CN117015541A - 哌嗪-噻唑衍生物的结晶形式 - Google Patents

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CN117015541A CN202280011642.4A CN202280011642A CN117015541A CN 117015541 A CN117015541 A CN 117015541A CN 202280011642 A CN202280011642 A CN 202280011642A CN 117015541 A CN117015541 A CN 117015541A
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Abstract

本发明系关于1‑{(R)‑2‑(2‑羟基‑乙基)‑4‑[2‑三氟甲基‑4‑(2‑三氟甲基‑嘧啶‑5‑基)‑噻唑‑5‑基]‑哌嗪‑1‑基}‑2‑(3‑甲基‑[1,2,4]三唑‑1‑基)‑乙酮的结晶形式、用于其制备的制程、包含该结晶形式的医药组合物、由此类结晶形式制备的医药组合物以及其在关于CXCR3受体及其配位体的各种疾病及病症治疗中作为CXCR3受体调节剂的用途。

Description

哌嗪-噻唑衍生物的结晶形式
【技术领域】
本发明系关于1-{(R)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮(下文亦称作「化合物」)的结晶形式、用于其制备的制程、包含该结晶形式的医药组合物、由此类结晶形式制备的医药组合物以及其在关于CXCR3受体及其配位体的各种疾病及病症治疗中作为CXCR3受体调节剂的用途。尤其，呈结晶形式的化合物可单独或以医药组合物形式使用，以用于防止/预防或治疗包含以下的疾病及病症：(自体)免疫/炎症介导病症；肺部病症；心血管病症；传染性疾病；纤维变性病症；神经退化性病症；及肿瘤疾病；且尤其类风湿性关节炎、多发性硬化症、克罗恩氏病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎、全身性红斑性狼疮症、狼疮性肾炎、类肉瘤病、全身性硬化症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、间质性膀胱炎、乳糜泻、重症肌无力、I型糖尿病、白斑病、葡萄膜炎、炎症性肌病、干眼病、包括格雷氏病(Grave's disease)的甲状腺炎、移植排斥、急性及/或慢性移植物抗宿主疾病、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、心肌炎、流感、脑型疟、肝硬化、阿兹海默氏症(Alzheimer's disease)、神经退化、亨廷顿氏舞蹈病(Huntington'schorea)、视神经脊髓炎、慢性炎症脱髓鞘性多发神经病变、格巴二氏综合征(Guillain-Barrésyndrome)、脑瘤、大肠癌、乳癌及/或癌的转移性扩散。
【背景技术】
趋化激素受体为以高亲和力结合肽趋化激素配位体的一组G蛋白偶联受体(GPCR)。趋化激素受体的主要功能为在休止条件下以及在炎症期间导引白血球转移至淋巴器官及组织，但亦已识别某些趋化激素受体在非造血细胞及其祖细胞上的作用。
趋化激素受体CXCR3为结合至炎症性趋化激素CXCL9(最初称为MIG，藉由干扰素-γ[INF-γ]诱导的单核球激素)、CXCL10(IP-10，INF-γ-诱导蛋白10)及CXCL11(I-TAC，INF-γ-诱导T细胞α化学引诱剂)的G蛋白偶联受体。CXCR3主要表现于活化T辅助1型(Th1)淋巴球上，但亦存在于自然杀手细胞、巨噬细胞、树突状细胞及B淋巴球的子集上。三种CXCR3配位体主要在炎症病状下表现，在健康组织中的表现极低。例如在暴露于诸如干扰素-γ或TNF-α的炎症性细胞介素之后，可表现CXCR3配位体的细胞包括不同基质细胞，诸如内皮细胞、纤维母细胞、上皮细胞、角质细胞，且亦包括造血细胞，诸如巨噬细胞及单核球。CXCR3与其配位体(此后称作CXCR3轴)的相互作用涉及将携带受体的细胞导引至体内特定位置，尤其导引至炎症、免疫损伤及免疫功能障碍的部位，且亦与组织损坏、诱导细胞凋亡、细胞生长及血管停滞(angiostasis)相关。CXCR3及其配位体在包括自体免疫病症、炎症、感染、移植排斥、纤维化、神经退化及癌症的不同病理情形中上调及高度表现。
CXCR3轴在自体免疫病症中的作用藉由若干临床前及临床观测证实。其中患者的炎症病变或血清含量的组织分析揭露CXCR3配位体的含量升高或CXCR3阳性细胞的数目增加的自体免疫病症包括类风湿性关节炎(RA)、全身性红斑性狼疮症(SLE)、狼疮性肾炎、多发性硬化症(MS)、炎症性肠病(IBD；包含克罗恩氏病及溃疡性结肠炎)及I型糖尿病(Groom,J.R.&Luster,A.D.Immunol Cell Biol 2011,89,207；Groom,J.R.&Luster,A.D.Exp CellRes 2011,317,620；Lacotte,S.,Brun,S.,Muller,S.&Dumortier,H.Ann N Y Acad Sci2009,1173,310)。因为CXCR3配位体在健康组织中的表现极低，所以以上引用的相关证据强有力地表明CXCR3在人类自体免疫疾病中的作用。此外，Ruschpler及同事(Ruschpler,P.等人,Arthritis Res Ther 2003,5(5),R241-252)描述CXCR3配位体在类风湿性关节炎(RA)患者的滑膜组织中的升高含量。此外，其展示肥大细胞上的CXCR3表现且提出此等细胞在RA的病理学中起重要作用。作者表述：「此等发现表明来自RA患者的滑膜组织内肥大细胞上的CXCR3蛋白的大量表现，伴随着趋化激素CXCL9及CXCL10的含量的提高，在RA的病理生理学中起重要作用。」Mohan及同事(Mohan,K.等人,J Immunol 2007,179(12),8463-8469)提出T细胞上的CXCR3表现在T细胞募集至炎症关节中起重要作用且促进RA的动物模型中关节炎的发展。Enghard及同事(Enghard,P.等人,Arthritis Rheum2009,60(1),199-206)描述CXCR3表现T细胞被募集至炎症肾脏中且亦于狼疮患者的尿液中富集。其提出此等CXCR3表现细胞代表SLE中的肾炎活性的有价值生物标记，且CXCR3轴可代表未来疗法的可能目标。Steinmetz及同事(Steinmetz,O.M.等人,J Immunol 2009,183(7),4693-4704)展示缺乏CXCR3受体的小鼠在SLE及狼疮性肾炎两者的鼠类模型中发展出减弱病程，且提出CXCR3在此疾病中为一种有前景的治疗目标。此外，Menke及同事(Menke,J.等人,J Am Soc Nephrol2008,19(6),1177-1189)展示缺乏CXCR3或CXCR3配位体CXCL9的小鼠(MIG)在狼疮性肾炎的两种鼠类模型中发展较轻度的病程。Comini-Frota及同事(Comini-Frota,E.R.等人,CNSDrugs 2011,25(11),971-981)展示在多发性硬化症(MS)患者的CNS中CXCR3配位体CXCL10的含量与病理学病变(T1及T2)相关。其得出结论，其观测结果与先前观测结果一致，即在MS患者的末梢血液中表现CXCR3的CD4 T细胞与MS患者中的CNS病变相关。此外，Uzawa及同事的研究(Uzawa,A.