ES2553620T3

ES2553620T3 - Bis(difluorometil)pirazoles como fungicidas

Info

Publication number: ES2553620T3
Application number: ES10793261.8T
Authority: ES
Inventors: Pierre Cristau; Sebastian Hoffmann; Joachim Kluth; Tomoki Tsuchiya; Pierre Wasnaire; Jürgen BENTING; Daniela Portz; Ulrike Wachendorff-Neumann; Stefan Hillebrand
Original assignee: Bayer CropScience AG
Current assignee: Bayer CropScience AG
Priority date: 2009-12-21
Filing date: 2010-12-17
Publication date: 2015-12-10
Anticipated expiration: 2030-12-17
Also published as: BR112012015152B1; KR20120102135A; MX344993B; US9247748B2; US20110224257A1; MX2012007200A; PL2516426T3; EP2516426B1; BR112012015152A2; WO2011076699A1; PE20130187A1; CN102781937B; US20150065541A1; KR101808074B1; US8524743B2; US20140057945A1; JP2013515028A; JP5785560B2; US20160214970A1; EP2516426A1

Abstract

Compuestos de fórmula (I),**Fórmula** en la que los símbolos tienen los siguientes significados: X representa oxígeno o azufre, G representa para G1 >=**Fórmula** G2 >=**Fórmula** G3 >=**Fórmula** o G4 >=**Fórmula** R1 representa hidrógeno o halógeno, R2 representa alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 o R2 representa un cicloalquilo C3-C8, que puede contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista: ciano, halógeno, hidroxi, oxo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C1- C4-tio, haloalquil C1-C4-tio o fenilo, o R2 representa un cicloalquenilo C5-C8 que puede contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista: ciano, halógeno, hidroxi, oxo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C1- C4-tio, haloalquil C1-C4-tio o fenilo, o R2 representa un fenilo que puede contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista: amino, halógeno, ciano, hidroxi, SH, nitro, C(>=O)H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, alquil C4-C10-cicloalquilo, cicloalquil C4-C10-alquilo, cicloalquilo C6-C14-cicloalquilo, halocicloalquil C4-C10- alquilo, alquil C5-C10-cicloalquilalquilo, cicloalquenilo C3-C8, halocicloalquenilo C3-C8, alcoxi C2-C6- alquilo, cicloalcoxi C4-C10-alquilo, alcoxi C3-C8-alcoxialquilo, alquil C2-C6-tioalquilo, alquil C2-C6- sulfinilalquilo, alquil C2-C6-sulfonilalquilo, alquil C2-C6-aminoalquilo, dialquil C3-C8-aminoalquilo, haloalquil C2-C6-aminoalquilo, cicloalquil C4-C10-aminoalquilo, alquil C2-C6-carbonilo, haloalquil C2-C6- carbonilo, cicloalquil C4-C8-carbonilo, alcoxi C2-C6-carbonilo, cicloalcoxi C4-C8-carbonilo, cicloalquil C5- C10-alcoxicarbonilo, alquil C2-C6-aminocarbonilo, dialquil C3-C8-aminocarbonilo, cicloalquil C4-C8- aminocarbonilo, haloalcoxi C2-C6-alquilo, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C8, halocicloalcoxi C3-C8, cicloalquil C4-C10-alcoxi, alquenil C2-C6-oxi, haloalquenil C2-C6-oxi, alquinil C2-C6-oxi, haloalquinil C2-C6-oxi, alcoxi C2-C6-alcoxi, alquil C2-C6-carboniloxi, haloalquil C2-C6- carboniloxi, cicloalquil C4-C8-carboniloxi, alquil C3-C6-carbonilalcoxi, alquil C1-C6-tio, haloalquil C1-C6-tio, cicloalquil C3-C6-tio, alquil C1-C6-sulfinilo, haloalquil C1-C6-sulfinilo, alquil C1-C6-sulfonilo, haloalquil C1- C6-sulfonilo, cicloalquil C3-C6-sulfonilo, tri(alquil C1-C4)sililo, alquil C1-C6-sulfonilamino, haloalquil C1-C6- sulfonilamino o -LQ, o R2 representa naftilo saturado o parcial o completamente insaturado, o indenilo, que puede contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista: ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, tri(alquil C1-C4)-sililo, bencilo, fenilo, hidroxi, SH, oxo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquenil C2-C6-oxi, alquinil C2-C6-oxi, alquil C1-C6-tio o haloalquil C1-C6-tio, o R2 representa un resto heteroarilo de 5 o 6 miembros que puede contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista: Sustituyentes en el carbono: halógeno, ciano, nitro, hidroxi, SH, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3- C6, alquil C4-C10-cicloalquilo, cicloalquil C4-C10-alquilo, cicloalquil C6-C14-cicloalquilo, alquil C5-C10- cicloalquilalquilo, alcoxi C2-C4-alquilo, alquil C2-C4-carbonilo, alcoxi C2-C6-carbonilo, alquil C2-C6- aminocarbonilo, dialquil C3-C8-aminocarbonilo, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C2-C6-carboniloxi, alquil C2-C6-carboniltio, alquil C1-C4-tio, haloalquil C1-C4-tio, alquil C1-C4-sulfinilo, haloalquil C1-C4-sulfinilo, alquil C1-C4-sulfonilo, haloalquil C1-C4-sulfonilo, tri(alquil C1-C4)sililo o -LQ, Sustituyentes en el nitrógeno: alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, alquil C4-C10- cicloalquilo, cicloalquil C4-C10-alquilo, alquil C1-C4-sulfonilo, C(>=O)H, C(>=O)Me, C(>=O)OMe, bencilo o fenilo.

Description

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R2: representa preferentemente un cicloalquilo C3-C8, que puede contener hasta seleccionándose los sustituyentes independientemente uno de otro de la siguiente lista: dos sustituyentes,

5: ciano, halógeno, hidroxi, oxo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C1-C4tio, haloalquil C1-C4-tio o fenilo,

R2: representa además preferentemente un fenilo que puede contener hasta dos seleccionándose los sustituyentes independientemente uno de otro de la siguiente lista: sustituyentes,

10 15 20: amino, halógeno, ciano, hidroxi, SH, nitro, C(=O)H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, alquil C4-C10-cicloalquilo, cicloalquil C4-C10-alquilo, cicloalquil C6-C14-cicloalquilo, halocicloalquil C4-C10-alquilo, alquil C5-C10-cicloalquilalquilo, cicloalquenilo C3-C8, halocicloalquenilo C3-C8, alcoxi C2-C6-alquilo, cicloalcoxi C4-C10-alquilo, alcoxi C3-C8-alcoxialquilo, alquil C2-C6-tioalquilo, alquil C2-C6-sulfinilalquilo, alquil C2-C6-sulfonilalquilo, alquil C2-C6-aminoalquilo, dialquil C3-C8-aminoalquilo, haloalquil C2-C6-aminoalquilo, cicloalquil C4-C10-aminoalquilo, alquil C2-C6-carbonilo, haloalquil C2-C6-carbonilo, cicloalquil C4-C8-carbonilo, alcoxi C2-C6-carbonilo, cicloalcoxi C4-C8-carbonilo, cicloalquil C5-C10-alcoxicarbonilo, alquil C2-C6aminocarbonilo, dialquil C3-C8-aminocarbonilo, cicloalquil C4-C8-aminocarbonilo, haloalcoxi C2-C6-alquilo, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C8, halocicloalcoxi C3-C8, cicloalquil C4C10-alcoxi, alquenil C2-C6-oxi, haloalquenil C2-C6-oxi, alquinil C2-C6-oxi, haloalquinil C2-C6-oxi, alcoxi C2-C6alcoxi, alquil C2-C6-carboniloxi, haloalquil C2-C6-carboniloxi, cicloalquil C4-C8-carboniloxi, alquil C3-C6carbonilalcoxi, alquil C1-C6-tio, haloalquil C1-C6-tio, cicloalquil C3-C6-tio, alquil C1-C6-sulfinilo, haloalquil C1C6-sulfinilo, alquil C1-C6-sulfonilo, haloalquil C1-C6-sulfonilo, cicloalquil C3-C6-sulfonilo, tri(alquil C1-C4)sililo, alquil C1-C6-sulfonilamino, haloalquil C1-C6-sulfonilamino o –LQ,

