JP6330040B2 - 1−(ピペラジン−1−イル)−2−([1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、式(I)の新規な1−(ピペラジン−1−イル)−2−([1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン誘導体、並びに医薬としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、本化合物の製造方法、式(I)の化合物を1又は2種以上含有する医薬組成物、特にCXCR3受容体調節剤としてのそれらの使用を含む、関連した側面に関する。
ケモカイン受容体は、ペプチド性のケモカインリガンドに高い親和性で結合するGタンパク質共役受容体(GPCRs)の一群である。ケモカイン受容体の主な機能は、安静時及び炎症時において、白血球のリンパ器官及び組織への輸送をガイドすることであるが、ある種のケモカイン受容体は、非造血系細胞及びその前駆細胞に対する役割を持つことが知られている。
ケモカイン受容体CXCR3は、炎症性ケモカインCXCL9(当初はMIG、インターフェロン−γ[INF−γ]誘発性モノカインと呼ばれていた)、CXCL10(IP−10、INF−γ−誘発性タンパク質10)及びCXCL11(I−TAC、INF−γ−誘発性T細胞α走化性因子)に結合するGタンパク質共役受容体である。CXCR3は、主に活性化したTヘルパー1型(Th1)リンパ球で発現するが、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、樹状細胞及びBリンパ球サブセットにも存在している。3種のCXCR3リガンドは、主に炎症状態において発現しており、健常組織での発現は非常に低い。例えば、インターフェロン−γ又はTNF−α等の炎症性サイトカインへの暴露後にCXCR3リガンドを発現できる細胞としては、内皮細胞、線維芽細胞、上皮細胞、ケラチノサイト等の種々の間質細胞が挙げられるが、その他にマクロファージ及び単球等の造血性細胞も挙げられる。CXCR3とそのリガンドの相互作用(以後、CXCR3系(axis)と称する)は、受容体を持つ細胞の、身体の特定部位、特に炎症、免疫障害及び免疫機能障害部位へのガイドに関わっており、また、組織障害、アポトーシス誘導、細胞成長及び血管新生抑制(アンギオスタシス)にも関連している。CXCR3及びそのリガンドは、自己免疫異常、炎症、感染症、移植拒絶、線維症、神経変性及び癌を含む種々の病的状態において、上方制御されて強く発現している。
自己免疫異常におけるCXCR3系の役割は、幾つかの前臨床及び臨床観察により裏付けられている。患者における血清レベル及び炎症性病変の組織学的解析により、CXCR3リガンドレベルの上昇又はCXCR3陽性細胞数の増加が明らかとなった自己免疫異常としては、関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患(IBD;クローン及び潰瘍性大腸炎を含む)及びI型糖尿病が挙げられる(Groom,J.R.&Luster,A.D. Immunol Cell Biol 2011,89,207;Groom,J.R.&Luster,A.D.Exp Cell Res 2011,317,620;Lacotte,S.,Brun,S.,Muller,S.&Dumortier,H.Ann N Y Acad Sci 2009,1173,310.)。健常組織ではCXCR3リガンドの発現が非常に低いため、上記の相関する証拠から、ヒトの自己免疫疾患におけるCXCR3の役割が強く推測される。
CXCR3欠損マウス、CXCR3リガンドの1つが欠損しているマウス又はCXCR3若しくはそのリガンドの1つを遮断する抗体を用いた前臨床疾病モデルにより、免疫病
理におけるCXCR3系の役割がさらに裏付けられている。例えば、CXCR3又はCXCR3リガンドCXCL9のいずれかの欠損マウスでは、ループス腎炎モデルにおいて症状が低減することが示されている(Menke,J.ら、J Am Soc Nephrol 2008,19,1177)。その他の腎炎、間質性膀胱炎の動物モデルでは、CXCL10機能を遮断する抗体の投与により、シクロフォスファアミド誘発性膀胱炎の症状の低減が見られた(Sakthivel,S.K.ら、J Immune Based
Ther Vaccines 2008,6,6.)。同様に、ラットの関節リウマチモデルでは、抗体によりCXCL10を遮断すると、症状が低減した(Mohan,K.&Issekutz,T.B.J Immunol 2007,179,8463.)。同様に、マウスの炎症性腸疾患モデルでは、CXCL10遮断抗体により、治療設定における症状を防止することができた(Singh,U.P.ら、J Interferon
Cytokine Res 2008,28,31.)。また、CXCR3欠損マウスの組織を用いた実験により、セリアック病及びその他の自己免疫性障害におけるCXCR3の役割が推測されている(Lammers,K.M.ら、Gastroenterology 2008,135,194.)。
CXCR3系の発現の増加を伴う炎症性疾患としては、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化及び心筋炎が挙げられる(Groom,J.R.&Luster,A.D.Immunol Cell Biol 2011,89,207;Groom,J.R.&Luster,A.D.Exp Cell Res 2011,317,620)。
ある研究では、COPDを伴う喫煙者の肺では、CXCR3陽性細胞が、健常者と比較して増加しており、また、CXCR3−リガンドCXCL10に対する免疫応答性は、COPDを伴う喫煙者の細気管支上皮には見られるが、喫煙する及び喫煙しない対照被験者の細気管支上皮には見られないことが示されている(Saetta,M.ら、Am J Respir Crit Care Med 2002,165,1404.)。これらの知見から、CXCR3系が、COPDを伴う喫煙者の末梢気道で起こる免疫細胞の動員と関連している可能性が推測される。これらの知見と一致して、CXCR3欠損マウスでは、たばこの煙により誘発される急性肺炎が減弱することが、COPDの前臨床研究により明らかとなった(Nie,L.ら、Respir Res 2008,9,82.)。
アテローム性動脈硬化の調査の1つでは、ヒトの動脈硬化病変におけるすべてのT細胞で、CXCR3の発現が見られた。CXCR3リガンドであるCXCL9、CXCL10及びCXCL11は、これらの部位に関連する内皮及び平滑筋細胞のすべてにおいて見られたことから、これらが、CXCR3陽性細胞、特にアテローム発生において血管壁中に観察される活性Tリンパ球の動員及び保持に関連していると推測される(Mach,F.ら、J Clin Invest 1999,104,1041)。
前臨床研究においても、CXCR3がアテローム性動脈硬化の発生において役割を果たすことがさらに支持されている。ApoE欠損マウスにおいてCXCR3遺伝子を欠損させると、腹大動脈における動脈硬化性病変の発生が有意に低減する(Veillard,N.R.ら、Circulation 2005,112,870)。
CXCR3系は、臓器移植及び骨髄移植後の拒絶反応に関連する毒性においても中心的役割を果たすことが推測されている(Groom,J.R.&Luster,A.D.Exp Cell Res 2011,317,620.)。前臨床的には、CXCR3欠損マウスは、同種移植片拒絶に対して有意な耐性を示す(Hancock,W.W.ら、J Exp Med 2000,192,1515)。
CXCR3リガンドの血漿濃度は、ヒトにおける肝硬変及び線維症を含む、種々の肝臓症状とも正に相関している(Tacke,F.,ら、Liver Int 2011,31,840)。
腫瘍学分野では、癌細胞が転移により拡散するのを制限する助けとして、CXCR3系を遮断することが提案されている。例えば、小分子のCXCR3受容体アンタゴニストであるAMG487の投与により、腫瘍細胞の肺への転移を制限することができた(Pradelli,E.ら、Int J Cancer 2009,125,2586)。B細胞慢性リンパ球性白血病(CLL)の抑制におけるCXCR3の役割についての機能的証明が、Trentin及びその共同研究者らにより報告された(Trentin,L.ら、J Clin Invest 1999, 104,115)。
中枢神経系では,CXCR3系の遮断には有益な効果があり、神経変性を防止する可能性がある。CNSにおけるCXCL10の発現の増加が、虚血、アルツハイマー病、多発性硬化症(MS)及びヒト免疫不全ウイルス(HIV)−脳炎で証明されている。例えば、CXCR3又はCXCL10のいずれかの欠損マウス由来の組織では、野生型マウス由来の組織と比較して、神経毒性のNMDA処理後の神経細胞死が減少することが、生体外実験により示されている(van Weering,H.R.ら、Hippocampus 2011,21,220)。ハンチントン病モデルにおいて、HTT断片により誘発される神経変性に対する神経保護作用を備える薬らしい分子の同定を目的とした研究では、2種のCXCR3受容体アンタゴニストが同定された(Reinhart,P.H.ら、Neurobiol Dis 2011,43,248.)。
WO2010/126811には、種々の1−(ピペラジン−1−イル)−2−ヘテロアリール−エタノン誘導体が開示されている。このような化合物の薬物としての重要な特性に関し、より詳細な構造−活性の関連性がポスター発表にて議論されている(A.Prokopowiczら、Optimization of a biaryl series of CXCR3 antagonists、244th ACS National Meeting、フィラデルフィア、アメリカ、2012年8月19〜23日)。WO2013/114332には、4−(ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール誘導体が開示されている。
特定の2−([1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−[4−(2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン誘導体は、経口投与後に驚くべき高い血漿濃度を示し、自己免疫疾患(例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、間質性膀胱炎、セリアック病)、炎症性障害(例えば、喘息、COPD、アテローム性動脈硬化、心筋炎、サルコイドーシス)、移植拒絶、線維症(例えば、肝硬変)、神経変性及び神経細胞死を伴う状態(例えば、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病)並びに癌などを含む、CXCR3系を介してもたらされ、持続する疾患の治療に有用かもしれない、有力なCXCR3調節剤であることが、ここに見出された。
1) 第1の態様において、本発明は式(I)の化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する:
Figure 0006330040
式中、
Xは、N又はCHを表し;
Yは、N又はCRを表し;
は、(C1−4)アルキル;(C3−6)シクロアルキル;(C1−4)アルコキシ;(C3−6)シクロアルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;(C1−2)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ;1個の−NRにより置換された(C1−3)アルキル;1個の−NRにより置換された(C2−3)アルコキシ;ヘテロシクリルであって、当該ヘテロシクリルが、窒素及び酸素より独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は1個の(C1−2)アルキルにより置換された、上記ヘテロシクリル;又はヘテロシクリルオキシであって、ヘテロシクリルが1個の酸素原子を含む4〜6員の単環式飽和環である、上記ヘテロシクリルオキシ;を表し;
は、水素、(C1−4)アルコキシ又はフルオロを表し;
は、水素又は(C1−4)アルキルを表し;
は、(C1−4)アルキル、1個のヒドロキシにより置換された(C1−4)アルキル又は1個の−NRにより置換された(C1−2)アルキルを表し;
は、(C1−4)アルキル又は1個のヒドロキシにより置換された(C1−4)アルキルを表し;
は、水素、(C1−4)アルキル又はフルオロを表すか;又はRとRは、それらが結合する炭素原子と一緒に、5又は6員の複素環を形成し、当該複素環の完成に必要な部分が、−OCHCH、−OCHO−、−OCHCHCH及び−OCHCHO−から選択され、アステリスクは、Rを保持する炭素原子に結合する結合(bond)を示し;
は、(C1−2)アルキルを表し;
は、(C1−2)アルキルを表す。
ここに記載される定義は、態様1)〜45)のいずれか1つに定義されるような式(I
)、(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて準用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して(及びそれらと共に)定義し置き換えるものであってよい。
態様1)〜45)のいずれか1つに定義する式(I)の化合物は、1又は2以上の不斉炭素原子などの、1又は2以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式(I)の化合物は、立体異性体の混合物として、又は立体異性体が富化されている状態又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
「富化(enriched)」という用語は、例えば、エナンチオマーに関連して使用される場合、本発明に関しては特に、それぞれのエナンチオマーが、それぞれ他のエナンチオマーに対する比(適宜、純度に準用)で、少なくとも70:30、特に少なくとも90:10(適宜、70%/90%の純度に準用)で存在することを意味するものと解される。好ましくは、この用語は、本質的に純粋な各エナンチオマーを意味する。「本質的に」という用語は、例えば「本質的に純粋な」等の用語中で使用される場合、本発明に関しては特に、それぞれの立体異性体/組成物/化合物等の少なくとも90、特に少なくとも95、そしてとりわけ少なくとも99重量パーセントが、それぞれ、純粋な立体異性体/組成物/化合物等であることを意味するものと解される。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、1〜4個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。「(Cx−y)アルキル」(x及びyは、それぞれ整数である。)という用語は、x〜y個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、(C1−4)アルキル基は、1〜4個の炭素原子を含む。(C1−4)アルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec.−ブチル及びtert.−ブチルである。(C1−3)アルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル及びイソ−プロピルである。(C1−2)アルキル基の例は、メチル及びエチルである。「R」が「(Cx−y)アルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくはメチル、エチル及びn−プロピル、より好ましくはエチル及びn−プロピルを意味する。「R」が「1個の−NRにより置換された(Cx−y)アルキル」を表す場合には、この用語「(Cx−y)アルキル」は、好ましくはエチルを意味する。「R」が「(Cx−y)アルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくはメチル及びエチル、より好ましくはメチルを意味する。「R」が「Cx−y)アルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくはメチル及びエチル、より好ましくはメチルを意味する。「R」が「1個のヒドロキシにより置換された(Cx−y)アルキル」を表す場合には、この用語「(Cx−y)アルキル」は、好ましくはメチル又はイソプロピル、より好ましくはメチルを意味する。「R」が「1個の−NRにより置換された(Cx−y)アルキル」を表す場合には、この用語「(Cx−y)アルキル」は、好ましくはメチルを意味する。「R」が「(Cx−y)アルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくはメチル及びエチル、より好ましくはメチルを意味する。「R」が「1個のヒドロキシにより置換された(Cx−y)アルキル」を表す場合には、この用語「(Cx−y)アルキル」は、好ましくはメチルを意味する。「R」が「(Cx−y)アルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくはメチルを意味する。「R」が「(Cx−y)アルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくはメチルを意味する。「R」が「(Cx−y)アルキル」を表す場合に
は、この用語は、好ましくはメチルを意味する。「(Cx−y)アルキル」基が「R」を表す「ヘテロシクリル基」に対する置換基である場合には、この用語「(C−C)アルキル」は、好ましくはメチルを意味する。
「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りである、アルキル−O−基を意味する。「(Cx−y)アルコキシ」(x及びyは、それぞれ整数である。)という用語は、x〜y個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、(C1−4)アルコキシ基は、「(C1−4)アルキル」という用語が前記の意味を有する、式(C1−4)アルキル−O−の基を意味する。(C1−4)アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ及びtert.−ブトキシである。(C1−3)アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ及びイソプロポキシである。(C2−3)アルコキシ基の例は、エトキシ、n−プロポキシ及びイソプロポキシである。(C1−2)アルコキシ基の例は、メトキシ及びエトキシである。「R」が「(Cx−y)アルコキシ」を表す場合には、この用語は、好ましくはメトキシ、エトキシ及びイソプロポキシ、より好ましくはエトキシ意味する。「R」が「(Cx−y)アルコキシ」を表す場合には、この用語は、好ましくはエトキシ意味する。「R」が「1個の−NRにより置換された(Cx−y)アルコキシ」を表す場合には、この用語「(Cx−y)アルコキシ」は、好ましくはエトキシを意味し;(Cx−y)アルコキシ基の酸素原子と置換基−NRが、当該(Cx−y)アルコキシ基の異なる炭素原子に結合していることが好ましい。
「(Cxa−ya)アルコキシ−(Cx−y)アルコキシ」(x、xa、y及びyaは、それぞれ整数である。)という用語は、x〜y個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基であって、1個の水素原子が、xa〜ya個の炭素原子を含む、前記部分で定義した(Cxa−ya)アルコキシ基に置き換えられている、前記アルコキシ基を意味する。例えば、「(C1−2)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ基」は、2又は3個の炭素原子を含む、前記部分で定義した(C2−3)アルコキシ基であって、1個の水素原子が、1又は2個の炭素原子を含む、前記部分で定義した(C1−2)アルコキシに置き換えられている、上記(C2−3)アルコキシ基を意味する。(Cx−y)アルコキシ基の酸素原子及び(Cxa−ya)アルコキシ基の酸素原子は、当該(Cx−y)アルコキシ基の異なる炭素原子に結合していることが好ましい。(C1−2)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ基の代表的な例としては、2−メトキシ−エトキシ、1−メトキシ−プロパ−2−オキシ、2−メトキシ−プロパ−1−オキシ、3−メトキシ−プロパ−1−オキシ、2−エトキシ−エトキシ、1−エトキシ−プロパ−2−オキシ、2−エトキシ−プロパ−1−オキシ及び3−エトキシ−プロパ−1−オキシが挙げられる。「R」が「(C1−2)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ」を表す場合には、この用語は、好ましくは2−メトキシ−エトキシ及び2−エトキシ−エトキシ、より好ましくは2−メトキシ−エトキシ意味する。
「(C1−3)フルオロアルキル」という用語は、1又は2以上の(場合によってはすべての)水素原子がフッ素で置き換えられた、1〜3個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「(Cx−y)フルオロアルキル」(x及びyは、それぞれ整数である。)という用語は、x〜y個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、(C1−3)フルオロアルキル基は、1〜3個の炭素原子を含み、1〜7個の水素原子がフッ素で置き換えられている。(C1−3)フルオロアルキル基の代表的な例としては、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル及び2,2,2−トリフルオロエチルが挙げられる。(C1−3)フルオロアルキルの別の代表的な例は、1,1−ジフルオロエチルである。好ましくは、トリフルオロメチル又はジフルオロメチル等の(C)フルオロアルキル
基である。「R」が「(Cx−y)フルオロアルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくはトリフルオロメチル及び1,1−ジフルオロエチル、より好ましくはトリフルオロメチル意味する。
「(C1−3)フルオロアルコキシ」という用語は、1又は2以上の(場合によってはすべての)水素原子がフッ素で置き換えられた、1〜3個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。「(Cx−y)フルオロアルコキシ」(x及びyは、それぞれ整数である。)という用語は、x〜y個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、(C1−3)フルオロアルコキシ基は、1〜3個の炭素原子を含み、1〜7個の水素原子がフッ素で置き換えられている。(C1−3)フルオロアルコキシ基の代表的な例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び2,2,2−トリフルオロエトキシが挙げられる。「R」が「(Cx−y)フルオロアルコキシ」を表す場合には、この用語は、好ましくは2,2,2−トリフルオロエトキシ意味する。
