CN102781937B - 用作杀菌剂的双(二氟甲基)吡唑 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式（I）的双（二氟甲基）吡唑衍生物其中符号R1、X和G具有说明书中所述含义，以及其农用化学活性盐、金属配合物和N-氧化物，和其用于防治有害植物致病菌的用途，以及制备式（I）化合物的方法。

Description

用作杀菌剂的双(二氟甲基)吡唑
本发明涉及双(二氟甲基)吡唑衍生物，涉及其农用化学活性盐，涉及其用途以及用于防治植物中和/或植物上或植物种子中和/或植物种子上的植物致病有害菌的方法和组合物，涉及制备所述组合物和经处理的种子的方法，以及涉及其用于防治农业、园艺和林业、动物健康、材料保护以及家用和卫生部门中植物致病有害菌的用途。本发明还涉及制备双(二氟甲基)吡唑衍生物的方法。
已经知道特定的被取代的吡唑衍生物可用作杀菌性作物保护组合物(参见WO 07/014290、WO 08/013925、WO 08/013622、WO 08/091594、WO 08/091580、WO 09/055514、WO 09/094407、WO 09/094445、WO09/132785、WO 10/037479、WO 10/065579、WO 10/066353、WO10/123791；同样参见申请号如下的专利申请：DE 102010000662.9、PCT/EP 2010/003499、EP 09174510.9、EP 09174614.9、EP 09180073.0、EP 10161264.6、EP 10163067.1、EP 10164099.3、EP 10172486.2、EP10174012.4、EP 10189067.1)。然而，特别在相对低的施用率下，这些化合物的杀菌活性不总是足够。
由于对现代作物保护组合物的生态学和经济学上的需求持续增长，例如关于活性谱、毒性、选择性、施用率、残留形成和有利的制造，并且也可能出现例如抗性问题，持续需要开发新的作物保护组合物，尤其是杀菌剂，其至少在一些方面具有相对于已知组合物的优势。
现在已经令人惊奇地发现，本发明的双(二氟甲基)吡唑衍生物实现所述目的中的至少某些方面且适用作作物保护组合物，尤其作为杀菌剂。
本发明涉及式(I)的化合物
其中符号各自定义如下：
X是氧或硫，
G是 
R1是氢或卤素，
R2是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，
或
R2是可含有最高达两个取代基的C3-C8环烷基，其中取代基各自独立地选自下列：
氰基、卤素、羟基、氧、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷硫基或苯基，
或
R2是可含有最高达两个取代基的C5-C8环烯基，其中取代基各自独立地选自下列：
氰基、卤素、羟基、氧、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷硫基或苯基，
或
R2是可含有最高达两个取代基的苯基，其中取代基各自独立地选自下列：
氨基、卤素、氰基、羟基、SH、硝基、C(＝O)H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C4-C10烷基环烷基、C4-C10环烷基烷基、C6-C14环烷基环烷基、C4-C10卤代环烷基烷基、C5-C10烷基环烷基烷基、C3-C8环烯基、C3-C8卤代环烯基、C2-C6烷氧基烷基、C4-C10环烷氧基烷基、C3-C8烷氧基烷氧基烷基、C2-C6烷硫基烷基、C2-C6烷基亚硫酰基烷基、C2-C6烷基磺酰基烷基、C2-C6烷基氨基烷基、C3-C8二 烷基氨基烷基、C2-C6卤代烷基氨基烷基、C4-C10环烷基氨基烷基、C2-C6烷基羰基、C2-C6卤代烷基羰基、C4-C8环烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C4-C8环烷氧基羰基、C5-C10环烷基烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基、C4-C8环烷基氨基羰基、C2-C6卤代烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷氧基、C3-C8卤代环烷氧基、C4-C10环烷基烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6卤代烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6卤代炔氧基、C2-C6烷氧基烷氧基、C2-C6烷基羰基氧基、C2-C6卤代烷基羰基氧基、C4-C8环烷基羰基氧基、C3-C6烷基羰基烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C3-C6环烷基硫基、C1-C6烷基亚硫酰基、C1-C6卤代烷基亚硫酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C3-C8环烷基磺酰基、三(C1-C4烷基)甲硅烷基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6卤代烷基磺酰基氨基或-LQ，
或
R2是可含有最高达两个取代基的萘基、二氢萘基、四氢萘基、六氢萘基、八氢萘基或茚基，其中取代基各自独立地选自下列：
氰基、硝基、卤素、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、三(C1-C4烷基)甲硅烷基、苯甲基、苯基、羟基、SH、氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C1-C6烷硫基或C1-C6卤代烷硫基，
或
R2是可含有最高达两个取代基的5或6元的杂芳基，其中取代基各自独立地选自下列：
碳上的取代基：卤素、氰基、硝基、羟基、SH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C4-C10烷基环烷基、C4-C10环烷基烷基、C6-C14环烷基环烷基、C5-C10烷基环烷基烷基、C2-C4烷氧基烷基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C6烷基羰基氧基、C2-C6烷基羰基硫基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4卤代烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4 卤代烷基磺酰基、三(C1-C4烷基)甲硅烷基或-LQ，
氮上的取代基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C4-C10烷基环烷基、C4-C10环烷基烷基、C1-C4烷基磺酰基、C(＝O)H、C(＝O)Me、C(＝O)OMe、苯甲基或苯基，
或
R2和R3，与它们相连的碳原子一起，形成可含有最高达三个其他选自N、O和S的杂原子的5至12元的未取代的或取代的、部分饱和的或未饱和的、单环或双环体系，其中没有两个氧原子相邻且其中任何可能的取代基独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氧基、羟基、苯甲基和苯基，
R3是氢、氰基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，
RTz是卤素或氢，
L是直接连接的键、-CH2-、-(C＝O)-、硫或氧，
Q是可含有最高达两个取代基的苯基，其中取代基各自独立地选自下列：
卤素、氰基、硝基、羟基、SH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C2-C6烷氧基烷基、C2-C6烷基羰基、C2-C6卤代烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷氧基、C3-C8卤代环烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6烷氧基烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚硫酰基、C1-C6卤代烷基亚硫酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、三(C1-C4烷基)甲硅烷基或苯基，
或
Q是可含有最高达两个取代基的5或6元杂芳基，其中取代基各自独立地选自下列：
碳上的取代基：卤素、氰基、硝基、羟基、SH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C4-C10烷基环烷基、C4-C10环烷基烷基、C6-C14环烷基环烷基、C5-C10烷基环烷基烷基、C2-C4烷氧基烷基、 C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C6烷基羰基氧基、C2-C6烷基羰基硫基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4卤代烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、三(C1-C4烷基)甲硅烷基或苯基，
氮上的取代基：C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基磺酰基、C(＝O)H、C(＝O)Me、C(＝O)OMe或苯基，
及其农用化学活性盐、金属配合物和N-氧化物。
本发明进一步提供式(I)化合物用作杀菌剂的用途。
本发明的式(I)的双(二氟甲基)吡唑衍生物及其农用化学活性盐、金属配合物和N-氧化物非常适合用于防治植物致病有害菌。上述本发明的化合物特别表现出强的杀菌活性，且可用于作物保护、家用和卫生部门以及材料保护中。
式(I)的化合物可以纯形式或作为不同的可能的同分异构体形式的混合物存在，所述同分异构体尤其是立体异构体，如E和Z、苏式和赤式、以及旋光异构体，如R和S异构体或阻转异构体，以及，如果合适还有互变异构体。要求保护E和Z异构体，以及苏式和赤式异构体，以及旋光异构体，这些异构体的所有可能的混合物，以及可能的互变异构体形式。
根据本发明可使用的双(二氟甲基)吡唑衍生物由式(I)宽泛地定义。对于所示上式和下面详述的那些的优选基团定义在下文中具体说明。这些定义同样适用于式(I)的最终产物以及所有中间体(还参见下文“方法和中间体的示例说明”)。
X优选是氧，
R1 优选是氢或氟，
G优选是G1、G3和G4，
G更优选是
R2 优选是可含有最高达两个取代基的C3-C8环烷基，其中取代基各自独立地选自下列：
氰基、卤素、羟基、氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷硫基或苯基，
R2也优选是可含有最高达两个取代基的苯基，其中取代基各自独立地选自下列：
氨基、卤素、氰基、羟基、SH、硝基、C(＝O)H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C4-C10烷基环烷基、C4-C10环烷基烷基、C6-C14环烷基环烷基、C4-C10卤代环烷基烷基、C5-C10烷基环烷基烷基、C3-C8环烯基、C3-C8卤代环烯基、C2-C6烷氧基烷基、C4-C10环烷氧基烷基、C3-C8烷氧基烷氧基烷基、C2-C6烷硫基烷基、C2-C6烷基亚硫酰基烷基、C2-C6烷基磺酰基烷基、C2-C6烷基氨基烷基、C3-C8二烷基氨基烷基、C2-C6卤代烷基氨基烷基、C4-C10环烷基氨基烷基、C2-C6烷基羰基、C2-C6卤代烷基羰基、C4-C8环烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C4-C8环烷氧基羰基、C5-C10环烷基烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基、C4-C8环烷基氨基羰基、C2-C6卤代烷氧基烷基、 C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷氧基、C3-C8卤代环烷氧基、C4-C10环烷基烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6卤代烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6卤代炔氧基、C2-C6烷氧基烷氧基、C2-C6烷基羰基氧基、C2-C6卤代烷基羰基氧基、C4-C8环烷基羰基氧基、C3-C6烷基羰基烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C3-C6环烷硫基、C1-C6烷基亚硫酰基、C1-C6卤代烷基亚硫酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C3-C8环烷基磺酰基、三(C1-C4烷基)甲硅烷基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6卤代烷基磺酰基氨基或-LQ，
R2也优选是可含有最高达两个取代基的5或6元杂芳基，其中取代基各自独立地选自下列：
碳上的取代基：卤素、氰基、硝基、羟基、SH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C4-C10烷基环烷基、C4-C10环烷基烷基、C6-C14环烷基环烷基、C5-C10烷基环烷基烷基、C2-C4烷氧基烷基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C6烷基羰基氧基、C2-C6烷基羰基硫基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4卤代烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、三(C1-C4烷基)甲硅烷基或-LQ，
氮上的取代基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C4-C10烷基环烷基、C4-C10环烷基烷基、C1-C4烷基磺酰基、C(＝O)H、C(＝O)Me、C(＝O)OMe、苯甲基或苯基，
R2 更优选是可含有最高达两个取代基的苯基，其中取代基各自独立地选自下列：
氨基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C2-C6烷氧基烷基、C2-C6烷基羰基、C2-C6卤代烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷氧基、C3-C8卤代环烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6烷氧基烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚硫酰基、C1-C6卤 代烷基亚硫酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、或苯基，
R2 甚至更优选是可含有最高达两个取代基的苯基，其中取代基各自独立地选自下列：
氯、氟、溴、碘、氰基、硝基、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH3、-C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2CH＝CH2、-CH＝CHCH2CH3、-CH2CH＝CHCH3、-CH2CH2CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、-C≡CCH2CH3、-CH2C≡CCH3、-CH2CH2C≡CH、-CF3、-CFH2、-CF2H、-CF2CF3、-CCl3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2OCH3、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、C(＝O)CH2CH2CH3、C(＝O)CH(CH3)2、-C(＝O)CF3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH2CH2CH3、-C(＝O)OCH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH2CH3、-OCH2CH(CH3)2、-OCH(CH3)CH2CH3、-OC(CH3)3、-OCF3、-OCF2H、-OCH2CF3、-OCF2CF3、O-环己基、O-环戊基、O-环丙基、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH(CH3)2、-SCH2CH2CH2CH3、-SCH2CH(CH3)2、-SCH(CH3)CH2CH3、-SC(CH3)3、-SCF3、-SCF2H、-SCH2CF3、-SCF2CF3、-S(＝O)Me、-S(O)CF3、-S(＝O)2Me、-S(O)2CF3、-OCH2CH＝CH2、-OCH2C≡CH  、-OCH2OCH3、-OCH2OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2OCH(CH3)2、三甲基甲硅烷基或苯基，
R2 特别优选是可含有最高达两个取代基的苯基，其中取代基各自独立地选自下列：
氟、氯、溴、-CH3或苯基，
R3 优选是氢、氰基或C1-C3烷基，
R3 更优选是氢或甲基、乙基、正丙基、异丙基，
R3 甚至更优选是氢，
RTz 优选是氯或氢且更优选氢，
L优选是直接连接的键或氧，
Q优选是可含有最高达两个取代基的苯基，其中取代基各自独立 地选自下列：
卤素、氰基、羟基、硝基、SH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷硫基或苯基，
Q也优选是可含有最高达两个取代基的5或6元环杂芳基，其中取代基各自独立地选自下列：
碳上的取代基：
卤素、氰基、羟基、硝基、SH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷硫基或苯基，
氮上的取代基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或苯基，
及其农用化学活性盐、金属配合物和N-氧化物。
然而，上文宽泛给出的或在优选范围内所述的基团定义和解释也可按需相互结合，即包括具体范围和优选范围之间的结合。它们都适用于最终产物并相应地适用于前体和中间体。此外，单个定义可以不适用。
优选的是其中所有基团各自具有上文提到的优选定义的式(I)化合物。
特别优选的是其中所有基团各自具有上文提到的更优选定义的式(I)化合物。
极特别优选的是其中所有基团各自具有上文提到的甚至更优选定义的式(I)化合物。
尤其优选的是其中所有基团各自具有上文提到的尤其优选定义的式(I)化合物。
还优选的是这样的式(I)化合物，其中
X是氧，
G是G3和/或G4且尤其是G3，
R1是氟或氢且尤其是氢，
R2是苯基、2-氟苯基、2，6-二氟苯基、2-乙酰基苯基、3-乙酰基苯基、2-羟基苯基、2-硝基苯基、2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯基、2-[(乙基硫烷基)甲基]苯基、2-[(环丙基甲氧基)羰基]苯基、2-(烯丙氧基)苯基、 3-(丁-2-炔-1-基氧基)苯基、2-(丁氧基甲基)苯基、2-氟-6-甲酰基苯基、2-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯基、2-(2-甲氧基乙氧基)苯基、2-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]苯基、3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基、4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基、3-甲酰基苯基、2-(环己基甲氧基)苯基、2-(戊-2-炔-1-基氧基)苯基、2-甲酰基苯基、2-(环丙基氨基甲酰基)苯基、2-(丁-2-炔-1-基氧基)-6-氟苯基、2-氟-6-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基、2-[(环己基羰基)氧基]苯基、2-[(环丙基羰基)氧基]苯基、3-(戊-2-炔-1-基氧基)苯基、2-(丁-2-炔-1-基氧基)苯基、2-[(3，3，3-三氟丙酰基)氧基]苯基、2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基、2-乙炔基苯基、2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基、4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基、2-氨基苯基、3-羟基苯基、2-(甲氧基羰基)苯基、2-(氯甲基)苯基、4-(戊-2-炔-1-基氧基)苯基、4-(丁-2-炔-1-基氧基)苯基、2-氯-6-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基、2-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基、2-(烯丙氧基)-6-氯苯基、2-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]苯基、2-[(乙基磺酰基)甲基]苯基或2-(羟基甲基)苯基，且R2尤其是苯基、2-氟苯基或2，6-二氟苯基，
R3是氢，
RTz是氢，
及其农用化学活性盐、金属配合物和N-氧化物。
根据上文定义的取代基的类型，式(I)的化合物具有酸或碱性且可与无机或有机酸或与碱或与金属离子形成盐，如果合适也形成内盐或加合物。如果式(I)的化合物带有氨基、烷基氨基或其他导致碱性的基团，这些化合物可与酸反应得到盐，或它们在合成中直接作为盐得到。如果式(I)的化合物带有羟基、羧基或其他导致酸性的基团，这些化合物可与碱反应得到盐。合适的碱是，例如，碱金属和碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐，尤其是钠、钾、镁和钙的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐，以及氨，具有C1-C4烷基的伯、仲和叔胺，C1-C4烷醇的单、双和三烷醇胺，胆碱和氯化胆碱。
可以这种方式得到的盐同样具有杀菌、除草和杀虫性能。
无机酸的实例是氢卤酸，如氟化氢、氯化氢、溴化氢和碘化氢、硫酸、磷酸和硝酸；和酸式盐，如NaHSO4和KHSO4。可用的有机酸是，例如，甲酸、碳酸和烷酸(如乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸和丙酸)；以及乙醇酸、硫氰酸、乳酸、丁二酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、乙二酸、 饱和的或者单或双不饱和的C6-C20脂肪酸、烷基硫酸单酯、烷基磺酸(具有含1至20个碳原子的直链或支化烷基的磺酸)、芳基磺酸或芳基二磺酸(芳族基团，如苯基和萘基，其具有一个或两个磺酸基团)、烷基膦酸(具有含1至20个碳原子的直链或支化烷基的膦酸)、芳基膦酸或芳基二膦酸(芳族基团，如苯基和萘基，其具有一个或两个膦酸基团)，其中烷基和芳基可具有其他取代基，例如对甲苯磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸等。
可用的金属离子尤其是第二主族元素(尤其是钙和镁)的离子，第三和第四主族元素(尤其是铝、锡和铅)的离子，以及第一至第八过渡族元素(尤其是铬、锰、铁、钴、镍、铜、锌和其他)的离子。特别优选的是第四周期元素的金属离子。这些金属可以它们可呈现的不同价态存在。
任选地被取代的基团可以是单或多取代的，其中在多取代情况下取代基可以是相同或不同的。
在上式中给出的符号的定义中，使用集合术语，其通常表示下述取代基：
卤素：氟、氯、溴和碘；
烷基：含有1至8个碳原子的饱和的、直链或支化烃基，例如(但不限于)C1-C6烷基如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基；
烯基：含有2至8个碳原子和在任意位置的一个双键的不饱和的、直链或支化烃基，例如(但不限于)C2-C6烯基如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2- 丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基；
炔基：含有2至8个碳原子和在任意位置的一个三键的直链或支化烃基，例如(但不限于)C2-C6炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、3，3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基；
烷氧基：含有1至8个碳原子的饱和的、直链或支化烷氧基，例如(但不限于)C1-C6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1，1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-甲基 戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基；
烷硫基：含有1至8个碳原子的饱和的、直链或支化烷硫基，例如(但不限于)C1-C6烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基、1，1-二甲基乙硫基、戊硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、3-甲基丁硫基、2，2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、1，1-二甲基丙硫基、1，2-二甲基丙硫基、1-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、4-甲基戊硫基、1，1-二甲基丁硫基、1，2-二甲基丁硫基、1，3-二甲基丁硫基、2，2-二甲基丁硫基、2，3-二甲基丁硫基、3，3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、1，1，2-三甲基丙硫基、1，2，2-三甲基丙硫基、1-乙基-1-甲基丙硫基和1-乙基-2-甲基丙硫基；
烷氧基羰基：含有1至6个碳原子(如上文具体指定)且通过羰基(-CO-)连接至骨架的烷氧基；
烷基亚硫酰基：含有1至8个碳原子的饱和的、直链或支化烷基亚硫酰基，例如(但不限于)C1-C6烷基亚硫酰基，如甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、丙基亚硫酰基、1-甲基乙基亚硫酰基、丁基亚硫酰基、1-甲基丙基亚硫酰基、2-甲基丙基亚硫酰基、1，1-二甲基乙基亚硫酰基、戊基亚硫酰基、1-甲基丁基亚硫酰基、2-甲基丁基亚硫酰基、3-甲基丁基亚硫酰基、2，2-二甲基丙基亚硫酰基、1-乙基丙基亚硫酰基、己基亚硫酰基、1，1-二甲基丙基亚硫酰基、1，2-二甲基丙基亚硫酰基、1-甲基戊基亚硫酰基、2-甲基戊基亚硫酰基、3-甲基戊基亚硫酰基、4-甲基戊基亚硫酰基、1，1-二甲基-丁基亚硫酰基、1，2-二甲基丁基亚硫酰基、1，3-二甲基丁基亚硫酰基、2，2-二甲基丁基亚硫酰基、2，3-二甲基丁基亚硫酰基、3，3-二甲基丁基亚硫酰基、1-乙基丁基亚硫酰基、2-乙基丁基亚硫酰基、1，1，2-三甲基丙基亚硫酰基、1，2，2-三甲基-丙基亚硫酰基、1-乙基-1-甲基丙基亚硫酰基和1-乙基-2-甲基丙基亚硫酰基；
烷基磺酰基：含有1至8个碳原子的饱和的、直链或支化烷基磺酰 基，例如(但不限于)C1-C6烷基磺酰基，如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、1-甲基乙基磺酰基、丁基磺酰基、1-甲基丙基磺酰基、2-甲基丙基磺酰基、1，1-二甲基乙基磺酰基、戊基磺酰基、1-甲基丁基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、3-甲基丁基磺酰基、2，2-二甲基丙基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、己基磺酰基、1，1-二甲基丙基磺酰基、1，2-二甲基丙基磺酰基、1-甲基戊基磺酰基、2-甲基戊基磺酰基、3-甲基戊基磺酰基、4-甲基戊基磺酰基、1，1-二甲基丁基磺酰基、1，2-二甲基丁基磺酰基、1，3-二甲基丁基磺酰基、2，2-二甲基丁基磺酰基、2，3-二甲基丁基磺酰基、3，3-二甲基丁基磺酰基、1-乙基丁基磺酰基、2-乙基丁基磺酰基、1，1，2-三甲基丙基磺酰基、1，2，2-三甲基丙基磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基磺酰基和1-乙基-2-甲基丙基磺酰基；
