KR20230137401A - 피페라지닐-티아졸 유도체의 결정질 형태 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논의 결정질 형태, 그 제조 방법, 상기 결정질 형태를 포함하는 약학 조성물, 그러한 결정질 형태로부터 제조된 약학 조성물, 및 CXCR3 수용체 및 그의 리간드와 관련된 다양한 질환 및 장애의 치료에서 CXCR3 수용체 조절제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논 (이하에서, "COMPOUND (당해 화합물)" 로도 칭함) 의 결정질 형태, 그의 제조 방법, 상기 결정질 형태를 포함하는 약학 조성물, 그러한 결정질 형태로부터 제조된 약학 조성물, 및 CXCR3 수용체 및 그의 리간드와 관련된 다양한 질환 및 장애의 치료에서 CXCR3 수용체 조절제로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 특히, 결정질 형태의 COMPOUND (당해 화합물) 은 (자가-)면역/염증성 매개 장애; 폐 장애; 심혈관 장애; 감염성 질환; 섬유증 장애; 신경변성 장애; 및 종양 질환을 포함하는 질환 및 장애; 및 특히 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 루푸스, 루프스 신염, 사르코이드증, 전신성 경화증, 건선, 건선성 관절염, 간질성 방광염, 셀리악병, 중증 근무력증, 제 I 형 당뇨병, 백반증, 포도막염, 염증성 근육병, 안구건조증, 그레이브스병을 포함하는 갑상선염, 이식 거부, 급성 및/또는 만성 이식편대 숙주 질환, 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 천식, 만성 폐쇄성 폐 장애, 죽상경화증, 심근염, 인플루엔자, 뇌 말라리아, 간 경화증, 알츠하이머병, 신경변성, 헌팅턴 무도병, 신경척수염, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증, 길랑-바레 증후군, 뇌 종양, 결장암, 유방암, 및/또는 암의 전이성 확산의 방지/예방 또는 치료를 위해, 단독으로 또는 약학 조성물에서 사용될 수 있다.
케모카인 수용체는 높은 친화력으로 펩티드성 케모카인 리간드에 결합하는 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR) 의 군이다. 케모카인 수용체의 주된 기능은 휴식 상태 중에, 뿐만 아니라, 염증 동안에 림프 기관 및 조직에 백혈구 수송을 안내하는 것이지만, 비-조혈 세포 및 이들의 전구 세포에 대한 특정한 케모카인 수용체의 역할이 또한 인정되고 있다.
케모카인 수용체 CXCR3 는 염증성 케모카인 CXCL9 (초기에 인터페론-γ [INF-γ] 에 의해 유도되는 모노카인, MIG 로 호칭됨), CXCL10 (IP-10, INF-γ-유도성 단백질 10), 및 CXCL11 (I-TAC, INF-γ-유도성 T 세포 α 화학-유인물질) 에 결합하는 G-단백질 커플링된 수용체이다. CXCR3 은 주로 활성화된 T 헬퍼 유형 1 (Th1) 림프구 상에서 발현되지만, 또한 자연 살해 세포, 대식세포, 수지상 세포 및 B 림프구의 아집단 상에 존재한다. 3 가지 CXCR3 리간드는 주로 염증 상태 하에 발현되며, 건강한 조직에서의 발현은 매우 낮다. 예를 들어 인터페론-γ 또는 TNF-α 와 같은 염증성 사이토카인에의 노출 후에 CXCR3 리간드를 발현할 수 있는 세포는 내피 세포, 섬유아세포, 상피 세포, 각질세포와 같은 다양한 기질 세포를 포함할 뿐만 아니라, 대식세포 및 단핵구와 같은 조혈 세포를 포함한다. CXCR3 및 그의 리간드의 상호작용 (이후 CXCR3 축으로 언급됨) 은 체내의 특정 위치에, 특히 염증, 면역 손상 및 면역 기능장애의 부위에 수용체 보유 세포를 가이드하는데 관여하며, 또한 조직 손상, 세포자멸사의 유도, 세포 성장 및 지혈과 관련된다. CXCR3 및 그의 리간드는 자가면역 장애, 염증, 감염, 이식 거부반응, 섬유증, 신경변성 및 암을 포함하는 다양한 병적 상황에서 상향조절되고 고도로 발현된다.
자가면역 장애에서의 CXCR3 축의 역할은 여러 전임상 및 임상 관찰에 의해 뒷받침된다. 환자의 염증성 병변 또는 혈청 수준의 조직학적 분석이 CXCR3 리간드 상승된 수준 또는 CXCR3 양성 세포 증가된 수를 드러낸 자가면역 장애는 류마티스성 관절염 (RA), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 루푸스 신염, 다발성 경화증 (MS), 염증성 장 질환 (IBD; 크론병 및 궤양성 대장염을 포함) 및 제 I 형 당뇨병 (Groom, J. R. & Luster, A. D. Immunol Cell Biol 2011, 89, 207; Groom, J. R. & Luster, A. D. Exp Cell Res 2011, 317, 620; Lacotte, S., Brun, S., Muller, S. & Dumortier, H. Ann N Y Acad Sci 2009, 1173, 310) 을 포함한다. CXCR3 리간드의 발현은 건강한 조직에서는 매우 낮으므로, 위에서 인용된 상관 증거는 인간 자가면역 질환에서의 CXCR3 에 관한 역할을 강하게 시사한다. 또한, Ruschpler 및 공동 연구자 (Ruschpler, P. et al., Arthritis Res Ther 2003, 5(5), R241-252) 는 류마티스성 관절염 (RA) 환자의 활막 조직에서 상승된 수준의 CXCR3 리간드를 기술한다. 또한, 이들은 비만 세포에서 CXCR3 발현을 나타내며, 이들 세포가 RA 의 병리학에서 유의한 역할을 수행함을 제안한다. 저자는 하기와 같이 언급한다: "이러한 발견은 RA 환자로부터의 활막 조직 내의 비만 세포 상에서 CXCR3 단백질의 실질적인 발현이 케모카인 CXCL9 및 CXCL10 의 상승된 수준을 수반하는 RA 의 병태생리학에서 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다." Mohan 및 공동 연구자 (Mohan, K. et al., J Immunol 2007, 179(12), 8463-8469) 는 T 세포 상의 CXCR3 발현이 관절에 염증을 일으키고 RA 를 위한 동물 모델에서 관절염의 발달에 기여하는 T 세포의 동원에 필수적인 역할을 한다고 제안한다. Enghard 및 공동 연구자 (Enghard, P. et al, Arthritis Rheum 2009, 60(1), 199-206) 는 CXCR3 발현 T 세포가 염증이 생긴 신장으로 동원되고 또한 루푸스 환자의 소변에서 풍부하다고 기술한다. 이들은 이들 CXCR3 발현 세포가 SLE 에서의 신염 활성에 대한 가치있는 바이오마커를 나타내고 CXCR3 축이 장래의 요법에 대한 잠재적인 표적을 나타낼 수 있음을 제안한다. Steinmetz 및 공동 연구자 (Steinmetz, O. M. et al., J Immunol 2009, 183(7), 4693-4704) 는 CXCR3 수용체가 결여된 마우스가 SLE 및 루푸스 신염 모두에 대한 쥣과 모델에서 질환의 약독화 과정을 발달시키고, 이 질환에서 유망한 치료 표적으로서 CXCR3 을 제안함을 보여준다. 또한, Menke 및 공동 연구자 (Menke, J. et al., J Am Soc Nephrol 2008, 19(6), 1177-1189) 는 CXCR3 또는 CXCR3 리간드 CXCL9 (MIG) 가 결핍된 마우스는 루푸스 신염에 대한 2 개의 마우스 모델에서 보다 온화한 질병의 과정을 발달시킨다는 것을 보여준다. Comini-Frota 및 공동 연구자 (Comini-Frota, E. R. et al., CNS Drugs 2011, 25(11), 971-981) 는 CXCR3 리간드 CXCL10 의 수준이 다발성 경화증 (MS) 환자의 CNS 에서의 병리학적 병변 (T1 및 T2) 과 상관됨을 나타낸다. 이들은 이들의 관찰이 MS 환자의 말초 혈액 내의 CXCR3 발현 CD4 T 세포가 MS 환자의 CNS 병변과 상관된다는 이전의 관찰과 일치한다고 결론지었다. 또한, Uzawa 및 공동 연구자에 의한 연구 (Uzawa, A. et al., "Expression of chemokine receptors on peripheral blood lymphocytes in multiple sclerosis and neuromyelitis optica." BMC Neurol 2010, 10, 113) 는 말초 혈액 내의 CXCR3 발현 T 세포의 백분율이 MS 환자에서 질환 활성과 상관된다는 것을 보여준다. 또한, Sporici 및 공동 연구자 (Sporici, R. et al., Eur J Immunol 2010, 40(10), 2751-2761) 는 T 세포 상에서의 CXCR3 발현이 질환 유도에 중요하다는 것을 나타내는 MS 에 대한 전임상 모델로부터의 데이터를 제시한다. Schroepf 및 공동 연구자 (Schroepf, S. et al., Inflamm Bowel Dis 2010, 16(11), 1882-1890) 는 소아 크론병과 소아 궤양성 대장염 모두에서 CXCR3 축 (CXCR3 수용체 및 그의 리간드) 이 과발현됨을 보여주는 데이터를 제시한다. Uno 및 공동 연구자 (Uno, S. et al., Endocr J 2010, 57(11), 991-996) 로부터의 연구는 CXCR3 축이 제 I 형 진성 당뇨병의 병리생리학에서 중요한 역할을 한다는 증거를 제공한다. 상기 팀은 CXCR3 리간드 CXCL10 이 환자의 췌장의 여전히 온전한 베타 세포에서 발현되었고, 침윤 T 세포가 CXCR3 을 발현한다는 것을 보여줄 수 있었다. 따라서, 그들은 CXCL10 및 CXCR3 상호작용이 제 I 형 당뇨병의 병리학에 기여한다고 결론지었다. Chen 및 공동 연구자 (Chen, S. C. et al., Arch Dermatol Res 2010, 302(2), 113-123) 는 CXCR3 및 그의 리간드, CXCL9, -10 및 -11 의 mRNA 수준이 비-병변 샘플과 비교하여 건선성 병변에서 유의하게 증가하였음을 보여줄 수 있었다. 저자들은 비-병변 생검과 비교하여 병변에서 표피 및 진피 CXCR3 발현 세포의 수의 유의한 증가를 입증하기 위해 정량적 이미지 분석을 사용하였다. 진피에 위치하는 CXCR3 발현 세포의 대부분은 T 림프구인 것으로 나타났다. 종합하면, 저자는 '건선성 피부의 진피로의 활성화된 T 림프구의 트래픽킹 (trafficking) 에서의 역할과 함께, CXCR3 은 이 질환의 치료에 대해 매우 매력적인 표적을 나타낸다' 고 결론지었다. Loos et al. (Loos, T. et al, Lab Invest 2006, 86(9), 902-916) 은 척추관절병증 (즉, 강직성 척추염 또는 건선성 관절염) 또는 류마티스성 관절염을 갖는 환자의 활액에서, 유의하게 향상된 CXCL9 수준이 관찰되었다고 기재하고 있다. 따라서, 저자들은 CXCR3 리간드 CXCL9 가 건선성 관절염을 포함하는 자가면역 관절염에서 중요한 케모카인이라고 결론지었다. Antonelli 및 공동 연구자에 의한 연구 (Antonelli, A. et al., Rheumatology (Oxford) 2008, 47(1), 45-49) 는 새롭게 진단된 전신 경화증에서 CXCR3 결합 케모카인 CXCL10 의 높은 혈청 수준을 입증한다. CXCL10 의 높은 수치는 보다 심각한 임상적 표현형 (폐 및 신장 관여) 과 연관되었다.