「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、3から6個の炭素原子を含む飽和炭素環を意味する。「(C−C)シクロアルキル」(x及びyはそれぞれ整数である。)という用語は、x〜y個の炭素原子を含む、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、(C3−6)シクロアルキル基は、3〜6個の炭素原子を含む。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。「R」が「(Cx−y)シクロアルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくはシクロプロピル意味する。
「シクロアルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、シクロアルキル基が本明細書で定義した通りである、シクロアルキル−O−基を意味する。「(C−C)シクロアルコキシ」(x及びyはそれぞれ整数である。)という用語は、x〜y個の炭素原子を含む、前記部分で定義したシクロアルコキシ基を意味する。例えば、(C3−6)シクロアルコキシ基は、「(C3−6)シクロアルキル」という用語が前記の意味を有する、式(C3−6)シクロアルキル−O−の基を意味する。(C3−6)シクロアルコキシ基の例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシである。「R」が「(Cx−y)シクロアルコキシ」を表す場合には、この用語は、好ましくはシクロブチルオキシを意味する。
「ヘテロシクリルが、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式飽和環である」場合における、置換基Rに対して用いられる「ヘテロシクリル」という用語は、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニル基、好ましくはピロリジニル及びピペラジニル基を意味し;当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は1個の(C1−2)アルキルにより置換される。具体的な例は、ピロリジン−1−イル及び4−メチル−ピペラジン−1−イルである。
「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、ヘテロシクリル−O−基を意味し;置換基Rに対して用いられる「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、「ヘテロシクリルが、1個の酸素原子を含む4〜6員の単環式飽和環である」場合、例えば、オキセタニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ及びテトラヒドロピラニルオキシ基、好ましくはオキセタン−3−イルオキシ基を意味する。
1P) 本発明のさらなる態様は、式(I)の化合物でもある、態様1)に従う式(
I)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
Figure 0006330040
式中、
Xは、N又はCHを表し;
Yは、N又はCRを表し;
は、(C1−4)アルキル;(C3−6)シクロアルキル;(C1−4)アルコキシ;(C3−6)シクロアルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;(C1−2)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ;1個の−NRにより置換された(C1−3)アルキル;1個の−NRにより置換された(C2−3)アルコキシ;ヘテロシクリルであって、当該ヘテロシクリルが、窒素及び酸素より独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は1個の(C1−2)アルキルにより置換された、上記ヘテロシクリル;又はヘテロシクリルオキシであって、ヘテロシクリルが1個の酸素原子を含む4〜6員の単環式飽和環である、上記ヘテロシクリルオキシ;を表し;
は、水素、(C1−4)アルコキシ又はフルオロを表し;
は、水素又はメチルを表し;
は、(C1−4)アルキル又は1個の−NRにより置換された(C1−2)アルキルを表し;
は、(C1−4)アルキルを表し;
は、水素、(C1−4)アルキル又はフルオロを表すか;又はRとRは、それらが結合する炭素原子と一緒に、5又は6員の複素環を形成し、当該複素環の完成に必要な部分が、−OCHCH、−OCHO−、−OCHCHCH及び−OCHCHO−から選択され、アステリスクは、Rを保持する炭素原子に結合する結合(bond)を示し;
は、(C1−2)アルキルを表し;
は、(C1−2)アルキルを表す。
2) 本発明のさらなる態様は、
Xが、N又はCHを表し;
Yが、N又はCRを表し;
が、(C1−3)アルキル;シクロプロピル;(C1−3)アルコキシ;シクロブチルオキシ;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;2,2,2−トリフルオロエトキシ;クロロ;シアノ;2−メトキシ−エトキシ;ピロリジン−1−イル;4−メチル−ピペラジン−1−イル;又はオキセタン−3−イルオキシを表し;
が、水素又はエトキシを表し;
が、水素又はメチルを表し
が、メチル又はエチルを表し;
が、メチル又はエチルを表し;
が、水素又はフルオロを表すか;又はRとRは、それらが結合する炭素原子と一緒に、5又は6員の複素環を形成し、当該複素環の完成に必要な部分が、−OCHCH及び−OCHCHCHから選択され、アステリスクは、Rを保持する炭素原子に結合する結合(bond)を示す、
態様1)又は1P)のいずれか1つに従う式(I)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
3) 本発明のさらなる態様は、
が、エチル;n−プロピル;シクロプロピル;エトキシ;イソプロポキシ;シクロブチルオキシ;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ又は2,2,2−トリフルオロエトキシを表す;
態様1)、1P)又は2)のいずれか1つに従う式(I)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
4) 本発明のさらなる態様は、
が水素を表す;
態様1)又は1P)〜3)のいずれか1つに従う式(I)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
5) 本発明のさらなる態様は、
及びRがメチルを表す;
態様1)又は1P)〜4)のいずれか1つに従う式(I)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
6) 本発明のさらなる態様は、
が水素を表す;
態様1)又は1P)〜5)のいずれか1つに従う式(I)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
7) 本発明のさらなる態様は、
とRが、それらが結合する炭素原子と一緒に、5又は6員の複素環を形成し、当該複素環の完成に必要な部分が、−OCHCH、−OCHO−、−OCHCHCH及び−OCHCHO−から選択され、アステリスクは、Rを保持する炭素原子に結合する結合(bond)を示す;
態様1)、1P)又は3)〜5)のいずれか1つに従う式(I)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
8) 本発明のさらなる態様は、式(II)の化合物でもある、態様1)又は1P)のいずれか1つに従う式(I)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する:
Figure 0006330040
式中、
Xは、N又はCHを表し;
は、(C1−4)アルキル;(C3−6)シクロアルキル;(C1−4)アルコキシ;(C3−6)シクロアルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;(C1−2)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ;1個の−NRにより置換された(C1−3)アルキル;1個の−NRにより置換された(C2−3)アルコキシ;ヘテロシクリルであって、当該ヘテロシクリルが、窒素及び酸素より独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は1個の(C1−2)アルキルにより置換された、上記ヘテロシクリル;又はヘテロシクリルオキシであって、ヘテロシクリルが1個の酸素原子を含む4〜6員の単環式飽和環である、上記ヘテロシクリルオキシ;を表し;
は、水素又は(C1−4)アルコキシを表し;
は、水素又はメチルを表し;
は、(C1−4)アルキル、又は1個の−NRにより置換された(C1−2)アルキルを表し;
は、(C1−4)アルキルを表し;
は、(C1−2)アルキルを表し;
は、(C1−2)アルキルを表す。
9) 本発明のさらなる態様は、
Xが、N又はCHを表し;
が、(C1−4)アルキル;(C3−6)シクロアルキル;(C1−4)アルコキシ;(C3−6)シクロアルコキシ;(C1−2)フルオロアルキル;又は(C1−2)フルオロアルコキシを表し;
が、水素又はエトキシを表し;
が、水素又はメチルを表し;
が、メチル又はエチルを表し;
が、メチル又はエチルを表す;
態様8)に従う式(II)の化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
10) 本発明のさらなる態様は、
Xが、Nを表す;
態様8)又は9)のいずれか1つに従う式(II)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
11) 本発明のさらなる態様は、
が、エチル;n−プロピル;シクロプロピル;エトキシ;イソプロポキシ;シクロブチルオキシ;トリフルオロメチル;又は2,2,2−トリフルオロエトキシを表す;
態様8)〜10)のいずれか1つに従う式(II)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
12) 本発明のさらなる態様は、
が、メチルを表す;
態様8)〜11)のいずれか1つに従う式(II)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
13) 本発明のさらなる態様は、式(III)の化合物でもある、態様1)又は1P)のいずれか1つに従う式(I)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する:
Figure 0006330040
式中、
は、(C1−4)アルキル;(C3−6)シクロアルキル;(C1−4)アルコキシ;(C3−6)シクロアルコキシ;(C1−2)フルオロアルキル又は(C1−2)フルオロアルコキシを表し;
は、水素又はメチルを表す。
14) 本発明のさらなる態様は、
が、エチル;n−プロピル;シクロプロピル;エトキシ;イソプロポキシ;シクロブチルオキシ;トリフルオロメチル又は2,2,2−トリフルオロエトキシを表す;
態様13)に従う式(III)の化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
15) 本発明のさらなる態様は、
が、(C1−4)アルコキシ又は(C1−2)フルオロアルキルを表す;
態様13)に従う式(III)の化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
16) 本発明のさらなる態様は、
が、エトキシ;又はトリフルオロメチルを表す;
態様13)に従う式(III)の化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
17) 本発明のさらなる態様は、
が、(C1−4)アルキルを表す;
態様13)に従う式(III)の化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
18) 本発明のさらなる態様は、
が、(C3−6)シクロアルキルを表す;
態様13)に従う式(III)の化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
19) 本発明のさらなる態様は、
が、(C1−4)アルコキシを表す;
態様13)に従う式(III)の化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
20) 本発明のさらなる態様は、
が、(C3−6)シクロアルコキシを表す;
態様13)に従う式(III)の化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
21) 本発明のさらなる態様は、
が、(C1−2)フルオロアルキルを表す;
態様13)に従う式(III)の化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
22) 本発明のさらなる態様は、
が、(C1−2)フルオロアルコキシを表す;
態様13)に従う式(III)の化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
23) 本発明のさらなる態様は、
が、水素を表す;
態様13)〜22)のいずれか1つに従う式(III)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
24) 本発明のさらなる態様は、
が、メチルを表す;
態様13)〜22)のいずれか1つに従う式(III)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
25) 本発明のさらなる態様は、式(IV)の化合物でもある、態様1)又は1P)のいずれか1つに従う式(I)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する:
Figure 0006330040
式中、
は、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;又はシアノを表し;
は、水素又はフルオロを表し;
は、水素又はメチルを表し;
は、水素、(C1−4)アルキル又はフルオロを表すか;又はRとRは、それらが結合する炭素原子と一緒に、5又は6員の複素環を形成し、当該複素環の完成に必要な部分が、−OCHCH、−OCHO−、−OCHCHCH及び−OCHCHO−から選択され、アステリスクは、Rを保持する炭素原子に結合する結合(bond)を示す。
26) 本発明のさらなる態様は、
及びRが、水素を表す;
態様25)に従う式(IV)の化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
27) 本発明のさらなる態様は、
が水素を表し;
とRは、それらが結合する炭素原子と一緒に、5又は6員の複素環を形成し、当該
複素環の完成に必要な部分が、−OCHCH、−OCHO−、−OCHCHCH及び−OCHCHO−から選択され、アステリスクは、Rを保持する炭素原子に結合する結合(bond)を示す;
態様25)に従う式(IV)の化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
28) 本発明のさらなる態様は、
がメチルを表す;
態様25)〜27)のいずれか1つに従う式(IV)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
29) 本発明のさらなる態様は、Rがメチルを表す場合には、Rに結合する炭素原子が(R)−配置である;
態様1)又は1P)〜22)又は24)〜28)のいずれか1つに従う式(I)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
30) 本発明のさらなる態様は、Rがメチルを表す場合には、Rに結合する炭素原子が(S)−配置である;
態様1)又は1P)〜22)又は24)〜28)のいずれか1つに従う式(I)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
31) 態様1)に定義する式(I)の化合物の例は、下記の化合物からなる群より選択される:
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(4−イソプロポキシ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−((R)−2−メチル−4−{4−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;4−(5−{(R)−4−[2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−アセチル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−トリフルオロメチル−チアゾール−4−イル)−ベンゾニトリル;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(4−フルオロ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(4−クロロ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−[(R)−2−メチル−4−(4−p−トリル−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(4−エチル−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−[(R)−4−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3−ジメチルアミノメチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3−エチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(5−エチル−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−[(R)−4−(4−クロマン−6−イル−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(2−プロピル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−((R)−4−{4−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
1−((R)−4−{4−[2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−イソプロポキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−((R)−2−メチル−4−{4−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(2,4−ジエトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−((R)−2−メチル−4−{4−[2−(オキセタン−3−イルオキシ)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(4−エトキシ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(2−シクロプロピル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(S)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−((R)−2−メチル−4−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(2−シクロブトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2,2−二重水素化(dideuterium)−エタノン;
1−((R)−4−{4−[2−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;及び
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−エチル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
又はそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)。
32) 態様1)に定義する式(I)の化合物の好ましい実施例は、下記の化合物からなる群より選択される:
1−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3−エチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(5−エチル−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(2−プロピル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−イソプロポキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−((R)−2−メチル−4−{4−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(2−シクロプロピル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(S)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(2−シクロブトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;及び
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4
−[4−(2−エチル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
又はそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)。
33) 本発明のさらなる態様は、式(V)の化合物でもある、態様1)に従う式(I)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する:
Figure 0006330040
式中、
Xは、N又はCHを表し;
は、(C1−4)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C1−4)アルコキシ、(C3−6)シクロアルコキシ、(C1−3)フルオロアルキル又は(C1−3)フルオロアルコキシを表し;
は、水素又は(C1−4)アルキルを表し;
は、(C1−4)アルキル又は1個のヒドロキシにより置換された(C1−4)アルキルを表し;
は、(C1−4)アルキル又は1個のヒドロキシにより置換された(C1−4)アルキルを表す。
34) 本発明のさらなる態様は、
Xが、Nを表す;
態様33)に従う式(V)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する.
