KR102295416B1

KR102295416B1 - 1-(피페라진-1-일)-2-([1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논 유도체

Info

Publication number: KR102295416B1
Application number: KR1020167004463A
Authority: KR
Inventors: 에바 칼로프; 엠마누엘 마이어
Original assignee: 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드
Priority date: 2013-07-22
Filing date: 2014-07-21
Publication date: 2021-08-30
Also published as: AR096984A1; MA38857B1; TWI630205B; JP6330040B2; PL3024832T3; AU2014295123B2; MX2016000938A; US10259807B2; AU2014295123A1; TR201807959T4; EP3024832B1; SG11201600504TA; BR112016001238A2; US20160176862A1; CA2916338A1; PH12016500134A1; KR20160033218A; PH12016500134B1; EP3024832A1; TW201536778A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 화합물의 약제, 특히 CXCR3 수용체의 조정제로서의 용도에 관한 것이다:

[식 중, X, Y, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 은 상세한 설명에서 기재된 바와 같음] .

Description

1-(피페라진-1-일)-2-([1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논 유도체 {1-(PIPERAZIN-1-YL)-2-([1,2,4]TRIAZOL-1-YL)-ETHANONE DERIVATIVES}

본 발명은 화학식 (I) 의 신규한 1-(피페라진-1-일)-2-([1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논 유도체, 및 그의 약학제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 특히 그의 CXCR3 수용체 조절제로서의 용도를 포함하는 관련 양태에 관한 것이다.

케모카인 수용체는 고친화도로 펩티드성 케모카인 리간드를 결합하는 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR) 의 군이다. 케모카인 수용체의 뚜렷한 기능은 휴지 조건 뿐만 아니라 염증 동안 림프 기관 및 조직으로의 백혈구 트래피킹(trafficking) 을 안내하는 것이지만, 비조혈 세포 및 그 전구체 상에서의 특정한 케모카인 수용체의 역할도 또한 인식되어 왔다.

케마카인 수용체 CXCR3 는 염증성 케모카인 CXCL9 (초기에는, 인터페론-γ [INF-γ] 에 의해 유도된 모노카인, MIG 로 지칭), CXCL10 (IP-10, INF-γ-유도성 단백질 10), 및 CXCL11 (I-TAC, INF-γ-유도성 T 세포 α 케모-유인물) 에 결합하는 G-단백질 커플링된 수용체이다. CXCR3 는 주로 활성화 T 헬퍼 타입 1 (Th1) 림프구에 발현되나, 또한 자연 살해 세포, 대식세포, 수지상 세포 및 B 림프구 서브셋트에 존재한다. 3 종의 CXCR3 리간드는 주로 염증 조건 하에서 발현되고, 건강한 조직 내 발현은 매우 낮다. 예를 들어 인터페론-γ 또는 TNF-α 와 같은 염증성 사이토카인에 노출 후 CXCR3 리간드를 발현할 수 있는 세포로는 다양한 간질 세포, 예컨대 내피 세포, 섬유모세포, 상피 세포, 케라티노사이트가 있으나, 또한 조혈 세포, 예컨대 대식세포 및 단핵구도 포함된다. CXCR3 과 그 리간드의 상호작용 (이하, CXCR3 축으로서 지칭) 은, 신체 내 특정 위치로, 특히 염증, 면역 손상 및 면역 장애의 부위로 수용체 보유 세포를 안내하는 데 관여하며, 또한 조직 손상, 아폽토시스 유도, 세포 성장 및 지혈과 연관된다. CXCR3 및 그 리간드는 자가면역 장애, 염증, 감염, 이식 거부, 섬유증, 신경변성 및 암을 비롯한 다양한 병적 상황에서 상향 조절되고 고발현된다.

자가면역 장애에서 CXCR3 축의 역할은 몇몇의 임상전 및 임상 관찰에 의해 확증된다. 염증성 병변 또는 환자의 혈청 수준의 조직학적 분석에 의하면 CXCR3 리간드의 수준 상승 또는 CXCR3 양성 세포수 증가를 보이는 자가면역 장애에는 류마티스 관절염 (RA), 전신홍반 루푸스 (SLE), 루푸스 신장염, 다발경화증 (MS), 염증성 장 질환 (IBD; 크론병 및 궤양성 대장염 포함), 및 제 I 형 당뇨병이 포함된다 (Groom, J. R. & Luster, A. D. Immunol Cell Biol 2011, 89, 207; Groom, J. R. & Luster, A. D. Exp Cell Res 2011, 317, 620; Lacotte, S., Brun, S., Muller, S. & Dumortier, H. Ann N Y Acad Sci 2009, 1173, 310). CXCR3 리간드의 발현이 건강한 조직에서 매우 낮기 때문에, 상기 인용된 관련 증거는 인간 자가면역 질환에 있어서 CXCR3 의 역할을 강력히 시사한다.

CXCR3 결핍 마우스, CXCR3 리간드 중 하나가 결핍된 마우스로, 또는 CXCR3 또는 그의 리간드 중 하나의 기능을 차단하는 항체를 이용하여 수행된 임상전 질환 모델은 면역 병리학에서 CXCR3 축의 역할을 추가로 제공한다. 예를 들면, CXCR3 또는 CXCR3 리간드 CXCL9 이 결핍된 마우스는 루푸스 신장염 모델에 있어서 병적 측면이 감소된 점이 밝혀 졌다 (Menke, J. et al. J Am Soc Nephrol 2008, 19, 1177). 또 다른 형태의 신장 염증, 간질성 방광염의 동물 모델에서, CXCL10 기능을 차단하는 항체를 투여하면 시클로포스파미드-유도 방광염에 있어서 병적 측면이 감소된다는 점이 밝혀졌다 (Sakthivel, S. K. et al. J Immune Based Ther Vaccines 2008, 6, 6). 마찬가지로, 항체를 이용한 CXCL10 의 차단은 류마티스 관절염 래트 모델에서도 병적 측면을 감소시켰다 (Mohan, K. & Issekutz, T. B. J Immunol 2007, 179, 8463). 마찬가지로, 염증성 장 질환의 쥣과동물 모델에서, CXCL10 에 대항하는 차단 항체는 치료학적 환경에서 병적 측면을 방해할 수 있었다 (Singh, U. P. et al. J Interferon Cytokine Res 2008, 28, 31) 나아가, CXCR3 결핍 마우스의 조직으로 수행된 실험은 복강 질환, 또 다른 자가면역 유형 장애에서 CXCR3 의 역할을 시사한다 (Lammers, K. M. et al. Gastroenterology 2008, 135, 194).

CXCR3 축의 발현 상승과 연관된 염증성 질환에는 만성 폐쇄 폐병 (COPD), 천식, 사코이드증, 죽상경화증 및 심근염이 포함된다 (Groom, J. R. & Luster, A. D. Immunol Cell Biol 2011, 89, 207; Groom, J. R. & Luster, A. D. Exp Cell Res 2011, 317, 620).

한 연구에 따르면, CXCR3 양성 세포가 건강한 대상체에 비해 COPD 를 앓는 흡연자 폐에서 증가되고, CXCR3-리간드 CXCL10 에 대한 면역반응성이, 흡연 및 비흡연 대조군 대상체의 세기관지 상피에서가 아닌 COPD 를 앓는 흡연자의 세기관지 상피에 존재하였다 (Saetta, M. et al. Am J Respir Crit Care Med 2002, 165, 1404). 이러한 발견은, COPD 를 앓고 있는 흡연자의 말초 기도에서 발생하는 면역 세포 보충에 CXCR3 축이 관여할 수 있다는 점을 나타낸다. 이러한 관찰과 일치하는 COPD 의 임상전 연구는 CXCR3 결핍 마우스가 담배 연기에 의해 유도된 급성 폐 염증이 감쇠된다는 점을 보였다 (Nie, L. et al. Respir Res 2008, 9, 82).

죽상경화증의 한 조사에 있어서, CXCR3 발현이 인간 죽상 경화성 병변 내 모든 T 세포에 상에서 발견되었다. CXCR3 리간드 CXCL9, CXCL10 및 CXCL11 은 상기 병변과 관련된 내피 및 평활근 세포에서 모두 발견되었으며, 이는 이들이 죽종형성 동안 혈관벽 병변 내 관찰되는 CXCR3 양성 세포, 특히 활성화 T 림프구의 보충 및 체류에 관여된다는 점을 나타낸다 (Mach, F. et al. J Clin Invest 1999, 104, 1041).

임상전 연구는 죽상경화증의 발달에 있어서 CXCR3 의 역할을 추가로 지지한다. ApoE 결핍 마우스에서 CXCR3 유전적 결실은 복대동맥 내 죽상 경화성 병변 발달을 유의하게 감소시킨다 (Veillard, N. R. et al. Circulation 2005, 112, 870).

CXCR3 축에 대한 중추 역할이 또한 기관 이식 후 거부 반응 및 골수 이식 관련 독성에서 제시된 바 있다 (Groom, J. R. & Luster, A. D. Exp Cell Res 2011, 317, 620.). 임상학적으로, CXCR3 결핍 마우스는 현저한 동종이식 거부 내성을 보인다 (Hancock, W. W. et al. J Exp Med 2000, 192, 1515).

CXCR3 리간드 혈청 농도는 또한 인간에게 있어서 간경화 및 섬유증을 포함한 다양한 간 (liver) 의 병적 측면과 긍정적으로 연관성이 있다 (Tacke, F., et al. Liver Int 2011, 31, 840).

종양학 분야에 있어서, CXCR3 축을 차단하는 것이 암 세포의 전이성 확산을 제한하는 것을 보조한다고 제안된 바 있다. 예를 들어, 소분자 CXCR3 수용체 안타고니스트 AMG487 의 투여는 폐에 대한 종양 세포의 전이를 제한할 수 있다 (Pradelli, E. et al. Int J 암 2009, 125, 2586). B-세포 만성 림프구 백혈병 (CLL) 의 조절에서의 CXCR3 의 역할에 대한 실용적 증거가 Trentin 와 동료 (Trentin, L. et al. J Clin Invest 1999, 104, 115) 에 의해 보고되었다.

중추 신경계에서, CXCR3 을 차단하는 것은 유익한 효과를 거둘 수 있고 신경변성을 방지할 수 있다. CNS 에서 CXCL10 의 발현 증가가 허혈, 알츠하이머병, 다발경화증 (MS), 및 사람면역결핍 바이러스 (HIV)-뇌염에서 입증된 바 있다. 예를 들어, 생체외 (ex vivo) 실험에 의하면, CXCR3 또는 CXCL10 결핍 마우스로부터 유래된 조직에서, 야생형 마우스에서 유래된 조직과 비교할 때, 신경독성 NMDA-치료 후 신경 세포사멸이 감소되었음이 나타났다 (van Weering, H. R. et al. Hippocampus 2011, 21, 220). 헌팅턴병 모델에서 HTT 단편-유도 신경변성에 대항하는 신경보호를 제공하는 약물-유사 분자를 동정해 보는 것을 고려하는 연구에 있어서, 2 개의 CXCR3 수용체 안타고니스트를 동정했다 (Reinhart, P. H. et al. Neurobiol Dis 2011, 43, 248.)

상이한 1-(피페라진-1-일)-2-헤테로아릴-에타논 유도체가 WO 2010/126811 에 개시된 바 있다. 이러한 화합물의 중요한 약물-관련 특성에 대한 보다 상세한 구조-활성-관계가 포스터 발표 때 논의된 바 있다 (A. Prokopowicz et al., Optimization of a biaryl series of CXCR3 antagonists, 244^th ACS National Meeting, Philadelphia, US, August 19-23, 2012). 4-(벤조이미다졸-2-일)-티아졸 유도체는 WO 2013/114332 에 개시된 바 있다.

특정 2-([1,2,4]트리아졸-1-일)-1-[4-(2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-피페라진-1-일]-에타논 유도체가, 경구 투여 후 놀랍게도 높은 혈장 농도를 갖고, 자가면역 장애 (예 류마티스 관절염, 다발경화증, 염증성 장 질환, 전신홍반 루푸스, 루푸스 신장염, 간질성 방광염, 복강 질환), 염증성 장애 (예 천식, COPD, 죽상경화증, 심근염, 사코이드증), 이식 거부, 섬유증 (예 간경화), 신경변성 및 신경 세포 사멸과 관련된 병태 (예 알츠하이머병, 헌팅턴병) 및 암을 비롯한, CXCR3 축을 통해 매개 또는 유지되는 질병 치료에 있어서 유용할 수 있는 강한 CXCR3 조절제라는 점이 이제 밝혀졌다.

1) 제 1 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:

[식 중,

X 는 N 또는 CH 을 나타내고;

Y 는 N 또는 CR⁶ 을 나타내고;

R ¹ 은 (C_1-4)알킬; (C_3-6)시클로알킬; (C_1-4)알콕시; (C_3-6)시클로알콕시; (C_1-3)플루오로알킬; (C_1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 시아노; (C_1-2)알콕시-(C_2-3)알콕시; -NR ⁷ R ⁸ 로 단치환된 (C_1-3)알킬; -NR ⁷ R ⁸ 로 단치환된 (C_2-3)알콕시; 헤테로시클릴 (이때, 상기 헤테로시클릴은 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원 모노-시클릭 포화 고리이고, 상기 헤테로시클릴은 비(非)치환 또는 (C_1-2)알킬로 단치환됨); 또는 헤테로시클릴옥시 (이때, 상기 헤테로시클릴은 1 개의 산소 원자를 포함하는 4- 내지 6-원 모노-시클릭 포화 고리임) 를 나타내고;

R ² 은 수소, (C_1-4)알콕시 또는 플루오로를 나타내고;

R ³ 은 수소 또는 (C_1-4)알킬을 나타내고;

R ⁴ 은 (C_1-4)알킬, 히드록시로 단치환된 (C_1-4)알킬, 또는 -NR ⁷ R ⁸ 로 단치환된 (C_1-2)알킬을 나타내고;

R ⁵ 은 (C_1-4)알킬 또는 히드록시로 단치환된 (C_1-4)알킬을 나타내고;

R ⁶ 은 수소, (C_1-4)알킬 또는 플루오로를 나타내거나; 또는 R ¹ 및 R ⁶ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이때 상기 헤테로시클릭 고리를 완성하는데 필요한 모이어티 (moiety) 는 -OCH₂CH₂-^*, -OCH₂O-^*, -OCH₂CH₂CH₂-^* 및 -OCH₂CH₂O-^* 로부터 선택되고, 이때 별표는 탄소 원자를 보유하는 R ⁶ 에 연결되는 결합을 나타내고;

R ⁷ 은 (C_1-2)알킬을 나타내고; 및

R ⁸ 은 (C_1-2)알킬을 나타냄].

본원에서 제공된 정의들은 달리 명백하게 설명된 정의가 더 넓거나 또는 더 좁은 의미를 제공하지 않는 한, 당해 명세서 및 청구항 전체에 걸쳐, 구현예 1) 내지 45) 중 어느 하나에서 정의된 바, 화학식 (I), (I_P), (II), (III), (IV) 및 (V) 의 화합물에 균일하게, 그리고 준용하여 적용되는 것으로 의도된다. 용어의 정의, 또는 바람직한 정의는 본원에서 정의된 바와 같은 임의 또는 모든 기타 용어의 임의의 정의 또는 바람직한 정의와 관계 없이 (및 이와 조합되어) 각 용어를 정의 및 대체할 수 있다는 점은 자명하다.

구현예 1) 내지 45) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 입체이성질체성 또는 비대칭 중심, 예컨대 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 화학식 (I) 의 화합물은 그리하여 입체이성질체의 혼합물 또는 바람직하게는 순수 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지되어 있는 방식으로 분리될 수 있다.

예를 들어, 거울상체의 문맥에서 사용시 용어 "부유"란, 각각의 다른 거울 상체에 대하여 각각의 거울상체가 적어도 70:30 (필요한 부분만 약간 수정하여: 순도) 의 비율, 특히 적어도 90:10 (필요한 부분만 약간 수정하여: 순도 70%/90%) 로 존재하는 것을 의미하는 것으로 본 발명의 문맥에서 이해된다. 바람직하게, 상기 용어는 각각의 본질적으로 순수한 거울상체를 지칭한다. 용어 "본질적으로" 란, 예를 들어 이것이 "본질적으로 순수한"과 같은 용어에서 사용되는 경우, 이는 각각의 입체이성질체 / 조성물 / 화합물 등이 90 이상, 특히 95 이상, 특히 99 이상의 중량% 의 각각의 순수한 입체이성질체 / 조성물 / 화합물 등의 양으로 이루어진 것을 의미하는 것으로 본 발명의 문맥에서 이해된다.

