KR102568469B1 - Cxcr3 수용체 조정제로서의 (r)-2-메틸-피페라진 유도체 - Google Patents

Cxcr3 수용체 조정제로서의 (r)-2-메틸-피페라진 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I) 의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그러한 화합물의 약제로서의, 특히 CXCR3 수용체의 조정제로서의 용도에 관한 것이다:
Figure 112017077350936-pct00016

식에서 R1 및 R2 는 명세서에서 기재된 바와 같음.

Description

CXCR3 수용체 조정제로서의 (R)-2-메틸-피페라진 유도체 {(R)-2-METHYL-PIPERAZINE DERIVATIVES AS CXCR3 RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 화학식 (I) 의 신규한 (R)-2-메틸-피페라진 유도체, 및 의약품으로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 제조 방법, 화학식 (I) 의 하나 이상의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 특히 CXCR3 수용체 조정제로서의 이의 용도를 포함하는 양태에 관한 것이다.
케모카인 수용체는 펩티드성 케모카인 리간드에 높은 친화도로 결합하는 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR) 의 군이다. 케모카인 수용체의 우세한 기능은 휴지 조건 하에 뿐만 아니라 염증 동안 림프 기관 및 조직에 백혈구의 수송을 가이드하는 것이지만, 비-조혈 세포 및 이들의 전구세포에 대한 특정한 케모카인 수용체의 역할이 또한 인정되었다.
케모카인 수용체 CXCR3 는 염증성 케모카인 CXCL9 (초기에 인터페론-γ [INF-γ] 에 의해 유도되는 모노카인, MIG 로 호칭됨), CXCL10 (IP-10, INF-γ-유도성 단백질 10), 및 CXCL11 (I-TAC, INF-γ-유도성 T 세포 α 화학-유인물질) 에 결합하는 G-단백질 커플링된 수용체이다. CXCR3 은 주로 활성화된 T 헬퍼 유형 1 (Th1) 림프구 상에서 발현되지만, 또한 자연 살해 세포, 대식세포, 수지상 세포 및 B 림프구의 아집단 상에 존재한다. 3 가지 CXCR3 리간드는 주로 염증 상태 하에 발현되며, 건강한 조직에서의 발현은 매우 낮다. 예를 들어 인터페론-γ 또는 TNF-α 와 같은 염증성 사이토카인에의 노출 후에 CXCR3 리간드를 발현할 수 있는 세포는 내피 세포, 섬유아세포, 상피 세포, 각질세포와 같은 다양한 기질 세포를 포함할 뿐만 아니라, 대식세포 및 단핵구와 같은 조혈 세포를 포함한다. CXCR3 및 그것의 리간드의 상호작용 (이후 CXCR3 축으로 언급됨) 은 체내의 특정 위치에, 특히 염증, 면역 손상 및 면역 기능장애의 부위에 수용체 보유 세포를 가이드하는데 관여하며, 또한 조직 손상, 세포자멸사의 유도, 세포 성장 및 지혈과 관련된다. CXCR3 및 그것의 리간드는 자가면역 장애, 염증, 감염, 이식 거부반응, 섬유증, 신경변성 및 암을 포함하는 다양한 병적 상황에서 상향 조절되고 고도로 발현된다.
자가면역 장애에서의 CXCR3 축의 역할은 여러 전임상 및 임상 관찰에 의해 뒷받침된다. 환자의 염증성 병변 또는 혈청 수준의 조직학적 분석이 CXCR3 리간드 상승된 수준 또는 CXCR3 양성 세포 증가된 수를 드러낸 자가면역 장애는 류마티스성 관절염 (RA), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 루푸스 신염, 다발성 경화증 (MS), 염증성 장 질환 (IBD; 크론병 및 궤양성 대장염을 포함) 및 유형 I 당뇨병 (Groom, J. R. & Luster, A. D. Immunol Cell Biol 2011, 89, 207; Groom, J. R. & Luster, A. D. Exp Cell Res 2011, 317, 620; Lacotte, S., Brun, S., Muller, S. & Dumortier, H. Ann N Y Acad Sci 2009, 1173, 310) 을 포함한다. CXCR3 리간드의 발현은 건강한 조직에서는 매우 낮으므로, 위에서 인용된 상관 증거는 인간 자가면역 질환에서의 CXCR3 에 관한 역할을 강하게 시사한다.