等人,「Expression of chemokine receptors on peripheralblood lymphocytes in multiple sclerosis and neuromyelitis optica.」BMC Neurol2010,10,113)展示末梢血液中CXCR3表现T细胞的百分比与MS患者中的疾病活性相关。此外，Sporici及同事(Sporici,R.等人,Eur J Immunol 2010,40(10),2751-2761)呈现来自MS临床前模型的数据，其展示T细胞上的CXCR3表现对于疾病诱导系重要的。Schroepf及同事(Schroepf,S.等人,Inflamm Bowel Dis 2010,16(11),1882-1890)呈现资料，其展示CXCR3轴(CXCR3受体及其配位体)在儿童克罗恩氏病及儿童溃疡性结肠炎两者中过度表现。来自Uno及同事的研究(Uno,S.等人,Endocr J 2010,57(11),991-996)提供CXCR3轴在I型糖尿病的病理生理学中起关键作用的证据。该小组可展示CXCR3配位体CXCL10表现于患者胰中的仍完整的β细胞中，且浸润性T细胞表现CXCR3。因此，其得出结论CXCL10及CXCR3相互作用有助于I型糖尿病的病理学。Chen及同事(Chen,S.C.等人,Arch Dermatol Res2010,302(2),113-123)可展示相比于非病变样品，在牛皮癣病变中CXCR3及其配位体(CXCL9、CXCL10及CXCL11)的mRNA含量显著提高。作者使用定量影像分析以证明相比于非病变生检，呈病变的表皮及真皮CXCR3表现细胞的数目显著增加。大部分CXCR3表现细胞位于真皮中，展示为T淋巴球。综合而言，作者总结『就其在将活化T淋巴球运输至牛皮癣性皮肤的真皮中的作用，CXCR3代表用于此疾病治疗的极具吸引力的目标』。Loos等人(Loos,T.等人,LabInvest 2006,86(9),902-916)描述在患有脊椎关节病(亦即，僵直性脊椎炎或牛皮癣性关节炎)或类风湿性关节炎的患者的滑液中观测到显著提高的CXCL9含量。因此，作者得出结论，CXCR3配位体CXCL9为自体免疫关节炎(包括牛皮癣性关节炎)中的重要的趋化激素。Antonelli及同事的研究(Antonelli,A.等人,Rheumatology(Oxford)2008,47(1),45-49)表明在新诊断的全身性硬化症中CXCR3结合趋化激素CXCL10的高血清含量。高CXCL10值与更严重的临床表型(涉及肺及肾)相关。
在白斑病患者的皮肤中，发现病原性黑色素细胞特异性CD8阳性T细胞表现CXCR3(Boniface,K.等人J Invest Dermatol 2018,138(2),355)且血清CXCL10含量与疾病严重程度相关(Wang,XX.等人Br J Dermatol 2016,174(6),1318)。白斑病小鼠模型的研究强调CXCR3/CXCL10轴在疾病的发病机制中的关键作用。藉由使用抗CXCL10抗体或使用抗CXCR3耗乏抗体来阻断此轴已展示防止及逆转白斑病小鼠模型中的脱色(Rashighi,M.等人SciTransl Med 2014,6(223),223ra23；Richmond JM等人J Invest Dermatol 2017,137(4),982-5)。
藉由CXCR3缺陷小鼠、CXCR3配位体中的一者缺陷的小鼠或使用抗体阻断CXCR3或其配位体中的一者的功能来进行的临床前疾病模型进一步证实CXCR3轴在免疫病理学中的作用。例如，已展示CXCR3或CXCR3配位体CXCL9缺陷的小鼠展示狼疮性肾炎模型中的减少的病变(Menke,J.等人J Am Soc Nephrol 2008,19,1177)。存在间质性膀胱炎的病理学中涉及CXCR3轴的临床及临床前证据。Sakthivel及同事(Sakthivel,S.K.等人,J Immune BasedTher Vaccines 2008,6,6.)可展示间质性膀胱炎的小鼠模型中阻断CXCR3配位体CXCL10可降低疾病的严重程度。在临床配置中，Ogawa及同事(Ogawa,T.等人,J Urol 2010,183(3),1206-1212)可展示CXCR3结合趋化激素相比于健康对照组在患者生检中过度表现，且可充当间质性膀胱炎的生物标记。类似地，在类风湿性关节炎的大鼠模型中，用抗体阻断CXCL10减少病变(Mohan,K.&Issekutz,T.B.J Immunol 2007,179,8463)。类似地，在炎症性肠病的鼠类模型中，针对CXCL10的阻断抗体可预防治疗配置中的病变(Singh,U.P.等人JInterferon Cytokine Res 2008,28,31)。此外，用来自CXCR3缺陷小鼠的组织来进行的实验表明CXCR3在另一自体免疫型病症乳糜泻中的作用(Lammers,K.M.等人Gastroenterology 2008,135,194)。Feferman及同事(Feferman,T.等人,J Neuroimmunol2009,209(1-2),87-95)此前已表明重症肌无力中CXCR3及CXCL10的过度表现，且进一步研究了CXCR3及其配位体CXCL10在此疾病的临床前模型中的作用。其发现藉由用阻断抗体阻断CXCL10或用小分子拮抗剂阻断CXCR3，其可抑制重症肌无力的此小鼠模型中的病变。其得出结论，阻断CXCR3/IP-10信号传导可视为重症肌无力的可能的治疗模态。Howard及同事(Howard,O.M.等人,Blood 2005,105(11),4207-4214)研究在葡萄膜炎中发现的组织特异性自体抗原且展示此等抗原可为正常人类免疫细胞，尤其淋巴球及不成熟DC的化学引诱剂。其尤其展示此等自体抗原诱导CXCR3表现细胞迁移。
与CXCR3轴的表现提高相关的炎症性疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、类肉瘤病、动脉粥样硬化及心肌炎(Groom,J.R.&Luster,A.D.Immunol Cell Biol 2011,89,207；Groom,J.R.&Luster,A.D.Exp Cell Res 2011,317,620)。
一项研究展示，相比于健康个体，CXCR3阳性细胞在患有COPD的吸烟者的肺中增加，且CXCR3配位体CXCL10的免疫反应性存在于患有COPD的吸烟者的细支气管上皮中，但不存在于吸烟及不吸烟对照个体的细支气管上皮中(Saetta,M.等人Am J Respir Crit CareMed 2002,165,1404)。此等发现表明CXCR3轴可与在患有COPD的吸烟者的周边呼吸道中发生的免疫细胞募集有关。与此等观测结果一致，COPD的临床前研究揭露在CXCR3缺陷小鼠中由香烟烟雾诱导的急性肺炎症的减弱(Nie,L.等人Respir Res 2008,9,82)。在哮喘中，存在涉及CXCR3及CXCR3结合趋化激素的临床前证据。Suzaki及同事(Suzaki,Y.等人,EurRespir J2008,31(4),783-789)可展示受体CXCR3及CCR5的小分子拮抗剂可预防小鼠模型中发展哮喘症状。Lin及同事(Lin,Y.等人,Respir Res 2011,12,123)在CXCR3缺陷小鼠中进行类似研究，且得出结论，CXCR3可代表哮喘的新颖治疗目标。Busuttil及同事(Busuttil,A.等人,Eur Respir J 2009,34(3),676-686)研究了肺部类肉瘤病的发病机制且得出结论，淋巴球及单核球谱系的细胞均表现CXCR3且与类肉瘤肺肉芽肿的形成有关且CXCR3配位体CXCL9及CXCL11在类肉瘤支气管肺泡流体(BALF)中上调。