R2: representa además preferentemente un resto heteroarilo de 5 o 6 miembros que puede contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente uno de otro de la siguiente lista:

Sustituyentes en el carbono: halógeno, ciano, nitro, hidroxi, SH, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, alquil C4-C10-cicloalquilo, cicloalquil C4-C10-alquilo, cicloalquil C6-C14-cicloalquilo, alquil C5-C10cicloalquilalquilo, alcoxi C2-C4-alquilo, alquil C2-C4-carbonilo, alcoxi C2-C6-carbonilo, alquil C2-C6aminocarbonilo, dialquil C3-C8-aminocarbonilo, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C2C6-carboniloxi, alquil C2-C6-carboniltio, alquil C1-C4-tio, haloalquil C1-C4-tio, alquil C1-C4-sulfinilo, haloalquil C1-C4-sulfinilo, alquil C1-C4-sulfonilo, haloalquil C1-C4-sulfonilo, tri(alquil C1-C4)sililo o –LQ,

Sustituyentes en el nitrógeno: alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, alquil C4-C10-cicloalquilo, cicloalquil C4-C10-alquilo, alquil C1-C4-sulfonilo, C(=O)H, C(=O)Me, C(=O)OMe, bencilo o fenilo,

R2 representa con especial preferencia un fenilo que puede contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente uno de otro de la siguiente lista:

amino, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, alcoxi C2-C6-alquilo, alquil C2-C6-carbonilo, haloalquil C2-C6-carbonilo, alcoxi C2-C6-carbonilo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C8, halocicloalcoxi C3-C8, alquenil C2-C6-oxi, alquinil C2-C6-oxi, alcoxi C2-C6-alcoxi, alquil C1-C6-tio, haloalquil C1-C6-tio, alquil C1-C6-sulfinilo, haloalquil C1-C6-sulfinilo, alquil C1-C6-sulfonilo, haloalquil C1-C6sulfonilo o fenilo,

R2 representa con muy especial preferencia un fenilo, que puede contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente uno de otro de la siguiente lista:

cloro, flúor, bromo, yodo, ciano, nitro, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)CH3, -C(CH3)3, -CH=CH2, -CH=CHCH3, -CH2CH=CH2, -CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CHCH3, -CH2CH2CH=CH2, -C=CH, -C=CCH3, -CH2C=CH, -C=CCH2CH3, -CH2C=CCH3, -CH2CH2C=CH, -CF3, -CFH2, -CF2H, -CF2CF3, -CCl3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH3, C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, C(=O)CH2CH2CH3, C(=O)CH(CH3)2, -C(=O)CF3, -C(=O)OCH3, C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OCH2CH2CH3, -C(=O)OCH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH2CH3, -OCH2CH(CH3)2, -OCH(CH3)CH2CH3, -OC(CH3)3, -OCF3, -OCF2H, -OCH2CF3, -OCF2CF3; O-ciclohexilo, O-ciclopentilo, O-ciclopropilo, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -SCH(CH3)2, -SCH2CH2CH2CH3, -SCH2CH(CH3)2, -SCH(CH3)CH2CH3, -SC(CH3)3, -SCF3, -SCF2H, -SCH2CF3, -SCF2CF3, S(=O)Me, -S(O)CF3, -S(=O)2Me, -S(O)2CF3, -OCH2CH=CH2, -OCH2C=CH, -OCH2OCH3, -OCH2OCH2CH3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2OCH(CH3)2, trimetilsililo o fenilo,

R2 representa de forma particularmente preferente un fenilo que puede estar sustituido con hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente uno de otro de la siguiente lista:

flúor, cloro, bromo, -CH3 o fenilo,

R3 representa preferentemente hidrógeno, ciano o alquilo C1-C3,

R3 representa con especial preferencia hidrógeno o metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo,

R3 representa con muy especial preferencia hidrógeno,

RTZ

representa preferentemente cloro o hidrógeno y con especial preferencia hidrógeno,

representa preferentemente un enlace directo u oxígeno,

Q representa preferentemente un fenilo que puede contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente uno de otro de la siguiente lista:

halógeno, ciano, hidroxi, nitro, SH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C1-C4-tio, haloalquil C1-C4-tio o fenilo,

Q representa además preferentemente un resto heteroarilo de 5 o 6 miembros que puede contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente uno de otro de la siguiente lista:

Sustituyentes en el carbono:

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Explicación del procedimiento y productos intermedios

Los derivados de bis(difluorometil)pirazol de fórmula (I) se pueden preparar de distinta forma. A continuación se representan esquemáticamente los distintos procedimientos. Si no se indica lo contrario, los restos indicados presentan los significados anteriormente indicados.

Procedimiento A

Esquema 1: procedimiento A

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W1 representa acetilo, alcoxi C1-C4-carbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo o [3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-110 il]acetilo

El procedimiento A describe la preparación de compuestos de estructura (IV) mediante reacción de compuestos de estructura (II) con (III).

Se muestra en el esquema 1 (procedimiento A) una posibilidad de preparar el producto intermedio (IV) a partir del compuesto (II). Se obtiene un compuesto de fórmula general (IV) a partir de un compuesto de fórmula general (III)

15 mediante intercambio halógeno-metal y adición subsiguiente de un compuesto de fórmula (II) (véase, por ejemplo, Org. Lett. 2004, 6, 3083-3085).

El procedimiento A se lleva a cabo en presencia de un compuesto organometálico adecuado. Compuestos organometálicos preferentes son compuestos de organolitio (como, por ejemplo, butillitio) o reactivos de Grignard (como, por ejemplo, halogenuro de isopropilmagnesio).

20 El procedimiento A se lleva a cabo preferentemente con uso de uno o varios diluyentes. En la realización del procedimiento se tienen en cuenta preferentemente disolventes apróticos como, por ejemplo, dioxanos, glima, dietiléter o tetrahidrofurano. Se prefiere especialmente el uso de tetrahidrofurano.

Las temperaturas de reacción se pueden variar en la realización del procedimiento A en un gran intervalo. En el caso de reacciones de intercambio halógeno-metal se trabaja por lo general a temperaturas de -120 °C a +150 °C,

25 preferentemente a temperaturas de -120 °C a +60 °C, con muy especial preferencia a -120 °C a 0 °C. Tras la adición del compuesto (II) se trabaja preferentemente a -80 °C a +50 °C.

Para la realización del procedimiento A se usa por mol de compuesto de fórmula (III) en general de 1 a 2 moles, preferentemente 1 mol del compuesto organometálico. La duración de la reacción es de 1 a 48 horas. El procesamiento se realiza según procedimientos habituales. En caso de necesidad se purifican los compuestos

30 mediante recristalización, destilación o cromatografía o se pueden usar dado el caso también en la siguiente etapa sin purificación previa.

Procedimiento B

Esquema 2: procedimiento B

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W1 representa acetilo, alcoxi C1-C4-carbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo o [3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1il]acetilo

R1a representa F, Cl, Br, I

El procedimiento B describe la preparación de compuestos de estructura (V-a) mediante halogenación de compuestos de estructura (IV).

Se obtiene un compuesto de fórmula general (V-a) en la que R1a = F, Cl, Br e I, a partir de un compuesto de fórmula general (IV) mediante halogenación (véanse, por ejemplo, los documentos WO 06/133216, WO 04/108692, J. Med. Chem., 1991, 34, 108-122, EP0796846, J. Antibiot, 1988, 41, 134-138, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 52095212, Chem. Eur. J., 2004, 5640-5648, Russ. J. Org. Chem., 2007, 50-55).

Como disolventes se pueden usar todos los disolventes inertes habituales en las condiciones de reacción o se puede realizar la reacción en mezclas de dos o varios de estos disolventes. Se prefiere usar el disolvente diclorometano.