용어 "할로겐"은 플루오르, 염소 또는 브롬, 바람직하게 플루오르 또는 염소를 의미한다.

단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알킬" 이란, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 일컫는다. 용어 "(C_x-C_y)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기에 정의한 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 예를 들어, (C₁-C₄)알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. (C₁-C₄)알킬기의 대표적인 예에는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이 포함된다. (C_1-3)알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필이다. (C_1-2)알킬기의 예는 메틸 및 에틸이다. R ¹ 이 "(C_x-y)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게 메틸, 에틸 및 n-프로필, 및 더욱 바람직하게 에틸 및 n-프로필을 나타낸다. R ¹ 이 " -NR ⁷ R ⁸ 로 단치환된 (C_x-y)알킬"을 나타내는 경우, 용어 "(C_x-y)알킬" 은 바람직하게 에틸을 의미한다. R ³ 이 "(C_x-y)알킬"을 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게 메틸 및 에틸 및 더욱 바람직하게 메틸을 의미한다. R ⁴ 이 "(C_x-y)알킬"을 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게 메틸 및 에틸, 및 더욱 바람직하게 메틸을 나타낸다. R ⁴ 이 "히드록시로 단치환된 (C_x-y)알킬"을 나타내는 경우, 상기 용어 "(C_x-y)알킬" 은 바람직하게 메틸 또는 이소-프로필 및 더욱 바람직하게 메틸을 나타낸다. R ⁴ 이 "-NR ⁷ R ⁸ 로 단치환된 (C_x-y)알킬"을 나타내는 경우, 상기 용어 "(C_x-y)알킬"은 바람직하게 메틸을 의미한다. R ⁵ 이 "(C_x-y)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게 메틸 및 에틸, 및 더욱 바람직하게 메틸을 의미한다. R ⁵ 이 "히드록시로 단치환된 (C_x-y)알킬"을 나타내는 경우, 상기 용어 "(C_x-y)알킬"은 바람직하게 메틸을 의미한다. R ⁶ 이 "(C_x-y)알킬"을 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게 메틸을 의미한다. R ⁷ 이 "(C_x-y)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게 메틸을 의미한다. R ⁸ 이 "(C_x-y)알킬"을 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게 메틸을 의미한다. "(C_x-y)알킬"기가 "R ¹ "을 나타내는 "헤테로시클릴기"에 대한 치환기인 경우, 용어 "(C_x-C_y)알킬" 은 바람직하게 메틸을 의미한다.

단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알콕시"는 알킬-O- 기를 지칭하며, 이때 상기 알킬기는 상기 정의된 바와 같다. 용어 "(C_x-C_y)알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 지칭한다. 예를 들어, (C_1-4)알콕시기는 식 (C_1-4)알킬-O- 의 기를 의미하고, 이때 용어 "(C_1-4)알킬"은 앞서 주어진 의미를 갖는다. (C_1-4)알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec.-부톡시 및 tert.-부톡시이다. (C_1-3)알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소-프로폭시이다. (C_2-3)알콕시기의 예는 에톡시, n-프로폭시 및 이소-프로폭시이다. (C_1-2)알콕시기의 예는 메톡시 및 에톡시이다. R ¹ 이 "(C_x-y)알콕시"를 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게 메톡시, 에톡시 및 이소-프로폭시 및 더욱 바람직하게 에톡시를 의미한다. R ² 이 "(C_x-y)알콕시"를 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게 에톡시를 의미한다. R ¹ 이 "-NR ⁷ R ⁸ 로 단치환된 (C_x-y)알콕시"를 나타내는 경우, 상기 용어 "(C_x-y)알콕시"는 바람직하게 에톡시를 의미한다; (C_x-y)알콕시기의 산소 원자 및 치환기 -NR ⁷ R ⁸ 는 (C_x-y)알콕시기의 상이한 탄소-원자에 부착되는 것이 바람직하다.

용어 "(C_xa-ya)알콕시-(C_x-y)알콕시" (x, xa, y 및 ya 는 각각 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 지칭하고, 이때 한 개의 수소 원자는 xa 내지 ya 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 (C_xa-ya)알콕시로 대체되어 있다. 예를 들어, "(C_1-2)알콕시-(C_2-3)알콕시기"는 2 또는 3 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 (C_2-3)알콕시기로, 이때 1 개의 수소 원자가 1 또는 2 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 (C_1-2)알콕시로 대체되고 (C_xa-ya)알콕시기의 산소 원자는 (C_x-y)알콕시기의 상이한 탄소-원자에 부착되어 있다. (C_1-2)알콕시-(C_2-3)알콕시기의 대표예는 2-메톡시-에톡시, 1-메톡시-프로프-2-옥시, 2-메톡시-프로프-1-옥시, 3-메톡시-프로프-1-옥시, 2-에톡시-에톡시, 1-에톡시-프로프-2-옥시, 2-에톡시-프로프-1-옥시 및 3-에톡시-프로프-1-옥시를 포함한다. R ¹ 이 "(C_1-2)알콕시-(C_2-3)알콕시" 를 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게 2-메톡시-에톡시 및 2-에톡시-에톡시 및 더욱 바람직하게 2-메톡시-에톡시를 의미한다.

용어 "(C_1-3)플루오로알킬"은 하나 이상 (및 가능하게는 전체) 수소 원자가 불소로 대체되어 있는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 용어 "(C_x-y)플루오로알킬" (x 및 y 각각은 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 플루오로알킬기를 지칭한다. 예를 들어, (C_1-3)플루오로알킬기는 1 내지 7 개의 수소 원자가 불소로 대체되어 있는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함한다. (C_1-3)플루오로알킬기의 대표예는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 나타낸다. (C_1-3)플루오로알킬의 대표예는 1,1-디플루오로에틸이다. 바람직한 것은 (C₁)플루오로알킬기, 예컨대 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸이다. R ¹ 이 "(C_x-y)플루오로알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게 트리플루오로메틸 및 1,1-디플루오로에틸 및 더욱 바람직하게 트리플루오로메틸을 의미한다.

용어 "(C_1-3)플루오로알콕시"는 1 개 이상 (및 가능하게는 전체) 수소 원자가 불소로 대체되어 있는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 지칭한다. 용어 "(C_x-y)플루오로알콕시" (x 및 y 각각은 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 플루오로알콕시기를 지칭한다. 예를 들어, (C_1-3)플루오로알콕시기는 1 내지 7 개의 수오 원자가 불소로 대체되어 있는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함한다. (C_1-3)플루오로알콕시기의 대표예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다. R ¹ 이 "(C_x-y)플루오로알콕시"를 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게 2,2,2-트리플루오로에톡시를 의미한다.

단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "시클로알킬"은 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 기를 지칭한다. 용어"(C_x-C_y)시클로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기를 지칭한다. 예를 들어 (C₃-C₆)시클로알킬 기는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함한다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실이다. R ¹ 이 "(C_x-y)시클로알킬"을 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게 시클로프로필을 의미한다.

단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "시클로알콕시"는 시클로알킬-O- 기를 지칭하며, 이때 상기 시클로알킬기는 상기 정의된 바와 같다. 용어 "(C_x-y)시클로알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 시클로알콕시기를 지칭한다. 예를 들어, (C_3-6)시클로알콕시기는 식 (C_3-6)시클로알킬-O- 의 기를 의미하고, 이때 용어 "(C_3-6)시클로알킬"은 앞서 주어진 의미를 갖는다. (C_3-6)시클로알콕시기의 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 및 시클로헥실옥시이다. R ¹ 이 "(C_x-y)시클로알콕시" 를 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게 시클로부틸옥시를 의미한다.

치환기 R ¹ 에 있어서 사용되는 바 "헤테로시클릴이 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원 모노-시클릭 포화 고리" 인 용어 "헤테로시클릴" 은 예를 들어 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐 기, 및 바람직하게 피롤리디닐 및 피페라지닐 기를 의미하고; 이때, 상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 (C_1-2)알킬로 단치환된다. 특정 예는 피롤리딘-1-일, 및 4-메틸-피페라진-1-일이다.

단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 " 헤테로시클릴옥시"는 헤테로시클릴-O- 기를 지칭하고; 상기 용어 "헤테로시클릴옥시" (이때, 치환기 R ¹ 를 위해 사용되는 바 "헤테로시클릴은 1 개의 산소 원자를 포함하는 4- 내지 6-원 모노-시클릭 포화 고리"임) 는 예를 들어 옥세타닐옥시, 테트라히드로푸라닐옥시 및 테트라히드로피라닐옥시 기, 및 바람직하게 옥세탄-3-일옥시 기를 의미한다.

1P) 본 발명의 추가 구현예는 하기 화학식 (I_P) 이기도 한, 구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:

[식 중,

X 는 N 또는 CH 를 나타내고;

Y 는 N 또는 CR⁶ 를 나타내고;

R ¹ 은 (C_1-4)알킬; (C_3-6)시클로알킬; (C_1-4)알콕시; (C_3-6)시클로알콕시; (C_1-3)플루오로알킬; (C_1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 시아노; (C_1-2)알콕시-(C_2-3)알콕시; -NR ⁷ R ⁸ 로 단치환된 (C_1-3)알킬; -NR ⁷ R ⁸ 로 단치환된 (C_2-3)알콕시; 헤테로시클릴 (이때, 상기 헤테로시클릴은 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원 모노-시클릭 포화 고리이고, 이때 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 (C_1-2)알킬로 단치환됨); 또는 헤테로시클릴옥시 (이때, 상기 헤테로시클릴은 1 개의 산소 원자를 포함하는 4- 내지 6-원 모노-시클릭 포화 고리임) 을 나타내고;

R ² 은 수소, (C_1-4)알콕시 또는 플루오로를 나타내고;

R ³ 은 수소 또는 메틸을 나타내고;

R ⁴ 은 (C_1-4)알킬, 또는 -NR ⁷ R ⁸ 로 단치환된 (C_1-2)알킬을 나타내고;

R ⁵ 은 (C_1-4)알킬을 나타내고;

R ⁶ 은 수소, (C_1-4)알킬 또는 플루오로를 나타내거나; 또는 R ¹ 및 R ⁶ 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이때 상기 헤테로시클릭 고리를 완성하는데 필요한 모이어티는 -OCH₂CH₂-^*, -OCH₂O-^*, -OCH₂CH₂CH₂-^* 및 -OCH₂CH₂O-^* 로부터 선택되고, 이때 별표는 탄소 원자를 보유하는 R ⁶ 에 연결된 결합을 지시하고;

R ⁷ 은 (C_1-2)알킬을 나타내고;

R ⁸ 은 (C_1-2)알킬을 나타냄].

2) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 또는 1P) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

X 는 N 또는 CH 를 나타내고;

Y 는 N 또는 CR⁶ 을 나타내고;

R ¹ 은 (C_1-3)알킬; 시클로프로필; (C_1-3)알콕시; 시클로부틸옥시; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 2,2,2-트리플루오로에톡시; 클로로; 시아노; 2-메톡시-에톡시; 피롤리딘-1-일; 4-메틸-피페라진-1-일; 또는 옥세탄-3-일옥시를 나타내고;

R ² 은 수소 또는 에톡시를 나타내고;

R ³ 는 수소 또는 메틸을 나타내고;

R ⁴ 는 메틸 또는 에틸을 나타내고;

R ⁵ 는 메틸 또는 에틸을 나타내고; 및

R ⁶ 은 수소 또는 플루오로를 나타내거나; 또는 R ¹ 및 R ⁶ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이때 상기 헤테로시클릭 고리를 완료하는데 요구되는 모이어티는 -OCH₂CH₂-^* 및 -OCH₂CH₂CH₂-^* 로부터 선택되며, 이때 별표는 탄소 원자를 보유하는 R ⁶ 에 연결된 결합을 지시한다.

3) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 1P) 또는 2) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

R ¹ 은 에틸; n-프로필; 시클로프로필; 에톡시; 이소-프로폭시; 시클로부틸옥시; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시를 나타낸다.

4) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 또는 1P) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

R ² 은 수소를 나타낸다.

5) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 또는 1P) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

R ⁴ 및 R ⁵ 는 메틸을 나타낸다.

6) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 또는 1P) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

R ⁶ 은 수소를 나타낸다.

7) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 1P) 또는 3) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

R ¹ 및 R ⁶ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이때 상기 헤테로시클릭 고리를 완성하는데 요구되는 모이어티는 -OCH₂CH₂-^*, -OCH₂O-^*, -OCH₂CH₂CH₂-^* 및 -OCH₂CH₂O-^* 로부터 선택되고, 이때, 별표는 탄소 원자를 보유하는 R ⁶ 에 연결된 결합을 지시한다.

8) 본 발명의 추가 구현예는 화학식 (II) 의 화합물이기도 한, 구현예 1) 또는 1P) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:

[식 중,

X 는 N 또는 CH 을 나타내고;

R ¹ 는 (C_1-4)알킬; (C_3-6)시클로알킬; (C_1-4)알콕시; (C_3-6)시클로알콕시; (C_1-3)플루오로알킬; (C_1-3)플루오로알콕시; (C_1-2)알콕시-(C_2-3)알콕시; -NR ⁷ R ⁸ 로 단치환된 (C_1-3)알킬; -NR ⁷ R ⁸ 로 단치환된 (C_2-3)알콕시; 헤테로시클릴 (이때, 헤테로시클릴은 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원 모노-시클릭 포화 고리이고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 (C_1-2)알킬로 모노치환됨); 또는 헤테로시클릴옥시 (이때, 상기 헤테로시클릴은 1 개의 산소 원자를 포함하는 4- 내지 6-원 모노-시클릭 포화 고리임) 을 나타내고;

R ² 은 수소 또는 (C_1-4)알콕시를 나타내고;

R ³ 은 수소 또는 메틸을 나타내고;

R ⁵ 은 (C_1-4)알킬을 나타내고;

R ⁷ 은 (C_1-2)알킬을 나타내고; 및

R ⁸ 은 (C_1-2)알킬을 나타냄].

9) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 8) 에 따른 화학식 (II) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

X 는 N 또는 CH 을 나타내고;

R ¹ 은 (C_1-4)알킬; (C_3-6)시클로알킬; (C_1-4)알콕시; (C_3-6)시클로알콕시; (C_1-2)플루오로알킬; 또는 (C_1-2)플루오로알콕시를 나타내고;

R ² 은 수소 또는 에톡시를 나타내고;

R ³ 은 수소 또는 메틸를 나타내고;

R ⁴ 은 메틸 또는 에틸을 나타내고;

R ⁵ 은 메틸 또는 에틸을 나타낸다.

10) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 8) 또는 9) 중 어느 하나에 따른 화학식 (II) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

X 는 N 을 나타낸다.

11) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 8) 내지 10) 중 어느 하나에 따른 화학식 (II) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

R ¹ 은 에틸; n-프로필; 시클로프로필; 에톡시; 이소-프로폭시; 시클로부틸옥시; 트리플루오로메틸; 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시를 나타낸다.

12) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 8) 내지 11) 중 어느 하나에 따른 화학식 (II) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

R ³ 은 메틸을 나타낸다.

13) 본 발명의 추가 구현예는 화학식 (III) 의 화합물이기도 한 구현예 1) 또는 1P) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:

[식 중,

R ³ 은 수소 또는 메틸를 나타냄].

14) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 13) 에 따른 화학식 (III) 의 화합물, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

15) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 13) 에 따른 화학식 (III) 의 화합물, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

R ¹ 은 (C_1-4)알콕시; 또는 (C_1-2)플루오로알킬을 나타낸다.

16) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 13) 에 따른 화학식 (III) 의 화합물, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

R ¹ 은 에톡시; 또는 트리플루오로메틸을 나타낸다.

17) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 13) 에 따른 화학식 (III) 의 화합물, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

R ¹ 는 (C_1-4)알킬을 나타낸다.

18) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 13) 에 따른 화학식 (III) 의 화합물, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

R ¹ 은 (C_3-6)시클로알킬을 나타낸다.

19) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 13) 에 따른 화학식 (III) 의 화합물, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

R ¹ 은 (C_1-4)알콕시를 나타낸다.

20) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 13) 에 따른 화학식 (III) 의 화합물, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

R ¹ 은 (C_3-6)시클로알콕시를 나타낸다.

21) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 13) 에 따른 화학식 (III) 의 화합물, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

R ¹ 은 (C_1-2)플루오로알킬을 나타낸다.

22) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 13) 에 따른 화학식 (III) 의 화합물, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

R ¹ 은 (C_1-2)플루오로알콕시를 나타낸다.

23) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 13) 내지 22) 중 어느 하나에 따른 화학식 (IIII) 의 화합물, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

R ³ 은 수소를 나타낸다.

24) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 13) 내지 22) 중 어느 하나에 따른 화학식 (III) 에 따른 화합물, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

R ³ 은 메틸을 나타낸다.

25) 본 발명의 추가 구현예는 화학식 (IV) 의 화합물이기도 한, 구현예 1) 또는 1P) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:

[식 중,

R ¹ 은 (C_1-4)알킬; (C_1-4)알콕시; (C_1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 또는 시아노를 나타내고;

R ² 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;

R ³ 은 수소 또는 메틸을 나타내고; 및

R ⁶ 은 수소, (C_1-4)알킬 또는 플루오로를 나타내거나; 또는 R ¹ 및 R ⁶ 이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이때 상기 헤테로시클릭 고리를 완료하는데 요구되는 모이어티는 -OCH₂CH₂-^*, -OCH₂O-^*, -OCH₂CH₂CH₂-^* 및 -OCH₂CH₂O-^* 로부터 선택되고, 이때 별표는 탄소 원자를 보유하는 R ⁶ 에 연결된 결합을 지시함].

26) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 25) 에 따른 화학식 (IV) 의 화합물, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

R ² 및 R ⁶ 은 수소를 나타낸다.

27) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 25) 에 따른 화학식 (IV) 의 화합물, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

R ² 은 수소를 나타내고;

R ¹ 및 R ⁶ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이때 상기 헤테로시클릭 고리를 완성하는데 필요한 모이어티는 -OCH₂CH₂-^*, -OCH₂O-^*, -OCH₂CH₂CH₂-^* 및 -OCH₂CH₂O-^* 로부터 선택되고, 이때 별표는 탄소 원자를 보유하는 R ⁶ 에 연결된 결합을 지시함].

28) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 25) 내지 27) 중 어느 하나에 따른 화학식 (IV) 의 화합물, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

R ³ 은 메틸을 나타낸다.

29) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 또는 1P) 내지 22) 또는 24) 내지 28) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

R³ 이 메틸을 나타내는 경우, R³ 에 부착된 탄소 원자는 (R)-배치 (configuration) 된다.

30) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 또는 1P) 내지 22) 또는 24) 내지 28) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

R³ 이 메틸을 나타내는 경우, R³ 에 부착된 탄소 원자는 (S)-배치된다.

31) 구현예 1) 에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물 또는 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(4-메톡시-페닐)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논;

2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(4-이소프로폭시-페닐)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논;

2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;

2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-((R)-2-메틸-4-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일}-피페라진-1-일)-에타논;

4-(5-{(R)-4-[2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세틸]-3-메틸-피페라진-1-일}-2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)-벤조니트릴;

2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(4-플루오로-페닐)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논;

1-{(R)-4-[4-(4-클로로-페닐)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;

2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-[(R)-2-메틸-4-(4-p-톨릴-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-피페라진-1-일]-에타논;

2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(4-에틸-페닐)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논;

2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논;

2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논;

2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논;

1-[(R)-4-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;

1-{(R)-4-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;

2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논;

2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논;

2-(3-디메틸아미노메틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논;

1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-에틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;

1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(5-에틸-3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;

2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논;

1-[(R)-4-(4-크로만-6-일-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;

2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[4-(2-프로필-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;

2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[4-(2-메틸-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;

2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;

2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-((R)-4-{4-[2-(2-메톡시-에톡시)-피리미딘-5-일]-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일}-2-메틸-피페라진-1-일)-에타논;

1-((R)-4-{4-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리미딘-5-일]-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일}-2-메틸-피페라진-1-일)-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;

2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논;

2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-((R)-2-메틸-4-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-일]-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일}-피페라진-1-일)-에타논;

1-{(R)-4-[4-(2,4-디에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;

2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-((R)-2-메틸-4-{4-[2-(옥세탄-3-일옥시)-피리미딘-5-일]-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일}-피페라진-1-일)-에타논;

2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(4-에톡시-페닐)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논;

2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논;

1-{(R)-4-[4-(2-시클로프로필-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;

2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(S)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논;

2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;

2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[4-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;

2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-((R)-2-메틸-4-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일}-피페라진-1-일)-에타논;

1-{(R)-4-[4-(2-시클로부톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;

1-{(R)-4-[4-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-6-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;

1-{(R)-4-[4-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;

2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2,2-디듀테륨-에타논;

1-((R)-4-{4-[2-(2-디메틸아미노-에틸)-피리미딘-5-일]-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일}-2-메틸-피페라진-1-일)-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논; 및

2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(2-에틸-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논.

32) 구현예 1) 에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 의 바람직한 예는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

1-{(R)-4-[4-(2-시클로부톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논; 및

33) 본 발명의 추가 구현예는 식 (V) 의 화합물이기도 한, 구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:

[식 중,

X 는 N 또는 CH 을 나타내고;

R ¹ 은 (C_1-4)알킬, (C_3-6)시클로알킬, (C_1-4)알콕시, (C_3-6)시클로알콕시, (C_1-3)플루오로알킬, 또는 (C_1-3)플루오로알콕시를 나타내고;

R ³ 은 수소, 또는 (C_1-4)알킬을 나타내고;

R ⁴ 는 (C_1-4)알킬, 또는 히드록시로 단치환된 (C_1-4)알킬을 나타내고;

R ⁵ 은 (C_1-4)알킬, 또는 히드록시로 단치환된 (C_1-4)알킬을 나타냄].

34) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 33) 에 따른 화학식 (V) 의 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

X 는 N 을 나타낸다.

35) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 33) 또는 34) 중 어느 하나에 따른 화학식 (V) 의 화합물 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

R ¹ 은 에틸, n-프로필, 시클로프로필, 에톡시, 이소-프로폭시, 시클로부틸옥시, 트리플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시를 나타낸다.

36) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 33) 또는 34) 중 어느 하나에 따른 화학식 (V) 의 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

R ¹ 은 에톡시, 트리플루오로메틸, 또는 1,1-디플루오로에틸을 나타낸다.

37) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 33) 또는 34) 중 어느 하나에 따른 화학식 (V) 의 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

R ¹ 은 트리플루오로메틸을 나타낸다.

38) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 33) 내지 37) 중 어느 하나에 따른 화학식 (V) 의 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

R ³ 은 수소, 메틸, 또는 에틸을 나타낸다.

39) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 33) 내지 37) 중 어느 하나에 따른 화학식 (V) 의 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

R ³ 은 메틸, 또는 에틸을 나타낸다.

40) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 33) 내지 39) 중 어느 하나에 따른 화학식 (V) 의 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

R ⁴ 은 메틸, 에틸, 히드록시-메틸, 또는 2-히드록시-프로프-2일을 나타낸다.

41) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 33) 내지 39) 중 어느 하나에 따른 화학식 (V) 의 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

R ⁴ 는 메틸, 또는 히드록시-메틸을 나타낸다.

42) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 33) 내지 41) 중 어느 하나에 따른 화학식 (V) 의 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

R ⁵ 은 메틸, 에틸, 또는 히드록시-메틸을 나타낸다.

43) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 33) 내지 41) 중 어느 하나에 따른 화학식 (V) 의 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때

R ⁵ 은 메틸, 또는 히드록시-메틸을 나타낸다.

44) 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 의 추가 예는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

2-(3-히드록시메틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;

2-(5-히드록시메틸-3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;

2-(3-에틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;

2-(5-에틸-3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;

2-[3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일]-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;

2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;

2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(S)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;

2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-에틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논; 및

1-((R)-4-{4-[2-(1,1-디플루오로-에틸)-피리미딘-5-일]-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일}-2-메틸-피페라진-1-일)-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논.

45) 따라서, 본 발명은 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 구현예 1P) 에 정의된 바와 같은 화학식 (I_P) 의 화합물, 구현예 8) 에 정의된 바와 같은 화학식 (II) 의 화합물, 구현예 13) 에 정의된 바와 같은 화학식 (III) 의 화합물, 구현예 25) 에 정의된 바와 같은 화학식 (IV) 의 화합물, 구현예 33) 에 정의된 바와 같은 화학식 (V) 의 화합물; 및 이의 각 종속을 고려하여 구현예 2) 내지 7), 9) 내지 12), 14) 내지 24), 26) 내지 32), 및 34) 내지 44) 중 어느 하나의 특징에 의해 추가 제한된 화합물; 및 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 특히 자가면역 장애, 염증성 질환, 감염 질환, 이식 거부, 섬유증, 신경변성 장애 및 암과 같은, 특히 CXCR3 를 통한 리간드 시그널링의 기능 이상 또는 CXCR3 수용체의 기능 이상과 관련된 장애 치료에서의 약제로서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히 화학식 (I), (I_P), (II), (III), (IV), 및 (V) 의 화합물과 관련한 하기 구현예들이 가능하고, 그에 따라 각 형태로 구체적으로 개시되고 의도되어진다:

;

상기 목록에서, 상기 숫자는 상기 제공된 그의 넘버링에 따른 구현예를 지칭하며, 반면에 "+" 는 또 다른 구현예의 종속을 지칭한다. 상이한 각 구현예들은 콤마로서 분리된다. 즉, 예를 들어 "20+13+1P+1" 는 구현예 1) 에 종속하는 구현예 1P) 에 종속하는 구현예 13) 에 종속하는 구현예 20) 를 지칭하고, 즉 구현예 "20+13+1P+1" 는 구현예 1P), 13) 및 20) 의 특징에 의해 추가 제한되는 구현예 1) 의 화합물에 해당한다.

화합물, 염, 약학적 조성물, 질병 등에 있어서 복수형이 사용된 경우, 이는 단일 화합물, 염, 질병 등도 의미하는 것으로 의도된다.

구현예 1) 내지 45) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물에 대한 지칭은 적절하고 편리하게 또한 상기 화합물의 염 (및 특히 약학적으로 허용가능한 염) 을 지칭하는 것으로서 이해되어야 한다.

용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 대상 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하고 최소의 목적하지 않는 독성학적 영향을 나타내는 염으로 칭한다. 상기 염은 대상 화합물에서 염기성 및/또는 산성기의 존재에 따라 무기 또는 유기산 및/또는 염기 부가 염을 포함한다. 참조를 위해, 예를 들어 ["Handbook of Phramaceutical Salts. Properties, Selection and Use.", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008]; 및 ["Pharmaceutical Salts and Co-crystals", Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012] 를 참조한다.

본 발명은 또한 동위원소로 표지된, 특히 ²H (중수소) 표지된 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는데, 이 화합물은 화학식 (I) 의 화합물과, 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 일반적으로 발견되는 원자량과는 상이한 원자량을 가진 원자로 각각 치환된 점을 제외하고는 동일하다. 동위원소로 표지된, 특히 ²H (중수소) 표지된 화학식 (I) 의 화합물 및 그의 염은 본 발명의 범위에 속한다. 수소의 더 무거운 동위원소 ²H (중수소) 로의 치환은 더욱더 큰 대사 안정성을 유도하여, 예를 들어 증가되는 생체내 반감기 또는 감소하는 투여량 요구량을 결과로서 제공할 수 있거나, 또는 싸이토크롬 P450 효소의 감소된 억제를 유도하여, 예를 들어 개선된 안전성 프로파일을 결과로서 제공할 수 있다. 본 발명의 한 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 동위원소로 표지되지 않거나, 또는 이들이 오직 하나 이상의 중수소 원자로만 표지된다. 하위 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 전혀 동위원소로 표지되지 않는다. 동위원소로 표지된 화학식 (I) 의 화합물은 이후 기재되는 방법과 유사하게, 그러나 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변형을 이용하여 제조될 수 있다.

단어 "내지" 가 수치 범위를 기술하는데 사용되는 경우, 지시된 범위의 양 끝점은 범위에 명확하게 포함되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 온도 범위가 40 ℃ 내지 80 ℃ 로 기술되는 경우, 끝점 40 ℃ 및 80 ℃ 가 이 범위내에 포함되는 것을 의미하며, 변수가 1 내지 4 의 정수로서 정의되는 경우, 변수가 정수 1, 2, 3 또는 4 인 것을 의미한다.

온도에 관하여서 사용되지 않는다면, 수치 "X" 앞에 놓인 용어 "약" (또는 대안적으로 "대략") 은, 현 출원에서 (X) - (X 의 10%) 내지 (X) + (X 의 10%) 의 간격, 바람직하게는 (X) - (X 의 5%) 내지 (X) + (X 의 5%) 의 간격을 지칭한다. 온도의 특정한 경우에서는, 온도 "Y" 앞에 놓인 용어 "약" (또는 대안적으로 "대략") 은, 현 출원에서 온도 Y - 10℃ 내지 Y + 10℃ 의, 바람직하게는 Y - 5℃ 내지 Y + 5℃ 의 간격을 지칭한다. 또한, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "실온" 은 약 25℃ 의 온도를 지칭한다.

구현예 1) 내지 45) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예를 들어 장 (예컨대, 특히 경구) 또는 비장관 (국소 적용 또는 흡입) 투여를 위한 약학적 조성물 형태로 사용될 수 있다.

약학적 조성물의 생산은 당업자에게 익숙한 방식으로 (예를 들어 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참고), 기술된 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로는 기타 치료학적으로 가치 있는 물질과 조합해, 적합하고 무독성이며 불활성인 치료학적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 요구된다면 통상의 약학적 애쥬번트와 함께 생약 투여 형태로 제공함으로써, 달성될 수 있다.

본 발명은 또한 구현예 1) 내지 45) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 활성 양을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 본원에서 언급된 질병 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 투여량은 1 일 1 mg 내지 1000 mg, 특히 1 일 5 mg 내지 500 mg, 보다 특히 1 일 25 mg 내지 400 mg, 특히 1 일 50 mg 내지 200 mg 으로 이루어진다.

의심의 여지 없이, 화합물이 특정 질환의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 기재되는 경우, 이러한 화합물은 상기 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용하기에 마찬가지로 적합하다.

본 발명의 또 다른 측면은 환자의 상기 언급된 바와 같은 질병 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것으로서, 이는 상기 환자에게 구현예 1) 내지 45) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적으로 활성인 양을 투여하는 것을 포함한다.

구현예 1) 내지 45) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 에 따른 화합물은 CXCR3 을 통한 리간드 시그널링의 기능 이상 또는 CXCR3 수용체의 기능이상과 관련된 장애의 예방 또는 치료에 유용하다.

CXCR3 수용체 또는 그의 리간드의 기능 장애와 관련된 상기 장애는 인간 CXCR3 수용체의 조절제가 요구되는 질병 또는 장애이다. 상기 언급된 장애는 자가면역 장애, 염증성 질환, 감염 질환, 이식 거부, 섬유증, 신경변성 장애 및 암을 포함하는 것과 같이 특히 정의된다.

자가면역성 장애는 류마티스 관절염 (RA); 다발성 경화증 (MS); 염증성 장 질환 (IBD, 특히 크론병 및 궤양성 대장염 포함); 전신 홍반 루푸스 (SLE); 건선; 건선성 관절염; 루푸스 신염; 간질성 방광염; 복강 질환; 항인지질 증후군; 갑상선염, 예컨대 하시모토 갑상선염; 림프구성 갑상선염; 중증 근무력증; 유형 I 당뇨병; 포도막염; 상공막염; 공막염; 가와사키병; 포도막-망막염; 후측 포도막염; 베체트병 관련 포도막염; 포도막수막염 증후군; 알레르기성 뇌척수염; 아토피성 질환, 예컨대 비염, 결막염, 피부염; 및 류마티스성 열 및 감염후 사구체신염을 포함하는 감염후 자가면역성 질환을 포함하는 것과 같이 정의될 수 있다. 하위-구현예에서, 자가면역 장애는 류마티스 관절염 (RA); 다발경화증 (MS); 크론병 및 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 장 질환 ; 전신홍반 루푸스 (SLE); 루푸스 신장염; 간질성 방광염; 복강 질환; 및 제 I 형 당뇨병을 포함한다.

