JP6330040B2 - 1−(ピペラジン−1−イル)−2−([1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン誘導体 - Google Patents
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Description
理におけるCXCR3系の役割がさらに裏付けられている。例えば、CXCR3又はCXCR3リガンドCXCL9のいずれかの欠損マウスでは、ループス腎炎モデルにおいて症状が低減することが示されている(Menke,J.ら、J Am Soc Nephrol 2008,19,1177)。その他の腎炎、間質性膀胱炎の動物モデルでは、CXCL10機能を遮断する抗体の投与により、シクロフォスファアミド誘発性膀胱炎の症状の低減が見られた(Sakthivel,S.K.ら、J Immune Based
Ther Vaccines 2008,6,6.)。同様に、ラットの関節リウマチモデルでは、抗体によりCXCL10を遮断すると、症状が低減した(Mohan,K.&Issekutz,T.B.J Immunol 2007,179,8463.)。同様に、マウスの炎症性腸疾患モデルでは、CXCL10遮断抗体により、治療設定における症状を防止することができた(Singh,U.P.ら、J Interferon
Cytokine Res 2008,28,31.)。また、CXCR3欠損マウスの組織を用いた実験により、セリアック病及びその他の自己免疫性障害におけるCXCR3の役割が推測されている(Lammers,K.M.ら、Gastroenterology 2008,135,194.)。
Xは、N又はCHを表し;
Yは、N又はCR6を表し;
R1は、(C1−4)アルキル;(C3−6)シクロアルキル;(C1−4)アルコキシ;(C3−6)シクロアルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;(C1−2)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ;1個の−NR7R8により置換された(C1−3)アルキル;1個の−NR7R8により置換された(C2−3)アルコキシ;ヘテロシクリルであって、当該ヘテロシクリルが、窒素及び酸素より独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は1個の(C1−2)アルキルにより置換された、上記ヘテロシクリル;又はヘテロシクリルオキシであって、ヘテロシクリルが1個の酸素原子を含む4〜6員の単環式飽和環である、上記ヘテロシクリルオキシ;を表し;
R2は、水素、(C1−4)アルコキシ又はフルオロを表し;
R3は、水素又は(C1−4)アルキルを表し;
R4は、(C1−4)アルキル、1個のヒドロキシにより置換された(C1−4)アルキル又は1個の−NR7R8により置換された(C1−2)アルキルを表し;
R5は、(C1−4)アルキル又は1個のヒドロキシにより置換された(C1−4)アルキルを表し;
R6は、水素、(C1−4)アルキル又はフルオロを表すか;又はR1とR6は、それらが結合する炭素原子と一緒に、5又は6員の複素環を形成し、当該複素環の完成に必要な部分が、−OCH2CH2−*、−OCH2O−*、−OCH2CH2CH2−*及び−OCH2CH2O−*から選択され、アステリスクは、R6を保持する炭素原子に結合する結合(bond)を示し;
R7は、(C1−2)アルキルを表し;
R8は、(C1−2)アルキルを表す。
)、(IP)、(II)、(III)、(IV)及び(V)の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて準用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して(及びそれらと共に)定義し置き換えるものであってよい。
は、この用語は、好ましくはメチルを意味する。「(Cx−y)アルキル」基が「R1」を表す「ヘテロシクリル基」に対する置換基である場合には、この用語「(Cx−Cy)アルキル」は、好ましくはメチルを意味する。
基である。「R1」が「(Cx−y)フルオロアルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくはトリフルオロメチル及び1,1−ジフルオロエチル、より好ましくはトリフルオロメチル意味する。
I)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
Xは、N又はCHを表し;
Yは、N又はCR6を表し;
R1は、(C1−4)アルキル;(C3−6)シクロアルキル;(C1−4)アルコキシ;(C3−6)シクロアルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;(C1−2)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ;1個の−NR7R8により置換された(C1−3)アルキル;1個の−NR7R8により置換された(C2−3)アルコキシ;ヘテロシクリルであって、当該ヘテロシクリルが、窒素及び酸素より独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は1個の(C1−2)アルキルにより置換された、上記ヘテロシクリル;又はヘテロシクリルオキシであって、ヘテロシクリルが1個の酸素原子を含む4〜6員の単環式飽和環である、上記ヘテロシクリルオキシ;を表し;
R2は、水素、(C1−4)アルコキシ又はフルオロを表し;
R3は、水素又はメチルを表し;
R4は、(C1−4)アルキル又は1個の−NR7R8により置換された(C1−2)アルキルを表し;
R5は、(C1−4)アルキルを表し;
R6は、水素、(C1−4)アルキル又はフルオロを表すか;又はR1とR6は、それらが結合する炭素原子と一緒に、5又は6員の複素環を形成し、当該複素環の完成に必要な部分が、−OCH2CH2−*、−OCH2O−*、−OCH2CH2CH2−*及び−OCH2CH2O−*から選択され、アステリスクは、R6を保持する炭素原子に結合する結合(bond)を示し;
R7は、(C1−2)アルキルを表し;
R8は、(C1−2)アルキルを表す。
Xが、N又はCHを表し;
Yが、N又はCR6を表し;
R1が、(C1−3)アルキル;シクロプロピル;(C1−3)アルコキシ;シクロブチルオキシ;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;2,2,2−トリフルオロエトキシ;クロロ;シアノ;2−メトキシ−エトキシ;ピロリジン−1−イル;4−メチル−ピペラジン−1−イル;又はオキセタン−3−イルオキシを表し;
R2が、水素又はエトキシを表し;
R3が、水素又はメチルを表し
R4が、メチル又はエチルを表し;
R5が、メチル又はエチルを表し;
R6が、水素又はフルオロを表すか;又はR1とR6は、それらが結合する炭素原子と一緒に、5又は6員の複素環を形成し、当該複素環の完成に必要な部分が、−OCH2CH2−*及び−OCH2CH2CH2−*から選択され、アステリスクは、R6を保持する炭素原子に結合する結合(bond)を示す、
態様1)又は1P)のいずれか1つに従う式(I)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、エチル;n−プロピル;シクロプロピル;エトキシ;イソプロポキシ;シクロブチルオキシ;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ又は2,2,2−トリフルオロエトキシを表す;
態様1)、1P)又は2)のいずれか1つに従う式(I)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R2が水素を表す;
態様1)又は1P)〜3)のいずれか1つに従う式(I)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R4及びR5がメチルを表す;
態様1)又は1P)〜4)のいずれか1つに従う式(I)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R6が水素を表す;
態様1)又は1P)〜5)のいずれか1つに従う式(I)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R1とR6が、それらが結合する炭素原子と一緒に、5又は6員の複素環を形成し、当該複素環の完成に必要な部分が、−OCH2CH2−*、−OCH2O−*、−OCH2CH2CH2−*及び−OCH2CH2O−*から選択され、アステリスクは、R6を保持する炭素原子に結合する結合(bond)を示す;
態様1)、1P)又は3)〜5)のいずれか1つに従う式(I)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
Xは、N又はCHを表し;
R1は、(C1−4)アルキル;(C3−6)シクロアルキル;(C1−4)アルコキシ;(C3−6)シクロアルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;(C1−2)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ;1個の−NR7R8により置換された(C1−3)アルキル;1個の−NR7R8により置換された(C2−3)アルコキシ;ヘテロシクリルであって、当該ヘテロシクリルが、窒素及び酸素より独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は1個の(C1−2)アルキルにより置換された、上記ヘテロシクリル;又はヘテロシクリルオキシであって、ヘテロシクリルが1個の酸素原子を含む4〜6員の単環式飽和環である、上記ヘテロシクリルオキシ;を表し;
R2は、水素又は(C1−4)アルコキシを表し;
R3は、水素又はメチルを表し;
R4は、(C1−4)アルキル、又は1個の−NR7R8により置換された(C1−2)アルキルを表し;
R5は、(C1−4)アルキルを表し;
R7は、(C1−2)アルキルを表し;
R8は、(C1−2)アルキルを表す。
Xが、N又はCHを表し;
R1が、(C1−4)アルキル;(C3−6)シクロアルキル;(C1−4)アルコキシ;(C3−6)シクロアルコキシ;(C1−2)フルオロアルキル;又は(C1−2)フルオロアルコキシを表し;
R2が、水素又はエトキシを表し;
R3が、水素又はメチルを表し;
R4が、メチル又はエチルを表し;
R5が、メチル又はエチルを表す;
態様8)に従う式(II)の化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
Xが、Nを表す;
態様8)又は9)のいずれか1つに従う式(II)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、エチル;n−プロピル;シクロプロピル;エトキシ;イソプロポキシ;シクロブチルオキシ;トリフルオロメチル;又は2,2,2−トリフルオロエトキシを表す;
態様8)〜10)のいずれか1つに従う式(II)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R3が、メチルを表す;
態様8)〜11)のいずれか1つに従う式(II)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R1は、(C1−4)アルキル;(C3−6)シクロアルキル;(C1−4)アルコキシ;(C3−6)シクロアルコキシ;(C1−2)フルオロアルキル又は(C1−2)フルオロアルコキシを表し;
R3は、水素又はメチルを表す。
R1が、エチル;n−プロピル;シクロプロピル;エトキシ;イソプロポキシ;シクロブチルオキシ;トリフルオロメチル又は2,2,2−トリフルオロエトキシを表す;
態様13)に従う式(III)の化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、(C1−4)アルコキシ又は(C1−2)フルオロアルキルを表す;
態様13)に従う式(III)の化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、エトキシ;又はトリフルオロメチルを表す;
態様13)に従う式(III)の化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、(C1−4)アルキルを表す;
態様13)に従う式(III)の化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、(C3−6)シクロアルキルを表す;
態様13)に従う式(III)の化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、(C1−4)アルコキシを表す;
態様13)に従う式(III)の化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、(C3−6)シクロアルコキシを表す;
態様13)に従う式(III)の化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、(C1−2)フルオロアルキルを表す;
態様13)に従う式(III)の化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、(C1−2)フルオロアルコキシを表す;
態様13)に従う式(III)の化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R3が、水素を表す;