35) 本発明のさらなる態様は、
が、エチル、n−プロピル、シクロプロピル、エトキシ、イソプロポキシ、シクロブチルオキシ、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル又は2,2,2−トリフルオロエトキシを表す;
態様33)又は34)のいずれか1つに従う式(V)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
36) 本発明のさらなる態様は、
が、エトキシ、トリフルオロメチル又は1,1−ジフルオロエチルを表す;
態様33)又は34)のいずれか1つに従う式(V)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
37) 本発明のさらなる態様は、
が、トリフルオロメチルを表す;
態様33)又は34)のいずれか1つに従う式(V)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
38) 本発明のさらなる態様は、
が、水素、メチル又はエチルを表す;
態様33)〜37)のいずれか1つに従う式(V)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
39) 本発明のさらなる態様は、
がメチル又はエチルを表す;
態様33)〜37)のいずれか1つに従う式(V)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
40) 本発明のさらなる態様は、
がメチル、エチル、ヒドロキシ−メチル又は2−ヒドロキシ−プロパ−2イルを表す;
態様33)〜39)のいずれか1つに従う式(V)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
41) 本発明のさらなる態様は、
が、メチル又はヒドロキシ−メチルを表す;
態様33)〜39)のいずれか1つに従う式(V)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
42) 本発明のさらなる態様は、
が、メチル、エチル又はヒドロキシ−メチルを表す;
態様33)〜41)のいずれか1つに従う式(V)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
43) 本発明のさらなる態様は、
が、メチル又はヒドロキシ−メチルを表す;
態様33)〜41)のいずれか1つに従う式(V)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
44) 態様1)に定義する式(I)の化合物のさらなる実施例は、
2−(3−ヒドロキシメチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(5−ヒドロキシメチル−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3−エチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(5−エチル−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(S)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−エチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;及び
1−((R)−4−{4−[2−(1,1−ジフルオロ−エチル)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
又はそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)。
45) 従って、本発明は、態様1)に定義する式(I)の化合物、態様1P)に定義する式(I)の化合物、態様8)に定義する式(II)の化合物、態様13)に定義する式(III)の化合物、態様25)に定義する式(IV)の化合物、態様33)に定義する式(V)の化合物;及びそのような化合物であって、それぞれの従属関係に従って態様2)〜7)、9)〜12)、14)〜24)、26)〜32)及び34)〜44)のいずれか1つの特徴によってさらに限定される化合物;それらの薬学的に許容される塩;並びに、特に、自己免疫異常、炎症性疾患、感染症、移植拒絶、線維症、神経変性障害及び癌等の、特にCXCR3受容体の機能不全又はCXCR3を介してシグナル伝達するリガンドの機能不全に関連する障害の治療における、医薬としてのそのような化合物の使用に関する。式(I)、(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)の化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される:
1、1P+1、2+1P+1、3+1P+1、3+2+1P+1、4+1P+1、4+2+1P+1、4+3+1P+1、4+3+2+1P+1、5+1P+1、5+2+1P+1、5+3+1P+1、5+3+2+1P+1、5+4+1P+1、5+4+2+1P+1、5+4+3+1P+1、5+4+3+2+1P+1、6+1P+1、6+2+1P+1、6+3+1P+1、6+3+2+1P+1、6+4+1P+1、6+4+2+1P+1、6+4+3+1P+1、6+4+3+2+1P+1、6+5+1P+1、6+5+2+1P+1、6+5+3+1P+1、6+5+3+2+1P+1、6+5+4+1P+1、6+5+4+2+1P+1、6+5+4+3+1P+1、6+5+4+3+2+1P+1、7+1P+1、7+3+1P+1、7+3+2+1P+1、7+4+1P+1、7+4+2+1P+1、7+4+3+1P+1、7+4+3+2+1P+1、7+5+1P+1、7+5+2+1P+1、7+5+3+1P+1、7+5+3+2+1P+1、7+5+4+1P+1、7+5+4+2+1P+1、7+5+4+3+1P+1、7+5+4+3+2+1P+1、8+1P+1、9+8+1P+1、10+8+1P+1、10+9
+8+1P+1、11+8+1P+1、11+9+8+1P+1、11+10+8+1P+1、11+10+9+8+1P+1、12+8+1P+1、12+9+8+1P+1、12+10+8+1P+1、12+10+9+8+1P+1、12+11+8+1P+1、12+11+9+8+1P+1、12+11+10+8+1P+1、12+11+10+9+8+1P+1、
13+1P+1、14+13+1P+1、15+13+1P+1、16+13+1P+1、17+13+1P+1、18+13+1P+1、19+13+1P+1、20+13+1P+1、21+13+1P+1、22+13+1P+1、23+13+1P+1、23+14+13+1P+1、23+15+13+1P+1、23+16+13+1P+1、23+17+13+1P+1、23+18+13+1P+1、23+19+13+1P+1、23+20+13+1P+1、23+21+13+1P+1、23+22+13+1P+1、24+13+1P+1、24+14+13+1P+1、24+15+13+1P+1、24+16+13+1P+1、24+17+13+1P+1、24+18+13+1P+1、24+19+13+1P+1、24+20+13+1P+1、24+21+13+1P+1、24+22+13+1P+1、25+1P+1、26+25+1P+1、27+25+1P+1、28+25+1P+1、28+26+25+1P+1、28+27+25+1P+1、29+1P+1、29+2+1P+1、29+3+1P+1、29+3+2+1P+1、29+4+1P+1、29+4+2+1P+1、29+4+3+1P+1、29+4+3+2+1P+1、29+5+1P+1、29+5+2+1P+1、29+5+3+1P+1、29+5+3+2+1P+1、29+5+4+1P+1、29+5+4+2+1P+1、29+5+4+3+1P+1、29+5+4+3+2+1P+1、29+6+1P+1、29+6+2+1P+1、29+6+3+1P+1、29+6+3+2+1P+1、29+6+4+1P+1、29+6+4+2+1P+1、29+6+4+3+1P+1、29+6+4+3+2+1P+1、29+6+5+1P+1、29+6+5+2+1P+1、29+6+5+3+1P+1、29+6+5+3+2+1P+1、29+6+5+4+1P+1、29+6+5+4+2+1P+1、29+6+5+4+3+1P+1、29+6+5+4+3+2+1P+1、29+7+1P+1、29+7+3+1P+1、29+7+3+2+1P+1、29+7+4+1P+1、29+7+4+2+1P+1、29+7+4+3+1P+1、29+7+4+3+2+1P+1、29+7+5+1P+1、29+7+5+2+1P+1、29+7+5+3+1P+1、29+7+5+3+2+1P+1、29+7+5+4+1P+1、29+7+5+4+2+1P+1、29+7+5+4+3+1P+1、29+7+5+4+3+2+1P+1、29+8+1P+1、29+9+8+1P+1、29+10+8+1P+1、29+10+9+8+1P+1、29+11+8+1P+1、29+11+9+8+1P+1、29+11+10+8+1P+1、29+11+10+9+8+1P+1、29+12+8+1P+1、29+12+9+8+1P+1、29+12+10+8+1P+1、29+12+10+9+8+1P+1、29+12+11+8+1P+1、29+12+11+9+8+1P+1、29+12+11+10+8+1P+1、29+12+11+10+9+8+1P+1、
29+13+1P+1、29+14+13+1P+1、29+15+13+1P+1、29+16+13+1P+1、29+17+13+1P+1、29+18+13+1P+1、29+19+13+1P+1、29+20+13+1P+1、29+21+13+1P+1、29+22+13+1P+1、29+24+13+1P+1、29+24+14+13+1P+1、29+24+15+13+1P+1、29+24+16+13+1P+1、29+24+17+13+1P+1、29+24+18+13+1P+1、29+24+19+13+1P+1、29+24+20+13+1P+1、29+24+21+13+1P+1、29+24+22+13+1P+1、29+25+1P+1、29+26+25+1P+1、29+27+25+1P+1、29+28+25+1P+1、29+28+26+25+1P+1、29+28+27+25+1P+1、30+1P+1、30+2+1P+1、30+3+1P+1、30+3+2+1P+1、30+4+1P+1
、30+4+2+1P+1、30+4+3+1P+1、30+4+3+2+1P+1、30+5+1P+1、30+5+2+1P+1、30+5+3+1P+1、30+5+3+2+1P+1、30+5+4+1P+1、30+5+4+2+1P+1、30+5+4+3+1P+1、30+5+4+3+2+1P+1、30+6+1P+1、30+6+2+1P+1、30+6+3+1P+1、30+6+3+2+1P+1、30+6+4+1P+1、30+6+4+2+1P+1、30+6+4+3+1P+1、30+6+4+3+2+1P+1、30+6+5+1P+1、30+6+5+2+1P+1、30+6+5+3+1P+1、30+6+5+3+2+1P+1、30+6+5+4+1P+1、30+6+5+4+ 2+1P+1、30+6+5+4+3+1P+1、30+6+5+4+3+2+1P+1、30+7+1P+1、30+7+3+1P+1、30+7+3+2+1P+1、30+7+4+1P+1、30+7+4+2+1P+1、30+7+4+3+1P+1、30+7+4+3+2+1P+1、30+7+5+1P+1、30+7+5+2+1P+1、30+7+5+3+1P+1、30+7+5+3+2+1P+1、30+7+5+4+1P+1、30+7+5+4+2+1P+1、30+7+5+4+3+1P+1、30+7+5+4+3+2+1P+1、30+8+1P+1、30+9+8+1P+1、30+10+8+1P+1、30+10+9+8+1P+1、30+11+8+1P+1、30+11+9+8+1P+1、30+11+10+8+1P+1、30+11+10+9+8+1P+1、30+12+8+1P+1、30+12+9+8+1P+1、30+12+10+8+1P+1、30+12+10+9+8+1P+1、30+12+11+8+1P+1、30+12+11+9+8+1P+1、30+12+11+10+8+1P+1、30+12+11+10+9+8+1P+1、
30+13+1P+1、30+14+13+1P+1、30+15+13+1P+1、30+16+13+1P+1、30+17+13+1P+1、30+18+13+1P+1、30+19+13+1P+1、30+20+13+1P+1、30+21+13+1P+1、30+22+13+1P+1、30+24+13+1P+1、30+24+14+13+1P+1、30+24+15+13+1P+1、30+24+16+13+1P+1、30+24+17+13+1P+1、30+24+18+13+1P+1、30+24+19+13+1P+1、30+24+20+13+1P+1、30+24+21+13+1P+1、30+24+22+13+1P+1、30+25+1P+1、30+26+25+1P+1、30+27+25+1P+1、30+28+25+1P+1、30+28+26+25+1P+1、30+28+27+25+1P+1、31+1P+1、32+1P+1、33+1、34+33+1、35+33+1、35+34+33+1、36+33+1、36+34+33+1、37+33+1、37+34+33+1、38+33+1、38+34+33+1、38+35+33+1、38+35+34+33+1、38+36+33+1、38+36+34+33+1、38+37+33+1、38+37+34+33+1、39+33+1、39+34+33+1、39+35+33+1、39+35+34+33+1、39+36+33+1、39+36+34+33+1、39+37+33+1、39+37+34+33+1、40+33+1、40+34+33+1、40+35+33+1、40+35+34+33+1、40+36+33+1、40+36+34+33+1、40+37+33+1、40+37+34+33+1、40+38+33+1、40+38+34+33+1、40+38+35+33+1、40+38+35+34+33+1、40+38+36+33+1、40+38+36+34+33+1、40+38+37+33+1、40+38+37+34+33+1、40+39+33+1、40+39+34+33+1、40+39+35+33+1、40+39+35+34+33+1、40+39+36+33+1、40+39+36+34+33+1、40+39+37+33+1、40+39+37+34+33+1、41+33+1、41+34+33+1、41+35+33+1、41+35+34+33+1、41+36+33+1、41+36+34+33+1、41+37+33+1、41+37+34+33+1、41+38+33+1、41+38+34+33+1、41+38+35+33+1、41+38+35+34+33+1、41+38+36+33+1、4
1+38+36+34+33+1、41+38+37+33+1、41+38+37+34+33+1、41+39+33+1、41+39+34+33+1、41+39+35+33+1、41+39+35+34+33+1、41+39+36+33+1、41+39+36+34+33+1、41+39+37+33+1、41+39+37+34+33+1、
42+33+1、42+34+33+1、42+35+33+1、42+35+34+33+1、42+36+33+1、42+36+34+33+1、42+37+33+1、42+37+34+33+1、42+38+33+1、42+38+34+33+1、42+38+35+33+1、42+38+35+34+33+1、42+38+36+33+1、42+38+36+34+33+1、42+38+37+33+1、42+38+37+34+33+1、42+39+33+1、42+39+34+33+1、42+39+35+33+1、42+39+35+34+33+1、42+39+36+33+1、42+39+36+34+33+1、42+39+37+33+1、42+39+37+34+33+1、42+40+33+1、42+40+34+33+1、42+40+35+33+1、42+40+35+34+33+1、42+40+36+33+1、42+40+36+34+33+1、42+40+37+33+1、42+40+37+34+33+1、42+40+38+33+1、42+40+38+34+33+1、42+40+38+35+33+1、42+40+38+35+34+33+1、42+40+38+36+33+1、42+40+38+36+34+33+1、42+40+38+37+33+1、42+40+38+37+34+33+1、42+40+39+33+1、42+40+39+34+33+1、42+40+39+35+33+1、42+40+39+35+34+33+1、42+40+39+36+33+1、42+40+39+36+34+33+1、42+40+39+37+33+1、42+40+39+37+34+33+1、42+41+33+1、42+41+34+33+1、42+41+35+33+1、42+41+35+34+33+1、42+41+36+33+1、42+41+36+34+33+1、42+41+37+33+1、42+41+37+34+33+1、42+41+38+33+1、42+41+38+34+33+1、42+41+38+35+33+1、42+41+38+35+34+33+1、42+41+38+36+33+1、42+41+38+36+34+33+1、42+41+38+37+33+1、42+41+38+37+34+33+1、42+41+39+33+1、42+41+39+34+33+1、42+41+39+35+33+1、42+41+39+35+34+33+1、42+41+39+36+33+1、42+41+39+36+34+33+1、42+41+39+37+33+1、42+41+39+37+34+33+1、43+33+1、43+34+33+1、43+35+33+1、43+35+34+33+1、
43+36+33+1、43+36+34+33+1、43+37+33+1、43+37+34+33+1、43+38+33+1、43+38+34+33+1、43+38+35+33+1、43+38+35+34+33+1、43+38+36+33+1、43+38+36+34+33+1、43+38+37+33+1、43+38+37+34+33+1、43+39+33+1、43+39+34+33+1、43+39+35+33+1、43+39+35+34+33+1、43+39+36+33+1、43+39+36+34+33+1、43+39+37+33+1、43+39+37+34+33+1、43+40+33+1、43+40+34+33+1、43+40+35+33+1、43+40+35+34+33+1、43+40+36+33+1、43+40+36+34+33+1、43+40+37+33+1、43+40+37+34+33+1、43+40+38+33+1、43+40+38+34+33+1、43+40+38+35+33+1、43+40+38+35+34+33+1、43+40+38+36+33+1、43+40+38+36+34+33+1、43+40+38+37+33+1、43+40+38+37+34+33+1、43+40+39+33+1、43+40+39+34+33+1、43+40+39+35+33+1、43+40+
39+35+34+33+1、43+40+39+36+33+1、43+40+39+36+34+33+1、43+40+39+37+33+1、43+40+39+37+34+33+1、43+41+33+1、43+41+34+33+1、43+41+35+33+1、43+41+35+34+33+1、43+41+36+33+1、43+41+36+34+33+1、43+41+37+33+1、43+41+37+34+33+1、43+41+38+33+1、43+41+38+34+33+1、43+41+38+35+33+1、43+41+38+35+34+33+1、43+41+38+36+33+1、43+41+38+36+34+33+1、43+41+38+37+33+1、43+41+38+37+34+33+1、43+41+39+33+1、43+41+39+34+33+1、43+41+39+35+33+1、43+41+39+35+34+33+1、43+41+39+36+33+1、43+41+39+36+34+33+1、43+41+39+37+33+1、43+41+39+37+34+33+1、及び44+1;上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「+」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「20+13+1P+1」は、態様20)であって、態様13)に従属し、態様1P)に従属し,態様1)に従属することを意味し、すなわち、態様「20+13+1P+1」は、態様1P、13)及び20)の特徴によりさらに限定された態様1)の化合物に相当する。
化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩、疾患等をも意味することが意図されている。
態様1)〜45)のいずれか1つに定義する式(I)の化合物に対するいかなる言及も、適切かつ好都合なように、そのような化合物の塩(そして特に薬学的に許容される塩)をも指すものと解される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのよう塩としては、対象化合物中の塩基性基及び/又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び/又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties、Selection and Use.」、P.Heinrich Stahl、Camille G.Wermuth(Eds.)、Wiley−VCH、2008;及び「Pharmaceutical Salts