Crescioli及同事(Crescioli,C.等人,Eur J Cell Biol 2012,91(2),139-149)分析心肌炎的病理生理学且在炎症肌肉中发现，骨胳肌肉细胞主动分泌CXCL10，其又可吸引CXCR3表现Th1 T细胞且因此自促进炎症。其得出结论，靶向CXCL10可控制此病状中的异常免疫反应。因为CXCL10为CXCR3的同源配位体，所以可推论用拮抗剂抑制CXCR3将系有益的。CXCR3配位体在患有急性呼吸窘迫综合征的患者的血浆及肺中增加。此增加与疾病严重程度相关(Jiang,Y.等人AmJ Respir Crit Care Med 2005,171(8),850；Bautista,E.等人Exp Mol Pathol 2013,94(3),486；Yang,Y.等人J Allergy Clin Immunol 2020,146(1),119-27e4)。CXCR3轴展示为动物模型中急性呼吸窘迫综合征发展的关键因素，急性呼吸窘迫综合征由诸如酸吸入、病毒感染、败血症、肺炎的不同病状诱导。CXCL10或CXCR3的减弱(knockdown)或使用抗CXCL10或抗CXCR3药剂已展示缓和急性肺损伤，减少肺炎症、肺水肿及改善肺功能(Ichikawa,A.等人Am J Respir Crit Care Med 2013,187(1),65；Lang,S.等人PLoS One 2017,12(1),e0169100；Zhu,X.等人J Surg Res 2016,204(2),288)。在一个动脉粥样硬化研究中，在人类动脉粥样硬化病变内的所有T细胞上发现CXCR3表现。CXCR3配位体CXCL9、CXCL10及CXCL11皆发现于与彼等病变相关的内皮及平滑肌细胞中，表明其涉及动脉粥样硬化期间在血管壁病变内观测到的CXCR3阳性细胞(尤其活化T淋巴球)的募集及滞留(Mach,F.等人JClin Invest 1999,104,1041)。Van Wanrooij及同事(van Wanrooij,E.J.等人,Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008,28(2),251-257)可展示用CXCR3拮抗剂治疗，藉由阻断来自循环的CXCR3表现效应免疫细胞直接迁移至动脉粥样硬化斑中，而使得小鼠模型中的动脉粥样硬化病变形成减少。临床前研究进一步支持CXCR3在动脉粥样硬化发展中的作用。缺乏ApoE的小鼠中的CXCR3基因缺失引起腹部主动脉内动脉粥样硬化病变发展显著减少(Veillard,N.R.等人Circulation 2005,112,870)。
Yoon及同事(Yoon,K.C.等人,Invest Ophthalmol Vis Sci2010,51(2),643-650)研究了患有干眼病(亦称为干眼综合征)的患者的眼表面上的CXCR3轴(CXCR3及其配位体CXCL9、CXCL10、CXCL11)的组分。患有炎症性干眼病的患者及患有自体免疫性干眼病的患者(患有休格伦氏综合征(syndrome)的患者)均在眼表面上具有增多的CXCR3及CXCR3配位体。
Cameron及同事(Cameron,C.M.等人,J Virol 2008,82(22),11308-11317)测试了雪貂中的流行性流感病毒株H5N1，其被视为研究流感病理学的相关模型。首先，其描述CXCR3配位体CXCL10在流感感染之后高度上调。接着，其测试了小分子CXCR3拮抗剂对雪貂中H5N1感染病程的作用。相较于媒剂处理，此使得症状严重程度降低且死亡延迟。
Campanella及同事(Campanella,G.S.等人,Proc Natl Acad Sci USA 2008,105(12),4814-4819)研究了在临床前模型中CXCR3轴对脑型疟发展的影响。其得出结论，CD8 T细胞上的CXCR3为T细胞募集至脑中及鼠类脑型疟发展所需要的，且提出CXCR3配位体CXCL9及CXCL10在此疾病的发病机制中起不同的非冗余作用。因此，可认为CXCR3拮抗剂可代表治疗脑型疟的适合的治疗方法。
CXCR3轴的关键作用亦已表现在器官移植后的排斥反应及骨髓移植相关毒性中(Groom,J.R.&Luster,A.D.Exp Cell Res 2011,317,620)。临床前，CXCR3缺陷小鼠展示显著耐同种异体移植排斥性(Hancock,W.W.等人J Exp Med 2000,192,1515)。Romagnani及同事(Romagnani,P.等人,Clin Chim Acta 2012,413(17-18),1364-1373)在其文献综述中得出结论，CXCR3配位体CXCL10不仅可用作预测排斥反应的严重程度及监测器官接受者的炎症状态的生物标记，且可用作移植物抗宿主疾病及移植器官的一般治疗目标。在肺移植排斥的临床前模型中，Seung及同事(Seung,E.等人,J Immunol 2011,186(12),6830-6838)展示CXCR3缺陷效应T细胞显示诱导致命肺部炎症且因此诱导组织排斥反应的能力降低。作者得出结论，为预防肺移植排斥反应，对效应T细胞上的CXCR3的抑制可为治疗有利的。Matl及同事(Matl,I.等人,Kidney Blood Press Res 2010,33(1),7-14)描述，发现具有CXCR3配位体CXCL10(IP-10)的高mRNA含量的肾移植患者具有过早肾脏移植丢失的风险。因此，可能CXCL10-且延伸而言其受体CXCR3-与肾脏移植排斥反应的病理学有关，且因此CXCR3抑制可为用于防止肾脏移植丢失的治疗策略。He及同事(He,S.等人,J Immunol 2008,181(11),7581-7592)展示藉由抗体阻断CXCR3展示移植物抗宿主疾病的临床前模型中的有益效应。
CXCR3配位体血浆浓度亦与人体中不同肝病变，包括肝硬化及纤维化呈正相关(Tacke,F.,等人Liver Int 2011,31(6),840)。
在肿瘤学领域中，已提出阻断CXCR3轴以帮助限制癌细胞的转移性扩散。例如，投与小分子CXCR3受体拮抗剂AMG487可限制肿瘤细胞转移至肺(Pradelli,E.等人Int JCancer 2009,125,2586)。Walser及同事(Walser,T.C.等人,Cancer Res 2006,66(15),7701-7707)可展示小分子量CXCR3拮抗剂有可能抑制肿瘤转移。在此特定研究中，鼠类乳腺肿瘤扩散至肺可藉由CXCR3抑制来抑制。Trentin及同事(Trentin,L.等人J Clin Invest1999,104,115)报导了CXCR3在调节B细胞慢性淋巴球性白血病(CLL)中的作用的功能性证据。此外，在脑瘤/神经胶质母细胞瘤的临床前模型中，Liu及同事(Liu,C.等人,Carcinogenesis 2011,32(2),129-137)展示CXCR3藉由小分子抑制剂的药理学抑制增加肿瘤携带小鼠的存活率。此前，Maru及同事(Maru,S.V.等人,J Neuroimmunol 2008,199(1-2),35-45.)可展示脑瘤神经胶质瘤细胞所展示的CXCL10的产量增加以及其受体CXCR3的表现增加。CXCL10诱导细胞增殖的ERK1/2-依赖性增加。Amy Fulton(Fulton,A.M.Curr OncolRep 2009,11(2),125-131)评述了关于癌症中涉及CXCR3的文献证据。Amy Fulton表述CXCR3已在许多恶性细胞株上侦测到且已与大肠癌及乳癌以及黑色素瘤中的患者结果相关联。在彼等病状中，高CXCR3表现与更具侵袭性的疾病有关。