態様13)〜22)のいずれか1つに従う式(III)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R3が、メチルを表す;
態様13)〜22)のいずれか1つに従う式(III)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R1は、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;又はシアノを表し;
R2は、水素又はフルオロを表し;
R3は、水素又はメチルを表し;
R6は、水素、(C1−4)アルキル又はフルオロを表すか;又はR1とR6は、それらが結合する炭素原子と一緒に、5又は6員の複素環を形成し、当該複素環の完成に必要な部分が、−OCH2CH2−*、−OCH2O−*、−OCH2CH2CH2−*及び−OCH2CH2O−*から選択され、アステリスクは、R6を保持する炭素原子に結合する結合(bond)を示す。
R2及びR6が、水素を表す;
態様25)に従う式(IV)の化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R2が水素を表し;
R1とR6は、それらが結合する炭素原子と一緒に、5又は6員の複素環を形成し、当該
複素環の完成に必要な部分が、−OCH2CH2−*、−OCH2O−*、−OCH2CH2CH2−*及び−OCH2CH2O−*から選択され、アステリスクは、R6を保持する炭素原子に結合する結合(bond)を示す;
態様25)に従う式(IV)の化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R3がメチルを表す;
態様25)〜27)のいずれか1つに従う式(IV)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
態様1)又は1P)〜22)又は24)〜28)のいずれか1つに従う式(I)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
態様1)又は1P)〜22)又は24)〜28)のいずれか1つに従う式(I)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(4−イソプロポキシ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−((R)−2−メチル−4−{4−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;4−(5−{(R)−4−[2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−アセチル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−トリフルオロメチル−チアゾール−4−イル)−ベンゾニトリル;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(4−フルオロ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(4−クロロ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−[(R)−2−メチル−4−(4−p−トリル−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(4−エチル−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−[(R)−4−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3−ジメチルアミノメチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3−エチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(5−エチル−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−[(R)−4−(4−クロマン−6−イル−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(2−プロピル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−((R)−4−{4−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
1−((R)−4−{4−[2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−イソプロポキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−((R)−2−メチル−4−{4−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(2,4−ジエトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−((R)−2−メチル−4−{4−[2−(オキセタン−3−イルオキシ)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(4−エトキシ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(2−シクロプロピル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(S)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−((R)−2−メチル−4−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(2−シクロブトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2,2−二重水素化(dideuterium)−エタノン;
1−((R)−4−{4−[2−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;及び
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−エチル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
又はそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)。
1−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3−エチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(5−エチル−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(2−プロピル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−イソプロポキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−((R)−2−メチル−4−{4−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(2−シクロプロピル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(S)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(2−シクロブトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;及び
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4
−[4−(2−エチル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
又はそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)。
Xは、N又はCHを表し;
R1は、(C1−4)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C1−4)アルコキシ、(C3−6)シクロアルコキシ、(C1−3)フルオロアルキル又は(C1−3)フルオロアルコキシを表し;
R3は、水素又は(C1−4)アルキルを表し;
R4は、(C1−4)アルキル又は1個のヒドロキシにより置換された(C1−4)アルキルを表し;
R5は、(C1−4)アルキル又は1個のヒドロキシにより置換された(C1−4)アルキルを表す。
Xが、Nを表す;
態様33)に従う式(V)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する.
35) 本発明のさらなる態様は、
R1が、エチル、n−プロピル、シクロプロピル、エトキシ、イソプロポキシ、シクロブチルオキシ、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル又は2,2,2−トリフルオロエトキシを表す;
態様33)又は34)のいずれか1つに従う式(V)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、エトキシ、トリフルオロメチル又は1,1−ジフルオロエチルを表す;
態様33)又は34)のいずれか1つに従う式(V)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、トリフルオロメチルを表す;
態様33)又は34)のいずれか1つに従う式(V)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R3が、水素、メチル又はエチルを表す;
態様33)〜37)のいずれか1つに従う式(V)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R3がメチル又はエチルを表す;
態様33)〜37)のいずれか1つに従う式(V)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R4がメチル、エチル、ヒドロキシ−メチル又は2−ヒドロキシ−プロパ−2イルを表す;
態様33)〜39)のいずれか1つに従う式(V)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R4が、メチル又はヒドロキシ−メチルを表す;
態様33)〜39)のいずれか1つに従う式(V)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R5が、メチル、エチル又はヒドロキシ−メチルを表す;
態様33)〜41)のいずれか1つに従う式(V)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R5が、メチル又はヒドロキシ−メチルを表す;
態様33)〜41)のいずれか1つに従う式(V)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
2−(3−ヒドロキシメチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(5−ヒドロキシメチル−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3−エチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(5−エチル−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(S)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−エチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;及び
1−((R)−4−{4−[2−(1,1−ジフルオロ−エチル)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
又はそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)。
1、1P+1、2+1P+1、3+1P+1、3+2+1P+1、4+1P+1、4+2+1P+1、4+3+1P+1、4+3+2+1P+1、5+1P+1、5+2+1P+1、5+3+1P+1、5+3+2+1P+1、5+4+1P+1、5+4+2+1P+1、5+4+3+1P+1、5+4+3+2+1P+1、6+1P+1、6+2+1P+1、6+3+1P+1、6+3+2+1P+1、6+4+1P+1、6+4+2+1P+1、6+4+3+1P+1、6+4+3+2+1P+1、6+5+1P+1、6+5+2+1P+1、6+5+3+1P+1、6+5+3+2+1P+1、6+5+4+1P+1、6+5+4+2+1P+1、6+5+4+3+1P+1、6+5+4+3+2+1P+1、7+1P+1、7+3+1P+1、7+3+2+1P+1、7+4+1P+1、7+4+2+1P+1、7+4+3+1P+1、7+4+3+2+1P+1、7+5+1P+1、7+5+2+1P+1、7+5+3+1P+1、7+5+3+2+1P+1、7+5+4+1P+1、7+5+4+2+1P+1、7+5+4+3+1P+1、7+5+4+3+2+1P+1、8+1P+1、9+8+1P+1、10+8+1P+1、10+9