Como fuentes de halógeno se puede usar, por ejemplo, trifluoruro de dietilaminoazufre, selectflúor, deoxoflúor, cloruro de tionilo, PBr3 y cloruro de metanosulfonilo.

Los materiales de partida y el agente de halogenación se usan en cantidades equimolares. El agente de halogenación se puede usar también en exceso. La reacción se lleva a cabo normalmente a temperaturas de -80 °C a +80 °C y preferentemente de 0 °C a +40 °C, pero se puede llevar a cabo también a temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. El tiempo de reacción varía en función de la escala de reacción y de la temperatura de reacción, pero se encuentra por lo general entre algunos minutos y 48 horas.

Tras finalización de la reacción se separan los compuestos (V-a) de la mezcla de reacción mediante una de las técnicas de separación habituales. En caso de necesidad se pueden purificar los compuestos mediante recristalización, destilación o cromatografía o se pueden usar dado el caso también en la siguiente etapa sin purificación previa.

Procedimiento C

Esquema 3: procedimiento C

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R1a representa F, Cl, Br, I

Se muestra en el esquema 3 (procedimiento C) una posibilidad de preparar el producto intermedio (VI-a) a partir del compuesto (V-a).

Se obtiene un compuesto de fórmula general (VI-a) a partir de un compuesto de fórmula general (V-a) mediante intercambio halógeno-metal y subsiguiente adición de un electrófilo (por ejemplo, DMF), véase por ejemplo Tetrahedron, 2006, 62, 9017-9037; Org. Lett. 2005, 7, 339-342; Synthesis, 1987, 11, 998-1001.

El procedimiento C se lleva a cabo en presencia un compuesto organometálico adecuado. Son compuestos organometálicos preferentes compuestos de organolitio (como, por ejemplo, butillitio).

El procedimiento C se lleva a cabo preferentemente con uso de uno o varios diluyentes. En la realización del procedimiento C se tienen en cuenta preferentemente disolventes apróticos (como, por ejemplo, dioxanos, glima, dietiléter o tetrahidrofurano). Se prefiere especialmente dietiléter.

Las temperaturas de reacción pueden variar en la realización del procedimiento A en un gran intervalo. En el caso de reacciones de intercambio halógeno-metal se trabaja por lo general a temperaturas de -120 °C a +150 °C,

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Esquema 5: procedimiento E

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Se muestra en el esquema 5 (procedimiento E) una posibilidad de preparar el producto intermedio (X-a) o los compuestos de fórmula (I-a) según la invención a partir del compuesto (VIII).

Se obtiene un compuesto de fórmula general (X-a) o (I-a) a partir de un alqueno de fórmula general (IX) y compuesto

(VIII) mediante una reacción de cicloadición (véanse, por ejemplo, los documentos WO08/013622 y Synthesis, 1987, 11, 998-1001).

Los alquenos (IX) se encuentran comercialmente disponibles o se pueden adquirir a partir de precursores comercialmente disponibles según protocolos descritos en la literatura (por ejemplo, a partir de cetonas o aldehídos mediante una olefinación de Wittig o de Horner-Wadsworth-Emmons: Chem. Rev. 1989, 89, 863-927 y Julia Olefinierung: Tetrahedron Lett, 1973, 14, 4833-4836; Peterson-Olefinierung: J. Org. Chem. 1968, 33, 780).

El procedimiento E se lleva a cabo en presencia de una base adecuada. Son bases preferentes aminas terciarias (por ejemplo, trietilamina), carbonatos de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, hidrogenocarbonatos y fosfatos.

El procedimiento E se lleva a cabo preferentemente con uso de uno o varios diluentes. En la realización del procedimiento E se tienen en cuenta preferentemente disolventes orgánicos inertes (como, por ejemplo, tolueno y hexano). Igualmente se tiene en cuenta agua como disolvente. Alternativamente se puede llevar a cabo el procedimiento E en un exceso del alqueno (IX).

Normalmente se dispone una base adecuada y la olefina (IX) y se añade compuesto (VII). Alternativamente se disponen los compuestos (VIII) y (IX) y se añade una base adecuada.

Las temperaturas de reacción se pueden variar en la realización del procedimiento E en un amplio intervalo. En general se trabaja a temperaturas de -120 °C a +150 °C, preferentemente a temperaturas de -10 °C a +100 °C, con muy especial preferencia de 0 °C a 30 °C.

Para la realización del procedimiento E se usa por mol de compuesto de fórmula (VIII) en general de 0,5 a 5 mol, preferentemente 1 mol del alqueno (IX). La duración de la reacción lleva de 1 a 48 horas. El procesamiento se realiza según procedimientos habituales. En caso de necesidad se purifican los compuestos mediante recristalización, destilación o cromatografía o se pueden usar dado el caso también en la siguiente etapa sin purificación previa.

Procedimiento F

Esquema 6: procedimiento F

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Se muestra en el esquema 6 (procedimiento F) una posibilidad de preparar el producto intermedio (X-b) o los compuestos de fórmula (I-b) según la invención a partir del compuesto (VIII).

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Se describen ácidos que se pueden usar para esta reacción de desprotección de grupos t-butoxicarbonilo y benciloxicarbonilo, por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico u otros ácidos como se describen en la literatura (por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis"; tercera edición; 1999; página 494-653).

La reacción se lleva a cabo normalmente a temperaturas de 0 °C a +150 °C y preferentemente a temperatura ambiente, pero se puede llevar a cabo también a temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. El tiempo de reacción varía en función de la escala de reacción y de la temperatura de reacción pero se encuentra por lo general entre una media hora y 72 horas.

Tras finalizar la reacción se separan los compuestos (XII) de la mezcla de reacción mediante una de las técnicas de separación habituales. En caso de necesidad se pueden purificar los compuestos mediante recristalización, destilación o cromatografía o, en caso de que se desee, se pueden usar en la siguiente etapa sin purificación previa. Además es posible aislar el compuesto de fórmula general (XII) como sal, por ejemplo, como sal del ácido clorhídrico

o del ácido trifluoroacético.

Procedimiento H

Esquema 8: procedimiento H

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W2 representa cloro u OH

Xa representa oxígeno

Se muestra en el esquema 8 una posibilidad de sintetizar compuestos de fórmula (Ia), a partir de los compuestos

(XII) correspondientes.

Se puede sintetizar un compuesto de fórmula general (Ia) análogamente a los protocolos descritos en la literatura (véase, por ejemplo, el documento WO 07/147336), mediante una reacción de acoplamiento de un compuesto con la fórmula general (XII) correspondiente con un sustrato de fórmula general (XIIIa) con W2a = cloro, dado el caso en presencia de un captador de ácido / base.

Se encuentran comercialmente disponibles compuestos (XIIIa) (W2a = cloro) o (XIIIb) (W2b = OH) o se pueden sintetizar mediante procesos descritos en la literatura (véanse, por ejemplo, los documentos WO 08/013622 y WO 08/013925). Adicionalmente se puede sintetizar un sustrato con la fórmula general (XIIIa) con W2a = cloro, a partir del ácido correspondiente (W2b = OH) mediante cloración con uso de procesos conocidos de la literatura (por ejemplo, Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852, y literatura ahí citada).