백반증 환자의 피부에서, 병원성 멜라닌세포-특이적 CD8 양성 T 세포는 CXCR3 을 발현하는 것으로 밝혀졌으며 (Boniface, K. et al. J Invest Dermatol 2018, 138(2), 355), 혈청 CXCL10 수준은 질환 중증도와 연관되었다 (Wang, XX. et al. Br J Dermatol 2016, 174(6), 1318). 백반증 마우스 모델에서의 연구는 질환의 발병에서 CXCR3/CXCL10 축의 중요한 역할을 강조하였다. 항-CXCL10 항체를 사용하거나 항-CXCR3 고갈 항체를 사용함으로써 이러한 축을 차단하는 것은 백반증 마우스 모델에서 색소침착을 예방하고 역전시키는 것으로 나타났다 (Rashighi, M. et al. Sci Transl Med 2014, 6(223), 223ra23; Richmond JM et al. J Invest Dermatol 2017, 137(4), 982-5).
CXCR3 결핍 마우스, CXCR3 리간드 중 하나가 결핍된 마우스, 또는 CXCR3 또는 그것의 리간드 중 하나의 기능을 차단하는 항체의 사용으로 수행된 전임상 질환 모델은 또한 면역 병태에서의 CXCR3 축에 관한 역할을 확증한다. 예를 들어, CXCR3 또는 CXCR3 리간드 CXCL9 가 결핍된 마우스는 루푸스 신염에 관한 모델에서 감소된 병태를 보이는 것으로 밝혀졌다 (Menke, J. et al. J Am Soc Nephrol 2008, 19, 1177). 간질성 방광염의 병리학에서 CXCR3 축의 관련에 대해 임상적 및 전-임상적 증거 모두가 존재한다. Sakthivel 및 공동 연구자 (Sakthivel, S. K. et al., J Immune Based Ther Vaccines 2008, 6, 6.) 는 간질성 방광염에 대한 마우스 모델에서 CXCR3 리간드 CXCL10 을 차단하는 것이 질환의 중증도를 감소시킬 수 있음을 보여줄 수 있다. 임상 환경에서, Ogawa 및 공동 연구자 (오가와, T. et al., J Urol 2010, 183(3), 1206-1212) 는 CXCR3 결합 케모카인이 건강한 대조군에 비해 환자 생검에서 과도하게 나타나며 간질 방광염에 대한 바이오마커로서 작용할 수 있음을 나타낼 수 있다. 유사하게, 항체로의 CXCL10 의 차단은 류마티스성 관절염의 래트 모델에서 병태를 감소시켰다 (Mohan, K. & Issekutz, T. B. J Immunol 2007, 179, 8463). 유사하게, 염증성 장 질환의 쥣과 모델에서, CXCL10 에 대한 차단 항체는 치료 설정에서 병태를 예방할 수 있었다 (Singh, U. P. et al. J Interferon Cytokine Res 2008, 28, 31). 또한, CXCR3 결핍 마우스로부터의 조직으로 수행된 실험은 셀리악병, 또다른 자가면역 유형 장애에서의 CXCR3 에 관한 역할을 시사한다 (Lammers, K. M. et al. Gastroenterology 2008, 135, 194). Feferman 및 공동 연구자 (Feferman, T. et al., J Neuroimmunol 2009, 209(1-2), 87-95) 는 이전에 중증 근무력증에서 CXCR3 및 CXCL10 의 과발현을 입증하였고, 이 질환의 전임상 모델에서 CXCR3 및 이의 리간드 CXCL10 의 역할을 추가로 조사하였다. 그들은 차단 항체로 CXCL10 또는 소분자 길항제로 CXCR3 을 차단함으로써 중증 근무력증에 대한 이 마우스 모델에서 병리학을 억제할 수 있다는 것을 발견하였다. 그들은 CXCR3/IP-10 신호전달을 차단하는 것이 중증 근무력증에 대한 잠재적인 치료 양식으로 간주될 수 있다고 결론지었다. Howard 및 공동 연구자 (Howard, O. M. et al., Blood 2005, 105(11), 4207-4214) 는 포도막염에서 발견되는 조직-특이적 자가-항원을 연구하고, 이들이 정상 인간 면역세포, 특히 림프구 및 미성숙 DC 에 대한 화학유인물질일 수 있음을 보여준다. 이들은 특히 이들 자가항원이 CXCR3-발현 세포의 이동을 유도한다는 것을 보여준다.
CXCR3 축의 상승된 발현과 관련되는 염증성 질환은 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 천식, 유육종증, 죽상경화증 및 심근염을 포함한다 (Groom, J. R. & Luster, A. D. Immunol Cell Biol 2011, 89, 207; Groom, J. R. & Luster, A. D. Exp Cell Res 2011, 317, 620).
한 연구는 CXCR3 양성 세포가 건강한 대상체와 비교할 때 COPD 를 갖는 흡연자의 폐에서 증가되고, CXCR3-리간드 CXCL10 에 관한 면역반응성이 흡연 및 비흡연 대조군 대상체의 세기관지 상피에서가 아니라, COPD 를 갖는 흡연자의 세기관지 상피에서 존재했다는 것을 밝혔다 (Saetta, M. et al. Am J Respir Crit Care Med 2002, 165, 1404). 이들 발견은 CXCR3 축이 COPD 를 갖는 흡연자의 말초 기도에서 발생하는 면역 세포 동원에 관여될 수 있다는 것을 시사한다. 이들 관찰과 일치하여, COPD 의 전임상 연구는 CXCR3 결핍 마우스에서 담배 연기에 의해 유도되는 급성 폐 염증의 감소를 밝혔다 (Nie, L. et al. Respir Res 2008, 9, 82). 천식에 CXCR3 및 CXCR3 결합 케모카인이 관여한다는 전임상 증거가 있다. Suzaki 및 공동 연구자 (Suzaki, Y. et al., Eur Respir J 2008, 31(4), 783-789) 는 수용체 CXCR3 및 CCR5 의 소분자 길항제가 마우스 모델에서 천식 특징의 발생을 방지할 수 있음을 보여줄 수 있었다. Lin 및 공동 연구자 (Lin, Y. et al., Respir Res 2011, 12, 123) 는 CXCR3 결핍 마우스에서 유사한 연구를 수행하였고, CXCR3 이 천식에 대한 신규한 치료 표적을 나타낼 수 있다는 결론을 내렸다. Busuttil 및 공동 연구자 (Busuttil, A. et al., Eur Respir J 2009, 34(3), 676-686) 는 폐 사르코이드증의 발병기전을 연구하였고, 림프구 및 단핵구 계통의 세포 모두가 CXCR3 을 발현하고, 사르코이드 폐 육아종의 형성에 관여하고, CXCR3 리간드 CXCL9 및 CXCL11 이 사르코이드 기관지폐포액 (BALF) 에서 상향조절된다는 결론을 내렸다. Crescioli 및 공동 연구자 (Crescioli, C. et al., Eur J Cell Biol 2012, 91(2), 139-149) 는 심근염의 병리생리학을 분석하였고, 염증 근육에서, 골격근 세포가 CXCL10 을 능동적으로 분비하며, 이는 차례로 CXCR3 발현 Th1 T 세포를 유인하고, 따라서 염증을 자가-촉진시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 그들은 CXCL10 을 표적화하는 것이 이 조건에서 비정상 면역 반응을 제어할 수 있다고 결론지었다. CXCL10 은 CXCR3 에 대한 동족 리간드이기 때문에, 길항제로 CXCR3 을 억제하는 것이 유익할 것으로 추론될 수 있다. CXCR3 리간드는 급성 호흡곤란 증후군이 발병한 환자로부터 혈장 및 폐에서 증가된다. 이러한 증가는 질병의 중증도와 연관이 있었다 (Jiang, Y. et al. Am J Respir Crit Care Med 2005, 171(8), 850; Bautista, E. et al. Exp Mol Pathol 2013, 94(3), 486; Yang, Y. et al. J Allergy Clin Immunol 2020, 146(1), 119-27 e4). CXCR3 축은 동물 모델에서 산 흡인 (acid aspiration), 바이러스 감염, 패혈증, 폐렴과 같은 상이한 상태에 의해 유도된 급성 호흡 곤란 증후군의 발달에 중요한 인자인 것으로 나타났다. CXCL10 또는 CXCR3 의 녹다운 또는 항-CXCL10 또는 항-CXCR3 작용제의 사용은 급성 폐 손상을 개선하고, 폐 염증, 폐 부종을 감소시키고, 폐 기능을 향상시키는 것으로 밝혀졌다 (Ichikawa, A. et al. Am J Respir Crit Care Med 2013, 187(1), 65; Lang, S. et al. PLoS One 2017, 12(1), e0169100; Zhu, X. et al. J Surg Res 2016, 204(2), 288). 죽상경화증의 한 조사에서, CXCR3 발현은 인간 죽상경화성 병변 내의 모든 T 세포 상에서 발견되었다. CXCR3 리간드 CXCL9, CXCL10 및 CXCL11 은 모두 상기 병변과 관련되는 내피 및 평활근 세포에서 발견되었으며, 이는 이들이 죽종형성 동안 혈관 벽 병변 내에서 관찰되는 CXCR3 양성 세포, 특히 활성화 T 림프구의 동원 및 유지에 관여된다는 것을 시사한다 (Mach, F. et al. J Clin Invest 1999, 104, 1041). Van Wanrooij 및 공동 연구자 (van Wanrooij, E. J. et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008, 28(2), 251-257) 는 CXCR3 길항제를 사용한 치료가 CXCR3 발현 효과기 면역 세포의 순환으로부터 죽상경화반 내로의 직접적인 이동을 차단함으로써 마우스 모델에서 죽상경화증 병변 형성을 약화시키는 결과를 초래함을 보여줄 수 있었다. 전임상 연구는 또한 죽상경화증의 발달에서의 CXCR3 의 역할을 지지한다. ApoE 가 결여된 마우스에서의 CXCR3 유전자 결실은 복부 대동맥 내에서 유의하게 감소된 죽상경화성 병변 발달을 초래한다 (Veillard, N. R. et al. Circulation 2005, 112, 870).