and Co−crystals」、Johan Wouters and Luc Quere(Eds.)、RSC Publishing、2012を参照されたい。
本発明はまた、同位体標識された、特にH(デューテリウム)標識された式(I)の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、1又は2以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式(I)の化合物と同一である。同位体標識された、特にH(デューテリウム)標識された式(I)の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体H(デューテリウム)に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、in−vivoでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームP450酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の1つの態様においては、式(I)の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは1若しくは2以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式(I)の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式(I)の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
数値範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば、温度範囲が40℃から80℃の間であると記述される場合、末端の点である40℃と80℃はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が1から4の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の1、2、3又は4であることを意味する。
温度に関して使用されていない場合には、数値「X」の前に置かれる「約」(あるいは「付近」)という用語は、本出願において、X−10%XからX+10%Xの間、好ましくはX−5%XからX+5%Xの間を表す。温度の場合には、温度「Y」の前に置かれる「約」(あるいは「付近」)という用語は、この出願において、Y−10℃からY+10℃の間、好ましくはY−5℃からY+5℃の間を表す。さらに、本明細書で使用される「室温」という用語は、約25℃の温度を表す。 態様1)〜45)のいずれか1つに定義する式(I)の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、(特に経口等の)経腸又は(局所的適用又は吸入を含む)非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で(例えば、Remington、The Science and Practice of Pharmacy、21st Edition(2005)、Part5、「Pharmaceutical Manufactu環」[Lippincott Williams&Wilkinsにより出版]参照。)、既述の式(I)の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
本発明はまた、薬学的に活性な量の態様1)〜45)のいずれか1つに定義する式(I)の化合物を対象に投与することを含む、本明細書に記載した疾患又は障害の予防又は治療方法にも関する。
本発明の好ましい態様において、投与量は、1mgから1000mg/日の間、特に5mgから500mg/日の間、さらに25mgから400mg/日の間、とりわけ50mgから200mg/日の間に含まれる。
いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。
本発明の別の側面は、薬学的に活性な量の、態様1)〜45)の1つに定義する式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、患者における上記の疾患又は障害の予防又は治療方法に関する。
態様1)〜45)のいずれか1つに定義する式(I)の化合物は、CXCR3受容体の機能不全又はCXCR3を介してシグナル伝達するリガンドの機能不全に関連する障害の予防又は治療に有用である。
CXCR3受容体又はそのリガンドの機能不全に関連するそのような障害は、ヒトCXCR3受容体の調節剤が必要とされる疾患又は障害である。上記の障害は特に、自己免疫異常、炎症性疾患、感染症、移植拒絶、線維症、神経変性障害及び癌を含むものと定義してもよい。
自己免疫異常は、関節リウマチ(RA);多発性硬化症(MS);炎症性腸疾患(IBD;クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む。);全身性エリテマトーデス(SLE);乾癬;乾癬性関節炎;ループス腎炎;間質性膀胱炎;セリアック病;抗リン脂質抗体症候群;橋本甲状腺炎等の甲状腺炎;リンパ球性甲状腺炎;重症筋無力症;I型糖尿病;ブドウ膜炎;上強膜炎;強膜炎;川崎病、網膜ブドウ膜炎;後部ブドウ膜炎;ベーチェット病関連ブドウ膜炎;ブドウ膜髄膜炎症候群;アレルギー性脳脊髄炎;鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患;並びにリウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患を含むものと定義してもよい。副態様において、自己免疫異常は、関節リウマチ(RA);多発性硬化症(MS);クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患;全身性エリテマトーデス(SLE);ループス腎炎;間質性膀胱炎;セリアック病;及びI型糖尿病を含む。
炎症性疾患は、喘息;COPD;アテローム性動脈硬化;心筋炎;眼球乾燥疾患(シェーグレン眼球乾燥症候群を含む。);炎症性ミオパチー;サルコイドーシス;特にサルコイドーシスに伴う肺動脈性肺高血圧症;及び肥満を含むものと定義してもよい。
感染症は、マラリア、脳マラリア、らい病、結核、インフルエンザ、トキソプラズマ、デング熱、B及びC型肝炎、単純ヘルペス、リーシュマニア、クラミジア・トラコマチス、ライム病、ウエストナイルウイルス等の様々な感染因子によって引き起こされる疾患及びその合併症を含むものと定義してもよい。
移植拒絶は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された器官の拒絶;幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病;及び慢性同種移植片血管症を含むものと定義してもよい。
線維症は、肝硬変(原発性胆汁性肝硬変(PBC)及び自己免疫性肝炎を含む。)、特発性肺線維症、腎線維症、心内膜心筋線維症、全身性硬化症及び関節線維症を含むものと定義してもよい。
神経変性障害は、多発性硬化症(再発寛解型多発性硬化症及び進行性多発性硬化症を含む。)、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、HIV関連認知症、プリオン介在神経変性、てんかん、卒中、脳虚血、脳性麻痺、視神経脊髄炎、臨床的に孤発した症候群(clinically isolated syndrome)、アルパース病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、老年認知症、レビー小体型認知症、レット症候群、脊髄外傷、外傷性脳損傷、三叉神経痛、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、ギラン−バレー症候群、舌咽神経痛、軽度の認知機能低下、認知機能低下、脊髄性筋萎縮症及び脳マラリア等の神経変性及び神経細胞死が関与する状態を含むものと定義してもよい。別の態様において、神経変性障害は、加えてナルコレプシーを含むものと定義してもよい。
癌は、大腸癌、直腸癌、乳癌、肺癌、非小細胞性肺癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、胆管癌、脾臓癌、腎臓癌、膀胱癌、子宮癌、卵巣癌、子宮頚部癌、精巣癌、甲状腺癌、膵臓癌、脳腫瘍、血腫、塩基好性腺腫、プロラクチノーマ、高プロラクチン血症、腺腫、子宮体癌、結腸癌;慢性リンパ性白血病(CLL)等のすべての種類の癌;及び特にこれらの癌の転移拡散を含むものと定義してもよい。
特に、態様1)〜45)のいずれか1つに従う式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、疾患及び障害の下記の群の1つ、幾つか又はすべてから選択される疾患の予防又は治療に適している;
1) 関節リウマチ(RA);多発性硬化症(MS);炎症性腸疾患(IBD;クロー
ン病及び潰瘍性大腸炎を含む);全身性エリテマトーデス(SLE);乾癬;ループス腎炎;及びI型糖尿病から選択される自己免疫異常;
2) COPD;眼球乾燥疾患(シェーグレン眼球乾燥症候群を含む。);ミオパチー(炎症性ミオパチーを含む。);及びサルコイドーシスから選択される炎症性疾患;
3) 移植片対宿主病から選択される移植拒絶;
4) 肝硬変(原発性胆汁性肝硬変(PBC)及び自己免疫性肝炎を含む。)から選択される線維症;及び
5) ギラン−バレー症候群から選択される神経変性障害。
式(I)の化合物の製造:
本発明のさらなる側面は、式(I)の化合物の製造方法である。本発明の式(I)の化合物は、市販の又は周知の出発物質から、実施の部に記載された方法により;それに類似する方法により、又は以下に概説した一般的反応シークエンスに従って製造することができ、X、Y、R、R、R、R、R、R、R及びRは、式(I)について定義した通りである。本明細書で使用される他の略語は、明示的に定義されるか、又は実験の部において定義される通りである。場合によっては、包括的な基、R、R、R、R、R、R、R及びRは、下記のスキームに図示した製法に適合しないため、保護基(PG)の使用が必要となるだろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である(例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Wiley−Interscience、1999参照)。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて適切に導入されているものと仮定する。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、その塩、特に薬学的に許容される塩に変換してもよい。
一般的製造ルート:
Figure 0006330040
式(I)の化合物は、第1工程において、DIPEA等の適宜な塩基の存在下及びDCM等の適宜な溶媒中、好ましくは約RTの温度にて、HATU等の標準的なペプチドカップリング法を用いて、構造(1)の化合物を出発物質として(スキーム1)、カルボン酸誘導体(2)とアミドカップリングすることにより合成することができる。得られた構造(3)の化合物は、標準的な条件(例えば、MeOH中のaq.NaOH)を用いて、塩基性媒体中でけん化され、構造(4)の化合物中のカルボキシル基は、THF中、(ジアセトキシヨード)ベンゼン及びLiBrを用いて、RTにて、対応する臭化チアゾール(5)に変換される。あるいは、NBS及びTHF中の酢酸リチウムをRTにて使用してもよい。aq.NaCO、KCO又はKPO等の適宜な塩基の存在下、配位子としてトリシクロヘキシルホスフィンを伴うPd(dba)、Pd(PPh又はPd(PPhCl等の適宜なパラジウム触媒の存在下、MeCN又はジオキサン等の適宜な溶媒中、好ましくは80℃から100℃の間に加熱して、Suzuki反応の標準的な条件を用いて、Rが水素又はアルキルを表す構造(6)のカップリングパートナーを用いてSuzukiカップリングを行う。
Figure 0006330040
構造(1)の化合物は、スキーム2に概略する反応シークエンスに従って合成することができる。2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボン酸を、−78℃付近の温度にて、THF中、n−ブチルリチウム及び臭素で処理する。得られた臭化化合物は、MeOH中、硫酸を用い、70℃付近の温度にて加熱して、エステル化することができる。DIPEA等の適宜な塩基の存在下、MeCN等の適宜な溶媒中、80℃付近の温度にて、市販のピペラジン誘導体(7)を用いた求核芳香族置換により、構造(8)の化合物を与える。次いで、標準的な酸性条件下、好ましくはEA、ジオキサン、EtO、EtOH又はそれらの混合物等の適宜な溶媒中のHClを用いて、又はDCM中のTFAを用いて、約RTの温度にて、中間体(8)のBoc保護基を開裂することができ、構造(1)の化合物を与える。
Figure 0006330040
式(I)の化合物への別のルートを、中間体(8)を出発物質として設計することができ、この中間体は、標準的な条件下(例えば、MeOH中のaq.NaOH)でけん化され、構造(9)の化合物を与える(スキーム3)。臭化チアゾール(10)への変換、次いで構造(11)の化合物へのSuzuki反応、Boc脱保護及び最後のアミドカップリングにより、スキーム1に既述した合成工程における所望の式(I)の化合物を与える。
Figure 0006330040
式(I)の化合物への第3のルートは、中間体(4)の脱カルボキシル的なアリール化に基づくものであり、この中間体は、Pd(tBuP)を触媒として、CsCOを塩基として、TBACl及びDMFを溶媒として用いて、反応混合物をマイクロ波オーヴン中で170℃にて加熱することにより、臭化誘導体(12)にカップリングすることができる(スキーム4)。
Figure 0006330040
構造(2)の化合物は、市販されているか、又はスキーム5に示すルートに従って合成することができる。構造(13)の化合物は、CsCO等の塩基の存在下、MeCN等の適宜な溶媒中、約RTの温度にて、式X−CH−COO(PG)の酢酸誘導体(式中、Xは、臭素等の脱離基であり、PGは、酸官能基に適切な保護基(例えばベンジル)である。)を用いてアルキル化することができる。R又はRが、1個のヒドロキシにより置換された(C1−4)アルキルを表す場合には、式X−CH−COO(PG)の酢酸誘導体でアルキル化する前に、前記ヒドロキシ基を、TBS等の適宜な保護基で保護してもよく、この保護基は、式(I)の化合物の合成の最終工程において、THF中のTBAF等の条件下、RT付近の温度にて除いてもよい。
中間体(14)を脱保護することにより、例えばH下、Pd/Cを触媒として、EtOHを溶媒として用いて、RT付近の温度にてベンジル脱保護することにより、構造(2
)の化合物を与える。他の好適な酸性官能基の保護基並びに保護及び脱保護の方法は、当業者に周知である(特に、「Protective groups in organic synthesis」、Greene T.W.及びWuts P.G.M.、Wiley−Interscience、1999参照)。
構造(6)、(12)及び(13)の化合物は、市販されているか、又は実験の部に記載の方法と同様に製造することができる。例えば、構造(6)の化合物は、ホウ酸トリイソプロピル及びn−BuLiを用いて、THF及びトルエン中、−78℃付近の温度にて、構造(12)の化合物から製造してもよい。
実験の部
(この項において、及び明細書の上記の部分において使用される)略語:
aq. 水溶液
Boc tert.−ブチルオキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
Bu ブチル
CC シリカゲルカラムクロマトグラフィー
CHO チャイニーズハムスター卵巣
CV カラム容積
d 二重項
dba ジベンジリデンアセトン
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DIPEA N−エチルジイソプロピルアミン
DMAP 4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルフォキシド
Dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスファニル)フェロセン
EA 酢酸エチル
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EGTA エチレングリコール四酢酸
eq. 当量
Et エチル
FBS ウシ胎児血清
FLIPR 蛍光イメージングプレートリーダー
Fluo−4−AM 2−{[2−(2−{5−[ビス(カルボキシメチル)アミノ]−2−メチルフェノキシ}エトキシ)−4−(2,7−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−3−オキソ−3H−キサンテン−9−イル)フェニル](カルボキシメチル)アミノ}酢酸
G418 (2R,3S,4R,5R,6S)−5−アミノ−6−[(1R,2S,3S,4R,6S)−4,6−ジアミノ−3−[(2R,3R,4R,5R)−3,5−ジヒドロキシ−5−メチル−4−メチルアミノキサン−2−イル]オキシ−2−ヒドロキシシクロヘキシル]オキシ−2−(1−ヒドロキシエチル)オキサン−3,4−ジオール
h 時間
HATU 2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
HBSS ハンクス平衡塩類溶液
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−1−エタンスルホン酸
Hep ヘプタン
HV 高真空
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC 液体クロマトグラフィー
M モル濃度[mol L−1
Me メチル
MS 質量分析法
min 分
N 規定度
NBS N−ブロモスクシンイミド
org. 有機
Pd/C パラジウム炭素
PG 保護基
Ph フェニル
rpm 分当たりの回転数
RT 室温
s 一重項
sat. 飽和
sc 皮下
sec 2級
TBACl テトラブチルアンモニウムクロリド
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBS tert−ブチルジメチルシリル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
保持時間
UPLC 超高性能液体クロマトグラフィー
I−化学
以下の実施例は、本発明の生物学的に活性な化合物の製造を説明するが、その範囲を限定するものではまったくない。
全般:すべての温度は摂氏温度(℃)で示す。別段の記載が無い限り、反応は、アルゴン雰囲気下、rtで起こり、マグネティックスターラーを備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて行われる。
使用した定性分析法
LC−MSの保持時間は、下記の溶出条件を用いて得た:
A)LC−MS(A):
Acquity UPLC Column Manager内にて温度制御された(60℃)、WatersのAcquity UPLC BEH C18 1.7μm、2.1x50mm IDカラムを使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.05%ギ酸;溶媒B=MeCN+0.045%ギ酸。溶出液の流速は1.0ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Figure 0006330040
B)LC−MS(B):
Zorbax SB−Aq、3.5μm、4.6x50mmカラム、40℃に温度制御。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.04%TFA;溶媒B=MeCN。溶出液の流速は4.5ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Figure 0006330040
C)LC−MS(C):
Acquity UPLC Column Manager内にて温度制御された(60℃)、WatersのAcquity UPLC HSS T3 C18 1.8μm、2.1x50mm IDカラムを使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.05%ギ酸;溶媒B=MeCN+0.045%ギ酸。溶出液の流速は1ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Figure 0006330040
D)LC−MS(D):