Los sustituyentes en R2 pueden modificarse en todas las etapas de la síntesis en las que aparecen para los protocolos de reacción conocidos en general por el experto en la técnica. De este modo por ejemplo se pueden alquilar funcionalidades OH, NH2 o SH según procedimientos conocidos con halogenuros o sulfatos adecuados (véase, por ejemplo, J. March: Advanced Organic Chemistry -Reactions, Mechanisms, and Structures, cuarta edición (1992), Wiley, Nueva York, páginas 388-390, 406-407, 411-415), acilar con uso de ácidos carboxílicos, cloruros de ácido carboxílico o anhídridos de ácido carboxílico adecuados (véase J. March: Advanced Organic Chemistry -Reactions, Mechanisms, and Structures, cuarta edición (1992), Wiley, Nueva York, páginas 392-400, 409, 417-419) o se sulfonilan con uso de cloruros de sulfonilo adecuados (véase, J. March: Advanced Organic Chemistry -Reactions, Mechanisms, and Structures, cuarta edición (1992), Wiley, Nueva York, páginas 496-500). También se pueden transformar mediante compuestos hidroxi con agentes de halogenación en halogenuros correspondientes (véase, por ejemplo, J. March: Advanced Organic Chemistry -Reactions, Mechanisms, and Structures, cuarta edición (1992), Wiley, Nueva York, páginas 431-434). Estos halogenuros se pueden eterificar de nuevo con ayuda de compuestos hidroxi adecuados (véase, por ejemplo, J. March: Advanced Organic Chemistry

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Esquema 9: procedimiento I

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Se muestra en el esquema 9 una posibilidad de sintetizar compuestos de fórmula (I-c), en la que Xb = azufre a partir de compuestos (Ia) correspondientes, en los que Xa es oxígeno.

Como disolventes se pueden usar todos los disolventes inertes habituales en las condiciones de reacción como, por ejemplo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol), éteres cíclicos y acíclicos (por ejemplo, dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), hidrocarburos aromáticos halogenados (por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), ésteres de ácido carboxílico (por ejemplo, acetato de etilo) y amidas (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida), y la reacción se puede llevar a cabo en mezclas de dos o más de estos disolventes. Los disolventes preferentes son cloroformo y 1,2-dimetoxietano.

Reactivos de sulfuración adecuados son, por ejemplo, reactivo de Lawesson (véase, Tetrahedron 1986, 42, 65556564, Tetrahedron Lett. 1993, 46, 7459-7462) y pentasulfuro de fósforo. Se usan el material de partida y el reactivo de sulfuración en cantidades equimolares, pero el reactivo de sulfuración se puede usar, dado el caso, también en exceso.

La reacción se lleva a cabo normalmente a temperaturas de 0 ° C a 150 °C y preferentemente de 0 °C a 100 °C, pero se puede llevar a cabo también a temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. El tiempo de reacción varía en función de la escala de la reacción y de la temperatura de reacción, pero por lo general se encuentra entre algunos minutos y 48 horas.

Tras finalizar la reacción, se separan los compuestos (Ib), en los que Xb = azufre, de la mezcla de reacción mediante una de las técnicas habituales. En caso de necesidad se purifican los compuestos mediante recristalización, destilación o cromatografía.

Procedimiento J

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RTZ representa un halógeno

Se muestra en el esquema 10 (procedimiento J) una posibilidad de preparar el producto intermedio (X-d) o los compuestos de fórmula (I-d) de acuerdo con la invención de fórmula (I-d) a partir del compuesto (X-a) o (I-a).

Se obtiene un compuesto de fórmula general (X-d) o (I-d) a partir del compuesto (X-a) o (I-a) mediante halogenación (véanse, por ejemplo, los documentos WO 08/013622, WO 05/040159 y Synthesis, 1987, 11, 998-1001).

Como disolventes se pueden usar todos los disolventes inertes habituales en las condiciones de reacción como, por ejemplo, éteres cíclicos y acíclicos (por ejemplo, dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), hidrocarburos aromáticos halogenados (por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), ácidos carboxílicos (por ejemplo, ácido acético) y ésteres de ácido carboxílico (por ejemplo, acetato de etilo), y la reacción se puede llevar a cabo en mezclas de dos o más de estos disolventes. Los

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disolventes preferentes son cloroformo y ácido acético.

Reactivos de halogenación preferentes son, por ejemplo, N-clorosuccinimida, HCIO y cloro (reactivos de cloración), N-bromosuccinimida, HBrO y bromo (reactivos de brominación), N-fluorodibencenosulfonimidas (NFSI) y F2 (reactivos de fluoración) o N-yodosuccinimida, ICl y yodo (reactivos de yodinación, véase J. March: Advanced Organic Chemistry -Reactions, Mechanisms, and Structures, cuarta edición (1992), Wiley, Nueva York, páginas 531 -534; D. Kikelj, U. Urleb in Science of Synthesis, 11 (2001), páginas 749-751). Se usan el material de partida y el reactivo de halogenación en cantidades equimolares, pero el reactivo de halogenación se puede usar dado el caso también en exceso.

La reacción se lleva a cabo normalmente a temperaturas de -10 °C a +200 °C, y preferentemente de 0 °C a 100 °C, pero se puede llevar a cabo también a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. El tiempo de reacción varía en función de la escala de la reacción y de la temperatura de reacción, pero en general se encuentra entre algunos minutos y 48 horas.

Tras finalizar la reacción, se separan los compuestos (X-d) o (I-d) de la mezcla de reacción mediante una de las técnicas habituales. En caso de necesidad se pueden purificar los compuestos mediante recristalización, destilación

o cromatografía.

Un objeto adicional de la invención se refiere al uso no médico de derivados de bis(difluorometil)pirazol de acuerdo con la invención para combatir microorganismos no deseados.

Un objeto adicional de la invención se refiere a un agente para combatir microorganismos no deseados, que comprende al menos un derivado de bi(difluorometil)tiazol de acuerdo con la presente invención.

Además la invención se refiere a un procedimiento para combatir microorganismos no deseados, caracterizado porque los derivados de bis(difluorometil)pirazol de acuerdo con la invención se aplican sobre los microorganismos y/o en su hábitat.

Además la invención se refiere a una semilla que se trató con al menos un derivado de bis(difluorometil)pirazol de acuerdo con la invención.

Un último objeto de la invención se refiere a un procedimiento para la protección de semilla frente a microorganismos no deseados con uso de una semilla tratada con al menos un derivado de bis(difluorometil)pirazol de acuerdo con la presente invención.

Las sustancias de acuerdo con la invención presentan un efecto microbicida fuerte y se pueden usar para combatir microorganismos no deseados como hongos y bacterias, en protección de plantas y en protección de materiales.

Los derivados de bis(difluorometil)pirazol de acuerdo con la invención de fórmula (I) poseen muy buenas propiedades fungicidas y se pueden usar en la protección de plantas, por ejemplo, para combatir

Plasmodiophoromycetes, Oomycetes, Chytridiomycetes, Zygomycetes, Ascomycetes, Basidiomycetes y Deuteromycetes.

En la protección de plantas se pueden usar bactericidas para combatir Pseudomonadaceae, Rhizobiaceae, Enterobacteriaceae, Corynebacteriaceae y Streptomycetaceae.

Los agentes fungicidas de acuerdo con la invención se pueden usar curativa o protectoramente para combatir hongos fitopatógenos. La invención se refiere por tanto a procedimientos curativos y protectores para combatir hongos fitopatógenos con el uso de principios activos o agentes de acuerdo con la invención, que se aplican sobre la semilla, la planta o partes de planta, los frutos o el suelo en el que crecen las plantas.

Los agentes de acuerdo con la invención para combatir hongos fitopatógenos en protección de plantas comprenden una cantidad efectiva, pero no fitotóxica, de los principios activos de acuerdo con la invención. “Cantidad efectiva, pero no fitotóxica” significa una cantidad de los agentes de acuerdo con la invención que es suficiente, por un lado, para controlar satisfactoriamente o eliminar completamente la enfermedad fúngica de la planta y que, por otro lado, no conduce a síntoma notorio alguno de fitotoxicidad. Esta cantidad aplicada puede variar en general en un intervalo mayor. Depende de varios factores, por ejemplo, de los hongos que se van a combatir, la planta, las condiciones climáticas, y los compuestos activos de los agentes de acuerdo con la invención.