环烷基：含有3至10个碳环成员的单环、饱和烃基，例如(但不限于)环丙基、环戊基和环己基；
卤代烷基：含有1至8个碳原子的直链或支化烷基(如上文具体指定)，其中这些基团中的一些或所有氢原子可被如上文具体指定的卤素原子取代，例如(但不限于)C1-C3卤代烷基，如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、五氟乙基和1，1，1-三氟丙-2-基；
卤代烷氧基：含有1至8个碳原子的直链或支化烷氧基(如上文具体指定)，其中这些基团中的一些或所有氢原子可被如上文具体指定的卤素原子取代，例如(但不限于)C1-C3卤代烷氧基，如氯代甲氧基、溴代甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、二氯氟甲氧基、氯代二氟甲氧基、1-氯乙氧基、1-溴乙氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2，2-二氟乙氧基、2，2-二氯-2-氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、五氟乙氧基和1，1，1-三氟丙-2-氧基；
卤代烷硫基：含有1至8个碳原子的直链或支化烷硫基(如上文具体指定)，其中这些基团中的一些或所有氢原子可被如上文具体指定的卤素原子取代，例如(但不限于)C1-C3卤代烷硫基，如氯代甲硫基、 溴代甲硫基、二氯甲硫基、三氯甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、氯氟甲硫基、二氯氟甲硫基、氯二氟甲硫基、1-氯乙硫基、1-溴乙硫基、1-氟乙硫基、2-氟乙硫基、2，2-二氟乙硫基、2，2，2-三氟乙硫基、2-氯-2-氟乙硫基、2-氯-2，2-二氟乙硫基、2，2-二氯-2-氟乙硫基、2，2，2-三氯乙硫基、五氟乙硫基和1，1，1-三氟丙-2-基硫基；
杂芳基：含有1至4个来自氧、氮和硫的杂原子的5或6元完全不饱和单环体系；如果环含有两个或多个氧原子，它们不直接相邻；
5元杂芳基：含有1至4个氮原子或1至3个氮原子和1个硫或氧原子：除了碳原子，还可含有1至4个氮原子或1至3个氮原子和1个硫或氧原子作为环成员的5元杂芳基，例如(但不限于)2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基和1，3，4-三唑-2-基；
含有1至4个氮原子并通过氮连接的5元杂芳基，或含有1至3个氮原子并通过氮连接的苯并稠合5元杂芳基：除了碳原子，还可含有1至4个氮原子或1至3个氮原子作为环成员的5元杂芳基，且其中两个相邻的碳环成员或一个氮和一个相邻碳环成员可通过丁-1，3-二烯-1，4-二基——其中一个或两个碳原子可被氮原子代替——桥连，其中这些环通过氮环成员中的一个与骨架连接，例如(但不限于)1-吡咯基、1-吡唑基、1，2，4-三唑-1-基、1-咪唑基、1，2，3-三唑-1-基和1，3，4-三唑-1-基；
含有1至4个氮原子的6元杂芳基：除了碳原子，还可含有1至3个或1至4个氮原子作为环成员的6元杂芳基，例如(但不限于)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1，3，5-三嗪-2-基、1，2，4-三嗪-3-基和1，2，4，5-四嗪-3-基；
含有1至3个氮原子或1个氮原子和一个氧或硫原子的苯并稠合5元杂芳基：例如(但不限于)吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2- 基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、吲唑-1-基、吲唑-3-基、吲唑-4-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基、吲唑-7-基、吲唑-2-基、1-苯并呋喃-2-基、1-苯并呋喃-3-基、1-苯并呋喃-4-基、1-苯并呋喃-5-基、1-苯并呋喃-6-基、1-苯并呋喃-7-基、1-苯并噻吩-2-基、1-苯并噻吩-3-基、1-苯并噻吩-4-基、1-苯并噻吩-5-基、1-苯并噻吩-6-基、1-苯并噻吩-7-基、1，3-苯并噻唑-2-基、1，3-苯并噻唑-4-基、1，3-苯并噻唑-5-基、1，3-苯并噻唑-6-基、1，3-苯并噻唑-7-基、1，3-苯并噁唑-2-基、1，3-苯并噁唑-4-基、1，3-苯并噁唑-5-基、1，3-苯并噁唑-6-基和1，3-苯并噁唑-7-基；
含有1至3个氮原子的苯并稠合6元杂芳基：例如(但不限于)喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基和异喹啉-8-基；
杂环基：含有1至4个来自氧、氮和硫的杂原子的3至15元饱和或部分不饱和杂环：除了碳环成员，还含有1至3个氮原子和/或一个氧或硫原子或者1或2个氧和/或硫原子的单、双或三环杂环；如果该环含有两个或多个氧原子，它们不直接相邻；例如(但不限于)环氧乙烷基、氮丙啶基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、3-异噁唑烷基、4-异噁唑烷基、5异噁唑烷基、3-异噻唑烷基、4-异噻唑烷基、5-异噻唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、5-吡唑烷基、2-噁唑烷基、4-噁唑烷基、5-噁唑烷基、2-噻唑烷基、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1，2，4-噁二唑烷-3-基、1，2，4-噁二唑烷-5-基、1，2，4-噻二唑烷-3-基、1，2，4-噻二唑烷-5-基、1，2，4-三唑烷-3-基、1，3，4-噁二唑烷-2-基、1，3，4-噻二唑烷-2-基、1，3，4-三唑烷-2-基、2，3-二氢呋喃-2-基、2，3-二氢呋喃-3-基、2，4-二氢呋喃-2-基、2，4-二氢呋喃-3-基、2，3-二氢噻吩-2-基、2，3-二氢噻吩-3-基、2，4-二氢噻吩-2-基、2，4-二氢噻吩-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-3-基、2-异噁唑啉-3-基、3-异噁唑啉-3-基、4-异噁唑啉-3-基、2-异噁唑啉-4-基、3-异噁唑啉-4-基、4-异噁唑啉-4-基、2-异噁唑啉-5-基、3-异噁唑啉-5-基、4-异噁唑啉-5-基、2-异噻唑啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑啉-4-基、4-异噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4- 异噻唑啉-5-基、2，3-二氢吡唑-1-基、2，3-二氢吡唑-2-基、2，3-二氢吡唑-3-基、2，3-二氢吡唑-4-基、2，3-二氢吡唑-5-基、3，4-二氢吡唑-1-基、3，4-二氢吡唑-3-基、3，4-二氢吡唑-4-基、3，4-二氢吡唑-5-基、4，5-二氢吡唑-1-基、4，5-二氢吡唑-3-基、4，5-二氢吡唑-4-基、4，5-二氢吡唑-5-基、2，3-二氢噁唑-2-基、2，3-二氢噁唑-3-基、2，3-二氢噁唑-4-基、2，3-二氢噁唑-5-基、3，4-二氢噁唑-2-基、3，4-二氢噁唑-3-基、3，4-二氢噁唑-4-基、3，4-二氢噁唑-5-基、3，4-二氢噁唑-2-基、3，4-二氢噁唑-3-基、3，4-二氢噁唑-4-基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1，3-二氧杂环己烷-5-基、2-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、2-四氢噻吩基、3-六氢哒嗪基、4-六氢哒嗪基、2-六氢嘧啶基、4-六氢嘧啶基、5-六氢嘧啶基、2-哌嗪基、1，3，5-六氢三嗪-2-基和1，2，4-六氢三嗪-3-基；
离去基团：SN1或SN2离去基团，例如氯、溴、碘、烷基磺酸酯(-OSO2-烷基，例如-OSO2CH3，-OSO2CF3)或芳基磺酸酯(-OSO2-芳基，例如-OSO2Ph、-OSO2PhMe)。
在提到多个基团的结合，例如Cx-Cy烷基羰基或Cx-Cy烷氧基烷基时，表达Cx-Cy各自表示在整个片段中各自存在的所有碳原子的总和。X和Y各为整数，其中数Y大于数X。
不包括的是违反自然规律以及因此本领域技术人员基于其专业知识排除的结合。例如排除含有3个或更多个相邻氧原子的环结构。
方法和中间体的示例说明
式(I)的双(二氟甲基)吡唑衍生物可以不同方式制备。首先，可能的方法在下文中示意性地显示。除非另外指出，所述基团各自如上文所定义。
方法A
方法A描述了通过结构(II)与(III)的化合物的反应而制备结构(IV)的化合物。
由化合物(II)制备中间体(IV)的一种方法示于方案1(方法A)。通式(IV)的化合物由通式(III)的化合物通过卤素-金属置换和随后式(II)化合物的加成得到(参见，例如Org.Lett.2004，6，3083-3085)。
方法A在合适有机金属化合物的存在下实施。优选的有机金属化合物是有机锂化合物(例如丁基锂)或格氏试剂(例如异丙基卤化镁)。
方法A优选使用一种或多种稀释剂实施。在该方法的实施中可用的溶剂优选非质子溶剂，例如二氧杂环己烷、甘醇二甲醚、二乙醚或四氢呋喃。特别优选的是使用四氢呋喃。
在方法A的实施中，反应温度可在相对宽的范围内变化。在卤素-金属置换反应的情况下，使用的温度通常为-120℃至+150℃，优选地温度为-120℃至+60℃，最优选-120℃至0℃。化合物(II)加成后，优选地是在-80℃至+50℃下进行。
为实施方法A，通常每摩尔式(III)化合物使用1至2mol、优选1mol的有机金属化合物。反应时间是1至48小时。后处理通过常规方法进行。如果必要，该化合物通过重结晶、蒸馏或色谱法纯化，或也可任选无需预先纯化而用于下一步。
方法B
方法B描述了通过卤化结构(IV)的化合物而制备结构(V-a)的化合物。
其中R1a＝F、Cl、Br和I的通式(V-a)化合物由通式(IV)化合物通过卤化得到(参见，例如WO 06/133216、WO 04/108692、J.Med.Chem.，1991，34，108-122、EP 0796846、J.Antibiot.，1988，41，134-138，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2008，18，5209-5212、Chem.Eur.J.，2004，5640-5648、Russ.J.Org.Chem.，2007，50-55)。
使用的溶剂可以是所有在反应条件下呈惰性的常规溶剂，或反应可在这些溶剂中两种或多种的混合物中进行。优选的是使用溶剂二氯甲烷。
使用的卤素源可以是，例如，二乙基氨基三氟化硫、Selectfluor、Deoxofluor、亚硫酰氯、PBr3和甲磺酰氯。
使用等摩尔量的初始原料和卤化剂。也可使用过量卤化剂。该反应通常在-80℃至+80℃且优选在0℃至+40℃的温度下进行，但也可在该反应混合物的回流温度下进行。反应时间随反应的规模和反应温度变化，但通常为几分钟至48小时。
反应结束后，化合物(V-a)通过常规分离技术之一从反应混合物中分离。如果必要，该化合物通过再结晶、蒸馏或色谱法纯化，或也可任选无需预先纯化而用于下一步。
方法C
由化合物(V-a)制备中间体(VI-a)的一种方法示于方案3(方法C)中。
通式(VI-a)的化合物由通式(V-a)的化合物通过卤素-金属置换和随后的亲电子试剂(例如DMF)加成而得到；参见，例如Tetrahedron，2006，62，9017-9037；Org.Lett.2005，7，339-342；Synthesis，1987，11，998-1001。
方法C在合适有机金属化合物的存在下进行。优选的有机金属化合物是有机锂化合物(例如丁基锂)。
方法C优选使用一种或多种稀释剂进行。在方法C的实施中可用的溶剂优选非质子溶剂(例如二氧杂环己烷、甘醇二甲醚、二乙醚或四氢呋喃)。特别优选的是二乙醚。
在方法C的实施中，反应温度可在相对宽的范围内变化。在卤素-金属置换反应中，使用的温度通常为-120℃至+150℃，优选地温度为-120℃至+60℃，最优选-120℃至-70℃。化合物(II)加成后，优选地是在-80℃至+50℃下进行。
为实施方法C，每摩尔式(V-a)的化合物通常使用1至2mol、优选1mol的有机金属化合物和1至2mol、优选1mol的亲电子试剂。反应时间是1至48小时。后处理通过常规方法进行。如果必要，该化合物通过再结晶、蒸馏或色谱法纯化，或也可任选无需预先纯化而用于下一步。
方法D
由化合物(VI)制备中间体(VIII)的一种方法示于方案4(方法D)中。
通式(VIII)的化合物通过式(VI)的醛与羟基胺(VII)缩合以及随后氯化得到(参见，例如WO 05/0040159、WO 08/013622和Synthesis 1987，11，998-1001)。
在方法D中，醛(VI)(其中R1＝H的VI可获自Maybridge)和羟基胺(VII)首先反应(方法4，步骤(a))。相应的肟随后在合适氯化剂的存在下氯化。优选的氯化剂是N-氯代丁二酰亚胺、HClO和氯。方法D的步骤(a)后，反应混合物可通过常规方法后处理或直接在步骤(b)中进一步转化。
方法D优选使用一种或多种稀释剂实施。在本发明方法D的步骤(a)中，优选的是使用质子溶剂，例如乙醇，作为溶剂。由化合物(VI)形成相应肟后，反应混合物在步骤(b)中用另一种溶剂稀释，例如四氢呋喃，并然后与次氯酸钠水溶液混合。卤化可同样借助DMF中的N-氯代丁二酰亚胺进行。
在方法D的实施中，反应温度可在相对宽的范围内变化。通常，使用的温度为-10℃至+150℃，优选地温度为0℃至+100℃，最优选在步骤(a)中为溶剂的回流温度，在步骤(b)中为0℃至30℃。
为实施方法D，每摩尔式(VI)的化合物使用通常1至2mol、优选1mol的羟基胺(VII)和通常1至5mol、优选1mol的氯化剂。反应时间是1至48小时。后处理通过常规方法进行。如果必要，该化合物通过再结晶、蒸馏或色谱法纯化，或可任选无需预先纯化而用于下一步。
方法E
由化合物(VIII)制备中间体(X-a)或本发明的式(I-a)化合物的一种方法示于方案5(方法E)中。
通式(X-a)或(I-a)的化合物由通式(IX)的烯烃和化合物(VIII)通过环加成反应得到(参见，例如WO 08/013622，和Synthesis，1987，11，998-1001)。
烯烃(IX)市售可得或可由市售可得前体通过文献中记载的方法(例如由酮或醛通过Wittig或Horner-Wadsworth-Emmons烯化作用：Chem.Rev.1989，89，863-927和Julia烯化作用：Tetrahedron Lett.，1973，14，4833-4836；Peterson烯化作用：J.Org.Chem.1968，33，780)制备。
方法E在合适碱的存在下实施。优选碱是叔胺(例如，三乙胺)、和碱金属或碱土金属碳酸盐、碳酸氢盐和磷酸盐。
方法E优选使用一种或多种稀释剂实施。在方法E的实施中，优选选择是惰性有机溶剂(例如甲苯和己烷)。水同样是可能的溶剂。或者，方法E可在过量烯烃(IX)中实施。
通常，最初投入合适的碱和烯烃(IX)并加入化合物(VIII)。或者，最初投入化合物(VIII)和(IX)并加入合适碱。
在方法E的实施中，反应温度可在相对宽的范围内变化。通常，使用的温度为-120℃至+150℃，优选地温度为-10℃至+100℃，最优选0℃至30℃。
为实施方法E，每mol式(VIII)的化合物使用通常0.5至5mol、优选1mol的烯烃(IX)。反应时间是1至48小时。后处理通过常规 方法进行。如果必要，该化合物通过再结晶、蒸馏或色谱法纯化，或也可任选无需预先纯化而用于下一步。
方法F
由化合物(VIII)制备中间体(X-b)或本发明的式(I-b)化合物的一种方法示于方案6(方法F)。
通式(X-b)或(I-b)的化合物由通式(XI)的炔烃和化合物(VIII)通过环加成反应得到(参见，例如WO 08/013622、WO 05/040159和Synthesis，1987，11，998-1001)。
炔烃(XI)市售可得或可由市售可得前体通过文献中记载的方法(例如由酮或醛通过Corey-Fuchs反应：Tetrahedron Lett.1972，36，3769-3772，Seyferth-Gilbert同系化作用：J.Org.Chem.，1996，61，2540-2541，或用Bestmann-Ohira试剂：Synthesis 2004，1，59-62)制备。
方法F在合适碱的存在下进行。优选碱是叔胺(例如，三乙胺)、和碱金属或碱土金属碳酸盐、碳酸氢盐和磷酸盐。
方法F优选使用一种或多种稀释剂实施。在方法F的实施中，优选选择是惰性有机溶剂(例如甲苯和己烷)。水同样是可能的溶剂。或者，方法F可在过量炔烃(XI)中实施。
通常，最初投入合适的碱和炔烃(XI)并加入化合物(VIII)。或者，最初投入化合物(VIII)和(XI)并加入合适碱。
在方法F的实施中，反应温度可在相对宽的范围内变化。通常，使用的温度为-120℃至+150℃，优选地温度为-10℃至+100℃，最优选0℃至30℃。
为实施方法F，每摩尔式(VIII)的化合物使用通常0.5至5mol、 优选1mol的炔烃(XI)。反应时间是1至48小时。后处理通过常规方法进行。如果必要，该化合物通过再结晶、蒸馏或色谱法纯化，或也可任选无需预先纯化而用于下一步中。
方法G
由相应化合物(X)制备式(XII)化合物的一种方法示于方案7。
式(X)的化合物通过用于除去保护基团的合适方法而转化为式(XII)的化合物，其记载于文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”；第三版；1999；494-653，以及其中引用的文献)。
叔-丁氧基羰基和苯甲氧基羰基保护基团可在酸性介质中(例如用盐酸或三氟乙酸)除去。乙酰基保护基团可在碱性条件下(例如用碳酸钾或碳酸铯)除去。苄型保护基团可通过在催化剂(例如活性炭上的钯)存在下用氢进行的氢解作用而除去。
可用的溶剂是在反应条件下呈惰性的所有常规溶剂，例如醇(例如甲醇、乙醇、丙醇)、环醚和无环醚(例如，二乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷)、芳香烃(例如，苯、甲苯、二甲苯)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、卤代芳香烃(例如，氯苯、二氯苯)、腈(例如乙腈)、羧酸酯(例如乙酸乙酯)、酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺)、二甲基亚砜、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、水和乙酸，或者该反应可在这些溶剂中两种或多种的混合物中进行。
可用于对叔丁氧基羰基和苯甲氧基羰基进行去保护的该反应的酸是，例如，三氟乙酸、盐酸或其他记载于文献(例如“Protective Groups in Organic Synthesis”；第三版；1999；第494-653页)中的酸。
该反应通常在0℃至+150℃的温度下且优选在室温下进行，但其也可以在反应混合物的回流温度下进行。反应时间随反应规模和反应温 度变化，但通常为半小时至72小时。
反应结束后，化合物(XII)通过常规分离技术之一从反应混合物中分离。如果必要，该化合物通过再结晶、蒸馏或色谱法纯化，或如果需要也可无需预先纯化而用于下一步中。也可以将通式(XII)的化合物以盐形式分离，例如以盐酸或三氟乙酸的盐。
方法H
由相应化合物(XII)制备式(Ia)化合物的一种方法示于方案8中。
通式(Ia)的化合物可以类似于文献中记载的方法合成(参见，例如WO 07/147336)，通过具有相应通式(XII)的化合物与通式(XIIIa)(其中W2a＝氯)的底物的偶联反应，任选在除酸剂/碱的存在下。
化合物(XIIIa)(W2a＝氯)或(XIIIb)(W2b＝OH)或市售可得或可由文献记载的方法制备(参见，例如WO 08/013622和WO08/013925)。此外，通式(XIIIa)的底物(其中W2a＝氯)可由相应的酸(W2b＝OH)使用由文献已知的方法(例如Tetrahedron 2005，61，10827-10852，和其中引用的文献)通过氯化作用制备。
取代基R2可由对本领域技术人员而言为常识的反应方法在其存在的合成的所有阶段改性。例如，OH、NH2或SH官能团(functionality)可通过已知方法由合适的卤化物或硫酸盐进行烷基化(参见，例如J.March：Advanced Organic Chemistry-Reactions，Mechanisms，and  Structures，第四版(1992)，Wiley，New York，第388-390、406-407、411-415页)，使用合适的羧酸、羰基氯或羧酸酐进行丙烯酸化(参见J.March：Advanced Organic Chemistry-Reactions，Mechanisms，and Structures，第四版(1992)，Wiley，New York，第392-400、409、417-419页)或使用合适的磺酰氯进行磺酰化(参见J.March：Advanced Organic Chemistry-Reactions，Mechanisms，and Structures，第四版(1992)，Wiley，New York，第496-500页)。也可以用卤化剂将羟基化合物转化为相应的卤化物(参见，例如J.March：Advanced Organic Chemistry-Reactions，Mechanisms，and Structures，第四版(1992)，Wiley，New York，第431-434页)。这些卤化物可转而借助合适的羟基化合物进行醚化(参见，例如J.March：Advanced Organic Chemistry-Reactions，Mechanisms，and Structures，第四版(1992)，Wiley，New York，第388-390页)。也可由常规方法将羰基官能团还原为相应的羟基化合物(参见，例如J.March：Advanced Organic Chemistry-Reactions，Mechanisms，and Structures，第四版(1992)，Wiley，New York，第443、910-918页)或，在醛的情况下还原为羧酸(参见，例如J.March：Advanced Organic Chemistry-Reactions，Mechanisms，and Structures，第四版(1992)，Wiley，New York，第701-703页)，其可转而转化为相应的酯(参见，例如J.March：Advanced Organic Chemistry-Reactions，Mechanisms，and Structures，第四版(1992)，Wiley，New York，第393-396页)。最后，可使用合适的氧化剂将硫醚氧化为亚砜或砜(参见，例如J.March：Advanced Organic Chemistry-Reactions，Mechanisms，and Structures，第四版(1992)，Wiley，New York，第1201-1202页)。所述反应的实例可见于本申请的合成部分。
使用的溶剂可是在反应条件下呈惰性的所有常规溶剂，例如环醚和无环醚(例如，二乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷)、芳香烃(例如，苯、甲苯、二甲苯)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、卤代芳香烃(例如氯苯、二氯苯)和腈(例如乙腈)，或反应可在这些溶剂中两种或多种的混合物中进行。优选溶剂是四氢呋喃和二氯甲烷。
关于通式(XII)的起始原料，使用至少一当量除酸剂/碱(例如Hünig碱、三乙胺和市售可得聚合除酸剂)。如果起始原料是盐，需要至少两 当量的除酸剂。
该反应通常在0℃至100℃且优选20至30℃的温度下进行，但其也可在反应混合物的回流温度下进行。反应时间随反应规模和反应温度变化，但通常为几分钟至48小时。
反应结束后，化合物(I)通过常规分离技术之一从反应混合物中分离。如果必要，该化合物通过再结晶、蒸馏或色谱法纯化，或也可任选无需预先纯化而用于下一步。
或者，式(Ia)的化合物也可在偶联剂的存在下由相应的式(XII)化合物与式(XIIIb)的底物(其中W2b＝OH)以类似于文献记载的方法(例如Tetrahedron 2005，61，10827-10852，和其中引用的文献)合成。
合适的偶联剂是，例如，肽偶联剂(例如混有4-二甲基氨基吡啶的N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺、混有1-羟基苯并三唑的N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺、溴化三吡咯烷鎓六氟磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐等)。
如果合适，反应中可使用碱，例如三乙胺或Hünig碱。
使用的溶剂可是在反应条件下呈惰性的所有常规溶剂，例如醇(例如甲醇、乙醇、丙醇)、环醚和无环醚(例如，二乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷)、芳香烃(例如，苯、甲苯、二甲苯)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、卤代芳香烃(例如，氯苯、二氯苯)、腈(例如乙腈)和酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺)，或者该反应可在这些溶剂中两种或多种的混合物中进行。优选溶剂是二氯甲烷。
该反应通常在0℃至100℃且优选0至30℃的温度下进行，但其也可在反应混合物的回流温度下进行。反应时间随反应规模和反应温度变化，但通常为几分钟至48小时。
反应结束后，化合物(Ia)通过常规分离技术之一从反应混合物中分离。如果必要，该化合物通过再结晶、蒸馏或色谱法纯化，或也可任选无需预先纯化而用于下一步中。
方法I
用相应化合物(Ia)(其中Xa是氧)制备式(I-c)的化合物(其中Xb＝硫)的一种方法示于方案9。
使用的溶剂是在反应条件下呈惰性的所有常规溶剂，例如醇(例如甲醇、乙醇、丙醇)、环醚和无环醚(例如，二乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷)、芳香烃(例如，苯、甲苯、二甲苯)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、卤代芳香烃(例如氯苯、二氯苯)、腈(例如乙腈)、羧酸酯(例如乙酸乙酯)和酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺)，且反应可在这些溶剂中两种或多种的混合物中进行。优选溶剂是氯仿和1，2-二甲氧基乙烷。
合适的硫化剂是，例如Lawesson试剂(参见Tetrahedron 1986，42，6555-6564，Tetrahedron Lett.1993，46，7459-7462)和五硫化二磷。起始原料和硫化试剂以等摩尔量使用，但也可任选过量使用硫化试剂。
该反应通常在0℃至150℃且优选0至100℃的温度下进行，但其也可在反应混合物的回流温度下进行。反应时间随反应规模和反应温度变化，但通常为几分钟至48小时。
反应结束后，化合物(Ib)(其中Xb＝硫)通过常规分离技术之一从反应混合物中分离。如果必要，该化合物通过再结晶、蒸馏或色谱法纯化。
方法J
由化合物(X-a)或(I-a)制备中间体(X-d)或本发明式(I-d)化合物的一种方法示于方案10(方法J)。
通式(X-d)或(I-d)的化合物由化合物(X-a)或(I-a)通过卤化作用(参见，例如WO 08/013622、WO 05/040159和Synthesis，1987，11，998-1001)得到。
可使用的溶剂可是在反应条件下呈惰性的所有常规溶剂，例如环醚和无环醚(例如，二乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷)、芳香烃(例如，苯、甲苯、二甲苯)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、卤代芳香烃(例如氯苯、二氯苯)、腈(例如乙腈)、羧酸(例如乙酸)和羧酸酯(例如乙酸乙酯)，且该反应可在这些溶剂中两种或多种的混合物中进行。优选溶剂是氯仿和乙酸。
