TW201632519A - 作為ｃｘｃｒ３受體調節劑之羥烷基六氫吡衍生物 - Google Patents

作為ｃｘｃｒ３受體調節劑之羥烷基六氫吡衍生物 Download PDF

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Abstract

本發明係關於式(I)化合物 □其中n、X、R1及R2如說明書中所描述；關於其醫藥學上可接受之鹽，及關於該等化合物作為藥劑，尤其作為CXCR3受體調節劑之用途。

Description

作為CXCR3受體調節劑之羥烷基六氫吡 衍生物
本發明係關於新穎式(I)羥烷基六氫吡衍生物，及其作為藥劑之用途。本發明亦係關於相關態樣，包括用於製備化合物、含有一或多種式(I)化合物之醫藥組合物之方法，及尤其地其作為CXCR3受體調節劑之用途。
趨化細胞素受體為一組以高親和力結合肽趨化細胞素配位體之G-蛋白質偶合受體(GPCR)。趨化細胞素受體之主要功能為在靜息條件下以及在發炎期間引導白血球運至淋巴器官及組織，但某些趨化細胞素受體對非造血細胞及其祖細胞之作用亦已經鑑別。
趨化細胞素受體CXCR3為之G-蛋白質偶合受體，其結合至發炎趨化細胞素CXCL9(最初稱為MIG，藉由干擾素-γ[INF-γ]誘導之單核球激素)、CXCL10(IP-10，INF-γ-誘導性蛋白質10)及CXCL11(I-TAC，INF-γ-誘導性T細胞α化學引誘劑)。CXCR3主要在活化T輔助1型(Th1)淋巴細胞上表現，但亦存在於自然殺傷細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞及一小類B淋巴細胞上。三種CXCR3配位體主要在發炎病狀下表現，健康組織中之表現極低。可例如在曝露於發炎性細胞激素(諸如干擾素-γ或TNF-α)後表現CXCR3配位體之細胞包括不同的基質細胞，諸如內皮細胞、纖維母細胞、上皮細胞、角質細胞但亦包括造血細胞，諸如巨噬細胞及單核細胞。CXCR3與其配位體(此後稱為 CXCR3軸)之相互作用涉及將攜帶受體之細胞引導至體內特定位置，特定言之引導至發炎、免疫損傷及免疫功能障礙之部位，且亦與組織損害、細胞凋亡、細胞生長，及血管停滯之誘導相關。CXCR3及其配位體在不同的病理情形中上調且高度表現，該等不同病理性情形包括自體免疫病症、發炎、感染、移植排斥、纖維化、神經退化及癌症。
CXCR3軸在自體免疫病症中之作用藉由若干臨床前及臨床觀測結果證實。患者之發炎病灶或血清水準之組織學分析揭示CXCR3配位體水準較高或CXCR3陽性細胞數目增加的自體免疫病症包括類風濕性關節炎(RA)、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、狼瘡腎炎、多發性硬化(MS)、發炎性腸道疾病(IBD；包含克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)及I型糖尿病(Groom,J.R.及Luster,A.D.Immunol Cell Biol 2011,89,207；Groom,J.R.及Luster,A.D.Exp Cell Res 2011,317,620；Lacotte,S.,Brun,S.,Muller,S.及Dumortier,H.Ann N Y Acad Sci 2009,1173,310)。因為CXCR3配位體在健康組織中之表現極低，因此上文所引用之相關跡象強有力地表明CXCR3在人類自體免疫疾病中之作用。
使用CXCR3缺陷型小鼠(該小鼠缺乏一種CXCR3配位體)或使用阻斷CXCR3或一種其配位體之功能之抗體進行之臨床前疾病模型進一步證實CXCR3軸在免疫病變中的作用。舉例而言，已展示缺乏CXCR3或CXCR3配位體CXCL9之小鼠在用於狼瘡腎炎之模型中展示減少之病變(Menke,J.等人J Am Soc Nephrol 2008,19,1177)。在用於另一形式腎部發炎-間質性膀胱炎-之動物模型中，投與阻斷CXCL10功能之抗體展示減少環磷醯胺誘導之膀胱炎的病變(Sakthivel,S.K.等人J Immune Based Ther Vaccines 2008,6,6)。類似地，用抗體阻斷CXCL10減少了類風濕性關節炎之大鼠模型中之病變(Mohan,K.及 Issekutz,T.B.J Immunol 2007,179,8463)。類似地，在發炎性腸道疾病之鼠模型中，針對CXCL10之阻斷抗體可預防治療情況中之病變(Singh,U.P.等人J Interferon Cytokine Res 2008,28,31)。此外，使用來自CXCR3缺陷型小鼠之組織進行的實驗表明CXCR3在乳糜瀉-另一自體免疫型病症-中之作用(Lammers,K.M.等人Gastroenterology 2008,135,194)。
與CXCR3軸之較高表現相關之發炎疾病包括慢性阻塞性肺部病症(COPD)、哮喘、類肉瘤病、動脈粥樣硬化及心肌炎(Groom,J.R.及Luster,A.D.Immunol Cell Biol 2011,89,207；Groom,J.R.及Luster,A.D.Exp Cell Res 2011,317,620)。
一個研究已展示與健康個體相比，在具有COPD之吸菸者之肺中CXCR3陽性細胞增加，且在具有COPD之吸菸者之支氣管上皮細胞中存在針對CXCR3-配位體CXCL10之免疫反應性，但在吸菸及未吸菸對照個體的支氣管上皮細胞中不存在(Saetta,M.等人Am J Respir Crit Care Med 2002,165,1404)。此等結果表明CXCR3軸可能涉及發生於具有COPD之吸菸者之外周氣管中的免疫細胞募集。與此等觀測結果一致，COPD之臨床前研究揭示CXCR3缺陷型小鼠中藉由煙霧誘導之急性肺炎的減弱(Nie,L.等人Respir Res 2008,9,82)。
在一個動脈粥樣硬化研究中，在人類動脈粥樣硬化病灶內之T細胞上發現CXCR3表現。在動脈粥樣化形成期間在血管壁病灶內觀測，在與彼等病灶相關之內皮及平滑肌細胞中均發現CXCR3配位體CXCL9、CXCL10及CXCL11，表明其涉及CXCR3陽性細胞、特定言之活化T淋巴細胞之募集及滯留(Mach,F.等人J Clin Invest 1999,104,1041)。
臨床前研究進一步支持CXCR3在動脈粥樣硬化發展中之作用。不具有ApoE之小鼠中之CXCR3基因缺失導致腹主動脈內之顯著降低 的動脈粥樣硬化病灶發展(Veillard,N.R.等人Circulation 2005,112,870)。
CXCR3軸之關鍵作用亦已在器官移植及骨髓移植相關毒性後之排斥反應中表明(Groom,J.R.及Luster,A.D.Exp Cell Res 2011,317,620)。臨床前，CXCR3缺陷型小鼠展示對同種異體移植排斥反應之顯著抗性(Hancock,W.W.等人J Exp Med 2000,192,1515)。
CXCR3配位體血漿濃度亦與人類中之包括肝硬化及纖維化之不同肝臟病變正相關(Tacke,F.,等人Liver Int 2011,31,840)。
在腫瘤學領域中，已提出阻斷CXCR3軸有助於限制癌細胞之轉移擴散。舉例而言，投與小分子CXCR3受體拮抗劑AMG487可限制腫瘤細胞癌轉移至肺(Pradelli,E.等人Int J Cancer 2009,125,2586)。CXCR3在調節B細胞慢性淋巴球性白血病(CLL)中之作用的功能跡象由Trentin及同事報導(Trentin,L.等人J Clin Invest 1999,104,115)。
在中樞神經系統中，阻斷CXCR3軸可具有有益作用且預防神經退化。已在局部缺血、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、多發性硬化(MS)及人類免疫缺陷病毒(HIV)-腦炎中顯示CXCL10在CNS中之增加表現。舉例而言，活體外實驗展示當與源自野生型小鼠之組織相比時，源自CXCR3或CXCL10缺陷型小鼠之組織在神經毒性NMDA處理後神經元細胞死亡減少(van Weering,H.R.等人Hippocampus 2011,21,220)。在謀求識別在用於亨廷頓氏病(Huntington's disease)之模型中提供針對HTT碎片誘導之神經退化之神經保護的藥物類分子的研究中，兩種CXCR3受體拮抗劑經識別(Reinhart,P.H.等人Neurobiol Dis 2011,43,248.)。
已在WO 2007/064553及WO 2007/070433中揭示作為CXCR3受體調節劑之4-噻唑基-哌啶衍生物。
已於WO 2007/100610、WO 2010/126811、WO 2013/114332、WO 2015/011099、WO 2015/145322中及公告展示上揭示作為CXCR3受體調節劑之不同1-(六氫吡-1-基)-2-雜芳基-乙酮衍生物(A.Prokopowicz等人,Optimization of a biaryl series of CXCR3 antagonists,第244屆美國化學會年會(244th ACS National Meeting),Philadelphia,US,2012年8月19-23日)。
現已發現式(I)之羥烷基六氫吡衍生物為強效CXCR3調節劑，其可適用於治療經由CXCR3軸介導或持續之疾病，包括自體免疫病症(例如，類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸道疾病、全身性紅斑性狼瘡症、狼瘡腎炎、間質性膀胱炎、乳糜瀉)、發炎病症(例如，哮喘、COPD、動脈粥樣硬化、心肌炎、類肉瘤病)、移植排斥反應、纖維化(例如肝硬化)、神經退化及涉及神經元死亡之病狀(例如，阿茲海默氏病、亨廷頓氏病)及癌症。
1)在第一實施例中，本發明係關於式(I)化合物
其中n表示整數1或2；X表示N或CH；R 1 表示雜芳基，其中雜芳基為含有1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫(較佳氮)之雜原子之5至10員單環或雙環芳族環，且其中雜芳基獨立地未經取代或經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自由以下 組成之群：(C1-4)烷基；(C3-6)環烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-2)烷氧基-(C1-2)烷基；(C1-2)烷基-羰基；羥基-(C1-4)烷基；鹵素；(C1-2)氟烷基；苯基；及雜芳基，其中該雜芳基為含有1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫(較佳氧及氮)之雜原子之5或6員單環芳族環，且其中該雜芳基獨立地未經取代或經(C1-4)烷基單取代；且R 2 表示(C3-6)環烷基、(C1-4)烷氧基或(C1-2)氟烷基；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
除非另外明確陳述之定義提供較寬或較窄定義，否則在說明書及申請專利範圍中，本文中所提供之定義意欲一致地適用於如實施例1)至24)中任一項中所定義之式(I)、(ITA)、(ISt1)及(ISt2)的化合物，且細節上作必要修改。咸理解，術語之定義或較佳定義與如本文所定義之任何或所有其他術語之任何定義或較佳定義分別獨立定義(及與其組合)且可置換各別術語。
如實施例1)至24)中任一項中所定義之式(I)化合物可能含有一或多個立體性中心或不對稱中心，諸如一或多個不對稱碳原子。式(I)化合物可能因此呈立體異構體之混合物形式或呈立體異構性富集形式，較佳呈純立體異構體形式存在。可依熟習此項技術者已知之方式分離立體異構體混合物。
術語「富集」(例如當用於對映異構體之上下文中時)在本發明的上下文中理解為尤其意謂各別對映異構體相對於各別其他對映異構體以至少70：30之比率(細節上作必要修改：純度)，且尤其以至少90：10(細節上作必要修改：70%/90%之純度)存在。較佳地，該術語係指基本上純的各別對映異構體。術語「基本上」(例如當用於諸如「基本上純的」之術語中時)在本發明的上下文中理解為尤其意謂各別立體異構體/組合物/化合物等等以按各別純立體異構體/組合物/化合物等等之重量計至少90%，尤其至少95%且尤其至少99%之量存在。
術語「鹵素」意謂氟、氯、溴或碘。倘若「鹵素」為以「R 1 」表示之「雜芳基」之取代基，則術語「鹵素」較佳意謂氟或氯，且更佳為氟。
單獨或組合使用之術語「烷基」係指含有一至四個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴鏈。術語「(Cx-y)烷基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之烷基。舉例而言，(C1-4)烷基含有一至四個碳原子。(C1-4)烷基之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。(C1-3)烷基之實例為甲基、乙基、正丙基及異丙基。(C1-2)烷基之實例為甲基及乙基。倘若「(Cx-y)烷基」為以「R 1 」表示之「雜芳基」之取代基，則術語「(Cx-y)烷基」意謂甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基且較佳為甲基、乙基、異丙基及第三丁基。倘若「(Cx-y)烷基」為自以「R 1 」表示之「雜芳基」之取代基本身的「雜芳基」之取代基(或倘若「(Cx-y)烷基」為以「R 1A 」表示之「雜芳基」之取代基)，則術語「(Cx-y)烷基」意謂甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基，且較佳為甲基。倘若R 1A 表示「(Cx-y)烷基」，則術語意謂甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基；較佳甲基、乙基、異丙基及第三丁基；且更佳為甲基、乙基及異丙基。倘若R 1B 表示「(Cx-y)烷基」，則術語意謂甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基；較佳為甲基及乙基；且更佳為甲基。
單獨或組合使用之術語「烷氧基」係指烷基如先前所定義之烷基-O-基團。術語「(Cx-y)烷氧基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之烷氧基。舉例而言，(C1-4)烷氧基意謂式(C1-4)烷基-O-之基團，其中術語「(C1-4)烷基」具有先前給出之意義。(C1-4)烷氧基之實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、 異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。(C1-2)烷氧基之實例為甲氧基及乙氧基。倘若「(Cx-y)烷氧基」為表示「R 1 」之「雜芳基」之取代基，則術語「(Cx-y)烷氧基」意謂甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基，且較佳為甲氧基。倘若R 2 表示「(Cx-y)烷氧基」，則術語意謂甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基，且較佳為乙氧基。
單獨或組合使用之術語「羥基-(C1-4)烷基」係指含有一至四個碳原子之如先前所定義之烷基，其中一個氫原子已經羥基置換。該等基團之實例為羥基-甲基、1-羥基-乙基、2-羥基-乙基、1-羥基-丙-1-基、2-羥基-丙-1-基、3-羥基-丙-1-基、1-羥基-丙-2-基、2-羥基-丙-2-基、1-羥基-丁-1-基、2-羥基-丁-1-基、3-羥基-丁-1-基、4-羥基-丁-1-基、1-羥基-丁-2-基、2-羥基-丁-2-基、3-羥基-丁-2-基、4-羥基-丁-2-基、1-羥基-2-甲基-丙-1-基、2-羥基-2-甲基-丙-1-基、3-羥基-2-甲基-丙-1-基及2-羥基-1,1-二甲基-乙-1-基。倘若「羥基-(C1-4)烷基」為表示「R 1 」之「雜芳基」之取代基(或倘若「R 1A 」表示「羥基-(C1-4)烷基」)，則術語「羥基-(C1-4)烷基」意謂羥基-甲基、1-羥基-乙基、2-羥基-乙基、1-羥基-丙-1-基、2-羥基-丙-1-基、3-羥基-丙-1-基、1-羥基-丙-2-基、2-羥基-丙-2-基、1-羥基-丁-1-基、2-羥基-丁-1-基、3-羥基-丁-1-基、4-羥基-丁-1-基、1-羥基-丁-2-基、2-羥基-丁-2-基、3-羥基-丁-2-基、4-羥基-丁-2-基、1-羥基-2-甲基-丙-1-基、2-羥基-2-甲基-丙-1-基、3-羥基-2-甲基-丙-1-基及2-羥基-1,1-二甲基-乙-1-基。較佳為羥基-甲基及1-羥基-乙基且更佳為1-羥基-乙基。
術語「(Cxa-ya)烷氧基-(Cx-y)烷基」(x、xa、y及ya各自為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之烷基，其中一個氫原子已經含有xa至ya個碳原子之如先前所定義之(Cxa-ya)烷氧基置換。舉例而言， 「(C1-2)烷氧基-(C1-2)烷基」係指含有一或兩個碳原子之如先前所定義之(C1-2)烷基，其中一個氫原子已經含有一或兩個碳原子之如先前所定義之(C1-2)烷氧基置換。(C1-2)烷氧基-(C1-2)烷基之實例為甲氧基-甲基、1-甲氧基-乙基、2-甲氧基-乙基、乙氧基-甲基、1-乙氧基-乙基及2-乙氧基-乙基。倘若「(C1-2)烷氧基-(C1-2)烷基」為表示「R 1 」之「雜芳基」之取代基(或倘若「R 1A 」表示「(C1-2)烷氧基-(C1-2)烷基」)，則術語「(C1-2)烷氧基-(C1-2)烷基」意謂甲氧基-甲基、1-甲氧基-乙基、2-甲氧基-乙基、乙氧基-甲基、1-乙氧基-乙基及2-乙氧基-乙基，且較佳為甲氧基-甲基。
術語「氟烷基」係指含有一或兩個碳原子之如先前所定義之烷基，其中一或多個(且可能所有)氫原子已經氟置換。術語「(Cx-y)氟烷基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之氟烷基。舉例而言，(C1-2)氟烷基含有一或兩個碳原子，其中一至五個氫原子已經氟置換。(C1-2)氟烷基之代表性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。倘若「(Cx-y)氟烷基」為表示「R 1 」之「雜芳基」之取代基(或倘若「R 1A 」表示「(Cx-y)氟烷基)」，則術語「(Cx-y)氟烷基」較佳意謂氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基，且更佳為二氟甲基及三氟甲基。倘若R 2 表示「(Cx-y)氟烷基」，則術語較佳意謂氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基，且更佳為三氟甲基。
術語「(Cx-y)烷基-羰基」(x及y各自為整數)係指經由羰基連接至分子之其餘部分的含有x至y個碳原子之如先前所定義之烷基。舉例而言，(C1-2)烷基-羰基在烷基部分中含有一或兩個碳原子且經由羰基連接至分子之其餘部分。「(C1-2)烷基-羰基」之實例為甲基-羰基及乙基- 羰基。倘若「(C1-2)烷基-羰基」為表示「R 1 」之「雜芳基」之取代基(或倘若「R 1A 」表示「(C1-2)烷基-羰基」)，則術語「(C1-2)烷基-羰基」意謂甲基-羰基及乙基-羰基，且較佳為甲基-羰基(乙醯基)。