Acquity UPLC Column Manager内にて温度制御された(60℃)、WatersのAcquity UPLC HSS T3 C18 1.8μm、2.1x50mm IDカラムを使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.05%TFA;溶媒B=MeCN+0.045%TFA。溶出液の流速は1ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Figure 0006330040
E)LC−MS(E):
Acquity UPLC Column Manager内にて温度制御された(60℃)、WatersのAcquity UPLC CSH C18 1.7μm、2.1x50mm IDカラムを使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.05%ギ酸;溶媒B=MeCN+0.045%ギ酸。溶出液の流速は1ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Figure 0006330040
使用した分取用LC−MS法:
分取用LC−MSによる精製は、下記の条件を用いて行った。
I)分取用LC−MS(I):
X−Bridgeカラム(Waters C18、10μm OBD、30x75mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.5%NHOH(25%);溶媒B=MeCN。溶出液の流速は75ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Figure 0006330040
II)分取用LC−MS(II):
X−Bridgeカラム(Waters C18、10μm OBD、30x75mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.5%NHOH(25%);溶媒B=MeCN。溶出液の流速は75ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Figure 0006330040
III)分取用LC−MS(III):
X−Bridgeカラム(Waters C18、10μm OBD、30x75mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.5%ギ酸;溶媒B=MeCN。溶出液の流速は75ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Figure 0006330040
IV)分取用LC−MS(IV):
Atlantisカラム(Waters T3、10μm OBD、30x75mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.5%ギ酸;溶媒B=MeCN。溶出液の流速は75ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Figure 0006330040
V)分取用LC−MS(V):
Atlantisカラム(Waters T3、10μm OBD、30x75mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.5%ギ酸;溶媒B=MeCN。溶出液の流速は75ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Figure 0006330040
VI)分取用LC−MS(VI):
X−Bridgeカラム(Waters C18、5μm OBD、19x50mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.1%NHOH(25%);溶媒B=MeCN+0.1%NHOH(25%)。溶出液の流速は40ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Figure 0006330040
VII)分取用LC−MS(VII):
X−Bridgeカラム(Waters C18、10μm OBD、30x75mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.5%NHOH(25%);溶媒B=MeCN。溶出液の流速は75ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Figure 0006330040
VIII)分取用LC−MS(VIII):
Geminiカラム(Phenomenex NX 10μm、30x100mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.5%NHOH;溶媒B=アセトニトリル。溶出液の流速は100ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Figure 0006330040
使用した分取用キラルHPLC法:
分取用キラルHPLCによる精製は、下記の条件を用いて行った。
I)分取用キラルHPLC(I):
ChiralCel OD−Hカラム(5μm, 20x250mm)を使用した。溶出溶媒は、Hept/EtOH/DEA 70/30/0.1とし、15min、16mL/minの流速にて運転した。
II)分取用キラルHPLC(II):
ChiralPak IBカラム(5μm、20x250mm)を使用した。溶出溶媒は、Hept/EtOH/DEA 70/30/0.1とし、11min、19mL/minの流速にて運転した。
実施例1: 2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン
1.1. 5−ブロモ−2−トリフルオロメチル−チアゾール−4−カルボン酸
アルゴン下で−78℃に冷却した、2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボン酸227.1(3.2g)を無水THF(60mL)中に溶解したものに、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、21.3mL)を、内部温度が−60℃を超えて上昇しないように、15分に渡って滴下により添加した。次いで、臭素(0.92mL)をシクロヘキサン(8mL)中に溶解したものを、内部温度が−60℃未満に保たれるよう滴下により添加した。得られた混合物を−78℃にて2h撹拌し、水(50mL)を添加して注意深くクエンチした。クエン酸(10%)をpH=2となるまで添加し、混合物をEAで抽出した。有機層を塩水(brine)で洗浄し、乾燥し(MgSO)、ろ過し、蒸発乾固させ、4.15gの褐色の固体を得、これをさらに精製すること無く用いた。LC−MS(B):t=0.67min。F−NMR(CDOD):−63.57ppm(s)。
1.2. 5−ブロモ−2−トリフルオロメチル−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステル
中間体1.1(12g)をMeOH(130mL)中に溶解したものに、HSO(6.5mL)を添加し、混合物を70℃にて3h撹拌した。冷却後、反応混合物を飽和NaCO水溶液でクエンチし、溶媒の一部を蒸発させた。残渣をDCMで希釈し、飽和NaCO水溶液(1x)、水(1x)及び塩水(1x)で洗浄し、水相をDCM(2x)で抽出した。有機層を合わせたものをMgSO上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、HV下で乾燥して、12gの褐色の樹脂を得た。LC−MS(B):t=0.83min。F−NMR(CDOD):−63.59ppm(s)。
1.3. (R)−4−(4−メトキシカルボニル−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
中間体1.2(10g)をMeCN(250mL)中に溶解したものに、(R)−1−N−Boc−2−メチルピペラジン(7.19g)及びDIPEA(8.85mL)を、RTにて、添加した。反応混合物を80℃にて43h撹拌した。冷却後、反応混合物をEAで希釈し、水及び塩水で洗浄した。水層をEAで抽出した。有機層を合わせたものをMgSO上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。粗製物をCC(Biotage、SNAP 340g、溶媒A:Hep;溶媒B:EA;勾配(%B):5CVに渡って10、5CVに渡って10から30、5CVに渡って30)で精製して、9.14gの黄色の樹脂を得た。LC−MS(B):t=0.97min;[M+H]:410.0。
1.4. 5−((R)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステル、塩酸塩
中間体1.3(4.5g)を4M HClのジオキサン溶液(30mL)中に溶解したものをRTにて2h撹拌した。溶媒を減圧下で除いて、3.66gのベージュ色の固体を得た。LC−MS(B):t=0.54min;[M+H]:310.0。
1.5. (R)−メチル 5−(4−(2−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボキシレート
(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸(2.25g)及び中間体1.4(3.4g)をDCM(100mL)中に懸濁したものに、HATU(6.06g)及びDIPEA(5.62g)を添加し、反応混合物を、RTにて2h撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO水溶液(2x)で洗浄し、水層をDCM(3x)で抽出した。有機層を合わせたものをNaSO上で乾燥し、濃縮乾固した。粗製物をCC(Biotage、SNAP 340gカートリッジ、溶媒A:DCM;溶媒B:DCM/MeOH 8:2;勾配(%B):1CVに渡って0、3CVに渡って0から15、5CVの間15、5CVに渡って15から30)で精製して、5.02gを白色のフォームとして得た。LC−MS(B):t=0.68min;[M+H]:446.8。
1.6. (R)−5−(4−(2−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボン酸
中間体1.5(2.5g)をMeOH(25mL)中に溶解したものに、NaOH水溶液(1M、25mL)を添加し、反応混合物を、RTにて2h撹拌した。混合物を濃縮乾固し、クエン酸(10%)をpH=2−3となるまで添加した。混合物をDCM(3x)で抽出し、有機層を合わせたものをNaSO上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、1.73gを白色の固体として得た。LC−MS(B):t=0.60min;[M+H]:432.8。
1.7. (R)−1−(4−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)チアゾール−5−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エタノン
中間体1.6(1g)をTHF(20mL)中に溶解したものに、LiBr(203mg)及び(ジアセトキシヨード)ベンゼン(760mg)を、RTにて、添加した。得られた懸濁液を、RTにて15h30撹拌した。反応混合物をHOで希釈し、DCM(3x)で抽出した。有機層を合わせたものをMgSO上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。粗製物をCC(Biotage、SNAP 100gカートリッジ、溶媒A:DCM;溶媒B:DCM/MeOH 8:2;勾配(%B):1CVの間0、3CVに渡って0から10、5CVに渡って10、3CVに渡って10から2、5CVに渡って20、3CVに渡って20から30%)で精製して、0.96gを白色のフォームとして得た。LC−MS(B):t=0.76min;[M+H]:466.8。
1.8. 2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン
4−メトキシフェニルボロン酸(20mg)、Pd(dba)(4.0mg)及びトリシクロヘキシルホスフィン(3.0mg)を入れたバイアルに、中間体1.7(41mg)をジオキサン(0.6mL)中に溶解した脱気した溶液、及び脱気した1M KPO水溶液(0.15mL)を添加した。反応混合物を、アルゴン下、90℃にて2h撹
拌した。MeOHを添加し、反応混合物を、MeOHでプレコンディションした中性アルミナカートリッジを通してろ過した。分取用LC−MS(VI、勾配1)による精製により、28mgの所望の化合物を得た。LC−MS(A):t=1.08min;[M+H]:495.4。
実施例2〜実施例16を、適宜なボロン酸誘導体を用いて、実施例1、工程1.8に記載の手順に従って合成した。実施例2〜実施例16のLC−MSデータを、以下の表に示す。LC−MSの条件は、LC−MS(A)を用いた。すべての実施例を分取用LC−MS(VI、勾配1)で精製したが、但し、実施例2、7及び9は、分取用LC−MS(VI、勾配2)で精製した。
Figure 0006330040
Figure 0006330040
実施例17: 2−(3−ジメチルアミノメチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン
17.1. メチル−(5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
エタンイミド酸エチル 塩酸塩(492mg)をMeCN(10mL)中に懸濁したものに、Amberlyst A21(1.12g)を添加した。懸濁液をRTにて15min撹拌し、ろ過し、tert−ブチル(2−ヒドラジノ−2−オキソエチル)メチルカーバメート(0.761mL)をろ液に加えた。反応混合物を50℃にて92h、そして100℃にて8h撹拌し、次いで、蒸発乾固した。残渣をCC(EA/MeOH 1/0、次いで、9/1)で精製して、520mgを黄色のオイルとして得た。LC−MS(B):t=0.54min;[M+H]:227.1。
17.2. ベンジル 2−(3−(((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセテート
中間体17.1(470mg)をMeCN(20mL)中に溶解したものに、CsCO(677mg)、次いで、ベンジル ブロモアセテート(0.343mL)を添加した
。反応混合物をRTにて一晩撹拌し、蒸発乾固した。残渣をDCM中に取り、水で洗浄した。水層をDCMで抽出し、有機層を合わせたものをNaSO上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。残渣をCC(Hep/EA 1/1、次いで、DCM/MeOH 9/1)で精製して、290mgを黄色のオイルとして得た。LC−MS(B):t=0.83min;[M+H]:375.1。H−NMR(CDOD):7.39−7.35(m、5H);5.24(s、2H);5.09(s、2H);4.43(m、2H);2.89(m、3H);2.41(s、3H);1.44(d、9H)。Roesyのシグナルは、5.09ppmのCHと2.41ppmのCHとの間に見られた。
17.3. (5−メチル−3−メチルアミノメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸 ベンジルエステル
中間体1.3を中間体17.2で置き換えて、中間体17.2のBoc保護基を、実施例1、工程1.4と同様の方法を用いて開裂した。LC−MS(B):t=0.53min;[M+H]:275.1。
17.4. (3−ジメチルアミノメチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸 ベンジルエステル
中間体17.3(250mg)及びホルムアルデヒド(水中36.5%、27.4mg)をDCM(8mL)中に溶解したものをRTにて一晩撹拌した。NaBH(OAc)(272mg)を添加し、反応混合物をRTにて1h撹拌し、DCMで希釈し、水で洗浄した。水相をDCMで抽出し、蒸発乾固させて、150mgを無色のオイルとして得た。LC−MS(B):t=0.54min;[M+H]:289.1。
17.5. (3−ジメチルアミノメチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸
中間体17.4(150mg)、EtOH(10mL)中Pd/C(28mg)を入れたフラスコを、アルゴンで3回、脱気/再充填し、次いで、水素で3回、脱気/再充填し、反応混合物をRTにて2h撹拌した。反応混合物をセライトのプラグ上でろ過し、ろ液を蒸発乾固させて、77mgを白色の固体として得た。LC−MS(B):t=0.15min;[M+H]:199.2。
17.6. (R)−4−(4−カルボキシ−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
中間体1.3(4.25g)をEtOH(40mL)中に溶解したものに、1M NaOH(40mL)をRTにて添加し、反応混合物を1h20撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクエン酸水溶液(10%)の添加によりpH=2に酸性化した。水層をDCM(3x)で抽出し、有機層を合わせたものをNaSO上で乾燥し、濃縮乾固し、4.1gをオレンジ色の固体として得た。LC−MS(B):t=0.88min;[M+H]:395.9。
17.7. (R)−4−(4−ブロモ−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
中間体1.6を中間体17.6で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.7と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):t=1.04min;[M+H]:429.2。
17.8. (R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
中間体17.7(1.63g)、2−エトキシピリミジン−5−ボロン酸(778mg)
、Pd(PPhCl(152mg)、1M NaCO(12mL)をMeCN(12mL)中に混合したものを、アルゴン下、80℃にて一晩激しく撹拌した。反応混合物をRTに冷却し、HOで希釈し、DCM(3x)で抽出した。有機層を合わせたものをMgSO上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。粗製物をCC(Biotage、SNAP 50gカートリッジ、溶媒A:Hep;溶媒B:EA;勾配(%B):5CVの間10、5CVに渡って10から30、3CVの間30)で精製して、1.35gを薄黄色の樹脂として得た。LC−MS(B):t=1.04min;[M+H]:473.9。
17.9. 2−エトキシ−5−[5−((R)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−4−イル]−ピリミジン
中間体17.8(1.32g)をDCM(45mL)中に溶解したものに、TFA(4.28mL)を、RTにて添加した。得られた混合物をRTにて一晩撹拌した。反応混合物を1M NaOHで処理してpH=14にし、DCM(3x)で抽出した。有機層を合わせたものをMgSO上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、HVにて乾燥して、1.01gをベージュ色の固体として得た。LC−MS(B):t=0.64min;[M+H]:374.0。
17.10. 2−(3−ジメチルアミノメチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン
中間体17.5(26mg)、中間体17.9(50mg)、HATU(66mg)及びDIPEA(34μL)をDCM(1.5mL)中に混合したものを、RTにて1h40撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させて、粗製物を分取用LC−MS(I)で精製し、38mgを白色の固体として得た。LC−MS(D):t=1.23min;[M+H]:554.5。
実施例18及び実施例19:1−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3−エチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン及び1−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(5−エチル−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン
実施例18及び19の酸前駆体:
工程18.1. MeCN(6mL)中のエタンイミド酸エチル 塩酸塩(500mg)にAmberlyst A21(1.14g)を添加し、懸濁液をRTにて15min撹拌した。次いで、混合物をろ過し、樹脂をMeCN(1mL)で洗浄した。プロパン酸