염증성 질환은 천식; COPD; 죽상경화증; 심근염; 건조 안구 질환 (쇼그렌 건조 안구 증후군 포함); 염증성 근육병증; 사코이드증; 폐동맥 고혈압, 특히 사코이드증과 연관된 폐동맥 고혈압; 및 비만을 포함하는 것으로서 정의될 수 있다.

감염 질환은 여러 감염원에 의해 매개된 질병 및 그로부터 야기된 합병증; 예컨대 말라리아, 뇌 말라리아, 나병, 결핵, 인플루엔자, 톡소포자충, 뎅기, B 및 C 형 간염, 단순 헤르페스, 리슈만편모충증, 클라미디아트라코마티스, 라임병, 서부 나일강 바이러스로서 정의될 수 있다.

이식 거부는 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막 및 피부와 같은 이식된 장기의 거부; 줄기 세포 이식에 의해 야기된 이식편대숙주 질환 및 만성 동종이식 혈관병을 포함하는 것으로서 정의될 수 있다.

섬유증은 간경화 (원발 쓸개관 간경화증 (PBC) 및 자가면역 간염 포함), 특발성 폐 섬유증, 신장 섬유증, 심내막심근 섬유증, 전신경화증, 및 관절섬유증 (arthrofibrosis) 을 포함하는 것으로서 정의될 수 있다.

신경변성 장애는 다발경화증 (재발성 감퇴 다발경화증 및 진행성 다발경화증 포함), 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, HIV 연관 치매, 프리온 매개 신경변성, 간질, 뇌졸중, 대뇌 허혈, 뇌성마비, 시각신경척수염, 임상적 독립 증후군, 알퍼스병, 근위축측삭경화증 (ALS), 노인 치매, 레비소체 치매, 레트 증후군, 척수 외상, 외상성 뇌손상, 중추삼차 신경통, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증, 길랭-바레 증후군, 혀인두신경통, 경도 인지 장애, 인지력 감퇴, 척수 근육 위축, 및 뇌 말라리아와 같은 신경세포 사멸을 수반하는 신경변성 및 병태를 포함하는 것으로서 정의될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 신경변성 장애는 추가로 기면증을 포함하는 것으로서 정의될 수 있다.

암은 모든 종류의 암, 예컨대 대장 암, 직장 암, 유방 암, 폐암, 비소세포 폐암, 전립선암, 식도 암, 위암, 간암, 담관암, 비장암, 신장암, 방광 암, 자궁 암, 난소 암, 자궁경부 암, 고환 암, 갑상선암, 췌장 암, 뇌종양, 혈액 종양, 호염기 샘종, 프로락틴분비선종, 고프로락틴혈증, 선종, 자궁내막 암, 결장 암; 만성 림프성 백혈병 (CLL); 및 특히 이들 암의 전이 확장을 포함하는 것으로서 정의될 수 있다.

특히, 구현예 1) 내지 45) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 군의 질병 및 장애 중 하나, 몇 개 또는 전부로부터 선택된 질병의 예방 또는 치료에 적합하다:

1) 류마티스 관절염 (RA); 다발경화증 (MS); 염증성 장 질환 (IBD; 크론병 및 궤양성 대장염 포함); 전신홍반 루푸스 (SLE); 건선; 루푸스 신장염; 및 제 I 형 당뇨병으로부터 선택된 자가면역 장애;

2) COPD; 건조 안구 질환 (쇼그렌 건조 안구 질환 포함); 근육병증 (염증성 근육병증 포함); 및 사코이드증으로부터 선택된 염증성 질환;

3) 이식편대숙주 질환으로부터 선택된 이식 거부;

4) 간경화 (원발 쓸개관 간경화증 (PBC) 및 자가면역 간염 포함) 로부터 선택된 섬유증; 및

5) 길랭-바레 증후군으로부터 선택된 신경변성 장애.

화학식 (I) 의 화합물의 제조

본 발명의 추가 측면은, 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법이다. 본 발명의 화학식 (I) 에 따른 화합물은 시판품으로부터 제조될 수 있거나, 실험부에 기재된 방법; 유사 방법; 또는 하기 개괄된 일련의 순서의 반응식 (이때, X, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및R⁸ 는 화학식 (I) 에 대해 정의된 바와 같음) 에 따라 익히 공지된 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 본원에 사용된 기타 약어는 명백히 정의되거나 또는 실험 섹션에서 정의된 바와 같다. 일부 예에서, 일반기 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸ 는 하기 반응식에서 예시된 집결체와 양립 가능하지 않을 수 있으므로, 보호기 (PG) 의 사용을 요구할 것이다. 보호기의 이용은 당업계에 익히 공지되어 있다 (예, "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999 참조). 상기 논의를 위해, 이러한 보호기는 필요시 준비될 것이라는 점이 추정될 것이다. 수득된 화합물은 또한 염, 특히 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 그 자체로 공지된 방식으로 변환될 수 있다.

일반적인 제조 경로:

반응식 1

화학식 (I) 의 화합물은 바람직하게 온도 약 RT 에서, DCM 과 같은 적합한 용매 중 DIPEA 와 같은 적합한 염기의 존재 하에서, HATU 와 같은 표준 펩티드 결합 방법을 이용하여 카르복실산 유도체 (2) 와의 아미드 커플링을 제 1 단계에서 통해 구조 (1) 의 화합물로부터 출발해 (반응식 1) 합성할 수 있다. 수득된 구조 (3) 의 화합물을, 표준 조건 (예 MeOH 중 aq. NaOH) 을 이용하여 염기성 매질에서 비누화하고, 구조 (4) 의 화합물의 카르복실기를 RT 에서 THF 중 LiBr 및 (디아세톡시요오도)벤젠을 이용하여 상응하는 브롬화 티아졸 (5) 로 변환한다. 대안적으로, 실온에서 THF 중 리튬 아세테이트 및 NBS 를 활용할 수 있다. 스즈키 커플링을, 구조 (6) 의 커플링 파트너 (이때, R 은 수소 또는 알킬을 나타냄) 를 이용하고, 스즈키 반응의 표준 조건을 이용해, aq. Na₂CO₃, K₂CO₃ 또는 K₃PO₄ 와 같은 적합한 염기의 존재 하에서, 리간드로서 트리시클로헥실포스핀과 함께 Pd₂(dba)₃, Pd(PPh₃)₄ 또는Pd(PPh₃)₂Cl₂ 와 같은 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에서, 적합한 용매, 예컨대 MeCN 또는 디옥산 중, 바람직하게는 80℃ 내지 100℃ 의 가열 하 수행한다.

반응식 2

구조 (1) 의 화합물은, 반응식 2 에서 개설된 반응 순서에 따라 합성될 수 있다. 2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카르복실산은 온도 약 -78℃ 에서 THF 중 n-부틸 리튬 및 브롬으로 처리된다. 생성 브롬화 화합물은 MeOH 중 황산을 이용하고 약 70℃ 온도에서 가열하여 에스테르화될 수 있다. DIPEA 와 같은 적합한 염기의 존재 하, MeCN 와 같은 적합한 용매 중, 및 약 80℃ 의 온도에서 시판중인 피페라진 유도체 (7) 을 이용하는 친핵성 방향족 치환으로 구조 (8) 의 화합물이 제공된다. 중간체 (8) 의 Boc 보호기는 후속해서 표준 산성 조건 하에서, 바람직하게는 EA, 디옥산, Et₂O, EtOH 또는 그 혼합물과 같은 적합한 용매 중 HCl, 또는 DCM 중 TFA 를 이용하여, 약 실온의 온도에서 절단되어 구조 (1) 의 화합물을 제공할 수 있다.

반응식 3

화학식 (I) 의 화합물에 대한 대안 경로는, 중간체 (8) (이는, 표준 조건 하 (예 MeOH 중 aq. NaOH) 비누화되어 구조 (9) 의 화합물을 제공함) 로부터 출발해 고안될 수 있다 (반응식 3). 브롬화 티아졸 (10) 으로의 변환 후, 구조 (11) 의 화합물로의 스즈키 반응, Boc 탈보호화 및 마지막의 아미드 커플링으로 반응식 1 에 이미 기재된 합성 단계에서의 화학식 (I) 의 원하는 화합물이 제공된다.

반응식 4

화학식 (I) 의 화합물로의 제 3 의 경로는, 촉매로서 Pd(tBu₃P)₂, 염기로서 Cs₂CO₃, 용매로서 TBACl 및 DMF 를 이용하여, 마이크로파 오븐에서 170℃ 에서 반응 혼합물을 가열함으로써 브롬화 유도체 (12) 로 커플링될 수 있는 중간체 (4) 의 데카르복시 아릴화 (decarboxylative arylation) 를 바탕으로 한다 (반응식 4).

반응식 5

구조 (2) 의 화합물은 시판 중이거나, 또는 반응식 5 에 나타낸 경로에 따라 합성될 수 있다. 구조 (13) 의 화합물은 식 X-CH₂-COO(PG) (식 중, X 는 이탈기, 예컨대 브롬이고, PG 는 산 작용기에 적합한 보호기 (예, 벤질) 임) 의 아세트산 유도체를 염기, 예컨대 Cs₂CO₃ 의 존재 하, 적합한 용매, 예컨대 MeCN 의 존재 하, 대략 RT 의 실온에서 이용하여 알킬화 될 수 있다. R⁴ 또는 R⁵ 이 히드록시로 단치환된 (C_1-4)알킬을 나타내는 경우, 상기 히드록시기는 적합한 보호기, 예컨대 TBS 로, 화학식 X-CH₂-COO(PG) 의 아세트산 유도체로의 알킬화 이전에 보호될 수 있고, 이때 보호기는 대략 RT 의 온도에서 THF 중 TBAF 와 같은 조건 하 화학식 (I) 의 화합물의 합성의 마지막 단계에서 제거될 수 있다.

촉매로서 Pd/C 및 용매로서 EtOH 를 대략 RT 의 온도에서 이용하여, H₂ 하 벤질 탈보호화와 같은 중간체 (14) 의 탈보호화로, 구조 (2) 의 화합물을 도출해낸다. 기타 적합한 산 작용 보호기 및 보호화 및 탈보호화 방법은 당업자에게 익히 공지되어 있다 (특히, "Protective groups in organic synthesis", Greene T. W. 및 Wuts P. G. M., Wiley-Interscience, 1999 참조).

구조 (6),(12) 및 (13) 의 화합물은 시중에서 입수가능하거나, 또는 실험부에 기재된 방법과 유사하게 하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 구조 (6) 의 화합물은 대략 -78℃ 의 온도에서 톨루엔 및 THF 중 n-BuLi 및 트리이소프로필 보레이트를 이용하여 구조 (12) 의 화합물로부터 제조될 수 있다.

실험 섹션:

약어 (본원에서 및 상기 상세한 설명에서 이용됨):

aq. 수성

Boc tert.-부틸옥시카르보닐

BSA 소혈청 알부민

Bu 부틸

CC 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피

CHO 중국 햄스터 난소

CV 컬럼 부피

d 더블릿 (doublet)

dba 디벤질리덴아세톤

DCM 디클로로메탄

DEA 디에틸아민

DIPEA N-에틸디이소프로필아민

DMAP 4-디메틸아미노피리딘

DMF 디메틸포름아미드

DMSO 디메틸술폭시드

Dppf 1,1'- 비스(디페닐포스파닐) 페로센

EA 에틸 아세테이트

EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산

EGTA 에틸렌 글리콜 테트라아세트산

Eq 당량

Et 에틸

FBS 소태아 혈청

FLIPR 형광 영상 플레이트 판독기

Fluo-4-AM 2-{[2-(2-{5-[비스(카르복시메틸)아미노]-2-메틸페녹시}에톡시)-4-(2,7-디플루오로-6-히드록시-3-옥소-3H-잔텐-9-일)페닐](카르복시메틸)아미노}아세트산

G418 (2R,3S,4R,5R,6S)-5-아미노-6-[(1R,2S,3S,4R,6S)-4,6-디아미노-3-[(2R,3R,4R,5R)-3,5-디히드로xy-5-메틸-4-메틸아미노옥산-2-일]옥시-2-히드록시시클로헥실]옥시-2-(1-히드록시에틸)옥산-3,4-디올

h 시간(들)

HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

HBSS 행크 염 평형 용액

HEPES 4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-에탄술폰산

Hep 헵탄

HV 고 진공

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

LC 액체 크로마토그래피

M 몰농도 [mol L^-1]

Me 메틸

MS 질량 분석

min 분(들)

N 노르말 농도

NBS N-브로모숙신이미드

org. 유기성

Pd/C 탄소 상 팔라듐

PG 보호기

Ph 페닐

rpm 분 당 회전

RT 실온

S 싱글렛 (singulet)

sat. 포화

sc 피하

sec 초(들)

TBACl 테트라부틸암모늄 클로라이드

TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드

TBS tert-부틸디메틸실릴

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라히드로푸란

TLC 박층 크로마토그래피

t_R 체류 시간

UPLC 초성능 액체 크로마토그래피

I. 화학

하기의 실시예는 본 발명의 생물학적으로 활성인 화합물의 제조법을 예시하나 그의 범위를 전부 제한하는 것은 아니다.

일반: 모든 온도는 섭씨를 의미한다 (℃). 달리 언급되지 않는 한, 상기 반응은 아르곤 분위기 하 실온에서 실시되고, 자석 교반기 바가 장착된 불꽃 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 실시된다.

사용된 특성화 방법

LC-MS 체류 시간은 하기 용리 조건을 이용하여 수득된다:

A) LC-MS (A):

Acquity UPLC Column Manager (60℃) 에서 온도조절된, Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛ 2.1x50 mm ID 컬럼 (Waters) 을 이용하였다. 두 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A = 물 + 0.05% 포름산; 용매 B = MeCN + 0.045% 포름산. 용리액 유동 속도는 1.0mL/min 이고, 용리 초기부터 시간 t 의 함수로 용리 혼합물 비율의 특징을 하기 표에 요약한다 (두 연속 시간 지점 사이에 선형 구배를 이용함):

B) LC-MS (B):

40℃ 에서 온도조절된 Zorbax SB-Aq, 3.5 ㎛, 4.6x50mm 컬럼. 두 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A= 물 + 0.04%TFA; 용매 B = MeCN. 용리액 유동 속도는 4.5　mL/min 이고, 용리 초기부터 시간 t 의 함수로 용리 혼합물 비율의 특징을 하기 표와 같이 요약한다 (두 연속 시간 지점 사이에 선형 구배를 이용함):

C) LC-MS (C):

Acquity UPLC Column Manager (60℃) 에서 온도조절된 Acquity UPLC HSS T3 C18 1.8 ㎛ 2.1x50 mm ID 컬럼 (Waters) 을 이용하였다. 두 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A = 물 + 0.05% 포름산; 용매 B = MeCN + 0.045% 포름산. 용리액 유동 속도는 1mL/min 이고, 용리 초기부터 시간 t 의 함수로 용리 혼합물 비율의 특징을 하기 표와 같이 요약한다 (두 연속 시간 지점 사이에 선형 구배를 이용함):

D) LC-MS (D):

Acquity UPLC Column Manager (60℃) 에서 온도조절된 Acquity UPLC HSS T3 C18 1.8 ㎛ 2.1x50 mm ID 컬럼 (Waters) 를 이용했다. 두 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A = 물 + 0.05% TFA; 용매 B = MeCN +0.045% TFA. 용리액 유동 속도는 1mL/min 이고, 용리 초기부터 시간 t 의 함수로 용리 비율의 특징을 하기와 같이 요약한다 (두 연속 시간 지점 사이에 선형 구배를 이용함):

E) LC-MS (E):

Acquity UPLC Column Manager (60℃) 에서 온도조절된, Acquity UPLC CSH C18 1.7 ㎛ 2.1x50 mm ID 컬럼 (Waters) 을 이용했다. 두 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A = 물 + 0.05% 포름산; 용매 B = MeCN +0.045% 포름산. 용리액 유동 속도는 1mL/min 이고, 용리 초기부터 시간 t 의 함수로 용리 혼합물 비율의 특징을 하기 표와 같이 요약한다 (두 연속 시간 지점 사이에 선형 구배를 이용함):

사용된 제조용 LC-MS 방법:

제조용 LC-MS 에 의한 정제는 이하 설명되는 조건 하에서 수행된다.