單獨或組合使用之術語「環烷基」係指含有三至六個碳原子之飽和碳環。術語「(Cx-y)環烷基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之環烷基。舉例而言，(C3-6)環烷基含有三至六個碳原子。(C3-6)環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基及環己基。倘若「(C3-6)環烷基」為表示「R 1 」之「雜芳基」之取代基(或倘若「R 1A 」表示「(C3-6)環烷基」)，則術語「(C3-6)環烷基」意謂環丙基、環丁基、環戊基及環己基，較佳環丙基及環丁基且更佳環丙基。倘若「R 2 」表示「(C3-6)環烷基」，則術語意謂環丙基、環丁基、環戊基及環己基且較佳為環丙基。
單獨或組合使用之術語「雜芳基」係指基團可如所特定定義未經取代或經取代之如所特定定義之雜芳基。「雜芳基，其中雜芳基為含有1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至10員單環或雙環芳族環」之實例為呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、啶基、啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、酞嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基及咪唑并吡啶基。在雜芳基具有更受限之定義之情況下，實例之清單可藉由考慮各別限制自前述清單解釋。舉例而言，「雜芳基，其中雜芳基為含有1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5或6員單環芳族環」之實例為呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑 基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基及三嗪基。表示「R 1 」之「雜芳基」之較佳實例為吡唑基(尤其吡唑-1-基)、三唑基(尤其[1,2,4]三唑-1-基)、吲哚基(尤其吲哚-1-基)、苯并咪唑基(尤其苯并咪唑-1-基)及咪唑并[4,5-b]吡啶基(尤其咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)，且最佳為[1,2,4]三唑-1-基；雜芳基可如所特定定義未經取代或經取代；表示「R 1 」之「未經取代或經取代之雜芳基」之較佳實例為3-甲基-吡唑-1-基、3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基、3-乙基-[1,2,4]三唑-1-基、3-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基、3-第三丁基-[1,2,4]三唑-1-基、3-環丙基-[1,2,4]三唑-1-基、3-環丁基-[1,2,4]三唑-1-基、3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基、3-乙醯基-[1,2,4]三唑-1-基、3-(1-羥基-乙基)-[1,2,4]三唑-1-基、3-二氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基、3-三氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基、3-苯基-[1,2,4]三唑-1-基、3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-[1,2,4]三唑-1-基、3-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑-1-基、5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基、5-乙基-[1,2,4]三唑-1-基、3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基、3-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基、5-乙基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基、5-甲氧基-吲哚-1-基、5-氟-吲哚-1-基、苯并咪唑-1-基及咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基。其他實例為3-乙基-吡唑-1-基及3-環丙基-吡唑-1-基。為表示「R 1 」之雜芳基之取代基的「雜芳基」(或表示「R 1A 」之「雜芳基」)之較佳實例為噁二唑基(尤其[1,2,4]噁二唑-3-基)及吡啶基(尤其吡啶-2-基)；雜芳基可如所特定定義未經取代或經取代；為表示「R 1 」之雜芳基之取代基的「未經取代或經取代之雜芳基」(或表示「R 1A 」之「未經取代或經取代之雜芳基」)之較佳實例為5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基及吡啶-2-基。
2)本發明之另一實施例係關於如實施例1)之式(I)化合物，其中n表示整數1或2；X表示N； R 1 表示雜芳基，其中雜芳基為含有1、2或3個氮原子之5至10員單環或雙環芳族環，且其中雜芳基獨立地未經取代或經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基；(C3-6)環烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-2)烷氧基-(C1-2)烷基；(C1-2)烷基-羰基；羥基-(C1-4)烷基；鹵素；及(C1-2)氟烷基；且R 2 表示(C3-6)環烷基、(C1-4)烷氧基或(C1-2)氟烷基；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
3)本發明之另一實施例係關於如實施例1)之式(I)化合物，其中n表示整數1或2；X表示N；R 1 表示獨立地經單取代或二取代之含有2或3個氮原子之5員單環雜芳基，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基、(C3-6)環烷基、(C1-2)烷氧基-(C1-2)烷基、羥基-(C1-4)烷基及(C1-2)氟烷基；或未經取代或經(C1-4)烷氧基或鹵素單取代之含有1、2或3個氮原子之9員雙環芳族環；且R 2 表示(C3-6)環烷基、(C1-4)烷氧基或三氟甲基；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
4)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至3)中任一項之式(I)化合物，其中n表示整數1；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
5)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至3)中任一項之式(I)化合物，其中n表示整數2；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
6)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至5)中任一項之式(I)化 合物，其中R 1 表示獨立地經單取代或二取代之含有2或3個氮原子之5員單環雜芳基，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基、(C3-6)環烷基及(C1-2)氟烷基；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
7)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至6)中任一項之式(I)化合物，其中R 2 表示三氟甲基；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
8)本發明之另一實施例係關於如實施例1)之式(I)化合物，其亦為式(ITA)化合物
其中n表示整數1或2；R 1A 表示氫、(C1-4)烷基、(C3-6)環烷基、(C1-2)烷氧基-(C1-2)烷基、(C1-2)烷基-羰基、羥基-(C1-4)烷基、(C1-2)氟烷基、苯基或雜芳基，其中雜芳基為含有1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫(較佳氧及氮)之雜原子之5或6員單環芳族環，且其中雜芳基獨立地未經取代或 經(C1-4)烷基單取代；R 1B 表示氫或(C1-4)烷基；且R 2 表示(C3-6)環烷基、(C1-4)烷氧基或(C1-2)氟烷基；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
9)本發明之另一實施例係關於如實施例8)之式(ITA)化合物，其中n表示整數1或2；R 1A 表示(C1-4)烷基、(C3-6)環烷基、(C1-2)烷氧基-(C1-2)烷基、(C1-2)烷基-羰基、羥基-(C1-4)烷基或(C1-2)氟烷基；且R 1B 表示氫或(C1-4)烷基；或R 1A 表示氫且R 1B 表示(C1-4)烷基；且R 2 表示(C3-6)環烷基、(C1-4)烷氧基或(C1-2)氟烷基；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
10)本發明之另一實施例係關於如實施例8)之式(ITA)化合物，其中n表示整數1或2；R 1A 表示(C1-4)烷基或(C3-6)環烷基；R 1B 表示氫或(C1-4)烷基；且R 2 表示環丙基、乙氧基或三氟甲基；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
11)本發明之另一實施例係關於如實施例8)至10)中任一項之式(ITA)化合物，其中n表示整數1；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
12)本發明之另一實施例係關於如實施例8)至10)中任一項之式(ITA)化合物，其中n表示整數2； 及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
13)本發明之另一實施例係關於如實施例8)、9)、11)或12)中任一項之式(ITA)化合物，其中R 1A 表示(C1-4)烷基、(C3-6)環烷基、(C1-2)烷氧基-(C1-2)烷基、羥基-(C1-4)烷基或(C1-2)氟烷基；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
14)本發明之另一實施例係關於如實施例8)、9)、11)或12)中任一項之式(ITA)化合物，其中R 1A 表示(C1-4)烷基或(C3-6)環烷基；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
15)本發明之另一實施例係關於如實施例8)至12)中任一項之式(ITA)化合物，其中R 1A 表示甲基、乙基、異丙基或環丙基；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
16)本發明之另一實施例係關於如實施例8)至15)中任一項之式(ITA)化合物，其中R 1B 表示氫；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
17)本發明之另一實施例係關於如實施例8)至15)中任一項之式(ITA)化合物，其中R 1B 表示甲基；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
18)本發明之另一實施例係關於如實施例8)、9)或11)至17)中任一項之式(ITA)化合物，其中R 2 表示(C1-4)烷氧基或(C1-2)氟烷基；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
19)本發明之另一實施例係關於如實施例8)至17)中任一項之式(ITA)化合物，其中R 2 表示三氟甲基；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
20)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至19)中任一項之化合物，其中立體對稱中心之絕對組態如式(ISt1)中所描繪
及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
21)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至19)中任一項之化合物，其中立體對稱中心之絕對組態如式(ISt2)中所描繪
及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
22)如實施例1)中所定義之式(I)化合物之實例係選自由以下組成之群： 2-(3-第三丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(S)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(S)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；2-(3-環丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(S)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；1-{(S)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-(3-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(S)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-(3-三氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(S)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-羥甲基-六氫吡-1-基}-2-(3-三氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(S)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-羥甲基-六氫吡-1-基}-乙酮；1-{(S)-4-[4-(2-環丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-羥甲基-六氫吡-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(S)-4-[4-(2-環丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-羥甲基-六氫吡-1-基}-2-(3-三氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-(3-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-(3-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；2-苯并咪唑-1-基-1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮； 2-(5-氟-吲哚-1-基)-1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-(5-甲氧基-吲哚-1-基)-乙酮；1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-(3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-乙酮；1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-(3-苯基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3-乙醯基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；2-[3-(1-羥基-乙基)-[1,2,4]三唑-1-基]-1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-(3-吡啶-2-基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；2-(5-乙基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑- 5-基]-六氫吡-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-(3-三氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3-環丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；2-(3-第三丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；2-(3-環丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；2-(3-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；2-(5-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-(3-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-(5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-(3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；及2-(3-二氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；或該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