+8+1P+1、11+8+1P+1、11+9+8+1P+1、11+10+8+1P+1、11+10+9+8+1P+1、12+8+1P+1、12+9+8+1P+1、12+10+8+1P+1、12+10+9+8+1P+1、12+11+8+1P+1、12+11+9+8+1P+1、12+11+10+8+1P+1、12+11+10+9+8+1P+1、
13+1P+1、14+13+1P+1、15+13+1P+1、16+13+1P+1、17+13+1P+1、18+13+1P+1、19+13+1P+1、20+13+1P+1、21+13+1P+1、22+13+1P+1、23+13+1P+1、23+14+13+1P+1、23+15+13+1P+1、23+16+13+1P+1、23+17+13+1P+1、23+18+13+1P+1、23+19+13+1P+1、23+20+13+1P+1、23+21+13+1P+1、23+22+13+1P+1、24+13+1P+1、24+14+13+1P+1、24+15+13+1P+1、24+16+13+1P+1、24+17+13+1P+1、24+18+13+1P+1、24+19+13+1P+1、24+20+13+1P+1、24+21+13+1P+1、24+22+13+1P+1、25+1P+1、26+25+1P+1、27+25+1P+1、28+25+1P+1、28+26+25+1P+1、28+27+25+1P+1、29+1P+1、29+2+1P+1、29+3+1P+1、29+3+2+1P+1、29+4+1P+1、29+4+2+1P+1、29+4+3+1P+1、29+4+3+2+1P+1、29+5+1P+1、29+5+2+1P+1、29+5+3+1P+1、29+5+3+2+1P+1、29+5+4+1P+1、29+5+4+2+1P+1、29+5+4+3+1P+1、29+5+4+3+2+1P+1、29+6+1P+1、29+6+2+1P+1、29+6+3+1P+1、29+6+3+2+1P+1、29+6+4+1P+1、29+6+4+2+1P+1、29+6+4+3+1P+1、29+6+4+3+2+1P+1、29+6+5+1P+1、29+6+5+2+1P+1、29+6+5+3+1P+1、29+6+5+3+2+1P+1、29+6+5+4+1P+1、29+6+5+4+2+1P+1、29+6+5+4+3+1P+1、29+6+5+4+3+2+1P+1、29+7+1P+1、29+7+3+1P+1、29+7+3+2+1P+1、29+7+4+1P+1、29+7+4+2+1P+1、29+7+4+3+1P+1、29+7+4+3+2+1P+1、29+7+5+1P+1、29+7+5+2+1P+1、29+7+5+3+1P+1、29+7+5+3+2+1P+1、29+7+5+4+1P+1、29+7+5+4+2+1P+1、29+7+5+4+3+1P+1、29+7+5+4+3+2+1P+1、29+8+1P+1、29+9+8+1P+1、29+10+8+1P+1、29+10+9+8+1P+1、29+11+8+1P+1、29+11+9+8+1P+1、29+11+10+8+1P+1、29+11+10+9+8+1P+1、29+12+8+1P+1、29+12+9+8+1P+1、29+12+10+8+1P+1、29+12+10+9+8+1P+1、29+12+11+8+1P+1、29+12+11+9+8+1P+1、29+12+11+10+8+1P+1、29+12+11+10+9+8+1P+1、
29+13+1P+1、29+14+13+1P+1、29+15+13+1P+1、29+16+13+1P+1、29+17+13+1P+1、29+18+13+1P+1、29+19+13+1P+1、29+20+13+1P+1、29+21+13+1P+1、29+22+13+1P+1、29+24+13+1P+1、29+24+14+13+1P+1、29+24+15+13+1P+1、29+24+16+13+1P+1、29+24+17+13+1P+1、29+24+18+13+1P+1、29+24+19+13+1P+1、29+24+20+13+1P+1、29+24+21+13+1P+1、29+24+22+13+1P+1、29+25+1P+1、29+26+25+1P+1、29+27+25+1P+1、29+28+25+1P+1、29+28+26+25+1P+1、29+28+27+25+1P+1、30+1P+1、30+2+1P+1、30+3+1P+1、30+3+2+1P+1、30+4+1P+1
、30+4+2+1P+1、30+4+3+1P+1、30+4+3+2+1P+1、30+5+1P+1、30+5+2+1P+1、30+5+3+1P+1、30+5+3+2+1P+1、30+5+4+1P+1、30+5+4+2+1P+1、30+5+4+3+1P+1、30+5+4+3+2+1P+1、30+6+1P+1、30+6+2+1P+1、30+6+3+1P+1、30+6+3+2+1P+1、30+6+4+1P+1、30+6+4+2+1P+1、30+6+4+3+1P+1、30+6+4+3+2+1P+1、30+6+5+1P+1、30+6+5+2+1P+1、30+6+5+3+1P+1、30+6+5+3+2+1P+1、30+6+5+4+1P+1、30+6+5+4+ 2+1P+1、30+6+5+4+3+1P+1、30+6+5+4+3+2+1P+1、30+7+1P+1、30+7+3+1P+1、30+7+3+2+1P+1、30+7+4+1P+1、30+7+4+2+1P+1、30+7+4+3+1P+1、30+7+4+3+2+1P+1、30+7+5+1P+1、30+7+5+2+1P+1、30+7+5+3+1P+1、30+7+5+3+2+1P+1、30+7+5+4+1P+1、30+7+5+4+2+1P+1、30+7+5+4+3+1P+1、30+7+5+4+3+2+1P+1、30+8+1P+1、30+9+8+1P+1、30+10+8+1P+1、30+10+9+8+1P+1、30+11+8+1P+1、30+11+9+8+1P+1、30+11+10+8+1P+1、30+11+10+9+8+1P+1、30+12+8+1P+1、30+12+9+8+1P+1、30+12+10+8+1P+1、30+12+10+9+8+1P+1、30+12+11+8+1P+1、30+12+11+9+8+1P+1、30+12+11+10+8+1P+1、30+12+11+10+9+8+1P+1、
30+13+1P+1、30+14+13+1P+1、30+15+13+1P+1、30+16+13+1P+1、30+17+13+1P+1、30+18+13+1P+1、30+19+13+1P+1、30+20+13+1P+1、30+21+13+1P+1、30+22+13+1P+1、30+24+13+1P+1、30+24+14+13+1P+1、30+24+15+13+1P+1、30+24+16+13+1P+1、30+24+17+13+1P+1、30+24+18+13+1P+1、30+24+19+13+1P+1、30+24+20+13+1P+1、30+24+21+13+1P+1、30+24+22+13+1P+1、30+25+1P+1、30+26+25+1P+1、30+27+25+1P+1、30+28+25+1P+1、30+28+26+25+1P+1、30+28+27+25+1P+1、31+1P+1、32+1P+1、33+1、34+33+1、35+33+1、35+34+33+1、36+33+1、36+34+33+1、37+33+1、37+34+33+1、38+33+1、38+34+33+1、38+35+33+1、38+35+34+33+1、38+36+33+1、38+36+34+33+1、38+37+33+1、38+37+34+33+1、39+33+1、39+34+33+1、39+35+33+1、39+35+34+33+1、39+36+33+1、39+36+34+33+1、39+37+33+1、39+37+34+33+1、40+33+1、40+34+33+1、40+35+33+1、40+35+34+33+1、40+36+33+1、40+36+34+33+1、40+37+33+1、40+37+34+33+1、40+38+33+1、40+38+34+33+1、40+38+35+33+1、40+38+35+34+33+1、40+38+36+33+1、40+38+36+34+33+1、40+38+37+33+1、40+38+37+34+33+1、40+39+33+1、40+39+34+33+1、40+39+35+33+1、40+39+35+34+33+1、40+39+36+33+1、40+39+36+34+33+1、40+39+37+33+1、40+39+37+34+33+1、41+33+1、41+34+33+1、41+35+33+1、41+35+34+33+1、41+36+33+1、41+36+34+33+1、41+37+33+1、41+37+34+33+1、41+38+33+1、41+38+34+33+1、41+38+35+33+1、41+38+35+34+33+1、41+38+36+33+1、4
1+38+36+34+33+1、41+38+37+33+1、41+38+37+34+33+1、41+39+33+1、41+39+34+33+1、41+39+35+33+1、41+39+35+34+33+1、41+39+36+33+1、41+39+36+34+33+1、41+39+37+33+1、41+39+37+34+33+1、
42+33+1、42+34+33+1、42+35+33+1、42+35+34+33+1、42+36+33+1、42+36+34+33+1、42+37+33+1、42+37+34+33+1、42+38+33+1、42+38+34+33+1、42+38+35+33+1、42+38+35+34+33+1、42+38+36+33+1、42+38+36+34+33+1、42+38+37+33+1、42+38+37+34+33+1、42+39+33+1、42+39+34+33+1、42+39+35+33+1、42+39+35+34+33+1、42+39+36+33+1、42+39+36+34+33+1、42+39+37+33+1、42+39+37+34+33+1、42+40+33+1、42+40+34+33+1、42+40+35+33+1、42+40+35+34+33+1、42+40+36+33+1、42+40+36+34+33+1、42+40+37+33+1、42+40+37+34+33+1、42+40+38+33+1、42+40+38+34+33+1、42+40+38+35+33+1、42+40+38+35+34+33+1、42+40+38+36+33+1、42+40+38+36+34+33+1、42+40+38+37+33+1、42+40+38+37+34+33+1、42+40+39+33+1、42+40+39+34+33+1、42+40+39+35+33+1、42+40+39+35+34+33+1、42+40+39+36+33+1、42+40+39+36+34+33+1、42+40+39+37+33+1、42+40+39+37+34+33+1、42+41+33+1、42+41+34+33+1、42+41+35+33+1、42+41+35+34+33+1、42+41+36+33+1、42+41+36+34+33+1、42+41+37+33+1、42+41+37+34+33+1、42+41+38+33+1、42+41+38+34+33+1、42+41+38+35+33+1、42+41+38+35+34+33+1、42+41+38+36+33+1、42+41+38+36+34+33+1、42+41+38+37+33+1、42+41+38+37+34+33+1、42+41+39+33+1、42+41+39+34+33+1、42+41+39+35+33+1、42+41+39+35+34+33+1、42+41+39+36+33+1、42+41+39+36+34+33+1、42+41+39+37+33+1、42+41+39+37+34+33+1、43+33+1、43+34+33+1、43+35+33+1、43+35+34+33+1、
43+36+33+1、43+36+34+33+1、43+37+33+1、43+37+34+33+1、43+38+33+1、43+38+34+33+1、43+38+35+33+1、43+38+35+34+33+1、43+38+36+33+1、43+38+36+34+33+1、43+38+37+33+1、43+38+37+34+33+1、43+39+33+1、43+39+34+33+1、43+39+35+33+1、43+39+35+34+33+1、43+39+36+33+1、43+39+36+34+33+1、43+39+37+33+1、43+39+37+34+33+1、43+40+33+1、43+40+34+33+1、43+40+35+33+1、43+40+35+34+33+1、43+40+36+33+1、43+40+36+34+33+1、43+40+37+33+1、43+40+37+34+33+1、43+40+38+33+1、43+40+38+34+33+1、43+40+38+35+33+1、43+40+38+35+34+33+1、43+40+38+36+33+1、43+40+38+36+34+33+1、43+40+38+37+33+1、43+40+38+37+34+33+1、43+40+39+33+1、43+40+39+34+33+1、43+40+39+35+33+1、43+40+