Yoon 및 공동 연구자 (Yoon, K. C. et al., Invest Ophthalmol Vis Sci 2010, 51(2), 643-650) 는 안구 건조 질환 (안구 건조증이라고도 함) 을 앓고 있는 환자의 안구 표면 상의 CXCR3 축 (CXCR3 및 그의 리간드 CXCL9,10,11) 의 성분을 조사하였다. 염증성 안구건조증 환자 및 자가면역 안구건조증 환자 (쇼그렌 증후군 환자) 둘 모두는 안구 표면 상에 상승된 CXCR3 및 CXCR3 리간드를 가졌다.
Cameron 및 공동 연구자 (Cameron, C. M. et al., J Virol 2008, 82(22), 11308-11317) 는 인플루엔자 병리학을 연구하기 위한 관련 모델인 것으로 고려되는 페럿에서 유행성 인플루엔자 균주 H5N1 을 시험하였다. 첫째로, 이들은 CXCR3 리간드 CXCL10 이 인플루엔자 감염 후에 매우 상향조절된다는 것을 기재한다. 다음으로, 그들은 페럿에서 H5N1 감염 과정에 대한 소분자 CXCR3 길항제의 효과를 시험하였다. 이는 비히클 치료에 비해 증상 중증도 감소 및 사망률 지연의 결과를 가져왔다.
Campanella 및 공동 연구자 (Campanella, G. S. et al., Proc Natl Acad Sci USA 2008, 105(12), 4814-4819) 는 전임상 모델에서 CXCR3 축이 대뇌 말라리아 발달에 미치는 영향을 연구하였다. 그들은 CD8 T 세포 상의 CXCR3 이 뇌 내로의 T 세포 모집 및 쥣과 대뇌 말라리아의 발달을 위해 요구된다고 결론지었으며, CXCR3 리간드 CXCL9 및 CXCL10 이 이 질환의 발병에서 구별되고, 중복되지 않는 역할을 한다는 것을 제안한다. 따라서, CXCR3 길항제는 대뇌 말라리아를 치료하기 위한 적합한 치료 접근법을 나타낼 수 있다고 주장할 수 있다.
CXCR3 축에 대한 중추적 역할은 또한 장기 이식 및 골수 이식 관련 독성 후의 거부 반응에서 제안되었다 (Groom, J. R. & Luster, A. D. Exp Cell Res 2011, 317, 620). 전임상적으로, CXCR3 결핍 마우스는 동종이식편 거부반응에 대한 유의한 저항성을 보인다 (Hancock, W. W. et al. J Exp Med 2000, 192, 1515). Romagnani 및 공동 연구자 (Romagnani, P. et al., Clin Chim Acta 2012, 413(17-18), 1364-1373) 는 그들의 문헌 검토에서 CXCR3 리간드 CXCL10 이 거부의 중증도를 예측하고 기관 수용자의 염증 상태를 모니터하기 위한 바이오마커로서 유용할 뿐만 아니라, 일반적으로 이식편-대-숙주 질환 및 이식된 기관에 대한 치료 표적으로서 유용하다고 결론지었다. 폐 이식 거부를 위한 전임상 모델에서, Seung 및 공동 연구자 (Seung, E. et al., J Immunol 2011, 186(12), 6830-6838) 는 CXCR3 결핍 이펙터 T 세포가 치명적인 폐 염증 및 이에 따른 조직 거부를 유도하는 감소된 능력을 나타낸다는 것을 보여준다. 저자들은 효과기 T 세포 상에서의 CXCR3 의 억제가 폐 이식 거부의 예방에 치료적으로 유익할 수 있다고 결론지었다. Matl 및 공동 연구자 (Matl, I. et al., Kidney Blood Press Res 2010, 33(1), 7-14) 는 CXCR3 리간드 CXCL10 (IP-10) 의 높은 mRNA 수준을 갖는 이식된 신장을 갖는 환자가 조기 신장 이식 손실에 대한 위험이 있는 것으로 밝혀졌다고 기재한다. 따라서, CXCL10 - 및 더 나아가 이의 수용체 CXCR3 - 은 신장 이식 거부의 병리학에 관여하고, 따라서 CXCR3 억제는 신장 이식 손실의 예방을 위한 치료 전략일 수 있다. He 및 공동 연구자 (He, S. et al., J Immunol 2008, 181(11), 7581-7592) 는 항체로 CXCR3 을 차단하는 것이 이식편-대-숙주 질환의 전임상 모델에서 유리한 효과를 나타낸다는 것을 보여준다.
CXCR3 리간드 혈장 농도는 또한 인간에서의 간 경변 및 섬유증을 포함하는 다양한 간 병태와 양의 상관 관계가 있다 (Tacke, F., et al. Liver Int 2011, 31(6), 840).
종양학의 분야에서, CXCR3 축의 차단은 암 세포의 전이 확산을 제한하는 것을 돕는다고 제안되어 왔다. 예를 들어, 소분자 CXCR3 수용체 길항제 AMG487 의 투여는 종양 세포의 폐로의 전이를 제한한다 (Pradelli, E. et al. Int J Cancer 2009, 125, 2586). Walser 및 공동 연구자 (Walser, T. C. et al., Cancer Res 2006, 66(15), 7701-7707) 는 소분자량 CXCR3 길항제가 종양 전이를 억제하는 잠재력을 가짐을 나타낼 수 있다. 이 특정 연구에서, 폐에 대한 쥣과 유방 종양의 확산은 CXCR3 억제에 의해 억제될 수 있다. B-세포 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 의 조절에서의 CXCR3 의 역할에 관한 기능적 증거가 Trentin 및 공동 연구자에 의해 보고되었다 (Trentin, L. et al. J Clin Invest 1999, 104, 115). 또한, 뇌종양/교모세포종에 대한 전임상 모델에서, Liu 및 공동 연구자 (Liu, C. et al., Carcinogenesis 2011, 32(2), 129-137) 는 소분자 억제제로 CXCR3 의 약리학적 억제가 종양을 갖는 마우스의 생존을 증가시킴을 보여주었다. 이전에, Maru 및 공동 연구자 (Maru, S. V. et al., J Neuroimmunol 2008, 199(1-2), 35-45.) 는 뇌종양 신경교종 세포가 CXCL10 의 증가된 생성뿐만 아니라, 그의 수용체 CXCR3 의 증가된 발현을 나타낸다는 것을 보여줄 수 있었다. CXCL10 은 세포 증식에서 ERK1/2-의존적인 증가를 유도하였다. Amy Fulton (Fulton, A. M. Curr Oncol Rep 2009, 11(2), 125-131) 은 암에서 CXCR3 의 관련성에 대한 문헌 증거를 검토한다. 그녀는 CXCR3 이 많은 악성 세포주에서 검출되었고, 흑색종뿐만 아니라 결장 및 유방암에서의 환자 결과와 연관되어 있다고 말한다. 이러한 조건에서, 높은 CXCR3 발현은 더 공격적인 질환과 관련된다.