在中枢神经系统中，阻断CXCR3轴可具有益作用且预防神经退化。CNS中的CXCL10表现增加已展现于局部缺血、阿兹海默氏症、多发性硬化症(MS)及人类免疫缺乏病毒(HIV)-脑炎中。例如，两个研究组描述CXCR3及其配位体CXCL10在神经退化性病症及神经元机能失调或神经元死亡中的一般作用。Cho及同事(Cho,J.等人,J Neuroimmunol2009,207(1-2),92-100)描述大鼠神经元可表现CXCR3且CXCL10能够改变神经元功能。作者假定CXCR3与CXCL10之间的此相互作用可促成在慢性神经炎症性或神经退化性病症中的中枢神经系统功能改变。Van Weering及同事(van Weering,H.R.等人,Hippocampus 2011,21(2):220-232.)发现，在小鼠中，病理学条件下神经元-神经胶质及神经胶质-神经胶质的相互作用中CXCL10/CXCR3信号传导的区域特异性作用。使用CXCR3缺陷的小鼠，其得出结论，微神经胶质细胞上的CXCR3对于在兴奋性毒性条件下的神经元死亡系重要的。综合而言，此等两个公开案展示CXCR3及CXCL10可在临床前模型中引起神经元损伤或甚至死亡。Xia及同事(Xia,M.Q.等人,J Neuroimmunol 2000,108(1-2),227-235)展示在正常脑的星形胶质细胞亚群中观测到CXCR3配位体CXCL10，且其在阿兹海默氏症的脑中的星形胶质细胞中显著增加。此外，其表明CXCL10及CXCL9可诱导大鼠神经元中的信号。Vergote及同事(Vergote,D.等人,Proc Natl Acad Sci USA 2006,103(50),19182-19187)观测到在患有HIV相关的失智症的患者中，趋化激素CXCL12以缺失前四个胺基酸的截短形式(CXCL12(5-67))存在。不同于全长CXCL12，此截短形式不再经由趋化激素受体CXCR4进行信号传导，而是现在可经由CXCR3进行信号传导。作者得出结论，此新颖相互作用引起神经元病变。活体内，其可展示由截短形式的CXCL12引起的神经性炎症、神经元损失及神经行为异常被CXCR3拮抗剂预防。在寻求鉴别针对亨廷顿氏症模型中的HTT片段诱导的神经退化提供神经保护的药物样分子的研究中，鉴别出两种CXCR3受体拮抗剂(Reinhart,P.H.等人Neurobiol Dis 2011,43,248)。Press及同事(Press,R.等人,J Clin Immunol 2003,23(4),259-267.)陈述巨噬细胞及T细胞的脊髓神经根及周边神经的浸润在患有格巴二氏综合征(GBS)及慢性炎症脱髓鞘性多发神经病变(CIDP)的患者中的免疫病理学发现相当一致。其研究GBS及CIDP患者的脑脊髓液中的炎症介体，且发现CXCR3配位体CXCL10的含量在两种病状中均升高且假设CXCL10牵涉于此等两种病症的发病机制中。
化合物可根据WO 2016/113344中所给出的程序来制备。
【发明内容】
现已发现，化合物的某些结晶形式可在某些条件下发现。化合物的该等结晶形式为新颖的且鉴于化合物作为活性医药成分的潜在用途其可具有有利性质。此类优点可包括较佳流动性质；较低吸湿性；锭剂制造的较佳性质(例如足够高的熔点)；制造中的较佳再现性(例如较佳过滤参数、较佳形成再现性及/或较佳沈降)；及/或确定形态。化合物的此类结晶形式可尤其适合于制造某些医药组合物的制程。化合物的结晶形式1为非溶剂化非水合的固态形式，且因此不同于结晶形式2及3。由于溶剂化固态形式倾向于随时间推移去溶剂化，因此非溶剂化形式由于不可能不受控去溶剂化而为有利的。溶剂化固态形式的另一缺点为医药组合物中的残余溶剂含量甚至可超过建议每日允许摄入量(如ICH建议所规定)。
【附图说明】
图1展示呈结晶形式1的化合物的X射线粉末衍射图式，其中该X射线粉末衍射图式藉由XRPD方法1(如实验程序中所描述)量测且相对于Cu Kα辐射显示。在图式中，折射角度2θ标绘于横轴上且计数标绘于纵轴上。X射线衍射图式展示在所指定的折射角度2θ处，具有相比于图式中的最强峰的以下百分比(括号中给出相对峰强度)的相对强度的峰(报导具有大于10％的相对强度的在3-30°2θ范围内的所选峰)：5.8°(20％)、8.9°(18％)、9.1°(13％)、11.3°(14％)、12.1°(37％)、12.7°(13％)、14.3°(100％)、15.5°(33％)、16.4°(15％)、16.7°(96％)、17.2°(64％)、17.9°(24％)、18.2°(25％)、18.5°(20％)、20.4°(13％)、20.7°(12％)、21.1°(21％)、21.3°(13％)、21.7°(11％)、22.3°(14％)、22.5°(20％)、23.3°(12％)、24.7°(28％)及26.9°(25％)。
图2展示如自丙酮获得的呈结晶形式2的化合物的X射线粉末衍射图式，其中该X射线粉末衍射图式藉由XRPD方法2(如实验程序中所描述)量测且相对于Cu Kα辐射显示。在图式中，折射角度2θ标绘于横轴上且计数标绘于纵轴上。X射线衍射图式展示在所指定的折射角度2θ处，具有相比于图式中的最强峰的以下百分比(括号中给出相对峰强度)的相对强度的峰(报导具有大于10％的相对强度的在3-30°2θ范围内的所选峰)：8.6°(11％)、9.6°(19％)、14.2°(22％)、14.7°(44％)、15.0°(22％)、16.0°(55％)、16.7°(100％)、17.3°(70％)、18.7°(26％)、20.5°(77％)、22.3°(53％)及22.7°(33％)。
图3展示呈结晶形式3的化合物的X射线粉末衍射图式，其中该X射线粉末衍射图式藉由XRPD方法2(如实验程序中所描述)量测且相对于Cu Kα辐射显示。在图式中，折射角度2θ标绘于横轴上且计数标绘于纵轴上。X射线衍射图式展示在所指定的折射角度2θ处，具有相比于图式中的最强峰的以下百分比(括号中给出相对峰强度)的相对强度的峰(报导具有大于10％的相对强度的在3-30°2θ范围内的所选峰)：8.7°(23％)、9.8°(25％)、11.4°(10％)、13.4°(16％)、14.2°(14％)、15.3°(13％)、16.4°(55％)、17.0°(100％)、17.7°(37％)、19.7°(13％)、20.6°(24％)、21.3°(40％)、21.8°(29％)及28.5°(34％)。
为避免任何疑义，上文所列的峰描述图1至图3中所示的X射线粉末衍射的实验结果。应理解，相比于以上峰列表，仅需要一部分特征峰以充分且明确地表征本发明的各别结晶形式的化合物。
图4展示呈结晶形式1的化合物的差示扫描热量测定(DSC)热分析图。在图4的DSC热分析图中，温度(℃)标绘于横轴上且热流(mW)标绘于纵轴上。
图5展示如自实施例1获得的呈结晶形式1的化合物的重量蒸气吸附图式。
在图5的重量蒸气吸附图式中，相对湿度(％RH)标绘于横轴上且质量变化(％dm)标绘于纵轴上。
图6展示呈结晶形式2的化合物的热解重量分析(TGA)。在图6的热解重量分析图式中，温度(℃)标绘于横轴上且相对质量(％)标绘于纵轴上。
【实施方式】
1)本发明的第一实施方式系关于1-{(R)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮(化合物)的结晶形式；其特征在于在X射线粉末衍射图式中在以下折射角度2θ下存在峰：14.3°、16.7°及17.2°。
应理解，根据实施方式1)的结晶形式包含呈游离碱的结晶形式(亦即，不呈盐形式)的化合物。