23)如實施例1)中所定義之式(I)化合物之其他實例選自由以下組成之群：1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；2-(3-乙基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；2-(3-環丙基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；1-{(S)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；2-(3-乙基-吡唑-1-基)-1-{(S)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；及2-(3-環丙基-吡唑-1-基)-1-{(S)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；或該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
24)本發明因此係關於如實施例1)中所定義之式(I)化合物、如實施例8)中所定義之式(ITA)化合物、如實施例20)中所定義之式(ISt1)化合物、如實施例21)中所定義之式(ISt2)化合物及關於進一步藉由實施例2)至7)、9)至19)、22)及23)中任一項之特性限制的該等化合物，所有化合物考慮其各別相依性；關於其醫藥學上可接受之鹽；及關於該等化合物作為藥劑尤其在治療與CXCR3受體功能障礙或經由CXCR3信號傳導之配位體功能障礙相關的病症中之用途，該等病症尤其諸如自體免疫病症、發炎疾病、感染性疾病、移植排斥反應、纖維化、神經退化病症及癌症。尤其地與式(I)、(ITA)、(ISt1)及(ISt2)之化合物相關之以下實施例因此為可能且預期的，且特此以個別化形式具體揭示：1、2+1、3+1、4+1、4+2+1、4+3+1、5+1、5+2+1、5+3+1、 6+1、6+2+1、6+3+1、6+4+1、6+4+2+1、6+4+3+1、6+5+1、6+5+2+1、6+5+3+1、7+1、7+2+1、7+3+1、7+4+1、7+4+2+1、7+4+3+1、7+5+1、7+5+2+1、7+5+3+1、7+6+1、7+6+2+1、7+6+3+1、7+6+4+1、7+6+4+2+1、7+6+4+3+1、7+6+5+1、7+6+5+2+1、7+6+5+3+1、8+1、9+8+1、10+8+1、11+8+1、11+9+8+1、11+10+8+1、12+8+1、12+9+8+1、12+10+8+1、13+8+1、13+9+8+1、13+11+8+1、13+11+9+8+1、13+11+10+8+1、13+12+8+1、13+12+9+8+1、13+12+10+8+1、14+8+1、14+9+8+1、14+11+8+1、14+11+9+8+1、14+11+10+8+1、14+12+8+1、14+12+9+8+1、14+12+10+8+1、15+8+1、15+9+8+1、15+10+8+1、15+11+8+1、15+11+9+8+1、15+11+10+8+1、15+12+8+1、15+12+9+8+1、15+12+10+8+1、16+8+1、16+9+8+1、16+10+8+1、16+11+8+1、16+11+9+8+1、16+11+10+8+1、16+12+8+1、16+12+9+8+1、16+12+10+8+1、16+13+8+1、16+13+9+8+1、16+13+11+8+1、16+13+11+9+8+1、16+13+11+10+8+1、16+13+12+8+1、16+13+12+9+8+1、16+13+12+10+8+1、16+14+8+1、16+14+9+8+1、16+14+11+8+1、16+14+11+9+8+1、16+14+11+10+8+1、16+14+12+8+1、16+14+12+9+8+1、16+14+12+10+8+1、16+15+8+1、16+15+9+8+1、16+15+10+8+1、16+15+11+8+1、16+15+11+9+8+1、16+15+11+10+8+1、16+15+12+8+1、16+15+12+9+8+1、16+15+12+10+8+1、17+8+1、17+9+8+1、17+10+8+1、17+11+8+1、17+11+9+8+1、17+11+10+8+1、17+12+8+1、17+12+9+8+1、17+12+10+8+1、17+13+8+1、17+13+9+8+1、17+13+11+8+1、17+13+11+9+8+1、17+13+11+10+8+1、17+13+12+8+1、17+13+12+9+8+1、17+13+12+10+8+1、17+14+8+1、17+14+9+8+1、17+14+11+8+1、 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21+18+17+14+12+8+1、21+18+17+14+12+9+8+1、21+18+17+14+12+10+8+1、21+18+17+15+8+1、21+18+17+15+9+8+1、21+18+17+15+10+8+1、21+18+17+15+11+8+1、21+18+17+15+11+9+8+1、21+18+17+15+11+10+8+1、21+18+17+15+12+8+1、21+18+17+15+12+9+8+1、21+18+17+15+12+10+8+1、21+19+8+1、21+19+9+8+1、21+19+10+8+1、21+19+11+8+1、21+19+11+9+8+1、21+19+11+10+8+1、21+19+12+8+1、21+19+12+9+8+1、21+19+12+10+8+1、21+19+13+8+1、21+19+13+9+8+1、21+19+13+11+8+1、21+19+13+11+9+8+1、21+19+13+11+10+8+1、21+19+13+12+8+1、21+19+13+12+9+8+1、21+19+13+12+10+8+1、21+19+14+8+1、21+19+14+9+8+1、21+19+14+11+8+1、21+19+14+11+9+8+1、21+19+14+11+10+8+1、21+19+14+12+8+1、21+19+14+12+9+8+1、21+19+14+12+10+8+1、21+19+15+8+1、21+19+15+9+8+1、21+19+15+10+8+1、21+19+15+11+8+1、21+19+15+11+9+8+1、21+19+15+11+10+8+1、21+19+15+12+8+1、21+19+15+12+9+8+1、21+19+15+12+10+8+1、21+19+16+8+1、21+19+16+9+8+1、21+19+16+10+8+1、21+19+16+11+8+1、21+19+16+11+9+8+1、21+19+16+11+10+8+1、21+19+16+12+8+1、21+19+16+12+9+8+1、21+19+16+12+10+8+1、21+19+16+13+8+1、21+19+16+13+9+8+1、21+19+16+13+11+8+1、21+19+16+13+11+9+8+1、21+19+16+13+11+10+8+1、21+19+16+13+12+8+1、21+19+16+13+12+9+8+1、21+19+16+13+12+10+8+1、21+19+16+14+8+1、21+19+16+14+9+8+1、21+19+16+14+11+8+1、21+19+16+14+11+9+8+1、21+19+16+14+11+10+8+1、 21+19+16+14+12+8+1、21+19+16+14+12+9+8+1、21+19+16+14+12+10+8+1、21+19+16+15+8+1、21+19+16+15+9+8+1、21+19+16+15+10+8+1、21+19+16+15+11+8+1、21+19+16+15+11+9+8+1、21+19+16+15+11+10+8+1、21+19+16+15+12+8+1、21+19+16+15+12+9+8+1、21+19+16+15+12+10+8+1、21+19+17+8+1、21+19+17+9+8+1、21+19+17+10+8+1、21+19+17+11+8+1、21+19+17+11+9+8+1、21+19+17+11+10+8+1、21+19+17+12+8+1、21+19+17+12+9+8+1、21+19+17+12+10+8+1、21+19+17+13+8+1、21+19+17+13+9+8+1、21+19+17+13+11+8+1、21+19+17+13+11+9+8+1、21+19+17+13+11+10+8+1、21+19+17+13+12+8+1、21+19+17+13+12+9+8+1、21+19+17+13+12+10+8+1、21+19+17+14+8+1、21+19+17+14+9+8+1、21+19+17+14+11+8+1、21+19+17+14+11+9+8+1、21+19+17+14+11+10+8+1、21+19+17+14+12+8+1、21+19+17+14+12+9+8+1、21+19+17+14+12+10+8+1、21+19+17+15+8+1、21+19+17+15+9+8+1、21+19+17+15+10+8+1、21+19+17+15+11+8+1、21+19+17+15+11+9+8+1、21+19+17+15+11+10+8+1、21+19+17+15+12+8+1、21+19+17+15+12+9+8+1、21+19+17+15+12+10+8+1、22+1及23+1；在以上清單中，數字係指根據上文所提供實施例編號而定之實施例，而「+」指示與另一實施例之相依性。不同個別化實施例藉由頓號分離。換言之，舉例而言，「4+2+1」係指實施例4)依附於實施例2)、依附於實施例1)，亦即實施例「4+2+1」對應於進一步由實施例2)及4)之特徵限制之實施例1)的化合物。
當複數形式用於化合物、鹽、醫藥組合物、疾病或其類似物時，此亦欲意謂單一化合物、鹽、醫藥組合物、疾病或其類似物。
適當且有利時，對如實施例1)至24)中任一項所定義之式(I)化合物之任何提及應理解為亦提及該等化合物之鹽(且尤其醫藥學上可接受之鹽)。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保持本發明化合物之所需生物活性且呈現最小非所需毒理學作用之鹽。視本發明化合物中鹼性及/或酸性基團之存在而定，該等鹽包括無機或有機酸及/或鹼加成鹽。關於參考文獻，參看例如『Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.』,P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(編),Wiley-VCH,2008及『Pharmaceutical Salts and Co-crystals』,Johan Wouters及Luc Quéré(編),RSC Publishing,2012。
本發明亦包括同位素標記、尤其2H(氘)標記之式(I)化合物，該等化合物除了一或多個原子已各經具有相同原子序數但原子質量與自然界中通常所見之原子質量不同的原子置換之外，與式(I)化合物相同。經同位素標記、尤其經2H(氘)標記之式(I)化合物及其鹽在本發明範疇之內。用較重同位素2H(氘)取代氫可產生較大代謝穩定性，從而例如延長活體內半衰期或降低劑量需求，或可導致對細胞色素P450酶之抑制降低，從而例如改良安全概況。在本發明之一個實施例中，式(I)化合物未經同位素標記或其僅用一或多個氘原子標記。在一子實施例中，式(I)化合物完全未經同位素標記。同位素標記之式(I)化合物可以類似於下文所描述之方法，但使用適合試劑或起始物質之適當同位素變體來製備。
每當使用字語「之間」來描述數值範圍時，應理解所指示範圍之端點明確地包括在範圍內。舉例而言：若溫度範圍描述為在40℃與80℃之間，則此意謂在該範圍內包括端點40℃及80℃；或若定義變數為1 與4之間的一整數，則此意謂該變數為整數1、2、3或4。
除非關於溫度使用，否則置放在數值「X」之前的術語「約」(或者「大約」)在本申請案中係指一自X減10% X延伸至X加10% X的區間，且較佳指一自X減5% X延伸至X加5% X的區間。在溫度之特殊情況中，置放在溫度「Y」之前之術語「約」(或者「大約」)在本申請案中係指一自溫度Y減10℃延伸至Y加10℃之區間，且較佳指一自Y減5℃延伸至Y加5℃之區間。此外，如本文所使用之術語「室溫」係指約25℃之溫度。
如實施例1)至24)中任一項所定義之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可例如以醫藥組合物形式用作藥劑，以用於經腸(該尤其口服)或非經腸(包括局部施用或吸入)投藥。
可以任何熟習此項技術者所熟悉之方式(參見例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy,第21版(2005),第5部分,「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams & Wilkins出版])，藉由將所描述式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(視情況與其他有治療價值的物質組合)與適合之無毒惰性治療相容的固體或液體載劑材料及(必要時)常用醫藥佐劑一起製成蓋倫投藥劑型(galenical administration form)來實現醫藥組合物之製備。
本發明亦關於一種預防或治療本文中提及之疾病或病症之方法，其包含向個體投與醫藥活性量之如實施例1)至24)中任一項所定義之式(I)化合物。
在本發明之一較佳實施例中，包含每天1mg與1000mg之間，特定言之每天5mg與500mg之間，更特定言之每天25mg與400mg之間，尤其為每天50mg與200mg之間的投與量。
為避免任何疑慮，若化合物描述為適用於預防或治療某些疾病，則該等化合物同樣適用於製備用於預防或治療該等疾病之藥劑。
本發明之另一態樣係關於一種預防或治療患者中之如下文所提及之疾病或病症之方法，其包含向該患者投與醫藥活性量之如實施例1)至24)中任一項所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
如實施例1)至24)中任一項所定義的根據式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療與CXCR3受體功能障礙或經由CXCR3信號傳導之配位體功能障礙相關的病症。
與CXCR3受體或其配位體功能障礙相關之該等病症為需要人類CXCR3受體調節劑之疾病或病症。上文所提及之病症可詳言之定義為包含自體免疫病症、發炎疾病、感染性疾病、移植排斥反應、纖維化、神經退化病症及癌症。
自體免疫病症可定義為包含類風濕性關節炎(RA)；多發性硬化(MS)；發炎性腸道疾病(IBD；包含克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)；全身性紅斑性狼瘡症(SLE)；牛皮癬；牛皮癬性關節炎；狼瘡腎炎；間質性膀胱炎；乳糜瀉；抗磷脂症候群；諸如橋本氏病甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)之甲狀腺炎；淋巴球性甲狀腺炎；重症肌無力；I型糖尿病；葡萄膜炎；上鞏膜炎；鞏膜炎；川崎氏病(Kawasaki's disease)；葡萄膜-視網膜炎；後葡萄膜炎；與白塞氏病(Behcet's disease)相關之葡萄膜炎；眼色素膜腦膜炎症候群；過敏性腦脊髓炎；異位性疾病，諸如鼻炎、結膜炎、皮膚炎；及後感染性自體免疫疾病，包括風濕熱及後感染性絲球體腎炎。
發炎疾病可定義為包含哮喘；COPD；動脈粥樣硬化；心肌炎；乾眼症候群(包含休格連氏乾眼症候群(Sjögren's dry eye syndrome))；肌病(包含發炎肌病)；類肉瘤病；肺部動脈高血壓，其尤其與類肉瘤病相關；及肥胖。
感染性疾病可定義為包含由各種感染性劑介導之疾病及由此所致之併發症；諸如瘧疾、腦瘧疾、麻風、肺結核、流感、剛地弓形蟲 (toxoplasma gondii)、登革熱(dengue)、B型及C型肝炎、單純疱疹、利什曼原蟲(leishmania)、沙眼披衣菌(chlamydia trachomatis)、萊姆病(lyme disease)、西尼羅河病毒(west nile virus)。
移植排斥反應可定義為包含移植器官(諸如腎臟、肝臟、心臟、肺、胰臟、角膜及皮膚)之排斥反應；移植物抗宿主疾病；及慢性同種異體移植血管病變。
纖維化可定義為包含肝硬化(包含原發性膽汁性肝硬化(PBC)及自體免疫肝炎)、特發性肺部纖維化、腎纖維化、心內膜心肌纖維化、全身性硬化症及關節纖維化。
神經退化病症可定義為包含神經退化及涉及神經元死亡之病狀，諸如多發性硬化(包括復發緩解型多發性硬化及漸進多發性硬化)、阿茲海默氏病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏舞蹈症、HIV相關之癡呆、朊病毒介導之神經退化、癲癇、中風、腦缺血、腦麻痹、視神經脊髓炎、臨床單一症候群、阿爾珀氏病(Alpers' disease)、肌萎縮性側索硬化(ALS)、老年癡呆、路易體癡呆(dementia with Lewy bodies)、瑞特氏症候群(Rett syndrome)、脊髓創傷、創傷性腦損傷、三叉神經痛、慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病、格-巴二氏症候群(Guillain-Barré syndrome)、發作性睡病、舌咽神經痛、輕度認知下降、認知下降、脊髓性肌萎縮及腦瘧疾。
癌症可定義為包含所有類型之癌症，諸如大腸癌、直腸癌、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、肝癌、膽管癌、脾癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、卵巢癌、宮頸癌、睾丸癌、甲狀腺癌、胰臟癌、大腦腫瘤、血液腫瘤、嗜鹼性血球腺瘤、促乳素瘤、高促乳素血症、腺瘤、子宮內膜癌、結腸癌；慢性淋巴球性白血病(CLL)；及尤其彼等癌症之轉移性擴散。
如實施例1)至24)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽尤其適用於預防或治療選自以下疾病及病症之群中之一種、若干種或所有的疾病：1)選自類風濕性關節炎(RA)；多發性硬化(MS)；發炎性腸道疾病(IBD；包含克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)；全身性紅斑性狼瘡症(SLE)；牛皮癬；狼瘡腎炎；及I型糖尿病之自體免疫病症；2)選自COPD；乾眼症候群(包含休格連氏乾眼症候群)；肌病(包含發炎肌病)及類肉瘤病之發炎疾病；3)選自移植物抗宿主疾病之移植排斥反應；4)選自肝硬化(包含原發性膽汁性肝硬化(PBC)及自體免疫肝炎)之纖維化；及5)選自格-巴二氏症候群之神經退化病症。