I) 제조용 LC-MS (I):

X-Bridge 컬럼 (Waters C18, 10μM OBD, 30x75 mm) 을 이용했다. 두 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A = 물 + 0.5% NH₄OH (25%); 용매 B = MeCN. 용리액 유동 속도는 75 mL/min 이고, 용리 초기부터 시간 t 의 함수로 용리 혼합물 비율의 특징을 하기 표와 같이 요약한다 (두 연속 시간 지점 사이에 선형 구배를 이용함):

II) 제조용 LC-MS (II):

III) 제조용 LC-MS (III):

X-Bridge 컬럼 (Waters C18, 10μM OBD, 30x75 mm) 를 이용했다. 두 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A = 물 + 0.5% 포름산; 용매 B = MeCN. 용리액 유동 속도는 75 mL/min 용리 초기부터 시간 t 의 함수로 용리 혼합물 비율의 특징을 하기 표와 같이 요약한다 (두 연속 시간 지점 사이에 선형 구배를 이용함):

IV) 제조용 LC-MS (IV):

Atlantis 컬럼 (Waters T3, 10μM OBD, 30x75 mm) 을 이용했다. 두 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A = 물 + 0.5% 포름산; 용매 B = MeCN. 용리액 유동 속도는 75 mL/min 용리 초기부터 시간 t 의 함수로 용리 혼합물 비율의 특징을 하기 표와 같이 요약한다 (두 연속 시간 지점 사이에 선형 구배를 이용함):

V) 제조용 LC-MS (V):

Atlantis 컬럼 (Waters T3, 10μM OBD, 30x75 mm) 을 이용했다. 두 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A = 물 + 0.5% 포름산; 용매 B = MeCN. 용리액 유동 속도는 75 mL/min 이고, 용리 초기부터 시간 t 의 함수로 용리 혼합물 비율의 특징을 하기 표와 같이 요약한다 (두 연속 시간 지점 사이에 선형 구배를 이용함):

VI) 제조용 LC-MS (VI):

X-Bridge 컬럼 (Waters C18, 5μM OBD, 19x50 mm) 을 이용했다. 두 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A = 물 + 0.1% NH₄OH (25%); 용매 B = MeCN + 0.1% NH₄OH (25%). 용리액 유동 속도는 40 mL/min 이고, 용리 초기부터 시간 t 의 함수로 용리 혼합물 비율의 특징을 하기 표와 같이 요약한다 (두 연속 시간 지점 사이에 선형 구배를 이용함):

구매 1:

구배 2

VII) 제조용 LC-MS (VII):

VIII) 제조용 LC-MS (VIII):

Gemini 컬럼 (Phenomenex NX 10㎛, 30x100mm) 을 이용했다. 두 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A = 물 + 0.5% NH₄OH; 용매 B = 아세토니트릴. 용리액 유동 속도는 100 mL/min 이고, 용리 초기부터 시간 t 의 함수로 용리 혼합물 비율의 특징을 하기 표와 같이 요약한다 (두 연속 시간 지점 사이에 선형 구배를 이용함):

사용된 제조용 키랄 HPLC 방법:

제조용 키랄 HPLC 에 의한 정제는 이하 기술된 조건을 이용하여 수행된다.

I) 제조용 키랄 HPLC (I):

ChiralCel OD-H 컬럼 (5㎛, 20x250mm) 을 이용했다. 용리 용매는 Hep/EtOH/DEA 70/30/0.1 이고, 15 분, 16 mL/min 의 유속으로 실시한다.

II) 제조용 키랄 HPLC (II):

ChiralPak IB 컬럼 (5㎛, 20x250mm) 을 이용했다. 용리 용매는 Hep/EtOH/DEA 70/30/0.1 이고, 11 분 및 19 mL/min 의 유속으로 실시한다.

실시예 1: 2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(4-메톡시-페닐)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논

1.1. 5-브로모-2-트리플루오로메틸-티아졸-4-카르복실산

아르곤 하, -78℃ 까지 냉각된 2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카르복실산 (3.2g) 의 무수 THF (60mL) 중 용액에, n-BuLi (헥산 중 1.6M, 21.3mL) 를, 내부 온도가 -60℃ 를 초과해 상승하지 않게, 15 분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, Br₂ (0.92mL) 의 시클로헥산 (8mL) 중 용액을 적가해 내부 온도를 -60℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 혼합물을 -78℃ 에서 2h 동안 교반하고, 조심스럽게 물 (50mL) 첨가로써 켄칭했다 (quench). pH=2 까지 시트르산 (10%) 을 첨가하고, 그 혼합물을 EA 로 추출했다. 유기층을 염수 (brine) 으로 세정, 건조 (MgSO₄), 여과 제거하고 증발 건조시켜 4.15g 의 갈색 고체를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 이용했다. LC-MS (B): t_R = 0.67min. F-NMR (CD₃OD): -63.57ppm (s).

1.2. 5-브로모-2-트리플루오로메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르

중간체 1.1 (12g) 의 MeOH (130mL) 중 용액에, H₂SO₄ (6.5mL) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 3h 동안 교반했다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 sat. aq. Na₂CO₃ 으로 켄칭하고, 용매를 부분적으로 증발시켜냈다. 잔류물을 DCM 으로 희석하고, aq. sat. Na₂CO₃ (1x), 물 (1x) 및 염수 (1x) 로 세정하고, 수성 상을 DCM (2x) 으로 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO₄ 상 건조하고, 여과해내고, 증발시키고 HV 하 건조시켜 12g 의 갈색 레진 (resin) 을 수득했다. LC-MS (B): t_R = 0.83min. F-NMR (CD₃OD): -63.59ppm (s).

1.3. (R)-4-(4-메톡시카르보닐-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

중간체 1.2 (10g) 의 MeCN (250mL) 중 용액에, (R)-1-N-Boc-2-메틸피페라진 (7.19g) 및 DIPEA (8.85mL) 를 RT 에서 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 43h 동안 교반했다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EA 로 희석시키고 물 및 염수로 세정했다. 수성층을 EA 로 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO₄ 상 건조시키고, 여과해내고 증발 건조시켰다. 미정제물 (crude) 를 CC (Biotage, SNAP 340g, 용매 A: Hep; 용매 B: EA; %B 구배: 5CV 에서 10, 5CV 에서 10 내지 30, 5CV 에서 30) 로써 정제해 9.14g 의 황색 레진을 수득했다. LC-MS (B): t_R = 0.97min; [M+H]⁺: 410.0.

1.4. 5-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르, 히드로클로라이드 염

디옥산 (30mL) 중 4M HCl 중 중간체 1.3 (4.5g) 의 용액을 RT 에서 2 시간 교반했다. 용매를 감압 하 제거해 3.66g 의 베이지색 고체를 수득했다. LC-MS (B): t_R = 0.54min; [M+H]⁺: 310.0.

1.5. (R)-메틸 5-(4-(2-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카르복실레이트

(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 (2.25g) 및 중간체 1.4 (3.4g) 의 DCM (100mL) 중 현탁액에, HATU (6.06g) 및 DIPEA (5.62g) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 혼합물을 DCM 으로 희석하고, aq. sat. NaHCO₃ (2x) 으로 세정하고, 수성층을 DCM (3x) 으로 추출했다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄상 건조시키고, 건조될 때까지 농축했다. 미정제물을 CC (Biotage, SNAP 340g 카트리지, 용매 A: DCM; 용매 B: DCM/MeOH 8:2; %B 구배: 1CV 에서 0, 3CV 에서 0 내지 15, 5CV 에 있어서 15, 5CV 에서 15 내지 30) 로써 정제해, 5.02g 를 백색 폼 (foam) 으로서 수득했다. LC-MS (B): t_R = 0.68min; [M+H]⁺: 446.8.

1.6. (R)-5-(4-(2-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카르복실산

중간체 1.5 (2.5g) 의 MeOH (25 mL) 중 용액에, aq. NaOH (1M, 25 mL) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 농축 건조시키고, 시트르산 (10%) 을 pH=2-3 까지 첨가했다. 혼합물을 DCM (3x) 로 추출하고, 조합된 유기층을 Na₂SO₄ 상 건조하고, 여과해내고, 증발시켜, 1.73g 를 백색 고체로서 수득했다. LC-MS (B): t_R = 0.60min; [M+H]⁺: 432.8.

1.7. (R)-1-(4-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)-2-메틸피페라진-1-일)-2-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에타논

중간체 1.6 (1g) 의 THF (20mL) 중 용액에, LiBr (203mg) 및 (디아세톡시요오도)벤젠 (760mg) 를 RT 에서 첨가했다. 생성 현탁액을 실온에서 15h30 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H₂O 로 희석하고, DCM (3x) 으로 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO₄ 상 건조하고, 여과해내고, 증발 건조시켰다. 미정제물을 CC (Biotage, SNAP 100g 카트리지, 용매 A: DCM; 용매 B: DCM/MeOH 8:2; %B 구배: 1CV 에서 0, 3CV 동안 0 내지 10, 5CV 동안 10, 3CV 에서 10 내지 2, 5CV 에서 20, 3CV 에서 20 내지 30%) 로써 정제해 0.96g 을 백색 폼으로서 수득했다. LC-MS (B): t_R = 0.76min; [M+H]⁺: 466.8.

1.8. 2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(4-메톡시-페닐)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논

4-메톡시페닐보론산 (20mg), Pd₂(dba)₃ (4.0mg) 및 트리시클로헥실포스핀 (3.0mg) 을 함유하는 바이알에, 탈기 1M aq. K₃PO₄ 용액 (0.15mL) 및 중간체 1.7 (41mg) 의 디옥산 (0.6mL) 중 탈기 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 아르곤 하에서 90℃ 에서 교반했다. MeOH 를 첨가하고, 반응 혼합물을 MeOH 로 앞서 조건화된 중성 알루미나 카트리지를 통해 여과시켰다. Prep LC-MS (VI, 구배 1) 에 의한 정제로, 28mg 의 원하는 화합물을 수득했다. LC-MS (A): t_R = 1.08min; [M+H]⁺: 495.4.

실시예 2 내지 실시예 16 의 것은 실시예 1, 단계 1.8 에 기재된 절차에 따라 적절한 보론산 유도체를 이용하여 합성하였다. 실시예 2 내지 실시예 16 의 LC-MS 데이타는 하기 표에 열거한다. 사용된 LC-MS 조건은 LC-MS (A) 였다. Prep LC-MS (VI, 구배 2) 에 의해 정제된 실시예 2, 7 및 9 를 제외하고 모든 실시예는 Prep LC-MS (VI, 구배 1) 로써 정제했다.

실시예 17: 2-(3-디메틸아미노메틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논

17.1. 메틸-(5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르

에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (492mg) 의 MeCN (10mL) 중 현탁액에, Amberlyst A21 (1.12g) 를 첨가했다. 현탁액을 RT 에서 15 분 동안 교반하고, 여과해내고, tert-부틸(2-히드라지노-2-옥소에틸)메틸카르바메이트 (0.761mL) 를 여과액에 첨가했다. 반응 혼합물을 92 시간 동안 50℃ 에서, 및 100℃ 에서 8 시간 동안 교반한 다음 증발 건조시켰다. 잔류물을 CC (EA/MeOH 1/0, 이후 9/1) 에 의해 정제해 황색 오일로서 520mg 을 수득했다. LC-MS (B): t_R = 0.54min; [M+H]⁺: 227.1.

17.2. 벤질 2-(3-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세테이트

중간체 17.1 (470mg) 의 MeCN (20mL) 중 용액에, Cs₂CO₃ (677mg) 를 첨가한 후, 벤질 브로모아세테이트 (0.343mL) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM 에 녹이고 물로 세정했다. 수성층을 DCM 으로 추출하고, 조합된 유기층을 Na₂SO₄ 상 건조하고, 여과해내고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 CC (Hep/EA 1/1 다음 DCM/MeOH 9/1) 로써 정제해 290mg 를 황색 오일로서 수득했다. LC-MS (B): t_R = 0.83min; [M+H]⁺: 375.1. ¹H-NMR (CD₃OD): 7.39-7.35 (m, 5H); 5.24 (s, 2H); 5.09 (s, 2H); 4.43 (m, 2H); 2.89 (m, 3H); 2.41 (s, 3H); 1.44 (d, 9H). 5.09ppm 에서 CH₂ 와 2.41ppm 에서 CH₃ 사이에 Roesy 시그널이 나타난다.

17.3. (5-메틸-3-메틸아미노메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르

중간체 17.2 의 Boc 보호기를, 실시예 1 단계 1.4 의 것과 유사한 방법을 이용하나, 중간체 1.3 를 중간체 17.2 로 대체해 절단하였다. LC-MS (B): t_R = 0.53min; [M+H]⁺: 275.1.

17.4. (3-디메틸아미노메틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르

중간체 17.3 (250mg) 및 포름알데히드 (수중 36.5%, 27.4mg)의 DCM (8mL) 중 용액을 실온에서 하룻밤 교반했다. NaBH(OAc)₃ (272mg) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하고, DCM 으로 희석하고 물로 세정했다. 수성상을 DCM 으로 추출하고, 증발 건조시켜 150 mg 를 무색 오일로서 수득했다. LC-MS (B): t_R = 0.54min; [M+H]⁺: 289.1.

17.5. (3-디메틸아미노메틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산

EtOH (10mL) 중 Pd/C (28mg), 중간체 17.4 (150mg) 를 함유하는 플라스크를 비우고, 다시 아르곤 (3x) 로 채우고, 그후 비우고 H₂ (3x) 로 다시 메운 후 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그 (celite plug) 상 여과하고 여과물을 증발 건조시켜 77mg 을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS (B): t_R = 0.15min; [M+H]⁺: 199.2.

17.6. (R)-4-(4-카르복시-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

중간체 1.3 (4.25g) 의 EtOH (40mL) 중 용액에, 1M NaOH (40mL) 를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1h20 동안 교반했다. 용매를 증발해내고, 잔류물을 pH2 로 수성 시트르산 (10%) 를 첨가하여 산성화시켰다. 수성층을 DCM (3x) 으로 추출하고, 조합된 유기층을 Na₂SO₄ 상 건조시키고, 농축 건조시켜 4.1g 을 오렌지색 고체로서 수득했다. LC-MS (B): t_R = 0.88min; [M+H]⁺: 395.9.

17.7. (R)-4-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

상기 화합물을 실시예 1 단계 1.7 의 방법과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 17.6 를 중간체 1.6 대신 이용해 제조했다. LC-MS (B): t_R = 1.04min; [M+H]⁺: 429.2.

17.8. (R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

중간체 17.7 (1.63g), 2-에톡시피리미딘-5-보론산 (778mg), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (152mg), 1M Na₂CO₃ (12mL) (MeCN (12mL) 중) 의 혼합물을 80℃ 에서 아르곤 하 하룻밤 격렬히 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고, H₂O 로 희석시키고, DCM (3x) 으로 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO₄ 로 건조시키고, 여과해내고, 증발 건조시켰다. 미정제물을 CC (Biotage, SNAP 50g 카트리지, 용매 A: Hep; 용매 B: EA; %B 구배: 5CV 동안 10, 5CV 동안 10 에서 30, 3CV 동안 30) 로써 정제해 1.35g 을 담황색 레진으로서 수득했다. LC-MS (B): t_R = 1.04min; [M+H]⁺: 473.9.

17.9. 2-에톡시-5-[5-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일]-피리미딘

중간체 17.8 (1.32g) 의 DCM (45mL) 중 용액에, TFA (4.28mL) 를 실온에서 첨가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 1M NaOH 로 pH=14 까지 처리하고, DCM (3x) 으로 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO₄ 상 건조시키고, 여과해내고, 증발시키고, HV 에서 건조시켜 1.01g 를 베이지색 고체로서 수득했다. LC-MS (B): t_R = 0.64min; [M+H]⁺: 374.0.

