이식 거부;
4) 간경변 (원발성 담즙성 간경변 (PBC) 및 자가면역 간염을 포함) 에서 선택되는 섬유증; 및
5) 길랭-바레 증후군에서 선택되는 신경퇴행성 장애.
가장 바람직하게는, 구현예 1) 내지 24) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 시신경 척수염, 염증성 장 질환, 크론 병, 궤양성 대장염, 전신성 홍반성 루푸스, 건선, 건선 관절염, 루푸스 신염, 간질성 방광염, 셀리악 병, 중증 근무력증, I 형 당뇨병, 포도막염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 죽상경화증, 심근염, 염증성 근병증, 안구 건조증, 유육종증, 인플루엔자, 대뇌 말라리아, 이식 거부, 간경변, 전신 경화증, 폐동맥 고혈압, 신경퇴화, 알츠하이머 병, HIV 관련 치매, 헌팅턴 무도병, 길랭-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발성신경병증, 뇌 종양, 결장암, 유방암, 또는 암의 전이 확산으로부터 선택되는 질환의 치료에 적합하다.
식 (I) 의 화합물의 제조
본 발명의 추가 양태는 식 (I) 의 화합물의 제조 방법이다. 본 발명의 식 (I) 에 따른 화합물 (n, X, R1 및 R2 는 식 (I) 에 대해서 정의된 바와 같음) 은 실험 부분에서 설명하는 방법에 따라서; 유사한 방법에 의해서; 또는 하기에서 설명하는 일반적인 반응 순서에 따라서, 시판되는 또는 충분히 공지된 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 본원에서 사용되는 기타 약어는 명시적으로 정의되거나, 또는 실험 부분에서 정의하는 바와 같다. 경우에 따라서는, 일반 기 R1 및 R2 는 하기의 반응식에서 설명하는 조립물과 호환되지 않을 수 있으며, 따라서 보호기 (PG) 의 사용을 필요로 할 것이다. 보호기의 사용은 당업계에 충분히 공지되어 있다 (예를 들어, "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999 참조). 이 논의의 목적을 위해, 필요에 따라 이러한 보호기가 제자리에 있는 것으로 가정한다. 수득된 화합물은 또한 그 자체로 공지된 방식으로 이의 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
일반적인 제조 경로:
Figure pct00011
식 (I) 의 화합물을 중간체 (1) 로부터 개시하여 제조할 수 있는데, 이를 표준 조건 (예, MeOH 중 aq. NaOH) 하에 비누화하여 구조 (2) 의 화합물을 수득한다 (반응식 1). 구조 (2) 의 화합물에서 카르복실산기를 RT 에서 THF 중 (디아세톡시요오도)벤젠 및 LiBr 을 사용해 상응하는 브롬 (3) 으로 전환시킨다. Suzuki 커플링을 바람직하게는 약 80℃ 의 온도에서 aq. Na2CO3 과 같은 적합한 염기, Pd(PPh3)2Cl2 와 같은 적합한 팔라듐 촉매, 및 MeCN 과 같은 적합한 용매를 사용하는 바와 같이 Suzuki 반응을 위한 표준 조건을 사용해 구조 (4) 의 커플링 파트너 (이때, R 은 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타냄) 를 사용해 수행할 수 있다. 이어서, 수득한 중간체 (5) 의 Boc 보호기를 바람직하게는 약 RT 의 온도에서 및 디옥산과 같은 적합한 용매 중 HCl 을 사용하는 산성 조건 하에 절단하여 구조 (6) 의 화합물을 수득할 수 있다. 식 (I) 의 화합물을 바람직하게는 약 RT 의 온도에서 DCM 또는 DMF 와 같은 적합한 용매 중 및 DIPEA 또는 NEt3 과 같은 적합한 염기의 존재 하에 HATU 와 같은 표준 펩티드 커플링 방법을 사용해 카르복실산 유도체 (7) 과의 아미드 커플링에 의해 최종 단계에서 수득할 수 있다.
Figure pct00012
구조 (1) 의 화합물을 반응식 2 에 나열된 반응 순서에 따라 합성할 수 있다. 시판 2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카르복실산을 약 -78℃ 의 온도에서 THF 중 n-부틸 리튬 및 브롬으로 처리한다. 수득한 브롬화 화합물을 MeOH 중 진한 황산을 사용하고 약 70℃ 의 온도에서 가열하여 에스테르화할 수 있다. DIPEA 와 같은 적합한 염기의 존재 하에, MeCN 과 같은 적합한 용매 중 및 약 80℃ 의 온도에서 시판 피페라진 유도체 (8) 을 사용하는 친핵성 방향족 치환을 통해 구조 (1) 의 화합물을 수득한다.
식 (7) 의 화합물은 시판되거나, 또는 반응식 3 에 나타낸 경로에 따라 합성될 수 있다.
Figure pct00013
구조 (9) 의 화합물을 Cs2CO3 또는 NaH 와 같은 염기의 존재 하에, MeCN 또는 THF 와 같은 적합한 용매 중, 및 약 RT 또는 0℃ 의 온도에서 각각 식 X-CH2-COO(PG) 의 아세트산 유도체 (이때, X 는 브롬과 같은 이탈기이고, PG 는 산 관능기에 적합한 보호기 (예, 벤질) 임) 를 사용해 알킬화할 수 있다.
약 RT 의 온도에서 용매로서 EtOH 및 촉매로서 Pd/C 를 사용해 H2 하에 벤질 탈보호와 같은 중간체 (10) 의 탈보호를 통해 구조 (7) 의 화합물을 수득한다. 대안적으로, 중간체 (10) 중 보호기 PG 로서 tert-부틸기를, 약 RT 의 온도에서 디옥산 중 HCl 로 처리하여 제거할 수 있다. 기타 적합한 산 관능기 보호기 및 보호 및 탈보호 방법이 당업자에 익히 공지되어 있다 (특히, "Protective groups in Organic synthesis", Greene T. W. and Wuts P. G. M., Wiley-Interscience, 1999 참조).
시판되지 않는다면, 구조 (9) 의 화합물 (이때, R1, 예를 들어 3-에틸-5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸과 같은 디-치환된 1H-1,2,4-트리아졸 유도체를 나타냄) 을 이미데이트 (예, 에틸아세트이미데이트) 와 카르복실산 히드라지드 (예, 프로판산 히드라지드) 와의 축합에 의해 제조할 수 있다.
구조 (4) 의 화합물은 시판되거나, 또는 약 -78℃ 의 온도에서 THF 및 톨루엔 중 트리이소프로필 보레이트 및 n-BuLi 와 각각의 5-브로모-피리미딘 또는 3-브로모-피리딘 유도체와의 반응과 같은 당업자에 공지된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
식 (I) 의 화합물을 거울상이성질체의 혼합물 형태로 수득할 때마다, 거울상이성질체를, 당업자에 공지된 방법을 사용해 분리할 수 있다: 예를 들어 부분입체이성질체 염의 형성 및 분리에 의해 또는 Daicel ChiralPak IC (5 μm) 컬럼과 같은 키랄 고정상 상에서의 HPLC 에 의해. 전형적인 키랄 HPLC 의 조건은 0.8 내지 16 mL/min 의 유속에서 용리액 A (EtOH 또는 iPrOH, NEt3 또는 DEA 와 같은 아민의 존재 또는 분재 하에) 및 용리액 B (헥산 또는 MeCN) 의 등용매 혼합물이다.
실험 부분:
약어 (여기에서 및 상기 설명에서 사용됨):
aq. 수성
Boc tert.-부틸옥시카르보닐
BSA 소 혈청 알부민
Bu 부틸
CC 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피
CHO 중국 햄스터 난소
CV 컬럼 부피
d 일(들)
DCM 디클로로메탄
DEA 디에틸아민
DIPEA N-에틸디이소프로필아민
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EA 에틸 아세테이트
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
EGTA 에틸렌 글리콜 테트라아세트산
Et 에틸
FBS 소 태아 혈청
FLIPR 형광 이미징 플레이트 리더
Fluo-4-AM 2-{[2-(2-{5-[비스(카르복시메틸)아미노]-2-메틸페녹시}에톡시)-4-(2,7-디플루오로-6-히드록시-3-옥소-3H-잔텐-9-일)페닐](카르복시메틸)아미노}아세트산
G418 (2R,3S,4R,5R,6S)-5-아미노-6-[(1R,2S,3S,4R,6S)-4,6-디아미노-3-[(2R,3R,4R,5R)-3,5-디히드록시-5-메틸-4-메틸아미녹산-2-일]옥시-2-히드록시시클로헥실]옥시-2-(1-히드록시에틸)옥산-3,4-디올
h 시간(들)
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄
Hep 헵탄
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-에탄술폰산
HV 고진공
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
iPr 이소-프로필
LC 액체 크로마토그래피
m 다중선
M 몰 농도 [mol L-1]
Me 메틸
MS 질량 분석법
min 분(들)
NMR 핵 자기 공명 분광법
org. 유기
PBS 포스페이트 완충 식염수
Pd/C 탄소 상의 팔라듐
PG 보호기
Ph 페닐
Prep 분취
rpm 분 당 회전수
RT 실온
s 단일선
sat. 포화
sec 초(들)
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
tR 체류 시간
UPLC 초성능 액체 크로마토그래피
I. 화학
하기의 실시예는 본 발명의 생물학적 활성 화합물의 제조를 설명하는 것이며, 이의 범위를 전혀 제한하지 않는다.