CXCR3 결핍 마우스, CXCR3 리간드 중 하나가 결핍된 마우스, 또는 CXCR3 또는 그것의 리간드 중 하나의 기능을 차단하는 항체의 사용으로 수행된 전임상 질환 모델은 또한 면역 병태에서의 CXCR3 축에 관한 역할을 확증한다. 예를 들어, CXCR3 또는 CXCR3 리간드 CXCL9 가 결핍된 마우스는 루푸스 신염에 관한 모델에서 감소된 병태를 보이는 것으로 밝혀졌다 (Menke, J. et al. J Am Soc Nephrol 2008, 19, 1177). 또다른 형태의 신장 염증, 간질성 방광염에 관한 동물 모델에서, CXCL10 기능을 차단하는 항체의 투여는 시클로포스파미드-유도되는 방광염에서 병태를 감소시키는 것으로 밝혀졌다 (Sakthivel, S. K. et al. J Immune 염기d Ther Vaccines 2008, 6, 6). 유사하게, 항체에 의한 CXCL10 의 차단은 류마티스성 관절염의 랫트 모델에서 병태를 감소시켰다 (Mohan, K. & Issekutz, T. B. J Immunol 2007, 179, 8463). 유사하게, 염증성 장 질환의 쥣과 동물 모델에서, CXCL10 에 대한 차단 항체는 치료 설정에서 병태를 예방할 수 있었다 (Singh, U. P. et al. J Interferon Cytokine Res 2008, 28, 31). 또한, CXCR3 결핍 마우스로부터의 조직으로 수행된 실험은 셀리악병, 또다른 자가면역 유형 장애에서의 CXCR3 에 관한 역할을 시사한다 (Lammers, K. M. et al. Gastroenterology 2008, 135, 194).
CXCR3 축의 상승된 발현과 관련되는 염증성 질환은 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 천식, 유육종증, 죽상경화증 및 심근염을 포함한다 (Groom, J. R. & Luster, A. D. Immunol Cell Biol 2011, 89, 207; Groom, J. R. & Luster, A. D. Exp Cell Res 2011, 317, 620).
한 연구는 CXCR3 양성 세포가 건강한 대상체와 비교할 때 COPD 를 갖는 흡연자의 폐에서 증가되고, CXCR3-리간드 CXCL10 에 관한 면역반응성이 흡연 및 비흡연 대조군 대상체의 세기관지 상피에서가 아니라, COPD 를 갖는 흡연자의 세기관지 상피에서 존재했다는 것을 밝혔다 (Saetta, M. et al. Am J Respir Crit Care Med 2002, 165, 1404). 이들 발견은 CXCR3 축이 COPD 를 갖는 흡연자의 말초 기도에서 발생하는 면역 세포 동원에 관여될 수 있다는 것을 시사한다. 이들 관찰과 일치하여, COPD 의 전임상 연구는 CXCR3 결핍 마우스에서 담배 연기에 의해 유도되는 급성 폐 염증의 감소를 밝혔다 (Nie, L. et al. Respir Res 2008, 9, 82).
죽상경화증의 한 조사에서, CXCR3 발현은 인간 죽상경화성 병변 내의 모든 T 세포 상에서 발견되었다. CXCR3 리간드 CXCL9, CXCL10 및 CXCL11 은 모두 상기 병변과 관련되는 내피 및 평활근 세포에서 발견되었으며, 이는 이들이 죽종형성 동안 혈관 벽 병변 내에서 관찰되는 CXCR3 양성 세포, 특히 활성화 T 림프구의 동원 및 유지에 관여된다는 것을 시사한다 (Mach, F. et al. J Clin Invest 1999, 104, 1041).
전임상 연구는 또한 죽상경화증의 발달에서의 CXCR3 의 역할을 지지한다. ApoE 를 결여하는 마우스에서의 CXCR3 유전자 결실은 복부 대동맥 내에서 유의하게 감소된 죽상경화성 병변 발달을 초래한다 (Veillard, N. R. et al. Circulation 2005, 112, 870).