중추 신경계에서, CXCR3 축의 차단은 유리한 효과를 가질 수 있고 신경변성을 예방할 수 있다. CNS 에서의 CXCL10 의 증가된 발현이 허혈, 알츠하이머병, 다발성 경화증 (MS) 및 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)-뇌염에서 입증되었다. 예를 들어, 2 개의 연구 그룹은 신경퇴행성 장애 및 신경세포 기능상실 또는 신경세포 사멸에서 CXCR3 및 그의 리간드 CXCL10 의 일반적인 역할을 기술한다. Cho 및 공동 연구자 (Cho, J. et al., J Neuroimmunol 2009, 207(1-2), 92-100) 는 래트 뉴런이 CXCR3 을 발현할 수 있고 CXCL10 이 뉴런 기능을 변경할 수 있다고 설명한다. 저자들은 CXCR3 과 CXCL10 사이의 이러한 상호작용이 만성 신경염증성 또는 신경퇴행성 장애에서 중추신경계의 기능을 변경시키는데 기여할 수 있다고 추정한다. Van Weering 및 공동 연구자 (van Weering, H. R. et al., Hippocampus 2011, 21(2): 220-232.) 는 마우스에서 병리학적 조건 하에 뉴런-글리아 및 글리아-글리아 상호작용에서 CXCL10/CXCR3 신호전달에 대한 영역-특이적 역할을 발견하였다. CXCR3 이 결핍된 마우스를 사용하여, 그들은 미세아교세포 상의 CXCR3 이 흥분독성 조건 하에서 뉴런 사멸에 중요하다고 결론지었다. 종합하면, 이들 2 개의 간행물은 CXCR3 및 CXCL10 이 전임상 모델에서 신경 손상 또는 심지어 사망을 야기할 수 있음을 보여준다. Xia 및 공동 연구자 (Xia, M. Q. et al., J Neuroimmunol 2000, 108(1-2), 227-235) 는 CXCR3 리간드 CXCL10 이 정상 뇌에서 성상세포의 하위집단에서 관찰되었고, 알츠하이머병 뇌에서 성상세포 내에서 현저하게 상승되었음을 보여준다. 또한, 이들은 CXCL10 및 CXCL9 가 래트 뉴런에서 신호를 유도할 수 있음을 입증한다. Vergote 및 공동 연구자 (Vergote, D. et al., Proc Natl Acad Sci USA 2006, 103(50), 19182-19187) 는 HIV 관련 치매를 앓고 있는 환자에서, 케모카인 CXCL12 가 처음 4 개의 아미노산 (CXCL12(5-67)) 이 결여된 절두된 형태로 존재함을 관찰하였다. 전장 CXCL12 와는 달리, 이 절두된 형태는 더 이상 케모카인 수용체 CXCR4 를 통해 신호를 전달하지 않지만, 대신에 이제 CXCR3 을 통해 신호를 전달할 수 있다. 저자들은 이 새로운 상호작용이 신경세포 병리학을 유도한다고 결론내린다. 생체 내에서, 이들은 CXCL12 의 절두된 형태에 의해 야기되는 신경염증, 신경세포 손실, 및 신경행동 이상이 CXCR3 길항제에 의해 방지됨을 나타낼 수 있었다. 헌팅턴 병에 대한 모델에서의 HTT 단편-유도 신경퇴화에 대한 신경보호를 제공하는 약물-유사 분자를 확인하고자 하는 연구에 있어서, 2 개의 CXCR3 수용체 길항제가 확인되었다 (Reinhart, P. H. et al. Neurobiol Dis 2011, 43, 248). Press 및 공동 연구자 (Press, R. et al., J Clin Immunol 2003, 23(4), 259-267.) 는 대식세포 및 T 세포에 의한 척수 신경근 및 말초 신경의 침윤이 길랑-바레 증후군 (GBS) 및 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 (CIDP) 을 갖는 환자에서 다소 일관된 면역병리학적 발견이라고 진술한다. 그들은 GBS 및 CIDP 환자의 뇌척수액에서의 염증성 매개체를 조사했고, CXCR3 리간드 CXCL10 의 수준이 두 상태에서 상승되는 것을 발견하였고, CXCL10 이 이들 2 가지 장애의 발병기전에 연루된다는 가정한다.
COMPOUND (당해 화합물) 은 WO 2016/113344 에 제시된 절차에 따라 제조될 수 있다.
COMPOUND (당해 화합물) 의 특정한 결정질 형태가 특정한 조건 하에 발견될 수 있음을 이제 밝혀냈다. 상기 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태는 신규하고, 활성 약학적 성분으로서의 COMPOUND (당해 화합물) 의 잠재적 용도의 관점에서 유리한 특성을 가질 수 있다. 이러한 이점은 더 나은 흐름 특성; 덜한 흡습성; 더 나은 정제 제조 특성 (예를 들어 충분히 높은 융점); 더 나은 제조 재현성 (예를 들어, 더 나은 여과 파라미터, 더 나은 형성 재현성, 및/또는 더 나은 침전); 및/또는 정의된 형태학을 포함할 수 있다. 그러한 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태는 특정 약학 조성물의 제조 방법에서 특히 적합할 수 있다. COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태 1 은 비용매화된, 비수화된 고체-상태 형태이고, 따라서 결정질 형태 2 및 3 과 다르다. 용매화된 고체-상태 형태는 시간이 지남에 따라 탈용매화되는 경향이 있기 때문에, 비용매화된 형태가 제어되지 않은 탈용매화가 가능하지 않으므로, 유리하다. 용매화된 고체-상태 형태의 또다른 단점은 (ICH 권고에 의해 명시된 바와 같이) 추천된 허용된 일일 섭취량 초과일 수 있는 약학 조성물 중 잔류 용매 함량의 양이다.
도 1 은 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태 1 의 X-선 분말 회절 다이아그램을 보여주며, X-선 분말 회절 다이아그램은 XRPD 방법 1 (실험 절차에 기재된 바와 같음) 로 측정되었고, Cu Kα 방사선에 대해 보여진다. 다이어그램에서 굴절각 2θ 는 수평축 상에 플롯팅되고, 카운트는 수직축 상에 플롯팅된다. X-선 회절 다이어그램은 하기 백분율의, 다이어그램에서의 가장 강렬한 피크와 비교되는, 상대 강도 (상대 피크 강도를 괄호 안에 제시함) 를 갖는 명시된 굴절각 2세타에서의 피크를 나타낸다 (10% 초과의 상대 강도를 갖는 3-30° 2세타 범위로부터의 선택된 피크가 보고됨): 5.8° (20%), 8.9° (18%), 9.1° (13%), 11.3° (14%), 12.1° (37%), 12.7° (13%), 14.3° (100%), 15.5° (33%), 16.4° (15%), 16.7° (96%), 17.2° (64%), 17.9° (24%), 18.2° (25%), 18.5° (20%), 20.4° (13%), 20.7° (12%), 21.1° (21%), 21.3° (13%), 21.7° (11%), 22.3° (14%), 22.5° (20%), 23.3° (12%), 24.7° (28%), 및 26.9° (25%).
도 2 는 아세톤으로부터 수득된 바와 같은 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태 2 의 X-선 분말 회절 다이아그램을 보여주며, X-선 분말 회절 다이아그램은 XRPD 방법 2 (실험 절차에 기재된 바와 같음) 로 측정되었고, Cu Kα 방사선에 대해 보여진다. 다이어그램에서 굴절각 2θ 는 수평축 상에 플롯팅되고, 카운트는 수직축 상에 플롯팅된다. X-선 회절 다이어그램은 하기 백분율의, 다이어그램에서의 가장 강렬한 피크와 비교되는, 상대 강도 (상대 피크 강도를 괄호 안에 제시함) 를 갖는 명시된 굴절각 2세타에서의 피크를 나타낸다 (10% 초과의 상대 강도를 갖는 3-30° 2세타 범위로부터의 선택된 피크가 보고됨): 8.6° (11%), 9.6° (19%), 14.2° (22%), 14.7° (44%), 15.0° (22%), 16.0° (55%), 16.7° (100%), 17.3° (70%), 18.7° (26%), 20.5° (77%), 22.3° (53%), 및 22.7° (33%).
도 3 은 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태 3 의 X-선 분말 회절 다이아그램을 보여주며, X-선 분말 회절 다이아그램은 XRPD 방법 2 (실험 절차에 기재된 바와 같음) 로 측정되었고, Cu Kα 방사선에 대해 보여진다. 다이어그램에서 굴절각 2θ 는 수평축 상에 플롯팅되고, 카운트는 수직축 상에 플롯팅된다. X-선 회절 다이어그램은 하기 백분율의, 다이어그램에서의 가장 강렬한 피크와 비교되는, 상대 강도 (상대 피크 강도를 괄호 안에 제시함) 를 갖는 명시된 굴절각 2세타에서의 피크를 나타낸다 (10% 초과의 상대 강도를 갖는 3-30° 2세타 범위로부터의 선택된 피크가 보고됨): 8.7° (23%), 9.8° (25%), 11.4° (10%), 13.4° (16%), 14.2° (14%), 15.3° (13%), 16.4° (55%), 17.0° (100%), 17.7° (37%), 19.7° (13%), 20.6° (24%), 21.3° (40%), 21.8° (29%), 및 28.5° (34%).
의심을 피하기 위해, 상기 열거된 피크는 도 1 내지 3 에 제시된 X-선 분말 회절의 실험적 결과를 기술한 것이다. 상기에 열거된 피크에 반해, 본 발명의 각각의 결정질 형태의 COMPOUND (당해 화합물) 를 완전히 및 분명하게 특징화하기 위해서는, 단지 특징적인 피크의 선택만이 요구된다고 이해된다.
도 4 는 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태 1 의 시차 주사 열량계 (DSC) 써모그램을 보여준다. 도 4 의 DSC 써모그램에서 온도 (℃) 는 수평축 상에 플롯팅되고, 열 유량 (mW) 은 수직축 상에 플롯팅된다.
도 5 는 실시예 1 로부터 수득한 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태 1 의 중량측정 증기 수착 (gravimetric vapour sorption) 다이어그램을 나타낸다.
도 5 의 중량측정 증기 수착 다이어그램에서 상대 습도 (% RH) 는 수평 축 상에 플롯팅되고, 질량 변화 (% dm) 는 수직 축 상에 플롯팅된다.