일반: 모든 온도는 섭씨 (℃) 로 기재된다. 달리 명시하지 않으면, 반응은 아르곤 분위기하에 RT 에서 일어나며, 자기 교반 막대가 장착된 불꽃 건조 둥근 바닥 플라스크 내에서 실행된다.
사용된 특성 평가 방법:
하기의 용리 조건을 사용하여 LC-MS 체류 시간을 수득하였다:
I) LC-MS (A):
40℃ 에서 온도 조절된 Zorbax SB-Aq, 3.5 μm, 4.6x50mm 컬럼. 2 가지 용리 용매는 하기와 같았다: 용매 A = 물 + 0.04%TFA; 용매 B = MeCN. 용리액 유속은 4.5 mL/min 이고, 용리 개시부터 시간 t 의 함수의 용리 혼합물 비율의 특성을 하기의 표에 요약한다 (선형 구배는 2 개의 연속 시점 사이에서 사용됨):
Figure pct00014
II) LC-MS (B):
Acquity UPLC Column Manager 에서 온도 조절된 (60℃), Waters 로부터의 Acquity UPLC HSS T3 C18 1.8 μm 2.1x50 mm ID 컬럼. 2 가지 용리 용매는 하기와 같았다: 용매 A = 물 + 0.05% 포름산; 용매 B = MeCN + 0.045% 포름산. 용리액 유속은 1mL/min 이고, 용리 개시부터 시간 t 의 함수의 용리 혼합물 비율의 특성을 하기의 표에 요약한다 (선형 구배는 2 개의 연속 시점 사이에서 사용됨):
Figure pct00015
III) LC-MS (C):
Acquity UPLC Column Manager 에서 온도 조절된 (60℃), Waters 로부터의 Acquity UPLC CSH C18 1.7 μm 2.1x50 mm ID 컬럼. 2 가지 용리 용매는 하기와 같았다: 용매 A = 물 + 0.05% 포름산; 용매 B = MeCN + 0.045% 포름산. 용리액 유속은 1mL/min 이고, 용리 개시부터 시간 t 의 함수의 용리 혼합물 비율의 특성을 하기의 표에 요약한다 (선형 구배는 2 개의 연속 시점 사이에서 사용됨):
Figure pct00016
화합물 순도 및 식별은 NMR 분광법 (Bruker Avance II 400 MHz UltrashieldTM 또는 5mm DCH 냉동프로브가 구비된 Bruker AscendTM 500), 1H (400 MHz 또는 500 MHz), 19F (376 MHz) 에 의해 추가로 확인되었다. 화학적 이동은 테트라메틸실란 (TMS) 또는 트리클로로플루오로메탄에 대해 백만분율 (ppm) 로 보고되고, 다중도는 s (단일선) 또는 m (다중선) 으로서 제시된다.
사용된 분취 키랄 LC-MS 방법:
후술하는 조건을 사용하여 분취 LC-MS 에 의한 정제를 실시하였다.
I) 분취 LC-MS (I):
X-Bridge 컬럼 (Waters C18, 10μm OBD, 30x75 mm) 을 사용하였다. 2 가지 용리 용매는 하기와 같았다: 용매 A = 물 + 0.5% NH4OH (25%); 용매 B = MeCN. 용리액 유속은 75 mL/min 이고, 용리 개시부터 시간 t 의 함수의 용리 혼합물 비율의 특성을 하기의 표에 요약한다 (선형 구배는 2 개의 연속 시점 사이에서 사용됨):
Figure pct00017
II) 분취 LC-MS (II):
X-Bridge 컬럼 (Waters C18, 10μm OBD, 30x75 mm) 을 사용하였다. 2 가지 용리 용매는 하기와 같았다: 용매 A = 물 + 0.5% NH4OH (25%); 용매 B = MeCN. 용리액 유속은 75 mL/min 이고, 용리 개시부터 시간 t 의 함수의 용리 혼합물 비율의 특성을 하기의 표에 요약한다 (선형 구배는 2 개의 연속 시점 사이에서 사용됨):
Figure pct00018
III) 분취 LC-MS (III):
Atlantis 컬럼 (Waters T3, 10μm OBD, 30x75 mm) 을 사용하였다. 2 가지 용리 용매는 하기와 같았다: 용매 A = 물 + 0.5% 포름산; 용매 B = MeCN. 용리액 유속은 75 mL/min 이고, 용리 개시부터 시간 t 의 함수의 용리 혼합물 비율의 특성을 하기의 표에 요약한다 (선형 구배는 2 개의 연속 시점 사이에서 사용됨):
Figure pct00019
IV) 분취 LC-MS (IV):
Atlantis 컬럼 (Waters T3, 10μm OBD, 30x75 mm) 을 사용하였다. 2 가지 용리 용매는 하기와 같았다: 용매 A = 물 + 0.5% 포름산; 용매 B = MeCN. 용리액 유속은 75 mL/min 이고, 용리 개시부터 시간 t 의 함수의 용리 혼합물 비율의 특성을 하기의 표에 요약한다 (선형 구배는 2 개의 연속 시점 사이에서 사용됨):
Figure pct00020
V) 분취 LC-MS (V):
X-Bridge 컬럼 (Waters C18, 10μm OBD, 30x75 mm) 을 사용하였다. 2 가지 용리 용매는 하기와 같았다: 용매 A = 물 + 0.5% NH4OH (25%); 용매 B = MeCN. 용리액 유속은 75 mL/min 이고, 용리 개시부터 시간 t 의 함수의 용리 혼합물 비율의 특성을 하기의 표에 요약한다 (선형 구배는 2 개의 연속 시점 사이에서 사용됨):
Figure pct00021
VI) 분취 LC-MS (VI):
Atlantis 컬럼 (Waters T3, 10μm OBD, 30x75 mm) 을 사용하였다. 2 가지 용리 용매는 하기와 같았다: 용매 A = 물 + 0.5% 포름산; 용매 B = MeCN. 용리액 유속은 75 mL/min 이고, 용리 개시부터 시간 t 의 함수의 용리 혼합물 비율의 특성을 하기의 표에 요약한다 (선형 구배는 2 개의 연속 시점 사이에서 사용됨):
Figure pct00022
사용된 분취 키랄 HPLC 방법:
후술하는 조건을 사용하여 분취 키랄 HPLC 에 의한 정제를 실시하였다.
I) 분취 키랄 HPLC (I):
ChiralPak IB 컬럼 (5μm, 30x250mm) 을 사용하였다. 용리 용매는 10 min 간 16 mL/min 의 유속으로 실행하는 Hep/EtOH/DEA 50/50/0.1 이었다.
II) 분취 키랄 HPLC (II):
ChiralPak IF 컬럼 (5μm, 20x250mm) 을 사용하였다. 용리 용매는 8.7 min 간 19 mL/min 의 유속으로 실행하는 Hep/EtOH 50/50 이었다.
III) 분취 키랄 HPLC (III):
(R,R) Whelk-01 컬럼 (10μm, 50x250mm) 을 사용하였다. 용리 용매는 16.3 min 간 100 mL/min 의 유속으로 실행하는 Hep/EtOH 70/30 이었다.
IV) 분취 키랄 HPLC (IV):
ChiralPak IB 컬럼 (5μm, 30x250mm) 을 사용하였다. 용리 용매는 11.8 min 간 34 mL/min 의 유속으로 실행하는 Hep/EtOH 70/30 이었다.
V) 분취 키랄 HPLC (V):
ChiralPak IB 컬럼 (5μm, 30x250mm) 을 사용하였다. 용리 용매는 7.6 min 간 34 mL/min 의 유속으로 실행하는 Hep/EtOH 50/50 이었다.
VI) 분취 키랄 HPLC (VI):
ChiralPak IB 컬럼 (5μm, 30x250mm) 을 사용하였다. 용리 용매는 9 min 간 40 mL/min 의 유속으로 실행하는 Hep/EtOH 60/40 이었다.
VII) 분취 키랄 HPLC (VII):
ChiralPak IC 컬럼 (5μm, 30x250mm) 을 사용하였다. 용리 용매는 12 min 간 34 mL/min 의 유속으로 실행하는 Hep/EtOH 70/30 이었다.