17.10. 2-(3-디메틸아미노메틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논

중간체 17.5 (26mg), 중간체 17.9 (50mg), HATU (66mg), 및 DIPEA (34㎕) (DCM (1.5mL) 중) 의 혼합물을, 1h40 동안 RT 에서 교반했다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 미정제물을 Prep LC-MS (I) 로써 정제해 38mg 를 백색 고체로서 수득했다. LC-MS (D): t_R = 1.23min; [M+H]⁺: 554.5.

실시예 18 및 실시예 19: 1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-에틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논 및 1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(5-에틸-3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논

실시예 18 및 19 에 있어서의 산 전구체:

단계 18.1. MeCN (6mL) 중 에틸아세트이미데이트 히드로클로라이드 (500mg) 에, Amberlyst A21 (1.14g) 를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 15 분 교반했다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 레진을 MeCN (1mL) 로 세정했다. 프로파노산 히드라지드 (353mg) 를 여과액에 첨가하고, 생성된 백색 현탁액을 아르곤 하 4 d 동안 50℃ 에서 및 80℃ 에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 증발시켰다. CC (Biotage, SNAP 10g 카트리지, 용매 A: DCM; 용매 B: MeOH; %B 구배: 6CV 동안 10, 3CV 에 걸쳐 10 에서 20, 6CV 에 동안 20) 후 제 2 CC (Biotage, SNAP 10g 카트리지, 용매 A: DCM; 용매 B: DCM/MeOH 8:2; %B 구배: 7CV 동안 25, 3CV 에 걸쳐 25 에서 50, 5CV 동안 50) 로써 정제하여, 3-에틸-5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸 (황색 오일로서 125mg) 을 수득했다. LC-MS (B): t_R = 0.21min; [M+H]⁺: 112.4.

단계 18.2: 중간체 17.1 를 대신해 단계 18.1 의 3-에틸-5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸을 이용해 실시예 17 단계 17.2 의 것과 유사한 방법에 따랐다. 위치이성질체 (regioisomer) 혼합물을 수득했다: (3-에틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르 및 (5-에틸-3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르.

단계 18.3: 단계 18.2 의 중간체가 중간체 17.4 를 대신해, 실시예 17 단계 17.5 의 방법과 유사한 방법을 따랐다. 위치이성질체의 혼합물 (45:55) 을 수득했다: (3-에틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 및 (5-에틸-3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산.

DCM (6mL) 중 단계 18.3 에서 기술된 산 전구체 혼합물 (85mg) 의 현탁액에, 중간체 17.9 (199mg), DIPEA (129㎕) 및 HATU (249mg) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1h30 동안 교반했다. 혼합물을 증발시키고, Prep LC-MS (IV) 다음 제조용 키랄 HPLC (I) 로 정제했다. 양 분획을 DCM 에 녹이고, 물 (2x) 로 세정하고, 수성층을 DCM (1x) 로 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO₄ 상 건조시키고, 여과해내고 증발시키고 HV 에서 건조시켰다.

제 1 용리 분획 (실시예 18): 1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-에틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논: 102mg 황색 레진. LC-MS (A): t_R = 1.02min; [M+H]⁺: 525.4.

제 2 용리 분획 (실시예 19): 1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(5-에틸-3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논. 75mg 황색 레진. LC-MS (A): t_R = 1.02min; [M+H]⁺: 525.4.

실시예 20: 2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논

중간체 1.6 (30mg), 5-브로모-2-에톡시피리미딘 (14mg), TBACl (19mg), Cs₂CO₃ (34mg), [Pd(tBu₃P)₂] (1.8mg) 및 DMF (1.5mL) 의 혼합물을 170℃ 에서 20 분간 아르곤 하 마이크로웨이브에서 교반했다. 미정제 혼합물을 Prep LC-MS (I) 다음 Prep LC-MS (IV) 로써 정제해 18 mg 을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS (A): t_R = 0.98min; [M+H]⁺: 511.4.

실시예 21 내지 실시예 33 의 것은 실시예 20 에 기술된 절차에 따르고, 적절한 브로모아릴 전구체를 5-브로모-2-에톡시피리미딘 대신 이용해 합성했다:

이들 실시예에 대한 LC-MS 데이타 및 정제 방법은 하기 표에서 열거한다.

실시예 25 를 위한 브로모아릴 전구체: 5-브로모-2-(2-메톡시-에톡시)-피리미딘

NaH (오일 중 60%, 122mg) 를, 2-메톡시-에탄올 (0.3mL) 의 THF (25mL) 중 용액에 아르곤 하 0℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 45 분 동안 0℃ 에서 교반했다. 이어서, 5-브로모-2-클로로피리미딘 (500mg) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온 도달되게 하였다. 3.5 시간 후, 반응을 aq. sat. NH₄Cl 의 첨가로써 켄칭하고, THF 를 증발해냈다. 수성층을 DCM (2x) 로 추출하고, 조합된 유기층을 Na₂SO₄상 건조시키고 농축 건조시켰다. CC (Hep/EA 7:3) 로써 정제해 5-브로모-2-(2-메톡시-에톡시)-피리미딘 (0.37g, 황색 오일) 을 수득했다. LC-MS (B): t_R = 0.64min; [M+H]⁺: 233.0.

실시예 26 을 위한 브로모아릴 전구체: [2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에틸]-디메틸-아민

NaH (오일 중 60%, 122mg) 을, 디메틸에탄올아민 (0.38mL) 의 THF (25mL) 중 용액에 아르곤 하 0℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 45 분간 0℃ 에서 교반시켰다. 이어서, 5-브로모-2-클로로피리미딘 (500mg) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온 도달되게 하였다. 실온에서 1.5 시간 후, 반응을 aq. sat. NH₄Cl 의 첨가로 켄칭하고, THF 를 증발해냈다. 수성층을 DCM (2x) 으로 추출하고, 조합된 유기층을 Na₂SO₄상 건조시키고, 농축 건조시켰다. CC (Hep/EA 7:3, 이후 DCM/MeOH 9:1 +1% Et₃N) 로써 정제해 [2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에틸]-디메틸-아민 (0.43g, 황색 오일) 을 수득했다. LC-MS (B): t_R = 0.39min; [M+H]⁺: 246.1.

실시예 34: 2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(S)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논

34.1. 5-{(S)-4-[2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세틸]-3-메틸-피페라진-1-일}-2-트리플루오로메틸-티아졸-4-카르복실산

상기 화합물을 실시예 1 (단계 1.3 내지 단계 1.6) 의 방법과 유사한 방법을 이용하고, (S)-1-N-Boc-2-메틸피페라진을 단계 1.3 의 (R)-1-N-Boc-2-메틸피페라진을 대신 이용해 제조했다. LC-MS (B): t_R = 0.61min; [M+H]⁺: 432.9.

34.2. 2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(S)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논

상기 화합물을, 실시예 20 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 34.1 를 중간체 1.6 를 대신해 이용하여 제조했다. 원하는 화합물을 Prep LC-MS (IV) 로써 정제했다. LC-MS (A): t_R = 0.98min; [M+H]⁺: 511.4.

실시예 35: 2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논

35.1. 4-(4-메톡시카르보닐-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

상기 화합물을 실시예 1 단계 1.3 의 방법과 유사한 방법을 이용하고, 1-Boc-피페라진을 (R)-1-N-Boc-2-메틸피페라진 대신 이용해 제조했다. LC-MS (B): t_R = 0.94min; [M+H]⁺: 339.9.

35.2. 2-에톡시-5-(5-피페라진-1-일-2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)-피리미딘

상기 화합물을, 실시예 17, 단계 17.6 내지 단계 17.9 의 방법과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 35.1 를 단계 1.4 의 중간체 1.3 대신 이용해 제조했다. LC-MS (B): t_R = 0.65min; [M+H]⁺: 360.0.

35.3. 2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논

상기 화합물을 실시예 1, 단계 1.5 의 방법과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 35.2 를 중간체 1.4 대신 이용해 제조했다. 원하는 화합물을 LC-MS (IV) 로써 정제했다. LC-MS (A): t_R = 0.96min; [M+H]⁺: 497.4.

실시예 36: 2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[4-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논

상기 화합물을, 실시예 17 단계 17.8 의 방법과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.7 를 중간체 17.7 대신, 및 2-피롤리디노피리미딘-5-보론산을 2-에톡시피리미딘-5-보론산 대신 이용해 제조했다. 원하는 화합물을 Prep LC-MS (I) 로써 정제했다. LC-MS (A): t_R = 1.02min; [M+H]⁺: 536.5.

실시예 37: 2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-((R)-2-메틸-4-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일}-피페라진-1-일)-에타논

상기 화합물을 실시예 36 의 방법과 유사한 방법을 이용하고, 2-(4-메틸피페라지노)피리미딘-5-보론산을 2-피롤리디노피리미딘-5-보론산 대신 이용해 제조했다. 원하는 화합물을 Prep LC-MS (I) 로써 정제했다. LC-MS (D): t_R = 1.08min; [M+H]⁺: 565.5.

실시예 38: 1-{(R)-4-[4-(2-시클로부톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논

38.1. 5-브로모-2-시클로부톡시-피리미딘

시클로부탄올 (0.2mL) 의 THF (25mL) 중 용액에, 0℃ 에서 NaH (122mg, 오일 중 60%) 를 첨가하고, 혼합물을 45 분간 아르곤 하 교반했다. 이어서, 5-브로모-2-클로로피리미딘 (500mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온까지 하룻밤 가온시켰다. 반응 혼합물을 sat. NH₄Cl 의 첨가로써 켄칭하고 DCM (2x) 로 추출했다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄상 건조하고, 농축 건조시켰다. Prep LC-MS (II) 의 정제로, 0.38g 를 백색 고체로서 수득했다. LC-MS (B): t_R = 0.82min. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 1.67-1.78 (m, 1 H), 1.84-1.93 (m, 1 H), 2.13-2.24 (m, 2 H), 2.44-2.53 (m, 2 H), 5.14-5.22 (m, 1 H), 8.59-8.69 (m, 2 H)

38.2. (2-시클로부톡시피리미딘-5-일)보론산

중간체 38.1 (350mg) 및 트리이소프로필 보레이트 (0.43mL) 의 THF (1.1mL) 및 톨루엔 (4.4mL) 중 용액에, -78℃ 에서 n-BuLi (1.83mL, 1.6M) 를 적가하고, 생성 현탁액을 -78℃ 에서 1 시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, HCl (1M) 를 pH=1 까지 첨가하여 산성화하고, H₂O 로 희석하고, EA (3x) 로 추출했다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄ 상 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 Prep LC-MS (V) 로써 정제해 35mg 를 백색 고체로서 수득했다. LC-MS (B): t_R = 0.56min; [M+H]⁺: 195.2.

38.3. 1-{(R)-4-[4-(2-시클로부톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논

상기 화합물을 실시예 36 의 방법과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 38.2 를 2-피롤리디노피리미딘-5-보론산 대신 이용해 제조했다. 원하는 화합물을 Prep LC-MS (I) 로써 정제했다. LC-MS (A): t_R = 1.09min; [M+H]⁺: 537.4.

실시예 39: 1-{(R)-4-[4-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-6-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논

중간체 1.7 (30mg), 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘 (16.8mg), Pd(PPh₃)₄ (3.8mg), sat. aq. K₂CO₃ (0.3mL) 의 디옥산 (0.6mL) 중 실온에서의 혼합물을 100℃ 에서 아르곤 하 16h30 동안 격렬히 교반했다. 용매를 증발해내고, 잔류물을 물로 희석하고, DCM (3x) 으로 추출했다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄ 상 건조시키고, 농축 건조시켰다. Prep LC-MS (I) 다음 Prep TLC (DCM/MeOH 97:3) 로써 정제하여 5mg 를 무색 레진으로서 수득했다. LC-MS (A): t_R = 0.93min; [M+H]⁺: 522.4.

실시예 40: 1-{(R)-4-[4-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논

상기 화합물을 실시예 39 의 방법과 유사한 방법을 이용하고, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일보론산을 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘 대신 이용해 제조했다. 원하는 화합물을 Prep LC-MS (I) 로써 정제했다. LC-MS (A): t_R = 1.08min; [M+H]⁺: 507.4.

실시예 41: 2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2,2-디듀테륨-에타논

실시예 20 (30mg) 및 DIPEA (5㎕) 의 CD₃OD (0.5mL) 중 용액을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 증발시키고, DCM (1mL) 및 H₂O (1mL) 으로 희석하고, 몇 분 동안 교반했다. 이어서, 상들을 상 분리기를 이용해 분리하고, 수성층을 DCM 으로 재추출하였다. 조합된 유기층을 증발시키고, HV 에서 건조시켜 24mg 을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS (A): t_R = 0.98min; [M+H]⁺: 513.4.

실시예 42: 1-((R)-4-{4-[2-(2-디메틸아미노-에틸)-피리미딘-5-일]-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일}-2-메틸-피페라진-1-일)-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논

42.1. 5-브로모-2-비닐-피리미딘

5-브로모-2-요오도피리미딘 (750mg) 및 Pd(PPh₃)₄ (46mg) 의 abs. THF (15mL) 중 아르곤 하 용액에, 비닐마그네슘 브로마이드 (5.27mL, 1M THF 용액으로서) 를 5 분 이내에 실온에서 적가했다. 생성 용액을 환류 하 2h30 동안 교반한 다음 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 했다. 혼합물을 물로 희석하고, EA (3x) 로 추출했다. 조합된 유기층들을 염수 (2x) 로 세정하고, MgSO₄ 상 건조하고, 여과해내고, 증발 건조시켰다. CC (Biotage, SNAP 25g 카트리지, 용매 A: Hep; 용매 B: EA; %B 구배: 1CV 걸쳐 0 에서 5, 5CV 동안 5, 3CV 에 걸쳐 5 에서 10, 3CV 동안 10) 로써 정제해 186mg 를 황색 액체로서 수득했다. LC-MS (6): t_R = 0.67min. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 5.80 (dd, J = 10.5 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 17.3 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J ₁ = 10.5 Hz, J ₂ = 17.3 Hz 1 H), 8.76 (s, 2 H).

42.2. (4-비닐페닐)보론산

중간체 42.1 (181mg) 의 THF (1mL) 및 톨루엔 (4mL) 중 용액에, 트리이소프로필 보레이트 (0.28mL) 를 -78℃ 에서 첨가한 후, 5 분에 걸쳐 n-BuLi (0.73mL; 헥산 중 1.6M) 를 -78℃ 에서 아르곤 하에서 적가했다. 현탁액을 -78℃ 에서 45min 간 교반한 다음, 실온까지 가온되게 했다. 반응 혼합물을 pH=1 까지 1M HCl (2.5ml) 의 첨가로 켄칭하고, H₂O 및 EA 로 희석했다. 수성층을 분리하고, EA (2x) 로 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO₄ 상 건조하고, 여과해내고, 증발시키고 HV 에서 건조시켜 108mg 을 오렌지색 고체로서 수득해, 이를 추가 정제 없이 이용했다. LC-MS (B): t_R = 0.44min; [M+H]⁺: 151.2.

42.3. (R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-비닐-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

상기 화합물을 실시예 17, 단계 17.8 의 방법과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 42.2 를 2-에톡시피리미딘-5-보론산 대신 이용해 제조했다. LC-MS (B): t_R = 1.04min; [M+H]⁺: 456.2.

42.4. (R)-4-{4-[2-(2-디메틸아미노-에틸)-피리미딘-5-일]-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일}-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

중간체 42.3 (23mg) 의 MeOH (0.5mL) 중 용액에, 디메틸아민 (76㎕, MeOH 중 2M 용액으로서) 를 RT 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 증발 건조시키고, HV 에서 건조시켜 30mg 을 황색 레진으로서 수득했다. LC-MS (B): t_R = 0.78min; [M+H]⁺: 501.3.

42.5. 디메틸-(2-{5-[5-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일]-피리미딘-2-일}-에틸)-아민, 히드로클로라이드 염로서 임

상기 화합물을 실시예 1, 단계 1.4 의 방법과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 42.4 를 중간체 1.3 대신 이용해 제조했다. LC-MS (B): t_R = 0.49min; [M+H]⁺: 401.3.