如實施例1)至24)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽最佳適用於治療選自以下各者之疾病：類風濕性關節炎、多發性硬化、視神經脊髓炎、發炎性腸道疾病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑性狼瘡症、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、狼瘡腎炎、間質性膀胱炎、乳糜瀉、重症肌無力、I型糖尿病、葡萄膜炎、哮喘、慢性阻塞性肺部病症、動脈粥樣硬化、心肌炎、發炎肌病、乾眼病、類肉瘤病、流感、腦瘧疾、移植排斥反應、肝硬化、全身性硬化症、肺部動脈高血壓、神經退化、阿茲海默氏病、HIV相關之癡呆、亨廷頓氏舞蹈症、格-巴二氏症候群、慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病、大腦腫瘤、結腸癌、乳癌或癌症之轉移性擴散。
製備式(I)化合物
本發明之另一態樣為一種用於製備式(I)化合物之方法。可根據實驗部分中所描述之方法藉由類似方法或根據下文所概述之反應物(其中n、X、R1及R2如對於式(I)所定義)的一般順序由市售或熟知起始物質來製備根據本發明之式(I)之化合物。本文中所使用之其他縮寫經明 確定義或如實驗部分中所定義。在一些情況下，通用基團R1及R2可能與下文流程中所說明之組合不相容且因此將需要使用保護基團(PG)。使用保護基團為在此項技術中熟知的(參見例如「Protective Groups in Organic Synthesis」,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。出於此論述之目的，將假定該等保護基團視需要存在於適當位置上。所獲得之化合物亦可以本身已知之方式轉化成鹽，尤其其醫藥學上可接受之鹽。
一般製備途徑：
可以標準條件(例如MeOH中之NaOH水溶液)下皂化之中間物(1)為起始物質製備式(I)化合物，以得到結構(2)之化合物(流程1)。使用THF中之(二(乙醯氧)碘基)苯及LiBr在室溫下將結構(2)之化合物中之羧酸基團轉化成相應溴(3)。可使用結構(4)(其中R表示氫或(C1-4)烷基))之偶合搭配物使用鈴木反應(Suzuki reaction)之標準條件，如使用適合鹼(諸如Na2CO3水溶液)、適合鈀催化劑(諸如Pd(PPh3)2Cl2)及適合溶劑(諸如MeCN)，較佳在大約80℃溫度下進行鈴木偶合。隨後可在酸性條件下較佳使用適合溶劑(諸如二噁烷)中之HCl且在約RT溫度下 裂解所獲得中間物(5)之Boc保護基團，得到結構(6)之化合物。可在最終步驟中藉由與羧酸衍生物(7)偶合之醯胺使用標準肽偶合方法(諸如HATU)、在適合鹼(諸如DIPEA或NEt3)存在下且在適合溶劑(諸如DCM或DMF)中、較佳在約室溫溫度下獲得式(I)化合物。
可遵循流程2中所概述之反應順序合成結構(1)之化合物。使用THF中之正丁基鋰及溴在大約-78℃溫度下處理市售2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸。可使用MeOH中之濃硫酸且在大約70℃溫度下加熱來使所得溴化化合物酯化。使用市售六氫吡衍生物(8)在適合鹼(諸如DIPEA)存在下在適合溶劑(諸如MeCN)中且在大約80℃溫度下的親核芳族取代提供結構(1)之化合物。
式(7)化合物可自市售商品取得或可遵循流程3中所示之途徑合成。
可使用式X-CH2-COO(PG)(其中X為離去基團，諸如溴，且PG為適用於酸官能之保護基團(例如苯甲基))之乙酸衍生物，在鹼(諸如Cs2CO3或NaH)存在下在適合溶劑(諸如MeCN或THF)中，且分別在大約室溫或0℃溫度下使結構(9)之化合物烷基化。
在H2下使用Pd/C作為催化劑及EtOH作為溶劑在大約室溫溫度下 脫除中間物(10)之保護基(諸如脫除苯甲基保護基)，產生結構(7)之化合物。或者，可藉由在大約室溫溫度下用含二噁烷之HCl處理來移除作為中間物(10)中之保護基團PG之第三丁基。其他適合酸官能保護基團及保護及脫除保護基方法為熟習此項技術者所熟知(尤其參見「Protective groups in organic synthesis」,Greene T.W.及Wuts P.G.M.,Wiley-Interscience,1999)。
若無法取得市售商品，則可藉由縮合醯亞胺酯(例如乙醯亞胺酸乙酯)與羧酸醯肼(例如丙酸醯肼)製備結構(9)之化合物(其中R1表示二取代1H-1,2,4-三唑衍生物，諸如例如3-乙基-5-甲基-1H-[1,2,4]三唑)。
結構(4)之化合物可自市售商品取得或可類似於熟習此項技術者已知之方法製備，該等方法諸如：由5-溴-嘧啶或3-溴-吡啶衍生物分別與硼酸三異丙酯及n-BuLi，在THF及甲苯中，於大約-78℃溫度下反應。
每當以對映異構體之混合物形式獲得式(I)化合物，可使用熟習此項技術者已知之方法分離對映異構體：例如藉由形成且分離非對映異構鹽或藉由對掌性固定相(諸如Daicel ChiralPak IC(5μm)管柱)進行之HPLC。對掌性HPLC之典型條件為溶離劑A(EtOH或iPrOH，存在或不存在諸如NEt3或DEA之胺)與溶離劑B(己烷或MeCN)之等位溶劑混合物，流動速率0.8至16mL/min。
實驗部分：
縮寫(如本文及上文說明書中所使用)：
I.化學
以下實例說明本發明之生物活性化合物之製備，但並不限制其範疇。
綜述：所有溫度以攝氏度(℃)陳述。除非另有指示，否則反應物在室溫下在氬氣氛圍下發生，且在配備有磁性攪拌棒之火焰乾燥圓底燒瓶中進行。
所使用之表徵方法：
已使用以下溶離條件獲得LC-MS滯留時間：
I)LC-MS(A)：Zorbax SB-Aq，3.5μm，4.6×50mm管柱，其在40℃下恆溫調節。兩種溶離溶劑如下：溶劑A=水+0.04%TFA；溶劑B=MeCN。溶離劑流動速率為4.5mL/min，且溶離混合物比例隨著自溶離開始之時間t變化的特徵概述於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
II)LC-MS(B)：使用在Acquity UPLC管柱管理器(60℃)中恆溫調節之來自Waters之Acquity UPLC HSS T3 C18 1.8μm 2.1×50mm ID管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A=水+0.05%甲酸；溶劑B=MeCN+0.045%甲酸。溶離劑流動速率為1mL/min，且溶離混合物比例隨著自溶離開始之時間t變化的特徵概述於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
III)LC-MS(C)：使用在Acquity UPLC管柱管理器(60℃)中恆溫調節之來自Waters之Acquity UPLC CSH C18 1.7μm 2.1×50mm ID管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A=水+0.05%甲酸；溶劑B=MeCN+0.045%甲酸。溶離 劑流動速率為1mL/min，且溶離混合物比例隨著自溶離開始之時間t變化的特徵概述於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
藉由NMR光譜分析(配備有5mm DCH低溫探針之Bruker Avance II 400MHz UltrashieldTM或Bruker AscendTM 500)，1H(400MHz或500MHz)，19F(376MHz)進一步確認化合物純度及一致性。相對於四甲基矽烷(TMS)或三氯氟甲烷以百萬分之一(ppm)報導化學位移，且以s(單峰)或m(多重峰)之形式給出多峰性。
所使用之製備型LC-MS方法：
使用下文所描述之條件進行藉由製備型LC-MS之純化。
I)製備型LC-MS(I)：使用X-Bridge管柱(Waters C18，10μm OBD，30×75mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A=水+0.5% NH4OH(25%)；溶劑B=MeCN。溶離劑流動速率為75mL/min，且溶離混合物比例隨著自溶離開始之時間t變化的特徵概述於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
II)製備型LC-MS(II)：使用X-Bridge管柱(Waters C18，10μm OBD，30×75mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A=水+0.5% NH4OH(25%)；溶劑B=MeCN。溶離劑流動速率為75mL/min，且溶離混合物比例隨著自溶離開始之時間t變化的特徵概述於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
III)製備型LC-MS(III)： 使用Atlantis管柱(Waters T3，10μm OBD，30×75mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A=水+0.5%甲酸；溶劑B=MeCN。溶離劑流動速率為75mL/min，且溶離混合物比例隨著自溶離開始之時間t變化的特徵概述於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
IV)製備型LC-MS(IV)：使用Atlantis管柱(Waters T3，10μm OBD，30×75mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A=水+0.5%甲酸；溶劑B=MeCN。溶離劑流動速率為75mL/min，且溶離混合物比例隨著自溶離開始之時間t變化的特徵概述於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
V)製備型LC-MS(V)：使用X-Bridge管柱(Waters C18，10μm OBD，30×75mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A=水+0.5% NH4OH(25%)；溶劑B=MeCN。溶離劑流動速率為75mL/min，且溶離混合物比例隨著自溶離開始之時間t變化的特徵概述於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
VI)製備型LC-MS(VI)：使用Atlantis管柱(Waters T3，10μm OBD，30×75mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A=水+0.5%甲酸；溶劑B=MeCN。溶離劑流動速率為75mL/min，且溶離混合物比例隨著自溶離開始之時間t變化的特徵概述於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
所使用之製備型對掌性HPLC方法：使用下文所描述之條件進行藉由製備型對掌性HPLC之純化。
I)製備型對掌性HPLC(I)：使用ChiralPak IB管柱(5μm，30×250mm)。溶離溶劑為Hep/EtOH/DEA 50/50/0.1，持續10分鐘且以16mL/min之流動速率運行。
II)製備型對掌性HPLC(II)：使用ChiralPak IF管柱(5μm，20×250mm)。溶離溶劑為Hep/EtOH 50/50，持續8.7分鐘且以19mL/min之流動速率運行。
III)製備型對掌性HPLC(III)：使用(R,R)Whelk-01管柱(10μm，50×250mm)。溶離溶劑為Hep/EtOH 70/30，持續16.3分鐘且以100mL/min之流動速率運行。
IV)製備型對掌性HPLC(IV)：使用ChiralPak IB管柱(5μm，30×250mm)。溶離溶劑為Hep/EtOH 70/30，持續11.8分鐘且以34mL/min之流動速率運行。
V)製備型對掌性HPLC(V)：使用ChiralPak IB管柱(5μm，30×250mm)。溶離溶劑為Hep/EtOH 50/50，持續7.6分鐘且以34mL/min之流動速率運行。
VI)製備型對掌性HPLC(VI)：使用ChiralPak IB管柱(5μm，30×250mm)。溶離溶劑為Hep/EtOH 60/40，持續9分鐘且以40mL/min之流動速率運行。
VII)製備型對掌性HPLC(VII)：使用ChiralPak IC管柱(5μm，30×250mm)。溶離溶劑為Hep/EtOH 70/30，持續12分鐘且以34mL/min之流動速率運行。
實例1：2-(3-第三丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(S)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-乙酮 1.1. 5-溴-2-三氟甲基-噻唑-4-甲酸
在氬氣下歷經15分鐘向冷卻至-78℃之2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸(3.2g)於無水THF(60mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(1.6M於己烷中，21.3mL)，以使得內部溫度不上升高於-60℃。隨後逐滴添加Br2(0.92mL)於環己烷(8mL)中之溶液以保持內部溫度低於-60℃。在-78℃下將所得混合物攪拌2小時且謹慎地藉由添加水(50mL)淬滅。添加檸檬酸(10%)直至pH=2且用EA萃取混合物。有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾出且蒸發至乾燥，獲得4.15g棕色固體，其不經進一步純化即可使用。LC-MS(A)：tR=0.67min。F-NMR(CD3OD)：-63.57ppm(s)。
1.2. 5-溴-2-三氟甲基-噻唑-4-甲酸甲酯
向中間物1.1(12g)，MeOH(130mL)之溶液中添加H2SO4(96%,6.5mL)，且在70℃下攪拌混合物3小時。冷卻後，用飽和Na2CO3水溶液淬滅反應混合物且部分地蒸發溶劑。殘餘物用DCM稀釋且用飽和Na2CO3(1×)水溶液、水(1×)及鹽水(1×)洗滌，且用DCM(2×)萃取水相。經合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾出，蒸發且在高真空下乾燥，獲得12g棕色樹脂。LC-MS(A)：tR=0.83min。F-NMR(CD3OD)：-63.59ppm(s)。
1.3. (S)-2-羥甲基-4-(4-甲氧羰基-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-六氫吡 -1-甲酸第三丁酯
在室溫下向中間物1.2(4g)於MeCN(100mL)中之溶液中添加(S)-1-Boc-2-羥甲基六氫吡(3.07g)及DIPEA(3.54mL)。在80℃下攪拌反應混合物28小時。冷卻後，反應混合物用EA稀釋且用水(2×)及鹽水洗滌。用EA萃取水層。經合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾出且蒸發至乾燥。藉由CC(Biotage，SNAP 340g，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B計之梯度：歷經3CV 30，歷經5CV 30至50，歷經3CV 50) 純化粗產物，獲得4g黃色泡沫。LC-MS(A)：tR=0.87min；[M+H]+：426.0。
1.4. (S)-4-(4-羧基-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-2-羥甲基-六氫吡 -1-甲酸第三丁酯
在室溫下向中間物1.3(3.96g)於EtOH(20mL)中之溶液中添加1M NaOH(20mL)，且攪拌反應混合物1小時10分鐘。蒸發出溶劑且藉由添加檸檬酸水溶液(10%)將殘餘物酸化至pH 2-3。用DCM(3×)萃取水層，且經合併之有機層經MgSO4乾燥且濃縮至乾燥，獲得2.89g呈米色固體狀之物質。LC-MS(A)：tR=0.79min；[M+H]+：412.1。
1.5. (S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-2-羥甲基-六氫吡 -1-甲酸第三丁酯
在室溫下向中間物1.4(2.88g)於THF(55mL)中之溶液中添加LiBr(614mg)及(二(乙醯氧)碘基)苯(2.3g)。在室溫下將所得懸浮液攪拌隔夜。蒸發出反應混合物且殘餘物用H2O/DCM溶解且用DCM(3×)萃取。經合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾出且蒸發至乾燥。藉由CC(Biotage，SNAP 100g筒，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B計之梯度：10持續5CV，歷經5CV 10至30，40持續3CV)純化粗產物，獲得2.5g呈白色固體狀之物質。LC-MS(A)：tR=0.93min；[M+H]+：445.9。
1.6. (S)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-甲酸第三丁酯
在80℃下在氬氣下劇烈攪拌中間物1.5(2.3g)、2-(三氟甲基)嘧啶-5-酸(1.65g)、Pd(PPh3)2Cl2(202mg)、1M Na2CO3(15mL)於MeCN(15mL)中之混合物20小時。使反應混合物冷卻至室溫，用H2O稀釋且用DCM(3×)萃取。將經合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾出且蒸發至乾燥。藉由CC(Biotage，SNAP 340g筒，溶劑A：Hep；溶劑B： EA；以%B計之梯度：10持續5CV，歷經6CV 10至30，30持續3CV)純化粗產物，獲得2.22g呈黃色泡沫狀之物質。LC-MS(A)：tR=0.98min；[M+H]+：513.9。
1.7. {(S)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -2-基}-甲醇；呈鹽酸鹽形式
在室溫下將中間物1.6(2.25g)於HCl(22mL，4M於二噁烷中)中之混合物攪拌1小時。將反應混合物蒸發且在高真空下乾燥，得到2.18g呈棕色泡沫狀之物質。LC-MS(A)：tR=0.67min；[M+H++CH3CN]+：413.2。
1.8. (3-第三丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯
向3-第三丁基-1H-1,2,4-三唑(225mg)於MeCN(12mL)中之溶液中添加Cs2CO3(586mg)，隨後添加溴乙酸苯甲酯(0.29mL)，且在室溫下將混合物攪拌1小時45分鐘。反應混合物用EA稀釋且用水(2×)及鹽水洗滌。用EA(2×)萃取水層，且經合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾出且蒸發至乾燥。藉由CC(Biotage，SNAP 25g筒，溶劑A：DCM；溶劑B：DCM/MeOH 8：2；以%B計之梯度：15持續8CV)純化殘餘物，獲得216mg呈淡黃色固體狀之物質(單一區位異構體)。LC-MS(A)：tR=0.73min；[M+H]+：274.1。
1.9. (3-第三丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸
將含有EtOH(2mL)中之中間物1.8(202mg)、Pd/C(39mg)之燒瓶抽空且用氬氣(3×)回填，然後抽空且用H2(3×)回填，且在室溫下將反應混合物攪拌2小時。在矽藻土栓塞上過濾反應混合物，且將濾液蒸發至乾燥，獲得130mg呈白色固體狀之物質。LC-MS(A)：tR=0.36min；[M+H]+：184.3。
1.10. 2-(3-第三丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(S)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-乙酮
在室溫下將中間物1.7(30mg)、中間物1.9(11mg)、HATU(26mg)及NEt3(26μL)於DCM(1.5μL)中之混合物攪拌隔夜。將反應混合物蒸發至乾燥，且藉由製備型LC-MS(IV)純化粗產物，獲得6mg呈白色固體狀之物質。LC-MS(C)：tR=1.12min；[M+H]+：579.2。
實例2：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(S)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-乙酮
在室溫下向中間物1.7(2.15g)於DCM(66mL)中之溶液中添加(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸(743mg)、DIPEA(2.05mL)及HATU(2.37g)，且在室溫下將混合物攪拌3小時。將反應混合物用DCM稀釋，且用1M NaHSO4、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。再用2× DCM萃取水層，且將經合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾出且蒸發至乾燥。藉由CC(Biotage，SNAP 100g筒，溶劑A：DCM；溶劑B：DCM/MeOH 8：2+0.1% Et3N；以%B計之梯度：15持續5CV，歷經3CV 15至25，25持續5CV)純化。藉由在DCM/H2O中萃取來移除產物中之殘餘DIPEA，得到778mg呈白色固體狀之物質。
LC-MS(C)：tR=0.97min；[M+H]+：551.1。
實例3：2-(3-環丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(S)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-乙酮 3.1. (3-環丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯
在0℃下向3-環丙基-1H-1,2,4-三唑(500mg)於THF(10mL)中之溶液中添加NaH(60%於油中，174mg)，且將混合物攪拌5分鐘。隨後添加溴乙酸苯甲酯(0.719mL)且在0℃下將反應混合物攪拌45分鐘。用飽和NH4Cl水溶液淬滅混合物且用EA(3×)萃取水層。經合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾出且蒸發至乾燥。藉由CC(Biotage，SNAP 25g筒，溶劑A：DCM；溶劑B：MeOH；以%B計之梯度：1持續4CV，歷經10CV 1至10，10持續2CV)之純化得到831mg呈區位異構體混合物 之物質。藉由製備型對掌性HPLC(II)之分離得到兩種區位異構體：
第一溶離部分：(5-環丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯。LC-MS(A)：tR=0.75min；[M+H]+：258.1。在5.04ppm之CH2CO2與1.74ppm之CH(環丙基)之間可見Roesy信號。
第二溶離部分：(3-環丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯。LC-MS(A)：tR=0.75min；[M+H]+；258.1。在4.94ppm之CH2CO2與8.08ppm之CH(三唑)之間可見Roesy信號。
3.2. (3-環丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸
使用類似於實例1、步驟1.9之方法，用中間物3.1((3-環丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯)替換中間物1.8來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.33min；[M+H]+：168.47。
3.3. 2-(3-環丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(S)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-乙酮
使用類似於實例1、步驟1.10之方法，用中間物3.2替換中間物1.9來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(IV)純化粗產物。LC-MS(C)：tR=1.05min；[M+H]+：563.1。
實例4：1-{(S)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-2-(3-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮 4.1. (3-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯
使用類似於實例1、步驟1.8之方法，用3-異丙基-1H-1,2,4-三唑替換3-第三丁基-1H-1,2,4-三唑來製備此化合物。藉由製備型對掌性HPLC(III)純化區位異構體之混合物。第一溶離部分：(3-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯。LC-MS(A)：tR=0.76min；[M+H]+：260.2。在4.96ppm之CH2與8.08ppm之CH(三唑)之間可見Roesy信號。
第二溶離部分：(5-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯。LC- MS(A)：tR=0.76min；[M+H]+：260.2。在4.96ppm之CH2與2.97ppm之CH(異丙基)之間可見Roesy信號。
4.2. (3-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸
使用類似於實例1、步驟1.9之方法，用來自步驟4.1之(3-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯替換中間物1.8來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.30min；[M+H]+：170.2。
4.3. 1-{(S)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-2-(3-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮
使用類似於實例1、步驟1.10之方法，用中間物4.2替換中間物1.9來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(IV)純化粗產物。LC-MS(C)：tR=1.07min；[M+H]+：564.9。
實例5：1-{(S)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-2-(3-三氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮 5.1. (3-三氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯
使用類似於實例1、步驟1.8之方法，用3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑替換3-第三丁基-1H-1,2,4-三唑來製備此化合物。CC後獲得呈單一區位異構體形式之所需化合物。LC-MS(A)：tR=0.85min；[M+H]+：286.1。
5.2. (3-三氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸
使用類似於實例1、步驟1.9之方法，用中間物5.1替換中間物1.8來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.42min；[M+H]+：196.1。
5.3. 1-{(S)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-2-(3-三氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮
使用類似於實例1、步驟1.10之方法，用中間物5.2替換中間物1.9來製備此化合物。添加額外之1.1eq HATU及1eq中間物5.2，且將反應混合物再攪拌24小時。藉由製備型LC-MS(IV)純化粗產物。LC-MS (C)：tR=1.15min；[M+H]+：591.1。
實例6：1-{(S)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-羥甲基-六氫吡 -1-基}-2-(3-三氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮 6.1. (S)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-羥甲基-六氫吡 -1-甲酸第三丁酯
使用類似於實例1、步驟1.6之方法，用2-乙氧基嘧啶-5-酸替換2-(三氟甲基)嘧啶-5-酸來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.92min；[M+H]+：490.2。
6.2. (S)-(4-(4-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)六氫吡 -2-基)甲醇，呈鹽酸鹽形式
使用類似於實例1、步驟1.7之方法，用中間物6.1替換中間物1.6來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.57min；[M+H]+：390.2。
6.3. 1-{(S)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-羥甲基-六氫吡 -1-基}-2-(3-三氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮
使用類似於實例1、步驟1.10之方法，用中間物6.2替換中間物1.7、中間物5.2替換中間物1.9且用DMF替換DCM來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(I)純化粗產物。LC-MS(C)：tR=1.09min；[M+H]+：567.1。
實例7：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(S)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-羥甲基-六氫吡 -1-基}-乙酮
使用類似於實例6、步驟6.3之方法，用3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸替換中間物5.2來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(I)純化粗產物。LC-MS(B)：tR=1.28min；[M+H]+：527.2。
實例8：1-{(S)-4-[4-(2-環丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-羥甲基-六氫吡 -1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮 8.1. (S)-4-[4-(2-環丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-羥甲基- 六氫吡 -1-甲酸第三丁酯
使用類似於實例1、步驟1.6之方法，用2-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶替換2-(三氟甲基)嘧啶-5-酸來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.92min；[M+H]+：486.2。
8.2. (S)-(4-(4-(2-環丙基嘧啶-5-基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)六氫吡 -2-基)甲醇，呈鹽酸鹽形式
使用類似於實例1、步驟1.7之方法，用中間物8.1替換中間物1.6來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.57min；[M+H]+：386.1。
8.3. 1-{(S)-4-[4-(2-環丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-羥甲基-六氫吡 -1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮
使用類似於實例7之方法，用中間物8.2替換中間物6.2來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(I)純化粗產物。LC-MS(C)：tR=0.9min；[M+H]+：523.2。
實例9：1-{(S)-4-[4-(2-環丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-羥甲基-六氫吡 -1-基}-2-(3-三氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮
使用類似於實例8、步驟8.3之方法，用中間物5.2替換(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(I)隨後製備型TLC(DCM/MeOH 97：3)純化粗產物。LC-MS(C)：tR=1.1min；[M+H]+：563.1。
實例10：1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-2-(3-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮 10.1. (R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-2-羥甲基-六氫吡 -1-甲酸第三丁酯
使用類似於實例1之方法，遵循步驟1.1至步驟1.5，用(R)-1-Boc-2-羥甲基六氫吡替換步驟1.3中之(S)-1-Boc-2-羥甲基六氫吡來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.92min；[M+H]+：445.9。
10.2. (R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-甲酸第三丁酯
使用類似於實例1、步驟1.6之方法，用2-(三氟甲基)吡啶-5-酸替換2-(三氟甲基)嘧啶-5-酸來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.99min；[M+H]+：512.9。
10.3. (R)-(4-(2-(三氟甲基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-5-基)六氫吡 -2-基)甲醇，呈鹽酸鹽形式
使用類似於實例1、步驟1.7之方法，用中間物10.2替換中間物1.6來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.68min；[M+H]+：413.1。
10.4. 1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-2-(3-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮
使用類似於實例4、步驟4.3之方法，用中間物10.3替換中間物1.7且用DMF替換DCM來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(I)純化粗產物。LC-MS(C)：tR=1.1min；[M+H]+：564.2。
實例11：1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-2-(3-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮 11.1. (R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-甲酸第三丁酯
使用類似於實例10、步驟10.2之方法，用2-(三氟甲基)嘧啶-5-酸替換2-(三氟甲基)吡啶-5-酸來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.98min；[M+H]+：513.9。
11.2. (R)-(4-(2-(三氟甲基)-4-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)噻唑-5-基)六氫吡 -2-基)甲醇，呈鹽酸鹽形式
使用類似於實例10、步驟10.3之方法，用中間物11.1替換中間物10.2來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.67min；[M+H]+：414.0。