ヒドラジド(353mg)をろ液に加え、得られた白色の懸濁液を、アルゴン下、50℃にて4d、そして80℃にて一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させた。CC(Biotage、SNAP10gカートリッジ、溶媒A:DCM;溶媒B:MeOH;勾配(%B):6CVの間10、3CVに渡って10から20、6CVの間20)、次いで、2番目のCC(Biotage、SNAP 10gカートリッジ、溶媒A:DCM;溶媒B:DCM/MeOH 8:2;勾配(%B):7CVの間25、3CVに渡って25から50、5CVの間50)による精製により、3−エチル−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール(125mgの黄色オイルとして)を得た。LC−MS(B):t=0.21min;[M+H]:112.4。
工程18.2:中間体17.1を工程18.1から得た3−エチル−5−メチル−1H
−[1,2,4]トリアゾールで置き換えて、実施例17、工程17.2と同様の方法に従った。位置異性体の混合物が得られた:(3−エチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸 ベンジルエステル及び(5−エチル−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸 ベンジルエステル。
工程18.3:中間体17.4を工程18.2から得た中間体で置き換えて、実施例17、工程17.5と同様の方法に従った。位置異性体の混合物(45:55)が得られた:(3−エチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸及び(5−エチル−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸。
工程18.3に記載した酸前駆体混合物(85mg)をDCM(6mL)中に懸濁したものに、中間体17.9(199mg)、DIPEA(129μL)及びHATU(249mg)を添加し、反応混合物をRTにて1h30撹拌した。混合物を蒸発させ、分取用LC−MS(IV)、次いで、分取用キラルHPLC(I)で精製した。両画分をDCM中に取り、水(2x)で洗浄し、水層をDCM(1x)で抽出した。有機層を合わせたものをMgSO上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、HVにて乾燥した。
最初の溶出画分(実施例18):1−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3−エチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン:102mgの黄色の樹脂。LC−MS(A):t=1.02min;[M+H]:525.4。
2番目の溶出画分(実施例19):1−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(5−エチル−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン。75mgの黄色の樹脂。LC−MS(A):t=1.02min;[M+H]:525.4。
実施例20:2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン
中間体1.6(30mg)、5−ブロモ−2−エトキシピリミジン(14mg)、TBACl(19mg)、CsCO(34mg)、[Pd(tBuP)](1.8mg)及びDMF(1.5mL)の混合物を、マイクロ波中、アルゴン下、170℃にて20min撹拌した。粗製混合物を、分取用LC−MS(I)、次いで、分取用LC−MS(IV)で精製して、18mgを白色の固体として得た。LC−MS(A):t=0.98min;[M+H]:511.4。
実施例21から実施例33を、5−ブロモ−2−エトキシピリミジンを適宜なブロモアリール前駆体で置き換えて、実施例20に記載の手順に従って合成した:
これらの実施例についてのLC−MSデータ及び精製法は、下記の表に記載する。
実施例25のブロモアリール前駆体:5−ブロモ−2−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリミジン
NaH(オイル中60%、122mg)を、2−メトキシ−エタノール(0.3mL)をTHF(25mL)中に溶解したものに、アルゴン下、0℃にて添加し、反応混合物を0℃にて45min撹拌した。次いで、5−ブロモ−2−クロロピリミジン(500mg)を添加し、反応混合物をRTに到達させた。3.5h後、反応を、飽和NHCl水溶液の添加によりクェンチし、THFを蒸発させた。水層をDCM(2x)で抽出し、有機層
を合わせたものをNaSO上で乾燥し、濃縮乾固した。CC(Hep/EA 7:3)による精製により、5−ブロモ−2−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリミジン(0.37gの黄色オイルとして)を得た。LC−MS(B):t=0.64min;[M+H]:233.0。
実施例26のブロモアリール前駆体:[2−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルオキシ)−エチル]−ジメチル−アミン
NaH(オイル中60%、122mg)を、ジメチルエタノールアミン(0.38mL)をTHF(25mL)中に溶解したものに、アルゴン下、0℃にて添加し、反応混合物を0℃にて45min撹拌した。次いで、5−ブロモ−2−クロロピリミジン(500mg)を添加し、反応混合物をRTに到達させた。1.5h後、RTにて、反応を、飽和NHCl水溶液の添加によりクェンチし、THFを蒸発させた。水層をDCM(2x)で抽出し、有機層を合わせたものをNaSO上で乾燥し、濃縮乾固した。CC(Hep/EA 7:3、次いで、DCM/MeOH 9:1+1%EtN)による精製により、[2−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルオキシ)−エチル]−ジメチル−アミン(0.43gの黄色のオイルとして)を得た。LC−MS(B):t=0.39min;[M+H]:246.1。
Figure 0006330040
Figure 0006330040
Figure 0006330040
実施例34:2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(S)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン
34.1. 5−{(S)−4−[2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−アセチル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−トリフルオロメチル−チアゾール−4−カルボン酸
工程1.3における(R)−1−N−Boc−2−メチルピペラジンを(S)−1−N−Boc−2−メチルピペラジンで置き換えて、本化合物を、実施例1(工程1.3から工程1.6)と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):t=0.61min;[M+H]:432.9。
34.2. 2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(S)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン
中間体1.6を中間体34.1で置き換えて、本化合物を、実施例20と同様の方法を用いて製造した。所望の化合物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS(A):t=0.98min;[M+H]:511.4。
実施例35:2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン
35.1. 4−(4−メトキシカルボニル−2−トリフルオロメチル−チアゾール−
5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
(R)−1−N−Boc−2−メチルピペラジンを1−Boc−ピペラジンで置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.3と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):t=0.94min;[M+H]:339.9。
35.2. 2−エトキシ−5−(5−ピペラジン−1−イル−2−トリフルオロメチル−チアゾール−4−イル)−ピリミジン
工程1.4における中間体1.3を中間体35.1で置き換えて、本化合物を、実施例17、工程17.6から工程17.9と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):t=0.65min;[M+H]:360.0。
35.3. 2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン
中間体1.4を中間体35.2で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と同様の方法を用いて製造した。所望の化合物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS(A):t=0.96min;[M+H]:497.4。
実施例36:2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン
中間体17.7を中間体1.7で置き換えて、そして2−エトキシピリミジン−5−ボロン酸を2−ピロリジノピリミジン−5−ボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例17、工程17.8と同様の方法を用いて製造した。所望の化合物を分取用LC−MS(I)で精製した。LC−MS(A):t=1.02min;[M+H]:536.5。
実施例37: 2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−((R)−2−メチル−4−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン
2−ピロリジノピリミジン−5−ボロン酸を2−(4−メチルピペラジノ)ピリミジン−5−ボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例36と同様の方法を用いて製造した。所望の化合物を分取用LC−MS(I)で精製した。LC−MS(D):t=1.08min;[M+H]:565.5。
実施例38: 1−{(R)−4−[4−(2−シクロブトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン
38.1. 5−ブロモ−2−シクロブトキシ−ピリミジン
シクロブタノール(0.2mL)をTHF(25mL)中に溶解したものに、0℃にて、NaH(122mg、オイル中60%)を添加し、混合物を、アルゴン下、45min撹拌した。次いで、5−ブロモ−2−クロロピリミジン(500mg)を添加し、混合物を一晩かけてRTまで温まるようにした。反応混合物を飽和NHClの添加によりクェンチし、DCM(2x)で抽出した。有機層を合わせたものをNaSO上で乾燥し、濃縮乾固した。分取用LC−MS(II)による精製により、0.38gの白色の固体を得た。LC−MS(B):t=0.82min。H NMR(400MHz、MeOD)δ:1.67−1.78(m、1H)、1.84−1.93(m、1H)、2.13−2.24(m、2H)、2.44−2.53(m、2H)、5.14−5.22(m、1
H)、8.59−8.69(m、2H)。
38.2. (2−シクロブトキシピリミジン−5−イル)ボロン酸
中間体38.1(350mg)及びトリイソプロピルボレート(0.43mL)をTHF(1.1mL)及びトルエン(4.4mL)中に溶解したものに、n−BuLi(1.83mL、1.6M)を−78℃にて滴下し、得られた懸濁液を−78℃にて1h撹拌した。反応混合物をRTまで温まるようにし、HCl(1M)の添加によりpH=1に酸性化し、HOで希釈し、EA(3x)で抽出した。有機層を合わせたものをNaSO上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣を分取用LC−MS(V)で精製して、35mgを白色の固体として得た。LC−MS(B):t=0.56min;[M+H]:195.2。
38.3. 1−{(R)−4−[4−(2−シクロブトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン2−ピロリジノピリミジン−5−ボロン酸を中間体38.2で置き換えて、本化合物を、実施例36と同様の方法を用いて製造した。所望の化合物を分取用LC−MS(I)で精製した。LC−MS(A):t=1.09min;[M+H]:537.4。
実施例39:1−{(R)−4−[4−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン
中間体1.7(30mg)、6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン(16.8mg)、Pd(PPh(3.8mg)、飽和KCO水溶液(0.3mL)をジオキサン(0.6mL)中にRTにて混合したものを、アルゴン下、100℃にて、16h30激しく撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、DCM(3x)で抽出した。有機層を合わせたものをNaSO上で乾燥し、濃縮乾固した。分取用LC−MS(I)、次いで、分取用TLC(DCM/MeOH 97:3)による精製により、5mgを無色の樹脂として得た。LC−MS(A):t=0.93min;[M+H]:522.4。
実施例40:1−{(R)−4−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジンを2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例39と同様の方法を用いて製造した。所望の化合物を分取用LC−MS(I)で精製した。LC−MS(A):t=1.08min;[M+H]:507.4。
実施例41:2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2,2−二重水素化−エタノン
実施例20(30mg)及びDIPEA(5μL)をCDOD(0.5mL)中に溶解したものをRTにて一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、DCM(1mL)及びHO(1mL)で希釈し、数分間撹拌した。次いで、フェーズ・セパレーター(phase separator)を用いて相を分離し、水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせ
たものを蒸発させ、HVにて乾燥して、24mgの白色の固体を得た。LC−MS(A):t=0.98min;[M+H]:513.4。
実施例42:1−((R)−4−{4−[2−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン
42.1. 5−ブロモ−2−ビニル−ピリミジン
5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(750mg)及びPd(PPh(46mg)を純(abs.)THF(15mL)中に溶解したものに、アルゴン下で、ビニルマグネシウムブロミド(5.27mL、1M THF溶液として)を5min以内にRTにて滴下した。得られた溶液を還流下、2h30撹拌し、次いで、反応混合物をRTに冷却した。混合物を水で希釈し、EA(3x)で抽出した。有機層を合わせたものを塩水(2x)で洗浄し、MgSO上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。CC(Biotage、SNAP 25gカートリッジ、溶媒A:Hep;溶媒B:EA;勾配(%B):1CVに渡って0から5、5CVの間5、3CVに渡って5から10、3CVの間10)による精製により、186mgを黄色の液体として得た。LC−MS(6):t=0.67min。H NMR(400MHz、CDCl):5.80(dd、J=10.5Hz、1H)、6.65(d、J=17.3Hz、1H)、6.85(dd、J=10.5Hz、J=17.3Hz、1H)、8.76(s、2H)。
42.2. (4−ビニルフェニル)ボロン酸
中間体42.1(181mg)をTHF(1mL)及びトルエン(4mL)中に溶解したものに、トリイソプロピルボレート(0.28mL)を−78℃にて添加した。、次いで、5minに渡って、n−BuLi(0.73mL;ヘキサン中1.6M)を、アルゴン下、−78℃にて滴下した。懸濁液を−78℃にて45min撹拌し、次いで、RTまで温まるようにした。反応混合物を、1M HCl(2.5ml)を添加してpH=1にしてクエンチし、HO及びEAで希釈した。水層を分離して、EA(2x)で抽出した。有機層を合わせたものをMgSO上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、HVにて乾燥して、108mgをオレンジ色の固体として得た。これを、さらに精製することなく用いた。LC−MS(B):t=0.44min;[M+H]:151.2。
42.3. (R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−ビニル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
2−エトキシピリミジン−5−ボロン酸を中間体42.2で置き換えて、本化合物を、実施例17、工程17.8と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):t=1.04min;[M+H]:456.2。
42.4. (R)−4−{4−[2−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
中間体42.3(23mg)をMeOH(0.5mL)中に溶解したものに、ジメチルアミン(76μL、MeOH中の2M溶液として)をRTにて添加し、反応混合物をRTにて1h撹拌した。混合物を蒸発乾固させて、HVにて乾燥して、30mgを黄色の樹脂として得た。LC−MS(B):t=0.78min;[M+H]:501.3。
42.5. ジメチル−(2−{5−[5−((R)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−エチル)−アミン、塩酸塩として
中間体1.3を中間体42.4で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.4と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):t=0.49min;[M+H]:401.3。
42.6. 1−((R)−4−{4−[2−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン
中間体17.9を中間体42.5で置き換えて、そして中間体17.5を(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例17、工程17.10と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(D):t=1.03min;[M+H]:538.5。
実施例43:2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−エチル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン
5−ブロモ−2−エトキシピリミジンを5−ブロモ−2−エチルピリミジンで置き換えて、本化合物を、実施例20と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):t=0.75min;[M+H]:494.5。
実施例44:2−(3−ヒドロキシメチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン
44.1. 3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール
(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メタノール(500mg)をDMF(17.5mL)中に溶解したものに、0℃にて、EtN(1.08mL)、DMAP(54mg)及びtert−ブチル(クロロ)ジメチルシラン(806mg)を添加し、反応混合物をRTに到達させた。16h30撹拌した後、反応混合物をEAで希釈し、水(2x)及び塩水(1x)で洗浄した。水層をEA(2x)で再抽出した。有機層を合わせたものをMgSO上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。CC(Hep/EA
3:7)による精製により、0.88gの白色の固体を得た。LC−MS(B):t=0.71min;[M+H]:228.2。
44.2A. [3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−酢酸 ベンジルエステル及び42.2B. [5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−酢酸 ベンジルエステル