优选的卤化试剂是，例如，N-氯代琥珀酰亚胺、HClO和氯(氯化试剂)、N-溴代琥珀酰亚胺、HBrO和溴(溴化试剂)、N-氟代二苯磺酰亚胺(NFSI)和F2(氟化试剂)或N-碘代琥珀酰亚胺、ICl和碘(碘化试剂；参见J.March：Advanced Organic Chemistry-Reactions，Mechanisms，and Structures，第四版(1992)，Wiley，New York，第531-534页；D.Kikelj，U.Urleb于Science of Synthesis中，11(2001)，第749-751页)。起始材料和卤化试剂以等摩尔量使用，但也可任选过量使用卤化试剂。
该反应通常在-10℃至+200℃且优选0至100℃的温度下进行，但其也可在反应混合物的回流温度下进行。反应时间随反应规模和反应温度变化，但通常为几分钟至48小时。
反应结束后，化合物(X-d)或(I-d)通过常规分离技术之一从反应混合物中分离。如果必要，该化合物通过再结晶、蒸馏或色谱法纯化。
本发明还提供本发明的双(二氟甲基)吡唑衍生物用于防治不想要的微生物的非医学用途。
本发明还提供用于防治不想要微生物的组合物，其包括至少一种本发明的双(二氟甲基)吡唑衍生物。
本发明也涉及防治不想要微生物的方法，其特征在于将本发明的双(二氟甲基)吡唑衍生物施用于微生物和/或其生境。
本发明还涉及已经使用至少一种本发明的双(二氟甲基)吡唑衍生物处理的种子。
本发明最后提供通过使用经至少一种本发明的双(二氟甲基)吡唑衍生物处理的种子保护种子免于不想要微生物的方法。
本发明的物质具有强的杀微生物活性且可用于作物保护和材料保护中防治不想要的微生物，如真菌和细菌。
本发明式(I)的双(二氟甲基)吡唑衍生物具有极好的杀真菌性能且可用于作物保护，例如用于防治根肿菌纲(Plasmodiophoromycetes)、卵菌纲(Oomycetes)、壶菌纲(Chytridiomycetes)、接合菌纲(Zygomycetes)、子囊菌纲(Ascomycetes)、担子菌纲(Basidiomycetes)和半知菌纲(Deuteromycetes)。
杀细菌剂可用于作物保护，例如防治假单胞菌科(Pseudomonadaceae)、根瘤菌科(Rhizobiaceae)、肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、棒杆菌科(Corynebacteriaceae)和链霉菌科(Streptomycetaceae)。
本发明的杀菌组合物可用于植物致病菌的治疗性或保护性防治。因此本发明也涉及通过使用本发明的活性成分或组合物的方式防治植物致病菌的治疗性和保护性方法，其中将所述活性成分或组合物施用于种子、植物或植物部位、果实或植物生长的土壤。
用于作物保护中防治植物致病菌的本发明组合物包括有效但非植物毒性量的本发明有效成分。“有效但非植物毒性量”意指本发明组合物的用量足以充分防治植物菌类病害或完全根除菌类病害，且同时不会 引起任何严重植物毒性症状。通常，该施用率可在相对宽的范围内变化。这取决于几个因素，例如待防治的菌类、植物、气候条件和本发明组合物的成分。
根据本发明可处理所有植物和植物部位。此处植物的含义理解为所有植物和植物种群，如想要的和不想要的野生植物或作物植物(包括天然存在的作物植物)。作物植物可为可通过常规育种和优选法或通过生物技术和基因工程方法或通过这些方法的结合而得到的植物，包括转基因植物且包括可受或不可受品种物权(varietal property right)保护的植物品种。植物部位的含义理解为植物所有地上和地下部位和器官，如芽、叶、花和根，其实例包括叶、针叶、茎、干、花、子实体、果实、种子、根、块茎和根茎。植物部位也包括采收物以及无性繁殖和有性繁殖材料，例如幼苗、块茎、根茎、插枝和种子。
可根据本发明处理的植物包括下述：棉花、亚麻、葡萄藤、水果树、蔬菜，如蔷薇科属种(Rosaceae sp.)(例如梨果如苹果和梨，以及核果如杏、樱桃、扁桃和桃，以及浆果如草莓)、茶藨子属(Ribesioidae sp.)、胡桃科属种(Juglandaceae sp.)、桦木科属种(Betulaceae sp.)、漆树科属种(Anacardiaceae sp.)、壳斗科属种(Fagaceae sp.)、桑科属种(Moraceae sp.)、木犀科属种(Oleaceae sp.)、猕猴桃科属种(Actinidaceae sp.)、樟科属种(Lauraceae sp.)、芭蕉科属种(Musaceae sp.)(例如香蕉树和香蕉种植园)、茜草科属种(Rubiaceae sp.)(例如咖啡)、山茶科属种(Theaceae sp.)、梧桐科属种(Sterculiceae sp.)、芸香科属种(Rutaceae sp.)(例如柠檬、橙和葡萄柚)；茄科属种(Solanaceae sp.)(例如番茄)、百合科属种(Liliaceae sp.)、菊紫菀科属种(Asteraceae sp.)(例如莴苣)、伞形科属种(Umbelliferae sp.)、十字花科属种(Cruciferae sp.)、藜科属种(Chenopodiaceae sp.)、葫芦科属种(Cucurbitaceae sp.)(例如黄瓜)、葱科属种(Alliaceae sp.)(例如韭、洋葱)、蝶形花科属种(Papilionaceae sp.)(例如豌豆)；主要作物植物，例如禾本科属种(Gramineae sp.)(例如玉米、草皮(turf)、谷类如小麦、黑麦、稻、大麦、燕麦、黍和黑小麦)、紫菀科属种(Asteraceae sp.)(例如向日葵)、十字花科属种(Brassicaceae sp.)(例如白球甘蓝、红球甘蓝、茎椰菜、花椰菜、抱子甘蓝、小白 菜(pak choi)、球茎甘蓝、野生萝卜以及油菜、芥菜、辣根(horseradish)和水芹)、豆科属种(Fabacae sp.)(例如菜豆、花生)、蝶形花科属种(Papilionaceae sp.)(例如大豆)、茄科属种(Solanaceae sp.)(例如马铃薯)、藜科属种(Chenopodiaceae sp.)(例如糖用甜菜、饲料甜菜、瑞士甜菜、食用甜菜)；公园和森林中的有益植物和观赏植物；以及这些植物各自的基因修饰品种。
可根据本发明处理的菌类病害病原体的非限制性实例包括下述：
由白粉病病原体引起的病害，如，布氏白粉菌属(Blumeria)属种，例如禾本科布氏白粉菌(Blumeria graminis)；叉丝单囊壳属(Podosphaera)属种，例如白叉丝单囊壳(Podosphaera leucotricha)；单囊壳属(Sphaerotheca)属种，例如凤仙花单囊壳(Sphaerotheca fuliginea)；钩丝壳属(Uncinula)属种，例如葡萄钩丝壳(Uncinula necator)；
由锈病病原体引起的病害，如，胶锈菌属(Gymnosporangium)属种，例如褐色胶锈菌(Gymnosporangium sabinae)；驼孢锈属(Hemileia)属种，例如咖啡驼孢锈菌(Hemileia vastatrix)；层锈菌(Phakopsora)属种，例如豆薯层锈菌(Phakopsora pachyrhizi)或山马蝗层锈菌(Phakopsora meibomiae)；柄锈菌(Puccinia)属种，例如隐匿柄锈菌(Puccinia recondita)、禾柄锈菌(Puccinia graminis)或条形柄锈菌(Puccinia striiformis)；单胞锈菌属(Uromyces)属种，例如疣顶单胞锈菌(Uromyces appendiculatus)；
由卵菌纲(Oomycetes)类病原体引起的病害，如，白锈属(Albugo 属种，例如白锈菌(Albugo candida)；盘霜霉(Bremia)属种，例如莴苣盘霜霉(Bremia lactucae)；霜霉(Peronospora)属种，例如豌豆霜霉(Peronospora pisi)或十字花科霜霉(P.brassicae)；疫霉(Phytophthora)属种，例如致病疫霉(Phytophthora infestans)；轴霜霉(Plasmopara)属种，例如葡萄生轴霜霉(Plasmopara viticola)；假霜霉(Pseudoperonospora)属种，例如草假霜霉(Pseudoperonospora humuli)或古巴假霜霉(Pseudoperonospora cubensis)；腐霉(Pythium)属种，例如终极腐霉(Pythium ultimum)；
由例如以下病原体引起的叶斑枯病和叶萎缩病病害：链格孢属 (Alternaria)属种，例如早疫病链格孢(Alternaria solani)；尾孢属(Cercospora)属种，例如菾菜生尾孢(Cercospora beticola)；枝孢属(Cladiosporium)属种，例如黄瓜枝孢(Cladiosporium cucumerinum)；旋孢腔菌属(Cochliobolus)属种，例如禾旋孢腔菌(Cochliobolus sativus)；(分生孢子形式：德氏霉属(Drechslera)，syn：长蠕孢菌(Helminthosporium))或宫部旋孢腔菌(Cochliobolus miyabeanus)；炭疽菌属(Colletotrichum)属种，例如菜豆炭疽菌(Colletotrichum lindemuthanium)；Cycloconium属种，例如Cycloconium oleaginum；间座壳属(Diaporthe)属种，例如柑桔间座壳(Diaporthe citri)；痂囊腔菌属(Elsinoe)属种，例如柑桔痂囊腔菌(Elsinoe fawcettii)；盘长孢属(Gloeosporium)属种，例如悦色盘长孢(Gloeosporium laeticolor)；小丛壳属(Glomerella)属种，例如围小丛壳(Glomerella cingulata)；球座菌属(Guignardia)属种，例如葡萄球座菌(Guignardia bidwelli)；小球腔菌属(Leptosphaeria)属种，例如斑污小球腔菌(Leptosphaeria maculans)；大毁壳属(Magnaporthe)属种，例如灰色大毁壳(Magnaporthe grisea)；微座孢属(Microdochium)属种，例如雪霉微座孢(Microdochium nivale)；球腔菌属(Mycosphaerella)菌种，例如禾生球腔菌(Mycosphaerella graminicola)、落花生球腔菌(Mycosphaerella arachidicola)或斐济球腔菌(Mycosphaerella fijiensis)；暗球腔菌属(Phaeosphaeria)属种，例如小麦颖枯病菌(Phaeosphaeria nodorum)；核腔菌属(Pyrenophora)属种，例如圆核腔菌(Pyrenophora teres)或偃麦草核腔菌(Pyrenophora tritici repentis)；柱隔孢属(Ramularia)属种，例如Ramularia collo-cygni或白斑柱隔孢(Ramularia areola)；喙孢属(Rhynchosporium)属种，例如黑麦喙孢(Rhynchosporium secalis)；针孢属(Septoria)属种，例如芹菜小壳针孢(Septoria apii)或番茄壳针孢(Septoria lycopersici)；壳多孢属(Stagonospora)属种，例如Stagonospora nodorum；核瑚菌属(Typhula)属种，例如肉孢核瑚菌(Typhula incarnata)；黑星菌属(Venturia)属种，例如苹果黑星病菌(Venturia inaequalis)；
由例如以下病原体引起的根和茎病害：伏革菌属(Corticium)属种，例如Corticium graminearum；镰孢属(Fusarium)属种，例如尖 镰孢(Fusarium oxysporum)；顶囊壳属(Gaeumannomyces)属种，例如禾顶囊壳(Gaeumannomyces graminis)；根肿菌属(Plasmodiophora)属种，例如芸薹根肿菌(Plasmodiophora brassicae)；丝核菌属(Rhizoctonia)属种，例如立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)；帚枝杆孢属(Sarocladium)属种，例如稻帚枝杆孢(Sarocladium oryzae)；小核菌属(Sclerotium)属种，例如稻腐小核菌(Sclerotium oryzae)；Tapesia属种，例如Tapesia acuformis；根串珠霉属(Thielaviopsis)属种，例如根串珠霉(Thielaviopsis basicola)；
由例如以下病原体引起的肉穗花序和散穗花序病害(包括玉米穗轴)：链格孢属种(Alternaria spp.)；曲霉属(Aspergillus)属种，例如黄曲霉(Aspergillus flavus)；枝孢属(Cladosporium)属种，例如芽枝状枝孢(Cladosporium cladosporioides)；麦角菌属(Claviceps)属种，例如麦角菌(Claviceps purpurea)；镰孢属(Fusarium)属种，例如黄色镰孢(Fusarium culmorum)；赤霉属(Gibberella)属种，例如玉蜀黍赤霉(Gibberella zeae)；小画线壳属(Monographella)属种，例如雪腐小画线壳(Monographella nivalis)；壳针孢属(Stagonospora)属种，例如颖枯壳针孢(Stagonospora nodorum)；
由黑粉菌引起的病害，如，轴黑粉菌属(Sphacelotheca)属种，例如丝孢堆黑粉菌(Sphacelotheca reiliana)；腥黑粉菌属(Tilletia)属种，例如小麦网腥黑粉菌(Tilletia caries)或小麦矮腥黑粉菌(Tilletia controversa)；条黑粉菌属(Urocystis)属种，例如隐条黑粉菌(Urocystis occulta)；黑粉菌(Ustilago)属种，例如裸黑粉菌(Ustilago nuda)；
由例如以下病原体引起的果实腐烂：曲霉属属种，例如黄曲霉；葡萄孢属(Botrytis)属种，例如灰葡萄孢(Botrytis cinerea)；青霉属(Penicillium)属种，例如扩展青霉(Penicillium expansum)或产紫青霉(Penicillium purpurogenum)；根霉(Rhizopus)属种，例如匍枝根霉(Rhizopus stolonifer)；核盘菌属(Sclerotinia)属种，例如核盘菌(Sclerotinia sclerotiorum)；轮枝孢属(Verticilium)属种，例如黑白轮枝孢(Verticilium alboatrum)；
由例如以下病原体所致的种子和土传腐烂和萎蔫病害，以及幼苗病害：链格孢属(Alternaria)属种，例如芸薹生链格孢(Alternaria  brassicicola)；丝囊霉属(Aphanomyces)属种，例如根霉丝囊霉(Aphanomyces euteiches)；壳二孢属(Ascochyta)属种，例如Ascochyta lentis；曲霉属属种，例如黄曲霉；枝孢属(Cladosporium)属种，例如多主枝孢(Cladosporium herbarum)；旋孢腔菌属(Cochliobolus)属种，例如禾旋孢腔菌(Cochliobolus sativus)(分生孢子形式：德氏霉属(Drechslera)，平脐蠕孢属(bipolaris)syn：长蠕孢菌)；炭疽菌属(Colletotrichum)属种，例如毛核炭疽菌(Colletotrichum coccodes)；镰孢属(Fusarium)属种，例如黄色镰孢(Fusarium culmorum)；赤霉属(Gibberella)属种，例如玉蜀黍赤霉(Gibberella zeae)；壳球孢属(Macrophomina)属种，例如菜豆生壳球孢(Macrophomina phaseolina)；微座孢属(Microdochium)属种，例如雪霉微座孢(Microdochium nivale)；小画线壳属(Monographella)属种，例如雪腐小画线壳(Monographella nivalis)；青霉属属种，例如扩展青霉；茎点霉(Phoma)属种，例如黑胫茎点霉(Phoma lingam)；拟茎点霉(Phomopsis)属种，例如大豆拟茎点霉(Phomopsis sojae)；桤木疫霉(Phytophthora)属种，例如恶疫霉(Phytophthora cactorum)；核腔菌属(Pyrenophora)属种，例如麦类核腔菌(Pyrenophora graminea)；梨孢属(Pyricularia)属种，例如稻梨孢(Pyricularia oryzae)；腐霉(Pythium)属种，例如终极腐霉(Pythium ultimum)；丝核菌属(Rhizoctonia)属种，例如立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)；根霉属(Rhizopus)属种，例如米根霉(Rhizopus oryzae)；小菌核属(Sclerotium)属种，例如齐整小核菌(Sclerotium rolfsii)；针孢属(Septoria)属种，例如颖枯壳针孢(Septoria nodorum)；核瑚菌属(Typhula)属种，例如肉孢核瑚菌(Typhula incarnata)；轮枝孢属(Verticillium)属种，例如大丽花轮枝孢(Verticillium dahliae)；
由例如以下病原体引起的肿瘤(cancer)、菌瘿和扫帚病害：丛赤壳属(Nectria)属种，例如仁果干癌丛赤壳菌(Nectria galligena)；
由例如以下病原体引起的萎蔫病害：链核盘菌属(Monilinia)属种，例如核果链核盘菌(Monilinia laxa)；
由例如以下病原体引起的叶、花和果实畸形：外担菌属(Exobasidium)属种，例如坏损外担菌(Exobasidium vexans)；外 囊菌属(Taphrina)属种，例如桃外囊菌(Taphrina deformans)；
由例如以下病原体引起的木本植物的退化病害：Esca属种，例如Phaeomoniella chlamydospora、Phaeoacremonium aleophilum或Fomitiporia mediterranea；灵芝属(Ganoderma)属种，例如Ganoderma boninense；
由例如以下病原体引起的花和种子病害：葡萄孢属(Botrytis)属种，例如灰葡萄孢(Botrytis cinerea)；
由例如以下病原体引起的植物块茎病害：丝核菌属(Rhizoctonia)属种，例如立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)；长蠕孢菌属(Helminthosporium)属种，例如茄病长蠕孢(Helminthosporium solani)；
由例如以下的细菌性病原体引起的病害：黄单胞(Xanthomonas)属种，例如稻黄单胞菌白叶枯变种(Xanthomonas campestris pv.oryzae)；假单胞菌(Pseudomonas)属种，例如丁香假单胞菌(Pseudomonas syringae pv.lachrymans)；欧文氏(Erwinia)属种，例如噬淀粉欧文氏菌(Erwinia amylovora)。
优选的是防治下列大豆病害：
由例如以下病原体引起的叶、茎、荚和种子的真菌病害：轮纹叶斑病(alternaria leaf spot)(Alternaria spec.atrans tenuissima)、炭疽病(Colletotrichum gloeosporoides dematium var.truncatum)、褐斑病(大豆壳针孢(Septoria glycines))、桃叶穿孔病和叶枯病(菊池尾孢(Cercospora kikuchii))、笄霉叶枯病(choanephora leaf blight)(Choanephora infundibulifera trispora(syn.))、dactuliophora叶斑病(Dactuliophora glycines)、大豆霜霉病(downy mildew)(东北霜霉(Peronospora manshurica))、内脐蠕孢枯萎病(Drechslera glycini)、蛙眼病(frogeye leaf spot)(大豆尾孢(Cercospora sojina))、菜豆叶斑病(leptosphaerulina leaf spot)(三叶草小光壳(Leptosphaerulina trifolii))、叶点霉叶斑病(phyllostica leaf spot)(大豆生叶点霉(Phyllosticta sojaecola))、荚和茎枯萎病(大豆拟茎点霉(Phomopsis sojae))、白粉病(Microsphaera diffusa)、棘壳孢叶斑病(pyrenochaeta leaf spot)(Pyrenochaeta glycines)、丝核菌地上部分、叶枯病和立枯病(foliage and Web blight)(立枯丝核菌)、锈病(豆薯层锈菌(Phakopsora  pachyrhizi)、山蚂蝗层锈菌(Phakopsora meibomiae))、黑星病(大豆痂圆孢(Sphaceloma glycines))、匍柄霉叶枯病(stemphylium leaf blight)(匍柄霉(Stemphylium botryosum))、靶斑病(target spot)(山扁豆生棒孢(Corynespora cassiicola))。
由例如以下病原体所致的根部和茎基部的真菌病害：黑色根腐病(black root rot)(Calonectria crotalariae)、炭腐病(菜豆生壳球孢(Macrophomina phaseolina))、镰孢枯萎病或萎蔫、根腐病以及荚和根颈腐烂((尖镰孢、直喙镰孢(Fusarium orthoceras)、半裸镰孢(Fusarium semitectum)、木贼镰孢(Fusarium equiseti))、mycoleptodiscus根腐病(Mycoleptodiscus terrestris)、新赤壳属(neocosmospora)(侵菅新赤壳(Neocosmopspora vasinfecta))、荚和茎疫病(菜豆间座壳(Diaporthe phaseolorum))、茎溃疡(大豆北方茎溃疡病菌(Diaporthe phaseolorum var.caulivora))、疫霉腐病(大雄疫霉(Phytophthora megasperma))、褐茎腐病(大豆茎褐腐病菌(Phialophora gregata))、腐霉病(瓜果腐霉(Pythium aphanidermatum)、畸雌腐霉(Pythium irregulare)、德巴利腐霉(Pythium debaryanum)、群结腐霉(Pythium myriotylum)、终极腐霉)、丝核菌根腐病、茎腐和立枯病(立枯丝核菌)、核盘菌茎腐病(核盘菌(Sclerotinia sclerotiorum))、核盘菌白绢病(Sclerotinia rolfsii)、根串珠霉根腐病(根串珠霉(Thielaviopsis basicola))。
本发明的活性成分也具有非常好的植物强化作用。因此它们适用于调动植物对不想要微生物侵袭的防御。
在本文中，植物强化(抗性诱导)物质理解为是指那些能够以这种方式刺激植物的防御体系的物质：当随后接种不想要的微生物时，经处理的植物表现出对这些微生物的高度抗性。
在本文中，不想要的微生物理解为是指植物致病真菌和细菌。因此本发明的物质可在处理后的一段时间内用于保护植物免受所提到的病原体的侵袭。用活性成分处理植物后，提供保护的时间通常持续1至10天，优选1至7天。
该活性成分在用于防治植物病害所必需的浓度下具有良好的植物耐受性这一事实，使其可处理植物的地上部位、繁殖材料和种子，以及 土壤。
本发明的活性成分也可特别成功地用于防治葡萄栽培和马铃薯、水果和蔬菜生长中的病害，例如尤其是防治霜霉病真菌和卵菌，如疫霉、轴霜霉、假霜霉和腐霉属种。
本发明的活性成分也适用于提高作物产率。此外，其具有低毒性且具有良好的植物耐受性。
如果合适，本发明化合物，以一定浓度或施用率，也可用做除草剂、安全剂、生长调节剂或改善植物性能的组合物，或作为杀微生物剂，例如作为杀真菌剂、抗霉菌剂、杀细菌剂、杀病毒剂(包括抵抗类病毒的组合物)或作为抵抗MLO(类支原体)和RLO(类立克次氏体)的组合物。如果合适，它们也可用作杀虫剂。如果合适，它们也可用作合成其他活性成分的中间体或前体。
本发明的活性成分，当它们具有良好的植物耐受性时，具有有利的恒温动物毒性且具有良好的环境耐受性，适用于保护植物和植物器官，提高采收产率，改善农业、园艺、畜牧业、林业、园林和休闲设施、贮藏产品和材料的保护，以及卫生方面采收材料的品质。它们可优选用作作物保护组合物。它们对通常敏感且有抗性的物种有效，并且对所有的或一些发育阶段有效。
根据本发明使用活性成分或组合物对植物和植物部位的处理是通过常规处理方法直接进行或者作用于其环境、生境或贮存空间而进行，例如通过浸渍、喷雾、雾化(atomizing)、灌溉、蒸发、撒粉、弥雾(fogging)、撒播、起泡、涂布(painting)、撒布、浇灌(watering，drenching))、滴灌，并且，对于繁殖材料，特别是对于种子，还可通过干拌种处理、湿拌种处理、浆液处理、结壳、涂布一层或多层包衣等。也可以通过超低容量法施用活性成分或者将活性成分制剂或活性成分自身注入土壤。
本发明的活性成分或组合物也可用于材料保护，保护工业材料免受不想要微生物(如真菌)的侵袭和破坏。
在本发明上下文中工业材料理解为意指已制备的用于工业中用途的无生命材料。例如，受本发明活性成分保护免受微生物改变或破坏的工业材料可以为粘合剂、胶料、纸张和纸板、织品、皮革、木材、油漆 和塑料制品、冷却润滑剂和可被微生物感染或破坏的其他材料。待保护材料的范围还包括生产装置的部件，例如冷却水回路，其可受微生物繁殖的不利影响。在本发明的上下文中，工业材料优选包括粘合剂、胶料、纸张和纸板、皮革、木材、油漆、冷却润滑剂和传热液体，更优选木材。本发明活性成分或组合物可防止不利影响，如腐烂、腐败、变色、褪色或发霉。
本发明用于防治不想要真菌的方法也可用于保护贮藏物品。贮藏物品理解为意指植物或动物来源的天然物质或其加工产品，其具有天然来源且需要长期保护。植物来源的贮藏物品，如植物或其部位，例如茎、叶、块茎、种子、果实、谷粒，可以新鲜采收的状态或者通过(预)干燥、润湿、粉碎、研磨、挤压或焙烤加工后进行保护。贮藏物品也包括木材，包括未加工的(如建筑木材、电线杆和栅栏)或以成品的形式(如家具)。动物来源的贮藏物品是例如皮、革、毛皮和毛发。本发明的活性成分可防止不利影响，如腐烂、腐败、变色、褪色或发霉。
能够降解或改变工业材料的微生物包括，例如细菌、真菌、酵母菌、藻类和粘质有机体(slime organism)。本发明的活性成分优选地对真菌、特别是霉菌、使木材褪色和木材损坏的真菌(担子菌纲)有效，以及对粘质有机体和藻类有效。实例包括以下属的微生物：链格孢属，例如链格孢(Alternaria tenuis)；曲霉属，例如黑曲霉(Aspergillus niger)；毛壳菌属(Chaetomium)，例如球毛壳菌(Chaetomium globosum)；粉孢革菌属(Coniophora)，例如单纯粉孢革菌(Coniophora puetana)；香菇属(Lentinus)，例如虎皮香菇(Lentinus tigrinus)；青霉属，例如灰绿青霉(Penicillium glaucum)；多孔菌属(Polyporus)，例如杂色多孔菌(Polyporus versicolor)；短梗霉属(Aureobasidium)，例如出芽短梗霉(Aureobasidium pullulans)；核茎点属(Sclerophoma)，例如Sclerophoma pityophila；木霉属(Trichoderma)，例如绿色木霉(Trichoderma viride)；埃希氏杆菌属(Escherichia)，例如大肠埃希氏杆菌(Escherichia coli)；假单胞菌属，例如铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)；葡萄球菌属(Staphylococcus)，例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。
本发明还涉及用于防治不想要微生物的组合物，其包括至少一种本 发明的双(二氟甲基)吡唑衍生物。这些组合物优选是含有农业上可使用的助剂、溶剂、载体、表面活性剂或填充剂的杀菌组合物。
根据本发明，载体是天然或合成的有机或无机物质，活性成分与该物质混合或粘合以获得更好的施用性，特别是用于施用于植物或植物部位或种子时。该载体可以是固体或液体，通常是惰性的且应可用于农业。