11.3. 1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑- 5-基]-六氫吡 -1-基}-2-(3-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮
使用類似於實例10、步驟10.4之方法，用中間物11.2替換中間物10.3來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(I)純化粗產物。LC-MS(C)：tR=1.07min；[M+H]+：565.4。
實例12：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-乙酮
使用類似於實例11、步驟11.3之方法，用(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸替換中間物4.2來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(II)純化粗產物。LC-MS(C)：tR=0.97min；[M+H]+：551.1。
實例13：2-苯并咪唑-1-基-1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-乙酮
使用類似於實例11、步驟11.3之方法，用2-(1H-苯并咪唑-1-基)乙酸替換中間物4.2來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(I)純化粗產物。LC-MS(C)：tR=0.89min；[M+H]+：572.1。
實例14：2-(5-氟-吲哚-1-基)-1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-乙酮
使用類似於實例11、步驟11.3之方法，用(5-氟吲哚-1-基)乙酸替換中間物4.2來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(V)純化粗產物。LC-MS(C)：tR=1.25min；[M+H]+：589.1。
實例15：1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-2-(5-甲氧基-吲哚-1-基)-乙酮
使用類似於實例11、步驟11.3之方法，用(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)乙酸替換中間物4.2來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(I)純化粗產物。LC-MS(C)：tR=1.22min；[M+H]+：601.1。
實例16：1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮 16.1. (3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯
使用類似於實例1、步驟1.8之方法，用3-甲基-1H-1,2,4-三唑替換3-第三丁基-1H-1,2,4-三唑來製備此化合物。藉由製備型對掌性HPLC(IV)純化區位異構體之混合物。第一溶離部分：(5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯。LC-MS(A)：tR=0.68min；[M+H]+：232.16。1H-NMR(CDCl3)：7.83(s,1H)；7.40-7.33(m,5H)；5.23(s,2H)；4.93(s,2H)；2.43(s,3H)。在4.93ppm之CH2與2.43ppm之CH3之間可見Roesy信號。
第二溶離部分：(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯。LC-MS(A)：tR=0.67min；[M+H]+：232.16。1H-NMR(CDCl3)：8.05(s,1H)；7.40-7.30(m,5H)；5.23(s,0.95H,CH2)；4.93-4.88(3s,2H)；2.42(s,3H)。在8.05ppm之CH(三唑)與4.93-4.88ppm之CH2之間可見Roesy信號。
16.2. (3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸
使用類似於實例1、步驟1.9之方法，用來自步驟16.1之(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯替換中間物1.8來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.18min；[M+H]+：142.22。
16.3. 1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮
使用類似於實例11、步驟11.3之方法，用中間物16.2替換中間物4.2來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(II)純化粗產物。LC-MS(B)：tR=1.35min；[M+H]+：537.1。
實例17：1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-2-(3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮 17.1. (3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯
使用類似於實例1、步驟1.8之方法，用3-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4- 三唑替換3-第三丁基-1H-1,2,4-三唑來製備此化合物。藉由兩種CC(1.Biotage，SNAP 10g筒，溶劑A：DCM；溶劑B：DCM/MeOH 8：2；以%B計之梯度：5持續7CV，歷經3CV 5至15，15持續3CV。2.Biotage，SNAP 10g筒，溶劑A：DCM；溶劑B：DCM/MeOH 8：2；以%B計之梯度：5持續5CV，歷經3CV 5至10，10持續3CV，10至15持續3 CV)純化粗產物，產生兩種區位異構體：
第一溶離部分：(5-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯：無色油狀物。LC-MS(A)：tR=0.71min；[M+H]+：262.2。
第二溶離部分：(3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯：無色油狀物。LC-MS(A)：tR=0.67min；[M+H]+：262.1。在8.17ppm之CH(三唑)與5.01ppm之NCH2CO2之間可見Roesy信號。
17.2. (3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸
使用類似於實例1、步驟1.9之方法，用來自步驟17.1之(3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯替換中間物1.8來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.24min；[M+H]+：172.0。
17.3. 1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-2-(3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮
使用類似於實例11、步驟11.3之方法，用中間物17.2替換中間物4.2來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(II)純化粗產物。LC-MS(B)：tR=1.36min；[M+H]+：567.1。
實例18：1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-2-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-乙酮 18.1. 5-甲基-3-(1H-[1,2,4]三唑-3-基)-[1,2,4]噁二唑
在室溫下向N-羥基-乙脒(803mg)於THF(25mL)中之懸浮液中添加NaH(60%於油中，434mg)。在70℃下在氬氣下將發泡懸浮液攪拌 30分鐘，隨後添加1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(725mg)且在70℃下將混合物攪拌2小時40分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，用飽和NH4Cl淬滅，過濾出，且用THF及MeOH洗滌沈澱。將濾液蒸發且在高真空下乾燥，得到1.85g呈米色固體狀之物質。LC-MS(A)：tR=0.4min；[M+H]+：152.2。
18.2. [3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-乙酸苯甲酯
在室溫下向中間物18.1(1.84g)於MeCN(85mL)及DMF(5mL)中之懸浮液中添加Cs2CO3(3.97g)及溴乙酸苯甲酯(4mL)，且在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。將反應混合物蒸發至乾燥，用EA稀釋且用水(2×)及鹽水(1×)洗滌。再用EA(2×)萃取水層。將經合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾出，蒸發且在高真空下乾燥。CC(Biotage，SNAP 100g筒，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B計之梯度：30持續2CV，歷經3CV 30至50，50持續3CV，歷經3CV 50至70)，隨後製備型LC-MS(I)，得到341mg呈白色粉末狀之物質(含有22mol%中間物18.3)。LC-MS(A)：tR=0.77min；[M+H]+：300.0。
18.3. [3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-乙酸酯，呈鈉鹽形式
在室溫下向中間物18.2(335mg)於EtOH(3mL)中之懸浮液中添加1M NaOH(0.88mL)，且在室溫下將所得溶液攪拌1小時。將反應混合物蒸發且在高真空下乾燥，得到349mg呈米色固體狀之物質。LC-MS(A)：tR=0.39min；[M+H]+：210.1。
18.4. 1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-2-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-乙酮
使用類似於實例11、步驟11.3之方法，用中間物18.3替換中間物4.2來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(I)純化粗產物。LC-MS (B)：tR=1.41min；[M+H]+：605.1。
實例19：1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-2-(3-苯基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮
使用類似於實例11、步驟11.3之方法，用2-(3-苯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸替換中間物4.2來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(I)純化粗產物。LC-MS(C)：tR=1.15min；[M+H]+：599.2。
實例20：2-(3-乙醯基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-乙酮 20.1. (3-乙醯基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯
使用類似於實例1、步驟1.8之方法，用1-(1H-1,2,4-三唑-5-基)乙酮替換3-第三丁基-1H-1,2,4-三唑來製備此化合物。藉由CC(Biotage，SNAP 10g筒，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B計之梯度：30持續4CV，歷經4CV 30至70，70持續2CV，歷經2CV 70至100，100持續2CV)純化粗產物，得到所需三唑區位異構體作為第二溶離份。在8.28ppm之CH(三唑)與5.1ppm之CH2之間可見Roesy信號。
LC-MS(A)：tR=0.7min；[M+H]+：260.1。
20.2. (3-乙醯基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸
使用類似於實例1、步驟1.9之方法，用中間物20.1替換中間物1.8來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.25min；[M+H]+：170.0。
20.3. 2-(3-乙醯基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-乙酮
使用類似於實例11、步驟11.3之方法，用中間物20.2替換中間物4.2且用DCM替換DMF來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(II)隨後製備型LC-MS(IV)純化粗產物。LC-MS(B)：tR=1.38min；[M+H]+：565.1。
實例21：2-[3-(1-羥基-乙基)-[1,2,4]三唑-1-基]-1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-乙酮
向實例20(40mg)於THF(0.75mL)及EtOH(0.25mL)中之溶液中添加NaBH4(1.3mg)，且在0℃下將混合物攪拌1小時10分鐘。藉由添加H2O將反應混合物淬滅且用DCM(3×)萃取。將經合併之有機層蒸發且在高真空下乾燥。藉由製備型LC-MS(IV)純化粗產物，得到25mg呈白色粉末狀之物質。LC-MS(B)：tR=1.32min；[M+H]+：567.1。
實例22：1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮
使用類似於實例11、步驟11.3之方法，用(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸替換中間物4.2且用DCM替換DMF來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(IV)純化粗產物。LC-MS(C)：tR=1.07min；[M+H]+：536.4。
實例23：1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-2-(3-吡啶-2-基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮 23.1. (3-吡啶-2-基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸第三丁酯
使用類似於實例1、步驟1.8之方法，用2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶替換3-第三丁基-1H-1,2,4-三唑且用溴乙酸第三丁酯替換溴乙酸苯甲酯來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(VI)進一步純化化合物。LC-MS(A)：tR=0.61min；[M+H]+：261.2。
23.2. 2-(3-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸，呈鹽酸鹽形式
向中間物23.1(263mg)於二噁烷(2mL)中之懸浮液中添加HCl(4M於二噁烷中；2mL)。在室溫下1小時後，添加幾滴H2O且攪拌反應混合物26小時。將反應混合物蒸發且在高真空下乾燥，得到263mg呈淡黃色固體狀之物質。LC-MS(A)：tR=0.29min；[M+H]+：205.1。
23.3. 1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-2-(3-吡啶-2-基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮
使用類似於實例11、步驟11.3之方法，用中間物23.2替換中間物4.2且用DCM替換DMF來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(IV)隨後製備型TLC(0.5mm，DCM/MeOH 95/5)純化粗產物。LC-MS(C)：tR=1.00min；[M+H]+：600.1。
實例24及實例25：2-(3-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-乙酮及2-(5-乙基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-乙酮
酸前驅體，實例24及25：
步驟24.1.向MeCN(6mL)中之乙醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽(500mg)中添加安博利斯特(Amberlyst)A21(1.14g)，且在室溫下將懸浮液攪拌15分鐘。隨後過濾混合物且用MeCN(1mL)洗滌樹脂。將丙酸醯肼(353mg)添加至濾液中，且在50℃下在氬氣下將所得白色懸浮液攪拌4天且在80℃下隔夜。蒸發反應混合物。藉由CC(Biotage，SNAP 10g筒，溶劑A：DCM；溶劑B：MeOH；以%B計之梯度：10持續6CV，歷經3CV 10至20，20持續6CV)隨後第二CC(Biotage，SNAP 10g筒，溶劑A：DCM；溶劑B：DCM/MeOH 8：2；以%B計之梯度：25持續7CV，歷經3CV 25至50，50持續5CV)純化，得到3-乙基-5-甲基-1H-[1,2,4]三唑(125mg呈黃色油狀物之物質)。LC-MS(A)：tR=0.21min；[M+H]+：112.4。
步驟24.2：遵循類似於實例1、步驟1.8之方法，來自步驟24.1之3-乙基-5-甲基-1H-[1,2,4]三唑替換3-第三丁基-1H-1,2,4-三唑。獲得區位異構體之混合物：(3-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯及(5-乙基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯。