실시예 1: 2-(3-tert-부틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(S)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논
1.1. 5-브로모-2-트리플루오로메틸-티아졸-4-카르복실산
내부 온도가 -60℃ 초과로 상승하지 않도록, -78℃ 로 냉각된 아르곤 하에 무수 THF (60mL) 중 2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카르복실산 (3.2g) 의 용액에 n-BuLi (헥산 중 1.6M, 21.3mL) 를 15min 에 걸쳐 적가하였다. 이후, 시클로헥산 (8mL) 중 Br2 (0.92mL) 의 용액을 적가하여 내부 온도를 -60℃ 미만으로 유지하였다. 수득한 혼합물을 -78℃ 에서 2h 동안 교반하고, 물 (50mL) 을 첨가함으로써 조심스럽게 켄칭하였다. 시트르산 (10%) 을 pH=2 가 될 때까지 첨가하고, 혼합물을 EA 로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과해내고, 증발 건조시켜 4.15g 의 갈색 고체를 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (A): tR = 0.67min. F-NMR (CD3OD): -63.57ppm (s).
1.2. 5-브로모-2-트리플루오로메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
MeOH (130mL) 중 중간체 1.1 (12g) 의 용액에 H2SO4 (96%, 6.5mL) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 3h 동안 교반하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 sat. aq. Na2CO3 으로 켄칭하고, 용매를 부분 증발해냈다. 잔류물을 DCM 으로 희석하고, aq. sat. Na2CO3 (1x), 물 (1x) 및 염수 (1x) 로 세정하고, 수성상을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과해내고, HV 하에 증발 및 건조시켜 12g 의 갈색 수지를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.83min. F-NMR (CD3OD): -63.59ppm (s).
1.3. (S)-2-히드록시메틸-4-(4-메톡시카르보닐-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
MeCN (100mL) 중 중간체 1.2 (4g) 의 용액에 (S)-1-Boc-2-히드록시메틸피페라진 (3.07g) 및 DIPEA (3.54mL) 를 RT 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 28h 동안 교반하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 EA 로 희석하고, 물 (2x) 및 염수로 세정하였다. 수성층을 EA 로 추출하였다. 수합한 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과해내고, 증발 건조시켰다. 미정제물을 CC (Biotage, SNAP 340g, 용매 A: Hep; 용매 B: EA; %B 의 구배: 3CV 에 대해서 30, 5CV 에 대해서 30 내지 50, 3CV 에 대해서 50) 로 정제하여 4g 의 황색 폼을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.87min; [M+H]+: 426.0.
1.4. (S)-4-(4-카르복시-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-2-히드록시메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
EtOH (20mL) 중 중간체 1.3 (3.96g) 의 용액에 1M NaOH (20mL) 를 RT 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1h10 동안 교반하였다. 용매를 증발해내고, 잔류물을 aq. 시트르산 (10%) 의 첨가로 pH 2-3 으로 산성화하였다. 수성층을 DCM (3x) 으로 추출하고, 수합한 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 농축 건조시켜 베이지색 고체로서 2.89g 을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.79min; [M+H]+: 412.1.
1.5. (S)-4-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-2-히드록시메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
THF (55mL) 중 중간체 1.4 (2.88g) 의 용액에 LiBr (614mg) 및 (디아세톡시요오도)벤젠 (2.3g) 을 RT 에서 첨가하였다. 수득한 현탁물을 RT 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증류해내고, 잔류물을 H2O/DCM 으로 희석하고, DCM (3x) 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과해내고, 증발 건조시켰다. 정제물을 CC (Biotage, SNAP 100g 카트리지, 용매 A: Hep; 용매 B: EA; %B 의 구배: 5CV 에 대해서 10, 5CV 에 대해서 10 내지 30, 3CV 에 대해서 40) 로 정제하여 백색 고체로서 2.5g 을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.93min; [M+H]+: 445.9.
1.6. (S)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
MeCN (15mL) 중 중간체 1.5 (2.3g), 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-보론산 (1.65g), Pd(PPh3)2Cl2 (202mg), 1M Na2CO3 (15mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 아르곤 하에 20h 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 RT 로 냉각시키고, H2O 로 희석하고, DCM (3x) 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과해내고, 증발 건조시켰다. 미정제물을 CC (Biotage, SNAP 340g 카트리지, 용매 A: Hep; 용매 B: EA; %B 의 구배: 5CV 에 대해서 10, 6CV 에 대해서 10 내지 30, 3CV 에 대해서 30) 로 정제하여 황색 폼으로서 2.22g 을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.98min; [M+H]+: 513.9.
1.7. {(S)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-2-일}-메탄올; 히드로클로라이드 염으로서
HCl (22mL, 디옥산 중 4M) 중 중간체 1.6 (2.25g) 의 혼합물을 RT 에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HV 하에 증발 및 건조시켜 갈색 폼으로서 2.18g 을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.67min; [M+H++CH3CN]+: 413.2.
1.8. (3-tert-부틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르
MeCN (12mL) 중 3-tert-부틸-1H-1,2,4-트리아졸 (225mg) 의 용액에 Cs2CO3 (586mg), 이후 벤질 브로모아세테이트 (0.29mL) 를 첨가하고, 혼합물을 RT 에서 1h45 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA 로 희석하고, 물 (2x) 및 염수로 세정하였다. 수성층을 EA (2x) 로 추출하고, 수합한 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과해내고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 CC (Biotage, SNAP 25g 카트리지, 용매 A: DCM; 용매 B: DCM/MeOH 8:2; %B 의 구배: 8CV 에 대해서 15) 로 정제하여 황색빛 고체 (단일 위치이성질체) 로서 216mg 을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.73min; [M+H]+: 274.1.
1.9. (3-tert-부틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산
EtOH (2mL) 중 중간체 1.8 (202mg), Pd/C (39mg) 를 함유하는 플라스크를 진공처리하고, 아르곤 (3x) 으로 재충전하고, 이후 진공처리하고, H2 (3x) 로 재충전하고, 반응 혼합물을 RT 에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그 상에서 여과하고, 여과물을 증발 건조시켜 백색 고체로서 130mg 을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.36min; [M+H]+: 184.3.
1.10. 2-(3-tert-부틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(S)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논
DCM (1.5mL) 중 중간체 1.7 (30mg), 중간체 1.9 (11mg), HATU (26mg), 및 NEt3 (26μL) 의 혼합물을 RT 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 미정제물을 Prep LC-MS (IV) 로 정제하여 백색 고체로서 6mg 을 수득하였다. LC-MS (C): tR = 1.12min; [M+H]+: 579.2.
실시예 2: 2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(S)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논
DCM (66mL) 중 중간체 1.7 (2.15g) 의 용액에 (3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 (743mg), DIPEA (2.05mL) 및 HATU (2.37g) 를 RT 에서 첨가하고, 혼합물을 RT 에서 3h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 으로 희석하고, 1M NaHSO4, aq. sat. NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 수성층을 2x DCM 으로 재추출하고, 수합한 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과해내고, 증발 건조시켰다. CC (Biotage, SNAP 100g 카트리지, 용매 A: DCM; 용매 B: DCM/MeOH 8:2 + 0.1% Et3N; %B 의 구배: 5CV 에 대해서 15, 3CV 에 대해서 15 내지 25, 5CV 에 대해서 25) 에 의해 정제하였다. 생성물 중 잔류 DIPEA 를 DCM/H2O 중의 추출로 제거하여 백색 고체로서 778mg 을 수득하였다.
LC-MS (C): tR = 0.97min; [M+H]+: 551.1.
실시예 3: 2-(3-시클로프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(S)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논
3.1. (3-시클로프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르
THF (10 mL) 중 3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸 (500 mg) 의 용액에 NaH (오일 중 60%, 174 mg) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 5min 동안 교반하였다. 이후, 벤질 브로모아세테이트 (0.719mL) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 45min 동안 0℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 sat. aq. NH4Cl 로 켄칭하고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과해내고, 증발 건조시켰다. CC (Biotage, SNAP 25g 카트리지, 용매 A: DCM; 용매 B: MeOH; %B 의 구배: 4CV 에 대해서 1, 10CV 에 대해서 1 내지 10, 2CV 에 대해서 10) 에 의한 정제를 통해 위치이성질체의 혼합물로서 831mg 을 수득하였다. 분취 키랄 HPLC (II) 에 의한 분리를 통해 2 개의 위치이성질체를 수득하였다:
제 1 용리 분획: (5-시클로프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르. LC-MS (A): tR = 0.75min; [M+H]+: 258.1. 5.04ppm 의 CH2CO2 및 1.74ppm 의 CH (시클로프로필) 사이에서 Roesy 신호가 나타남.