可用的固体载体包括：例如铵盐和粉碎的天然矿物，如高岭土、粘土、滑石、白垩、石英、绿坡缕石、蒙脱石或硅藻土，以及粉碎的合成矿物，如细分散二氧化硅、氧化铝和硅酸盐；适用于颗粒剂的固体载体是：例如破碎并分级的天然矿石，如方解石、大理石、浮石、海泡石和白云石，以及无机及有机粉的合成颗粒，以及有机材料——如纸、锯屑、椰壳、玉米穗轴以及烟草秸秆——的颗粒；合适的乳化剂和/或起泡剂是：例如，非离子和阴离子乳化剂，如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚(例如烷芳基聚乙二醇醚)、烷基磺酸酯、烷基硫酸酯、芳基磺酸酯以及蛋白质水解产物；合适的分散剂是非离子和/或离子物质，例如来自以下种类的醇-POE和/或-POP醚、酸和/或POP-POE酯、烷基芳基和/或POP-POE醚、脂肪和/或POP-POE加合物、POE-和/或POP-多元醇衍生物、POE-和/或POP-失水山梨糖醇或-糖加合物、烷基或芳基硫酸酯、烷基或芳基磺酸酯和烷基或芳基磷酸酯或相应PO-醚加合物。其他合适的低聚物或聚合物是，例如那些源自乙烯的(vinylic)单体的、源自丙烯酸的、源自EO和/或PO单独或其与例如(多元)醇或(多)胺结合的。也可以使用木质素及其磺酸衍生物、未改性和改性纤维素、芳香族和/或脂族磺酸以及其与甲醛的加合物。
该活性成分可转化为常规制剂，如溶液剂、乳剂、可湿性粉剂、水基和油基悬浮剂、粉末剂(powder)、粉剂(dust)、膏剂、可溶性粉剂、可溶性颗粒剂、撒播用颗粒剂、悬乳浓缩剂(suspoemulsion concentrate)、浸有活性成分的天然化合物、浸有活性成分的合成物质、肥料以及聚合物质中的微胶囊剂。
该活性成分可以其本身、其制剂形式或由其制备的使用形式进行施用，所述制剂或使用形式如即用型溶液剂、乳剂、水基或油基悬浮剂、粉末剂、可湿性粉剂、膏剂、可溶性粉剂、粉剂、可溶性颗粒剂、撒播用颗粒剂、悬乳浓缩剂、浸有活性成分的天然产物、浸有活性成分的合 成材料、肥料以及聚合物质中的微胶囊剂。以常规方式进行施用，例如通过浇灌、喷雾、雾化、撒播、喷粉、起泡、撒布等。也可以通过超低容量法施用活性成分或者将活性成分制剂或活性成分自身注入土壤。也可以处理植物的种子。
所述制剂可以本身已知的方法制备，例如通过将活性成分与至少一种常规填充剂、溶剂或稀释剂、乳化剂、分散剂和/或粘合剂或固定剂、润湿剂、防水剂、如果合适干燥剂和UV稳定剂以及如果合适染料和颜料、防沫剂、防腐剂、二次增稠剂、粘着剂、赤霉素以及其他处理助剂混合。
本发明的组合物不仅包括可即用且可用适当的设备施用于植物或种子的制剂，也包括使用前必须用水稀释的市售浓缩剂。
本发明的活性成分可以其自身形式或以其(市售)制剂的形式和由这些制剂与其他(已知)活性成分混合而制备的使用形式存在，所述其他活性成分如杀昆虫剂、引诱剂、消毒剂、杀细菌剂、杀螨剂、杀线虫剂、杀真菌剂、生长调节剂、除草剂、肥料、安全剂和/或化学信息素。
使用的助剂可是那些适合用于赋予组合物自身和/或由其得到的制剂(例如喷射液、拌种剂)特定特性——如某些技术特性和/或以及特定的生物学特性——的物质。典型助剂包括：填充剂、溶剂和载体。
合适的填充剂是，例如水、极性和非极性有机化学液体，如芳香烃和非芳香烃(如链烷烃、烷基苯、烷基萘、氯苯)、醇和多元醇(其也可以任选被取代、醚化和/或酯化)、酮(如丙酮、环己酮)、酯(包括脂肪和油)和(聚)醚、未取代和取代的胺、酰胺、内酰胺(如N-烷基吡咯烷酮)和内酯、砜和亚砜(如二甲基亚砜)。
液化气体填充剂或载体理解为意指在标准温度和标准压力下为气体的液体，例如气溶胶喷雾剂如卤代烃，或丁烷、丙烷、氮气和二氧化碳。
制剂中可使用增粘剂，如：羧甲基纤维素，以及粉末、颗粒或胶乳(latices)形式的天然和合成聚合物，如阿拉伯树胶、聚乙烯醇和聚乙酸乙烯酯，以及天然磷脂如脑磷脂和卵磷脂，以及合成磷脂。其他可能添加剂是矿物油和植物油。
如果使用的填充剂是水，也可以使用例如有机溶剂作为助溶剂。可 用的液体溶剂主要是：芳族化合物，如二甲苯、甲苯或烷基萘；氯化芳族化合物或氯化脂族烃，如氯苯、氯乙烯或二氯甲烷；脂族烃，如环己胺或石蜡，例如石油馏分；醇，如丁醇或乙二醇以及其醚和酯；酮，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮或环己酮；强极性溶剂，如二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；或水。
本发明的组合物可另外包括其他组分，例如表面活性剂。可用的表面活性剂包括乳化剂和/或发泡剂、具有离子或非离子特性的分散剂或润湿剂，或这些表面活性剂的混合物。这些物质的实例是聚丙烯酸的盐、木质磺酸的盐、苯酚磺酸或萘磺酸的盐、环氧乙烷与脂肪醇或与脂肪酸或与脂肪胺的缩聚物、取代酚(优选烷基酚或芳基酚)、磺基琥珀酸酯的盐、牛磺酸衍生物(优选牛磺酸烷基酯)、聚乙氧基化醇或酚的磷酸酯、多元醇的脂肪酯、以及含有硫酸盐、磺酸盐和磷酸盐的化合物的衍生物，如烷芳基聚乙二醇醚、烷基磺酸盐、烷基硫酸盐、芳基磺酸盐、蛋白质水解产物、木质素亚硫酸盐废液和甲基纤维素。如果活性成分之一和/或惰性载体之一不溶于水且当施用在水中进行时则需要存在表面活性剂。表面活性剂的比例为5至40重量％的本发明组合物。
可以使用染料，如无机颜料，例如氧化铁、氧化钛和普鲁士蓝；以及有机染料，如茜素染料、偶氮染料和金属酞菁染料；以及微量营养物，如铁盐、锰盐、硼盐、铜盐、钴盐、钼盐和锌盐。
其他可能的添加剂是香料、任选改性的矿物油或植物油、蜡和营养物(包括微量营养物)，如铁盐、锰盐、硼盐、铜盐、钴盐、钼盐和锌盐。
也可以存在稳定剂，如低温稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、光稳定剂或其他改善化学和/或物理稳定性的组合物。
如果合适，也可以存在其他额外成分，例如保护胶体、粘合剂、胶粘剂、增稠剂、触变物质、渗透剂、稳定剂、螯合剂、络合剂。通常，该活性成分可与通常用于制剂目的的任何固体或液体添加剂结合。
制剂通常含有0.05至99重量％、0.01至98重量％、优选0.1至95重量％且更优选0.5至90重量％的活性成分，最优选10至70重量％。
上文所描述的制剂可用于防治不想要微生物的本发明方法中，其中将本发明的双(二氟甲基)吡唑衍生物施用于微生物和/或其生境。
本发明的活性成分也可以其自身或以其制剂的形式，以与已知杀真菌剂、杀细菌剂、杀螨剂、杀线虫剂或杀昆虫剂的混合物使用，以如此拓宽例如活性谱或防止抗性产生。
可用的混合组分包括，例如，已知的杀菌剂、杀昆虫剂、杀螨剂、杀线虫剂或者杀细菌剂(也参见Pesticide Manual，第十四版)。
也可以是与其他已知的活性成分(如除草剂)或与肥料和生长调节剂、安全剂和/或化学信息素的混合物。
以适用于使用形式的常规方式施用该化合物。
本发明也包括处理种子的方法。
本发明的另一方面特别涉及经至少一种本发明的双(二氟甲基)吡唑衍生物处理的种子。本发明的种子用于保护种子免受植物致病有害菌的方法。在这些方法中，使用经至少一种本发明的活性成分处理的种子。
本发明的活性成分或组合物也适合用于处理种子。由有害有机体对作物植物造成的大部分损害是在贮藏期间或播种后以及在植物萌芽期间和植物萌芽后的种子被感染而引起的。由于生长中植物的根和芽特别敏感，即使小的伤害也可能导致植物的死亡，因此这一阶段特别关键。因此，通过使用适当的组合物保护种子和正在发芽的植物受到极大关注。
通过处理植物种子防治植物致病有害菌为长期已知且是不断改进的主题。然而，对种子的处理引起一系列无法总以令人满意的方式解决的问题。因而，希望开发用于保护种子和发芽植物的方法，该方法可省却或至少可显著减少在播种后或植物出苗后额外施用作物保护组合物。还希望优化所用活性成分的量，以对种子和发芽植物提供最大程度的保护使之免受植物致病菌的侵袭，但所用活性成分不会伤害植物自身。特别地，处理种子的方法还应考虑转基因植物的固有杀菌特性，以在使用最少的作物保护组合物的情况下实现对种子和发芽植物的最佳保护。
因此，本发明还涉及一种通过用本发明组合物处理种子来保护种子和发芽植物免受动物有害物(animal pest)和/或植物致病有害菌侵袭的方法。本发明还涉及本发明组合物用于处理种子以保护种子和发芽植物抵抗植物致病菌的用途。此外，本发明还涉及经本发明组合物处理用于进行保护免受植物致病菌的种子。
对损害芽后植物的动物有害物和/或植物致病有害菌的防治主要通过用作物保护组合物处理土壤和植物的地上部位进行。由于考虑到作物保护组合物对环境以及人类和动物健康的可能的影响，努力降低所施用活性成分的量。
本发明的优势之一是，由于本发明组合物具有特定的内吸特性，使用这些组合物处理种子不仅保护种子自身，而且保护出苗后长成的植物免受动物有害物和/或植物致病有害菌的侵袭。以这种方式，可以省却在播种时或播种后立即对作物的直接处理。
还被认为有利的是本发明活性成分或组合物也可特别用于转基因种子，其中由该种子长成的植物能够表达针对害虫起作用的蛋白质。通过使用本发明活性成分或组合物处理所述种子，甚至通过表达例如杀虫蛋白质，可防治某些害虫。令人惊奇地，此处可观察到进一步的协同效应，其另外提高了抵抗害虫侵袭的保护的效力。
本发明的组合物适合用于保护用于农业、温室、森林或园艺中的任何植物品种的种子。特别地，所述种子是谷类(如，小麦、大麦、黑麦、黍和燕麦)、玉米、棉花、大豆、稻、马铃薯、向日葵、菜豆、咖啡、甜菜(例如，糖用甜菜和饲用甜菜)、花生、蔬菜(如番茄、黄瓜、洋葱和莴苣)、草坪植物和观赏植物的种子。对谷类(如小麦、大麦、黑麦和燕麦)、玉米和稻的种子的处理特别重要。
如下文还进行记载的，用本发明的活性成分或组合物处理转基因种子特别重要。这涉及含有至少一种能表达具有杀虫特性的多肽或蛋白质的异源基因的植物种子。转基因种子中的异源基因可来源于例如以下属的微生物：芽孢杆菌属(Bacillus)、根瘤菌属(Rhizobium)、假单细胞菌属、沙雷氏菌属(Serratia)、木霉属(Trichoderma)、棒形杆菌属(Clavibacter)、菌根菌属(Glomus)或粘帚霉属(Gliocladium)。这些异源基因优选来源于芽孢杆菌属，基因产物对欧洲玉米螟(European corn borer)和/或玉米幼芽根叶甲(Western corn rootworm)有效。该异源基因更优选来源于苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)。
在本发明的上下文中，本发明的组合物可以单独或以适当制剂的形式施用于种子。种子优选以足够稳定的状态处理从而使处理过程中不会 发生任何伤害。通常，种子可在采收和播种之间的任何时间点进行处理。通常使用的种子已与植物分离且已除去穗轴、外壳、茎、表皮、绒毛或果肉。例如，可以使用已采收、清洁且干燥至含水量少于15重量％的种子。或者，也可以使用干燥后(用例如水)进行处理、然后再次干燥的种子。
当处理种子时，通常必须确保选择施用于种子的本发明组合物和/或其他添加剂的量使得种子发芽不会受到不利影响，并且长成的植物不受损害。此点必须考虑到，特别是对于在某些施用率下可能具有植物毒性作用的活性成分。
本发明的组合物可直接施用，也就是说不包含任何其他组分且不用进行稀释。通常，优选以适当剂型的形式将组合物施用于种子。用于处理种子的适当剂型和方法为本领域技术人员已知并记载于例如下列文献：US 4,272,417A、US 4,245,432A、US 4,808,430A、US 5,876,739A、US 2003/0176428A1、WO 2002/080675A1、WO 2002/028186A2。
根据本发明可使用的活性成分可转化为常规拌种制剂，如溶液剂、乳剂、悬浮剂、粉末剂、泡沫剂、浆剂或其他的种子包衣组合物，以及ULV制剂。
这些制剂以已知方法通过将活性成分或活性成分结合物与常规添加剂混合而制备，所述常规添加剂如常规填充剂以及溶剂或稀释剂、染料、湿润剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、防腐剂、二次增稠剂、粘合剂、赤霉素和水。
可存在于根据本发明可使用的拌种制剂中的染料是常规用于所述目的的所有染料。就此而论，可使用微溶于水的颜料或可溶于水的染料。实例包括已知的名为若丹明B、C.I.颜料红112和C.I.溶剂红1的染料。
可存在于根据本发明可使用的拌种制剂中的适当的润湿剂是促进润湿且常规用于农用化学活性成分制剂中的所有物质。优选的是使用烷基萘磺酸盐，如二异丙基萘磺酸盐或二异丁基萘磺酸盐。
可存在于根据本发明可使用的拌种制剂中的可用的分散剂和/或乳化剂是常规用于农用化学活性成分制剂中的所有非离子、阴离子和阳离子分散剂。优选的是使用非离子或阴离子分散剂、或非离子或阴离子分散剂的混合物。适当的非离子分散剂尤其包括环氧乙烷/环氧丙烷嵌段 聚合物、烷基酚聚乙二醇醚和三苯乙烯基酚聚乙二醇醚，及其磷酸化或硫酸化衍生物。适当的阴离子分散剂尤其是木素磺酸盐、聚丙烯酸盐和芳基磺酸盐/甲醛缩合物。
可存在于根据本发明可使用的拌种制剂中的消泡剂是常规用于农用化学活性成分制剂中的所有抑制泡沫的物质。可优选使用有机硅消泡剂和硬脂酸镁。
可存在于根据本发明可使用的拌种制剂中的防腐剂是农用化学组合物中可用于所述目的的所有物质。实例包括二氯芬和苯甲醇半缩甲醛。
可存在于根据本发明可使用的拌种制剂中的二次增稠剂是农用化学组合物中可用于所述目的的所有物质。优选的是纤维素衍生物、丙烯酸衍生物、黄原胶、改性粘土、以及细分散的二氧化硅。
可存在于根据本发明可使用的拌种制剂中的粘合剂是可用于拌种产品中的所有常规粘合剂。优选的是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇和纤基乙酸钠。
可存在于根据本发明可使用的拌种制剂中的赤霉素可优选为赤霉素A1、A3(＝赤霉酸)、A4和A7；特别优选的是使用赤霉酸。赤霉素是已知的(参见R.Wegler“Chemie der Pflanzenschutz-and  [Chemistry of Crop Protection Compositions and Pesticides]，卷2，Springer Verlag，1970，第401-412页)。
根据本发明可使用的拌种制剂可直接或在先用水稀释后用于处理宽范围的种子。例如，浓缩物或可由其通过用水稀释得到的制剂可用于对以下种子进行拌种：谷类(如小麦、大麦、黑麦、燕麦和黑小麦)以及玉米、稻、油菜、豌豆、菜豆、棉花、向日葵和甜菜的种子，以及各种类型的蔬菜种子。根据本发明可使用的拌种制剂或其稀释制剂也可用于转基因植物的拌种。在本发明中，额外的协同效应也可由与通过表达形成的物质相互作用而产生。
对于用可根据本发明使用的拌种制剂或通过加水由其制备的制剂处理种子而言，可用的混合设备是常规可用于拌种操作的所有混合设备。特别地，拌种操作期间的方法是：将种子置于混合机中；加入具体 所需量的拌种制剂，以其本身或预先用水稀释后；以及进行混合直到该制剂均匀分布在种子上。如果合适，随后进行干燥操作。
可根据本发明使用的拌种制剂的施用率可在相对宽的范围内变化。其取决于活性成分在制剂中和种子上的具体含量。活性成分结合物的施用率通常为0.001至50g每千克种子，优选0.01至15g每千克种子。
此外，式(I)的本发明化合物也具有极好的抗霉菌活性。其具有非常宽的抗霉菌活性谱，特别是对皮肤藓菌(dermatophyte)和酵母菌(yeasts)、霉菌和双相性真菌(例如针对假丝酵母属(Candida)属种，如白色假丝酵母(Candida albicans)、光滑假丝酵母(Candida glabrata))，和絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccosum)，曲霉属属种如黑曲霉和烟曲霉(Aspergillus fumigatus)，发癣菌属(Trichophyton)属种如须发癣菌(Trichophyton mentagrophytes)，小孢子菌属(Microsporon)属种如犬小孢子菌(Microsporon canis)和奥杜盎小孢子菌(Microsporon audouinii)。所列举的这些真菌决不构成对所覆盖霉菌谱的限制，而仅为示例性的。
因此式(I)的本发明活性成分可用于医药和非医药应用。
该活性成分可以其本身、以其制剂的形式或由其制备的使用形式使用，所述形式如即用溶液剂、悬浮剂、可湿性粉剂、膏剂、可溶性粉剂、粉剂和颗粒剂。施用以常规方式进行，例如通过浇灌、喷雾、雾化、撒播、撒粉、起泡、撒布等。也可以通过超低容量法施用活性成分，或将活性成分制剂或活性成分自身注射入土壤中。也可以处理植物的种子。
当本发明的活性成分用作杀菌剂时，施用率可根据施用种类在相对宽的范围内变化。本发明活性成分的施用率是：
·当处理植物部位如叶时：为0.1至10000g/ha，优选10至1000g/ha，更优选50至300g/ha(当施用以浇灌或滴注法进行时，甚至可以降低施用率，特别是当使用惰性基质例如岩棉或珍珠岩时)；
·当处理种子时：2至200g每100kg种子，优选3至150g每100kg种子，更优选2.5至25g每100kg种子，最优选2.5至12.5g每100kg种子；
·当处理土壤时：0.1至10000g/ha，优选1至5000g/ha。
这些施用率仅仅通过实例的方式提及且在本发明的上下文中为非限制性的。
本发明的活性成分以已知方式通过如下给药形式用于兽医领域和畜牧业：通过例如片剂、胶囊剂、饮剂、灌服药(drenches)、颗粒剂、膏剂、丸剂、喂服方法和栓剂形式的肠内给药、通过例如注射(肌内、皮下、静脉内、腹膜内等)、植入物形式的肠胃外给药、通过鼻腔给药、通过例如浸渍或沐浴、喷雾、浇注和点滴、清洗和撒粉形式的的皮肤给药、以及借助于含活性成分的模制品例如项圈、耳标、尾标、肢体缚带、笼头、标识器等进行。
当用于家畜、家禽、家养动物等时，式(I)的活性成分可作为含1至80重量％量的活性成分的制剂(例如粉末剂、乳剂、流动剂(flowable))或直接使用或稀释100至10000倍后使用，或者它们可作为化学沐浴剂使用。
如果合适，即用型组合物也可包括其他杀虫剂，如果合适，以及一种或多种杀菌剂。
关于可能的另外的混合用组分，参见上文提到的杀虫剂和杀菌剂。
本发明化合物另外可用于与咸水或微咸水接触物体的防污保护，所述物体例如特别是船体、筛、网、建筑、码头和信号系统。
此外，本发明的化合物可单独或与其他活性成分结合用作防污组合物。
本发明的处理方法可用于处理遗传修饰生物(GMO)，例如植物或种子。遗传修饰植物(或转基因植物)为其中已将异源基因稳定地整合到基因组中的植物。表述“异源基因”主要表示在植物体外部提供或组装的基因，并且当该基因引入核基因组、叶绿体基因组或线粒体基因组时，通过表达感兴趣的蛋白质或多肽或者通过下调或沉默存在于植物内的(一种或多种)其他基因(例如使用反义技术、共抑制技术或RNAi技术[RNA干扰])而赋予转化植物新的或改良的农学特性或其它特性。存在于基因组中的异源基因还称为转基因。由其在植物基因组中的具体位置而定义的转基因，称为转化株系或转基因株系(transformation or transgenic event)。
依据植物种或植物品种、其种植地点和生长条件(土壤、气候、生 长期、营养(diet))，本发明的处理也可产生超加(“协同”)效应。例如，可取得以下超过实际预期的效果：降低可根据本发明使用的活性成分和组合物的施用率和/或加宽其活性谱和/或提高其活性、改善植物生长、提高高温或低温耐受性、提高对干旱或者对水或土壤含盐量的耐受性、提高开花品质、使采收更简易、加速成熟、提高采收收率、使果实更大、使植株更高、使叶色更绿、提早开花、提高采收产品的质量和/或提高其营养价值、提高果实内的糖浓度、改善采收产品的贮存稳定性和/或其加工性能。
在某些施用率下，本发明的活性成分结合物也可对植物具有强化效应。因此，其也适合用于调动植物抵抗不想要的植物致病菌和/或微生物和/或病毒侵袭的防御体系。在有些情况下这可能是本发明结合物(针对例如真菌)的活性增强的原因之一。在本发明上下文中，植物强化(抗性诱导)物质应理解为意指，能以这样一种方式刺激植物防御体系的那些物质或物质结合物：当随后用不想要的植物致病菌和/或微生物和/或病毒进行接种时，经处理的植物表现出对这些不想要的植物致病菌和/或微生物和/或病毒的很大程度的抗性。在本发明中，不想要的植物致病菌和/或微生物和/或病毒理解为意指植物致病真菌、细菌和病毒。因此，本发明的物质可用于在处理后的某段时间内保护植物免受上文提到的病原体的侵袭。实现保护作用的时间通常在植物用活性成分处理后持续1至10天、优选1至7天。
优选根据本发明处理的植物和植物品种包括具有赋予这些植物(通过育种和/或生物技术获得)特别有利有用特征的遗传物质的所有植物。
同样优选根据本发明处理的植物和植物品种对一种或多种生物胁迫具有抗性，即所述植物对动物和微生物有害物具有改善的防御性，如对线虫、昆虫、螨虫、植物致病真菌、细菌、病毒和/或类病毒。
同样可根据本发明处理的植物和植物品种是对一种或多种非生物胁迫因子具有抗性的那些植物。非生物胁迫条件可包括，例如干旱、低温曝露、热曝露、渗透胁迫、水涝、提高的土壤盐度、提高的矿物曝露、臭氧曝露、强光曝露、有限的氮营养素利用度、有限的磷营养素利用度或避荫。
同样可根据本发明处理的植物和植物品种是以提高的产率特性为 特征的那些植物。所述植物产率的提高可为例如以下因素的结果：改良的植物生理、生长和发育，例如用水效率、持水效率、改善的氮利用、提高的碳素同化作用、改良的光合作用、提高的发芽率和加速成熟。产率也可受改良的植物构型(architecture)(在胁迫和非胁迫条件下)的影响，所述构型包括提早开花、对杂种种子生产的开花控制、秧苗活力、植株大小、节间数和节间距、根系生长、种子大小、果实大小、荚果大小、荚果数或穗数、每个荚果或穗的种子数、种子质量、提高的种子饱满度、降低的种子散布、减少的荚果开裂和抗倒伏性。其他产率特性包括种子组成(例如碳水化合物含量、蛋白质含量、油含量和组成)、营养价值、减少的抗营养化合物、改良的加工性能和更好的贮藏稳定性。
可根据本发明处理的植物为已经表达出杂种优势特征或杂种活力的杂种植物，所述杂种优势特征或杂种活力通常会导致更高的产率、提高的活力、更好的健康度以及对生物和非生物胁迫因素的更好抗性。所述植物通常是通过使一种自交雄性不育亲本系(母本)与另一种自交雄性能育亲本系(父本)杂交而得到。杂种种子通常自雄性不育植株采收，并售给种植者。雄性不育植株有时候(例如在玉米中)可通过去雄花穗(即机械去除雄性繁殖器官或雄性花朵)而制备；但是更通常的是，雄性不育性是由植物基因组中的遗传决定因子产生的。在该情况下，且尤其是当种子为待从杂种植株采收的所需产品时，确保杂种植株——其含有负责雄性不育的遗传决定因子——中的雄性能育性完全恢复通常是有利的。这可通过确保父本具有适当的能育性恢复基因来实现，该基因能够恢复含有负责雄性不育的遗传决定因子的杂种植物的雄性能育性。负责雄性不育的遗传决定因子可定位于细胞质中。细胞质雄性不育性(CMS)的实例例如描述于芸薹属种(Brassica species)中。然而，雄性不育性的遗传决定因子也可位于核基因组中。雄性不育植物也可通过植物生物技术方法例如基因工程而获得。一种获得雄性不育植物的特别有用的方式记载于WO 89/10396中，其中例如核糖核酸酶如芽孢杆菌RNA酶(barnase)选择性地表达于雄蕊的绒毡层细胞中。然后能育性可通过核糖核酸酶抑制剂(如芽孢杆菌RNA酶抑制剂)在绒毡层细胞中的表达来恢复。
可根据本发明处理的植物或植物品种(通过植物生物技术方法如基 因工程获得的)为除草剂耐受植物，即对一种或多种给定的除草剂耐受的植物。这类植物可通过遗传转化或通过选择含有赋予所述除草剂耐受性的突变的植物而获得。
除草剂耐受植物有例如草甘膦(glyphosate)耐受植物，即对除草剂草甘膦或其盐耐受的植物。例如，草甘膦耐受植物可通过用编码5-烯醇丙酮酰莽草酸-3-磷酸合酶(EPSPS)的基因转化植物而获得。这种EPSPS基因的实例为细菌鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)的AroA基因(突变体CT7)、细菌农杆菌属属种(Agrobacterium sp.)的CP4基因、编码矮牵牛(petunia)EPSPS的基因、编码番茄EPSPS的基因或编码蟋蟀草属(Eleusine)EPSPS的基因。其也可为突变的EPSPS。草甘膦耐受植物也可通过表达编码草甘膦氧化还原酶的基因而获得。草甘膦耐受植物也可通过表达编码草甘膦乙酰转移酶的基因而获得。草甘膦耐受植物也可通过选择含有天然存在的上述基因的突变的植物而获得。
其它除草剂耐受植物为，例如对抑制谷氨酰胺合成酶的除草剂——如双丙氨膦(bialaphos)、草丁膦(phosphinothricin)或草铵膦(glufosinate)——具有耐受性的植物。这类植物可通过表达解毒除草剂的酶或对上述抑制作用有抗性的谷氨酰胺合成酶突变体而获得。一种所述效率高的解毒酶是例如编码草丁膦乙酰转移酶的酶(例如来自链霉菌属属种(Streptomyces species)的bar或pat蛋白质)。表达外源草丁膦乙酰转移酶的植物已有记载。
其它除草剂耐受植物还有对抑制羟苯丙酮酸双加氧酶(HPPD)的除草剂耐受的植物。羟苯丙酮酸双加氧酶是催化对羟基苯丙酮酸(HPP)转化成尿黑酸的反应的酶。对HPPD抑制剂耐受的植物可用编码天然存在的抗性HPPD酶的基因、或编码经突变的HPPD酶的基因进行转化。对HPPD抑制剂的耐受性也可通过用编码某些即便天然HPPD酶受HPPD抑制剂的抑制却仍能形成尿黑酸的酶的基因对植物进行转化而获得。植物对HPPD抑制剂的耐受性除了用编码HPPD耐受性酶的基因外，还可通过用编码预苯酸脱氢酶的基因对植物进行转化而改进。
其他除草剂抗性植物为对乙酰乳酸合酶(ALS)抑制剂具有耐受性的植物。已知的ALS抑制剂包括，例如磺酰脲、咪唑啉酮、三唑并嘧 啶、嘧啶氧基(硫基)苯甲酸酯和/或磺酰基氨羰基三唑啉酮除草剂。已知ALS酶(也称为乙酰羟酸合酶，AHAS)的不同突变赋予对不同种除草剂和不同组除草剂的耐受性。磺酰脲耐受植物和咪唑啉酮耐受植物的生产已记载于国际公布文本WO 1996/033270。其它磺酰脲耐受植物和咪唑啉酮耐受植物还已记载于例如WO 2007/024782。
对咪唑啉酮和/或磺酰脲耐受的其它植物可通过诱变、在除草剂的存在下对细胞培养的选择、或通过诱变育种而获得。
也可根据本发明处理的植物或植物品种(通过植物生物技术方法如遗传工程获得的)为昆虫抗性转基因植物，即对某些目标昆虫侵袭具有抗性的植物。这类植物可通过遗传转化获得，或通过选择含有赋予这种昆虫抗性的突变的植物而获得。
在本文中，术语“昆虫抗性转基因植物”包括含有至少一种下述转基因的任意植物，所述转基因包含编码以下蛋白的编码序列：
1)苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)的杀虫晶体蛋白质或其杀虫部分，如以下网址中列出的杀虫晶体蛋白质： http://www.lifesci.sussex.ac.uk/Home/Neil_Crickmore/Bt/，或其杀虫部分，例如Cry蛋白质类Cry1Ab、Cry1Ac、Cry1F、Cry2Ab、Cry3Ae或Cry3Bb的蛋白质或者其杀虫部分；或者
2)在苏云金芽孢杆菌的另一种其他晶体蛋白或其一部分存在的情况下具有杀虫活性的苏云金芽孢杆菌晶体蛋白或其一部分，例如由Cy34和Cy35晶体蛋白组成的二元毒素；或者
3)包含来自苏云金芽孢杆菌的两种不同杀虫晶体蛋白质的部分的杂种杀虫蛋白，例如上述1)的蛋白的杂种或上述2)的蛋白的杂种，例如玉米株系MON98034产生的Cry1A.105蛋白(WO 2007/027777)；或者
4)上述点1)-3)中任何一项的蛋白，其中一些、特别是1-10个氨基酸被另一氨基酸替代，从而获得对目标昆虫种更高的杀虫活性、和/或扩展所影响的目标昆虫种的范围、和/或由于在克隆或转化过程中引起编码DNA的改变，例如玉米株系MON863或MON88017中的Cry3Bb蛋白、或玉米株系MIR604中的Cry3A蛋白；
5)来自苏云金芽孢杆菌或蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)的杀虫 分泌性蛋白或其杀虫部分，例如以下网址中所列的营养性杀虫蛋白(VIP)：http://www.lifesci.sussex.ac.uk/Home/Neil_Crickmore/Bt/vip.html，例如VIP3Aa蛋白类的蛋白；或者
6)在苏云金芽孢杆菌或蜡状芽孢杆菌的第二分泌性蛋白存在的情况下具有杀虫活性的来自苏云金芽孢杆菌或蜡状芽孢杆菌的分泌性蛋白，例如由VIP1A和VIP2A蛋白组成的二元毒素；
7)含有来自苏云金芽孢杆菌或蜡状芽孢杆菌的不同分泌性蛋白部分的杂种杀虫蛋白，例如上述1)的蛋白的杂种或上述2)的蛋白的杂种；或者
8)上述点1)至3)中任何一项的蛋白，其中一些、特别是1-10个氨基酸被另一氨基酸替代，从而获得对目标昆虫种更高的杀虫活性、和/或扩展所影响的目标昆虫种的范围、和/或由于在克隆或转化过程中在编码DNA中引入的改变(同时仍编码杀虫蛋白)，例如棉花株系COT102中的VIP3Aa蛋白。