도 6 은 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태 2 의 열중량측정 분석 (TGA) 을 보여준다. 도 6 의 열중량측정 분석 다이어그램에서 온도 (℃) 는 수평축 상에 플롯팅되고, 상대 질량 (%) 은 수직축 상에 플롯팅된다.
도 2 는 아세톤으로부터 수득된 바와 같은 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태 2 의 X-선 분말 회절 다이아그램을 보여주며, X-선 분말 회절 다이아그램은 XRPD 방법 2 (실험 절차에 기재된 바와 같음) 로 측정되었고, Cu Kα 방사선에 대해 보여진다. 다이어그램에서 굴절각 2θ 는 수평축 상에 플롯팅되고, 카운트는 수직축 상에 플롯팅된다. X-선 회절 다이어그램은 하기 백분율의, 다이어그램에서의 가장 강렬한 피크와 비교되는, 상대 강도 (상대 피크 강도를 괄호 안에 제시함) 를 갖는 명시된 굴절각 2세타에서의 피크를 나타낸다 (10% 초과의 상대 강도를 갖는 3-30° 2세타 범위로부터의 선택된 피크가 보고됨): 8.6° (11%), 9.6° (19%), 14.2° (22%), 14.7° (44%), 15.0° (22%), 16.0° (55%), 16.7° (100%), 17.3° (70%), 18.7° (26%), 20.5° (77%), 22.3° (53%), 및 22.7° (33%).
도 3 은 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태 3 의 X-선 분말 회절 다이아그램을 보여주며, X-선 분말 회절 다이아그램은 XRPD 방법 2 (실험 절차에 기재된 바와 같음) 로 측정되었고, Cu Kα 방사선에 대해 보여진다. 다이어그램에서 굴절각 2θ 는 수평축 상에 플롯팅되고, 카운트는 수직축 상에 플롯팅된다. X-선 회절 다이어그램은 하기 백분율의, 다이어그램에서의 가장 강렬한 피크와 비교되는, 상대 강도 (상대 피크 강도를 괄호 안에 제시함) 를 갖는 명시된 굴절각 2세타에서의 피크를 나타낸다 (10% 초과의 상대 강도를 갖는 3-30° 2세타 범위로부터의 선택된 피크가 보고됨): 8.7° (23%), 9.8° (25%), 11.4° (10%), 13.4° (16%), 14.2° (14%), 15.3° (13%), 16.4° (55%), 17.0° (100%), 17.7° (37%), 19.7° (13%), 20.6° (24%), 21.3° (40%), 21.8° (29%), 및 28.5° (34%).
의심을 피하기 위해, 상기 열거된 피크는 도 1 내지 3 에 제시된 X-선 분말 회절의 실험적 결과를 기술한 것이다. 상기에 열거된 피크에 반해, 본 발명의 각각의 결정질 형태의 COMPOUND (당해 화합물) 를 완전히 및 분명하게 특징화하기 위해서는, 단지 특징적인 피크의 선택만이 요구된다고 이해된다.
도 4 는 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태 1 의 시차 주사 열량계 (DSC) 써모그램을 보여준다. 도 4 의 DSC 써모그램에서 온도 (℃) 는 수평축 상에 플롯팅되고, 열 유량 (mW) 은 수직축 상에 플롯팅된다.
도 5 는 실시예 1 로부터 수득한 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태 1 의 중량측정 증기 수착 (gravimetric vapour sorption) 다이어그램을 나타낸다.
도 5 의 중량측정 증기 수착 다이어그램에서 상대 습도 (% RH) 는 수평 축 상에 플롯팅되고, 질량 변화 (% dm) 는 수직 축 상에 플롯팅된다.
도 6 은 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태 2 의 열중량측정 분석 (TGA) 을 보여준다. 도 6 의 열중량측정 분석 다이어그램에서 온도 (℃) 는 수평축 상에 플롯팅되고, 상대 질량 (%) 은 수직축 상에 플롯팅된다.
1) 본 발명의 제 1 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논 (COMPOUND (당해 화합물)) 의 결정질 형태에 관한 것이다: 14.3°, 16.7° 및 17.2°.
구현예 1) 에 따른 결정질 형태가 유리 염기 (즉, 염 형태가 아님) 의 결정질 형태로의 COMPOUND (당해 화합물) 을 포함하는 것으로 이해된다.
게다가, COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태는 비-배위된 및/또는 배위된 용매 (특히 비-배위된 및/또는 배위된 물 (coordinated water)) 를 포함할 수 있다. 배위 용매 (특히 배위된 물) 는 본원에서 결정질 용매화물 (특히 결정질 수화물) 에 대한 용어로서 사용된다. 마찬가지로, 비-배위된 용매 (특히 물) 는 본원에서 물리흡착된 또는 물리적으로 포착된 용매 (특히 물) 에 대한 용어로서 사용된다 (정의는 하기에 따름 Polymorphism in the Pharmaceutical Industry (Ed. R. Hilfiker, VCH, 2006), Chapter 8: U.J. Griesser: The Importance of Solvates). COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태 1 은 배위 물을 포함하지 않으나, 비-배위 물 또는 또다른 비-배위 용매를 포함할 수 있다.
COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태 1 은 DSC 에 의해 측정되는 융점이 T = 169 ± 3 ℃ 이다. COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태 1 은 Ph. Eur. (European Pharmacopeia 10.0, section 5.11) 에 따르면 흡습성이 아니다.
2) 또다른 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 구현예 1) 에 따른 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태에 관한 것이다: 14.3°, 15.5°, 16.4°, 16.7°, 및 17.2°.
3) 또다른 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 구현예 1) 에 따른 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태에 관한 것이다: 5.8°, 8.9°, 12.1°, 14.3°, 15.5°, 16.4°, 16.7°, 17.2°, 18.5°, 및 26.9°.
4) 또다른 구현예는 도 1 에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 본질적으로 보이는 구현예 1) 에 따른 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태에 관한 것이다.
5) 또다른 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태에 관한 것이다: 16.0°, 16.7° 및 20.5°.
결정화에 사용되는 용매 (아세톤 또는 THF) 에 따라, 결정질 형태 2 로의 화합물은 배위된 및/또는 비-배위된 용매를 함유할 수 있다.
6) 또다른 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 구현예 5) 에 따른 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태에 관한 것이다: 9.6°, 16.0°, 16.7°, 17.3°, 및 20.5°.
7) 또다른 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 구현예 5) 에 따른 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태에 관한 것이다: 8.6°, 9.6°, 14.7°, 15.0°, 16.0°, 16.7°, 17.3°, 18.7°, 및 20.5°.
8) 또다른 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태에 관한 것이다: 9.8°, 17.0° 및 17.7°.
COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태 3 은 아세토니트릴 용매화물이다.
9) 또다른 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 구현예 8) 에 따른 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태에 관한 것이다: 8.7°, 9.8°, 13.4°, 17.0°, 및 17.7°.
10) 또다른 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 구현예 8) 에 따른 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태에 관한 것이다: 8.7°, 9.8°, 11.4°, 13.4°, 14.2°, 15.3°, 16.4°, 17.0°, 17.7°, 및 19.7°.
11) 또다른 구현예는 약 5 mg 무정형 화합물 (COMPOUND (당해 화합물)) 을 에틸 아세테이트, 이소-프로판올 또는 tert.-부틸 메틸 에테르로부터 선택된 약 0.02 mL 용매와 혼합하고, 혼합물을 약 5 일 동안 저장함으로써 수득가능한 화합물 1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논의 결정질 형태, 예컨대 본질적으로 순수한 결정질 형태에 관한 것이다.
12) 또다른 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 구현예 11) 에 따른 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태에 관한 것이다: 14.3°, 16.7° 및 17.2°.
13) 또다른 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 구현예 11) 에 따른 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태에 관한 것이다: 14.3°, 15.5°, 16.4°, 16.7°, 및 17.2°.
14) 또다른 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 구현예 11) 에 따른 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태에 관한 것이다: 5.8°, 8.9°, 12.1°, 14.3°, 15.5°, 16.4°, 16.7°, 17.2°, 18.5°, 및 26.9°.
15) 또다른 구현예는 도 1 에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 본질적으로 보이는, 구현예 11) 에 따른 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태에 관한 것이다.
16) 또다른 구현예는 시차 주사 열량계에 의해 측정한 융점이 약 169℃ (특히 169 ± 3℃) 인, 구현예 1) 내지 4) 또는 11) 내지 15) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태에 관한 것이다.
시차 주사 열량계 (DSC) 데이터는 COMPOUND (당해 화합물) (특히 1 내지 5 mg) 의 샘플을 -20℃ 내지 200℃ 의 범위에서 분 당 10℃ 로 가열함으로써 (및 특히 실험부에 기재된 바와 같은 방법으로) 측정될 수 있다.
17) 또다른 구현예는 도 5 에 나타난 바와 같은 중량측정 수분 수착 프로파일을 본질적으로 나타내고, 여기에서 중량측정 수분 수착 프로파일은 약 25℃ (특히 25℃) 에서 측정되는, 구현예 1) 내지 4) 또는 11) 내지 16) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태에 관한 것이다.
18) 또다른 구현예는 구현예 11) 의 방법에 의해 수득가능한, 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태에 관한 것이다.
상기 개시된 바와 같은 상이한 구현예 1) 내지 18) 의 종속성에 기초하여, 하기 구현예가 따라서 가능하고 의도되고 여기에서 개별화된 형태로 구체적으로 개시된다:
상기 목록에서, 숫자들은 상기 본원에서 제공한 이들의 번호에 따른 구현예를 의미하며, "+" 는 또다른 구현예로부터의 종속성을 나타낸다. 상이한 개별화된 구현예는 쉼표에 의해서 구분된다. 다시 말하면, "16+2+1" 은 예를 들어 구현예 1) 에 종속하는 구현예 2) 에 종속하는 구현예 16) 을 나타내며, 즉 구현예 "16+2+1" 은 구현예 2) 및 16) 의 특색에 의해 추가로 한정되는 구현예 1) 에 해당한다.