42.6. 1-((R)-4-{4-[2-(2-디메틸아미노-에틸)-피리미딘-5-일]-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일}-2-메틸-피페라진-1-일)-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논

상기 화합물을 실시예 17 단계 17.10 의 방법과 유사하게 하고, 중간체 42.5 를 중간체 17.9 대신 및 (3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산을 중간체 17.5 대신 이용해 제조했다. LC-MS (D): t_R = 1.03min; [M+H]⁺: 538.5.

실시예 43: 2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(2-에틸-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논

상기 화합물을, 실시예 20 의 방법과 유사한 방법으로, 5-브로모-2-에틸피리미딘을 5-브로모-2-에톡시피리미딘 대신 이용해 제조했다. LC-MS (B): t_R = 0.75min; [M+H]⁺: 494.5.

실시예 44: 2-(3-히드록시메틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논

44.1. 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸

(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 (500mg) 의 DMF (17.5mL) 중 용액에, 0℃ 에서 Et₃N (1.08mL), DMAP (54mg) 및 tert-부틸(클로로)디메틸실란 (806mg) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하였다. 16h30 동안 교반 후, 반응 혼합물을 EA 로 희석하고 물 (2x) 및 염수 (1x) 로 세정했다. 수성층들을 EA(2x) 로 다시 추출했다. 조합된 유기층들을 MgSO₄ 상 건조시키고, 여과해내고, 증발 건조시켰다. CC (Hep/EA 3:7) 로써 정제해 0.88g 를 백색 고체로서 수득했다. LC-MS (B): t_R = 0.71min; [M+H]⁺: 228.2.

44.2A. [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일]-아세트산 벤질 에스테르 및 42.2B. [5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일]-아세트산 벤질 에스테르

중간체 44.1 (860mg) 의 DMF (15mL) 중 용액에, 0℃ 에서 NaH (오일 중 60%, 182mg) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분간 0℃ 에서 교반했다. 벤질 브로모아세테이트 (0.72mL) 를 0℃ 에서 적가한 후에, 반응 혼합물을 하룻밤 실온에 도달하게 했다. 반응물을 물의 첨가로 켄칭하고 DCM (3x) 로 추출했다. 조합된유기층을 염수 및 물로 세정하고, Na₂SO₄상 건조하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 EA 중 용해하고, 물 (3x) 로 세정하고, 유기층을 Na₂SO₄ 상 건조시키고 농축 건조시켰다. CC (Hep/EA 7:3) 로써 정제해 제 1 용리 분획으로서 0.29g 의 위치이성질체 42.2B [5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일]-아세트산 벤질 에스테르를 수득했다. LC-MS (B): t_R = 0.98min; [M+H]⁺: 376.06. CH ₂CO2Bn 와 CH ₂OTBS 사이에서 5.11ppm 및 4.84ppm 에서의 Roesy 시그널이 나타났다. 제 2 의 단리된 분획을 다시 CC (Biotage, SNAP 50g 카트리지, 용매 A: Hep; 용매 B: EA; %B 구배: 20CV 걸쳐 0 에서 30, 10CV 동안 30) 로써 정제해 0.31g 의 다른 위치이성질체 42.2A [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일]-아세트산 벤질 에스테르를 수득했다. LC-MS (B): t_R = 0.96min; [M+H]⁺: 376.1. 4.88ppm 에서 CH ₂CO2Bn 와 2.4ppm 에서 CH ₃ 사이에 Roexy 시그널이 나타났다.

44.3. [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일]-아세트산

상기 혼합물을, 실시예 17 단계 17.5 의 방법과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 44.2A ([3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일]-아세트산 벤질 에스테르) 를 중간체 17.4 대신 이용해 제조했다. LC-MS (B): t_R = 0.73min; [M+H]⁺: 286.1.

44.4. (R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

상기 화합물을 실시예 17, 단계 17.8 의 방법과 유사한 방법을 이용하고, 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일-보론산을 2-에톡시피리미딘-5-보론산 대신 이용해 제조했다. LC-MS (B): t_R = 1.06min; [M+H]⁺: 441.8.

44.5. 5-[5-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일]-2-트리플루오로메틸-피리미딘, 히드로클로라이드 염

상기 화합물을 실시예 1, 단계 1.4 의 방법과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 44.4 를 중간체 1.3 대신 이용해 제조했다. LC-MS (B): t_R = 0.7min; [M+H]⁺: 439.0.

44.6. 2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일]-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논

상기 화합물을, 실시예 17 단계 17.10 의 방법과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 44.3 를 중간체 17.5 대신 및 중간체 44.5 를 중간체 17.9 대신 이용해 제조했다. Prep TLC (DCM/MeOH 97:3) 를, Prep LC-MS 대신 이용했다. LC-MS (B): t_R = 1.03min; [M+H]⁺: 664.9.

44.7. 2-(3-히드록시메틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논

중간체 44.6 (22mg) 의 THF (1mL) 중 용액에, TBAF (THF 중 1M ; 39㎕) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 DCM 중 용해했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 수성층을 DCM (2x) 로 재추출했다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄ 상 건조시키고, 농축 건조시켰다. Prep TLC (DCM/MeOH 95:5) 로, 9mg 를 황색 고체로서 수득했다. LC-MS (E): t_R = 1.06min; [M+H]⁺: 551.2.

실시예 45: 2-(5-히드록시메틸-3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논

45.1. [5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일]-아세트산

상기 화합물을 실시예 17 단계 17.5 의 방법과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 44.2B ([5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일]-아세트산 벤질 에스테르) 를 중간체 17.4 대신 이용해 제조했다. LC-MS (B): t_R = 0.75min; [M+H]⁺: 286.1.

45.2. 2-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일]-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논

상기 화합물을 실시예 44 단계 44.6 의 방법과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 45.1 를 중간체 44.3 대신 이용하여 제조했다. LC-MS (B): t_R = 1.05min; [M+H]⁺: 665.0.

45.3. 2-(5-히드록시메틸-3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논

상기 화합물을 실시예 44 단계 44.7 의 방법과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 45.2 를 중간체 44.6 대신 이용해 제조했다. LC-MS (E): t_R = 1.08min; [M+H]⁺: 551.2.

실시예 46 및 실시예 47: 2-(3-에틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논 및 2-(5-에틸-3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논

이들 화합물을, 실시예 18 및 실시예 19 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 44.5 를 중간체 17.9 대신 이용해 제조했다. 제조용 키랄 HPLC (II) 를 이용해 위치이성질체를 분리했다:

제 1 용리 분획 (실시예 46): 2-(3-에틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논: 33mg, 백색 고체. LC-MS (E): t_R = 1.14min; [M+H]⁺: 549.3. 트리아졸-CH3 2.47ppm 및 CH ₂CO, 4.96ppm 사이에서 Roesy 시그널이 나타났다.

제 2 용리 분획 (실시예 47): 2-(5-에틸-3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논. 32mg, 백색 고체. LC-MS (E): t_R = 1.13min; [M+H]⁺: 549.3. 트리아졸-CH ₂CH₃ 2.74ppm 및 CH ₂CO, 4.94ppm 사이에서 Roesy 시그널이 나타났다.

실시예 48: 2-[3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일]-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논

48.1. [3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일]-아세트산 벤질 에스테르

상기 화합물을, 실시예 17 단계 17.2 의 방법과 유사한 방법을 이용하고, 2-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]프로판-2-올을 중간체 17.1 대신 이용해 제조했다. LC-MS (B): t_R = 0.63min; [M+H]⁺: 290.3.

48.2. [3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일]-아세트산

상기 화합물을, 실시예 17 단계 17.5 의 방법과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 48.1 를 중간체 17.4 대신 이용해 제조했다. LC-MS (B): t_R = 0.18min; [M+H]⁺: 200.6.

48.3. 2-[3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일]-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논

상기 화합물을 실시예 17 단계 17.10 의 방법과 유사한 방법으로, 중간체 48.2 를 중간체 17.5 대신 및 중간체 44.5 를 중간체 17.9 대신 이용해 제조했다. LC-MS (E): t_R = 1.1min; [M+H]⁺: 579.3.

실시예 49: 2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논

상기 화합물을 실시예 36 의 방법과 유사한 방법으로, 2-트리플루오로메틸피리딘-5-보론산을 2-피롤리디노피리미딘-5-보론산 대신 이용해 제조했다. 원하는 화합물을 Prep LC-MS (IV) 로써 정제했다. LC-MS (E): t_R = 1.13min; [M+H]⁺: 534.3.

실시예 50: 2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(S)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논

50.1. 1-[(S)-4-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논

상기 화합물을 실시예 1 단계 1.7 의 방법과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 34.1 를 중간체 1.6 대신 이용해 제조했다. LC-MS (B): t_R = 0.76min; [M+H]⁺: 468.8.

50.2. 2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(S)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논

상기 화합물을 실시예 1 단계 1.8 의 방법과 유사한 방법으로, 2-트리플루오로메틸피리미딘-5-보론산을 4-메톡시페닐보론산 대신 및 중간체 50.1 을 중간체 1.7 대신 이용해 제조했다. 원하는 화합물을 Prep LC-MS (I) 로써 정제했다. LC-MS (E): t_R = 1.1min; [M+H]⁺: 535.2

실시예 51: 2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-에틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논

51.1. (R)-2-에틸-4-(4-메톡시카르보닐-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

상기 화합물을 실시예 1, 단계 1.3 의 방법과 유사한 방법으로, (R)-1-Boc-2-에틸-피페라진을 (R)-1-N-Boc-2-메틸피페라진 대신 이용해 제조했다. LC-MS (B): t_R = 1.0min; [M+H]⁺: 424.1.

51.2. (R)-5-(4-(tert-부톡시카르보닐)-3-에틸피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카르복실산

상기 화합물을 실시예 17, 단계 17.6 의 방법과 유사한 방법으로, 중간체 51.1 를 중간체 1.3 대신 이용해 제조했다. LC-MS (B): t_R = 0.91min; [M+H]⁺: 410.0.

51.3. (R)-4-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-2-에틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

리튬 아세테이트 (35mg) 및 NBS (945mg) 의 THF (3mL) 중 현탁액에, 10 분에 걸쳐 중간체 51.2 (1.25g) 의 THF (5mL) 중 용액을 적가했다. 실온에서 30 분 후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 EA 및 물에서 녹이고, 상들을 분리하고, 수성층을 EA (1x) 로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄상 건조시키고, 증발 건조시켜 1.25g 를 오렌지색 오일로서 수득했다. LC-MS (B): t_R = 1.07min; [M+H]⁺: 384.9.

51.4. (R)-2-에틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

상기 화합물을, 실시예 17 단계 17.8 의 방법과 유사한 방법으로, 중간체 51.3 를 중간체 17.7 대신 및 2-트리플루오로메틸피리미딘-5-보론산을 2-에톡시피리미딘-5-보론산 대신 이용해 제조했다. 미정제물을 추출 후 추가 정제 없이 이용했다. LC-MS (B): t_R = 1.08min; [M+H]⁺: 512.1.

51.5. 5-[5-((R)-3-에틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일]-2-트리플루오로메틸-피리미딘; 히드로클로라이드 염

상기 화합물을, 실시예 1 단계 1.4 의 방법과 유사한 방법으로, 중간체 51.4 을 중간체 1.3 대신 이용해 제조했다. LC-MS (B): t_R = 0.73min; [M+H]⁺: 412.0.

51.6. 2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-에틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논

(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 (30.5mg) 및 중간체 51.5 (80mg) (DCM (2.25mL) 중) 의 현탁액에, HATU (74.7mg) 및 NEt₃ (62㎕) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 교반했다. 혼합물을 DCM 으로 희석하고, 1M NaHSO₄, aq. sat. NaHCO₃, 및 염수로 세정하고, 수성층을 DCM (2x) 으로 추출했다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄ 상 건조시키고, 농축 건조시켰다. 미정제물을 Prep LC-MS (VIII) 로써 정제해, 38mg 을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS (E): t_R = 1.14min; [M+H]⁺: 549.3.

실시예 52: 1-((R)-4-{4-[2-(1,1-디플루오로-에틸)-피리미딘-5-일]-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일}-2-메틸-피페라진-1-일)-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논

52.1. 5-브로모-2-(1,1-디플루오로-에틸)-피리미딘

1-(5-브로모피리미딘-2-일)에타논 (500mg) 의 DCM (5mL) 중 용액에, 실온에서 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (톨루엔 중 50%, 3.67mL) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 40℃ 까지 가열했다. 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 1M NaOH 및 얼음의 혼합물에 각렬히 교반하면서 적가했다. 유기층을 DCM (2x) 으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상 건조하고, 농축 건조시켰다. CC (Biotage, SNAP 25g 카트리지, 용매 A: Hep; 용매 B: EA; %B 구배: 1CV 동안 0, 10CV 에 걸쳐 0 에서 10, 5CV 동안 10) 로써 정제해 284mg 을 밝은 황색 액체로서 수득했다. LC-MS (B): t_R = 0.7 min; [M+H]⁺: 264.02.

52.2. (2-(1,1-디플루오로에틸)피리미딘-5-일)보론산

상기 화합물을, 실시예 38 단계 38.2 의 방법과 유사 방법으로, 중간체 52.1 를 중간체 38.1 대신 이용해 제조했다. 미정제물을 Prep LC-MS 정제 없이 이용했다. LC-MS (B): t_R = 0.47min; [M+H]⁺: 189.23.

52.3. 1-((R)-4-{4-[2-(1,1-디플루오로-에틸)-피리미딘-5-일]-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일}-2-메틸-피페라진-1-일)-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논

상기 화합물을 실시예 36 의 방법과 유사 방법으로, 중간체 52.2 를 2-피롤리디노피리미딘-5-보론산 대신 이용해 제조했다. 원하는 화합물을 Prep LC-MS (I) 다음 Prep TLC (DCM/MeOH 97:3) 로써 정제했다. LC-MS (E): t_R = 1.03min; [M+H]⁺: 531.3.

II. 생물학적 검정

A) FLIPR 검정: 화합물의 생활성을, G 단백질 (G알파(16)) 과 커플링된 인간 CXCR3A (GenBank: AY242128) 를 발현하는 조작된 CHO-K1 세포를 이용해, 형광 영상 플레이트 판독기 (FLIPR: Molecular Devices) 에서 테스트한다. 세포를, 히그로마이신 항생제 및 10% FBS 및 G418 이 보충된 F12 배지에서 생검정 하기 전 날 플레이팅하여 재조합체 선별을 유지한다. 생검정 당일에, 세포를 5 mM 프로베네시드를 함유하는 중탄산나트륨 (0.015%) 및 pH 7.4 의 20 mM Hepes 로 완충된 행크 염평형 (Invitrogen) 용액에서 세정하고 Fluo-4-AM (Invitrogen) 로 1 시간 동안 염료 로딩한다. 2.5 nM 의 농도로 프로베네시드를 함유하나 염료는 결핍된 상기 완충액 (세정 완충액) 이 또한 세정 단계에서 이용되거나; 또는 0.1% BSA 로 보충되나 염료 및 프로베네시드 양자 모두가 결핍된 상기 완충액 (희석 완충액) 이 화합물 희석 단계에서 이용된다. 세포를 과량의 염료 제거하며 세정하고 60 마이크로리터의 세정 완충액을 첨가한다. 테스트 화합물의 스톡 용액 (stock solution) 을 DMSO 중 10 mM 의 농도로 만들고, 저해 용량 반응 곡선에 요구되는 농도까지 희석 완충액 중 계단 희석한다. 37℃ 에서 10 분의 인큐베이션 기간 후, 10 마이크로리터의 각 화합물 희석물을, 화합물 플레이트에서 제작자 지침에 따라 FLIPR 기기 내 재조합 세포를 함유하는 플레이트로 옮긴다. 기저 판독 후, 다시 FLIPR 기기를 이용하여 10 마이크로리터 CXCL10 아고니스트 (20 nM, Peprotech) 를 첨가한다. 테스트 화합물의 첨가 이전 및 이후에 형광 변화를 모니터링한다. CXCL10 첨가 이후 기저 수준 초과의 방출 피크 값을 기준선 차감 후 내보낸다. 프로그램 XLfit 를 이용해 데이타를 단일 부위 투여 응답 곡선에 적합시키고 IC₅₀ 값을 산출한다.