CXCR3 축에 관한 중추적 역할은 또한 장기 이식 후의 거부 반응 및 골수 이식 관련 독성에서 시사되었다 (Groom, J. R. & Luster, A. D. Exp Cell Res 2011, 317, 620.). 전임상적으로, CXCR3 결핍 마우스는 동종이식편 거부반응에 대한 유의한 저항성을 보인다 (Hancock, W. W. et al. J Exp Med 2000, 192, 1515).
CXCR3 리간드 혈장 농도는 또한 인간에서의 간 경변 및 섬유증을 포함하는 다양한 간 병태와 양의 상관 관계가 있다 (Tacke, F., et al. Liver Int 2011, 31, 840).
종양학의 분야에서, CXCR3 축의 차단은 암 세포의 전이 확산을 제한하는 것을 돕는다고 제안되어 왔다. 예를 들어, 소분자 CXCR3 수용체 길항제 AMG487 의 투여는 종양 세포의 폐로의 전이를 제한한다 (Pradelli, E. et al. Int J Cancer 2009, 125, 2586). B-세포 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 의 조절에서의 CXCR3 의 역할에 관한 기능적 증거가 Trentin 및 공동 연구자에 의해 보고되었다 (Trentin, L. et al. J Clin Invest 1999, 104, 115).
중추 신경계에서, CXCR3 축의 차단은 유리한 효과를 가질 수 있고 신경변성을 예방할 수 있다. CNS 에서의 CXCL10 의 증가된 발현이 허혈, 알츠하이머병, 다발성 경화증 (MS) 및 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)-뇌염에서 입증되었다. 예를 들어, 생체외 실험은 CXCR3 또는 CXCL10 결핍 마우스로부터 유래하는 조직이 야생형 마우스로부터 유래하는 조직과 비교할 때 신경독성 NMDA-처리 후에 신경 세포 사망이 감소했다는 것을 보여줬다 (van Weering, H. R. et al. Hippocampus 2011, 21, 220). 헌팅턴병에 관한 모델에서 HTT 단편-유도되는 신경변성에 대해 신경보호를 제공하는 약물-유사 분자를 동정하려는 연구에서, 2 가지 CXCR3 수용체 길항제가 동정되었다 (Reinhart, P. H. et al. Neurobiol Dis 2011, 43, 248.).
CXCR3 수용체 조정제로서의 4-티아졸릴-피페리딘 유도체가 WO 2007/064553 및 WO 2007/070433 에서 개시되었다.
CXCR3 수용체 조정제로서의 상이한 1-(피페라진-1-일)-2-헤테로아릴-에탄온 유도체가 WO 2007/100610, WO 2010/126811, WO 2013/114332, WO 2015/011099, WO 2015/145322 및 포스터 프리젠테이션 (A. Prokopowicz et al., Optimization of a biaryl series of CXCR3 antagonists, 244th ACS National Meeting, Philadelphia, US, August 19-23, 2012) 에서 개시되었다.
화학식 (I) 의 (R)-2-메틸-피페라진 유도체는 강력한 CXCR3 조정제이며, hERG Q-팻치 검정 (Q-Patch assay) 에서 놀랍게도 개선된 프로파일을 보이며, 이는 QT 연장의 감소된 위험을 시사한다는 것이 이제 밝혀졌다. 이들 유도체는 자가면역 장애 (예를 들어, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 전신 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 간질성 방광염, 셀리악병), 염증성 장애 (예를 들어, 천식, COPD, 죽상경화증, 심근염, 유육종증), 이식 거부반응, 섬유증 (예를 들어, 간 경변), 신경변성 및 신경세포사를 수반하는 병태 (예를 들어, 알츠하이머병, 헌팅턴병), 및 암을 포함하는, CXCR3 축을 통해 매개 또는 지속되는 질환의 치료에 유용할 수 있다.