De acuerdo con la invención, se pueden tratar todas las plantas y partes de la planta. Por plantas se entienden, a este respecto, todas las plantas y poblaciones de plantas, como plantas silvestres deseadas y no deseadas o plantas de cultivo (incluyendo plantas de cultivo de aparición natural). Las plantas de cultivo pueden ser plantas que pueden obtenerse mediante procedimientos de crianza y optimización convencionales o mediante procedimientos biotecnológicos y de tecnología genética o combinaciones de estos procedimientos, incluyendo las plantas transgénicas e incluyendo las especies de plantas protegibles por el derecho de protección de variedades o las variedades de plantas no protegibles. Por partes de planta debe entenderse todas las partes y órganos de la planta

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oryzae; especies de Tapesia, como por ejemplo Tapesia acuformis; especies de Thielaviopsis, como por ejemplo Thielaviopsis basicola;

enfermedades de espigas y panículas (mazorcas de maíz inclusive) provocadas, por ejemplo, por especies de Alternaria, como por ejemplo Alternaria spp.; especies de Aspergillus, como por ejemplo Aspergillus flavus; especies de Cladosporium, como por ejemplo Cladosporium spp.; especies de Claviceps, como por ejemplo Claviceps purpurea; especies de Fusarium, como por ejemplo Fusarium culmorum; especies de Gibberella, como por ejemplo Gibberella zeae; especies de Monographella, como por ejemplo Monographella nivalis; especies de Stagonospora, como por ejemplo Stagonospora nodorum;

enfermedades provocadas por ustilaginales como, por ejemplo, por especies de Sphacelotheca, como por ejemplo Sphacelotheca reiliana; especies de Tilletia, como por ejemplo Tilletia caries o Tilletia controversa; especies de Urocystis, como por ejemplo Urocystis occulta; especies de Ustilago, como por ejemplo Ustilago nuda;

putrefacción de la fruta provocada, por ejemplo, por especies de Aspergillus, como por ejemplo Aspergillus flavus; especies de Botrytis, como por ejemplo Botrytis cinerea; especies de Penicillium, como por ejemplo Penicillium expansum o Penicillium purpurogenum; especies de Rhizopus, como por ejemplo, Rhizopus stolonifer; especies de Sclerotinia, como por ejemplo Sclerotinia sclerotiorum; especies de Verticilium, como por ejemplo Verticilium alboatrum;

putrefacciones y marchitación de semillas, así como enfermedades de arbolitos, provocadas, por ejemplo, por especies de Alternaria, como por ejemplo Alternaria brassicicola; especies de Aphanomyces, como por ejemplo Aphanomyces euteiches; especies de Aspergillus, como por ejemplo Aspergillus flavus; especies de Cladosporium, como por ejemplo Cladosporium herbarum; especies de Cochliobolus, como por ejemplo Cochliobolus sativus; (forma de conidios: Drechslera, Bipolaris Syn: Helminthosporium); especies de Colletotrichum, como por ejemplo Colletotrichum coccodes; especies de Fusarium, como, por ejemplo, Fusarium culmorum; especies de Gibberella, como por ejemplo Gibberella zeae; especies de Macrophomina, como por ejemplo Macrophomina phaseolina; especies de Microdochium, como por ejemplo Microdochium nivale; especies de Monographella, como por ejemplo Monographella nivalis; especies de Penicillium, como por ejemplo Penicillium expansum; especies de Phoma, como por ejemplo Phoma lingam; especies de Phomopsis, como por ejemplo Phomopsis sojae; especies de Phytophthora, como por ejemplo Phytophthora cactorum; especies de Pyrenophora, como por ejemplo Pyrenophora graminea; especies de Pyricularia, como por ejemplo Pyricularia oryzae; especies de Pythium, como por ejemplo Pythium ultimum; especies de Rhizoctonia, como por ejemplo Rhizoctonia solani; especies de Rhizopus, como por ejemplo Rhizopus oryzae; especies de Sclerotium, como por ejemplo Sclerotium rolfsii; especies de Septoria, como por ejemplo Septoria nodorum; especies de Typhula, como por ejemplo Typhula incarnata; especies de Verticillium, como por ejemplo Verticillium dahliae;

enfermedades cancerígenas, agallas y excrecencias nudosas, provocadas, por ejemplo, por especies de Nectria, como por ejemplo Nectria galligena;

enfermedades marchitantes provocadas, por ejemplo, por especies de Monilinia, como por ejemplo Monilinia laxa;

deformaciones de hojas, flores y frutos provocadas, por ejemplo, por especies de Exobasidium, como por ejemplo Exobasidium vexans; especies de Taphrina, como por ejemplo Taphrina deformans;

enfermedades degenerativas de plantas leñosas provocadas, por ejemplo, por especies de Esca, como por ejemplo Phaemoniella clamydospora, Phaeoacremonium aleophilum y Fomitiporia mediterranea; especies de Ganoderma, como por ejemplo Ganoderma boninense;

enfermedades de flores y semillas provocadas, por ejemplo, por especies de Botrytis, como por ejemplo Botrytis cinerea;

enfermedades de bulbos de plantas provocadas, por ejemplo, por especies de Rhizoctonia, como por ejemplo Rhizoctonia solani; especies de Helminthosporium, como por ejemplo, Helminthosporium solani;

enfermedades provocadas por agentes patógenos bacterianos, como por ejemplo especies de Xanthomonas, como por ejemplo Xanthomonas campestris pv. oryzae; especies de Pseudomonas, como por ejemplo Pseudomonas syringae pv. lachrymans; especies de Erwinia, como por ejemplo Erwinia amylovora;

Preferentemente se pueden combatir las siguientes enfermedades de habas de soja:

enfermedades fúngicas en hojas, tallos, vainas y semillas causadas, por ejemplo, por mancha foliar por Alternaria (Alternaria spec. atrans tenuissima), antracnosis (Colletotrichum gloeosporoides dematium var. truncatum), mancha parda (Septoria glycines), mancha foliar y añublo de la hoja por Cercospora (Cercospora

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kikuchii), añublo de la hoja por Choanephora (Choanephora infundibulifera trispora (Syn.)), mancha foliar por Dactuliophora (Dactuliophora glycines), mildiu de la remolacha (Peronospora manshurica), añublo por Drechslera (Drechslera glycini), mancha foliar de ojo de rana (Cercospora sojina), mancha foliar por Leptosphaerulina (Leptosphaerulina trifolii), mancha foliar por Phyllostica (Phyllosticta sojaecola), añublo de la vaina y tronco (Phomopsis sojae), oidio de los cereales (Microsphaera diffusa), mancha foliar por Pyrenochaeta (Pyrenochaeta glycines), rizoctonia aérea, de follaje, y añublo de telaraña (Rhizoctonia solani), roya (Phakopsora pachyrhizi, Phakopsora meibomiae), sarna (Sphaceloma glycines), añublo de la hoja por Stemphylium (Stemphylium botryosum), Target Spot (Corynespora cassiicola).

Enfermedades fúngicas en raíces y de la base del tallo causadas, por ejemplo, por podredumbre de la raíz negra (Calonectria crotalariae), podredumbre de carbón vegetal (Macrophomina phaseolina), añublo o marchitamiento por Fusarium, podredumbre de la raíz y podredumbre de vaina y collar (Fusarium oxysporum, Fusarium orthoceras, Fusarium semitectum, Fusarium equiseti), podredumbre de la raíz por Mycoleptodiscus (Mycoleptodiscus terrestris), Neocosmospora (Neocosmopspora vasinfecta), añublo de vaina y tronco (Diaporthe phaseolorum), cáncer de tronco (Diaporthe phaseolorum var. caulivora), podredumbre por Phytophthora (Phytophthora megasperma), podredumbre parda del tronco (Phialophora gregata), podredumbre por Pythium (Pythium aphanidermatum, Pythium irregulare, Pythium debaryanum, Pythium myriotylum, Pythium ultimum), podredumbre de la raíz por Rhizoctonia, putrefacción del tronco, y enfermedad de los plantones (Rhizoctonia solani), putrefacción del tronco por Sclerotinia (Sclerotinia sclerotiorum), añublo por Sclerotinia Southern (Sclerotinia rolfsii), podredumbre de la raíz por Thielaviopsis (Thielaviopsis basicola).