의심의 여지를 피하기 위해, 상기 구현예 중 하나가 "X-선 분말 회절도에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크" 를 나타낼 때마다, 상기 X-선 분말 회절 다이아그램은 조합된 Cu Kα1 및 Kα2 방사선을 사용하여 Kα2 스트리핑 없이 수득되고; 본원에 제공되는 2θ 값의 정확도는 +/- 0.1-0.2° 범위에 있다고 이해될 것이다. 특히, 본 발명의 구현예 및 청구범위에서 피크에 대해 굴절각 2세타 (2θ) 를 명시할 때, 제시된 2θ 값은 상기 값 - 0.2° 내지 상기 값 + 0.2° (2θ +/- 0.2°); 바람직하게는 상기 값 - 0.1° 내지 상기 값 + 0.1° (2θ +/- 0.1°) 의 간격으로 이해될 것이다.
화합물, 고체, 약학 조성물, 질환 등에 있어서 복수형이 사용되는 경우, 이는 단일 화합물, 고체, 약학 조성물, 질환 등을 또한 의미하는 것으로 의도된다.
본원에서 제공된 정의는 다르게 명백히 제시된 정의가 더 넓은 또는 더 좁은 정의를 제공하지 않으면 구현예 1) 내지 18) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 주제에, 및, 필요한 부분만 약간 수정하여, 명세서 및 청구범위 전체에서 동일하게 적용되는 것으로 의도된다. 용어 또는 표현의 정의 또는 바람직한 정의는 본원에서 정의된 바와 같은 임의의 또는 모든 기타 용어 또는 표현의 임의의 정의 또는 바람직한 정의와 독립적으로 (및 그와 조합으로) 각각의 용어 또는 표현을 정의하고 대체할 수 있다는 것이 잘 이해된다.
용어 "거울상이성질체적으로 풍부한" 은 본 발명의 맥락상 특히 COMPOUND (당해 화합물) 의 적어도 90, 바람직하게는 적어도 95, 가장 바람직하게는 적어도 99 중량% 가 하나의 COMPOUND (당해 화합물) 의 거울상이성질체 형태로 존재하는 것을 의미하는 것으로 여겨진다. COMPOUND (당해 화합물) 이 거울상이성질체적으로 풍부한 절대 (R)-배치로 존재하는 것으로 여겨진다.
용어 "본질적으로 순수한" 은, 특히 90 중량% 이상, 바람직하게는 95 중량% 이상, 가장 바람직하게는 99 중량% 이상의 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정이 본 발명에 따른 결정질 형태로 존재한다고 본 발명의 맥락에서 이해된다.
예를 들어 X-선 분말 회절도에서 피크의 존재를 정의할 때, 통상의 접근법은 이를 S/N 비 (S = 신호, N = 잡음) 의 면에서 수행하는 것이다. 이 정의에 따르면, 피크가 X-선 분말 회절 다이어그램 내에 존재해야 한다고 진술한 경우에, X-선 분말 회절 다이어그램 내 피크가 x (x 는 1 보다 큰 수치임) 보다 큰, 대개 2 보다 큰, 특히 3 보다 큰 S/N 비 (S = 신호, N = 노이즈) 를 가짐으로써 정의된다는 것이 이해된다.
본 맥락에서 결정질 형태가 본질적으로 도 1 에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다는 언급에서, 용어 "본질적으로" 는 적어도 상기 도면에 도시된 다이어그램의 주요 피크, 즉 다이어그램에서 가장 강한 피크에 비해 20% 초과, 특히 10% 초과의 상대 강도를 갖는 것이 존재해야 한다는 것을 의미한다. 하지만, X-선 분말 회절의 당업자는 X-선 분말 회절 다이어그램 중의 상대 강도가 바람직한 배향 효과 (orientation effect) 로 인한 강한 강도 변동에 적용될 수 있다는 것을 인지하고 있다.
온도와 관련하여 사용되지 않는 한, 본 출원에서 수치 값 "X" 앞에 위치한 용어 "약" 은 X - X 의 10% 내지 X + X 의 10% 로 확장되는 간격, 바람직하게는 X - X 의 5% 내지 X + X 의 5% 및 특히 X 로 확장되는 간격을 나타낸다. 온도의 특별한 경우에, 본 출원에서 온도 "Y" 앞에 위치한 용어 "약" 은 온도 Y - 5℃ 내지 Y + 5℃ 로 확장되는 간격, 바람직하게는 Y - 3℃ 내지 Y + 3℃, 및 특히 Y 로 확장되는 간격을 나타낸다. 실온은 약 25℃ 의 온도를 의미한다.
단어 "사이" 또는 "내지" 가 수치 범위를 기재하는데 사용되는 경우, 지시된 범위의 종말점이 범위에 명확하게 포함된다고 이해된다. 예를 들어: 온도 범위가 40℃ 와 80℃ 사이 (또는 40℃ 내지 80℃) 인 것으로 기재된다면, 이는 종말점 40℃ 및 80℃ 가 범위에 포함된다는 것을 의미하고; 또는 변수가 1 과 4 사이 (또는 1 내지 4) 의 정수인 것으로서 정의된다면, 이는 변수가 정수 1, 2, 3 또는 4 라는 것을 의미한다.
구현예 1) 내지 18) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태, 특히 본질적으로 순수한 결정질 형태는 의약으로서, 예를 들어 장내 (특히 경구) 또는 비경구 투여 (국소 적용 또는 흡입을 포함함) 를 위한 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
19) 또다른 구현예는 의약으로 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 18) (특히 1) 내지 4) 또는 11) 내지 17)) 중 어느 하나에 따른 화합물 1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논 (COMPOUND (당해 화합물)) 의 결정질 형태에 관한 것이다.
구현예 1) 내지 18) (특히 1) 내지 4) 또는 11) 내지 17)) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 고체, 특히 본질적으로 순수한 결정질 고체는 단일 성분으로서 또는 COMPOUND (당해 화합물) 의 기타 결정질 형태 또는 무정형 형태와의 혼합물로서 사용될 수 있다.
약학 조성물의 생산은 임의의 당업자에게 익숙할 방식으로 (예를 들어, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins]을 참고) 본 발명의 결정질 형태를, 임의적으로 기타 치료학적으로 가치있는 물질과 함께, 적합하고, 비독성이며, 불활성이고, 약학적으로 허용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요한 경우에, 유용한 약학적 아쥬반트와 함께 생약 투여 형태로 이르게 함으로써 수행될 수 있다.
20) 본 발명의 추가의 구현예는 활성 성분으로서의 구현예 1) 내지 18) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태 (특히 구현예 1) 내지 4) 또는 11) 내지 17) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태), 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 물질을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
21) 본 발명의 추가의 구현예는 약학 조성물의 제조에서 사용하기 위한 구현예 1) 내지 18) 중 어느 하나에 따른 (특히 구현예 1) 내지 4) 또는 11) 내지 17) 중 어느 하나에 따른) COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태에 관한 것이며, 상기 약학 조성물은 활성 성분으로서의 COMPOUND (당해 화합물), 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 물질을 포함한다.
구현예 1) 내지 18) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 결정질 형태 (특히 구현예 1) 내지 4) 또는 11) 내지 17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 결정질 형태) 는 CXCR3 을 통한 리간드 시그널링의 기능이상 또는 CXCR3 수용체의 기능이상과 관련된 장애의 방지/예방 또는 치료에 유용하다.
CXCR3 수용체 또는 그의 리간드의 기능이상과 관련되는 상기 장애는 인간 CXCR3 수용체의 조정제가 요구되는 질환 또는 장애이다. 상기 언급된 장애는 특히 (자가-)면역/염증성 매개 장애; 폐 장애; 심혈관 장애; 감염성 질환; 섬유증 장애; 신경변성 장애; 및 종양 질환을 포함하는 것으로 정의될 수 있다.
22) 본 발명의 추가의 구현예는 (자가-)면역/염증성 매개 장애; 폐 장애; 심혈관 장애; 감염성 질환; 섬유증 장애; 신경변성 장애; 또는 종양 질환으로부터 선택된 장애의 방지/예방 또는 치료에 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 18) 중 어느 하나에 따른 (특히, 구현예 1) 내지 4) 또는 11) 내지 17) 중 어느 하나에 따른) COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태에 관한 것이다.
(자가-)면역/염증성 매개 장애는 류마티스성 관절염 (RA); 다발성 경화증 (MS); 염증성 장 질환 (IBD; 크론병 및 궤양성 대장염을 포함); 원발성 담즙성 간경변 (PBC); 자가면역 간염; 전신 홍반성 루푸스 (SLE); 루푸스 신염; 항인지질 증후군; 쇼그렌 증후군; 사르코이드증; 전신 경화증; 척추관절염; 건선; 건선성 관절염; 간질성 방광염; 셀리악병; 하시모토 갑상선염, 림프구 갑상선염, 그레이브스병과 같은 갑상선염; 중증 근무력증; 제 I 형 당뇨병; 포도막염; 상공막염; 공막염; 가와사키병; 포도막 망막염; 후부 포도막염; 베체트 병과 관련된 포도막염; 포도막수막염 증후군; 백반증; 알레르기성 뇌척수염; 비염, 결막염, 피부염과 같은 아토피 질환; 류마티스성 열 및 감염후 사구체신염을 포함하는 감염후 자가면역 질환; 근병증성 (염증성 근병증성 포함); 비만 및 이식 관련 장애를 포함하는 것으로 정의될 수 있다. 이식 관련 장애는 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막 및 피부와 같은 이식된 장기의 거부; 급성 및/또는 만성 이식편 대 숙주 질환; 및 만성 동종이식편 혈관병증을 포함하는 것으로 정의될 수 있다.