1) 첫번째 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물 및 그러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
Figure 112017077350936-pct00001
식에서
R 1 은 (C1-4)알킬, (C1-2)알콕시-(C1-2)알킬, 히드록시-(C1-4)알킬 또는 -C(O)NH2 를 나타내고;
R 2 는 (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시, (C3-6)시클로알콕시 또는 (C1-2)플루오로알킬을 나타냄.
의심할 여지를 없애기 위해, 화학식 (I) 의 화합물은 피페라진 고리의 비대칭적 탄소 원자에서 (R)-입체배치되어 있다.
본원에서 제공되는 정의는 구현예 1) 내지 23) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물에 균등하게 적용되고, 다르게 명시적으로 제시된 정의가 더 넓은 또는 더 좁은 정의를 제공하지 않으면 명세서 및 청구항 전체에서 준용되는 것이 의도된다. 용어의 정의 또는 바람직한 정의는 본원에서 정의된 바와 같은 임의의 또는 모든 기타 용어의 임의의 정의 또는 바람직한 정의와 독립적으로 (및 그와의 조합으로) 당해 용어를 정의하고 대체할 수 있다는 것이 잘 이해된다.
구현예 1) 내지 23) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 비대칭적 탄소 원자와 같은 하나 이상의 입체적 또는 비대칭적 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 화학식 (I) 의 화합물은 입체이성질체의 혼합물로서 또는 입체이성질체적으로 강화된 형태로, 바람직하게는 순수한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 알려진 방식으로 분리될 수 있다.
용어 "강화된" 은, 예를 들어 거울상이성질체의 문맥에서 사용될 때, 본 발명의 문맥에서 특히 당해 거울상이성질체가 당해 기타 거울상이성질체에 대해 적어도 70:30, 및 특히 적어도 90:10 의 비율 (준용: 순도) (준용: 70 % / 90 % 의 순도) 로 존재하는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 바람직하게는, 상기 용어는 당해 본질적으로 순수한 거울상이성질체를 의미한다. 용어 "본질적으로" 는, 예를 들어 "본질적으로 순수한" 과 같은 용어에서 사용될 때, 본 발명의 문맥에서 특히 당해 입체이성질체 / 조성물 / 화합물 등이 적어도 90, 특히 적어도 95, 및 특히 적어도 99 중량% 의 양의 당해 순수한 입체이성질체 / 조성물 / 화합물 등으로 이루어지는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "알킬" 은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 용어 "(Cx-y)알킬" (x 및 y 는 각각 정수이다) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 예를 들어, (C1-4)알킬 기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다. (C1-4)알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec.-부틸 및 tert.-부틸이다. (C1-2)알킬 기의 예는 메틸 및 에틸이다. R 1 이 "(C1-4)알킬" 을 나타내는 경우에 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec.-부틸 및 tert.-부틸; 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 및 tert.-부틸; 더욱 바람직하게는 에틸 및 이소-프로필을 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "알콕시" 는 알킬-O- 기를 의미하며, 여기에서 알킬 기는 상기 정의된 바와 같다. 용어 "(Cx-y)알콕시" (x 및 y 는 각각 정수이다) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알콕시 기를 의미한다. 예를 들어, (C1-4)알콕시 기는 화학식 (C1-4)알킬-O- 의 기를 의미하며, 여기에서 용어 "(C1-4)알킬" 은 상기 정의된 의미를 갖는다. (C1-4)알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec.-부톡시 및 tert.-부톡시이다. (C1-2)알콕시 기의 예는 메톡시 및 에톡시이다. R 2 가 "(C1-4)알콕시" 를 나타내는 경우에 이 용어는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec.-부톡시 및 tert.