此外，化合物的结晶形式可包含非配位及/或配位溶剂(尤其非配位及/或配位水)。配位溶剂(尤其配位水)在本文中用作结晶溶剂合物(尤其结晶水合物)的术语。同样地，非配位溶剂(尤其水)在本文中用作物理吸附或物理包覆溶剂(尤其水；定义根据Polymorphismin the Pharmaceutical Industry(R.Hilfiker编,VCH,2006),第8章:U.J.Griesser:The Importance of Solvates)的术语。化合物的结晶形式1不包含配位水，但可包含非配位水或另一非配位溶剂。
如藉由DSC所量测，呈结晶形式1的化合物具有T＝169±3℃的熔点。根据Ph.Eur(European Pharmacopeia 10.0,部分5.11)，呈结晶形式1的化合物无吸湿性。
2)另一实施方式系关于根据实施方式1)的化合物的结晶形式，其特征在于在X射线粉末衍射图式中在以下折射角度2θ下存在峰：14.3°、15.5°、16.4°、16.7°及17.2°。
3)另一实施方式系关于根据实施方式1)的化合物的结晶形式，其特征在于在X射线粉末衍射图式中在以下折射角度2θ下存在峰：5.8°、8.9°、12.1°、14.3°、15.5°、16.4°、16.7°、17.2°、18.5°及26.9°。
4)另一实施方式系关于根据实施方式1)的化合物的结晶形式，其基本上展示如图1中所描绘的X射线粉末衍射图。
5)另一实施方式系关于化合物的结晶形式，其特征在于在X射线粉末衍射图式中在以下折射角度2θ下存在峰：16.0°、16.7°及20.5°。
视用于结晶的溶剂(丙酮或THF)而定，呈结晶形式2的化合物可含有配位及/或非配位溶剂。
6)另一实施方式系关于根据实施方式5)的化合物的结晶形式，其特征在于在X射线粉末衍射图式中在以下折射角度2θ下存在峰：9.6°、16.0°、16.7°、17.3°及20.5°。
7)另一实施方式系关于根据实施方式5)的化合物的结晶形式，其特征在于在X射线粉末衍射图式中在以下折射角度2θ下存在峰：8.6°、9.6°、14.7°、15.0°、16.0°、16.7°、17.3°、18.7°及20.5°。
8)另一实施方式系关于化合物的结晶形式，其特征在于在X射线粉末衍射图式中在以下折射角度2θ下存在峰：9.8°、17.0°及17.7°。
呈结晶形式3的化合物为乙腈溶剂合物。
9)另一实施方式系关于根据实施方式8)的化合物的结晶形式，其特征在于在X射线粉末衍射图式中在以下折射角度2θ下存在峰：8.7°、9.8°、13.4°、17.0°及17.7°。
10)另一实施方式系关于根据实施方式8)的化合物的结晶形式，其特征在于在X射线粉末衍射图式中在以下折射角度2θ下存在峰：8.7°、9.8°、11.4°、13.4°、14.2°、15.3°、16.4°、17.0°、17.7°及19.7°。
11)另一实施方式系关于化合物1-{(R)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮的结晶形式，诸如基本上纯的结晶形式，其可藉由混合约5mg非晶形化合物与约0.02mL选自乙酸乙酯、异丙醇或叔丁基甲基醚的溶剂且储存混合物约5天来获得。
12)另一实施方式系关于根据实施方式11)的化合物的结晶形式；其特征在于在X射线粉末衍射图式中在以下折射角度2θ下存在峰：14.3°、16.7°及17.2°。
13)另一实施方式系关于根据实施方式11)的化合物的结晶形式，其特征在于在X射线粉末衍射图式中在以下折射角度2θ下存在峰：14.3°、15.5°、16.4°、16.7°及17.2°。
14)另一实施方式系关于根据实施方式11)的化合物的结晶形式，其特征在于在X射线粉末衍射图式中在以下折射角度2θ下存在峰：5.8°、8.9°、12.1°、14.3°、15.5°、16.4°、16.7°、17.2°、18.5°及26.9°。
15)另一实施方式系关于根据实施方式11)的化合物的结晶形式，其基本上展示如图1中所描绘的X射线粉末衍射图。
16)另一实施方式系关于根据实施方式1)至4)或实施方式11)至15)中任一者的化合物的结晶形式，其具有如藉由差示扫描热量测定所测定的约169℃(尤其169±3℃)的熔点。
差示扫描热量测定(DSC)数据可藉由以10℃/分钟在-20℃至200℃范围内(且尤其藉由如实验部分中所描述的方法)加热化合物样品(尤其1至5mg)来量测。
17)另一实施方式系关于根据实施方式1)至4)或实施方式11)至16)中任一者的化合物的结晶形式，其基本上展示如图5中所描绘的重量水分吸附概况，其中重量水分吸附概况在约25℃(尤其在25℃)下量测。
18)另一实施方式系关于根据实施方式1)至4)中任一者的化合物的结晶形式，其可藉由根据实施方式11)的制程获得。
基于如上文所揭示的不同实施方式1)至18)的相依性，以下实施方式因此系可能且预期的，且在此尤其以个别化形式揭示：
1、2+1、3+1、4+1、5、6+5、7+5、8、9+8、10+8、11、12+11、13+11、14+11、15+11、16+1、16+2+1、16+3+1、16+4+1、16+11、16+12+11、16+13+11、16+14+11、16+15+11、17+1、17+2+1、17+3+1、17+4+1、17+11、17+12+11、17+13+11、17+14+11、17+15+11、17+16+1、17+16+2+1、17+16+3+1、17+16+4+1、17+16+11、17+16+12+11、17+16+13+11、17+16+14+11、17+16+15+11、18；
在以上列表中，数字系指根据其上文所提供的编号的实施方式，而「+」指示与另一实施方式的相依性。不同个别化实施方式藉由顿号分离。换言的，例如「16+2+1」系指取决于实施方式2)、取决于实施方式1)的实施方式16)，亦即实施方式「16+2+1」对应于进一步由实施方式2)及16)的特征表征的实施方式1)。
为避免任何疑义，每当以上实施方式中的一者提及「在X射线粉末衍射图式中在以下折射角度2θ下的峰」时，该X射线粉末衍射图式系藉由使用组合Cu Kα1及Kα2辐射而无Kα2脱除(stripping)来获得；且应理解，2θ值的精确性如本文所提供在+/-0.1至0.2°范围内。值得注意地，当在本发明的实施方式及申请专利范围中指定峰的折射角度2θ(2theta)时，所提供2θ值应被理解为该值减0.2°至该值加0.2°的区间(2θ+/-0.2°)；且较佳该值减0.1°至该值加0.1°的区间(2θ+/-0.1°)。
当复数形式用于化合物、固体、医药组合物、疾病及其类似物时，此亦意欲意谓单一的化合物、固体、医药组合物、疾病或其类似物。
除非另外明确陈述的定义提供更宽或更窄的定义，否则本文所提供的定义意欲统一应用于根据实施方式1)至18)中的任一者中所定义的主题，且加以必要的修改后，应用于整个说明书及申请专利范围。应充分理解，术语或表述的定义或较佳定义系定义且可替换各别术语或表述，其独立于(及结合)如本文所定义的任何或所有其他术语或表述的任何定义或较佳定义。
在本发明的上下文中，术语「对映异构性富集」应理解为尤其意谓至少90重量％、较佳至少95重量％、且最佳至少99重量％的化合物以化合物的一种对映异构体形式存在。应理解，化合物以对映异构性富集的绝对(R)-组态存在。
在本发明的上下文中，术语「基本上纯」应理解为尤其意谓至少90重量％、较佳至少95重量％、且最佳至少99重量％的化合物的晶体以根据本发明的结晶形式存在。
当定义例如X射线粉末衍射图式中峰的存在时，常见方法为根据S/N比率(S＝信号，N＝噪声)进行此操作。根据此定义，当陈述峰必须存在于X射线粉末衍射图式中时，应理解，X射线粉末衍射图式中的峰系藉由具有大于x(x为大于1的数值)、通常大于2、尤其大于3的S/N比率(S＝信号，N＝噪声)来定义。