Los principios activos de acuerdo con la invención presentan también un efecto reforzante muy bueno en plantas, por tanto son adecuados para la movilización de fuerzas de defensa propias de la planta frente a infestación por microorganismos no deseados.

Por sustancias de refuerzo de plantas (que inducen resistencia) se entiende a este respecto aquellas sustancias que pueden estimular el sistema defensivo de plantas de modo que las plantas tratadas en la inoculación subsiguiente con organismos no deseados desarrollan resistencia contra estos microorganismos.

Por microorganismos no deseados se entienden en el presente caso hongos fitopatógenos y bacterias. Las sustancias de acuerdo con la invención se pueden usar por tanto para proteger plantas en un periodo de tiempo deseado tras el tratamiento contra la infestación por los agentes patógenos dañinos citados. El periodo de tiempo dentro del cual se desarrolla esta protección se extiende en general de 1 a 10 días, preferentemente de 1 a 7 días tras el tratamiento de las plantas con los principios activos.

La buena tolerancia de las plantas a los principios activos en las concentraciones necesarias para combatir enfermedades de plantas permite un tratamiento de partes de plantas aéreas, de plantas y semillas y del suelo.

A este respecto se pueden usar con éxito especialmente bueno los principios activos de acuerdo con la invención para combatir enfermedades en cultivos de vino, frutales, patatas y hortalizas como, por ejemplo particularmente contra hongos de Mehltau falsos, oomicetos, como por ejemplo especies de Phytophthora, Plasmopara, Pseudoperonospora y Pythium.

Los principios activos de acuerdo con la invención son adecuados también para el aumento del rendimiento de la cosecha. Estos son además de baja toxicidad y presentan una buena tolerancia de las plantas.

Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar, dado el caso, en concentraciones o cantidades de aplicación determinadas también como herbicidas, protectores, reguladores del crecimiento o agentes para mejorar las propiedades de las plantas, o como microbicidas, por ejemplo, como fungicidas, antimicóticos, bactericidas, viricidas (incluyendo agentes contra viroides) o como agentes contra MLO (organismo similar a micoplasma) y RLO (organismo similar a Rickettsia). Pueden usarse, dado el caso, también como insecticidas. Se pueden usar, dado el caso, también como productos intermedios o iniciales para la síntesis de otros principios activos.

Los principios activos de acuerdo con la invención son adecuados por su buena tolerancia de las plantas, toxicidad favorable en animales de sangre caliente y buena tolerancia ambiental para la protección de plantas y órganos de plantas, para aumentar los rendimientos de cosecha, mejorar la calidad de los productos de cosecha en agricultura, en horticultura, en cría de animales, en bosques, en jardines e instalaciones de tiempo libre, en la protección de existencias y materiales, así como en el sector de la higiene. Se pueden usar preferentemente como agentes fitosanitarios. Son eficaces contra los tipos de sensibilidad normal y resistentes, así como contra todos o algunos de los estados de desarrollo.

El tratamiento de acuerdo con la invención de plantas y partes de planta con los principios activos o agentes se realiza directamente o mediante acción sobre su entorno, hábitat o espacio de almacenamiento según los procedimientos de tratamiento habituales, por ejemplo, mediante inmersión, rociado, pulverización, regado, vaporización, espolvoreo, nebulización, dispersión, espumación, pintado, untado, vertido (brebajes), riego por goteo y en material reproductivo, especialmente en semillas, además de desinfección en seco, desinfección en húmedo,

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incrustaciones, envolturas de una o varias capas y similares. Además también es posible aplicar los principios activos según los procedimientos de ultra-bajo volumen o inyectar el preparado de principio activo o propiamente el principio activo en el suelo.

Los principios activos o agentes de acuerdo con la invención se pueden usar además en la protección de materiales para la protección de materiales industriales contra la infestación y destrucción por microorganismos no deseados como, por ejemplo, hongos.

Por materiales industriales se entienden en lo que respecta al presente contexto materiales sin vida, que se pueden producir para el uso en la industria. Por ejemplo, pueden ser materiales industriales que se deberían proteger contra el cambio o la destrucción microbiana con los principios activos de acuerdo con la invención, adhesivos, pegamentos, papel y cartón, materiales textiles, cuero, madera, pinturas y artículos de plástico, lubricantes refrigeradores y otros materiales, que pueden ser infestados o destruidos por microorganismos. En el contexto de materiales que se deben protegen se encuentran también partes de instalaciones de producción, por ejemplo circuitos de refrigeración que se pueden ver perjudicados por la multiplicación de hongos y/o microorganismos. En el contexto de la presente invención son de mencionar como materiales industriales preferentemente adhesivos, pegamentos, papel y cartón, cuero, madera, pinturas, lubricantes refrigeradores y líquidos de transmisión de calor, con particular preferencia madera. Los principios activos o agentes de acuerdo con la invención pueden evitar efectos desventajosos como putrefacción, deterioro, dis-y descoloración o enmohecimiento.

El procedimiento de acuerdo con la invención para combatir hongos no deseados se puede usar también para la protección de los denominados artículos de almacén. A este respecto por “artículos de almacén” se entienden sustancias naturales de origen vegetal o animal y sus formas procesadas, que se han tomado de la naturaleza para los que se desea protección a largo plazo. Se pueden proteger artículos de almacén de origen vegetal, tales como plantas o partes de las mismas, por ejemplo, troncos, hojas, tubérculos, semillas, frutas, granos, en el estado recién cosechado o en forma procesada, tal como pre-secados, humedecidos, triturados, molidos, prensados o tostados. Los artículos de almacén también comprenden madera, bien en la forma de madera cruda, tal como madera de construcción, postes y barreras de tendido eléctrico, o en la forma de productos acabados, como muebles. Los artículos de almacén de origen animal son, por ejemplo, pellejos, cuero, pieles y cabellos. Los principios activos de acuerdo con la presente invención pueden evitar efectos desventajosos, tales como putrefacción, deterioro, dis-y descoloración o enmohecimiento.

Como microorganismos capaces de provocar una degradación o un cambio de los materiales industriales, son de citar, por ejemplo, bacterias, hongos, levaduras, algas y organismos mucilagenosos. Los principios activos de acuerdo con la invención actúan preferentemente contra hongos, particularmente mohos, hongos que decoloran la madera y hongos que destruyen la madera (basidiomicetos), así como contra organismos mucilagenosos y algas. Se pueden citar microorganismos de los siguientes géneros como ejemplos: Alternaria, como Alternaria tenuis, Aspergillus, como Aspergillus niger, Chaetomium, como Chaetomium globosum, Coniophora, como Coniophora puetana, Lentinus, como Lentinus tigrinus, Penicillium, como Penicillium glaucum, Polyporus, como Polyporus versicolor, Aureobasidium, como Aureobasidium pullulans, Sclerophoma, como Sclerophoma pityophila, Trichoderma, como Trichoderma viride, Escherichia, como Escherichia coli, Pseudomonas, como Pseudomonas aeruginosa, y Staphylococcus, como Staphylococcus aureus.

La presente invención se refiere además a un agente para combatir microorganismos no deseados, que comprende al menos uno de los derivados de bis(difluorometil)pirazol de acuerdo con la invención. Preferentemente se trata de agentes fungicidas que contienen agentes coadyuvantes, disolventes, vehículos, tensioactivos o extensores de uso en agricultura.

De acuerdo con la invención vehículo significa una sustancia natural o sintética, orgánica o inorgánica que se mezcla o combina con los principios activos para hacerlo más fácil de aplicar, especialmente para la aplicación a plantas o partes de plantas o semillas. El vehículo, que puede ser sólido o líquido, es en general inerte y debería ser adecuado para el uso en agricultura.