폐 장애는 급성 폐 손상; 급성 호흡 곤란 증후군; 천식; 및 만성 폐쇄성 폐 장애 (COPD) 를 포함하는 것으로 정의될 수 있다.
심혈관 장애는 죽상동맥경화증; 및 심근염을 포함하는 것으로 정의될 수 있다.
감염성 질환은 다양한 감염원에 의해 매개되는 질환 및 이로 인한 합병증; 예컨대 말라리아, 대뇌 말라리아, 나병, 결핵, 인플루엔자, 톡소플라스마 곤디이, 뎅기열, B 형 및 C 형 간염, 단순 포진, 레슈마니아, 클라미디아 트라코마티스, 라임병, 및 웨스트 나일 바이러스를 포함하는 것으로 정의될 수 있다.
섬유증 장애는 간경변증, 특발성 폐 섬유증, 신장 섬유증, 심내막 섬유증, 전신 경화증, 및 관절섬유증을 포함하는 것으로 정의될 수 있다.
신경변성 장애는 다발성 경화증 (재발 완화형 다발성 경화증 및 진행성 다발성 경화증을 포함), 알츠하이머병, 파킨슨 병, 헌팅턴 무도병, HIV 관련 치매, 프리온 매개되는 신경변성, 간질, 뇌졸중, 대뇌 허혈, 뇌성마비, 시신경 척수염, 임상적 독립 증후군, 알퍼스병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 노인성 치매, 레비소체 치매, 레트 증후군, 척수 외상, 외상성 뇌 손상, 삼차 신경통, 만성 염증성 탈수초성 다발성신경병증, 길랭-바레 증후군, 기면증, 설인 신경통, 경도 인지 저하, 인지 저하, 척수성 근위축 및 대뇌 말라리아와 같은 신경세포사를 포함하는 신경변성 및 상태를 포함하는 것으로 정의될 수 있다.
종양 질환은 대장암, 직장암, 유방암, 폐암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 식도암, 위암, 간암, 담관암, 비장암, 신장암, 방광암, 자궁암, 난소암, 자궁경부암, 고환암, 갑상선암, 췌장암, 뇌 종양, 혈액 종양, 호염기성 선종, 프로락틴종, 고프로락틴혈증, 선종, 자궁내막암, 결장암과 같은 모든 종류의 암; 만성 림프구성 백혈병 (CLL); 및 (특히) 암의 전이성 확산을 포함하는 것으로 정의될 수 있다.
23) 본 발명의 바람직한 구현예는 하기 질환 및 장애 그룹 중 하나, 또는 여러개 또는 모두로부터 선택되는 장애의 방지/예방 또는 치료에 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 18) 중 어느 하나에 따른 (특히, 구현예 1) 내지 4) 또는 11) 내지 17) 중 어느 하나에 따른) COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태에 관한 것이다:
1)
류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 원발성 담즙성 경화증, 자가면역 간염, 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 쇼그렌 증후군, 사르코이드증, 전신성 경화증, 척추관절염, 건선, 건선성 관절염, 간질성 방광염, 셀리악병, 중증근무력증, 제 I 형 당뇨병, 포도막염, 염증성 근육병증, 안구건조증, 그레이브스병을 포함하는 갑상선염, 백반증, 이식 거부, 급성 및/또는 만성 이식편 대 숙주 질환, 및 (피부) 섬유증으로부터 선택된 (자가-)면역/염증성 매개 질환;
2)
급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 천식, 및 만성 폐쇄성 폐 장애로부터 선택된 폐 질환;
3)
죽상동맥경화증 및 심근염으로부터 선택된 심혈관 질환;
4)
인플루엔자, 및 대뇌 말라리아로부터 선택된 감염성 질환;
5)
간경변증으로부터 선택된 섬유성 장애;
6)
알츠하이머병, 신경퇴행, 헌팅턴 무도병, 시신경척수염, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 및 길랑-바레 증후군으로부터 선택된 신경퇴행성 장애;
7)
뇌종양, 대장암, 유방암 및 암의 전이성 확산으로부터 선택된 종양 질환.
24) 본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 루푸스, 루프스 신염, 사르코이드증, 전신성 경화증, 건선, 건선성 관절염, 간질성 방광염, 셀리악병, 중증 근무력증, 제 I 형 당뇨병, 백반증, 포도막염, 염증성 근육병, 안구건조증, 그레이브스병을 포함하는 갑상선염, 이식 거부, 급성 및/또는 만성 이식편대 숙주 질환, 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 천식, 만성 폐쇄성 폐 장애, 죽상경화증, 심근염, 인플루엔자, 대뇌 말라리아, 간 경화증, 알츠하이머병, 신경변성, 헌팅턴 무도병, 신경척수염, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증, 길랑-바레 증후군, 뇌 종양, 결장암, 유방암, 및 암의 전이성 확산으로부터 선택된 장애의 방지/예방 또는 치료에 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 18) 중 어느 하나에 따른 (특히, 구현예 1) 내지 4) 또는 11) 내지 17) 중 어느 하나에 따른) COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태에 관한 것이다.
의심의 여지를 피하기 위해, COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태가 특정 질환의 방지/예방 또는 치료에 유용하다고 기술되는 경우에, 그러한 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태는 마찬가지로 상기 질환의 방지/예방 또는 치료용 의약의 제조에서 사용하기에 적합하다. 특히, COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태가 구현예 22) 내지 24) 중 어느 하나에 따른 질환의 방지/예방 또는 치료에 유용하다고 기술되는 경우에, 그러한 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태는 마찬가지로 상기 질환의 방지/예방 또는 치료용 의약의 제조에서 사용하기에 적합하다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체 (특히 이를 필요로 하는 환자) 에게 약학적 활성 양의 구현예 1) 내지 18) 중 어느 하나에 따른 (특히, 구현예 1) 내지 4) 또는 11) 내지 17) 중 어느 하나에 따른) COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태, 또는 구현예 20) 에 따른 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에서 언급된 질환의 방지/예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 COMPOUND (당해 화합물) 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 물질을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이며, 여기서 약학 조성물의 제조는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 물질과 함께 구현예 1) 내지 18) 중 어느 하나에 따른 (특히, 구현예 1) 내지 4) 또는 11) 내지 17) 중 어느 하나에 따른) COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태를 혼합하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 거울상이성질체적 풍부 형태의 COMPOUND (당해 화합물) 의 제조 방법, 및 구현예 1) 내지 18) 중 어느 하나에 따른 (특히, 구현예 1) 내지 4) 또는 11) 내지 17) 중 어느 하나에 따른) COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태의 제조 및 특성분석 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 구현예 11) 에, 뿐만 아니라 아래 실험 부분의 절차에 기재되어 있다.
실험 절차:
약어
(이전 또는 이후에 사용됨):
CNS
중추신경계
DSC
시차 주사 열량측정
EtOAc
에틸 아세테이트
Fig
도면
GVS
중량측정 증기 수착
HPLC
고성능 액체 크로마토그래피
MeCN
아세토니트릴
MeOH
메탄올
min
분(들)
NMR
핵 자기 공명
RH
상대 습도
s
초(들)
tBME
tert.-부틸 메틸 에테르
TGA
열중량 분석
THF
테트라히드로푸란
XRPD
X-선 분말 회절
모든 용매 및 시약은 달리 지시되지 않는 한 시판 공급원으로부터 수득한 대로 사용한다.
온도는 섭씨 온도 (℃) 로 표시한다. 달리 지시되지 않는 한, 반응은 실온 (RT) 에서 실시한다.
혼합물에서, 일부의 용매 또는 용리액 또는 시약 혼합물의 액체 형태의 관계는 달리 지시되지 않는 한 부피 관계 (v/v) 로 나타낸다.
X-선 분말 회절 분석 (XRPD)
XRPD 방법 1
X-선 분말 회절 패턴은 반사 모드 (커플링된 2 개의 Theta/Theta) 에서 작동된 Lynxeye 검출기가 장착된 Bruker D8 Advance X-선 회절계로 수집하였다. 전형적으로, Cu X-선 튜브를 40kV/40mA 에서 실행시켰다. 단계 크기 0.02° (2θ) 및 단계 시간 76.8 sec 를 주사 범위 2θ 3 - 50° 에 걸쳐 적용했다. 발산 및 산란 방지 슬릿을 0.3° 로 설정하였다. 0.5 mm 의 깊이를 갖는 규소 단일 결정 샘플 홀더에 분말을 약간 압축하고, 측정 동안 샘플을 그의 고유 면에서 회전시켰다. 회절 데이터는 Cu Kα1 (λ = 1.5418 Å) 방사선을 사용하여 보고된다. 본원에 주어진 바와 같은 2θ 값의 정확도는 +/- 0.1-0.2° 의 범위에 있는데, 이는 일반적으로 종래 기록된 X-선 분말 회절 패턴에 대한 경우와 같다.
XRPD 방법 2
X-선 분말 회절 패턴은 자동화된 XYZ 스테이지, 자동-샘플 포지셔닝을 위한 레이저 비디오 현미경 및 반사 모드에서 작동하는 Vantec-500 검출기가 장착된 Bruker D8 GADDS-HTS 회절계에서 수집되었다. 전형적으로, Cu X-선 튜브를 40 kV/40 mA 에서 실행시킨다. X-선 광학계는 0.5 mm 의 핀홀 콜리메이터 (pinhole collimator) 와 커플링된 단일 Goebel 다층 거울로 구성된다. 전형적으로, 단일 프레임은 4° 에서의 θ1 및 16° 에서의 θ2 의 각도계 위치 및 20 cm 의 검출기 거리로 180 초 동안 기록되었다. 상기 프레임은 5-35° 2θ 범위로 통합되었다. 주변 조건 하에서 실행된 샘플은 분쇄 없이 받은대로 분말을 사용하여 평판 시편으로 준비되었다. 대략 5-10 mg 의 샘플을 유리 슬라이드에 가볍게 눌러 평평한 표면을 수득하였다. 샘플은 측정 시간 동안 이동시키지 않았다. 회절 데이터는 Cu Kα1 (λ = 1.5418 Å) 방사선을 사용하여 보고된다. 여기서 제공된 2θ 값의 정확도는, 일반적으로 종래의 기록된 X-선 분말 회절 패턴의 경우와 같은 +/- 0.1-0.2° 범위이다.