中間体44.1(860mg)をDMF(15mL)中に溶解したものに、0℃にて、NaH(オイル中60%、182mg)を添加し、反応混合物を0℃にて30min撹拌した。ベンジルブロモアセテート(0.72mL)を0℃にて滴下した後、反応混合物を、一晩、RTに到達させた。反応を水の添加によりクェンチし、DCM(3x)で抽出した。有機層を合わせたものを塩水及び水で洗浄し、NaSO上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をEAに溶解し、水(3x)で洗浄し、有機層をNaSO上で乾燥し、濃縮乾固した。CC(Hep/EA 7:3)による精製により、最初の溶出画分として、0.29gの位置異性体 42.2B、[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−酢酸 ベンジルエステルを得た。LC−MS(B):t=0.98min;[M+H]:376.06。5.11ppm及び4.84ppmにおけるRoesyのシグナルは、CHCO2B
n及びCHOTBSとの間に見られた。2番目の単離画分を、CC(Biotage、SNAP 50gカートリッジ、溶媒A:Hep;溶媒B:EA;勾配(%B):20CVに渡って0から30、10CVの間30)により再び精製して、0.31gの他方の位置異性体 42.2A、[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−酢酸 ベンジルエステルを得た。LC−MS(B):t=0.96min;[M+H]:376.1。Roesyのシグナルは、4.88ppmのCHCO2Bnと2.4ppmのCHとの間に見られた。
44.3. [3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−酢酸
中間体17.4を中間体44.2A([3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−酢酸 ベンジルエステル)で置き換えて、本化合物を、実施例17、工程17.5と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):t=0.73min;[M+H]:286.1。
44.4. (R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
2−エトキシピリミジン−5−ボロン酸を2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル−ボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例17、工程17.8と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):t=1.06min;[M+H]:441.8。
44.5. 5−[5−((R)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−4−イル]−2−トリフルオロメチル−ピリミジン、塩酸塩として
中間体1.3を中間体44.4で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.4と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):t=0.7min;[M+H]:439.0。
44.6. 2−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン
中間体17.5を中間体44.3で置き換えて、そして中間体17.9を中間体44.5で置き換えて、本化合物を、実施例17、工程17.10と同様の方法を用いて製造した。分取用LC−MSに代えて、分取用TLC(DCM/MeOH 97:3)を行った。LC−MS(B):t=1.03min;[M+H]:664.9。
44.7. 2−(3−ヒドロキシメチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン
中間体44.6(22mg)をTHF(1mL)中に溶解したものに、TBAF(THF中1M;39μL)を添加し、反応混合物をRTにて2h撹拌した。混合物を蒸発乾固させて、残渣をDCMに溶解した。有機層を水及び塩水で洗浄し、水層をDCM(2x)で再抽出した。有機層を合わせたものをNaSO上で乾燥し、濃縮乾固した。分取用TLC(DCM/MeOH 95:5)により、9mgを黄色がかった固体として得た。LC−MS(E):t=1.06min;[M+H]:551.2。
実施例45:2−(5−ヒドロキシメチル−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン
45.1. [5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−酢酸
中間体17.4を中間体44.2B([5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−酢酸 ベンジルエステル)で置き換えて、本化合物を、実施例17、工程17.5と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):t=0.75min;[M+H]:286.1。
45.2. 2−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン
中間体44.3を中間体45.1で置き換えて、本化合物を、実施例44、工程44.6と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):t=1.05min;[M+H]:665.0。
45.3. 2−(5−ヒドロキシメチル−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン
中間体44.6を中間体45.2で置き換えて、本化合物を、実施例44、工程44.7と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(E):t=1.08min;[M+H]:551.2。
実施例46及び実施例47: 2−(3−エチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン及び2−(5−エチル−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン
中間体17.9を中間体44.5で置き換えて、本化合物を、実施例18及び実施例19と同様の方法を用いて製造した。分取用キラルHPLC(II)を用いて、位置異性体を分離した:
最初の溶出画分(実施例46):2−(3−エチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン:33mg、白色の固体。LC−MS(E):t=1.14min;[M+H]:549.3。Roesyのシグナルは、2.47ppmのトリアゾール−CHと4.96ppmのCHCOとの間に見られた。
2番目の溶出画分(実施例47):2−(5−エチル−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン。32mg、白色の固体。LC−MS(E):t=1.13min;[M+H]:549.3。Roesyのシグナルは、2.74ppmのトリアゾール−CHCHと4.9ppmのCHCOとの間に見られた。
実施例48:2−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン
48.1. [3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−酢酸 ベンジルエステル
中間体17.1を2−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]プロパン−2−オールで置き換えて、本化合物を、実施例17、工程17.2と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):t=0.63min;[M+H]:290.3。
48.2. [3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−酢酸
中間体17.4を中間体48.1で置き換えて、本化合物を、実施例17、工程17.5と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):t=0.18min;[M+H]:200.6。
48.3. 2−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン
中間体17.5を中間体48.2で置き換えて、そして中間体17.9を中間体44.5で置き換えて、本化合物を、実施例17、工程17.10と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(E):t=1.1min;[M+H]:579.3。
実施例49:2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン
2−ピロリジノピリミジン−5−ボロン酸を2−トリフルオロメチルピリジン−5−ボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例36と同様の方法を用いて製造した。所望の化合物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS(E):t=1.13min;[M+H]:534.3。
実施例50:2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(S)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン
50.1. 1−[(S)−4−(4−ブロモ−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン
中間体1.6を中間体34.1で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.7と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):t=0.76min;[M+H]:468.8。
50.2. 2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(S)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン
中間体1.7を中間体50.1で置き換えて、そして4−メトキシフェニルボロン酸を2−トリフルオロメチルピリミジン−5−ボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.8と同様の方法を用いて製造した。所望の化合物を分取用LC−MS(I)で精製した。LC−MS(E):t=1.1min;[M+H]:535.2。
実施例51:2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−エチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン
51.1. (R)−2−エチル−4−(4−メトキシカルボニル−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
(R)−1−N−Boc−2−メチルピペラジンを(R)−1−Boc−2−エチル−ピペラジンで置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.3と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):t=1.0min;[M+H]:424.1。
51.2. (R)−5−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−3−エチルピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボン酸
中間体1.3を中間体51.1で置き換えて、本化合物を、実施例17、工程17.8と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):t=0.91min;[M+H]:410.0。
51.3. (R)−4−(4−ブロモ−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
酢酸リチウム(35mg)及びNBS(945mg)をTHF(3mL)中に懸濁したものに、中間体51.2(1.25g)をTHF(5mL)中に溶解したものを、10minに渡って滴下した。RTにて30min後、反応混合物を蒸発乾固した。残渣をEA及び水中に取り、相を分離し、水層をEA(1x)で抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥し、蒸発乾固させて、1.25gの橙色のオイルを得た。LC−MS(B):t=1.07min;[M+H]:384.9。
51.4. (R)−2−エチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
中間体17.7を中間体51.3で置き換えて、そして2−エトキシピリミジン−5−ボロン酸を2−トリフルオロメチルピリミジン−5−ボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例17、工程17.8と同様の方法を用いて製造した。粗製物を抽出後、さらに精製すること無く用いた。LC−MS(B):t=1.08min;[M+H]:512.1。
51.5. 5−[5−((R)−3−エチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−4−イル]−2−トリフルオロメチル−ピリミジン;塩酸塩として
中間体1.3を中間体51.4で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.4と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):t=0.73min;[M+H]:412.0。
51.6. 2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−エチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタ
ノン
(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸(30.5mg)及び中間体51.5(80mg)をDCM(2.25mL)中に懸濁したものに、HATU(74.7mg)及びNEt(62μL)を添加し、反応混合物をRTにて3h撹拌した。混合物をDCMで希釈し、1M NaHSO、飽和NaHCO水溶液及び塩水で洗浄し、水層をDCM(2x)で抽出した。有機層を合わせたものをNaSO上で乾燥し、濃縮乾固した。粗製物を分取用LC−MS(VIII)で精製して、38mgを白色の固体として得た。LC−MS(E):t=1.14min;[M+H]:549.3。
実施例52:1−((R)−4−{4−[2−(1,1−ジフルオロ−エチル)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン
52.1. 5−ブロモ−2−(1,1−ジフルオロ−エチル)−ピリミジン
1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)エタノン(500mg)をDCM(5mL)中に溶解したものに、RTにて、ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(トルエン中50%、3.67mL)を添加し、反応混合物を40℃に2h加熱した。混合物をRTに到達させ、1M NaOHと氷の混合物中に、激しく撹拌しながら滴下した。有機層をDCM(2x)で抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥し、濃縮乾固した。CC(Biotage、SNAP25gカートリッジ、溶媒A:Hep;溶媒B:EA;勾配(%B):1CVの間0、10CVに渡って0から10、5CVの間10)による精製により、284mgを明黄色の液体として得た。LC−MS(B):t=0.7min;[M+H]:264.02。
52.2. (2−(1,1−ジフルオロエチル)ピリミジン−5−イル)ボロン酸
中間体38.1を中間体52.1で置き換えて、本化合物を、実施例38、工程38.2と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS精製することなく用いた。LC−MS(B):t=0.47min;[M+H]:189.23。
52.3. 1−((R)−4−{4−[2−(1,1−ジフルオロ−エチル)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン
2−ピロリジノピリミジン−5−ボロン酸を中間体52.2で置き換えて、本化合物を、実施例36と同様の方法を用いて製造した。所望の化合物を分取用LC−MS(I)、次いで、分取用TLC(DCM/MeOH 97:3)で精製した。LC−MS(E):t=1.03min;[M+H]:531.3。
II. 生物学的アッセイ
A) FLIPRアッセイ: 化合物の生物活性を、Gタンパク質(Gアルファ(16))に結合したヒトCXCR3A(GenBank:AY242128)を発現する改変CHO−K1細胞を用いて、蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR:Molecular Devices)にて試験する。バイオアッセイの前日に、細胞を、10%FBS並びに組換え体に対する選択性を維持するためのG418及びハイグロマイシンを追加したF12培地に播種する。バイオアッセイの当日に、細胞を洗浄し、5mMのプロベネシドを含み、pH7.4の20mM Hepes及び重炭酸ナトリウム(0.015%)でバッファーとした、Hanks平衡塩類溶液(Invitrogen)中にて、Fluo−4−AM(Invitrogen)で1時間染色する。色素を含まないがプロベネシドを2.5nMの濃度で含む同じバッファーを、洗浄工程(洗浄バッファー)でも用
い、また、色素もプロベネシドも含まないが、BSAを0.1%追加したものを、希釈工程(希釈バッファー)で用いる。細胞を洗浄して余分な色素を除き、60マイクロリットルの洗浄バッファーを加える。試験化合物の原液を、DMSOにて10mMの濃度に調製し、これを希釈バッファーで、阻害−用量反応曲線に必要な濃度に段階希釈する。37℃で10分のインキュベーション時間の後、FLIPR装置にて、メーカーの使用説明書に従い、10マイクロリットルの各化合物希釈液を、化合物のプレートから組換え細胞を含むプレートへと移す。基準読み取りの後、再度FLIPR装置を用いて、濃度20nMのCXCL10アゴニスト(Peprotech製)を10マイクロリットル添加する。試験化合物の添加前及び添加後の蛍光の変化をモニターする。CXCL10添加後の基準レベルを超える発光ピーク値を、ベースライン減算後にエクスポートする。プログラムXLfitを使用して、データを単サイト用量応答曲線へ適合させ、IC50値を計算する。
算出されるIC50値は、各日のアッセイ操作により変動する。この種の変動は、当業者に既知である。同一の化合物についてIC50値を数回求めた場合は、平均値を示す。データを表1に示す。
Figure 0006330040
B) hERG Q−Patchアッセイ:hERG遺伝子を安定的に発現しているCHO細胞(受入番号U04270、bSys、Witterswil、スイス)及び室温での単一細胞モードのQPatchロボットプラットフォーム(Sophion、Ballerup、デンマーク)を用い、hERG Kチャネルの遮断について化合物を評価した。細胞は、9%(v/v)ウシ胎仔血清、0.9%ペニシリン/ストレプトマイシン(10,000U/mL、Invitrogen15140148)、100μg/mLハ
イグロマイシンB(Invitrogen10687010)を加えた培地(Ham’s