当然，本文所用的昆虫抗性转基因植物还包括含有编码上述1至8类中任何一项的蛋白的基因的组合的任何植物。在一个实施方案中，昆虫抗性植物含有多于一种的编码上述1至8类中任一项的蛋白的转基因，以通过使用对相同目标昆虫种具有杀虫活性但具有不同作用方式——例如结合至昆虫的不同受体结合位点——的不同蛋白，来扩展所影响的目标昆虫种的范围；或者延迟昆虫对植物抗性的产生。
也可根据本发明处理的植物或植物品种(通过植物生物技术方法如遗传工程获得的)是对非生物胁迫因素具有耐受性。这类植物可通过遗传转化或通过选择包含赋予这种胁迫抗性的突变的植物而获得。特别有用的胁迫耐受植物包括以下植物：
a.包含能够降低植物细胞或植物中聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)基因的表达和/或活性的转基因的植物；
b.包含能够降低植物或植物细胞中PARG编码基因的表达和/或活性的增强胁迫耐受性的转基因的植物；
c.含有编码烟酰胺腺嘌呤二核苷酸补救生物合成途径的植物功能性酶的增强胁迫耐受性的转基因的植物，所述酶包括烟酰胺酶、烟酸磷 酸核糖基转移酶、烟酸单核苷酸腺嘌呤转移酶、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸合成酶或烟酰胺磷酸核糖基转移酶。
也可根据本发明处理的植物或植物品种(通过植物生物技术方法如遗传工程获得的)表现出对采收产品的数量、品质和/或贮存稳定性的改变和/或对采收产品的特定成分性质的改变，所述植物或植物品种例如：
1)合成改性淀粉的转基因植物，所述改性淀粉的物理化学性质(特别是直链淀粉含量或直链淀粉/支链淀粉比)、支化度、平均链长、侧链分布、粘度特性、凝胶抗性、淀粉粒度和/或淀粉粒形态——与野生型植物细胞或植物中的合成淀粉相比——发生了改变，从而使得该改性淀粉更好地适合于某些应用。
2)合成非淀粉碳水化合物聚合物或合成与不含遗传修饰的野生型植物相比具有改变的性质的非淀粉碳水化合物聚合物的转基因植物。实例为产生多聚果糖——尤其是菊粉型和果聚糖型多聚果糖——的植物、产生α-1，4葡聚糖的植物、产生α-1，6支化α-1，4葡聚糖的植物以及产生alternan的植物。
3)产生乙酰透明质酸的转基因植物。
还可根据本发明处理的植物或植物品种(通过植物生物技术方法如遗传工程获得的)为具有改变的纤维特性的植物，例如棉花植物。这类植物可通过遗传转化或通过选择含有赋予这种改变的纤维特性的突变的植物而获得，这类植物包括：
a)包含形式改变的纤维素合酶基因的植物，例如棉花植物，
b)包含形式改变的rsw2或rsw3同源核酸的植物，例如棉花植物，
c)具有增强的蔗糖磷酸合酶的表达的植物，例如棉花植物，
d)具有增强的蔗糖合酶的表达的植物，例如棉花植物，
e)其中——例如通过纤维选择性β-1，3-葡聚糖酶的下调——在纤维细胞基部的胞间连丝门控的时机改变的植物，例如棉花植物，
f)具有改变的反应活性的纤维——例如通过包括nodC的N-乙酰葡糖胺转移酶基因以及几丁质合成酶基因的表达而改变——的植物，例如棉花植物。
还可根据本发明处理的植物或植物栽培种(通过植物生物技术方法 如基因工程而获得的)为具有改变的油分布(profile)特性的植物，例如油菜或相关的芸薹属(Brassica)植物。这类植物可通过遗传转化或通过选择含有赋予这种改变的油特性的突变的植物而获得，这类植物包括：
a)产生具有高油酸含量的油的植物，例如油菜植物，
b)产生具有低亚麻酸含量的油的植物，例如油菜植物，
c)产生具有低水平的饱和脂肪酸的油的植物，例如油菜植物。
可根据本发明处理的特别有用的转基因植物为包含一种或多种编码一种或多种毒素的基因的植物，为以以下商品名可得的转基因植物：YIELD (例如玉米、棉花、大豆)、 (例如玉米)、 (例如玉米)、 (例如玉米)、 (例如玉米)、 (棉花)、 (棉花)、Nucotn (棉花)、 (例如玉米)、 和 (马铃薯)。可提及的除草剂耐受植物的实例为以以下商品名可得的玉米品种、棉花品种和大豆品种：Roundup (对草甘膦耐受，例如玉米、棉花、大豆)、Liberty (对草丁膦耐受，例如油菜)、 (对咪唑啉酮耐受)以及 (对磺酰脲耐受，例如玉米)。可提及的除草剂抗性植物(以常规的除草剂耐受性方式培育的植物)包括以名称 (例如玉米)市售的品种。
可根据本发明处理的特别有用的转基因植物为包含转化株系或转化株系的组合的植物，其列于例如多个国家或地区管理机构的数据库中(见例如http://gmoinfo.jrc.it/gmp_browse.aspx和http://www.agbios.com/dbase.php)。
列出的植物可根据本发明以特别有利的方式用通式(I)的化合物和/或本发明的活性成分混合物处理。用于该活性成分或混合物的上文所述优选范围也适用于对这些植物的处理。特别强调的是用本文中特别提到的化合物或混合物处理植物。
因此本发明活性成分或组合物可用于在处理后的一定时间内保护植物免受上文提到的病原体的侵袭。提供保护的时间段在用活性成分处理植物后通常延续1至28天，优选1至14天，更优选1至10天，最优选1至7天，或种子处理后可最高达200天。
本发明式(I)的活性成分的制备和应用由以下实施例示例说明。然而，本发明不限于这些实施例。
一般性说明：除非另外说明，所有色谱纯化和分离步骤在硅胶上且采用0∶100乙酸乙酯/环己烷至100∶0乙酸乙酯/环己烷的溶剂梯度进行。
式(I)化合物的制备
2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-{4-氟-4-[4-(5-苯基-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-基}乙酮(I-5)
________________________________
方法A
4-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(IV-1)
在-78℃氩气下，向2，4-二溴-1，3-噻唑(8.8g)的二氯甲烷(180ml)溶液中滴加正丁基锂(四氢呋喃中1.6M，25ml)。将反应混合物在-78℃下搅拌20分钟并然后加入4-氧哌啶-1-羧酸叔丁酯。将该混合物在室温下搅拌30分钟。随后在-30℃下将该反应混合物与饱和氯化铵溶液混合并移除水相。用二氯甲烷萃取水相后，将合并的有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物用色谱纯化。这样得到4-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(15.3g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm：1.43(s，9H)，1.70(d，2H)，1.88(ddd，2H)，3.11(bs，2H)，3.83(d，2H)，6.31(s，1H)，7.72(s，1H)
logP(HCOOH)：2.74
MS(ESI)：363和365([M+H]+)
方法B
4-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(V-1)
在0℃氩气下，向PE烧瓶中的二氯甲烷中初始加入4-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(17.7g)，并逐滴加入二乙基氨基三氟化硫(DAST)(7.08ml)。移除冷却。搅拌过夜后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并用二氯甲烷萃取该混合物。将有机萃取液用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物用色谱纯化。这样得到4-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(18.0g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm：1.42(s，9H)，2.13-2.00(m，4H)，3.14(bs， 2H)，3.95-3.87(m，2H)，7.95(s，1H)
logP(HCOOH)：3.94
MS(ESI)：309和311([M-C(CH3)3+2H]+)
方法C
4-氟-4-(4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(VI-1)
在-78℃下，向4-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(245mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中滴加正丁基锂(四氢呋喃中1.6M，0.42ml)。20分钟后，逐滴加入N，N-二甲基甲酰胺(0.16ml)。在-78℃下搅拌30分钟后，加入饱和氯化铵溶液，并将该混合物用二氯甲烷萃取。将有机萃取物用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物用色谱纯化。这样得到4-氟-4-(4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(75mg)。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm：1.43(s，9H)，2.18-2.04(m，4H)，3.17(bs，2H)，3.97-3.89(m，2H)，8.80(s，1H)，9.92(s，1H)
logP(HCOOH)：2.80
MS(ESI)：259([M-C(CH3)3+2H]+)
方法D和E
4-氟-4-{4-[(E/Z)-(羟基亚氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下向4-氟-4-(4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.49g)的乙醇(50ml)溶液中滴加羟基胺(水中50％，0.81ml)。将反应混合物在60℃下搅拌1小时，然后减压移除溶剂。这样得到4-氟-4-{4-[(E/Z)-(羟基亚氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.49g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm：1.42(s，9H)，2.17-2.03(m，4H)，3.16(bs，2H)，3.94-3.86(m，2H)，7.96(s，1H)，8.17(s，1H)
logP(HCOOH)：2.53
MS(ESI)：230([M-COOC(CH3)3+2H]+)
4-氟-4-[4-(5-苯基-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-羧 酸叔丁酯(X-a-1)
在室温下向4-氟-4-{4-[(E/Z)-(羟基亚氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中滴加苯乙烯(0.21ml)，随后加入次氯酸盐(hypochlorite)(水中13％)。室温下搅拌4小时后，减压移除溶剂。将残留物与二氯甲烷和水混合，并用二氯甲烷萃取。将有机萃取物用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物用色谱纯化。这样得到4-氟-4-[4-(5-苯基-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(380mg)。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm：1.42(s，9H)，2.14-2.07(m，4H)，3.15(bs，2H)，3.38(dd，1H)，3.89(dd，1H)，3.93(bs，2H)，5.75(dd，1H)，7.34(m，1H)，7.42-7.39(m，4H)，8.21(s，1H)
logP(HCOOH)：4.28
MS(ESI)：332([M-COOC(CH3)3+2H]+)
方法G
4-氟-4-[4-(5-苯基-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]氯化哌啶鎓(XII-1)
在0℃下，向4-氟-4-[4-(5-苯基-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(380mg)溶液中滴加4摩尔浓度的氯化氢的1，4-二氧杂环己烷溶液。将反应混合物在0℃下搅拌并然后逐渐加热至室温。搅拌过夜后，移除溶剂和过量氯化氢。这样得到4-氟-4-[4-(5-苯基-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]氯化哌啶鎓(374mg)。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm：2.58-2.30(m，4H)，3.23-3.14(m，2H)，3.38(dd，1H)，3.56(s，2H)，3.90(dd，1H)，5.76(dd，1H)，7.42-7.33(m，5H)，8.25(s，1H)，9.08(bs，1H)，9.24(bs，1H)
logP(HCOOH)：1.17
MS(ESI)：332([M-Cl]+)
方法H
2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-{4-氟-4-[4-(5-苯基-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-基}乙酮(I-5)
向[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸(230mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入乙二酰氯(387mg)和一滴N，N-二甲基甲酰胺。将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压移除溶剂后，然后将残留物溶解于二氯甲烷(5ml)，在0℃下滴加4-氟-4-[4-(5-苯基-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]氯化哌啶鎓(374mg)和Hünig碱(394mg)的二氯甲烷(5ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入浓氯化铵溶液后，移除水相并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物用色谱法提纯。这样得到2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-{4-氟-4-[4-(5-苯基-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-基}乙酮(250mg)。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm：2.45-2.05(m，4H)，3.11(m，1H)，3.38(dd，1H)，3.48(m，1H)，3.95-3.86(m，2H)，4.26(m，1H)，5.39(d，1H)，5.50(d，1H)，5.76(dd，1H)，6.91(s，1H)，7.03(t，1H)，7.18(t，1H)，7.42-7.33(m，5H)，8.22(s，1H)
logP(HCOOH)：3.41
MS(ESI)：540([M+H]+)
1-(4-{4-[5-(2-乙酰基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-基)-2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮(I-7)
_______________________________
方法D和E
4-{4-[5-(2-乙酰基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(X-a-2)
室温下向4-{4-[(Z/E)-(羟基亚氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.5g)和1-(2-乙烯基苯基)乙酮(2.32g)的乙酸乙酯(70ml)溶液中加入碳酸氢钾(7.23g)和N-氯琥珀酰亚胺(2.31g)，并然后加入三滴水。将反应混合物在60℃下搅拌3小时，然后与乙酸乙酯和水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物用色谱纯化。这样得到4-{4-[5-(2-乙酰基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.64g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm：1.41(s，9H)，1.60-1.48(m，2H)，2.04-1.98(m，2H)，2.63(s，3H)，2.89(bs，2H)，3.13(dd，1H)，3.27-3.18(m，1H)， 4.07-3.95(m，3H)，6.12(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.98(s，1H)，8.00(d，1H)
方法G
1-(2-{3-[2-(哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}苯基)乙酮盐酸盐(XII-2)
在0℃下向4-{4-[5-(2-乙酰基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg)的1，4-二氧杂环己烷(5ml)溶液中逐滴加入4摩尔浓度的氯化氢的1，4-二氧杂环己烷溶液(4.2ml)。将反应混合物在0℃下搅拌并然后逐渐加热至室温。搅拌过夜后，移除溶剂和过量氯化氢。这样得到1-(2-{3-[2-(哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}苯基)乙酮盐酸盐(430mg)
1H NMR(DMSO-d6)：δppm：1.99-1.85(m，2H)，2.23-2.15(m，2H)，2.63(s，3H)，3.08-2.97(m，2H)，3.14(dd，1H)，3.43-3.30(m，3H)，4.00(dd，1H)，6.12(dd，1H)，7.98(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.62(dd，1H)，8.00(d，1H)，8.03(s，1H)，8.75(bs，1H)，9.03(bs，1H)
logP(HCOOH)：0.96
MS(ESI)：358([M-Cl]+)
方法H
1-(4-{4-[5-(2-乙酰基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-基)-2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮(I-7)
溶液A：室温下向[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸(280mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中逐滴加入一滴N，N-二甲基甲酰胺和乙二酰氯(0.295ml)。室温下搅拌2小时后，移除溶剂并将残留物再次溶解于二氯甲烷(10ml)中(溶液A)。
室温下向1-(2-{3-[2-(哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}苯基)乙酮盐酸盐(441mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入二异丙基乙胺(588ml)。15分钟后，逐滴加入溶液A。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物用色谱纯化。这样得到1-(4-{4-[5-(2-乙酰基 苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-基)-2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮(590mg)。
2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}苯甲醛(I-26)
______________________________
方法D和E
4-{4-[5-(2-甲酰基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(X-a-3)
4-{4-[(Z/E)-(羟基亚氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.6g)和2-乙烯基苯甲醛(2.61g)以类似于I-7(方法D和E)的方式反应。这样得到4-{4-[5-(2-甲酰基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.69g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm：1.41(s，9H)，1.60-1.48(m，2H)，2.04-1.98(m，2H)，2.89(bs，2H)，3.28-3.15(m，2H)，4.07-3.95(m，3H)，6.42(dd，1H)，7.64-7.57(m，2H)，7.72(dd，1H)，7.99(s，1H)，8.03(d，1H)，10.18(s，1H)
logP(HCOOH)：3.76
MS(ESI)：342([M-COOC(CH3)3+2H]+)
方法G
2-{3-[2-(哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}苯甲醛盐酸盐(XII-3)
4-{4-[5-(2-甲酰基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.1g)以类似于I-7(方法G)的方式反应。这样得到2-{3-[2-(哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}苯甲醛盐酸盐(4.35g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm：2.02-1.89(m，2H)，2.23-2.15(m，2H)，3.08-2.97(m，2H)，3.18(dd，1H)，3.35-3.29(m，2H)，3.41-3.35(m，1H)，4.05(dd，1H)，6.42(dd，1H)，7.64-7.57(m，2H)，7.72(dd，1H)，8.02(d，1H)，8.03(s，1H)，10.19(s，1H)
logP(HCOOH)：0.76
MS(ESI)：342([M-Cl]+)
方法H
2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}苯甲醛(I-26)
2-{3-[2-(哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}苯甲醛盐酸盐(432mg)以类似于I-7(方法G)的方式反应。这样得到2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}苯甲醛(330mg)。
2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-(4-{4-[5-(2-乙炔基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-基)乙酮(I-38)
_______________________________
室温下向4-乙酰氨基苯磺酰叠氮(140mg)的乙腈(10ml)溶液中加入2-氧丙基膦酸二甲酯(97mg)。搅拌2小时后，将甲醇(2ml)中的2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}苯甲醛(267mg)加入反应混合物中。搅拌8小时后，将反应混合物与乙酸乙酯和水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物用色谱纯化。这样得到叔-2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-(4-{4-[5-(2-乙炔基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-基)乙酮(50mg)。
N-(2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}苯基)甲磺酰胺(I-37)
________________________________
方法D和E
4-[4-(5-{2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(X-a-4)
4-{4-[(Z/E)-(羟基亚氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.35g)和N-(2-乙烯基苯基)甲磺酰胺(1.11g)以类似于I-7(方法D和E)的方式反应。这样得到4-[4-(5-{2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.94g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm：1.41(s，9H)，1.51-1.49(m，2H)，2.08-2.00 (m，2H)，2.95-2.84(m，2H)，3.03(s，3H)，3.38-3.21(m，2H)，3.90(dd，1H)，4.05-3.96(m，2H)，6.09(dd，1H)，7.43-7.30(m，4H)，8.00(s，1H)，9.18(bs，1H)
logP(HCOOH)：3.00
MS(ESI)：407([M-COOC(CH3)3+2H]+)
方法G
4-[4-(5-{2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]氯化哌啶鎓(XII-4)
4-[4-(5-{2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(900mg)以类似于I-7(方法G)的方式反应。这样得到4-[4-(5-{2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]氯化哌啶鎓(1.00g)。
logP(HCOOH)：0.72
MS(ESI)：407([M-Cl+2H]+)
方法H
N-(2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}苯基)甲磺酰胺(I-37)
4-[4-(5-{2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]氯化哌啶鎓(299mg)以类似于I-7(方法G)的方式反应。这样得到N-(2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}苯基)甲磺酰胺(215mg)。
2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-(4-{4-[5-(2-羟基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-基)乙酮(I-9)
_____________________________
方法D和E
4-{4-[5-(2-羟基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(X-a-5)
室温下向4-{4-[(羟基亚氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.46g)和2-乙烯基苯酚(1.60g)的乙酸乙酯(50ml)溶液中加 入碳酸氢钾(5.55g)和N-氯琥珀酰亚胺(1.78g)，并然后加入一滴水。在60℃下搅拌过夜后，将反应混合物与乙酸乙酯和水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物用色谱纯化。这样得到4-{4-[5-(2-羟基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.70g)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δppm：1.41(s，9H)，1.49-1.61(m，2H)，1.98-2.06(m，2H)，2.82-2.96(m，2H)，3.80(dd，1H)，3.96-4.05(m，2H)，5.82(dd，1H)，6.79(t，1H)，6.85(d，1H)，7.13(t，1H)，7.20(d，1H)，7.98(s，1H)，9.70(s，1H)