Se tienen en cuenta como vehículos sólidos por ejemplo, sales de amonio y polvos minerales naturales como caolín, arcilla, talco, creta, cuarzo, atapulgita, montmorillonita o tierra de diatomeas y polvos minerales sintéticos como sílice de alta dispersión, óxido y silicatos de aluminio; como vehículos sólidos para gránulos se tienen en cuenta: por ejemplo, rocas naturales rotas y fraccionadas como calcita, mármol, piedra pómez, sepiolita, dolomita, así como gránulos sintéticos de polvos inorgánicos y orgánicos, así como gránulos de material orgánico como papel, serrín, cáscaras de coco, mazorcas de maíz y tallos de tabaco; como agentes emulsionantes y/o espumantes se tienen en cuenta: por ejemplo, agentes emulsionantes no ionogénicos y aniónicos como éster de ácido graso y polioxietileno, éteres de alcohol graso y polioxietileno, por ejemplo, alquilaril-poliglicoléteres, alquilsulfonatos, alquilsulfatos, arilsulfonatos, así como hidrolizados de albúmina; como agentes de dispersión se tienen en cuenta sustancias no iónicas y/o iónicas, por ejemplo, de las clases de alcohol-POE-y/o POP-éteres, ésteres de ácido y/o de POP-POE, alquil-aril-y/o POP-POE-éteres, aductos grasos y/o de POP-POE, derivados de POE-y/o POP-poliol, aductos de POE-y/o POP-sorbitán o azúcar, sulfatos, sulfonatos y fosfatos de alquilo o arilo o los aductos de PO-éter

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acetato de etilo (10 ml) N-clorosuccinimida (85,5 mg). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a reflujo. Se añadió a esta mezcla de reacción a temperatura ambiente 3-fluoro-2-vinilbenzaldehído (160 mg) e hidrogenocarbonato de potasio (106,7 mg) y a continuación una gota de agua. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente se adicionó a la mezcla de reacción acetato de etilo y agua y se extrajo con acetato de etilo.

5 Se secaron los extractos orgánicos en sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía. Se obtuvo 4-{4-[5-(2-fluoro-6-formilfenil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}piperidin1-carboxilato de terc-butilo (110 mg)

RMN 1H (DMSO-d6): 10,26 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,76 (dd, 1 H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,62-7,57 (m, 1H), 6,55 (t, 1H), 4,08-3,90 (m, 3H), 3,53 (dd, 1H), 3,40-3,30 (m, 1H), 2,05-2,00 (m, 2H), 1,62-1,52 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), logP

10 (HC02H): 3,62

Procedimiento G y H

2-{3-[2-(1-{[3,5-Bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil}piperidin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-4,5-dihidro-1,2-oxazol-5-il}

3-fluorobenzaldehído (I-17)

Se añadió por goteo a una solución de 4-{4-[5-(2-fluoro-6-formilfenil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2

15 il}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (112 mg) en diclorometano a 0 °C una solución 4 molar de ácido clorhídrico (4,0 eq.) en 1,4-dioxano. Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C y luego se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 horas se eliminaron el disolvente y el ácido clorhídrico en exceso. Se obtuvo cloruro de 4-{4-[5-(2-fluoro-6-formilfenil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2-il} piperidinio (XII-10).

Se añadió a una solución de ácido [3,5-bis-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]acético (58 mg) en diclorometano (20 ml) a

20 0 °C cloruro de oxalilo (94,5 mg) y una gota de N,N-dimetilformamida. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se separaron el disolvente y el reactivo en exceso a presión reducida. Se disolvió el residuo sólido de nuevo en diclorometano (5 ml) y se añadió a 0 °C por goteo a una solución de cloruro de 4-{4-[5-(2fluoro-6-formilfenil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}piperidinio y trietilamina (5,0 eq.) en diclorometano (15 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Después de esto se adicionó solución

25 de hidrogenocarbonato de sodio concentrada, se separó la fase acuosa y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas reunidas en sulfato de sodio y se concentraron. Tras purificación por cromatografía en columna se obtuvo 2-{3-[2-(1-{[3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil}-piperidin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-4,5-dihidro-1,2-oxazol-5il}-3-fluorobenzaldehído (55 mg).

Ejemplos

30 Tabla 1

En la tabla 1 aparece el grupo G particularmente en las especificaciones G3 y G4:

Ej.: X R1 G R2 R3 RTz logP

I-1: O H G3 Fenilo H H 3,17[a]; 3,11[c]

I-2: O H G3 2,6-difluorofenilo H H 3,14[b]

(continuación)

Ej.: X R1 G R2 R3 RTz logP

I-3: O H G4 Fenilo H 3,66[b]

I-4: O Fluoro G3 2-Fluorofenilo H H 3,49[b]

I-: O Fluoro G3 Fenilo H H 3,41[b]

I-6: O Fluoro G3 2,6-Difluorofenilo H H 3,43[b]; 3,34[c]

I-7: O H G3 2-Acetilfenilo H H 3,08[b]

I-8: O H G3 3-Acetilfenilo H H 2,78[b]

I-9: O H G3 2-Hidroxifenilo H H 2,58[a]; 2,6[c]

I-: O H G3 2-Nitrofenilo H H 3,19[b]

I-11: O H G3 2-[(2-Metoxietoxi)metil]fenilo 3,21[b]

I-12: O H G3 2-[(Etilsulfanil)metil]fenilo H H 3,9[b]

I-13: O H G3 2-[(Ciclopropilmetoxi)carbonil]fenilo H H 3,92[c]; 3,99[b]

I-14: O H G3 2-(Aliloxi)fenilo H H 3,63[b]; 3,65[c]

I-: O H G3 3-(But-2-in-1-iloxi(fenilo H H 3,33[c]; 3,29[a]

I-16: O H G3 2-(Butoximetil)fenilo H H 4,24[b]

I-17: O H G3 2-Fluoro-6-formilfenilo H H 2,82[c]; 2,92[c]

I-18: O H G3 2-[(2-Metilprop-2-en-1-il)oxi]fenilo H H 3,96[b]; 3,92[c]

I-19: O H G3 2-(2-Metoxietoxi)fenilo H H 3,18[c]; 3,26[b]

I-: O H G3 2-[(3-Metilbut-2-en-1-il)oxi]fenilo H H 4,19[b]; 4,11[c]

I-21: O H G3 3-(Prop-2-in-1-iloxi)fenilo H H 3,16[c]; 3,24[a]

I-22: O H G3 4-(Prop-2-in-1-iloxi)fenilo H H 3,14[a]; 3,08[c]

I-23: O H G3 3-Formilfenilo H H 2,78[b]

I-24: O H G3 2-(Ciclohexilmetoxi)fenilo H H 4,9[a]; 4,9[c]

I-: O H G3 2-(Pent-2-in-1-iloxi)fenilo H H 3,91[b]

I-26: O H G3 2-Formilfenilo H H 2,98[b]

I-27: O H G3 2-(Ciclopropilcarbamoil)fenilo H H 2,64[b]

I-28: O H G3 3-(2-Metoxietoxi)fenilo H H 3,03[b]; 3,04[c]

I-29: O H G3 2-(But-2-in-1-iloxi)-6-fluorofenilo H H 3,46[a]; 3,42[c]

I-: O H G3 2-Fluoro-6-(prop-2-in-1-iloxi)fenilo H H 3,18[b]; 3,15[c]

I-31: O H G4 2-Formilfenilo H 3,25[b]

I-32: O H G3 2-[(Ciclohexilcabonil)oxi]fenilo H H 4,27[b]; 4,19[c]

I-33: O H G3 2-[(Ciclopropilcabonil)oxi]fenilo H H 3,28[c]; 3,34[a]

I-34: O H G3 3-(Pent-2-in-1-iloxi)fenilo H H 3,74[c]; 3,83[a]

(continuación)

Ej.: X R1 G R2 R3 RTz logP

I-35: O H G3 2-(But-2-in-1-iloxi)fenilo H H 3,55[c]; 3,65[a]

I-36: O H G3 2-[3,3,3-Trifluoropropanoil)oxi]fenilo H H 9,43[a]; 3,52[c]

I-37: O H G3 2-[(Metilsulfonil)amino]fenilo H H 2,51[b]

I-38: O H G3 2-Etinilfenilo H H 3,36[b]

I-39: O H G3 2-(Prop-2-in-1-iloxi)fenilo H H 3,23[c]; 3,28[a]