F−12 Nutrient Mixture、Invitrogen21765−029)中、37℃、5%COにて、培養びんにて増殖させる。細胞は、〜80%コンフルエントになった時点(2〜3日毎)で、分割してさらに培養するか、又は電気生理実験に用いる。さらなる培養には、細胞を0.25%トリプシンEDTA溶液(Invitrogen25200−056)で剥がし、細胞の一部(10〜30%)を培地に再播種する。電気生理実験には、実験日に、細胞を0.25%トリプシンEDTA溶液で剥がし、すべての細胞を20mM HEPES及び0.04mg/mLトリプシン阻害剤を加えた懸濁培地(293SFM II、Invitrogen11686−029)に懸濁させる。細胞は、使用するまでは、QPatchロボット内にて、32〜35℃の懸濁培地中に保持し、使用に際しては、一定分量を、DMSOを0.3%v/v含む細胞外溶液(単位はmM:NaCl 150;KCl 4;CaCl 1.2;MgCl 1;HEPES 10;NaOHによりpH7.4)に移し、試験プレートに加える。K電流は、内部溶液(単位はmM:KCl、140;NaCl、10;MgCl、1;HEPES、10;EGTA、5;KOHによりpH=7.2)を用い、ホールセル構成にて、パッチ電圧クランプ法により測定する。電流は、QPatchロボットの内部Besselフィルターを用いて2kHzのカットオフ周波数にて低域フィルタリングし、10kHzでデジタル化する。Kテール電流は、+20mVへの500msの脱分極とそれに続く−40mVへの500msの再分極により、−80mVの保持電圧から生成させ;テール電流の振幅を、−40mVへの再分極の終了時に測定する。このパルスパターンを実験中10秒毎に繰り返し、ベースラインK電流を3分後に細胞外溶液中にて測定し、次いで化合物を含む試験溶液を加え、化合物存在下でのK電流を細胞への添加の3分後に測定する。各試験溶液は、(1)試験化合物を純DMSOに溶解し、(2)このDMSO溶液を細胞外溶液で希釈し、(3)さらにDMSOを添加することにより、最終的な試験溶液が、試験化合物濃度が300nM又は3000nMであり、かつ0.3%v/vのDMSOを含むように調製する。化合物の効果は、化合物の存在下での電流をベースライン電流で除算することにより、遮断%として定量化し;各化合物につき2又は3回の実験を行い、各実験の結果の平均を最終値として示す。
Figure 0006330040
Figure 0006330040
C) ヒト肝臓ミクロソームアッセイ:ヒト肝臓ミクロソームと共にインキュベーションを行い、1μMの単一化合物濃度における代謝安定性を評価する。1μLの化合物のDMSO中ストック溶液を、肝臓ミクロソームを0.5mg/mLの濃度で含む899μLの100mMリン酸バッファー(pH7.4)に分注し、混合物を450rpmのEppendorfサーモミキサー内で37℃にてインキュベートした。反応は、100μLのグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼを含むNADPH再生系を添加することにより開始し、0、1.5、2.5、10及び15分の所定の時点に、100μLの培養液を100μLの氷冷メタノールに移して反応を停止させた。試料を4℃にて20分間、3220gで遠心分離し、上清をLC/MS−MS分析に供した。
固有クリアランスCLintの算出:
化合物の残量の自然対数を時間の関数としてプロットし、直線の傾きを求めた。
消失速度係数(k)=−傾き
半減期(t1/2)=0.693/k
V=培養液体積/タンパク量
固有クリアランス(CLint)=Vx0.693/t1/2
Figure 0006330040
D) 薬物動態パラメータの測定:雄性Wistar系ラット(RccHan:WIST)をHarlan(Venray、オランダ)から取得し、少なくとも7日間の順化期間の後に薬物動態実験に用いた。実験日におけるラットの体重は、約250gであった。投薬の2日前に、手術のため、ラットをイソフルラン(導入には4〜5%、維持には1.5〜3%)を含む酸素の吸入によりに麻酔した。手術の30分前に、鎮痛剤としてブプレノルフィンを0.03mg/kg sc投与した。無菌状態下、投薬用として頸静脈に、また複数回の連続血液採取が可能となるよう頸動脈にカテーテルを挿入した。経口投薬する予定の動物には手術を行わず、血液試料は、イソフルランによる浅い麻酔下、舌下から採取した。化合物は、pH調整して調製された水溶液として、又はリン脂質及び胆汁酸(混合ミセル)ベースの水性混合ミセルビヒクルとして製剤したものを、0.5又は1mg/体重kgの用量にて、5分間の点滴により静脈内に投与した。経口投与は、2又は10mg/kgの用量にて、胃ろうにより行った。経口製剤は、pH調整により調製した水溶液、あるいは化合物のDMSOストック溶液をメチルセルロース水溶液(0.5%w/v)に添加して調製した分散液である。血液試料は、通常、経口投薬から0.5、1、2、3、4、6、8及び24時間後、また、点滴の終了から2、10、20、30分、1、2、3、4、6、8及び24時間後に採取した。血液試料は、3000gで遠心分離(10分、4℃)し、血漿をLC−MS/MS分析に供した。
実施例24は、WO2010/126811に開示される参照化合物と比較すると、経口投与後に驚くべき高い血漿濃度を示した。当該参照化合物は、WO2010/126811に開示される手順に従って製造しうる。
Figure 0006330040
Figure 0006330040

Claims (15)

  1. 式(I)の化合物又はその塩:
    Figure 0006330040
    式中、
    Xは、N又はCHを表し;
    Yは、N又はCRを表し;
    は、(C1−4)アルキル;(C3−6)シクロアルキル;(C1−4)アルコキシ;(C3−6)シクロアルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;(C1−2)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ;1個の−NRにより置換された(C1−3)アルキル;1個の−NRにより置換された(C2−3)アルコキシ;ヘテロシクリルであって、当該ヘテロシクリルが、窒素及び酸素より独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は1個の(C1−2)アルキルにより置換された、上記ヘテロシクリル;又はヘテロシクリルオキシであって、ヘテロシクリルが1個の酸素原子を含む4〜6員の単環式飽和環である、上記ヘテロシクリルオキシ;を表し;
    は、水素、(C1−4)アルコキシ又はフルオロを表し;
    は、水素又は(C1−4)アルキルを表し;
    は、(C1−4)アルキル、1個のヒドロキシにより置換された(C1−4)アルキル、又は1個の−NRにより置換された(C1−2)アルキルを表し;
    は、(C1−4)アルキル又は1個のヒドロキシにより置換された(C1−4)アルキルを表し;
    は、水素、(C1−4)アルキル又はフルオロを表すか;又はRとRは、それらが結合する炭素原子と一緒に、5又は6員の複素環を形成し、当該複素環の完成に必要な部分が−OCHCH、−OCHO−、−OCHCHCH及び−OCHCHO−から選択され、アステリスクは、Rを保持する炭素原子に結合する結合(bond)を示し;
    は、(C1−2)アルキルを表し;
    は、(C1−2)アルキルを表す。
  2. が、エチル;n−プロピル;シクロプロピル;エトキシ;イソプロポキシ;シクロブチルオキシ;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ又は2,2,2−トリフルオロエトキシを表す;請求項1に記載の化合物又はその塩。
  3. 式(II)の化合物でもある、請求項1に記載の化合物又はその塩;
    Figure 0006330040
    式中、
    Xは、N又はCHを表し;
    は、(C1−4)アルキル;(C3−6)シクロアルキル;(C1−4)アルコキシ;(C3−6)シクロアルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;(C1−2)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ;1個の−NRにより置換された(C1−3)アルキル;1個の−NRにより置換された(C2−3)アルコキシ;ヘテロシクリルであって、当該ヘテロシクリルが、窒素及び酸素より独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は1個の(C1−2)アルキルにより置換された、上記ヘテロシクリル;又はヘテロシクリルオキシであって、ヘテロシクリルが1個の酸素原子を含む4〜6員の単環式飽和環である、上記ヘテロシクリルオキシ;を表し;
    は、水素又は(C1−4)アルコキシを表し;
    は、水素又はメチルを表し;
    は、(C1−4)アルキル、又は1個の−NRにより置換された(C1−2)アルキルを表し;
    は、(C1−4)アルキルを表し;
    は、(C1−2)アルキルを表し;
    は、(C1−2)アルキルを表す。
  4. Xが、N又はCHを表し;
    が、(C1−4)アルキル;(C3−6)シクロアルキル;(C1−4)アルコキシ;(C3−6)シクロアルコキシ;(C1−2)フルオロアルキル;又は(C1−2)フルオロアルコキシを表し;
    が、水素又はエトキシを表し;
    が、水素又はメチルを表し;
    が、メチル又はエチルを表し;
    が、メチル又はエチルを表す;請求項3に記載の化合物又はその塩。
  5. XがNを表す;請求項3又は4のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
  6. 式(III)の化合物でもある、請求項1に記載の化合物又はその塩;
    Figure 0006330040
    式中、
    は、(C1−4)アルキル;(C3−6)シクロアルキル;(C1−4)アルコキシ;(C3−6)シクロアルコキシ;(C1−2)フルオロアルキル又は(C1−2)フルオロアルコキシを表し;
    は、水素又はメチルを表す。
  7. が、エチル;n−プロピル;シクロプロピル;エトキシ;イソプロポキシ;シクロブチルオキシ;トリフルオロメチル;又は2,2,2−トリフルオロエトキシを表す;請求項6に記載の化合物又はその塩。
  8. が、(C1−4)アルコキシ又は(C1−2)フルオロアルキルを表す;請求項6に記載の化合物又はその塩。
  9. がメチルを表す;請求項6〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
  10. 下記からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物又はその塩:
    2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
    2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(4−イソプロポキシ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
    2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2−トリフルオロメチ
    ル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
    2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−((R)−2−メチル−4−{4−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;4−(5−{(R)−4−[2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−アセチル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−トリフルオロメチル−チアゾール−4−イル)−ベンゾニトリル;
    2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(4−フルオロ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
    1−{(R)−4−[4−(4−クロロ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
    2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−[(R)−2−メチル−4−(4−p−トリル−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン;
    2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(4−エチル−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
    2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
    2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
    2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
    1−[(R)−4−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
    1−{(R)−4−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
    2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
    2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
    2−(3−ジメチルアミノメチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
    1−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3−エチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
    1−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(5−エ
    チル−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
    2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
    1−[(R)−4−(4−クロマン−6−イル−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
    2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(2−プロピル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
    2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
    2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
    2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−((R)−4−{4−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン;1−((R)−4−{4−[2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
    2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−イソプロポキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
    2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−((R)−2−メチル−4−{4−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
    1−{(R)−4−[4−(2,4−ジエトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
    2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−((R)−2−メチル−4−{4−[2−(オキセタン−3−イルオキシ)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
    2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(4−エトキシ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
    2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
    1−{(R)−4−[4−(2−シクロプロピル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
    2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(S)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
    2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{4−[4−
    (2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
    2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
    2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−((R)−2−メチル−4−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
    1−{(R)−4−[4−(2−シクロブトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
    1−{(R)−4−[4−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
    1−{(R)−4−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
    2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2,2−二重水素化−エタノン;
    1−((R)−4−{4−[2−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;及び
    2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−エチル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン。
  11. 下記からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物又はその塩:
    2−(3−ヒドロキシメチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
    2−(5−ヒドロキシメチル−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
    2−(3−エチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
    2−(5−エチル−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
    2−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
    2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
    2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(S)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
    2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−エチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;及び
    1−((R)−4−{4−[2−(1,1−ジフルオロ−エチル)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン。
  12. 有効成分としての請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の治療上不活性な賦型剤とを有する医薬組成物。
  13. 医薬として使用するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. 自己免疫異常、炎症性疾患,感染症、移植拒絶、線維症、神経変性障害及び癌からなる群より選択される疾患の予防又は治療において使用するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. 自己免疫異常、炎症性疾患,感染症、移植拒絶、線維症、神経変性障害及び癌からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
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