39+35+34+33+1、43+40+39+36+33+1、43+40+39+36+34+33+1、43+40+39+37+33+1、43+40+39+37+34+33+1、43+41+33+1、43+41+34+33+1、43+41+35+33+1、43+41+35+34+33+1、43+41+36+33+1、43+41+36+34+33+1、43+41+37+33+1、43+41+37+34+33+1、43+41+38+33+1、43+41+38+34+33+1、43+41+38+35+33+1、43+41+38+35+34+33+1、43+41+38+36+33+1、43+41+38+36+34+33+1、43+41+38+37+33+1、43+41+38+37+34+33+1、43+41+39+33+1、43+41+39+34+33+1、43+41+39+35+33+1、43+41+39+35+34+33+1、43+41+39+36+33+1、43+41+39+36+34+33+1、43+41+39+37+33+1、43+41+39+37+34+33+1、及び44+1;上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「+」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「20+13+1P+1」は、態様20)であって、態様13)に従属し、態様1P)に従属し,態様1)に従属することを意味し、すなわち、態様「20+13+1P+1」は、態様1P、13)及び20)の特徴によりさらに限定された態様1)の化合物に相当する。
and Co−crystals」、Johan Wouters and Luc Quere(Eds.)、RSC Publishing、2012を参照されたい。
1) 関節リウマチ(RA);多発性硬化症(MS);炎症性腸疾患(IBD;クロー
ン病及び潰瘍性大腸炎を含む);全身性エリテマトーデス(SLE);乾癬;ループス腎炎;及びI型糖尿病から選択される自己免疫異常;
2) COPD;眼球乾燥疾患(シェーグレン眼球乾燥症候群を含む。);ミオパチー(炎症性ミオパチーを含む。);及びサルコイドーシスから選択される炎症性疾患;
3) 移植片対宿主病から選択される移植拒絶;
4) 肝硬変(原発性胆汁性肝硬変(PBC)及び自己免疫性肝炎を含む。)から選択される線維症;及び
5) ギラン−バレー症候群から選択される神経変性障害。
本発明のさらなる側面は、式(I)の化合物の製造方法である。本発明の式(I)の化合物は、市販の又は周知の出発物質から、実施の部に記載された方法により;それに類似する方法により、又は以下に概説した一般的反応シークエンスに従って製造することができ、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、式(I)について定義した通りである。本明細書で使用される他の略語は、明示的に定義されるか、又は実験の部において定義される通りである。場合によっては、包括的な基、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、下記のスキームに図示した製法に適合しないため、保護基(PG)の使用が必要となるだろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である(例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Wiley−Interscience、1999参照)。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて適切に導入されているものと仮定する。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、その塩、特に薬学的に許容される塩に変換してもよい。
)の化合物を与える。他の好適な酸性官能基の保護基並びに保護及び脱保護の方法は、当業者に周知である(特に、「Protective groups in organic synthesis」、Greene T.W.及びWuts P.G.M.、Wiley−Interscience、1999参照)。
(この項において、及び明細書の上記の部分において使用される)略語:
aq. 水溶液
Boc tert.−ブチルオキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
Bu ブチル
CC シリカゲルカラムクロマトグラフィー
CHO チャイニーズハムスター卵巣
CV カラム容積
d 二重項
dba ジベンジリデンアセトン
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DIPEA N−エチルジイソプロピルアミン
DMAP 4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルフォキシド
Dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスファニル)フェロセン
EA 酢酸エチル
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EGTA エチレングリコール四酢酸
eq. 当量
Et エチル
FBS ウシ胎児血清
FLIPR 蛍光イメージングプレートリーダー
Fluo−4−AM 2−{[2−(2−{5−[ビス(カルボキシメチル)アミノ]−2−メチルフェノキシ}エトキシ)−4−(2,7−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−3−オキソ−3H−キサンテン−9−イル)フェニル](カルボキシメチル)アミノ}酢酸
G418 (2R,3S,4R,5R,6S)−5−アミノ−6−[(1R,2S,3S,4R,6S)−4,6−ジアミノ−3−[(2R,3R,4R,5R)−3,5−ジヒドロキシ−5−メチル−4−メチルアミノキサン−2−イル]オキシ−2−ヒドロキシシクロヘキシル]オキシ−2−(1−ヒドロキシエチル)オキサン−3,4−ジオール
h 時間
HATU 2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
HBSS ハンクス平衡塩類溶液
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−1−エタンスルホン酸
Hep ヘプタン
HV 高真空
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC 液体クロマトグラフィー
M モル濃度[mol L−1]
Me メチル
MS 質量分析法
min 分
N 規定度
NBS N−ブロモスクシンイミド
org. 有機
Pd/C パラジウム炭素
PG 保護基
Ph フェニル
rpm 分当たりの回転数
RT 室温
s 一重項
sat. 飽和
sc 皮下
sec 2級
TBACl テトラブチルアンモニウムクロリド
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBS tert−ブチルジメチルシリル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
UPLC 超高性能液体クロマトグラフィー
以下の実施例は、本発明の生物学的に活性な化合物の製造を説明するが、その範囲を限定するものではまったくない。
LC−MSの保持時間は、下記の溶出条件を用いて得た:
A)LC−MS(A):
Acquity UPLC Column Manager内にて温度制御された(60℃)、WatersのAcquity UPLC BEH C18 1.7μm、2.1x50mm IDカラムを使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.05%ギ酸;溶媒B=MeCN+0.045%ギ酸。溶出液の流速は1.0ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Zorbax SB−Aq、3.5μm、4.6x50mmカラム、40℃に温度制御。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.04%TFA;溶媒B=MeCN。溶出液の流速は4.5ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Acquity UPLC Column Manager内にて温度制御された(60℃)、WatersのAcquity UPLC HSS T3 C18 1.8μm、2.1x50mm IDカラムを使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.05%ギ酸;溶媒B=MeCN+0.045%ギ酸。溶出液の流速は1ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Acquity UPLC Column Manager内にて温度制御された(60℃)、WatersのAcquity UPLC HSS T3 C18 1.8μm、2.1x50mm IDカラムを使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.05%TFA;溶媒B=MeCN+0.045%TFA。溶出液の流速は1ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Acquity UPLC Column Manager内にて温度制御された(60℃)、WatersのAcquity UPLC CSH C18 1.7μm、2.1x50mm IDカラムを使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.05%ギ酸;溶媒B=MeCN+0.045%ギ酸。溶出液の流速は1ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
分取用LC−MSによる精製は、下記の条件を用いて行った。
X−Bridgeカラム(Waters C18、10μm OBD、30x75mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.5%NH4OH(25%);溶媒B=MeCN。溶出液の流速は75ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
X−Bridgeカラム(Waters C18、10μm OBD、30x75mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.5%NH4OH(25%);溶媒B=MeCN。溶出液の流速は75ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
X−Bridgeカラム(Waters C18、10μm OBD、30x75mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.5%ギ酸;溶媒B=MeCN。溶出液の流速は75ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Atlantisカラム(Waters T3、10μm OBD、30x75mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.5%ギ酸;溶媒B=MeCN。溶出液の流速は75ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Atlantisカラム(Waters T3、10μm OBD、30x75mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.5%ギ酸;溶媒B=MeCN。溶出液の流速は75ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
X−Bridgeカラム(Waters C18、5μm OBD、19x50mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.1%NH4OH(25%);溶媒B=MeCN+0.1%NH4OH(25%)。溶出液の流速は40ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
X−Bridgeカラム(Waters C18、10μm OBD、30x75mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.5%NH4OH(25%);溶媒B=MeCN。溶出液の流速は75ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Geminiカラム(Phenomenex NX 10μm、30x100mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.5%NH4OH;溶媒B=アセトニトリル。溶出液の流速は100ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
分取用キラルHPLCによる精製は、下記の条件を用いて行った。
ChiralCel OD−Hカラム(5μm, 20x250mm)を使用した。溶出溶媒は、Hept/EtOH/DEA 70/30/0.1とし、15min、16mL/minの流速にて運転した。
II)分取用キラルHPLC(II):
ChiralPak IBカラム(5μm、20x250mm)を使用した。溶出溶媒は、Hept/EtOH/DEA 70/30/0.1とし、11min、19mL/minの流速にて運転した。
1.1. 5−ブロモ−2−トリフルオロメチル−チアゾール−4−カルボン酸
アルゴン下で−78℃に冷却した、2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボン酸227.1(3.2g)を無水THF(60mL)中に溶解したものに、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、21.3mL)を、内部温度が−60℃を超えて上昇しないように、15分に渡って滴下により添加した。次いで、臭素(0.92mL)をシクロヘキサン(8mL)中に溶解したものを、内部温度が−60℃未満に保たれるよう滴下により添加した。得られた混合物を−78℃にて2h撹拌し、水(50mL)を添加して注意深くクエンチした。クエン酸(10%)をpH=2となるまで添加し、混合物をEAで抽出した。有機層を塩水(brine)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、蒸発乾固させ、4.15gの褐色の固体を得、これをさらに精製すること無く用いた。LC−MS(B):tR=0.67min。F−NMR(CD3OD):−63.57ppm(s)。