步驟24.3：遵循類似於實例1、步驟1.9之方法，來自步驟24.2之中間物替換中間物1.8。獲得區位異構體之混合物(約1：1)：(3-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸及(5-乙基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸。
使用類似於實例11、步驟11.3之方法，用來自步驟24.3之中間物替換中間物4.2且用DCM替換DMF來製備最終化合物。藉由製備型LC-MS(IV)隨後製備型對掌性HPLC(I)純化粗產物。將兩部分溶解於DCM中且用水(2×)洗滌，且用DCM(1×)萃取水層。經合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾出，蒸發且在高真空下乾燥。
第一溶離部分(實例24)：2-(3-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮。LC-MS(C)：tR=1.00min；[M+H]+：565.1。
第二溶離部分(實例25)：2-(5-乙基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮。LC-MS(C)：tR=1.00min；[M+H]+：565.5。
實例26：1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮 26.1.咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸苯甲酯
向4-氮雜苯并咪唑(4.75g)於DMF(80mL)中之溶液中添加溴乙酸苯甲酯(6.58mL)，隨後添加Cs2CO3(25.9g)。將所得懸浮液攪拌隔夜。將反應混合物用EA稀釋且用水(2×)及飽和NH4Cl水溶液洗滌。用EA(2×)萃取水層。經合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾出且在減壓中蒸發。藉由CC(Biotage，SNAP 100g筒，溶劑A：DCM；溶劑B：DCM/MeOH 8：2；以%B計之梯度：歷經3CV 0至5，5持續5CV，歷經5CV 5至15，15持續3CV)純化粗產物，獲得4.99g呈黃色固體狀之所需化合物。LC-MS(B)：tR=0.59min；[M+H]+：267.86。
26.2.咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸
在氬氣下向中間物26.1(4.99g)於MeOH(30mL)及乙酸(0.3mL)中之黃色懸浮液中添加Pd/C(10%，994mg)。將燒瓶抽空且用氬氣回填三次，隨後抽空且用氫氣回填兩次。在室溫下在氫氣下將反應混合物攪拌5小時，在矽藻土上過濾且用MeOH洗滌矽藻土。將濾液蒸發至乾燥，獲得2.41g灰白色固體，其不經純化即使用。LC-MS(B)：tR=0.15min；[M+H]+：178.24。
26.3. 1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮
使用類似於實例11、步驟11.3之方法，用中間物26.2替換中間物4.2且用DCM替換DMF來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(IV)隨後製備型TLC(0.5mm，DCM/MeOH 95/5)純化粗產物。LC-MS(A)：tR=0.8min；[M+H]+：573.0。
實例27：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-乙酮 27.1. (R)-2-(4-(2-(三氟甲基)-4-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)噻唑-5-基)六氫吡 -2-基)乙-1-醇，呈鹽酸鹽形式
使用類似於實例1之方法，遵循步驟1.1至步驟1.7，用(R)-1-第三丁氧基羰基-2-羥乙基六氫吡替換步驟1.3中之(S)-1-第三丁氧基羰基-2-羥甲基六氫吡來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.69min；[M+H]+：428.0。
27.2. 2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-乙酮
使用類似於實例12之方法，用中間物27.1替換中間物11.2且用DCM替換DMF來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(I)隨後製備型TLC(0.5mm，DCM/MeOH 97/3)純化粗產物。LC-MS(C)：tR=0.98 min；[M+H]+：565.2。
實例28：1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-2-(3-三氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮
使用類似於實例27、步驟27.2之方法，用中間物5.2替換(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(V)純化粗產物。LC-MS(C)：tR=1.16min；[M+H]+：605.1。
實例29：2-(3-環丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-乙酮 29.1. (3-環丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯
使用類似於實例1、步驟1.8之方法，用3-環丁基-1H-1,2,4-三唑替換3-第三丁基-1H-1,2,4-三唑來製備此化合物。進一步進行製備型LC-MS(IV)純化，之後使區位異構混合物經受製備型對掌性HPLC(V)供分離。
第一溶離部分：(5-環丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯。LC-MS(A)：tR=0.68min；[M+H]+：272.2。
第二溶離部分：(3-環丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯。LC-MS(A)：tR=0.7min；[M+H]+：272.2。
29.2. (3-環丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸
使用類似於實例1、步驟1.9之方法，用來自步驟29.1之(3-環丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯替換中間物1.8來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.32min；[M+H]+：182.3。在8.40ppm之CH(三唑)與5.02ppm之N-CH2-COOH之間可見Roesy信號。
29.3. 2-(3-環丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-乙酮
使用類似於實例27、步驟27.2之方法，用中間物29.2替換(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸來製備此化合物。藉由製備型LC-MS (IV)純化粗產物。LC-MS(C)：tR=1.11min；[M+H]+：591.2。
實例30：2-(3-第三丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-乙酮
使用類似於實例27、步驟27.2之方法，用中間物1.9替換(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(I)純化粗產物。LC-MS(C)：tR=1.13min；[M+H]+：593.2。
實例31：2-(3-環丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-乙酮
使用類似於實例27、步驟27.2之方法，用中間物3.2替換(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(I)純化粗產物。LC-MS(C)：tR=1.06min；[M+H]+：577.4。
實例32：2-(3-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-乙酮 32.1. (3-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯
使用類似於實例1、步驟1.8之方法，用3-乙基-1H-1,2,4-三唑替換3-第三丁基-1H-1,2,4-三唑來製備此化合物。藉由製備型對掌性HPLC(VI)純化區位異構體之混合物。第一溶離部分：(5-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯：LC-MS(A)：tR=0.72min；[M+H]+：246.2。在2.72ppm之CH 2CH3與4.93ppm之CH2CO2之間可見Roesy信號。
第二溶離部分：(3-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯：LC-MS(A)：tR=0.71min；[M+H]+：246.2。在8.08ppm之CH與4.96ppm之CH2CO2之間可見Roesy信號。
32.2. (3-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸
使用類似於實例1、步驟1.9之方法，用來自步驟32.1之(3-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯替換中間物1.8來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.25min；[M+H]+：156.2。
32.3. 2-(3-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-乙酮
使用類似於實例27、步驟27.2之方法，用中間物32.2替換(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(IV)純化粗產物。LC-MS(C)：tR=1.04min；[M+H]+：564.9。
實例33：2-(5-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-乙酮 33.1. (5-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸
使用類似於實例1、步驟1.9之方法，用來自步驟32.1之(5-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯替換中間物1.8來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.22min；[M+H]+：156.1。
33.2. 2-(5-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-乙酮
使用類似於實例27、步驟27.2之方法，用中間物33.1替換(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(I)純化粗產物。LC-MS(C)：tR=1.03min；[M+H]+：565.2。
實例34：1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-2-(3-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮
使用類似於實例27、步驟27.2之方法，用中間物4.2替換(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(IV)純化粗產物。LC-MS(C)：tR=1.08min；[M+H]+：579.2。
實例35：1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮
使用類似於實例27、步驟27.2之方法，用中間物16.2替換(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(II)隨後製備型LC-MS(IV)純化粗產物。LC-MS(C)：tR=1.00min； [M+H]+：551.2。
實例36：1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-2-(5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮 36.1. (5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸
使用類似於實例1、步驟1.9之方法，用來自步驟16.1之(5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯替換中間物1.8來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.19min；[M+H]+：142.2。
36.2. 1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-2-(5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮
使用類似於實例27、步驟27.2之方法，用中間物36.1替換(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(IV)純化粗產物。LC-MS(C)：tR=1.00min；[M+H]+：551.1。
實例37：1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-2-(3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮
使用類似於實例27、步驟27.2之方法，用中間物17.2替換(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(IV)純化粗產物。LC-MS(B)：tR=1.37min；[M+H]+：581.1。
實例38：2-(3-二氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-乙酮 38.1. (3-二氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯
使用類似於實例1、步驟1.8之方法，用3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑替換3-第三丁基-1H-1,2,4-三唑來製備此化合物。藉由CC(Biotage，SNAP 50g筒，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B計之梯度：30持續5CV，歷經5CV 30至70，70持續3CV，歷經2CV 70至100，100持續1CV)純化粗產物，產生兩種區位異構體：
第一溶離部分：(5-二氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯：黃色油狀物。LC-MS(A)：tR=0.78min；[M+H]+：268.2。
第二溶離部分：(3-二氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯：灰白色固體。LC-MS(A)：tR=0.77min；[M+H]+：268.1。
38.2. (3-二氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸
使用類似於實例1、步驟1.9之方法，用來自步驟38.1之(3-二氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯替換中間物1.8來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.26min；[M+H]+：178.2。
38.3. 2-(3-二氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-乙酮
使用類似於實例27、步驟27.2之方法，用中間物38.2替換(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(IV)純化粗產物。LC-MS(A)：tR=0.86min；[M+H]+：573.0。
實例39：1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮
使用類似於實例27、步驟27.2之方法，用(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸替換(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(IV)純化粗產物。LC-MS(C)：tR=1.08min；[M+H]+：550.0。
實例40：2-(3-乙基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-乙酮 40.1 (3-乙基-吡唑-1-基)-乙酸苯甲酯
使用類似於實例1、步驟1.8之方法，用3-乙基-1H-吡唑替換3-第三丁基-1H-1,2,4-三唑來製備此化合物。藉由製備型對掌性HPLC(VII)純化區位異構體之混合物。第一溶離部分：(3-乙基-吡唑-1-基)-乙酸苯甲酯：LC-MS(A)：tR=0.82min；[M+H]+：245.1。在7.37 ppm之吡唑-CH與4.91ppm之CH2CO2之間可見Roesy信號。
40.2 (3-乙基-吡唑-1-基)-乙酸
使用類似於實例1、步驟1.9之方法，用來自步驟40.1之(3-乙基-吡唑-1-基)-乙酸苯甲酯替換中間物1.8來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.43min；[M+H]+：155.4。
40.3. 2-(3-乙基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-乙酮
使用類似於實例27、步驟27.2之方法，用中間物40.2替換(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(I)純化粗產物。LC-MS(C)：tR=1.14min；[M+H]+：564.0。