제 2 용리 분획: (3-시클로프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르. LC-MS (A): tR = 0.75min; [M+H]+: 258.1. 4.94ppm 의 CH2CO2 및 8.08ppm 의 CH (트리아졸) 사이에서 Roesy 신호가 나타남.
3.2. (3-시클로프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산
중간체 1.8 을 중간체 3.1 ((3-시클로프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르) 로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.9 와 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.33min; [M+H]+: 168.47.
3.3. 2-(3-시클로프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(S)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논
중간체 1.9 를 중간체 3.2 로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.10 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (IV) 로 정제하였다. LC-MS (C): tR = 1.05min; [M+H]+: 563.1.
실시예 4: 1-{(S)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논
4.1. (3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르
3-tert-부틸-1H-1,2,4-트리아졸을 3-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.8 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 위치이성질체의 혼합물을 분취 키랄 HPLC (III) 로 정제하였다. 제 1 용리 분획: (3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르. LC-MS (A): tR = 0.76min; [M+H]+: 260.2. 4.96ppm 의 CH2 및 8.08ppm 의 CH (트리아졸) 사이에서 Roesy 신호가 나타남.
제 2 용리 분획: (5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르. LC-MS (A): tR = 0.76min; [M+H]+: 260.2. 4.96ppm 의 CH2 및 2.97ppm 의 CH (이소프로필) 사이에서 Roesy 신호가 나타남.
4.2. (3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산
중간체 1.8 을 단계 4.1 로부터의 (3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.9 와 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.30min; [M+H]+: 170.2.
4.3. 1-{(S)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논
중간체 1.9 를 중간체 4.2 로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.10 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (IV) 로 정제하였다. LC-MS (C): tR = 1.07min; [M+H]+: 564.9.
실시예 5: 1-{(S)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논
5.1. (3-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르
3-tert-부틸-1H-1,2,4-트리아졸을 3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.8 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 목적하는 화합물을 CC 후에 단일 위치이성질체로서 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.85min; [M+H]+: 286.1.
5.2. (3-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산
중간체 1.8 을 중간체 5.1 로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.9 와 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.42min; [M+H]+: 196.1.
5.3. 1-{(S)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논
중간체 1.9 를 중간체 5.2 로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.10 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 추가적인 1.1 eq 의 HATU 및 1 eq 의 중간체 5.2 를 첨가하고, 반응 혼합물을 24h 동안 추가 교반하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (IV) 로 정제하였다. LC-MS (C): tR = 1.15min; [M+H]+: 591.1.
실시예 6: 1-{(S)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-히드록시메틸-피페라진-1-일}-2-(3-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논
6.1. (S)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-히드록시메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-보론산을 2-에톡시피리미딘-5-보론산으로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.6 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.92min; [M+H]+: 490.2.
6.2. (S)-(4-(4-(2-에톡시피리미딘-5-일)-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)피페라진-2-일)메탄올, 히드로클로라이드 염으로서
중간체 1.6 을 중간체 6.1 로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.7 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.57min; [M+H]+: 390.2.
6.3. 1-{(S)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-히드록시메틸-피페라진-1-일}-2-(3-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논
중간체 1.7 을 중간체 6.2 로 대체하고, 중간체 1.9 를 중간체 5.2 로 대체하고, DCM 을 DMF 로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.10 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (I) 로 정제하였다. LC-MS (C): tR = 1.09min; [M+H]+: 567.1.
실시예 7: 2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(S)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-히드록시메틸-피페라진-1-일}-에타논
중간체 5.2 를 3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산으로 대체하여, 실시예 6, 단계 6.3 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (I) 로 정제하였다. LC-MS (B): tR = 1.28min; [M+H]+: 527.2.
실시예 8: 1-{(S)-4-[4-(2-시클로프로필-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-히드록시메틸-피페라진-1-일}-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논
8.1. (S)-4-[4-(2-시클로프로필-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-히드록시메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-보론산을 2-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘으로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.6 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.92min; [M+H]+: 486.2.
8.2. (S)-(4-(4-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)피페라진-2-일)메탄올, 히드로클로라이드 염으로서
중간체 1.6 을 중간체 8.1 로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.7 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.57min; [M+H]+: 386.1.
8.3. 1-{(S)-4-[4-(2-시클로프로필-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-히드록시메틸-피페라진-1-일}-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논
중간체 6.2 를 중간체 8.2 로 대체하여, 실시예 7 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (I) 로 정제하였다. LC-MS (C): tR = 0.9min; [M+H]+: 523.2.
실시예 9: 1-{(S)-4-[4-(2-시클로프로필-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-히드록시메틸-피페라진-1-일}-2-(3-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논
(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산을 중간체 5.2 로 대체하여, 실시예 8, 단계 8.3 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (I) 이후 Prep TLC (DCM/MeOH 97:3) 로 정제하였다. LC-MS (C): tR = 1.1min; [M+H]+: 563.1.
실시예 10: 1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논
10.1. (R)-4-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-2-히드록시메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
단계 1.3 의 (S)-1-Boc-2-히드록시메틸피페라진을 (R)-1-Boc-2-히드록시메틸피페라진으로 대체하여, 실시예 1 (단계 1.1 내지 단계 1.5) 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.92min; [M+H]+: 445.9.
10.2. (R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-보론산을 2-(트리플루오로메틸)피리딘-5-보론산으로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.6 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.99min; [M+H]+: 512.9.
10.3. (R)-(4-(2-(트리플루오로메틸)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-5-일)피페라진-2-일)메탄올, 히드로클로라이드 염으로서
중간체 1.6 을 중간체 10.2 로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.7 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.68min; [M+H]+: 413.1.
10.4. 1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논
중간체 1.7 을 중간체 10.3 으로 대체하고, DCM 을 DMF 로 대체하여, 실시예 4, 단계 4.3 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (I) 로 정제하였다. LC-MS (C): tR = 1.1min; [M+H]+: 564.2.
실시예 11: 1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논
11.1. (R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
2-(트리플루오로메틸)피리딘-5-보론산을 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-보론산으로 대체하여, 실시예 10, 단계 10.2 와 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.98min; [M+H]+: 513.9.
11.2. (R)-(4-(2-(트리플루오로메틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)티아졸-5-일)피페라진-2-일)메탄올, 히드로클로라이드 염으로서
중간체 10.2 를 중간체 11.1 로 대체하여, 실시예 10, 단계 10.3 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.67min; [M+H]+: 414.0.
11.3. 1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논
중간체 10.3 을 중간체 11.2 로 대체하여, 실시예 10, 단계 10.4 와 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (I) 로 정제하였다. LC-MS (C): tR = 1.07min; [M+H]+: 565.4.
실시예 12: 2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논
중간체 4.2 를 (3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산으로 대체하여, 실시예 11, 단계 11.3 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (II) 로 정제하였다. LC-MS (C): tR = 0.97min; [M+H]+: 551.1.
실시예 13: 2-벤조이미다졸-1-일-1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논
중간체 4.2 를 2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트산으로 대체하여, 실시예 11, 단계 11.3 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (I) 로 정제하였다. LC-MS (C): tR = 0.89min; [M+H]+: 572.1.
실시예 14: 2-(5-플루오로-인돌-1-일)-1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논
중간체 4.2 를 (5-플루오로인돌-1-일)아세트산으로 대체하여, 실시예 11, 단계 11.3 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (V) 로 정제하였다. LC-MS (C): tR = 1.25min; [M+H]+: 589.1.
실시예 15: 1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(5-메톡시-인돌-1-일)-에타논
중간체 4.2 를 (5-메톡시-1H-인돌-1-일)아세트산으로 대체하여, 실시예 11, 단계 11.3 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (I) 로 정제하였다. LC-MS (C): tR = 1.22min; [M+H]+: 601.1.
실시예 16: 1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논
16.1. (3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르
3-tert-부틸-1H-1,2,4-트리아졸을 3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.8 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 위치이성질체의 혼합물을 분취 키랄 HPLC (IV) 로 정제하였다. 제 1 용리 분획: (5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르. LC-MS (A): tR = 0.68min; [M+H]+: 232.16. 1H-NMR (CDCl3): 7.83 (s, 1H); 7.40-7.33 (m, 5H); 5.23 (s, 2H); 4.93 (s, 2H); 2.43 (s, 3H). 4.93ppm 의 CH2 및 2.43ppm 의 CH3 사이에서 Roesy 신호가 나타남.
제 2 용리 분획: (3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르. LC-MS (A): tR = 0.67min; [M+H]+: 232.16. 1H-NMR (CDCl3): 8.05 (s, 1H); 7.40-7.30 (m, 5H); 5.23 (s, 0.95H, CH2); 4.93-4.88 (3s, 2H); 2.42 (s, 3H). 8.05ppm 의 CH (트리아졸) 및 4.93-4.88ppm 의 CH2 사이에서 Roesy 신호가 나타남.