中間体1.1(12g)をMeOH(130mL)中に溶解したものに、H2SO4(6.5mL)を添加し、混合物を70℃にて3h撹拌した。冷却後、反応混合物を飽和Na2CO3水溶液でクエンチし、溶媒の一部を蒸発させた。残渣をDCMで希釈し、飽和Na2CO3水溶液(1x)、水(1x)及び塩水(1x)で洗浄し、水相をDCM(2x)で抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、HV下で乾燥して、12gの褐色の樹脂を得た。LC−MS(B):tR=0.83min。F−NMR(CD3OD):−63.59ppm(s)。
中間体1.2(10g)をMeCN(250mL)中に溶解したものに、(R)−1−N−Boc−2−メチルピペラジン(7.19g)及びDIPEA(8.85mL)を、RTにて、添加した。反応混合物を80℃にて43h撹拌した。冷却後、反応混合物をEAで希釈し、水及び塩水で洗浄した。水層をEAで抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。粗製物をCC(Biotage、SNAP 340g、溶媒A:Hep;溶媒B:EA;勾配(%B):5CVに渡って10、5CVに渡って10から30、5CVに渡って30)で精製して、9.14gの黄色の樹脂を得た。LC−MS(B):tR=0.97min;[M+H]+:410.0。
中間体1.3(4.5g)を4M HClのジオキサン溶液(30mL)中に溶解したものをRTにて2h撹拌した。溶媒を減圧下で除いて、3.66gのベージュ色の固体を得た。LC−MS(B):tR=0.54min;[M+H]+:310.0。
(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸(2.25g)及び中間体1.4(3.4g)をDCM(100mL)中に懸濁したものに、HATU(6.06g)及びDIPEA(5.62g)を添加し、反応混合物を、RTにて2h撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2x)で洗浄し、水層をDCM(3x)で抽出した。有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、濃縮乾固した。粗製物をCC(Biotage、SNAP 340gカートリッジ、溶媒A:DCM;溶媒B:DCM/MeOH 8:2;勾配(%B):1CVに渡って0、3CVに渡って0から15、5CVの間15、5CVに渡って15から30)で精製して、5.02gを白色のフォームとして得た。LC−MS(B):tR=0.68min;[M+H]+:446.8。
中間体1.5(2.5g)をMeOH(25mL)中に溶解したものに、NaOH水溶液(1M、25mL)を添加し、反応混合物を、RTにて2h撹拌した。混合物を濃縮乾固し、クエン酸(10%)をpH=2−3となるまで添加した。混合物をDCM(3x)で抽出し、有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、1.73gを白色の固体として得た。LC−MS(B):tR=0.60min;[M+H]+:432.8。
中間体1.6(1g)をTHF(20mL)中に溶解したものに、LiBr(203mg)及び(ジアセトキシヨード)ベンゼン(760mg)を、RTにて、添加した。得られた懸濁液を、RTにて15h30撹拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、DCM(3x)で抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。粗製物をCC(Biotage、SNAP 100gカートリッジ、溶媒A:DCM;溶媒B:DCM/MeOH 8:2;勾配(%B):1CVの間0、3CVに渡って0から10、5CVに渡って10、3CVに渡って10から2、5CVに渡って20、3CVに渡って20から30%)で精製して、0.96gを白色のフォームとして得た。LC−MS(B):tR=0.76min;[M+H]+:466.8。
4−メトキシフェニルボロン酸(20mg)、Pd2(dba)3(4.0mg)及びトリシクロヘキシルホスフィン(3.0mg)を入れたバイアルに、中間体1.7(41mg)をジオキサン(0.6mL)中に溶解した脱気した溶液、及び脱気した1M K3PO4水溶液(0.15mL)を添加した。反応混合物を、アルゴン下、90℃にて2h撹
拌した。MeOHを添加し、反応混合物を、MeOHでプレコンディションした中性アルミナカートリッジを通してろ過した。分取用LC−MS(VI、勾配1)による精製により、28mgの所望の化合物を得た。LC−MS(A):tR=1.08min;[M+H]+:495.4。
17.1. メチル−(5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
エタンイミド酸エチル 塩酸塩(492mg)をMeCN(10mL)中に懸濁したものに、Amberlyst A21(1.12g)を添加した。懸濁液をRTにて15min撹拌し、ろ過し、tert−ブチル(2−ヒドラジノ−2−オキソエチル)メチルカーバメート(0.761mL)をろ液に加えた。反応混合物を50℃にて92h、そして100℃にて8h撹拌し、次いで、蒸発乾固した。残渣をCC(EA/MeOH 1/0、次いで、9/1)で精製して、520mgを黄色のオイルとして得た。LC−MS(B):tR=0.54min;[M+H]+:227.1。
中間体17.1(470mg)をMeCN(20mL)中に溶解したものに、Cs2CO3(677mg)、次いで、ベンジル ブロモアセテート(0.343mL)を添加した
。反応混合物をRTにて一晩撹拌し、蒸発乾固した。残渣をDCM中に取り、水で洗浄した。水層をDCMで抽出し、有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。残渣をCC(Hep/EA 1/1、次いで、DCM/MeOH 9/1)で精製して、290mgを黄色のオイルとして得た。LC−MS(B):tR=0.83min;[M+H]+:375.1。1H−NMR(CD3OD):7.39−7.35(m、5H);5.24(s、2H);5.09(s、2H);4.43(m、2H);2.89(m、3H);2.41(s、3H);1.44(d、9H)。Roesyのシグナルは、5.09ppmのCH2と2.41ppmのCH3との間に見られた。
中間体1.3を中間体17.2で置き換えて、中間体17.2のBoc保護基を、実施例1、工程1.4と同様の方法を用いて開裂した。LC−MS(B):tR=0.53min;[M+H]+:275.1。
中間体17.3(250mg)及びホルムアルデヒド(水中36.5%、27.4mg)をDCM(8mL)中に溶解したものをRTにて一晩撹拌した。NaBH(OAc)3(272mg)を添加し、反応混合物をRTにて1h撹拌し、DCMで希釈し、水で洗浄した。水相をDCMで抽出し、蒸発乾固させて、150mgを無色のオイルとして得た。LC−MS(B):tR=0.54min;[M+H]+:289.1。
中間体17.4(150mg)、EtOH(10mL)中Pd/C(28mg)を入れたフラスコを、アルゴンで3回、脱気/再充填し、次いで、水素で3回、脱気/再充填し、反応混合物をRTにて2h撹拌した。反応混合物をセライトのプラグ上でろ過し、ろ液を蒸発乾固させて、77mgを白色の固体として得た。LC−MS(B):tR=0.15min;[M+H]+:199.2。
中間体1.3(4.25g)をEtOH(40mL)中に溶解したものに、1M NaOH(40mL)をRTにて添加し、反応混合物を1h20撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクエン酸水溶液(10%)の添加によりpH=2に酸性化した。水層をDCM(3x)で抽出し、有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、濃縮乾固し、4.1gをオレンジ色の固体として得た。LC−MS(B):tR=0.88min;[M+H]+:395.9。
中間体1.6を中間体17.6で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.7と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=1.04min;[M+H]+:429.2。
中間体17.7(1.63g)、2−エトキシピリミジン−5−ボロン酸(778mg)
、Pd(PPh3)2Cl2(152mg)、1M Na2CO3(12mL)をMeCN(12mL)中に混合したものを、アルゴン下、80℃にて一晩激しく撹拌した。反応混合物をRTに冷却し、H2Oで希釈し、DCM(3x)で抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。粗製物をCC(Biotage、SNAP 50gカートリッジ、溶媒A:Hep;溶媒B:EA;勾配(%B):5CVの間10、5CVに渡って10から30、3CVの間30)で精製して、1.35gを薄黄色の樹脂として得た。LC−MS(B):tR=1.04min;[M+H]+:473.9。
中間体17.8(1.32g)をDCM(45mL)中に溶解したものに、TFA(4.28mL)を、RTにて添加した。得られた混合物をRTにて一晩撹拌した。反応混合物を1M NaOHで処理してpH=14にし、DCM(3x)で抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、HVにて乾燥して、1.01gをベージュ色の固体として得た。LC−MS(B):tR=0.64min;[M+H]+:374.0。
中間体17.5(26mg)、中間体17.9(50mg)、HATU(66mg)及びDIPEA(34μL)をDCM(1.5mL)中に混合したものを、RTにて1h40撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させて、粗製物を分取用LC−MS(I)で精製し、38mgを白色の固体として得た。LC−MS(D):tR=1.23min;[M+H]+:554.5。
実施例18及び19の酸前駆体:
工程18.1. MeCN(6mL)中のエタンイミド酸エチル 塩酸塩(500mg)にAmberlyst A21(1.14g)を添加し、懸濁液をRTにて15min撹拌した。次いで、混合物をろ過し、樹脂をMeCN(1mL)で洗浄した。プロパン酸
ヒドラジド(353mg)をろ液に加え、得られた白色の懸濁液を、アルゴン下、50℃にて4d、そして80℃にて一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させた。CC(Biotage、SNAP10gカートリッジ、溶媒A:DCM;溶媒B:MeOH;勾配(%B):6CVの間10、3CVに渡って10から20、6CVの間20)、次いで、2番目のCC(Biotage、SNAP 10gカートリッジ、溶媒A:DCM;溶媒B:DCM/MeOH 8:2;勾配(%B):7CVの間25、3CVに渡って25から50、5CVの間50)による精製により、3−エチル−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール(125mgの黄色オイルとして)を得た。LC−MS(B):tR=0.21min;[M+H]+:112.4。
−[1,2,4]トリアゾールで置き換えて、実施例17、工程17.2と同様の方法に従った。位置異性体の混合物が得られた:(3−エチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸 ベンジルエステル及び(5−エチル−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸 ベンジルエステル。
中間体1.6(30mg)、5−ブロモ−2−エトキシピリミジン(14mg)、TBACl(19mg)、Cs2CO3(34mg)、[Pd(tBu3P)2](1.8mg)及びDMF(1.5mL)の混合物を、マイクロ波中、アルゴン下、170℃にて20min撹拌した。粗製混合物を、分取用LC−MS(I)、次いで、分取用LC−MS(IV)で精製して、18mgを白色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.98min;[M+H]+:511.4。
これらの実施例についてのLC−MSデータ及び精製法は、下記の表に記載する。
NaH(オイル中60%、122mg)を、2−メトキシ−エタノール(0.3mL)をTHF(25mL)中に溶解したものに、アルゴン下、0℃にて添加し、反応混合物を0℃にて45min撹拌した。次いで、5−ブロモ−2−クロロピリミジン(500mg)を添加し、反応混合物をRTに到達させた。3.5h後、反応を、飽和NH4Cl水溶液の添加によりクェンチし、THFを蒸発させた。水層をDCM(2x)で抽出し、有機層
を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、濃縮乾固した。CC(Hep/EA 7:3)による精製により、5−ブロモ−2−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリミジン(0.37gの黄色オイルとして)を得た。LC−MS(B):tR=0.64min;[M+H]+:233.0。