logP(pH2.7)：3.22
MS(ESI)：330([M+H-C4H9OCO]+)
方法G
4-{4-[5-(2-羟基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}氯化哌啶鎓(XII-5)
在0℃下向4-{4-[5-(2-羟基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.70g)的二氯甲烷溶液中逐滴加入4摩尔浓度的氯化氢(4.0eq.)的1，4-二氧杂环己烷溶液。将反应混合物在0℃下搅拌并然后逐渐加热至室温。搅拌过夜后，移除溶剂和过量氯化氢。这样得到4-{4-[5-(2-羟基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}氯化哌啶鎓(1.45g)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δppm：1.85-1.98(m，2H)，2.15-2.23(m，2H)，2.98-3.09(m，2H)，3.26(dd，1H)，3.81(dd，1H)，5.83(dd，1H)，6.79(t，1H)，6.86(d，1H)，7.13(t，1H)，7.20(d，1H)，8.02(s，1H)，8.58(bs，1H)，8.87(bs，1H)，9.74(s，1H)
logP(pH2.7)：0.69
MS(ESI)：330([M+H]+)
方法H
2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-(4-{4-[5-(2-羟基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-基)乙酮(I-9)
在0℃下向[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸(982mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入乙二酰氯(1.50g)和一滴N，N-二甲基甲酰胺。将反应混合物在室温下搅拌60分钟。减压下移除溶剂和过量反应试剂。将固体残留物再次溶于二氯甲烷并在0℃下逐滴加入4-{4-[5-(2-羟基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}氯化哌啶鎓(1.45g)和三乙胺(5.5ml)的二氯甲烷(14ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后将其与浓碳酸氢钠溶液混合，移除水相并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。由柱色谱法进行纯化得到2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-(4-{4-[5-(2-羟基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-基)乙酮(900mg)。
2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-[4-(4-{5-[2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]乙酮(I-21)
______________________________
室温下向2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-(4-{4-[5-(2-羟基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-基)乙酮(60mg)和碳酸钾(23mg)的DMF(3ml)溶液中加入碘化钾(10mg)和3-溴丙-1-炔(21mg)。将反应混合物在80℃下搅拌9h。然后将混合物与稀盐酸混合并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化得到2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-[4-(4-{5-[2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]乙酮(40mg)。
2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}苯基环己烷羧酸酯(I-32)
_____________________________
在0℃下，向2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-(4-{4-[5-(2-羟基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-基)乙酮(150mg)和三乙胺(33mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入环己烷碳酰氯的二氯甲烷(2ml)溶液中。移除冰浴并在0℃至室温下搅拌反应混合物3h。将混合物与稀碳酸氢钠溶液混合并用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化得到2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2- 噁唑-5-基}苯基环己烷羧酸酯(150mg)。
2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-(4-{4-[5-(2-硝基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-基)乙酮(I-10)
_____________________________
方法D和E
4-{4-[5-(2-硝基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(X-a-6)
室温下向4-{4-[(羟基亚氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.80g)和1-硝基-2-乙烯基苯(1.60g)的乙酸乙酯(50ml)溶液中加入碳酸氢钾(4.50g)和N-氯琥珀酰亚胺(1.44g)并然后加入一滴水。在60℃下搅拌过夜后，将反应混合物与乙酸乙酯和水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物用色谱法纯化。这样得到4-{4-[5-(2-硝基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.10g)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δppm：1.40(s，9H)，1.48-1.60(m，2H)，1.98-2.06(m，2H)，2.81-2.96(m，2H)，3.40(dd，1H)，3.96-4.04(m，2H)，4.09(dd，1H)，6.24(dd，1H)，7.64(t，1H)，7.66(d，1H)，7.79(t，1H)，8.02(s，1H)，8.15(d，1H)
logP(pH2.7)：4.01
MS(ESI)：359([M+H-C4H9OCO]+)
方法G
4-{4-[5-(2-硝基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}氯化哌啶鎓(XII-6)
在0℃下向4-{4-[5-(2-硝基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.10g)的二氯甲烷溶液中滴加4摩尔浓度的氯化氢(4.0eq)的1，4-二氧杂环己烷溶液。将反应混合物在0℃下搅拌并然后逐渐加热至室温。搅拌过夜后，移除溶剂和过量氯化氢。这样得到4-{4-[5-(2-硝基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}氯化哌啶鎓(1.60g)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δppm：1.86-1.97(m，2H)，2.15-2.23 (m，2H)，2.98-3.09(m，2H)，4.10(dd，1H)，6.24(dd，1H)，7.62(t，1H)，7.67(d，1H)，7.81(t，1H)，8.07(s，1H)，8.16(d，1H)，8.63(bs，1H)，8.91(bs，1H)
logP(pH2.7)：1.09
MS(ESI)：359([M+H]+)
方法H
2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-(4-{4-[5-(2-硝基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-基)乙酮(I-10)
在0℃下向[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸(0.37g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入乙二酰氯(0.57g)和一滴N，N-二甲基甲酰胺。室温下搅拌反应混合物60分钟。减压下移除溶剂和过量反应试剂。将固体残留物再次溶于二氯甲烷并在0℃下滴加至4-{4-[5-(2-硝基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}氯化哌啶鎓(0.59g)和三乙胺(2.1ml)的二氯甲烷(14ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌20h。然后将其与浓碳酸氢钠溶液混合，并移除水相且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化得到2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-(4-{4-[5-(2-硝基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-基)乙酮(170mg)。
1-(4-{4-[5-(2-氨基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-基)-2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮(I-41)
_______________________________
室温下向2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-(4-{4-[5-(2-硝基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-基)乙酮(80mg)的甲醇(10ml)溶液中加入Pd/C(20mg，10％)。室温下将反应混合物在氢气气氛下搅拌3小时，然后减压移除挥发性组分。通过柱色谱法纯化得到1-(4-{4-[5-(2-氨基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-基)-2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮(25mg)。‘
2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-[4-(4-{5-[2-(环己基甲氧基)苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]乙酮(I-24)
________________________________
方法D和E
4-(4-{5-[2-(环己基甲氧基)苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(X-a-7)
室温下向4-{4-[(羟基亚氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.90g)和1-(环己基甲氧基)-2-乙烯基苯(2.40g)的乙酸乙酯(300ml)溶液中加入碳酸氢钾(4.60g)和N-氯琥珀酰亚胺(1.48g)，并然后加入一滴水。将反应混合物在60℃下搅拌6小时，然后与乙酸乙酯和水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物用色谱法纯化。这样得到4-(4-{5-[2-(环己基甲氧基)苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.40g)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δppm：0.97-1.12(m，5H)，1.40(s，9H)，1.50-1.80(m，8H)，1.98-2.06(m，2H)，2.81-2.96(m，2H)，3.74-3.81(m，3H)，3.95-4.03(m，2H)，5.78(dd，1H)，6.92(t，1H)，7.00(d，1H)，7.26-7.33(m，2H)，7.97(s，1H)
logP(pH2.7)：6.30
MS(ESI)：426([M+H-C4H9OCO]+)
方法G
4-(4-{5-[2-(环己基甲氧基)苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)-氯化哌啶鎓(XII-7)
在0℃下向4-(4-{5-[2-(环己基甲氧基)苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.20g)的二氯甲烷溶液中滴加4摩尔浓度的氯化氢(4.0eq.)的1，4-二氧杂环己烷溶液。将反应混合物在0℃下搅拌并然后逐渐加热至室温。搅拌过夜后，移除溶剂和过量氯化氢。这样得到4-(4-{5-[2-(环己基甲氧基)苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)氯化哌啶鎓(2.50g)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δppm：0.92-1.14(m，5H)，1.51-1.81(m，6H)，1.93-2.07(m，2H)，2.14-2.27(m，2H)，2.92-3.10(m，2H)，3.26-3.47(m，4H)，3.71-3.86(m，3H)，5.80(dd，1H)，6.91(t，1H)，7.01(d，1H)，7.25-7.34(m，2H)，8.01(s，1H)，9.30(s，1H)，9.52(s，1H)
logP(pH2.7)：1.90
MS(ESI)：426([M+H]+)
方法H
2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-[4-(4-{5-[2-(环己基甲氧基)苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]乙酮(I-24)
在0℃下向[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸(1.49g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入乙二酰氯(2.29g)和一滴N，N-二甲基甲酰胺。将反应混合物在室温下搅拌60分钟。减压下移除溶剂和过量反应试剂。将固体残留物再次溶于二氯甲烷并在0℃下逐滴加入4-(4-{5-[2-(环己基甲氧基)苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)氯化哌啶鎓(2.55g)和三乙胺(8.36ml)的二氯甲烷(14ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌20h。然后将其与浓碳酸氢钠溶液混合，并移除水相和用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化得到2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-[4-(4-{5-[2-(环己基甲氧基)苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]乙酮(1.87g)。
2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-1，2-噁唑-5-基}苯甲醛(I-31)
_________________________________
方法D和E
4-{4-[5-(2-甲酰基苯基)-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(X-b-1)
在50℃下向4-{4-[(羟基亚氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.00g)的DMF(10ml)溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(0.51g)，并搅拌混合物30分钟。室温下，将三乙胺(1.34ml)和2-乙炔基苯甲醛(0.54g)加入反应混合物中。在50℃下搅拌2h后，将反应混合物与乙酸乙酯和水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物用色谱法纯化。这样得到4-{4-[5-(2-甲酰基苯基)-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(95mg)。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm：1.42-1.41(m，9H)，1.69-1.50(m，2H)，2.12-1.98(m，2H)，2.90(bs，2H)，3.40-3.28(m，1H)，4.10-3.95(m，2H)， 7.44(s，1H)，7.77(dd，1H)，7.87(dd，1H)，7.94(d，1H)，8.02(d，1H)，8.29(s，1H)，10.29(s，1H)
logP(HCOOH)：4.10
MS(ESI)：340([M-COOC(CH3)3+2H]+)
方法G和H
2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-1，2-噁唑-5-基}苯甲醛(I-31)
在0℃下向4-{4-[5-(2-甲酰基苯基)-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(95mg)的二氯甲烷溶液中逐滴加入4摩尔浓度的氯化氢(2ml)的1，4-二氧杂环己烷溶液。将反应混合物在0℃下搅拌并然后逐渐加热至室温。搅拌过夜后，移除溶剂和过量氯化氢。这样得到4-{4-[5-(2-甲酰基苯基)-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}氯化哌啶鎓(XII-8)。
在0℃下向[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸(51mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入乙二酰氯(57μL)和一滴N，N-二甲基甲酰胺。将反应混合物在室温下搅拌60分钟。减压下移除溶剂和过量反应试剂。将固体残留物再次溶于二氯甲烷并在0℃下逐滴加入4-{4-[5-(2-甲酰基苯基)-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}氯化哌啶鎓和三乙胺(90μl)的二氯甲烷(2ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3h。然后将其与浓碳酸氢钠溶液混合，并将水相移除且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化得到2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-1，2-噁唑-5-基}苯甲醛(36mg)。
2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}苯甲酸环丙基甲酯(I-13)
_______________________________
方法D和E
4-(4-{5-[2-(甲氧基羰基)苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(X-a-8)
4-{4-[(Z/E)-(羟基亚氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯 (600mg)和2-乙烯基苯甲酸甲酯(406mg)以类似于I-31(方法D和E)的方式反应。这样得到4-(4-{5-[2-(甲氧基羰基)苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(643mg)。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm：1.40(s，9H)，1.60-1.49(m，2H)，2.05-1.96(m，2H)，2.98-2.75(m，2H)，3.20(dd，1H)，3.26-3.20(m，1H)，3.88(s，3H)，4.02(dd，1H)，4.05-3.93(m，2H)，6.30(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.96(d，1H)，8.00(s，1H)
logP(HCOOH)：4.14
MS(ESI)：372([M-COOC(CH3)3+2H]+)
2-(3-{2-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-1，3-噻唑-4-基}-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基)苯甲酸(X-a-9)
室温下向4-(4-{5-[2-(甲氧基羰基)苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(643mg)的四氢呋喃(4ml)和水(0.8ml)的溶液中加入一水合氢氧化锂(86mg)。将混合物在室温下搅拌2h并然后与冰冷的1N HCl溶液混合。将水相用乙酸乙酯萃取并然后将合并的有机相用硫酸钠干燥。将固体滤除并馏出溶剂。这样得到2-(3-{2-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-1，3-噻唑-4-基}-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基)苯甲酸(377mg)。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm：1.40(s，9H)，1.56-1.48(m，2H)，2.04-1.99(m，2H)，2.88(bs，2H)，3.18(dd，1H)，3.28-3.19(m，1H)，4.04-3.98(m，3H)，6.48(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.52(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.96(d，1H)，8.01(s，1H)
logP(HCOOH)：3.18
MS(ESI)：358([M-COOC(CH3)3+2H]+)
4-[4-(5-{2-[(环丙基甲氧基)羰基]苯基}-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(X-a-10)
室温下向2-(3-{2-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-1，3-噻唑-4-基}-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基)苯甲酸(300mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入环丙基甲醇(47mg)、4-二甲基氨基吡啶(8mg)和1-乙基-3-(3’-二 甲基氨基丙基)碳二亚胺(132mg)。将混合物在室温下搅拌3小时并然后与水混合。将水相移除并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物用色谱法纯化。这样得到4-[4-(5-{2-[(环丙基甲氧基)羰基]苯基}-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(270mg)。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm：0.40-0.37(m，2H)，0.61-0.56(m，2H)，1.30-1.22(m，1H)，1.40(s，9H)，1.59-1.48(m，2H)，2.05-1.98(m，2H)，2.88(bs，2H)，3.26-3.18(m，2H)，4.08-3.96(m，3H)，4.15(dd，2H)，6.31(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.96(d，1H)，8.00(s，1H)
logP(HCOOH)：4.99
MS(ESI)：412([M-COOC(CH3)3+2H]+)
方法G和H
2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}苯甲酸环丙基甲酯(I-13)
4-[4-(5-{2-[(环丙基甲氧基)羰基]苯基}-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(270mg)以类似于I-31(方法G和H)的方式反应。这样得到2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}苯甲酸环丙基甲酯(136mg)。
2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}苯甲酸甲酯(I-43)和2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-5-氯-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}苯甲酸甲酯(I-46)
_____________________________
4-(4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氯化哌啶鎓
在0℃下向4-(4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10g)逐滴加入4摩尔浓度的氯化氢的1，4-二氧杂环己烷(100ml)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌并然后逐渐加热至室温。搅拌过夜后，移除溶剂和过量氯化氢。这样得到4-(4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氯化哌啶鎓(9g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm：2.05-1.94(m，2H)，2.25-2.17(m，2H)，3.09-2.97(m，2H)，3.37-3.30(m，2H)，3.48-3.40(m，1H)，8.68(s，1H)，9.15(bs，1H)，9.32(bs，1H)，9.90(s，1H)
2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-甲醛(VI-2)