在陈述结晶形式基本上展示如图1中所描绘的X射线粉末衍射图的情形下，术语「基本上」意谓至少该图中所描绘的图式的主峰，亦即具有与图式中的最强峰相比，大于20％、尤其大于10％的相对强度的彼等峰必须存在。然而，熟习X射线粉末衍射技术者将认识到，X射线粉末衍射图式中的相对强度可由于偏好定向效应而经历极大的强度变化。
除非关于温度使用，否则置于数值「X」之前的术语「约」在当前申请案中系指X减去10％ X延伸至X加上10％ X的区间，且较佳系指X减去5％ X延伸至X加上5％ X且尤其至X的区间。在温度的特定情况下，置于温度「Y」之前的术语「约」在当前申请案中系指温度Y减5℃延伸至Y加5℃的区间，较佳系指Y减3℃延伸至Y加3℃且尤其至Y的区间。室温意谓约25℃的温度。
每当字组「在…之间」或「至」用于描述数值范围时，应理解所指示范围的端点明确地包括于范围内。例如：若将温度范围描述为在40℃与80℃之间(或40℃至80℃)，则此意谓端点40℃及80℃包括于范围内；或若变量定义为在1与4之间(或1至4)的整数，则此意谓变数为整数1、2、3或4。
根据实施方式1)至18)中任一者的化合物的结晶形式，尤其基本上纯的结晶形式可用作药剂，例如呈用于经肠(诸如尤其经口)或非经肠投与(包括局部施用或吸入)的医药组合物形式。
19)因此，另一实施方式系关于根据实施方式1)至18)(尤其实施方式1)至4)或实施方式11)至17))中任一者的化合物1-{(R)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮(化合物)的结晶形式，其适用作药剂。
根据实施方式1)至18)(尤其实施方式1)至4)或实施方式11)至17))中任一者的化合物的结晶固体，尤其基本上纯的结晶固体可用作单一组分或用作与化合物的其他结晶形式或非晶形式的混合物。
可以熟习此项技术者熟悉的方式(参见例如Remington,The Science andPractice of Pharmacy,第21版(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」[Lippincott Williams&Wilkins发行])，藉由将本发明的结晶形式(视情况与其他治疗有价值的物质组合)连同适合、无毒、惰性、医药学上可接受的固体或液体载体材料及视需要常见的医药学佐剂一起制成葛伦投药形式(galenical administration form)来实现医药组合物的生产。
20)本发明的另一实施方式系关于医药组合物，其包含作为活性成分的根据实施方式1)至18)中任一者的化合物的结晶形式(尤其根据实施方式1)至4)或实施方式11)至17)中任一者的化合物的结晶形式)及至少一种医药学上可接受的载体材料。
21)本发明的另一实施方式系关于根据实施方式1)至18)中任一者(尤其根据实施方式1)至4)或实施方式11)至17)中任一者)的化合物的结晶形式，其用于制造医药组合物，其中该医药组合物包含作为活性成分的化合物及至少一种医药学上可接受的载体材料。
根据实施方式1)至18)中的任一者中所定义的结晶形式(尤其根据实施方式1)至4)或实施方式11)至17)中任一者所定义的结晶形式)可用于防止/预防或治疗与CXCR3受体的功能障碍或经由CXCR3信号传导的配位体的功能障碍相关的病症。
与CXCR3受体或其配位体的功能障碍相关的此类病症为需要人类CXCR3受体调节剂的疾病或病症。上文所提及的病症可尤其定义为包含(自体)免疫/炎症介导病症；肺部病症；心血管病症；传染性疾病；纤维变性病症；神经退化性病症；及肿瘤疾病。
22)本发明的另一实施方式系关于根据实施方式1)至18)中任一者(尤其根据实施方式1)至4)或实施方式11)至17)中任一者)的化合物的结晶形式，其用于防止/预防或治疗选自以下的病症：(自体)免疫/炎症介导病症；肺部病症；心血管病症；传染性疾病；纤维变性病症；神经退化性病症；或肿瘤疾病。
(自体)免疫/炎症介导病症可定义为包含类风湿性关节炎(RA)；多发性硬化症(MS)；炎症性肠病(IBD；包含克罗恩氏病及溃疡性结肠炎)；原发性胆汁性肝硬化症(PBC)；自体免疫肝炎；全身性红斑性狼疮症(SLE)；狼疮性肾炎；抗磷脂质综合征；休格伦氏综合征；类肉瘤病；全身性硬化症；椎关节炎；牛皮癣；牛皮癣性关节炎；间质性膀胱炎；乳糜泻；甲状腺炎，诸如桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、淋巴球性甲状腺炎、格雷氏病；重症肌无力；I型糖尿病；葡萄膜炎；上巩膜炎；巩膜炎；川崎氏病(Kawasaki'sdisease)；葡萄膜-视网膜炎；后葡萄膜炎；与白塞氏病(Behcet's disease)有关的葡萄膜炎；葡萄膜脑膜炎综合征；白斑病；过敏性脑脊髓炎；异位性疾病，诸如鼻炎、结膜炎、皮肤炎；感染后自体免疫疾病，包括风湿热及感染后肾小球肾炎；肌病(包含炎症性肌病)；肥胖及移植相关病症。移植相关病症可定义为包含移植排斥反应，诸如移植器官(诸如肾、肝、心、肺、胰、角膜及皮肤)的排斥反应；急性及/或慢性移植物抗宿主疾病；及慢性同种异体移植血管病变。
肺部病症可定义为包含急性肺损伤；急性呼吸窘迫综合征；哮喘；及慢性阻塞性肺病(COPD)。
心血管病症可定义为包含动脉粥样硬化；及心肌炎。
传染性疾病可定义为包含由各种传染原所介导的疾病及自其产生的并发症；诸如疟疾、脑型疟、麻风、肺结核、流感、弓虫、登革热、B型肝炎及C型肝炎、单纯疱疹、利什曼原虫、沙眼披衣菌、莱姆病(lyme disease)及西尼罗病毒(west nile virus)。
纤维变性病症可定义为包含肝硬化、特发性肺部纤维化、肾纤维化、心肌内膜纤维化、全身性硬化症及关节纤维化。
神经退化性病症可定义为包含神经退化及涉及神经元死亡的病状，诸如多发性硬化症(包括复发缓解型多发性硬化症及进行性多发性硬化症)、阿兹海默氏症、帕金森氏症(Parkinson's disease)、亨廷顿氏舞蹈病、HIV相关的失智症、朊病毒介导的神经退化、癫痫症、中风、脑缺血、脑麻痹、视神经脊髓炎、临床分离综合征、阿尔珀斯氏病(Alpers'disease)、肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)、老年失智症、路易体性失智症(dementia withLewy bodies)、雷特氏综合征(Rett syndrome)、脊髓创伤、创伤性脑损伤、三叉神经痛、慢性炎症脱髓鞘性多发神经病变、格巴二氏综合征、嗜睡症、舌咽神经痛、轻度认知减退、认知减退、脊髓性肌萎缩及脑型疟。
肿瘤疾病可定义为包含所有类别的癌症，诸如大肠癌(large intestinecancer)、直肠癌、乳癌、肺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆管癌、脾癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、卵巢癌、宫颈癌、睪丸癌、甲状腺癌、胰脏癌、脑瘤、血瘤、嗜碱性球腺瘤、促乳素瘤、高促乳素血症、腺瘤、子宫内膜癌、大肠癌(colon cancer)；慢性淋巴球性白血病(CLL)；及(尤其)癌的转移性扩散。
23)本发明的较佳实施方式系关于根据实施方式1)至18)中任一者(尤其根据实施方式1)至4)或实施方式11)至17)中任一者)的化合物的结晶形式，其用于防止/预防或治疗选自以下疾病及病症群组中的一者、若干或全部的病症：