NaH(オイル中60%、122mg)を、ジメチルエタノールアミン(0.38mL)をTHF(25mL)中に溶解したものに、アルゴン下、0℃にて添加し、反応混合物を0℃にて45min撹拌した。次いで、5−ブロモ−2−クロロピリミジン(500mg)を添加し、反応混合物をRTに到達させた。1.5h後、RTにて、反応を、飽和NH4Cl水溶液の添加によりクェンチし、THFを蒸発させた。水層をDCM(2x)で抽出し、有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、濃縮乾固した。CC(Hep/EA 7:3、次いで、DCM/MeOH 9:1+1%Et3N)による精製により、[2−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルオキシ)−エチル]−ジメチル−アミン(0.43gの黄色のオイルとして)を得た。LC−MS(B):tR=0.39min;[M+H]+:246.1。
34.1. 5−{(S)−4−[2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−アセチル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−トリフルオロメチル−チアゾール−4−カルボン酸
工程1.3における(R)−1−N−Boc−2−メチルピペラジンを(S)−1−N−Boc−2−メチルピペラジンで置き換えて、本化合物を、実施例1(工程1.3から工程1.6)と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.61min;[M+H]+:432.9。
中間体1.6を中間体34.1で置き換えて、本化合物を、実施例20と同様の方法を用いて製造した。所望の化合物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS(A):tR=0.98min;[M+H]+:511.4。
35.1. 4−(4−メトキシカルボニル−2−トリフルオロメチル−チアゾール−
5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
(R)−1−N−Boc−2−メチルピペラジンを1−Boc−ピペラジンで置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.3と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.94min;[M+H]+:339.9。
工程1.4における中間体1.3を中間体35.1で置き換えて、本化合物を、実施例17、工程17.6から工程17.9と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.65min;[M+H]+:360.0。
中間体1.4を中間体35.2で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と同様の方法を用いて製造した。所望の化合物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS(A):tR=0.96min;[M+H]+:497.4。
中間体17.7を中間体1.7で置き換えて、そして2−エトキシピリミジン−5−ボロン酸を2−ピロリジノピリミジン−5−ボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例17、工程17.8と同様の方法を用いて製造した。所望の化合物を分取用LC−MS(I)で精製した。LC−MS(A):tR=1.02min;[M+H]+:536.5。
2−ピロリジノピリミジン−5−ボロン酸を2−(4−メチルピペラジノ)ピリミジン−5−ボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例36と同様の方法を用いて製造した。所望の化合物を分取用LC−MS(I)で精製した。LC−MS(D):tR=1.08min;[M+H]+:565.5。
38.1. 5−ブロモ−2−シクロブトキシ−ピリミジン
シクロブタノール(0.2mL)をTHF(25mL)中に溶解したものに、0℃にて、NaH(122mg、オイル中60%)を添加し、混合物を、アルゴン下、45min撹拌した。次いで、5−ブロモ−2−クロロピリミジン(500mg)を添加し、混合物を一晩かけてRTまで温まるようにした。反応混合物を飽和NH4Clの添加によりクェンチし、DCM(2x)で抽出した。有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、濃縮乾固した。分取用LC−MS(II)による精製により、0.38gの白色の固体を得た。LC−MS(B):tR=0.82min。1H NMR(400MHz、MeOD)δ:1.67−1.78(m、1H)、1.84−1.93(m、1H)、2.13−2.24(m、2H)、2.44−2.53(m、2H)、5.14−5.22(m、1
H)、8.59−8.69(m、2H)。
中間体38.1(350mg)及びトリイソプロピルボレート(0.43mL)をTHF(1.1mL)及びトルエン(4.4mL)中に溶解したものに、n−BuLi(1.83mL、1.6M)を−78℃にて滴下し、得られた懸濁液を−78℃にて1h撹拌した。反応混合物をRTまで温まるようにし、HCl(1M)の添加によりpH=1に酸性化し、H2Oで希釈し、EA(3x)で抽出した。有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣を分取用LC−MS(V)で精製して、35mgを白色の固体として得た。LC−MS(B):tR=0.56min;[M+H]+:195.2。
中間体1.7(30mg)、6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン(16.8mg)、Pd(PPh3)4(3.8mg)、飽和K2CO3水溶液(0.3mL)をジオキサン(0.6mL)中にRTにて混合したものを、アルゴン下、100℃にて、16h30激しく撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、DCM(3x)で抽出した。有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、濃縮乾固した。分取用LC−MS(I)、次いで、分取用TLC(DCM/MeOH 97:3)による精製により、5mgを無色の樹脂として得た。LC−MS(A):tR=0.93min;[M+H]+:522.4。
実施例20(30mg)及びDIPEA(5μL)をCD3OD(0.5mL)中に溶解したものをRTにて一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、DCM(1mL)及びH2O(1mL)で希釈し、数分間撹拌した。次いで、フェーズ・セパレーター(phase separator)を用いて相を分離し、水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせ
たものを蒸発させ、HVにて乾燥して、24mgの白色の固体を得た。LC−MS(A):tR=0.98min;[M+H]+:513.4。
42.1. 5−ブロモ−2−ビニル−ピリミジン
5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(750mg)及びPd(PPh3)4(46mg)を純(abs.)THF(15mL)中に溶解したものに、アルゴン下で、ビニルマグネシウムブロミド(5.27mL、1M THF溶液として)を5min以内にRTにて滴下した。得られた溶液を還流下、2h30撹拌し、次いで、反応混合物をRTに冷却した。混合物を水で希釈し、EA(3x)で抽出した。有機層を合わせたものを塩水(2x)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。CC(Biotage、SNAP 25gカートリッジ、溶媒A:Hep;溶媒B:EA;勾配(%B):1CVに渡って0から5、5CVの間5、3CVに渡って5から10、3CVの間10)による精製により、186mgを黄色の液体として得た。LC−MS(6):tR=0.67min。1H NMR(400MHz、CDCl3):5.80(dd、J=10.5Hz、1H)、6.65(d、J=17.3Hz、1H)、6.85(dd、J1=10.5Hz、J2=17.3Hz、1H)、8.76(s、2H)。
中間体42.1(181mg)をTHF(1mL)及びトルエン(4mL)中に溶解したものに、トリイソプロピルボレート(0.28mL)を−78℃にて添加した。、次いで、5minに渡って、n−BuLi(0.73mL;ヘキサン中1.6M)を、アルゴン下、−78℃にて滴下した。懸濁液を−78℃にて45min撹拌し、次いで、RTまで温まるようにした。反応混合物を、1M HCl(2.5ml)を添加してpH=1にしてクエンチし、H2O及びEAで希釈した。水層を分離して、EA(2x)で抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、HVにて乾燥して、108mgをオレンジ色の固体として得た。これを、さらに精製することなく用いた。LC−MS(B):tR=0.44min;[M+H]+:151.2。
2−エトキシピリミジン−5−ボロン酸を中間体42.2で置き換えて、本化合物を、実施例17、工程17.8と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=1.04min;[M+H]+:456.2。
中間体42.3(23mg)をMeOH(0.5mL)中に溶解したものに、ジメチルアミン(76μL、MeOH中の2M溶液として)をRTにて添加し、反応混合物をRTにて1h撹拌した。混合物を蒸発乾固させて、HVにて乾燥して、30mgを黄色の樹脂として得た。LC−MS(B):tR=0.78min;[M+H]+:501.3。
中間体1.3を中間体42.4で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.4と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.49min;[M+H]+:401.3。
中間体17.9を中間体42.5で置き換えて、そして中間体17.5を(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例17、工程17.10と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(D):tR=1.03min;[M+H]+:538.5。
5−ブロモ−2−エトキシピリミジンを5−ブロモ−2−エチルピリミジンで置き換えて、本化合物を、実施例20と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.75min;[M+H]+:494.5。
44.1. 3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール
(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メタノール(500mg)をDMF(17.5mL)中に溶解したものに、0℃にて、Et3N(1.08mL)、DMAP(54mg)及びtert−ブチル(クロロ)ジメチルシラン(806mg)を添加し、反応混合物をRTに到達させた。16h30撹拌した後、反応混合物をEAで希釈し、水(2x)及び塩水(1x)で洗浄した。水層をEA(2x)で再抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。CC(Hep/EA
3:7)による精製により、0.88gの白色の固体を得た。LC−MS(B):tR=0.71min;[M+H]+:228.2。
中間体44.1(860mg)をDMF(15mL)中に溶解したものに、0℃にて、NaH(オイル中60%、182mg)を添加し、反応混合物を0℃にて30min撹拌した。ベンジルブロモアセテート(0.72mL)を0℃にて滴下した後、反応混合物を、一晩、RTに到達させた。反応を水の添加によりクェンチし、DCM(3x)で抽出した。有機層を合わせたものを塩水及び水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をEAに溶解し、水(3x)で洗浄し、有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮乾固した。CC(Hep/EA 7:3)による精製により、最初の溶出画分として、0.29gの位置異性体 42.2B、[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−酢酸 ベンジルエステルを得た。LC−MS(B):tR=0.98min;[M+H]+:376.06。5.11ppm及び4.84ppmにおけるRoesyのシグナルは、CH2CO2B
n及びCH2OTBSとの間に見られた。2番目の単離画分を、CC(Biotage、SNAP 50gカートリッジ、溶媒A:Hep;溶媒B:EA;勾配(%B):20CVに渡って0から30、10CVの間30)により再び精製して、0.31gの他方の位置異性体 42.2A、[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−酢酸 ベンジルエステルを得た。LC−MS(B):tR=0.96min;[M+H]+:376.1。Roesyのシグナルは、4.88ppmのCH2CO2Bnと2.4ppmのCH3との間に見られた。