16.2. (3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산
중간체 1.8 을 단계 16.1 로부터의 (3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.9 와 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.18min; [M+H]+: 142.22.
16.3. 1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논
중간체 4.2 를 중간체 16.2 로 대체하여, 실시예 11, 단계 11.3 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (II) 로 정제하였다. LC-MS (B): tR = 1.35min; [M+H]+: 537.1.
실시예 17: 1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메톡시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논
17.1. (3-메톡시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르
3-tert-부틸-1H-1,2,4-트리아졸을 3-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.8 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 2 개의 CC (1. Biotage, SNAP 10g 카트리지, 용매 A: DCM; 용매 B: DCM/MeOH 8:2; %B 의 구배: 7CV 에 대해서 5, 3CV 에 대해서 5 내지 15, 3CV 에 대해서 15. 2. Biotage, SNAP 10g 카트리지, 용매 A: DCM; 용매 B: DCM/MeOH 8:2; %B 의 구배: 5CV 에 대해서 5, 3CV 에 대해서 5 내지 10, 3CV 에 대해서 10, 3 CV 에 대해서 10 내지 15) 로 정제하여 2 개의 위치이성질체를 수득하였다:
제 1 용리 분획: (5-메톡시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르: 무색 오일. LC-MS (A): tR = 0.71min; [M+H]+: 262.2.
제 2 용리 분획: (3-메톡시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르: 무색 오일. LC-MS (A): tR = 0.67min; [M+H]+: 262.1. 8.17ppm 의 CH (트리아졸) 및 5.01ppm 의 NCH2CO2 사이에서 Roesy 신호가 나타남.
17.2. (3-메톡시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산
중간체 1.8 을 단계 17.1 로부터의 (3-메톡시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.9 와 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.24min; [M+H]+: 172.0.
17.3. 1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메톡시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논
중간체 4.2 를 중간체 17.2 로 대체하여, 실시예 11, 단계 11.3 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (II) 로 정제하였다. LC-MS (B): tR = 1.36min; [M+H]+: 567.1.
실시예 18: 1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-[3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-에타논
18.1. 5-메틸-3-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸
THF (25mL) 중 N-히드록시-아세트아미딘 (803mg) 의 현탁물에 NaH (오일 중 60%, 434 mg) 를 RT 에서 첨가하였다. 발포 현탁물을 70℃ 에서 아르곤 하에 30min 동안 교반한 후, 메틸 1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 (725mg) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 2h40 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT 로 냉각시키고, sat. NH4Cl 로 켄칭하고, 여과해내고, 침전물을 THF 및 MeOH 로 세정하였다. 여과물을 HV 하에 증발 및 건조시켜 베이지색 고체로서 1.85g 를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.4min; [M+H]+: 152.2.
18.2. [3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-아세트산 벤질 에스테르
MeCN (85mL) 및 DMF (5mL) 중의 중간체 18.1 (1.84g) 의 현탁물에 Cs2CO3 (3.97g) 및 벤질 브로모아세테이트 (4mL) 를 RT 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, EA 로 희석하고, 물 (2x) 및 염수 (1x) 로 세정하였다. 수성층을 EA (2x) 로 재추출하였다. 수합한 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과해내고, HV 하에 증발 및 건조시켰다. CC (Biotage, SNAP 100g 카트리지, 용매 A: Hep; 용매 B: EA; %B 의 구배: 2CV 에 대해서 30, 3CV 에 대해서 30 내지 50, 3CV 에 대해서 50, 3CV 에 대해서 50 내지 70) 이후 Prep LC-MS (I) 를 통해 백색 분말로서 341mg 를 수득하였다 (22mol% 의 중간체 18.3 함유). LC-MS (A): tR = 0.77min; [M+H]+: 300.0.
18.3. [3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-아세테이트, 나트륨 염으로서
EtOH (3mL) 중 중간체 18.2 (335mg) 의 현탁물에 1M NaOH (0.88mL) 를 RT 에서 첨가하고, 수득한 용액을 RT 에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HV 하에 증발 및 건조시켜 베이지색 고체로서 349mg 을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.39min; [M+H]+: 210.1.
18.4. 1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-[3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-에타논
중간체 4.2 를 중간체 18.3 로 대체하여, 실시예 11, 단계 11.3 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (I) 로 정제하였다. LC-MS (B): tR = 1.41min; [M+H]+: 605.1.
실시예 19: 1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-페닐-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논
중간체 4.2 를 2-(3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산으로 대체하여, 실시예 11, 단계 11.3 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (I) 로 정제하였다. LC-MS (C): tR = 1.15min; [M+H]+: 599.2.
실시예 20: 2-(3-아세틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논
20.1. (3-아세틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르
3-tert-부틸-1H-1,2,4-트리아졸을 1-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에타논으로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.8 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 CC (Biotage, SNAP 10g 카트리지, 용매 A: Hep; 용매 B: EA; %B 의 구배: 4CV 에 대해서 30, 4CV 에 대해서 30 내지 70, 2CV 에 대해서 70, 2CV 에 대해서 70 내지 100, 2CV 에 대해서 100) 로 정제하여 제 2 분획으로서 목적하는 트리아졸 위치이성질체를 수득하였다. 8.28ppm 의 CH (트리아졸) 및 5.1ppm 의 CH2 사이에서 Roesy 신호가 나타남.
LC-MS (A): tR = 0.7min; [M+H]+: 260.1.
20.2. (3-아세틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산
중간체 1.8 을 중간체 20.1 로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.9 와 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.25min; [M+H]+: 170.0.
20.3. 2-(3-아세틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논
중간체 4.2 를 중간체 20.2 로 대체하고, DMF 를 DCM 으로 대체하여, 실시예 11, 단계 11.3 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (II) 이후 Prep LC-MS (IV) 로 정제하였다. LC-MS (B): tR = 1.38min; [M+H]+: 565.1.
실시예 21: 2-[3-(1-히드록시-에틸)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논
THF (0.75mL) 및 EtOH (0.25mL) 중 실시예 20 (40mg) 의 용액에 NaBH4 (1.3mg) 를 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1h10 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 의 첨가로 켄칭하고, DCM (3x) 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 HV 하에 증발 및 건조시켰다. 미정제물을 Prep LC-MS (IV) 로 정제하여 백색 분말로서 25mg 을 수득하였다. LC-MS (B): tR = 1.32min; [M+H]+: 567.1.
실시예 22: 1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-에타논
중간체 4.2 를 (3-메틸-1H-피라졸-1-일)아세트산으로 대체하고, DMF 를 DCM 으로 대체하여, 실시예 11, 단계 11.3 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (IV) 로 정제하였다. LC-MS (C): tR = 1.07min; [M+H]+: 536.4.
실시예 23: 1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논
23.1. (3-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
3-tert-부틸-1H-1,2,4-트리아졸을 2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘으로 대체하고, 벤질 브로모아세테이트를 tert-부틸 브로모아세테이트로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.8 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 화합물을 Prep LC-MS (VI) 로 추가 정제하였다. LC-MS (A): tR = 0.61min; [M+H]+: 261.2.
23.2. 2-(3-(피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산, 히드로클로라이드 염으로서
디옥산 (2mL) 중 중간체 23.1 (263mg) 의 현탁물에 HCl (디옥산 중 4M; 2mL) 을 첨가하였다. RT 에서 1h 후에, 몇 방울의 H2O 를 첨가하고, 반응 혼합물을 26h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HV 하에 증발 및 건조시켜 황색빛 고체로서 263mg 을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.29min; [M+H]+: 205.1.
23.3. 1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논
중간체 4.2 를 중간체 23.2 로 대체하고, DMF 를 DCM 으로 대체하여, 실시예 11, 단계 11.3 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (IV) 이후 Prep TLC (0.5mm, DCM/MeOH 95/5) 로 정제하였다. LC-MS (C): tR = 1.00min; [M+H]+: 600.1.
실시예 24 및 실시예 25: 2-(3-에틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논 및 2-(5-에틸-3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논
실시예 24 및 25 에 대한 산 전구체:
단계 24.1. MeCN (6mL) 중 에틸아세트이미데이트 히드로클로라이드 (500mg) 에 Amberlyst A21 (1.14g) 을 첨가하고, 현탁물을 RT 에서 15min 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과하고, 수지를 MeCN (1mL) 으로 세정하였다. 프로판산 히드라지드 (353mg) 를 여과물에 첨가하고, 수득한 백색 현탁물을 50℃ 에서 아르곤 하에 4d 동안 및 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. CC (Biotage, SNAP 10g 카트리지, 용매 A: DCM; 용매 B: MeOH; %B 의 구배: 6CV 에 대해서 10, 3CV 에 대해서 10 내지 20, 6CV 에 대해서 20), 이후 제 2 CC (Biotage, SNAP 10g 카트리지, 용매 A: DCM; 용매 B: DCM/MeOH 8:2; %B 의 구배: 7CV 에 대해서 25, 3CV 에 대해서 25 내지 50, 5CV 에 대해서 50) 에 의한 정제를 통해 3-에틸-5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸 (황색 오일로서 125mg) 을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.21min; [M+H]+: 112.4.