I-40: O H G3 4-[(Metilsulfonil)amino]fenilo H H 2,41[b]

I-41: O H G3 2-Aminofenilo H H 2,71[c]; 2,7[a]

I-42: O H G3 3-Hidroxifenilo H H 2,45[c]; 2,43[a]

I-43: O H G3 2-(Metoxicarbonil)fenilo H H 3,32[b]

I-44: O H G3 2-(Clorometil)fenilo H H 3,36[b]

I-45: O H G3 2-(Hidroximetil)fenilo H H 2,45[b]

I-46: O H G3 2-(Metoxicarbonil)fenilo H Cloro 3,98[b]

I-47: O H G3 4-(Pent-2-in-1-iloxi)fenilo H H 3,74[c]; 3,76[a]

I-48: O H G3 4-(But-2-in-1-iloxi)fenilo H H 3,42[c]; 3,43[a]

I-49: O H G3 2-Cloro-6-(prop-2-in-1-iloxi)fenilo H H 3,5[b]; 3,34[c]

I-50: O H G3 2-Cloro-6-(2-metoxietoxi)fenilo H H 3,36[b]

I-51: O H G3 2-(Aliloxi)-6-clorofenilo H H 3,71[c]; 3,82[b]

I-52: O H G3 2-[2,2,2-Trifluoroetoxi)metil]fenilo H H 3,6[c]; 3,4[a]

I-53: O H G3 2-[(Etilsulfonil)metil]fenilo H H 2,76[b]

I-54: O H G3 2-Cloro-6-hidroxifenilo H H 2,94[b]

La determinación de los valores de log P se realizó según el Anexo V.A 8 de la Directiva CEE 79/831 mediante HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) en columnas de fase inversa (C18), con los siguientes procedimientos:

5 [a] La determinación se realiza en medio ácido a pH 2,3 con ácido fosfórico acuoso al 0,1 % y acetonitrilo como eluyentes: gradiente lineal de acetonitrilo al 10 % hasta acetonitrilo al 95 %.

[b] La determinación se realiza con CL-EM en medio ácido a pH 2,7 con ácido fórmico acuoso al 0,1 % y acetonitrilo (contiene ácido fórmico al 0,1 %) como eluyentes; gradiente lineal de acetonitrilo al 10 % a acetonitrilo al 95 %.

10 [c] La determinación se realiza con CL-EM en medio neutro a pH 7,8 con solución de hidrogenocarbonato de amonio acuoso 0,001 molar y acetonitrilo como eluyentes; gradiente lineal de acetonitrilo al 10 % a acetonitrilo al 95%.

La calibración se realiza con alcan-2-onas no ramificadas (con 3 a 16 átomos de carbono), cuyos valores de log P se conocen (determinación de valores de log P en función de los tiempos de retención mediante interpolación lineal

15 entre dos alcanonas consecutivas).

Los valores de lambda-maX se determinaron en función de los espectros UV de 200 nm a 400 nm en los máximos de las señales cromatográficas.

Datos de RMN de ejemplos seleccionados

Ej.: Datos de RMN

I-1: RMN 1H: δppm : 1,63 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 2,18-2,05 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,42-3,20 (m, 3H), 3,87 (dd, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 5,35 (s a, 2H), 5,72 (dd, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,97 (1, 1H), 7,14 (1, 1H), 7,40-7,30 (m, 5H), 7,97 (s, 1H)

I-2: RMN 1H: δppm : 1,58 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 2,18-2,07 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,90 (dd, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 5,35 (d, 1H), 5,47 (d, 1H), 6,01 (dd, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,19-7,12 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 8,03 (s, 1H)

I-3: RMN 1H: δppm : 1,66 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,22-2,10 (m, 2H), 2,88 (dd, 1H), 3,50-3,45 (m, 2H), 4,00 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 5,37 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,60-7,53 (m, 3H), 7,96 (dd, 2H), 8,23 (s, 1H)

I-4: RMN 1H: δppm : 2,45-2,05 (m, 4H), 3,10 (m, 1H), 3,44 (dd, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,98-3,90 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 5,40 (d, 1H), 5,51 (d, 1H), 5,94 (dd, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,32-7,20 (m, 2H), 7,48-7,38 (m, 2H), 8,24 (s, 1H)

I-5: RMN 1H: δppm : 2,45-2,05 (m, 4H), 3,11 (m, 1H), 3,38 (dd, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,95-3,86 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 5,39 (d, 1H), 5,50 (d, 1H), 5,76 (dd, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,18 (1, 1H), 7,42-7,33 (m, 5H), 8,22 (s, 1H)

I-6: RMN 1H (CD3CN): : 2,50-2,10 (m, 4H), 3,18 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,59 (dd, 1H), 3,89-3,78 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,29 (d, 1H), 6,07 (dd, 1H), 6,79 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 7,076,99 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,88 (s, 1H)

Los desplazamientos químicos de RMN en ppm se midieron a 400 MHz en caso de que no se indique lo contrario en el disolvente DMSO-d6 con tetrametilsilano como patrón interno. Las abreviaturas siguientes describen el desdoblamiento de las señales: 5 a = ancho, s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuartete, m = multiplete

Datos de RMN de ejemplos seleccionados

Procedimiento de listas de pico de RMN

Los datos de RMN 1H de ejemplos seleccionados se indican en forma de listas de pico de RMN 1H. Para cada pico 10 de señal se indican el valor δ en ppm y la intensidad de señal en paréntesis.

Ejemplo I-8; disolvente DMSO-d6

Ejemplo I-9; disolvente DMSO-d6

(continuación)

Ejemplo I-10; disolvente DMSO-d6

Ejemplo I-11; disolvente CD3CN

Ejemplo I-12; disolvente DMSO-d6

Ejemplo I-13; disolvente DMSO-d6

(continuación)

Ejemplo I-14; disolvente DMSO-d6

Ejemplo I-15; disolvente DMSO-d6

Ejemplo I-16; disolvente DMSO-d6

Ejemplo I-17; disolvente DMSO-d6

(continuación)

Ejemplo I-18; disolvente DMSO-d6

Ejemplo I-19; disolvente DMSO-d6

Ejemplo I-20; disolvente DMSO-d6

Ejemplo I-21; disolvente DMSO-d6

(continuación)

Ejemplo I-22; disolvente DMSO-d6

Ejemplo I-23; disolvente DMSO-d6

Ejemplo I-24; disolvente DMSO-d6

Ejemplo I-25; disolvente DMSO-d6

(continuación)

Ejemplo I-27; disolvente DMSO-d6

Ejemplo I-28; disolvente DMSO-d6

Ejemplo I-29; disolvente DMSO-d6

Ejemplo I-30; disolvente DMSO-d6

(continuación)

Ejemplo I-31; disolvente DMSO-d6

Ejemplo I-32; disolvente DMSO-d6

Ejemplo I-33; disolvente DMSO-d6

Ejemplo I-34; disolvente DMSO-d6

(continuación)

Ejemplo I-35; disolvente DMSO-d6

Ejemplo I-36; disolvente DMSO-d6

Ejemplo I-37; disolvente DMSO-d6

Ejemplo I-38; disolvente DMSO-d6

(continuación)

Ejemplo I-39; disolvente DMSO-d6

Ejemplo I-40; disolvente DMSO-d6

Ejemplo I-41; disolvente DMSO-d6

Ejemplo I-42; disolvente DMSO-d6

(continuación)

Ejemplo I-43; disolvente DMSO-d6

Ejemplo I-44; disolvente DMSO-d6

Ejemplo I-45; disolvente DMSO-d6

Ejemplo I-46; disolvente DMSO-d6

Ejemplo I-47; disolvente DMSO-d6

(continuación)

Ejemplo I-48; disolvente DMSO-d6

Ejemplo I-49; disolvente DMSO-d6

Ejemplo I-50; disolvente DMSO-d6

Ejemplo I-51; disolvente DMSO-d6

Ejemplo I-52; disolvente CD3CN

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Claims

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