中間体17.4を中間体44.2A([3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−酢酸 ベンジルエステル)で置き換えて、本化合物を、実施例17、工程17.5と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.73min;[M+H]+:286.1。
2−エトキシピリミジン−5−ボロン酸を2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル−ボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例17、工程17.8と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=1.06min;[M+H]+:441.8。
中間体1.3を中間体44.4で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.4と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.7min;[M+H]+:439.0。
中間体17.5を中間体44.3で置き換えて、そして中間体17.9を中間体44.5で置き換えて、本化合物を、実施例17、工程17.10と同様の方法を用いて製造した。分取用LC−MSに代えて、分取用TLC(DCM/MeOH 97:3)を行った。LC−MS(B):tR=1.03min;[M+H]+:664.9。
中間体44.6(22mg)をTHF(1mL)中に溶解したものに、TBAF(THF中1M;39μL)を添加し、反応混合物をRTにて2h撹拌した。混合物を蒸発乾固させて、残渣をDCMに溶解した。有機層を水及び塩水で洗浄し、水層をDCM(2x)で再抽出した。有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、濃縮乾固した。分取用TLC(DCM/MeOH 95:5)により、9mgを黄色がかった固体として得た。LC−MS(E):tR=1.06min;[M+H]+:551.2。
45.1. [5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−酢酸
中間体17.4を中間体44.2B([5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−酢酸 ベンジルエステル)で置き換えて、本化合物を、実施例17、工程17.5と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.75min;[M+H]+:286.1。
中間体44.3を中間体45.1で置き換えて、本化合物を、実施例44、工程44.6と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=1.05min;[M+H]+:665.0。
中間体44.6を中間体45.2で置き換えて、本化合物を、実施例44、工程44.7と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(E):tR=1.08min;[M+H]+:551.2。
中間体17.9を中間体44.5で置き換えて、本化合物を、実施例18及び実施例19と同様の方法を用いて製造した。分取用キラルHPLC(II)を用いて、位置異性体を分離した:
最初の溶出画分(実施例46):2−(3−エチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン:33mg、白色の固体。LC−MS(E):tR=1.14min;[M+H]+:549.3。Roesyのシグナルは、2.47ppmのトリアゾール−CH3と4.96ppmのCH2COとの間に見られた。
48.1. [3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−酢酸 ベンジルエステル
中間体17.1を2−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]プロパン−2−オールで置き換えて、本化合物を、実施例17、工程17.2と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.63min;[M+H]+:290.3。
中間体17.4を中間体48.1で置き換えて、本化合物を、実施例17、工程17.5と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.18min;[M+H]+:200.6。
中間体17.5を中間体48.2で置き換えて、そして中間体17.9を中間体44.5で置き換えて、本化合物を、実施例17、工程17.10と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(E):tR=1.1min;[M+H]+:579.3。
2−ピロリジノピリミジン−5−ボロン酸を2−トリフルオロメチルピリジン−5−ボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例36と同様の方法を用いて製造した。所望の化合物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS(E):tR=1.13min;[M+H]+:534.3。
50.1. 1−[(S)−4−(4−ブロモ−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン
中間体1.6を中間体34.1で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.7と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.76min;[M+H]+:468.8。
中間体1.7を中間体50.1で置き換えて、そして4−メトキシフェニルボロン酸を2−トリフルオロメチルピリミジン−5−ボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.8と同様の方法を用いて製造した。所望の化合物を分取用LC−MS(I)で精製した。LC−MS(E):tR=1.1min;[M+H]+:535.2。
51.1. (R)−2−エチル−4−(4−メトキシカルボニル−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
(R)−1−N−Boc−2−メチルピペラジンを(R)−1−Boc−2−エチル−ピペラジンで置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.3と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=1.0min;[M+H]+:424.1。
中間体1.3を中間体51.1で置き換えて、本化合物を、実施例17、工程17.8と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.91min;[M+H]+:410.0。
酢酸リチウム(35mg)及びNBS(945mg)をTHF(3mL)中に懸濁したものに、中間体51.2(1.25g)をTHF(5mL)中に溶解したものを、10minに渡って滴下した。RTにて30min後、反応混合物を蒸発乾固した。残渣をEA及び水中に取り、相を分離し、水層をEA(1x)で抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発乾固させて、1.25gの橙色のオイルを得た。LC−MS(B):tR=1.07min;[M+H]+:384.9。
中間体17.7を中間体51.3で置き換えて、そして2−エトキシピリミジン−5−ボロン酸を2−トリフルオロメチルピリミジン−5−ボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例17、工程17.8と同様の方法を用いて製造した。粗製物を抽出後、さらに精製すること無く用いた。LC−MS(B):tR=1.08min;[M+H]+:512.1。
中間体1.3を中間体51.4で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.4と同様の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.73min;[M+H]+:412.0。
ノン
(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸(30.5mg)及び中間体51.5(80mg)をDCM(2.25mL)中に懸濁したものに、HATU(74.7mg)及びNEt3(62μL)を添加し、反応混合物をRTにて3h撹拌した。混合物をDCMで希釈し、1M NaHSO4、飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、水層をDCM(2x)で抽出した。有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、濃縮乾固した。粗製物を分取用LC−MS(VIII)で精製して、38mgを白色の固体として得た。LC−MS(E):tR=1.14min;[M+H]+:549.3。
52.1. 5−ブロモ−2−(1,1−ジフルオロ−エチル)−ピリミジン
1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)エタノン(500mg)をDCM(5mL)中に溶解したものに、RTにて、ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(トルエン中50%、3.67mL)を添加し、反応混合物を40℃に2h加熱した。混合物をRTに到達させ、1M NaOHと氷の混合物中に、激しく撹拌しながら滴下した。有機層をDCM(2x)で抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮乾固した。CC(Biotage、SNAP25gカートリッジ、溶媒A:Hep;溶媒B:EA;勾配(%B):1CVの間0、10CVに渡って0から10、5CVの間10)による精製により、284mgを明黄色の液体として得た。LC−MS(B):tR=0.7min;[M+H]+:264.02。
中間体38.1を中間体52.1で置き換えて、本化合物を、実施例38、工程38.2と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS精製することなく用いた。LC−MS(B):tR=0.47min;[M+H]+:189.23。
2−ピロリジノピリミジン−5−ボロン酸を中間体52.2で置き換えて、本化合物を、実施例36と同様の方法を用いて製造した。所望の化合物を分取用LC−MS(I)、次いで、分取用TLC(DCM/MeOH 97:3)で精製した。LC−MS(E):tR=1.03min;[M+H]+:531.3。
A) FLIPRアッセイ: 化合物の生物活性を、Gタンパク質(Gアルファ(16))に結合したヒトCXCR3A(GenBank:AY242128)を発現する改変CHO−K1細胞を用いて、蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR:Molecular Devices)にて試験する。バイオアッセイの前日に、細胞を、10%FBS並びに組換え体に対する選択性を維持するためのG418及びハイグロマイシンを追加したF12培地に播種する。バイオアッセイの当日に、細胞を洗浄し、5mMのプロベネシドを含み、pH7.4の20mM Hepes及び重炭酸ナトリウム(0.015%)でバッファーとした、Hanks平衡塩類溶液(Invitrogen)中にて、Fluo−4−AM(Invitrogen)で1時間染色する。色素を含まないがプロベネシドを2.5nMの濃度で含む同じバッファーを、洗浄工程(洗浄バッファー)でも用
い、また、色素もプロベネシドも含まないが、BSAを0.1%追加したものを、希釈工程(希釈バッファー)で用いる。細胞を洗浄して余分な色素を除き、60マイクロリットルの洗浄バッファーを加える。試験化合物の原液を、DMSOにて10mMの濃度に調製し、これを希釈バッファーで、阻害−用量反応曲線に必要な濃度に段階希釈する。37℃で10分のインキュベーション時間の後、FLIPR装置にて、メーカーの使用説明書に従い、10マイクロリットルの各化合物希釈液を、化合物のプレートから組換え細胞を含むプレートへと移す。基準読み取りの後、再度FLIPR装置を用いて、濃度20nMのCXCL10アゴニスト(Peprotech製)を10マイクロリットル添加する。試験化合物の添加前及び添加後の蛍光の変化をモニターする。CXCL10添加後の基準レベルを超える発光ピーク値を、ベースライン減算後にエクスポートする。プログラムXLfitを使用して、データを単サイト用量応答曲線へ適合させ、IC50値を計算する。
イグロマイシンB(Invitrogen10687010)を加えた培地(Ham’s