단계 24.2: 3-tert-부틸-1H-1,2,4-트리아졸을 단계 24.1 로부터의 3-에틸-5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸로 대체하여, 실시예 1 단계 1.8 과 유사한 방법이 뒤따랐다. 위치이성질체의 혼합물을 수득하였다: (3-에틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르 및 (5-에틸-3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르.
단계 24.3: 중간체 1.8 을 단계 24.2 로부터의 중간체로 대체하여, 실시예 1 단계 1.9 와 유사한 방법. 위치이성질체의 혼합물 (ca. 1:1) 을 수득하였다: (3-에틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 및 (5-에틸-3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산.
중간체 4.2 를 단계 24.3 으로부터의 중간체로 대체하고, DMF 를 DCM 으로 대체하여, 실시예 11, 단계 11.3 과 유사한 방법을 사용해 최종 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (IV) 이후 분취 키랄 HPLC (I) 로 정제하였다. 분획 둘 모두를 DCM 중에서 희석하고, 물 (2x) 로 세정하고, 수성층을 DCM (1x) 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과해내고, HV 하에 증발 및 건조시켰다.
제 1 용리 분획 (실시예 24): 2-(3-에틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논. LC-MS (C): tR = 1.00min; [M+H]+: 565.1.
제 2 용리 분획 (실시예 25): 2-(5-에틸-3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논. LC-MS (C): tR = 1.00min; [M+H]+: 565.5.
실시예 26: 1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-에타논
26.1. 이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-아세트산 벤질 에스테르
DMF (80mL) 중 4-아자벤즈이미다졸 (4.75g) 의 용액에 벤질 브로모아세테이트 (6.58mL), 이후 Cs2CO3 (25.9g) 을 첨가하였다. 수득한 현탁물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EA 로 희석하고, 물 (2x) 및 aq. sat. NH4Cl 로 세정하였다. 수성층을 EA (2x) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과해내고, 감압에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Biotage, SNAP 100g 카트리지, 용매 A: DCM; 용매 B: DCM/MeOH 8:2; %B 의 구배: 3CV 에 대해서 0 내지 5, 5CV 에 대해서 5, 5CV 에 대해서 5 내지 15, 3CV 에 대해서 15) 로 정제하여 황색 고체로서 4.99g 의 목적하는 화합물을 수득하였다. LC-MS (B): tR = 0.59 min; [M+H]+: 267.86.
26.2. 이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-아세트산
MeOH (30mL) 및 아세트산 (0.3mL) 중 중간체 26.1 (4.99g) 의 황색 현탁물에 Pd/C (10%, 994mg) 를 아르곤 하에 첨가하였다. 플라스크를 진공처리하고, 아르곤으로 3 회 재충전한 후, 진공처리하고, 수소로 2 회 재충전하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 수소 하에 5h 동안 교반하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 셀라이트를 MeOH 로 세정하였다. 여과물을 증발 건조시켜 2.41g 의 황백색 고체를 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다. LC-MS (B): tR = 0.15 min; [M+H]+: 178.24.
26.3. 1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-에타논
중간체 4.2 를 중간체 26.2 로 대체하고, DMF 를 DCM 으로 대체하여, 실시예 11, 단계 11.3 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (IV) 이후 Prep TLC (0.5mm, DCM/MeOH 95/5) 로 정제하였다. LC-MS (A): tR = 0.8min; [M+H]+: 573.0.
실시예 27: 2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논
27.1. (R)-2-(4-(2-(트리플루오로메틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)티아졸-5-일)피페라진-2-일)에탄-1-올, 히드로클로라이드 염으로서
단계 1.3 의 (S)-1-Boc-2-히드록시메틸피페라진을 (R)-1-Boc-2-히드록시에틸피페라진으로 대체하여, 실시예 1 (단계 1.1 내지 단계 1.7) 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.69min; [M+H]+: 428.0.
27.2. 2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논
중간체 11.2 를 중간체 27.1 로 대체하고, DMF 를 DCM 으로 대체하여, 실시예 12 와 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (I) 이후 Prep TLC (0.5mm, DCM/MeOH 97/3) 로 정제하였다. LC-MS (C): tR = 0.98min; [M+H]+: 565.2.
실시예 28: 1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논
(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산을 중간체 5.2 로 대체하여, 실시예 27, 단계 27.2 와 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (V) 로 정제하였다. LC-MS (C): tR = 1.16min; [M+H]+: 605.1.
실시예 29: 2-(3-시클로부틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논
29.1. (3-시클로부틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르
3-tert-부틸-1H-1,2,4-트리아졸을 3-시클로부틸-1H-1,2,4-트리아졸로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.8 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 추가의 Prep LC-MS (IV) 정제를 수행한 후, 분리를 위한 위치이성질체성 혼합물을 분취 키랄 HPLC (V) 로 보냈다.
제 1 용리 분획: (5-시클로부틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르. LC-MS (A): tR = 0.68min; [M+H]+: 272.2.
제 2 용리 분획: (3-시클로부틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르. (LC-MS (A): tR = 0.7min; [M+H]+: 272.2.
29.2. (3-시클로부틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산
중간체 1.8 을 단계 29.1 로부터의 (3-시클로부틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.9 와 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.32min; [M+H]+: 182.3. 8.40ppm 의 CH (트리아졸) 및 5.02ppm 의 N-CH2-COOH 사이에서 Roesy 신호가 나타남.
29.3. 2-(3-시클로부틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논
(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산을 중간체 29.2 로 대체하여, 실시예 27, 단계 27.2 와 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (IV) 로 정제하였다. LC-MS (C): tR = 1.11min; [M+H]+: 591.2.
실시예 30: 2-(3-tert-부틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논
(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산을 중간체 1.9 로 대체하여, 실시예 27, 단계 27.2 와 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (I) 로 정제하였다. LC-MS (C): tR = 1.13min; [M+H]+: 593.2.
실시예 31: 2-(3-시클로프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논
(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산을 중간체 3.2 로 대체하여, 실시예 27, 단계 27.2 와 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (I) 로 정제하였다. LC-MS (C): tR = 1.06min; [M+H]+: 577.4.
실시예 32: 2-(3-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논
32.1. (3-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르
3-tert-부틸-1H-1,2,4-트리아졸을 3-에틸-1H-1,2,4-트리아졸로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.8 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 위치이성질체의 혼합물을 분취 키랄 HPLC (VI) 로 정제하였다. 제 1 용리 분획: (5-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르: LC-MS (A): tR = 0.72min; [M+H]+: 246.2. 2.72ppm 의 CH2CH3 및 4.93ppm 의 CH2CO2 사이에서 Roesy 신호가 나타남.
제 2 용리 분획: (3-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르: LC-MS (A): tR = 0.71min; [M+H]+: 246.2. 8.08ppm 의 CH 및 4.96ppm 의 CH2CO2 사이에서 Roesy 신호가 나타남.
32.2. (3-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산
중간체 1.8 을 단계 32.1 로부터의 (3-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.9 와 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.25min; [M+H]+: 156.2.
32.3. 2-(3-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논
(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산을 중간체 32.2 로 대체하여, 실시예 27, 단계 27.2 와 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (IV) 로 정제하였다. LC-MS (C): tR = 1.04min; [M+H]+: 564.9.
실시예 33: 2-(5-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논
33.1. (5-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산
중간체 1.8 을 단계 32.1 로부터의 (5-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.9 와 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.22min; [M+H]+: 156.1.
33.2. 2-(5-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논
(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산을 중간체 33.1 로 대체하여, 실시예 27, 단계 27.2 와 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (I) 로 정제하였다. LC-MS (C): tR = 1.03min; [M+H]+: 565.2.
실시예 34: 1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논
(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산을 중간체 4.2 로 대체하여, 실시예 27, 단계 27.2 와 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (IV) 로 정제하였다. LC-MS (C): tR = 1.08min; [M+H]+: 579.2.
실시예 35: 1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논
(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산을 중간체 16.2 로 대체하여, 실시예 27, 단계 27.2 와 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (II) 이후 Prep LC-MS (IV) 로 정제하였다. LC-MS (C): tR = 1.00min; [M+H]+: 551.2.
실시예 36: 1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논
36.1. (5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산
중간체 1.8 을 단계 16.1 로부터의 (5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.9 와 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.19min; [M+H]+: 142.2.