在0℃下向[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸(3.64g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入乙二酰氯(3.5ml)和一滴N，N-二甲基甲酰胺。将反应混合物在室温下搅拌10分钟。减压下移除溶剂和过量反应试剂。将固体残留物再次溶于二氯甲烷并在0℃下逐滴加入4-(4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氯化哌啶鎓(3.11g)和三乙胺(5.6ml)的二氯甲烷(20ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后将其与浓碳酸氢钠溶液混合，并将水相移除且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。由柱色谱法纯化得到2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-甲醛(4.52g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm：1.65-1.53(m，1H)，1.89-1.77(m，1H)，2.18-2.08(m，2H)，2.90-2.80(m，1H)，3.48-3.22(m，2H)，4.00-3.93(m，1H)，4.38-4.31(m，1H)，5.34(d，1H)，5.39(d，1H)，6.90(s，1H)，7.02(t，1H)，7.18(t，1H)，8.65(s，1H)，9.90(s，1H)
logP(HCOOH)：1.93
MS(ESI)：405([M+H]+)
方法D和E
2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-甲醛肟
室温下向2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-甲醛(487mg)的乙醇(5ml)溶液中逐滴加入羟基胺(水中50％，44μl)。将反应混合物在60℃下搅拌2小时，然后在减压下移除溶剂。这样得到2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-甲醛肟(454mg)。
logP(HCOOH)：1.93和1.98(2种异构体)
MS(ESI)：420([M+H]+)
2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}苯甲酸甲酯(I-43)和2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-5-氯-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}苯甲酸甲酯(I-46)
在50℃下向2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-甲醛肟(1.00g)的DMF(4ml)溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(382mg)并搅拌该混合物30分钟。室温下，将三乙胺(1ml)和2-乙烯基苯甲酸甲酯(0.50g)加入反应混合物中。在50℃下搅拌2小时后，将反应混合物与乙酸乙酯和水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物用色谱法纯化。这样得到2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}苯甲酸甲酯(287mg)和2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-5-氯-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}苯甲酸甲酯(193mg)。
2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}-N-环丙基苯甲酰胺(I-27)
________________________________
2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}苯甲酸
室温下向2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}苯甲酸甲酯(208mg)的四氢呋喃(1ml)和水(0.2ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(23mg)。将该混合物在室温下搅拌2h并然后与冰冷的1N HCl溶液混合。将水相用乙酸乙酯萃取并然后将合并的有机相用硫酸钠干燥。滤除固体并蒸馏出溶剂。这样得到2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}苯甲酸(158mg)。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm：1.61-1.50(m，1H)，1.59-1.73(m，1H)，2.15-2.02(m，2H)，2.87-2.78(m，1H)，3.48-3.15(m，3H)，4.05-3.92(m，2H)，4.38-4.30(m，1H)，5.34(d，1H)，5.42(d，1H)，6.38(dd，1H)，6.89(s， 1H)，7.02(t，1H)，7.17(t，1H)，7.43(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.96(d，1H)，8.02(s，1H)
logP(HCOOH)：2.63
MS(ESI)：566([M+H]+)
2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}-N-环丙基苯甲酰胺(I-27)
室温下向2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}苯甲酸(105mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入环丙胺(11mg)、4-二甲基氨基吡啶(2mg)和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(37mg)。将混合物在室温下搅拌3小时并然后与水混合。将水相移除并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物用色谱法纯化。这样得到2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}-N-环丙基苯甲酰胺(78mg)。
2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-[4-(4-{5-[2-(羟基甲基)苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]乙酮(I-45)
____________________________
在0℃下向2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}苯甲醛(1.9g)的甲醇(50ml)溶液中加入硼氢化钠(0.16g)，并然后在室温下搅拌混合物2小时。随后，将反应混合物在0℃下与0.1摩尔浓度的盐酸和乙酸乙酯混合。将有机萃取物用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物用色谱法纯化。这样得到2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-[4-(4-{5-[2-(羟基甲基)苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]-乙酮(1.1g)。
2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-[4-(4-{5-[2-(氯甲基)苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]乙酮(I-44)
____________________________
室温下向2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-[4-(4-{5-[2-(羟基甲基)苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]乙酮(0.55g) 的二氯甲烷(10ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.24g)和一滴DMF，并然后将混合物回流2小时。随后，减压下浓缩反应混合物。无需进一步纯化，这样得到2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-[4-(4-{5-[2-(氯甲基)苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]乙酮(0.59g)。
2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-{4-[4-(5-{2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯基}-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-基}乙酮(I-11)
_______________________________
室温下将2-甲氧基乙醇(1.5ml)与氢化钠(60％，17mg)混合并然后在室温下搅拌2小时。向该混合物中逐滴加入2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-[4-(4-{5-[2-(氯甲基)苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]乙酮(0.20g)的2-甲氧基乙醇(1.5g)溶液，并然后在室温下搅拌16小时。随后，将反应混合物与水和二氯甲烷混合。将有机萃取物用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物用色谱法纯化。这样得到2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-{4-[4-(5-{2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯基}-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-基}乙酮(0.11g)。
2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-{4-[4-(5-{2-[(乙基硫烷基)甲基]苯基}-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-基}乙酮(I-12)
_________________________________
2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}苯甲基亚氨基硫代氨基甲酸酯
将2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-[4-(4-{5-[2-(氯甲基)苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]乙酮(0.20g)和硫脲(29mg)在乙醇(5ml)中的混合物回流1小时。随后，将反应混合物在减压下浓缩并将残留物与5％碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯混合。将有机萃取物用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物在环己烷和乙酸乙酯(1∶2)的混合物中通过硅胶过滤。这样得到2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟-甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}苯甲基亚氨基硫代氨基甲酸酯(0.15g)。
1H NMR：δppm：1.58(m，1H)，1.80(m，1H)，2.18-2.05(m，2H)，2.82(m，1H)，3.42-3.20(m，3H)，3.97(m，2H)，4.32(m，2H)，5.40(dd，2H)，6.06(dd，1H)，6.59(bs，1H)，6.91(s，1H)，7.03(t，1H)，7.18(t，1H)，7.45-7.25(m，4H)，8.03(s，1H)
logP(HCOOH)：1.68
2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-{4-[4-(5-{2-[(乙基硫烷基)甲基]苯基}-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-基}乙酮(I-12)
向2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}苯甲基亚氨基硫代氨基甲酸酯(0.15g)的甲苯(5ml)溶液中加入50％氢氧化钠溶液(0.5ml)、碘乙烷(42mg)和一滴四正丁基溴化铵。之后，将混合物在室温下剧烈搅拌2小时。随后，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机萃取物用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物用色谱法纯化。这样得到2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-{4-[4-(5-{2-[(乙基硫烷基)甲基]苯基}-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-基}乙酮(50mg)。
1-[4-(4-{5-[2-(烯丙氧基)苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]-2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮(I-14)
___________________________________
室温下向2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-(4-{4-[5-(2-羟基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-基)乙酮(81mg)和碳酸钾(105mg)的丙酮(5ml)溶液中加入烯丙基溴(73mg)。将反应混合物回流搅拌5h。然后将混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化得到1-[4-(4-{5-[2-(烯丙氧基)苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]-2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮(48mg)。
2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-{4-[4-(5-{2-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]苯基}-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-基}乙酮(I-20)和2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-{4-[4-(5-{2-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯基}-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-基}乙 酮(I-18)类似于I-14进行反应。
2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-[4-(4-{5-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]乙酮(I-19)
__________________________________
室温下向2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-(4-{4-[5-(2-羟基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-基)乙酮(81mg)和碳酸钾(105mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入1-溴-2-甲氧基乙烷(84mg)和碘化钾(2.5mg)。将反应混合物在80℃下搅拌3h。然后将混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化得到2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-[4-(4-{5-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]乙酮(41mg)。
2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-[4-(4-{5-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]乙酮(I-28)
_________________________________
方法D和E
4-(4-{5-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(X-a-11)
4-{4-[(羟基亚氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(250mg)和1-(2-甲氧基乙氧基)-3-乙烯基苯以类似于I-31(方法D和E)的方式反应。这样得到4-(4-{5-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(170mg)
1H NMR(DMSO-d6)：δppm：8.00(s，1H)，7.29(t，1H)，7.10-6.80(m，3H)，5.68(dd，1H)，4.15-3.95(m，4H)，3.84(dd，1H)，3.70-3.60(m，2H)，3.45-3.20(m)，2.95-2.80(m，2H)，2.08-1.98(m，2H)，1.63-1.48‘m，2H)，1.40(s，9H)
1-(2-甲氧基乙氧基)-3-乙烯基苯反应物由3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛通过本领域技术人员熟悉的方法合成(Wittig反应：Chem.Rev.1989，89，863-927)。
方法G和H
2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-[4-(4-{5-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]乙酮(I-28)
4-(4-{5-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(279mg)以类似于I-31(方法G和H)的方式反应。这样得到2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-[4-(4-{5-[3-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]乙酮(180mg)。
2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-(4-{4-[5-(2-氯-6-羟基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-基)乙酮(I-54)
__________________________________
方法D和E
4-{4-[5-(2-氯-6-羟基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(X-a-12)
向4-{4-[(羟基亚氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg)的乙酸乙酯(10ml)溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(206mg)。将反应混合物回流搅拌30分钟。室温下向反应混合物中加入3-氯-2-乙烯基苯酚(397mg)和碳酸氢钾(257mg)，并然后加入一滴水。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物与乙酸乙酯和水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物用色谱法纯化。这样得到4-{4-[5-(2-氯-6-羟基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(345mg)。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm：7.95(s，1H)，7.18(t，1H)，6.92(d，1H)，6.82(d，1H)，6.17(dd，1H)，4.1-3.95(m)，3.30-3.15(m)，3.05-2.75(m，2H)，2.08-2.0(m，2H)，1.62-1.50(m，2H)，1.40(s，9H)
同样在该情况下，3-氯-2-乙烯基苯酚反应物由2-氯-6-羟基苯甲醛通过本领域技术人员熟悉的合成方法合成(Wittig反应：Chem.Rev.1989，89，863-927)。
方法G和H
2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-(4-{4-[5-(2-氯-6-羟基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-基)乙酮(I-54)
在0℃下向4-{4-[5-(2-氯-6-羟基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(346mg)的二氯甲烷溶液中逐滴加入4摩尔浓度的氯化氢(4.0eq.)的1，4-二氧杂环己烷溶液。将反应混合物在0℃下搅拌并然后逐渐加热至室温。搅拌5小时后，移除溶剂和过量氯化氢。这样得到4-{4-[5-(2-氯-6-羟基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}氯化哌啶鎓(XII-9)。
在0℃下向[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸(177mg)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入乙二酰氯(290mg)和一滴N，N-二甲基甲酰胺。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在减压下移除溶剂和过量反应试剂。将固体残留物再次溶于二氯甲烷并在0℃下逐滴加入4-{4-[5-(2-氯-6-羟基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}氯化哌啶鎓和三乙胺(5.0eq.)的二氯甲烷(25ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将其与浓碳酸氢钠溶液混合，并将水相移除并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化得到2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-(4-{4-[5-(2-氯-6-羟苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-基)乙酮(110mg)。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm：10.28(s，1H)，7.98(s，1H)，7.30-6.80(m，6H)，6.17(dd，1H)，5.40(dd，2H)，4.36(d，1H)，3.97(d，1H)，3.71-3.55(m，2H)，3.32-3.24(m，1H)，2.84(t，1H)，2.16-2.08(m，2H)，1.85-1.75(m，1H)，1.62-1.53(m，1H)。
Log P(HCOOH)：2.94
1-[4-(4-{5-[2-(烯丙氧基)-6-氯苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]-2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮(I-51)
__________________________________
室温下向2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-(4-{4-[5-(2-氯-6-羟基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-基)乙酮(39mg)和碳酸钾(47mg)的丙酮(5ml)溶液中加入烯丙基溴(33mg)。将反应混合物回流搅拌5h。然后将混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化得到 1-[4-(4-{5-[2-(烯丙氧基)-6-氯苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]-2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮(26mg)。
2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-[4-(4-{5-[2-氯-6-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]乙酮(I-49)
__________________________________
在室温下向2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-(4-{4-[5-(2-氯-6-羟基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-基)乙酮(33mg)和碳酸钾(12mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入碘化钾(5mg)和3-溴丙-1-炔(11mg)。将反应混合物在80℃下搅拌9h。然后将混合物与稀盐酸混合并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化得到2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-[4-(4-{5-[2-氯-6-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]乙酮(19mg)。
2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-[4-(4-{5-[2-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]乙酮(I-50)
__________________________________
室温下向2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-(4-{4-[5-(2-氯-6-羟基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-基)乙酮(39mg)和碳酸钾(47mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入1-溴-2-甲氧基乙烷(38mg)和碘化钾(1.1mg)。将反应混合物在80℃下搅拌3h。然后将混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。由柱色谱法纯化得到2-[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-[4-(4-{5-[2-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基}-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]乙酮(17mg)。