산출된 IC₅₀ 값은 나날의 검정 성능에 따라 변동될 수 있다. 이런 류의 변동은 당업자에게 공지되어 있다. 동일 화합물에 대해 IC₅₀ 값이 수회 측정되어진 경우, 평균 값을 제공한다. 데이타를 표 1 에 나타낸다.

표 1

B) hERG Q-Patch 검정: 실온에서 단일-세포 모드로 QPatch 로봇 플랫폼 (Sophion, Ballerup, Denmark) 및 hERG 유전자 (수납 번호 U04270, bSys, Witterswil, Switzerland) 를 안정적으로 발현하는 CHO 세포를 이용해 hERG K 채널의 차단에 대해 화합물을 평가한다. 세포를 9% (v/v) 우태아혈청, 0.9% 페니실린/스트렙토마이신 (10,000 U/mL, Invitrogen 15140148), 100 ㎍/mL 히그로마이신 B (Invitrogen 10687010) 가 보충된 배양 배지 (Ham's F-12 영양소 혼합물, Invitrogen 21765-029) 에서 37℃, 5% CO₂ 에서 배양 플라스크 내 성장시킨다. 세포가 ~ 80% 컨플루언시 (confluent; 매 2-3 일) 인 경우, 이들을 추가 배양을 위해 분할하거나 또는 전기생리학 검사를 위해 이용한다. 추가 배양을 위해서는, 세포를 0.25% 트립신 EDTA 용액 (Invitrogen 25200-056) 으로 떼어내고, 세포 분획 (10-30%) 을 배양 배지에서 재파종한다. 전기 생리학 검사를 위해서는, 실험 당일, 세포를 0.25% 트립신 EDTA 용액으로 떼어내고, 모든 세포를 20 mM HEPES 및 0.04 mg/mL 트립신 저해제로 보충된 현탁 배지 (293 SFM II, Invitrogen 11686-029) 에서 현탁한다. 세포를 사용할 때까지 QPatch 로봇 내 32-35℃ 에서 현탁 배지에서 유지시키고, 이용시 때 분취물들을 0.3 %v/v DMSO 를 함유하는 세포외 용액 (mM : NaCl 150; KCl 4; CaCl₂ 1.2; MgCl₂ 1; HEPES 10; NaOH 로 pH 7.4) 에 옮기고, 시험 플레이트에 적용한다. K⁺ 전류를 패치-전압-클램프 기술로, 전-세포 배치에서, 내부 용액 (mM: KCl, 140; NaCl, 10; MgCl₂, 1; HEPES, 10; EGTA, 5; KOH 로 pH = 7.2) 을 이용해 측정한다. 전류는 2 kHz 의 컷-오프 주파수로 QPatch 로봇의 내부 Bessel 필터를 이용해 저주파 통과의 (low-pass) 필터링을 하고, 10 kHz 에서 디지털화한다. K⁺ 후미 전류를 500-ms 탈분극에 의해 -80 mV 의 홀딩 전압에서 +20 mV 로, 그 이후 500-ms 재분극에 의해 -40 mV 로 생성하고; 후미 전류 진폭을 -40 mV 로의 재분극 말미 때 측정한다. 펄스 패턴을 실험 동안 10 초마다 반복하고, 기준선 K⁺ 전류를 세포외 용액에서 3 분 후에 측정한 다음, 화합물을 함유하는 테스트-용액을 적용하고, 화합물의 존재 하에서 K⁺ 전류를 세포 적용 후 3 분 후에 측정한다. 각 테스트-용액을, (1) 순수 DMSO 중 테스트-화합물을 용해하고, (2) 상기 DMSO 용액을 세포외 용액에서 희석하고, (3) 최종 테스트 용액이 300 nM 또는 3000 nM 의 테스트-화합물의 농도를 갖고 0.3 %v/v DMSO 을 함유하도록 추가 DMSO 를 첨가함으로써 제조한다. 화합물의 존재 하 전류를 기준선 전류로 나누어 차단% 로서 화합물 효과를 정량하고; 2 또는 3 종의 실험을 각 화합물에 대해 수행해, 각 실험 결과의 평균으로 최종값을 나타낸다.

C) 인간 간 마이크로솜 검정:

인간 간 마이크로솜으로의 인큐베이션을 수행하여 1 μM 의 단일 화합물 농도에서 대사 안정성을 평가하였다. DMSO 중 1 ㎕-분취량의 화합물 스톡 용액을, 간 마이크로솜을 0.5 mg/mL 의 농도로 함유하는 899 ㎕ 의 100 mM 인산염 완충액 (pH 7.4) 에 첨가하고, 그 혼합물을 Eppendorf 써모믹서 (thermomixer) 에서 450 rpm 로 37 ℃ 에서 인큐베이션하였다. 글루코오스-6-포스페이트 데히드로게나아제를 함유하는 NADPH-재생 시스템 100 ㎕ 를 첨가하여 반응을 개시하고, 소정의 시간 지점, 0, 1.5, 2.5, 5, 10, 및 15 분에서, 100 ㎕ 의 인큐베이션액을 100 ㎕ 의 빙냉 메탄올 중 옮겨 반응을 정지시켰다. 샘플을 4 ℃ 에서 20 분간 3220　g 로 원심분리하고, 상청액을 LC/MS-MS 분석에 보냈다.

고유 청소 (intrinsic clearance, CL_int) 의 산출:

잔여량의 화합물의 자연로그를, 측정된 선의 기울기 및 시간의 함수로서 플롯팅하였다.

소실 속도 상수 (k) = - 기울기

반감기 (t_1/2) = 0.693/k

V = 인큐베이션 부피/단백질 양

고유 청소 (CL_int) = V x 0.693/t_1/2

D) 약물동태학적 매개변수 결정:

수컷의 Wistar 래트 (RccHan:WIST) 를, Harlan (Venray, The Netherlands) 로부터 얻어, 7 일 이상의 순응 기간 이후에 약물동태학적 실험에 이용했다. 래트의 체중은 실험 당일에 약 250 g 이었다. 투약 2 일 전에, 래트를 수술하기 위해 산소 중 이소플루란의 흡입을 통해 (유도를 위해서 4-5%, 및 유지를 위해서 1.5-3%) 마취시켰다. 진통제인 부프레노르핀을 수술하기 30 분 전에 0.03 mg/kg sc 로 투여했다. 무균 상태 하에서, 투여를 위해 경정맥에 및 경동맥에 카테터를 이식해 다중의 일련의 채혈을 가능하게 하였다. 경구 투여가 예상되는 동물은 수술을 행하지 않았으나, 이소플루란의 가벼운 마취 하에 설하에서 채혈하였다. 화합물을, 인지질 및 담즙산 기재의 수성 혼합 미셀 비히클 (혼합 미셀) 로서 또는 pH 조절에 의해 제조된 수 중 용액으로서 제형화하여 0.5 또는 1 mg/kg 체중 투여량으로 5-분 주입 (infusion) 을 통해 정맥 투여하였다. 2 또는 10 mg/kg 의 투여량으로의 경구 투여는 영양 (gavage) 으로써 수행하였다. 경구 제형은, pH 조절에 의해 제조된 수 중 용액이거나, 또는 수 중 메틸셀룰로오스 (0.5% w/v) 로 화합물의 DMSO 스톡 용액을 첨가하여 제조된 분산액이었다. 일반적으로, 경구 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 및 24 시간 후에 채혈하고, 주입 말미 후 2, 10, 20, 30 분 및 1, 2, 3, 4, 6, 8, 및 24 시간 후 채혈하였다. 혈액 샘플을 3000 g (10 분, 4 ℃) 에서 원심분리하고, 혈장을 LC-MS/MS 분석에 보냈다.

실시예 24 의 것은 WO 2010/126811 에 개시된 참조 화합물과 비교한다면, 경구 투여 후 놀랍게도 높은 혈장 농도를 가진다. 상기 참조 화합물은 WO 2010/126811 에 개시된 절차에 따라 제조될 수 있다.

Claims

하기 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그의 염:

[식 중,
X 는 N 또는 CH 을 나타내고;
Y 는 N 또는 CR⁶ 을 나타내고;
R ¹ 은 (C_1-4)알킬; (C_3-6)시클로알킬; (C_1-4)알콕시; (C_3-6)시클로알콕시; (C_1-3)플루오로알킬; (C_1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 시아노; (C_1-2)알콕시-(C_2-3)알콕시; -NR ⁷ R ⁸ 로 단치환된 (C_1-3)알킬; -NR ⁷ R ⁸ 로 단치환된 (C_2-3)알콕시; 헤테로시클릴 (이때, 상기 헤테로시클릴은 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원 모노-시클릭 포화 고리이고, 상기 헤테로시클릴은 비(非)치환 또는 (C_1-2)알킬로 단치환됨); 또는 헤테로시클릴옥시 (이때, 상기 헤테로시클릴은 1 개의 산소 원자를 포함하는 4- 내지 6-원 모노-시클릭 포화 고리임) 를 나타내고;
R ² 은 수소, (C_1-4)알콕시 또는 플루오로를 나타내고;
R ³ 은 수소 또는 (C_1-4)알킬을 나타내고;
R ⁴ 은 (C_1-4)알킬, 히드록시로 단치환된 (C_1-4)알킬, 또는 -NR ⁷ R ⁸ 로 단치환된 (C_1-2)알킬을 나타내고;
R ⁵ 은 (C_1-4)알킬 또는 히드록시로 단치환된 (C_1-4)알킬을 나타내고;
R ⁶ 은 수소, (C_1-4)알킬 또는 플루오로를 나타내거나; 또는 R ¹ 및 R ⁶ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이때 상기 헤테로시클릭 고리를 완성하는데 필요한 모이어티 (moiety) 는 -OCH₂CH₂-^*, -OCH₂O-^*, -OCH₂CH₂CH₂-^* 및 -OCH₂CH₂O-^* 로부터 선택되고, 이때 별표는 탄소 원자를 보유하는 R ⁶ 에 연결되는 결합을 나타내고;
R ⁷ 은 (C_1-2)알킬을 나타내고; 및
R ⁸ 은 (C_1-2)알킬을 나타냄].
제 1 항에 있어서, R ¹ 은 에틸; n-프로필; 시클로프로필; 에톡시; 이소-프로폭시; 시클로부틸옥시; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시를 나타내는 화합물, 또는 그의 염.
제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (II) 의 화합물이기도 한 화합물, 또는 그의 염:

[식 중,
X 은 N 또는 CH 을 나타내고;
R ¹ 은 (C_1-4)알킬; (C_3-6)시클로알킬; (C_1-4)알콕시; (C_3-6)시클로알콕시; (C_1-3)플루오로알킬; (C_1-3)플루오로알콕시; (C_1-2)알콕시-(C_2-3)알콕시; -NR ⁷ R ⁸ 로 단치환된 (C_1-3)알킬; -NR ⁷ R ⁸ 로 단치환된 (C_2-3)알콕시; 헤테로시클릴 (이때, 상기 헤테로시클릴은 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원 모노-시클릭 포화 고리이고, 상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 (C_1-2)알킬로 단치환됨); 또는 헤테로시클릴옥시 (이때, 상기 헤테로시클릴은 1 개의 산소 원자를 포함하는 4- 내지 6-원 모노-시클릭 포화 고리임) 를 나타내고;
R ² 은 수소 또는 (C_1-4)알콕시를 나타내고;
R ³ 은 수소 또는 메틸을 나타내고;
R ⁴ 은 (C_1-4)알킬, 또는 -NR ⁷ R ⁸ 로 단치환된 (C_1-2)알킬을 나타내고;
R ⁵ 은 (C_1-4)알킬을 나타내고;
R ⁷ 은 (C_1-2)알킬을 나타내고; 및
R ⁸ 은 (C_1-2)알킬을 나타냄].
제 3 항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 그의 염:
X 는 N 또는 CH 를 나타내고;
R ¹ 은 (C_1-4)알킬; (C_3-6)시클로알킬; (C_1-4)알콕시; (C_3-6)시클로알콕시; (C_1-2)플루오로알킬; 또는 (C_1-2)플루오로알콕시를 나타내고;
R ² 은 수소 또는 에톡시를 나타내고;
R ³ 은 수소 또는 메틸을 나타내고;
R ⁴ 은 메틸 또는 에틸을 나타내고; 및
R ⁵ 은 메틸 또는 에틸을 나타냄.
제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
X 는 N 을 나타내는 화합물, 또는 그의 염.
제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (III) 의 화합물이기도 한 화합물, 또는 그의 염:

[식 중,
R ¹ 은 (C_1-4)알킬; (C_3-6)시클로알킬; (C_1-4)알콕시; (C_3-6)시클로알콕시; (C_1-2)플루오로알킬; 또는 (C_1-2)플루오로알콕시를 나타내고;
R ³ 은 수소 또는 메틸을 나타냄].
제 6 항에 있어서,
R ¹ 은 에틸; n-프로필; 시클로프로필; 에톡시; 이소-프로폭시; 시클로부틸옥시; 트리플루오로메틸; 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시를 나타내는 화합물, 또는 그의 염.
제 6 항에 있어서,
R ¹ 은 (C_1-4)알콕시; 또는 (C_1-2)플루오로알킬을 나타내는 화합물, 또는 그의 염.
제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
R ³ 은 메틸을 나타내는 화합물, 또는 그의 염.
제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 염:
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(4-메톡시-페닐)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논;
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(4-이소프로폭시-페닐)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논;
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-((R)-2-메틸-4-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일}-피페라진-1-일)-에타논;
4-(5-{(R)-4-[2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세틸]-3-메틸-피페라진-1-일}-2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)-벤조니트릴;
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(4-플루오로-페닐)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논;
1-{(R)-4-[4-(4-클로로-페닐)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-[(R)-2-메틸-4-(4-p-톨릴-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-피페라진-1-일]-에타논;
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(4-에틸-페닐)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논;
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논;
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논;
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논;
1-[(R)-4-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
1-{(R)-4-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논;
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논;
2-(3-디메틸아미노메틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논;
1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-에틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(5-에틸-3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논;
1-[(R)-4-(4-크로만-6-일-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[4-(2-프로필-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[4-(2-메틸-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-((R)-4-{4-[2-(2-메톡시-에톡시)-피리미딘-5-일]-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일}-2-메틸-피페라진-1-일)-에타논;
1-((R)-4-{4-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리미딘-5-일]-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일}-2-메틸-피페라진-1-일)-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논;
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-((R)-2-메틸-4-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-일]-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일}-피페라진-1-일)-에타논;
1-{(R)-4-[4-(2,4-디에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-((R)-2-메틸-4-{4-[2-(옥세탄-3-일옥시)-피리미딘-5-일]-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일}-피페라진-1-일)-에타논;
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(4-에톡시-페닐)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논;
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논;
1-{(R)-4-[4-(2-시클로프로필-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(S)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논;
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[4-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-((R)-2-메틸-4-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일}-피페라진-1-일)-에타논;
1-{(R)-4-[4-(2-시클로부톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
1-{(R)-4-[4-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-6-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
1-{(R)-4-[4-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논;
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2,2-디듀테륨-에타논;
1-((R)-4-{4-[2-(2-디메틸아미노-에틸)-피리미딘-5-일]-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일}-2-메틸-피페라진-1-일)-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논; 및
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(2-에틸-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논.
제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 염:
2-(3-히드록시메틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
2-(5-히드록시메틸-3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
2-(3-에틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
2-(5-에틸-3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
2-[3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일]-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(S)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논;
2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-에틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에타논; 및
1-((R)-4-{4-[2-(1,1-디플루오로-에틸)-피리미딘-5-일]-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일}-2-메틸-피페라진-1-일)-2-(3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에타논.
활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 4 항, 제 6 항 내지 제 8 항, 제 10 항 또는 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 치료적 불활성 부형제를 포함하는, 자가면역 장애, 염증성 질환, 감염 질환, 이식 거부, 섬유증, 신경변성 장애 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방용 또는 치료용 약학적 조성물.
제 1 항 내지 제 4 항, 제 6 항 내지 제 8 항, 제 10 항 또는 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 4 항, 제 6 항 내지 제 8 항, 제 10 항 또는 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 자가면역 장애, 염증성 질환, 감염 질환, 이식 거부, 섬유증, 신경변성 장애 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
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