36.2. 1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논
(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산을 중간체 36.1 로 대체하여, 실시예 27, 단계 27.2 와 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (IV) 로 정제하였다. LC-MS (C): tR = 1.00min; [M+H]+: 551.1.
실시예 37: 1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메톡시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논
(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산을 중간체 17.2 로 대체하여, 실시예 27, 단계 27.2 와 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (IV) 로 정제하였다. LC-MS (B): tR = 1.37min; [M+H]+: 581.1.
실시예 38: 2-(3-디플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논
38.1. (3-디플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르
3-tert-부틸-1H-1,2,4-트리아졸을 3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.8 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 CC (Biotage, SNAP 50g 카트리지, 용매 A: Hep; 용매 B: EA; %B 의 구배: 5CV 에 대해서 30, 5CV 에 대해서 30 내지 70, 3CV 에 대해서 70, 2CV 에 대해서 70 내지 100, 1CV 에 대해서 100) 로 정제하여 2 개의 위치이성질체를 수득하였다:
제 1 용리 분획: (5-디플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르: 황색 오일. LC-MS (A): tR = 0.78min; [M+H]+: 268.2.
제 2 용리 분획: (3-디플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르: 황백색 고체. LC-MS (A): tR = 0.77min; [M+H]+: 268.1.
38.2. (3-디플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산
중간체 1.8 을 단계 38.1 로부터의 (3-디플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.9 와 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.26min; [M+H]+: 178.2.
38.3. 2-(3-디플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논
(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산을 중간체 38.2 로 대체하여, 실시예 27, 단계 27.2 와 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (IV) 로 정제하였다. LC-MS (A): tR = 0.86min; [M+H]+: 573.0.
실시예 39: 1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-에타논
(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산을 (3-메틸-1H-피라졸-1-일)아세트산으로 대체하여, 실시예 27, 단계 27.2 와 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (IV) 로 정제하였다. LC-MS (C): tR = 1.08min; [M+H]+: 550.0.
실시예 40: 2-(3-에틸-피라졸-1-일)-1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논
40.1 (3-에틸-피라졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르
3-tert-부틸-1H-1,2,4-트리아졸을 3-에틸-1H-피라졸로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.8 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 위치이성질체의 혼합물을 분취 키랄 HPLC (VII) 로 정제하였다. 제 1 용리 분획: (3-에틸-피라졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르: LC-MS (A): tR = 0.82min; [M+H]+: 245.1. 7.37 ppm 의 피라졸-CH 및 4.91 ppm 의 CH2CO2 사이에서 Roesy 신호가 나타남.
40.2 (3-에틸-피라졸-1-일)-아세트산
중간체 1.8 을 단계 40.1 로부터의 (3-에틸-피라졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.9 와 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.43min; [M+H]+: 155.4.
40.3. 2-(3-에틸-피라졸-1-일)-1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논
(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산을 중간체 40.2 로 대체하여, 실시예 27, 단계 27.2 와 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (I) 로 정제하였다. LC-MS (C): tR = 1.14min; [M+H]+: 564.0.
실시예 41: 2-(3-시클로프로필-피라졸-1-일)-1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논
(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산을 (3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)아세트산으로 대체하여, 실시예 27, 단계 27.2 와 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (IV) 로 정제하였다. LC-MS (C): tR = 1.15min; [M+H]+: 576.2.
실시예 42: 1-{(S)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-에타논
중간체 1.9 를 (3-메틸-1H-피라졸-1-일)아세트산으로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.10 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (I) 로 정제하였다. LC-MS (C): tR = 1.07min; [M+H]+: 536.2.
실시예 43: 2-(3-에틸-피라졸-1-일)-1-{(S)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논
중간체 1.9 를 중간체 40.2 로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.10 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (I) 로 정제하였다. LC-MS (C): tR = 1.12min; [M+H]+: 550.0.
실시예 44: 2-(3-시클로프로필-피라졸-1-일)-1-{(S)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논
중간체 1.9 를 (3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)아세트산으로 대체하여, 실시예 1, 단계 1.10 과 유사한 방법을 사용해 상기 화합물을 제조하였다. 미정제물을 Prep LC-MS (I) 로 정제하였다. LC-MS (C): tR = 1.13min; [M+H]+: 562.2.
II. 생물학적 분석
FLIPR 분석: G 단백질 (Galpha(16)) 에 결합된 사람 CXCR3A (GenBank: AY242128) 를 발현하는 조작된 CHO-K1 세포를 사용하여, 형광 이미징 플레이트 리더 (FLIPR: Molecular Devices) 에서 화합물의 생물활성을 시험한다. 10% FBS 및 재조합 선택을 유지하기 위한 G418 및 하이그로마이신 항생제가 보충된 F12 배지에서, 생물분석 전날에 세포를 플레이트한다. 생물분석일에, 세포를 세정하고, 5 mM 프로베네시드를 함유하는, pH 7.4 의 20 mM Hepes 및 중탄산나트륨 (0.038%) 에 의해 완충된 Hanks Balanced Salt Solution (Invitrogen) 중에서 Fluo-4-AM (Invitrogen) 을 1 시간 동안 염료 충전한다. 염료가 없으며 프로베네시드를 2.5 mM 의 농도로 함유하는 이 완충액은 또한 세정 단계에서 사용하고 (세정 완충액); 또는 염료와 프로베네시드가 모두 없지만 0.1% BSA 가 보충된 완충액은 화합물 희석 단계에서 사용한다 (희석 완충액). 세포를 세정하여 과잉의 염료를 제거하고, 60 ㎕ 의 세정 완충액을 첨가한다. 시험 화합물의 원액은 DMSO 중 10 mM 의 농도로 제조하고, 저해 투여량 반응 곡선에 요구되는 농도로 희석 완충액 중에서 일련 희석한다. 37℃ 에서 10 분의 인큐베이션 기간 후, 10 ㎕ 의 각 화합물 희석액을 제조사의 지시에 따라 FLIPR 기구에서 화합물 플레이트로부터 재조합 세포를 함유하는 플레이트로 옮긴다. 기준 판독후, FLIPR 기구를 다시 사용하여, 20 nM 의 농도의 10 ㎕ CXCL10 작용제 (Peprotech) 를 첨가한다. 시험 화합물의 첨가전 및 후에 형광의 변화를 모니터한다. CXCL10 첨가후의 기준 수준 초과의 발광 피크 값은 기준선 감산후에 보내진다.
계산된 IC50 값은 매일의 분석 성능에 따라서 변동될 수 있다. 이러한 종류의 변동은 당업자에게 공지되어 있다. IC50 값을 동일한 화합물에 대해서 여러번 측정한 경우에는, 평균값을 나타낸다. 데이터를 표 1 에 나타낸다.
Figure pct00023
B): 수용체 내재화 분석: 시험 화합물의 원액을 DMSO 중 10 mM 의 농도로 제조하고, 0.5% BSA 를 함유하는 PBS 중에 저해 투여량 반응 곡선에 요구되는 농도로 일련 희석한다. 이후, 희석된 화합물을 PBS 중에 희석된 동일한 부피의 CXCL10 (Peprotech) 과 혼합한다. 항응고화 정맥 인간 전혈을 혼합물에 첨가한 후, 이를 37℃ 에서 CO2 인큐베이터에서 인큐베이션하여 리간드 매개된 수용체 내재화 (최종 CXCL10 농도는 9 nM 임) 를 가능하게 한다. 30min 후에, 혈액을 형광 표지된 CXCR3 및 CD4 특이적 항체 (Becton Dickinson) 와 혼합하고, 10 분 동안 얼음에서 인큐베이션한다. 이후, 샘플을 BD FACS 용해 용액 (Becton Dickinson) 과 혼합하여 적혈구를 제거한다. 0.5% BSA 를 함유하는 PBS 로 세포를 세정한 후에, 샘플을 이후 플로 사이토미터(flow cytometer) (FACS Canto II, Becton Dickinson) 에서 분석한다. FACSDiva 소프트웨어 (Becton Dickinson) 를 사용한 데이터 분석을 위해, CXCR3 세포 표면 발현에 상응하는 평균 형광을 CD4 양성 세포에서 측정하였다. 프로그램 GraphPad Prism 또는 유사 소프트웨어를 데이터를 단일 부위 투여량 반응 곡선에 피팅하고 IC50 값을 계산하는데 사용한다.
계산된 IC50 값은 매일의 분석 성능에 따라서 변동될 수 있다. 이러한 종류의 변동은 당업자에게 공지되어 있다. IC50 값을 동일한 화합물에 대해서 여러번 측정한 경우에는, 평균값을 나타낸다. 데이터를 표 2 에 나타낸다.