F−12 Nutrient Mixture、Invitrogen21765−029)中、37℃、5%CO2にて、培養びんにて増殖させる。細胞は、〜80%コンフルエントになった時点(2〜3日毎)で、分割してさらに培養するか、又は電気生理実験に用いる。さらなる培養には、細胞を0.25%トリプシンEDTA溶液(Invitrogen25200−056)で剥がし、細胞の一部(10〜30%)を培地に再播種する。電気生理実験には、実験日に、細胞を0.25%トリプシンEDTA溶液で剥がし、すべての細胞を20mM HEPES及び0.04mg/mLトリプシン阻害剤を加えた懸濁培地(293SFM II、Invitrogen11686−029)に懸濁させる。細胞は、使用するまでは、QPatchロボット内にて、32〜35℃の懸濁培地中に保持し、使用に際しては、一定分量を、DMSOを0.3%v/v含む細胞外溶液(単位はmM:NaCl 150;KCl 4;CaCl2 1.2;MgCl2 1;HEPES 10;NaOHによりpH7.4)に移し、試験プレートに加える。K+電流は、内部溶液(単位はmM:KCl、140;NaCl、10;MgCl2、1;HEPES、10;EGTA、5;KOHによりpH=7.2)を用い、ホールセル構成にて、パッチ電圧クランプ法により測定する。電流は、QPatchロボットの内部Besselフィルターを用いて2kHzのカットオフ周波数にて低域フィルタリングし、10kHzでデジタル化する。K+テール電流は、+20mVへの500msの脱分極とそれに続く−40mVへの500msの再分極により、−80mVの保持電圧から生成させ;テール電流の振幅を、−40mVへの再分極の終了時に測定する。このパルスパターンを実験中10秒毎に繰り返し、ベースラインK+電流を3分後に細胞外溶液中にて測定し、次いで化合物を含む試験溶液を加え、化合物存在下でのK+電流を細胞への添加の3分後に測定する。各試験溶液は、(1)試験化合物を純DMSOに溶解し、(2)このDMSO溶液を細胞外溶液で希釈し、(3)さらにDMSOを添加することにより、最終的な試験溶液が、試験化合物濃度が300nM又は3000nMであり、かつ0.3%v/vのDMSOを含むように調製する。化合物の効果は、化合物の存在下での電流をベースライン電流で除算することにより、遮断%として定量化し;各化合物につき2又は3回の実験を行い、各実験の結果の平均を最終値として示す。
固有クリアランスCLintの算出:
化合物の残量の自然対数を時間の関数としてプロットし、直線の傾きを求めた。
消失速度係数(k)=−傾き
半減期(t1/2)=0.693/k
V=培養液体積/タンパク量
固有クリアランス(CLint)=Vx0.693/t1/2
Claims (15)
- 式(I)の化合物又はその塩:
Xは、N又はCHを表し;
Yは、N又はCR6を表し;
R1は、(C1−4)アルキル;(C3−6)シクロアルキル;(C1−4)アルコキシ;(C3−6)シクロアルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;(C1−2)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ;1個の−NR7R8により置換された(C1−3)アルキル;1個の−NR7R8により置換された(C2−3)アルコキシ;ヘテロシクリルであって、当該ヘテロシクリルが、窒素及び酸素より独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は1個の(C1−2)アルキルにより置換された、上記ヘテロシクリル;又はヘテロシクリルオキシであって、ヘテロシクリルが1個の酸素原子を含む4〜6員の単環式飽和環である、上記ヘテロシクリルオキシ;を表し;
R2は、水素、(C1−4)アルコキシ又はフルオロを表し;
R3は、水素又は(C1−4)アルキルを表し;
R4は、(C1−4)アルキル、1個のヒドロキシにより置換された(C1−4)アルキル、又は1個の−NR7R8により置換された(C1−2)アルキルを表し;
R5は、(C1−4)アルキル又は1個のヒドロキシにより置換された(C1−4)アルキルを表し;
R6は、水素、(C1−4)アルキル又はフルオロを表すか;又はR1とR6は、それらが結合する炭素原子と一緒に、5又は6員の複素環を形成し、当該複素環の完成に必要な部分が−OCH2CH2−*、−OCH2O−*、−OCH2CH2CH2−*及び−OCH2CH2O−*から選択され、アステリスクは、R6を保持する炭素原子に結合する結合(bond)を示し;
R7は、(C1−2)アルキルを表し;
R8は、(C1−2)アルキルを表す。 - R1が、エチル;n−プロピル;シクロプロピル;エトキシ;イソプロポキシ;シクロブチルオキシ;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ又は2,2,2−トリフルオロエトキシを表す;請求項1に記載の化合物又はその塩。
- 式(II)の化合物でもある、請求項1に記載の化合物又はその塩;
Xは、N又はCHを表し;
R1は、(C1−4)アルキル;(C3−6)シクロアルキル;(C1−4)アルコキシ;(C3−6)シクロアルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;(C1−2)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ;1個の−NR7R8により置換された(C1−3)アルキル;1個の−NR7R8により置換された(C2−3)アルコキシ;ヘテロシクリルであって、当該ヘテロシクリルが、窒素及び酸素より独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は1個の(C1−2)アルキルにより置換された、上記ヘテロシクリル;又はヘテロシクリルオキシであって、ヘテロシクリルが1個の酸素原子を含む4〜6員の単環式飽和環である、上記ヘテロシクリルオキシ;を表し;
R2は、水素又は(C1−4)アルコキシを表し;
R3は、水素又はメチルを表し;
R4は、(C1−4)アルキル、又は1個の−NR7R8により置換された(C1−2)アルキルを表し;
R5は、(C1−4)アルキルを表し;
R7は、(C1−2)アルキルを表し;
R8は、(C1−2)アルキルを表す。 - Xが、N又はCHを表し;
R1が、(C1−4)アルキル;(C3−6)シクロアルキル;(C1−4)アルコキシ;(C3−6)シクロアルコキシ;(C1−2)フルオロアルキル;又は(C1−2)フルオロアルコキシを表し;
R2が、水素又はエトキシを表し;
R3が、水素又はメチルを表し;
R4が、メチル又はエチルを表し;
R5が、メチル又はエチルを表す;請求項3に記載の化合物又はその塩。 - XがNを表す;請求項3又は4のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- R1が、エチル;n−プロピル;シクロプロピル;エトキシ;イソプロポキシ;シクロブチルオキシ;トリフルオロメチル;又は2,2,2−トリフルオロエトキシを表す;請求項6に記載の化合物又はその塩。
- R1が、(C1−4)アルコキシ又は(C1−2)フルオロアルキルを表す;請求項6に記載の化合物又はその塩。
- R3がメチルを表す;請求項6〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- 下記からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物又はその塩:
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(4−イソプロポキシ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2−トリフルオロメチ
ル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−((R)−2−メチル−4−{4−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;4−(5−{(R)−4−[2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−アセチル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−トリフルオロメチル−チアゾール−4−イル)−ベンゾニトリル;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(4−フルオロ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(4−クロロ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−[(R)−2−メチル−4−(4−p−トリル−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(4−エチル−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−[(R)−4−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3−ジメチルアミノメチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3−エチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(5−エ
チル−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−[(R)−4−(4−クロマン−6−イル−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(2−プロピル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−((R)−4−{4−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン;1−((R)−4−{4−[2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−イソプロポキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−((R)−2−メチル−4−{4−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(2,4−ジエトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−((R)−2−メチル−4−{4−[2−(オキセタン−3−イルオキシ)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(4−エトキシ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(2−シクロプロピル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(S)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{4−[4−
(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−((R)−2−メチル−4−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(2−シクロブトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2,2−二重水素化−エタノン;
1−((R)−4−{4−[2−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;及び
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(2−エチル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン。 - 下記からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物又はその塩:
2−(3−ヒドロキシメチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(5−ヒドロキシメチル−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3−エチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(5−エチル−3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(S)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−エチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;及び
1−((R)−4−{4−[2−(1,1−ジフルオロ−エチル)−ピリミジン−5−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン。 - 有効成分としての請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の治療上不活性な賦型剤とを有する医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 自己免疫異常、炎症性疾患,感染症、移植拒絶、線維症、神経変性障害及び癌からなる群より選択される疾患の予防又は治療において使用するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 自己免疫異常、炎症性疾患,感染症、移植拒絶、線維症、神経変性障害及び癌からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
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