2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}-3-氟苯甲醛(I-17)
_________________________________
3-氟-2-乙烯基苯甲醛
在-78℃下向1-溴-3-氟-2-乙烯基苯(900mg)的THF(40ml)溶 液中逐滴加入正丁基锂(3.4ml1.6M/己烷)。60分钟后，在-78℃下逐滴加入N，N-二甲基甲酰胺(0.69ml)。在-78℃下搅拌60分钟后，将反应混合物与水混合并然后加热至室温。然后将混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。由柱色谱法纯化得到3-氟-2-乙烯基苯甲醛(160mg)。
同样在该情况下，1-溴-3-氟-2-乙烯基苯反应物由2-溴-6-氟苯甲醛通过本领域技术人员熟悉的合成方法合成(Wittig反应：Chem.Rev.1989，89，863-927)。
方法D和E
4-{4-[5-(2-氟-6-甲酰基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(X-a-13)
向4-{4-[(羟基亚氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(166mg)的乙酸乙酯(10ml)溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(85.5mg)。将反应混合物在回流下搅拌30分钟。室温下，向该反应混合物中加入3-氟-2-乙烯基苯甲醛(160mg)和碳酸氢钾(106.7mg)，并然后加入一滴水。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物与乙酸乙酯和水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物用色谱法纯化。这样得到4-{4-[5-(2-氟-6-甲酰基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(110mg)。
1H NMR(DMSO-d6)：10.26(s，1H)，8.03(s，1H)，7.76(dd，1H)，7.68-7.64(m，1H)，7.62-7.57(m，1H)，6.55(t，1H)，4.08-3.90(m，3H)，3.53(dd，1H)，3.40-3.30(m，1H)，2.05-2.00(m，2H)，1.62-1.52(m，2H)，1.40(s，9H)。logP(HCO2H)：3.62
方法G和H
2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}-3-氟苯甲醛(I-17)
在0℃下向4-{4-[5-(2-氟-6-甲酰基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(112mg)的二氯甲烷溶液中逐滴 加入4摩尔浓度的氯化氢(4.0eq.)的1，4-二氧杂环己烷溶液。将反应物在0℃下搅拌并然后逐渐升温至室温。搅拌5小时后，移除溶剂和过量氯化氢。这样得到4-{4-[5-(2-氟-6-甲酰基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}氯化哌啶鎓(XII-10)。
在0℃下向[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸(58mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入乙二酰氯(94.5mg)和一滴N，N-二甲基甲酰胺。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在减压下移除溶剂和过量反应试剂。将固体残留物再次溶于二氯甲烷(5ml)并在0℃下逐滴加入4-{4-[5-(2-氟-6-甲酰基苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}氯化哌啶鎓和三乙胺(5.0eq.)的二氯甲烷(15ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将其与浓碳酸氢钠溶液混合，并将水相移除和用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化得到2-{3-[2-(1-{[3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-4，5-二氢-1，2-噁唑-5-基}-3-氟苯甲醛(55mg)。
实例
表1
在表1中，G基团尤其为G3和G4：
G3是 G4是 
logP值根据EEC Directive 79/831Annex V.A8通过以下方法由HPLC(高效液相色谱)用反向柱(C18)测量：
[a]测量在pH2.3的酸性范围内使用0.1％磷酸水溶液和乙腈作为洗脱液进行；线性梯度为10％乙腈至95％乙腈。
[b]酸性范围内的LC-MS测量在pH2.7使用0.1％甲酸水溶液和乙腈(含有0.1％甲酸)作为洗脱液进行；线性梯度为10％乙腈至95％乙腈。
[c]中性范围内的LC-MS测量在pH7.8使用0.001摩尔浓度的碳酸氢铵水溶液和乙腈作为洗脱液进行；线性梯度为10％乙腈至95％乙腈。
校准使用具有已知logP值(logP值使用保留时间通过在两种连续烷酮之间的线性内插法测定)的无支链烷-2-酮(含3至16个碳原子)进行。
λ-最大值使用200nm至400nm UV光谱在色谱信号的最大处确定。
所选择实例的NMR数据
NMR化学位移(ppm)在400MHz下测定，除非另外指出在溶剂DMSO-d6中且用四甲基硅烷作为内标物。
以下缩写描述信号分裂：
b＝宽峰，s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰
应用实施例
实施例A
疫霉试验(番茄)/保护性
溶剂：24.5重量份丙酮
24.5重量份二甲基乙酰胺
乳化剂：1重量份烷基芳基聚乙二醇醚
为制备合适的活性成分制剂，将1重量份的活性成分与所述量的溶剂和乳化剂混合，并将该浓缩物用水稀释至所需浓度。
为测试保护效力，用活性成分制剂以所述施用率制剂喷雾幼小植株。喷雾涂层变干后，将植株接种致病疫霉(Phytophthora infestan)的水性孢子悬浮液。然后将植株放置于约20℃且100％相对空气湿度的培养室中。
接种3天后进行评估。0％意味着相当于对照组的药效，而100％的药效意味着没有观察到侵染。
在本试验中，以下的本发明化合物在活性成分浓度为10ppm时表现出70％或更大的药效：I-1(95％)、I-2(99％)、I-3(100％)、I-5(93％)、I-6(94％)、I-7(97％)、I-8(97％)、I-9(96％)、I-10(97％)、I-14(98％)、I-15(95％)、I-19(96％)、I-20(95％)、I-21(98％)、I-22(98％)、I-23(97％)、I-25(95％)、I-26(97％)、I-35(88％)、I-39(99％)、I-40(95％)、I-41(94％)、I-42(94％)。
实施例B
轴霜霉试验(葡萄树)/保护性
溶剂：24.5重量份丙酮
24.5重量份二甲基乙酰胺
乳化剂：1重量份烷基芳基聚乙二醇醚
为制备合适的活性成分制剂，将1重量份的活性成分与所述量的溶剂和乳化剂混合，并将该浓缩物用水稀释至所需浓度。
为测试保护药效，用活性成分制剂以所述施用率喷雾幼小植株。喷雾涂层变干后，将植株接种葡萄生轴霜霉(plasmopara viticola)的水性孢子悬浮液并然后在约20℃且100％相对大气湿度的培养室中保存1天。 然后将植物在约21℃且约90％空气湿度的温室中放置4天。然后将植物润湿并在培养室中放置1天。
接种6天后进行评估。0％意味着相当于对照组的药效，而100％的药效意味着没有观察到侵染。
在本试验中，以下的本发明化合物在活性成分浓度为10ppm时表现出70％或更大的药效：I-1(100％)、I-2(100％)、I-3(100％)、I-4(100％)、I-5(97％)、I-6(100％)、I-7(100％)、I-8(99％)、I-9(99％)、I-10(100％)、I-14(100％)、I-15(93％)、I-19(96％)、I-20(98％)、I-21(100％)、I-22(97％)、I-23(99％)、I-25(74％)、I-26(100％)、I-39(99％)、I-40(91％)、I-41(100％)、I-42(97％)。
实施例C
霜霉试验(油菜籽)/种子处理
本试验在温室条件下进行
为制备活性成分制剂，将活性成分溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮并用水将浓缩物稀释至所需浓度。将用该溶液处理的油菜籽(rapeseed)播种于6＊6cm盆里，该盆中填有4cm高的蒸汽处理过的土壤和沙土的1∶1混合物。然后将该植物在10℃下培养。
14天后，将植株接种十字花科霜霉(Peronospora brassicae)的水性孢子悬浮液。随后，将植株在约15℃且100％空气湿度的温室中放置7天。
通过评估每棵植株侵染叶片面积进行评价。0％意味着相当于对照组的药效，而100％的药效意味着没有观察到侵染。
在本试验中，以下的本发明化合物在活性成分浓度为50g/dt时表现出80％或更大的药效：I-1(100％)、I-6(100％)、I-7(100％)。

Claims (13)

1.式(I)的化合物
其中符号各自定义如下：
X是氧或硫，
G是
R1是氢或卤素，
R2是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，
或
R2是可含有最高达两个取代基的C3-C8环烷基，其中取代基各自独立地选自下列：
氰基、卤素、羟基、氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷硫基或苯基，
或
R2是可含有最高达两个取代基的C5-C8环烯基，其中取代基各自独立地选自下列：
氰基、卤素、羟基、氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷硫基或苯基，
或
R2是可含有最高达两个取代基的苯基，其中取代基各自独立地选自下列：
氨基、卤素、氰基、羟基、SH、硝基、C(＝O)H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C4-C10烷基环烷基、C4-C10环烷基烷基、C6-C14环烷基环烷基、C4-C10卤代环烷基烷基、C5-C10烷基环烷基烷基、C3-C8环烯基、C3-C8卤代环烯基、C2-C6烷氧基烷基、C4-C10环烷氧基烷基、C3-C8烷氧基烷氧基烷基、C2-C6烷硫基烷基、C2-C6烷基亚硫酰基烷基、C2-C6烷基磺酰基烷基、C2-C6烷基氨基烷基、C3-C8二烷基氨基烷基、C2-C6卤代烷基氨基烷基、C4-C10环烷基氨基烷基、C2-C6烷基羰基、C2-C6卤代烷基羰基、C4-C8环烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C4-C8环烷氧基羰基、C5-C10环烷基烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基、C4-C8环烷基氨基羰基、C2-C6卤代烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷氧基、C3-C8卤代环烷氧基、C4-C10环烷基烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6卤代烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6卤代炔氧基、C2-C6烷氧基烷氧基、C2-C6烷基羰基氧基、C2-C6卤代烷基羰基氧基、C4-C8环烷基羰基氧基、C3-C6烷基羰基烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C3-C6环烷硫基、C1-C6烷基亚硫酰基、C1-C6卤代烷基亚硫酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C3-C8环烷基磺酰基、三(C1-C4烷基)甲硅烷基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6卤代烷基磺酰基氨基或-LQ，
或
R2是可含有最高达两个取代基的饱和或者部分或完全不饱和的萘基或茚基，其中取代基各自独立地选自下列：
氰基、硝基、卤素、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、三(C1-C4烷基)甲硅烷基、苯甲基、苯基、羟基、SH、氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C1-C6烷硫基或C1-C6卤代烷硫基，
或
R2是可含有最高达两个取代基的5或6元的杂芳基，其中取代基各自独立地选自下列：
碳上的取代基：卤素、氰基、硝基、羟基、SH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C4-C10烷基环烷基、C4-C10环烷基烷基、C6-C14环烷基环烷基、C5-C10烷基环烷基烷基、C2-C4烷氧基烷基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C6烷基羰基氧基、C2-C6烷基羰基硫基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4卤代烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、三(C1-C4烷基)甲硅烷基或-LQ，
氮上的取代基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C4-C10烷基环烷基、C4-C10环烷基烷基、C1-C4烷基磺酰基、C(＝O)H、C(＝O)Me、C(＝O)OMe、苯甲基或苯基，
或
R2和R3，与它们相连的碳原子一起，形成可含有最高达三个其他选自N、O和S的杂原子的5至12元环未取代的或取代的、部分饱和的或不饱和的、单或双环体系，其中没有两个氧原子相邻且其中任何可能的取代基独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氧基、羟基、苯甲基和苯基，
R3是氢、氰基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，
RTz是卤素或氢，
L是直接连接的键、-CH2-、-(C＝O)-、硫或氧，
Q是可含有最高达两个取代基的苯基，其中取代基各自独立地选自下列：
卤素、氰基、硝基、羟基、SH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C2-C6烷氧基烷基、C2-C6烷基羰基、C2-C6卤代烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷氧基、C3-C8卤代环烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6烷氧基烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚硫酰基、C1-C6卤代烷基亚硫酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、三(C1-C4烷基)甲硅烷基或苯基，
或
Q是可含有最高达两个取代基的5或6元杂芳基，其中取代基各自独立地选自下列：
碳上的取代基：卤素、氰基、硝基、羟基、SH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C4-C10烷基环烷基、C4-C10环烷基烷基、C6-C14环烷基环烷基、C5-C10烷基环烷基烷基、C2-C4烷氧基烷基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C6烷基羰基氧基、C2-C6烷基羰基硫基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4卤代烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、三(C1-C4烷基)甲硅烷基或苯基，
氮上的取代基：C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基磺酰基、C(＝O)H、C(＝O)Me、C(＝O)OMe或苯基，
及其农用化学活性盐。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，
其中符号各自定义如下：
X是氧，
R1是氢或氟，
G是G1、G3和G4，
R2是可含有最高达两个取代基的C3-C8环烷基，其中取代基各自独立地选自下列：
氰基、卤素、羟基、氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷硫基或苯基，
R2也是可含有最高达两个取代基的苯基，其中取代基各自独立地选自下列：
氨基、卤素、氰基、羟基、SH、硝基、C(＝O)H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C4-C10烷基环烷基、C4-C10环烷基烷基、C6-C14环烷基环烷基、C4-C10卤代环烷基烷基、C5-C10烷基环烷基烷基、C3-C8环烯基、C3-C8卤代环烯基、C2-C6烷氧基烷基、C4-C10环烷氧基烷基、C3-C8烷氧基烷氧基烷基、C2-C6烷硫基烷基、C2-C6烷基亚硫酰基烷基、C2-C6烷基磺酰基烷基、C2-C6烷基氨基烷基、C3-C8二烷基氨基烷基、C2-C6卤代烷基氨基烷基、C4-C10环烷基氨基烷基、C2-C6烷基羰基、C2-C6卤代烷基羰基、C4-C8环烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C4-C8环烷氧基羰基、C5-C10环烷基烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基、C4-C8环烷基氨基羰基、C2-C6卤代烷氧基烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷氧基、C3-C8卤代环烷氧基、C4-C10环烷基烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6卤代烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6卤代炔氧基、C2-C6烷氧基烷氧基、C2-C6烷基羰基氧基、C2-C6卤代烷基羰基氧基、C4-C8环烷基羰基氧基、C3-C6烷基羰基烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C3-C6环烷硫基、C1-C6烷基亚硫酰基、C1-C6卤代烷基亚硫酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C3-C8环烷基磺酰基、三(C1-C4烷基)甲硅烷基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6卤代烷基磺酰基氨基或–LQ，
R2也是可含有最高达两个取代基的5或6元环杂芳基，其中取代基各自独立地选自下列：
碳上的取代基：卤素、氰基、硝基、羟基、SH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C4-C10烷基环烷基、C4-C10环烷基烷基、C6-C14环烷基环烷基、C5-C10烷基环烷基烷基、C2-C4烷氧基烷基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C6烷基羰基氧基、C2-C6烷基羰基硫基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4卤代烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、三(C1-C4烷基)甲硅烷基或-LQ，
氮上的取代基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C4-C10烷基环烷基、C4-C10环烷基烷基、C1-C4烷基磺酰基、C(＝O)H、C(＝O)Me、C(＝O)OMe、苯甲基或苯基，
R3是氢、氰基或C1-C3烷基，
L是直接连接的键或氧，
Q是可含有最高达两个取代基的苯基，其中取代基各自独立地选自下列：
卤素、氰基、羟基、硝基、SH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷硫基或苯基，
Q也是可含有最高达两个取代基的5或6元杂芳基，其中取代基各自独立地选自下列：
碳上的取代基：
卤素、氰基、羟基、硝基、SH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷硫基或苯基，
氮上的取代基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或苯基，
及其农用化学活性盐。
3.根据任一项上述权利要求的式(I)化合物，其中符号各自定义如下：
G是G3和/或G4且尤其是G3，
及其农用化学活性盐。
4.根据权利要求1的式(I)化合物，其中符号各自定义如下：
R2是可含有最高达两个取代基的苯基，其中取代基各自独立地选自下列：
氨基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C2-C6烷氧基烷基、C2-C6烷基羰基、C2-C6卤代烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷氧基、C3-C8卤代环烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6烷氧基烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚硫酰基、C1-C6卤代烷基亚硫酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、苯基，
及其农用化学活性盐。
5.根据利要求4的式(I)化合物，其中
R2是苯基、2-氟苯基、2,6-二氟苯基、2-乙酰基苯基、3-乙酰基苯基、2-羟基苯基、2-硝基苯基、2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯基、2-[(乙基硫烷基)甲基]苯基、2-[(环丙基甲氧基)羰基]苯基、2-(烯丙氧基)苯基、3-(丁-2-炔-1-基氧基)苯基、2-(丁氧基甲基)苯基、2-氟-6-甲酰基苯基、2-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯基、2-(2-甲氧基乙氧基)苯基、2-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]苯基、3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基、4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基、3-甲酰基苯基、2-(环己基甲氧基)苯基、2-(戊-2-炔-1-基氧基)苯基、2-甲酰基苯基、2-(环丙基氨基甲酰基)苯基、2-(丁-2-炔-1-基氧基)-6-氟苯基、2-氟-6-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基、2-[(环己基羰基)氧基]苯基、2-[(环丙基羰基)氧基]苯基、3-(戊-2-炔-1-基氧基)苯基、2-(丁-2-炔-1-基氧基)苯基、2-[(3,3,3-三氟丙酰基)氧基]苯基、2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基、2-乙炔基苯基、2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基、4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基、2-氨基苯基、3-羟基苯基、2-(甲氧基羰基)苯基、2-(氯甲基)苯基、4-(戊-2-炔-1-基氧基)苯基、4-(丁-2-炔-1-基氧基)苯基、2-氯-6-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基、2-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基、2-(烯丙氧基)-6-氯苯基、2-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]苯基、2-[(乙基磺酰基)甲基]苯基或2-(羟基甲基)苯基，
及其农用化学活性盐。
6.根据权利要求1的式(I)化合物，其中
R3是氢，
及其农用化学活性盐。
7.根据权利要求1的式(I)化合物，其中
RTZ是氢，
及其农用化学活性盐。
8.防治植物致病有害菌的方法，特征在于将根据权利要求1至7任一项的式(I)的化合物施用于植物致病有害菌和/或其生境。
9.防治植物致病有害菌的组合物，特征在于除填充剂和/或表面活性剂以外还含有至少一种根据权利要求1至7任一项的式(I)化合物。
10.根据权利要求1至7任一项的式(I)的双(二氟甲基)吡唑衍生物用于防治植物致病有害菌的用途。
11.制备防治植物致病有害菌的组合物的方法，特征在于将根据权利要求1至7任一项的式(I)的双(二氟甲基)吡唑衍生物与填充剂和/或表面活性剂混合。
12.根据权利要求1至7任一项的式(I)化合物用于处理转基因植物的用途。
13.制备根据权利要求1至7任一项的式(I)化合物的方法，包括下述步骤(E)至(J)中的至少一步：
步骤(E)：在碱存在下和任选地在溶剂存在下通式(VIII)的化合物与通式(IX)的化合物根据下述反应方案进行环加成得到式(X-a)或(Ia)的化合物(方案5)：
W1是乙酰基、C1-C4烷氧基羰基、苯甲基、苯甲氧基羰基或[3,5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基，
R1、R2、R3基团各自如在前述权利要求中对式(I)中R1、R2、R3基团所进行的定义；
步骤(F)：在碱存在下和任选地在溶剂存在下通式(VIII)的化合物与通式(XI)的化合物根据下述反应方案进行环加成得到式(X-b)或(Ia)的化合物(方案6)：
W1是乙酰基、C1-C4烷氧基羰基、苯甲基、苯甲氧基羰基或[3,5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基，
R1、R2基团各自如在前述权利要求中对式(I)中R1、R2基团所进行的定义；
步骤(G)：根据下述反应方案去除通式(X)化合物的保护基团得到通式(XII)化合物(方案7)：
W1是乙酰基、C1-C4烷氧基羰基、苯甲基或苯甲氧基羰基，R1、G基团各自如在前述权利要求中对式(I)中R1、G基团所进行的定义；
步骤(H)：根据下述反应方案通式(XII)化合物与通式(XIII)的底物进行偶联反应得到通式(Ia)的化合物(方案8)：
W2是氯或OH，
Xa是氧，
R1、G基团各自如在前述权利要求中对式(I)中R1、G基团所进行的定义；
步骤(I)：根据下述反应方案硫化通式(I-a)的化合物得到通式(I-c)的化合物(方案9)：
Xa是氧，
Xb是硫，
R1、G基团各自如在前述权利要求中对式(I)中R1、G基团所进行的定义；
步骤(J)：根据下述反应方案卤化通式(X-a)或(I-a)的化合物得到通式(X-d)或(I-d)的化合物(方案10)：
W1是乙酰基、C1-C4烷氧基羰基、苯甲基、苯甲氧基羰基或[3,5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基，
RTZ是卤素，
R1、G基团各自如在前述权利要求中对式(I)中R1、G基团所进行的定义。
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