Figure pct00024
C) hERG Q-Patch 분석: 화합물을 실온에서 단일-세포 모드로 hERG 유전자 (수탁 번호 U04270, bSys, Witterswil, Switzerland) 를 안정하게 발현하는 CHO 세포 및 QPatch 로봇 플랫폼 (Sophion, Ballerup, Denmark) 을 사용해 hERG K 채널의 차단에 대해 평가한다. 세포를 9% (v/v) 소 태아 혈청, 0.9% 페니실린/스트렙토마이신 (10,000 U/mL, Invitrogen 15140148), 100 μg/mL 히그로마이신 B (Invitrogen 10687010) 가 보충된 배양 배지 (Ham's F-12 Nutrient Mixture, Invitrogen 21765-029) 에서 5% CO2 중 37℃ 의 배양 플라스크에서 성장시킨다. 세포가 ~80% 컨플루언트 (2-3 일 마다) 인 경우, 이들은 추가의 배양을 위해 분할 또는 전기생리학을 위해 사용된다. 추가 배양을 위해, 세포를 0.25% 트립신 EDTA 용액 (Invitrogen 25200-056) 으로 분리시키고, 세포 분획 (10-30%) 을 배양 배지에 다시 시딩한다. 전기생리학을 위해, 실험일에, 세포를 0.25% 트립신 EDTA 용액으로 분리시키고, 모든 세포를 20 mM HEPES 및 0.04 mg/mL 트립신 저해제가 보충된 현탁 배지 (293 SFM II, Invitrogen 11686-029) 중에 현탁시킨다. 세포를 사용할 때까지 QPatch 로봇으로 현탁 배지 중에 32-35℃ 로 유지시키는데, 이 때에 앨리쿼트를 0.3%v/v DMSO 를 함유하는 세포외 용액 (mM: NaCl 150; KCl 4; CaCl2 1.2; MgCl2 1; HEPES 10; pH 7.4 (NaOH)) 에 이동시키고, 시험 플레이트에 적용한다. K+ 전류를 내부 용액 (mM: KCl, 140; NaCl, 10; MgCl2, 1; HEPES, 10; EGTA, 5; pH = 7.2 (KOH)) 을 포함한 전 세포 배열에서 패치-전압-클램프 기법으로 측정한다. 전류를 2 kHz 의 컷-오프 주파수로 QPatch 로봇의 내부 Bessel 필터를 사용해 저주파 필터링하고, 10 kHz 에서 디지털화한다. K+ 후미 전류가 +20 mV 로의 500-ms 탈분극, 이후 -40 mV 로의 500-ms 재분극에 의해 -80 mV 의 홀딩 전압으로부터 생성되고; 후미 전류 진폭을 -40 mV 로의 재분극의 종료시에 측정한다. 펄스 패턴을 실험 중 10 sec 마다 반복하고, 기저 K+ 전류를 세포외 용액 중에서 3 min 후에 측정한 후, 화합물을 함유하는 시험 용액을 적용하고, 화합물의 존재 하에 K+ 전류를 세포에의 적용 3 분 후에 측정한다. 최종 시험 용액의 농도가 300 nM 또는 3000 nM 의 시험-화합물이고 0.3%v/v DMSO 를 함유하도록, (1) 순수 DMSO 중에 시험-화합물을 용해시키고, (2) 세포외 용액 중에 상기 DMSO 용액을 희석하고, (3) 추가의 DMSO 를 첨가함으로써 각각의 시험 용액을 제조한다. 화합물 효과를 화합물의 존재 하에 전류를 기저 전류로 나눔으로써 % 차단으로서 정량화하고; 2 또는 3 회의 실험을 각 화합물에 대해 수행하고, 최종 값은 각 실험의 결과의 평균을 나타낸다. 데이터를 표 3 에 나타낸다.
Figure pct00025
Figure pct00026

Claims (16)

  1. 식 (I) 의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00027

    [식 중,
    n 은 정수 1 또는 2 를 나타내고;
    X 는 N 또는 CH 를 나타내고;
    R1 은 헤테로아릴을 나타내며, 이때 헤테로아릴은 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리이고, 헤테로아릴은 독립적으로 미치환 또는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기가 독립적으로 (C1-4)알킬; (C3-6)시클로알킬; (C1-4)알콕시; (C1-2)알콕시-(C1-2)알킬; (C1-2)알킬-카르보닐; 히드록시-(C1-4)알킬; 할로겐; (C1-2)플루오로알킬; 페닐; 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 헤테로아릴은 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이고, 헤테로아릴은 독립적으로 미치환 또는 (C1-4)알킬로 모노-치환되고;
    R2 는 (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시 또는 (C1-2)플루오로알킬을 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 염:
    n 은 정수 1 또는 2 를 나타내고;
    X 는 N 을 나타내고;
    R1 은 독립적으로 모노- 또는 디-치환되는 2 또는 3 개의 질소 원자를 함유하는 5-원 모노시클릭 헤테로아릴기를 나타내며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-2)알콕시-(C1-2)알킬, 히드록시-(C1-4)알킬 및 (C1-2)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 또는 미치환 또는 (C1-4)알콕시 또는 할로겐으로 모노-치환되는 1, 2 또는 3 개의 질소 원자를 함유하는 9-원 바이시클릭 방향족 고리를 나타내고;
    R2 는 (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시 또는 트리플루오로메틸을 나타냄.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 염:
    R1 은 독립적으로 모노- 또는 디-치환되는 2 또는 3 개의 질소 원자를 함유하는 5-원 모노시클릭 헤테로아릴기를 나타내며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬 및 (C1-2)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 염:
    R2 는 트리플루오로메틸을 나타냄.
  5. 제 1 항에 있어서, 또한 식 (ITA) 의 화합물인 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00028

    [식 중,
    n 은 정수 1 또는 2 를 나타내고;
    R1A 는 수소, (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-2)알콕시-(C1-2)알킬, (C1-2)알킬-카르보닐, 히드록시-(C1-4)알킬, (C1-2)플루오로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴을 나타내며, 이때 헤테로아릴은 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이고, 헤테로아릴은 독립적으로 미치환 또는 (C1-4)알킬로 모노-치환되고;
    R1B 는 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내고;
    R2 는 (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시 또는 (C1-2)플루오로알킬을 나타냄.
  6. 제 5 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 염:
    R1A 는 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-2)알콕시-(C1-2)알킬, 히드록시-(C1-4)알킬 또는 (C1-2)플루오로알킬을 나타냄.
  7. 제 5 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 염:
    R1A 는 (C1-4)알킬 또는 (C3-6)시클로알킬을 나타냄.
  8. 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 염:
    R1B 는 수소를 나타냄.
  9. 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 염:
    R1B 는 메틸을 나타냄.
  10. 제 5 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 염:
    R2 는 트리플루오로메틸을 나타냄.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염:
    2-(3-tert-부틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(S)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
    2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(S)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
    2-(3-시클로프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(S)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
    1-{(S)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
    1-{(S)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
    1-{(S)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-히드록시메틸-피페라진-1-일}-2-(3-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
    2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(S)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-히드록시메틸-피페라진-1-일}-에타논;
    1-{(S)-4-[4-(2-시클로프로필-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-히드록시메틸-피페라진-1-일}-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
    1-{(S)-4-[4-(2-시클로프로필-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-히드록시메틸-피페라진-1-일}-2-(3-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
    1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
    1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
    2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
    2-벤조이미다졸-1-일-1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
    2-(5-플루오로-인돌-1-일)-1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
    1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(5-메톡시-인돌-1-일)-에타논;
    1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
    1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메톡시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
    1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-[3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-에타논;
    1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-페닐-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
    2-(3-아세틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
    2-[3-(1-히드록시-에틸)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
    1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-에타논;
    1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
    2-(3-에틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
    2-(5-에틸-3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
    1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-에타논;
    2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
    1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
    2-(3-시클로부틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
    2-(3-tert-부틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
    2-(3-시클로프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
    2-(3-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
    2-(5-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
    1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
    1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
    1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
    1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메톡시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논; 및
    2-(3-디플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논.
  12. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염:
    1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-에타논;
    2-(3-에틸-피라졸-1-일)-1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
    2-(3-시클로프로필-피라졸-1-일)-1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
    1-{(S)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-에타논;
    2-(3-에틸-피라졸-1-일)-1-{(S)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논; 및
    2-(3-시클로프로필-피라졸-1-일)-1-{(S)-2-히드록시메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논.
  13. 활성 성분으로서, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 치료적으로 불활성인 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 자가면역 장애, 염증성 질환, 감염성 질환, 이식 거부, 섬유증, 신경퇴행성 장애 및 암으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 자가면역 장애, 염증성 질환, 감염성 질환, 이식 거부, 섬유증, 신경퇴행성 장애 및 암으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
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