시차 주사 열량측정 (DSC)
DSC 데이터를 Pyris Software 2.1.1.0106 을 사용하여 PerkinElmer DSC8500 상에서 수집하였다. 기구를 인증된 인듐을 사용하여 에너지 및 온도에 대해 교정하였다. 전형적으로, 1-5 mg 의 샘플을 비-밀폐 알루미늄 팬에서 -20℃ 내지 200℃ 범위에서 10℃ min-1 로 가열하였다. 20 ml min-1 로의 질소 퍼지를 샘플에 대해 유지시킨다. 피크 온도가 용융점에 대해서 기록된다.
중량측정 증기 수착 (GVS)
Isochema HIsorp 2019 소프트웨어 버전 4.02.0070 으로 작동되는 Hiden Isochema 로부터의 동적 증기 수착 분석기 IGASORP HAS-036-080 상에서 수분 흡착 등온선을 수집하였다. 전형적으로, 약 30 mg 의 샘플을 샘플 홀더에 두고, 25℃ 에서 정의된 상대 습도 (RH) 설정점에서 단계적 평형에 적용하였다. 샘플 질량은 이러한 설정점에서 기록되고 수분 수착 등온선을 구축하는데 사용된다. 사용된 상대 습도 설정점은 5% RH 간격으로 40% 내지 0% RH 에 이어 0% 내지 95% RH 였다. 나타낸 데이터는 증가하는 상대 습도에 제출된 샘플의 5% 내지 90% 범위의 수분 수착 등온선으로 이루어져 있다. 첫 번째 수착 스캔에서, 40% 상대 습도 내지 80% 상대 습도의 질량 변화가 흡습성 결정을 위해 평가된다. 분류는 유럽 약전 (Ph. Eur.) 10.0, 섹션 5.11 과 유사하게 수행된다.
열중량측정 분석 (TGA)
TGA 데이터는 Mettler Toledo STARe System (TGA/SDTA851e 모듈) 에서 수집하였다. 전형적으로, 약 5 mg 의 샘플을 자동으로 구멍뚫린 표준 TGA 알루미늄 팬에서 30 ℃ 내지 250 ℃ 범위에서 10℃/min 로 가열하였다. 측정 동안 샘플에 대해 질소 가스 퍼징을 유지하였다.
I-화학
COMPOUND (당해 화합물) 는 WO 2016/113344 (실시예 35) 에 개시된 절차에 따라 제조될 수 있다.
참조예 1:
MeOH 중 25 ㎎/mL 의 COMPOUND (당해 화합물) 의 용액 0.2 mL 를 4 mL 유리 바이알 내로 분배하고, 콤비댄서 (Combindancer) 장치 (Hettich, Switzerland) 에서 증발시켜 바이알 당 5 ㎎ 의 COMPOUND (당해 화합물) 의 무정형 투명 필름을 얻었다.
실시예 1: 결정질 형태 1 의 화합물
표준 4 mL 유리 바이알에서 0.02 mL 의 EtOAc, 이소-프로판올 또는 tBME 를 참고예 1 에 의해 수득된 5 mg 의 무정형 COMPOUND (당해 화합물) 에 첨가한다. 바이알을 닫고 약 30 초 동안 볼텍싱한 후, 바이알을 어둠 속에서 5 일 동안 보관한다. 건조 없이 분석했을 때 수득된 고체는 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태 1 이다.
또다른 실험에서, 1 mL 의 MeCN/tBME 1:2 v/v 혼합물을 100 mg 의 COMPOUND (당해 화합물) 에 첨가하고, 혼합물을 0.1℃/min 의 가열 속도로 55℃ 까지 가열하고, 0.1℃/min 의 냉각 속도로 20℃ 까지 냉각시켰다. 밤새 정치한 후, 고체를 필터 원심분리로 단리하고, 40 ℃/10 mbar 에서 15 분 동안 건조시켜 결정질 형태 1 의 COMPOUND (당해 화합물) 을 얻었다.
표 1: 화합물의 결정질 형태 1 에 관한 특성분석 데이터
실시예 2: 화합물의 결정질 형태 2
표준 유리 HPLC 바이알에서 150 mg 의 COMPOUND (당해 화합물) (예를 들어, 실시예 1 로부터 수득된 바와 같음) 에 0.15 mL 의 아세톤을 첨가하고, 밀폐된 바이알에서의 현탁액을 25℃ 에서 24 시간 동안 진탕하였다. 수득된 고체는 결정질 형태 2 로의 화합물이다.
필터-원심분리 및 10 mbar 에서의 1 시간 건조에 의한 단리 후 고체 잔류물의 열중량 분석은 아세톤의 약 1.1% 단계적 중량 손실을 나타내며, 이는 결정질 형태 2 의 용매화된 특성을 확인시켜준다.
표 2: 화합물의 결정질 형태 2 에 관한 특성분석 데이터
실시예 3: 화합물의 결정질 형태 3
표준 4 mL 유리 바이알에서, 0.02 mL 의 MeCN 을 참고예 1 에 의해 수득된 5 mg 의 무정형 COMPOUND (당해 화합물) 에 첨가하였다. 바이알을 닫고 약 30 초 동안 볼텍싱한 후, 바이알을 어둠 속에서 5 일 동안 보관한다. 건조 없이 분석했을 때 수득된 고체는 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태 3 이다.
또다른 실험에서, 표준 유리 HPLC 바이알에서 20 mg 의 COMPOUND (당해 화합물) (예를 들어, 실시예 1 로부터 수득된 바와 같음) 에 0.04 mL 의 MeCN 을 첨가하고, 밀폐된 바이알에서의 현탁액을 자석 교반 막대로 교반하면서 온도 변화 사이클에 제출하였다. 온도 사이클링 (1 시간 동안 20℃ 에서 40℃ 로 가열하고 4 시간 동안 40℃ 에서 20℃ 로 냉각하는 것의 반복) 및 25 시간 동안 Polar Bear 장치 (Cambridge reactor design, UK) 에서 수행된다. 건조 없이 분석될 때, 수득된 고체는 COMPOUND (당해 화합물) 의 결정질 형태 3 이다.
충분한 MeCN 의 존재 하에 여전히 측정되는 경우 형태 3 은 XRPD 에 의해 관찰된다. 필터 원심분리에 의한 단리 또는 감압 하에서의 단리 및 건조는 결정질 형태 3 의 결정질 형태 1 로의 변환을 유도하며, 이는 충분한 MeCN 의 부재 하에 형태 3 의 준안정 특성을 가리킨다. 결정질 형태 3 이 단지 충분한 MeCN 의 존재하에서만 관찰된다는 사실, 결정질 형태 3 이 현탁액 상태에서 결정질 형태 1 로부터 수득된다는 사실, 및 결정질 형태 3 이 충분한 MeCN 의 부재하에서 준안정적이라는 사실의 조합은 결정질 형태 3 이 MeCN 용매화된 구조라는 것을 나타낸다.
표 3: 화합물의 결정질 형태 3 에 관한 특성분석 데이터
Claims (15)
- X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논의 결정질 형태: 14.3°, 16.7° 및 17.2°.
- 제 1 항에 있어서, X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논의 결정질 형태: 14.3°, 15.5°, 16.4°, 16.7°, 및 17.2°.
- 제 1 항에 있어서, X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논의 결정질 형태: 5.8°, 8.9°, 12.1°, 14.3°, 15.5°, 16.4°, 16.7°, 17.2°, 18.5°, 및 26.9°.
- 제 1 항에 있어서, 도 1 에 묘사된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 본질적으로 나타내는, 1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논의 결정질 형태.
- 약 5 mg 무정형 COMPOUND (당해 화합물) 을 에틸 아세테이트, 이소-프로판올 또는 tert.-부틸 메틸 에테르로부터 선택된 약 0.02 mL 용매와 혼합하고 혼합물을 약 5 일 동안 저장함으로써 수득가능한, 1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논의 결정질 형태.
- 제 5 항에 있어서, X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논의 결정질 형태: 14.3°, 16.7° 및 17.2°.
- 제 5 항에 있어서, X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논의 결정질 형태: 14.3°, 15.5°, 16.4°, 16.7°, 및 17.2°.
- 제 5 항에 있어서, X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논의 결정질 형태: 5.8°, 8.9°, 12.1°, 14.3°, 15.5°, 16.4°, 16.7°, 17.2°, 18.5°, 및 26.9°.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량계에 의해 측정된 바와 같은 약 169℃ 의 융점을 갖는, 1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논의 결정질 형태.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 5 항에서의 방법에 의해 수득가능한, 1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논의 결정질 형태.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한, 1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논의 결정질 형태.
- 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논의 결정질 형태, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 물질을 포함하는 약학 조성물.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물의 제조에 사용하기 위한 것으로서, 상기 약학 조성물이 활성 성분으로서 1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 물질을 포함하는, 1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논의 결정질 형태.
- (자가-)면역/염증성 매개 장애; 폐 장애; 심혈관 장애; 감염성 질환; 섬유증 장애; 신경변성 장애; 또는 종양 질환으로부터 선택된 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논의 결정질 형태, 또는 제 12 항에 따른 약학 조성물.
- (자가-)면역/염증성 매개 장애; 폐 장애; 심혈관 장애; 감염성 질환; 섬유증 장애; 신경변성 장애; 또는 종양 질환으로부터 선택된 장애의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 1-{(R)-2-(2-히드록시-에틸)-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논의 결정질 형태의 용도.
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