1)(自体)免疫/炎症介导疾病，其选自：类风湿性关节炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、原发性胆汁性肝硬化症、自体免疫肝炎、全身性红斑性狼疮症、狼疮性肾炎、休格伦氏综合征、类肉瘤病、全身性硬化症、椎关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、间质性膀胱炎、乳糜泻、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、炎症性肌病、干眼病、包括格雷氏病的甲状腺炎、白斑病、移植排斥、急性及/或慢性移植物抗宿主疾病及(皮肤)纤维化；
2)肺部疾病，其选自：急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、哮喘及慢性阻塞性肺病；
3)心血管疾病，其选自：动脉粥样硬化及心肌炎；
4)传染性疾病，其选自：流感及脑型疟；
5)纤维变性病症，其选自：肝硬化；
6)神经退化性病症，其选自：阿兹海默氏症、神经退化、亨廷顿氏舞蹈病、视神经脊髓炎、慢性炎症脱髓鞘性多发神经病变及格巴二氏综合征；
7)肿瘤疾病，其选自：脑瘤、大肠癌、乳癌及癌的转移性扩散。
24)本发明的另一较佳实施方式系关于根据实施方式1)至18)中任一者(尤其根据实施方式1)至4)或实施方式11)至17)中任一者)的化合物的结晶形式，其用于防止/预防或治疗选自以下的病症：类风湿性关节炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、全身性红斑性狼疮症、狼疮性肾炎、类肉瘤病、全身性硬化症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、间质性膀胱炎、乳糜泻、重症肌无力、I型糖尿病、白斑病、葡萄膜炎、炎症性肌病、干眼病、包括格雷氏病的甲状腺炎、移植排斥、急性及/或慢性移植物抗宿主疾病、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、心肌炎、流感、脑型疟、肝硬化、阿兹海默氏症、神经退化、亨廷顿氏舞蹈病、视神经脊髓炎、慢性炎症脱髓鞘性多发神经病变、格巴二氏综合征、脑瘤、大肠癌、乳癌及癌的转移性扩散。
为避免任何疑义，若化合物的结晶形式描述为可用于防止/预防或治疗某些疾病，则化合物的此类结晶形式同样适用于制备供防止/预防或治疗该等疾病用的药剂。尤其，若化合物的结晶形式描述为可用于防止/预防或治疗根据实施方式22)至24)中任一者的疾病，则化合物的此类结晶形式同样适用于制备供防止/预防或治疗该等疾病用的药剂。
本发明亦系关于一种用于防止/预防或治疗本文中所提及的疾病的方法，其包含向其有需要的个体(尤其其有需要的患者)投与医药活性量的根据实施方式1)至18)中任一者(尤其根据实施方式1)至4)或实施方式11)至17)中任一者)的化合物的结晶形式或根据实施方式20)的医药组合物。
本发明亦系关于一种用于制造包含作为活性成分的化合物及至少一种医药学上可接受的载体材料的医药组合物的方法，其中制造医药组合物包含将根据实施方式1)至18)中任一者(尤其根据实施方式1)至4)或实施方式11)至17)中任一者)的化合物的结晶形式与至少一种医药学上可接受的载体材料掺合的步骤。
本发明亦系关于一种用于制备呈对映异构性富集形式的化合物的过程，且系关于用于制备及表征根据实施方式1)至18)中任一者(尤其根据实施方式1)至4)或实施方式11)至17)中任一者)的化合物的结晶形式的过程。该等过程描述于实施方式11)以及以下实验部分的程序中。
实验程序：
缩写(如上文或下文所使用)：
CNS 中枢神经系统
DSC 差示扫描热量测定
EtOAc 乙酸乙酯
Fig 图
GVS 重量蒸气吸附
HPLC 高效液相层析
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
min 分钟
NMR 核磁共振
RH 相对湿度
s 秒
tBME 叔丁基甲基醚
TGA 热解重量分析
THF 四氢呋喃
XRPD X射线粉末衍射
除非另外指示，否则所用的所有溶剂及试剂系获自商业来源。
温度以摄氏度(℃)为单位指示。除非另外指示，否则反应在室温(RT)下进行。
在混合物中，除非另外指示，否则溶剂或溶离剂或呈液体形式的试剂混合物的部分的关系以体积关系(v/v)给出。
X射线粉末衍射分析(XRPD)
XRPD方法1
在装备有在反射模式下操作(耦合两个θ/θ)的Lynxeye侦测器的Bruker D8Advance X射线衍射仪上采集X射线粉末衍射图。通常，Cu X射线管在40kV/40mA下操作。在2θ中3至50°的扫描范围内应用0.02°步长大小(2θ)及76.8秒的步长时间。将发散及防散射狭缝设定成固定的0.3°。将粉末略微压入深度0.5mm的硅单晶样品固持器中，且在量测期间使样品在其自身平面中旋转。衍射数据使用Cu Kα辐射来报导。如本文所提供的2θ值的准确性在+/-0.1°至0.2°范围内，如习知记录的X射线粉末衍射图的一般情况。
XRPD方法2
在装备有自动化XYZ载台、用于自样品定位的雷射视讯显微镜及在反射模式下操作的Vantec-500侦测器的Bruker D8 GADDS-HTS衍射仪上采集X射线粉末衍射图。通常，CuX射线管在40kV/40mA下操作。X射线光学件系由偶接0.5mm针孔准直仪的单一多层镜组成。通常，在180秒内记录单一帧，其中测角计位置θ1为4°且θ2为16°，且侦测器距离为20cm。帧整合在5°至35°范围内的2θ中。在环境条件下操作的样品制备为平板试样，在无研磨的情况下按原样使用粉末。在玻璃载片上轻轻地按压约5至10mg的样品以获得平坦表面。在量测时间内不移动样品。衍射数据使用Cu Kα/>辐射来报导。如本文所提供的2θ值的准确性在+/-0.1°至0.2°范围内，如习知记录的X射线粉末衍射图的一般情况。
差示扫描热量测定(DSC)
在利用Pyris软件2.1.1.0106的PerkinElmer DSC8500上采集DSC数据。使用经鉴定的铟校准仪器的能量及温度。通常，在非密闭铝盘中，以10℃min-1在约-20至200℃范围内加热1至5mg的样品。在样品上维持20mL min-1的氮气吹扫。报导熔点的峰温度。
重量蒸气吸附(GVS)
在利用Isochema HIsorp 2019软件版本4.02.0070操作的来自Hiden Isochema的动态蒸气吸附分析仪IGASORP HAS-036-080上采集水分吸附等温线。通常，将约30mg的样品置于样品固持器中且在25℃下在规定相对湿度(RH)设定点下得到逐步平衡。在此等设定点处记录样品质量且用于建构水分吸附等温线。所用的相对湿度设定点为5％ RH间隔下的40％至0％RH，随后0％至95％RH。所示数据由提供有增加相对湿度的样品的5％至90％范围内的水分吸附等温线组成。评估第一次吸附扫描中40％相对湿度与80％相对湿度之间的质量变化以确定吸湿性。以类似于European Pharmacopeia(Ph.Eur.)10.0,部分5.11的方式进行分类。
热解重量分析(TGA)
在Mettler Toledo STARe系统(TGA/SDTA851e模块)上采集TGA数据。通常，在经自动刺穿的标准TGA铝盘中，以10℃/分钟在30℃至250℃范围内加热约5mg的样品。在量测期间，在样品上方维持氮气吹扫。
I-化学方法
化合物可根据WO 2016/113344(实施例35)中所给出的程序来制备。
参考实施例1：