實例41：2-(3-環丙基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-乙酮
使用類似於實例27、步驟27.2之方法，用(3-環丙基-1H-吡唑-1-基)乙酸替換(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(IV)純化粗產物。LC-MS(C)：tR=1.15min；[M+H]+：576.2。
實例42：1-{(S)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮
使用類似於實例1、步驟1.10之方法，用(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸替換中間物1.9來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(I)純化粗產物。LC-MS(C)：tR=1.07min；[M+H]+：536.2。
實例43：2-(3-乙基-吡唑-1-基)-1-{(S)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-乙酮
使用類似於實例1、步驟1.10之方法，用中間物40.2替換中間物1.9來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(I)純化粗產物。LC-MS(C)：tR=1.12min；[M+H]+：550.0。
實例44：2-(3-環丙基-吡唑-1-基)-1-{(S)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡 -1-基}-乙酮
使用類似於實例1、步驟1.10之方法，用(3-環丙基-1H-吡唑-1-基)乙酸替換中間物1.9來製備此化合物。藉由製備型LC-MS(I)純化粗產物。LC-MS(C)：tR=1.13min；[M+H]+：562.2。
II.生物分析
A)FLIPR分析：在螢光成像讀板儀(FLIPR：分子裝置)中使用表現偶合至G蛋白(Galpha(16))之人類CXCR3A(基因庫(GenBank)：AY242128)之經改造CHO-K1細胞來測試化合物的生物活性。在生物測定之前的那天將細胞塗於補充有10%FBS及G418及濕黴素抗生素的F12培養基中，以維持重組性選擇。在生物測定時，洗滌細胞且在Hanks平衡鹽溶液(Invitrogen)中用Fluo-4-AM(Invitrogen)染料負載一小時，該Hanks平衡鹽溶液用pH 7.4下之20mM Hepes及含有5mM丙磺舒之碳酸氫鈉(0.038%)緩衝。但不具有染料且含有2.5mM濃度之丙磺舒之此緩衝液亦用於洗滌步驟(洗滌緩衝液)；或不具有染料及丙磺舒兩者但補充有0.1%BSA之緩衝液用於化合物稀釋步驟(稀釋緩衝液)。將細胞洗滌不含過量染料，且添加60微升洗滌緩衝液。以於DMSO中10mM之濃度製成測試化合物之儲備溶液，且在稀釋緩衝液中連續稀釋，達至抑制劑量反應曲線所需之濃度。37℃下10分鐘培育期後，根據製造商之說明書將10微升各化合物稀釋液自化合物培養盤轉移至FLIPR儀器中含有重組性細胞之培養盤。基線讀數後，再次使用FLIPR儀器，添加10微升20nM濃度之CXCL10促效劑(來自Peprotech)。監測添加測試化合物前後之螢光變化。在扣除基線之後輸出添加CXCL10之後基準面上方之發射峰值。
所計算之IC50值可視日常分析效能而變動。此類波動為熟習此項技術者已知。在已測定相同化合物之IC50值若干次之情況下，給出平 均值。資料展示於表1中。
B)：受體內化分析：以於DMSO中10mM之濃度製成測試化合物之儲備溶液，且在含有0.5%BSA之PBS中連續稀釋，達至抑制劑量反應曲線所需之濃度。隨後使經稀釋化合物與在PBS中稀釋之相等體積之CXCL10(Peprotech)混合。將抗凝靜脈人類全血添加至混合物中，隨後使其在37℃下之CO2恆溫箱中培育，以允許配位體介導之受體內化(最終CXCL10濃度為9nM)。30分鐘後，使血液與螢光標記之CXCR3及CD4特異性抗體(Becton Dickinson)混合且在冰上培育10分鐘。隨後使樣品與BD FACS裂解溶液(Becton Dickinson)混合，以便消除紅血球。用含有0.5%BSA之PBS洗滌細胞後，隨後在流式細胞儀(FACS Canto II，Becton Dickinson)中分析樣品。對於資料分析，使用FACSDiva軟體(Becton Dickinson)，關於CD4陽性細胞測定對應於CXCR3細胞表面表現之平均螢光。使用程式格拉夫帕德(GraphPad) Prism或類似軟體來將資料擬合成單一位點劑量反應曲線且計算IC50值。
所計算之IC50值可視日常分析效能而變動。此類波動為熟習此項技術者已知。在已測定相同化合物之IC50值若干次之情況下，給出平均值。資料展示於表2中。
C)hERG Q-Patch分析：對於hERGK通道之阻斷，使用穩定表現人類ERG基因(寄存編號U04270,bSys,Witterswil,Switzerland)之CHO細胞及QPatch自動平台(Sophion,Ballerup,Denmark)以單細胞模式在室溫下評估化合物。細胞在37℃下含5% CO2之培養燒瓶中，在補充有9%(v/v)胎牛血清、0.9%青黴素/鏈黴素(10,000U/mL，Invitrogen 15140148)、100μg/mL濕黴素B(Invitrogen 10687010)的培養基(Ham's F-12營養混合物，Invitrogen 21765-029)中生長。當細胞~80%匯合(每2-3天)時，使其分裂以用於進一步培養或用於電生理 學。對於進一步培養，用0.25%胰蛋白酶EDTA溶液(Invitrogen 25200-056)分離細胞，且將一部分細胞(10-30%)再接種於培養基中。對於電生理學，在實驗日，用0.25%胰蛋白酶EDTA溶液分離細胞，且將所有細胞懸浮於補充有20mM HEPES及0.04mg/mL胰蛋白酶抑制劑之懸浮液培養基(293 SFM II，Invitrogen 11686-029)中。在QPatch自動機中在32-35℃下將細胞保持於懸浮液培養基中直至使用，此時將等分試樣轉移至含有0.3% v/v DMSO之胞外溶液(以mM為單位：NaCl 150；KCl 4；CaCl2 1.2；MgCl2 1；HEPES 10；用NaOH調節至pH 7.4)，且施用至測試板。用膜片-電壓-箝制技術在全細胞組態中使用內部溶液(以mM為單位：KCl，140；NaCl，10；MgCl2，1；HEPES；10；EGTA；5；KOH下pH=7.2)量測K+流。使用QPatch自動機之內部貝塞爾(Bessel)過濾器在2kHz截止頻率下低通過濾流且使其在10kHz下數位化。由-80mV之吸持電壓藉由500-ms去極化至+20mV，隨後500-ms複極化至-40mV產生K+尾流；在複極化至-40mV結束時量測尾流振幅。實驗期間每10秒重複脈衝圖案，在胞外溶液中3分鐘後量測基線K+流，隨後施用含有化合物之測試溶液，且施用至細胞3分鐘後量測化合物存在下之K+流。藉由以下製備各別測試溶液：(1)將測試化合物溶解於純DMSO中，(2)在胞外溶液中稀釋此DMSO溶液，及(3)進一步添加DMSO，使得最終測試溶液具有300nM或3000nM之濃度之測試化合物且含有0.3% v/v DMSO。藉由化合物存在下之流除以基線流以阻斷%來定量化合物作用，針對各化合物進行兩次或三次實驗，且最終值表示各實驗之結果平均值。資料展示於表3中。

Claims (16)

  1. 一種式(I)化合物， 其中n表示整數1或2；X表示N或CH；R 1 表示雜芳基，其中該雜芳基為含有1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至10員單環或雙環芳族環，且其中該雜芳基獨立地未經取代或經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基；(C3-6)環烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-2)烷氧基-(C1-2)烷基；(C1-2)烷基-羰基；羥基-(C1-4)烷基；鹵素；(C1-2)氟烷基；苯基；及雜芳基，其中該雜芳基為含有1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5或6員單環芳族環，且其中該雜芳基獨立地未經取代或經(C1-4)烷基單取代；且R 2 表示(C3-6)環烷基、(C1-4)烷氧基或(C1-2)氟烷基；或其鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中n表示整數1或2；X表示N； R 1 表示獨立地經單取代或二取代之含有2或3個氮原子之5員單環雜芳基，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基、(C3-6)環烷基、(C1-2)烷氧基-(C1-2)烷基、羥基-(C1-4)烷基及(C1-2)氟烷基；或未經取代或經(C1-4)烷氧基或鹵素單取代之含有1、2或3個氮原子之9員雙環芳族環；且R 2 表示(C3-6)環烷基、(C1-4)烷氧基或三氟甲基；或其鹽。
  3. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中R 1 表示獨立地經單取代或二取代之含有2或3個氮原子之5員單環雜芳基，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-4)烷基、(C3-6)環烷基及(C1-2)氟烷基；或其鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R 2 表示三氟甲基；或其鹽。
  5. 如請求項1之化合物，其亦為式(ITA)化合物 其中 n表示整數1或2；R 1A 表示氫、(C1-4)烷基、(C3-6)環烷基、(C1-2)烷氧基-(C1-2)烷基、(C1-2)烷基-羰基、羥基-(C1-4)烷基、(C1-2)氟烷基、苯基或雜芳基，其中該雜芳基為含有1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5或6員單環芳族環，且其中該雜芳基獨立地未經取代或經(C1-4)烷基單取代；R 1B 表示氫或(C1-4)烷基；且R 2 表示(C3-6)環烷基、(C1-4)烷氧基或(C1-2)氟烷基；或其鹽。
  6. 如請求項5之化合物，其中R 1A 表示(C1-4)烷基、(C3-6)環烷基、(C1-2)烷氧基-(C1-2)烷基、羥基-(C1-4)烷基或(C1-2)氟烷基；或其鹽。
  7. 如請求項5之化合物，其中R 1A 表示(C1-4)烷基或(C3-6)環烷基；或其鹽。
  8. 如請求項5至7中任一項之化合物，其中R 1B 表示氫；或其鹽。
  9. 如請求項5至7中任一項之化合物，其中R 1B 表示甲基；或其鹽。
  10. 如請求項5至9中任一項之化合物，其中R 2 表示三氟甲基；或其鹽。
  11. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群： 2-(3-第三丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(S)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(S)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；2-(3-環丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(S)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；1-{(S)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-(3-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(S)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-(3-三氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(S)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-羥甲基-六氫吡-1-基}-2-(3-三氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(S)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-羥甲基-六氫吡-1-基}-乙酮；1-{(S)-4-[4-(2-環丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-羥甲基-六氫吡-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(S)-4-[4-(2-環丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-羥甲基-六氫吡-1-基}-2-(3-三氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-(3-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-(3-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；2-苯并咪唑-1-基-1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮； 2-(5-氟-吲哚-1-基)-1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-(5-甲氧基-吲哚-1-基)-乙酮；1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-(3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-乙酮；1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-(3-苯基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3-乙醯基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；2-[3-(1-羥基-乙基)-[1,2,4]三唑-1-基]-1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-(3-吡啶-2-基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙 酮；2-(5-乙基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-(3-三氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3-環丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；2-(3-第三丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；2-(3-環丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；2-(3-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；2-(5-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙 酮；1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-(3-異丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-(5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-(3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；及2-(3-二氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；或其鹽。
  12. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群：1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；2-(3-乙基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；2-(3-環丙基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-(2-羥基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；1-{(S)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；2-(3-乙基-吡唑-1-基)-1-{(S)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三 氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；及2-(3-環丙基-吡唑-1-基)-1-{(S)-2-羥甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-六氫吡-1-基}-乙酮；或其鹽。
  13. 一種醫藥組合物，其包含作為活性成分之如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種治療惰性賦形劑。
  14. 如請求項1至12中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥劑。
  15. 如請求項1至12中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防或治療選自由以下組成之群之疾病：自體免疫病症、發炎疾病、感染性疾病、移植排斥反應、纖維化、神經退化病症及癌症。
  16. 一種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備供預防或治療選自由以下組成之群之疾病用的藥劑：自體免疫病症、發炎疾病、感染性疾病、移植排斥反應、纖維化、神經退化病症及癌症。
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