将25mg/mL化合物于MeOH中的0.2mL溶液分配至4mL玻璃小瓶中且在Combindancer装置(Hettich，Switzerland)中蒸发，以得到每小瓶5mg非晶形透明化合物膜。
实施例1：呈结晶形式1的化合物
在标准4mL玻璃小瓶中，将0.02mL的EtOAc、异丙醇或tBME添加至5mg如参考实施例1所获得的非晶形化合物。封闭及涡旋约30秒后，将小瓶在黑暗中储存5天。所获得的固体在未干燥的情况下分析时为呈结晶形式1的化合物。
在另一实验中，1mL的MeCN/tBME 1:2v/v的混合物添加至100mg化合物且混合物以0.1℃/分钟的加热速率加热至55℃且以0.1℃/分钟的冷却速率冷却至20℃。在静置隔夜之后，固体藉由过滤离心分离且在40℃/10毫巴下干燥15分钟以获得呈结晶形式1的化合物。
表1：呈结晶形式1的化合物的表征数据
技术 资料概述 备注
XRPD 结晶 参见图1
1H-NMR 一致
DSC 熔点：T＝169±3℃ 参见图4
GVS(吸湿性) 无吸湿性 参见图5
实施例2：呈结晶形式2的化合物
在标准玻璃HPLC小瓶中将0.15mL丙酮添加至150mg化合物(例如，如自实施例1获得)，且将封闭小瓶中的悬浮液在25℃下振荡24小时。所获得固体为呈结晶形式2的化合物。
在藉由过滤离心分离及在10毫巴下干燥1小时之后，固体残余物的热解重量分析展示约1.1％丙酮逐步重量损失，其证实结晶形式2的溶剂化本质。
表2：呈结晶形式2的化合物的表征数据
技术 资料概述 备注
XRPD 结晶 参见图2
TGA 溶剂化形式 参见图6
实施例3：呈结晶形式3的化合物
在标准4mL玻璃小瓶中，将0.02mL的MeCN添加至5mg如藉由参考实施例1获得的非晶形化合物。封闭及涡旋约30秒后，将小瓶在黑暗中储存5天。所获得的固体在未干燥的情况下分析时为呈结晶形式3的化合物。
在另一实验中，在标准玻璃HPLC小瓶中将0.04mL的MeCN添加至20mg化合物(例如，如自实施例1获得)，且使封闭小瓶中的悬浮液在用磁性搅拌棒搅拌的同时经受温度变化循环。在Polar Bear装置(Cambridge reactor design,UK)中进行温度循环(重复在1小时内自20℃加热至40℃及在4小时内自40℃冷却至20℃)及搅拌25小时。所获得的固体在未干燥的情况下分析时为呈结晶形式3的化合物。
当仍存在足够MeCN下量测时藉由XRPD观测到形式3。藉由过滤离心或分离及在减压下干燥的分离使得结晶形式3转化为结晶形式1，其指出形式3在不存在足够MeCN的情况下的亚稳态本质。仅在存在足够MeCN的情况下观测到结晶形式3，结晶形式3系获自呈悬浮液状态的结晶形式1，以及结晶形式3在不存在足够MeCN的情况下为亚稳态的组合事实表明，结晶形式3为MeCN溶剂化结构。
表3：呈结晶形式3的化合物的表征数据
技术 资料概述 备注
XRPD 结晶 参见图3

Claims (15)

1.一种1-{(R)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮的结晶形式，其特征在于在X射线粉末衍射图式中在以下折射角度2θ下存在峰：14.3°、16.7°及17.2°。
2.如权利要求1的1-{(R)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮的结晶形式，其中在该X射线粉末衍射图式中在以下折射角度2θ下存在峰：14.3°、15.5°、16.4°、16.7°及17.2°。
3.如权利要求1的1-{(R)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮的结晶形式，其中在该X射线粉末衍射图式中在以下折射角度2θ下存在峰：5.8°、8.9°、12.1°、14.3°、15.5°、16.4°、16.7°、17.2°、18.5°及26.9°。
4.如权利要求1的1-{(R)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮的结晶形式，其基本上展示如图1中所描绘的X射线粉末衍射图。
5.一种1-{(R)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮的结晶形式，其可藉由混合约5mg非晶形化合物与约0.02mL选自乙酸乙酯、异丙醇或叔丁基甲基醚的溶剂且储存混合物约5天来获得。
6.如权利要求5的1-{(R)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮的结晶形式，其中在该X射线粉末衍射图式中在以下折射角度2θ下存在峰：14.3°、16.7°及17.2°。
7.如权利要求5的1-{(R)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮的结晶形式，其中在该X射线粉末衍射图式中在以下折射角度2θ下存在峰：14.3°、15.5°、16.4°、16.7°及17.2°。
8.如权利要求5的1-{(R)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮的结晶形式，其中在该X射线粉末衍射图式中在以下折射角度2θ下存在峰：5.8°、8.9°、12.1°、14.3°、15.5°、16.4°、16.7°、17.2°、18.5°及26.9°。
9.如权利要求1至8中任一项的1-{(R)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮的结晶形式，其具有约169℃的如藉由差示扫描热量测定所测定的熔点。
10.如权利要求1至4中任一项的1-{(R)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮的结晶形式，其可藉由如权利要求5的制程获得。
11.如权利要求1至10中任一项的1-{(R)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮的结晶形式，其用作药剂。
12.一种医药组合物，其包含作为活性成分的如权利要求1至10中任一项的1-{(R)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮的结晶形式及至少一种医药学上可接受的载体材料。
13.如权利要求1至10中任一项的1-{(R)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮的结晶形式，其用于制造医药组合物，其中该医药组合物包含作为活性成分的1-{(R)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮及至少一种医药学上可接受的载体材料。
14.如权利要求1至10中任一项的1-{(R)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮的结晶形式或如权利要求12的医药组合物，其用于预防或治疗选自以下的病症：(自体)免疫/炎症介导病症；肺部病症；心血管病症；传染性疾病；纤维变性病症；神经退化性病症；或肿瘤疾病。
15.一种如权利要求1至10中任一项的1-{(R)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮的结晶形式的用途，其用于制备药剂以供用于预防或治疗选自以下的病症：(自体)免疫/炎症介导病症；肺部病症；心血管病症；传染性疾病；纤维变性病症；神经退化性病症；或肿瘤疾病。
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