-부톡시, 바람직하게는 에톡시를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "히드록시-(C1-4)알킬" 은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하며 1 개의 수소 원자가 히드록시로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 상기 기의 예는 히드록시-메틸, 1-히드록시-에틸, 2-히드록시-에틸, 1-히드록시-프로프-1-일, 2-히드록시-프로프-1-일, 3-히드록시-프로프-1-일, 1-히드록시-프로프-2-일, 2-히드록시-프로프-2-일, 1-히드록시-부트-1-일, 2-히드록시-부트-1-일, 3-히드록시-부트-1-일, 4-히드록시-부트-1-일, 1-히드록시-부트-2-일, 2-히드록시-부트-2-일, 3-히드록시-부트-2-일, 4-히드록시-부트-2-일, 1-히드록시-2-메틸-프로프-1-일, 2-히드록시-2-메틸-프로프-1-일, 3-히드록시-2-메틸-프로프-1-일, 및 2-히드록시-1,1-디메틸-에트-1-일이다. "R 1 " 이 "히드록시-(C1-4)알킬" 을 나타내는 경우에 이 용어는 히드록시-메틸, 1-히드록시-에틸, 2-히드록시-에틸, 1-히드록시-프로프-1-일, 2-히드록시-프로프-1-일, 3-히드록시-프로프-1-일, 1-히드록시-프로프-2-일, 2-히드록시-프로프-2-일, 1-히드록시-부트-1-일, 2-히드록시-부트-1-일, 3-히드록시-부트-1-일, 4-히드록시-부트-1-일, 1-히드록시-부트-2-일, 2-히드록시-부트-2-일, 3-히드록시-부트-2-일, 4-히드록시-부트-2-일, 1-히드록시-2-메틸-프로프-1-일, 2-히드록시-2-메틸-프로프-1-일, 3-히드록시-2-메틸-프로프-1-일, 및 2-히드록시-1,1-디메틸-에트-1-일을 의미한다. 바람직한 것은 히드록시-메틸, 1-히드록시-에틸 및 2-히드록시-프로프-2-일이고, 더욱 바람직한 것은 1-히드록시-에틸이다.
용어 "(Cxa-ya)알콕시-(Cx-y)알킬" (x, xa, y 및 ya 는 각각 정수이다) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하며 1 개의 수소 원자가 xa 내지 ya 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 (Cxa-ya)알콕시로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 예를 들어, "(C1-2)알콕시-(C1-2)알킬 기" 는 1 또는 2 개의 탄소 원자를 함유하며 1 개의 수소 원자가 1 또는 2 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 (C1-2)알콕시로 대체된 상기 정의된 바와 같은 (C1-2)알킬 기를 의미한다. (C1-2)알콕시-(C1-2)알킬 기의 예는 메톡시-메틸, 1-메톡시-에틸, 2-메톡시-에틸, 에톡시-메틸, 1-에톡시-에틸 및 2-에톡시-에틸이다. "R 1 " 이 "(C1-2)알콕시-(C1-2)알킬" 을 나타내는 경우에 이 용어는 메톡시-메틸, 1-메톡시-에틸, 2-메톡시-에틸, 에톡시-메틸, 1-에톡시-에틸 및 2-에톡시-에틸, 바람직하게는 메톡시-메틸을 의미한다.
용어 "플루오로알킬" 은 1 또는 2 개의 탄소 원자를 함유하며 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 불소로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 용어 "(Cx-y)플루오로알킬" (x 및 y 는 각각 정수이다) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 플루오로알킬 기를 의미한다. 예를 들어, (C1-2)플루오로알킬 기는 1 또는 2 개의 탄소 원자를 함유하며 1 내지 5 개의 수소 원자가 불소로 치환되었다. (C1-2)플루오로알킬 기의 대표적인 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다. R 2 가 "(C1-2)플루오로알킬" 을 나타내는 경우에 이 용어는 바람직하게는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 및 2,2,2-트리플루오로에틸, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메틸을 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "시클로알킬" 은 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 카르보시클릭 고리를 의미한다. 용어 "(Cx-y)시클로알킬" (x 및 y 는 각각 정수이다) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 기를 의미한다. 예를 들어, (C3-6)시클로알킬 기는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한다. (C3-6)시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. "R 2 " 가 "(C3-6)시클로알킬" 을 나타내는 경우에 이 용어는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실, 바람직하게는 시클로프로필을 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "시클로알콕시" 는 시클로알킬-O- 기를 의미하며, 식에서 시클로알킬 기는 상기 정의된 바와 같다. 용어 "(Cx-y)시클로알콕시" (x 및 y 는 각각 정수이다) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 시클로알콕시 기를 의미한다. 예를 들어 (C3-6)시클로알콕시 기는 화학식 (C3-6)시클로알킬-O- 의 기를 의미하며, 식에서 용어 "(C3-6)시클로알킬" 은 상기 제시된 의미를 갖는다. (C3-6)시클로알콕시 기의 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시이다. R 2 가 "(C3-6)시클로알콕시" 를 나타내는 경우에 이 용어는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시, 바람직하게는 시클로부틸옥시를 의미한다.
2) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 그러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이며, 식에서
R 1 은 (C1-4)알킬, (C1-2)알콕시-(C1-2)알킬 또는 히드록시-(C1-4)알킬을 나타내고;
R 2 는 (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시 또는 (C1-2)플루오로알킬을 나타낸다.
3) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 그러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이며, 식에서
R 1 은 (C1-4)알킬을 나타내고;
R 2 는 (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시 또는 (C1-2)플루오로알킬을 나타낸다.
4) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 그러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이며, 식에서
R 1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, tert.-부틸, 메톡시-메틸, 히드록시-메틸, 1-히드록시-에틸, 2-히드록시-프로프-2-일 또는 -C(O)NH2 를 나타내고;
R 2 는 시클로프로필, 에톡시, 시클로부틸옥시 또는 트리플루오로메틸을 나타낸다.
5) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 그러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이며, 식에서
R 1 은 에틸, n-프로필, 이소-프로필, tert.-부틸, 메톡시-메틸 또는 1-히드록시-에틸을 나타내고;
R 2 는 시클로프로필, 에톡시 또는 트리플루오로메틸을 나타낸다.
6) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 그러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이며, 식에서
R 1 은 에틸, n-프로필, 이소-프로필 또는 tert.-부틸을 나타내고;
R 2 는 시클로프로필, 에톡시 또는 트리플루오로메틸을 나타낸다.
7) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 그러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이며, 식에서
R 1 은 (C1-4)알킬 또는 (C1-2)알콕시-(C1-2)알킬을 나타내고;
R 2 는 (C3-6)시클로알킬을 나타낸다.
8) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 그러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이며, 식에서
R 1 은 에틸, 이소-프로필 또는 tert.-부틸을 나타내고;
R 2 는 시클로프로필을 나타낸다.
9) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 그러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이며, 식에서
R 1 은 (C1-4)알킬 또는 (C1-2)알콕시-(C1-2)알킬을 나타내고;
R 2 는 (C1-4)알콕시를 나타낸다.
10) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 그러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이며, 식에서
R 1 은 에틸, 이소-프로필 또는 tert.-부틸을 나타내고;
R 2 는 에톡시를 나타낸다.
11) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 그러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이며, 식에서
R 1 은 (C1-4)알킬, (C1-2)알콕시-(C1-2)알킬, 히드록시-(C1-4)알킬 또는 -C(O)NH2 를 나타내고;
R 2 는 (C1-2)플루오로알킬을 나타낸다.
12) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 그러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이며, 식에서
R 1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, tert.-부틸, 메톡시-메틸, 히드록시-메틸, 1-히드록시-에틸, 2-히드록시-프로프-2-일 또는 -C(O)NH2 를 나타내고;
R 2 는 트리플루오로메틸을 나타낸다.
13) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 그러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이며, 식에서
R 1 은 에틸, n-프로필, 이소-프로필, tert.-부틸, 메톡시-메틸 또는 1-히드록시-에틸을 나타내고;
R 2 는 트리플루오로메틸을 나타낸다.
14) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 1), 2), 7), 9) 또는 11) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 그러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이며, 식에서
R 1 은 (C1-4)알킬을 나타낸다.
15) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 1) 내지 5), 7), 9) 또는 11) 내지 13) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 그러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이며, 식에서
R 1 은 에틸, n-프로필, 이소-프로필 또는 tert.-부틸을 나타낸다.
16) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 1), 2), 7), 9) 또는 11) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 그러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이며, 식에서
R 1 은 (C1-2)알콕시-(C1-2)알킬을 나타낸다.
17) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 1), 2) 또는 11) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 그러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이며, 식에서
R 1 은 히드록시-(C1-4)알킬을 나타낸다.
18) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 1), 2), 3) 또는 14) 내지 17) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 그러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이며, 식에서
R 2 는 (C3-6)시클로알킬을 나타낸다.
19) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 1), 2), 3) 또는 14) 내지 17) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 그러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이며, 식에서
R 2 는 (C1-4)알콕시를 나타낸다.
20) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 1) 또는 14) 내지 17) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 그러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이며, 식에서
R 2 는 (C3-6)시클로알콕시를 나타낸다.
21) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 1), 2), 3) 또는 14) 내지 17) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 그러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이며, 식에서
R 2 는 (C1-2)플루오로알킬을 나타낸다.
22) 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물의 예는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온;
1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온;
2-(3-tert-부틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에탄온;
1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-메톡시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온;
1-(2-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복시산 아미드;
2-(3-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에탄온;
2-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에탄온;
2-(3-tert-부틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에탄온;
2-(3-메톡시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에탄온;
2-(3-히드록시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에탄온;
1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온;
2-[3-(1-히드록시-에틸)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에탄온;
2-[3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에탄온;
1-{(R)-4-[4-(2-시클로부톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온;
1-{(R)-4-[4-(2-시클로프로필-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온;
1-{(R)-4-[4-(2-시클로프로필-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온;
2-(3-tert-부틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(2-시클로프로필-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에탄온;
1-{(R)-4-[4-(2-시클로프로필-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-메톡시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온;
1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온;
2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에탄온; 및
1-{(R)-4-[4-(2-시클로프로필-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온;
또는 그러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염).
23) 따라서, 본 발명은 구현예 1) 에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 및 구현예 2) 내지 22) (이들의 각각의 종속성을 모두 고려) 중 어느 하나의 특징에 의해서 추가로 한정되는 이러한 화합물; 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 특히 자가면역 장애, 염증성 질환, 감염성 질환, 이식 거부반응, 섬유증, 신경변성 질환 및 암과 같은, 특히 CXCR3 수용체의 기능장애 또는 CXCR3 를 통해 신호전달하는 리간드의 기능장애와 관련되는 장애의 치료에서 약제로서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 따라서, 특히 화학식 (I) 의 화합물에 관한 하기 구현예가 가능하고 의도되고 여기에서 개별화된 형태로 구체적으로 기재된다:
1, 2+1, 3+1, 4+1, 5+1, 6+1, 7+1, 8+1, 9+1, 10+1, 11+1, 12+1, 13+1, 14+1, 14+2+1, 14+7+1, 14+9+1, 14+11+1, 15+1, 15+2+1, 15+3+1, 15+4+1, 15+5+1, 15+7+1, 15+9+1, 15+11+1, 15+12+1, 15+13+1, 16+1, 16+2+1, 16+7+1, 16+9+1, 16+11+1, 17+1, 17+2+1, 17+11+1, 18+1, 18+2+1, 18+3+1, 18+14+1, 18+14+2+1, 18+14+7+1, 18+14+9+1, 18+14+11+1, 18+15+1, 18+15+2+1, 18+15+3+1, 18+15+4+1, 18+15+5+1, 18+15+7+1, 18+15+9+1, 18+15+11+1, 18+15+12+1, 18+15+13+1, 18+16+1, 18+16+2+1, 18+16+7+1, 18+16+9+1, 18+16+11+1, 18+17+1, 18+17+2+1, 18+17+11+1, 19+1, 19+2+1, 19+3+1, 19+14+1, 19+14+2+1, 19+14+7+1, 19+14+9+1, 19+14+11+1, 19+15+1, 19+15+2+1, 19+15+3+1, 19+15+4+1, 19+15+5+1, 19+15+7+1, 19+15+9+1, 19+15+11+1, 19+15+12+1, 19+15+13+1, 19+16+1, 19+16+2+1, 19+16+7+1, 19+16+9+1, 19+16+11+1, 19+17+1, 19+17+2+1, 19+17+11+1, 20+1, 20+14+1, 20+14+2+1, 20+14+7+1, 20+14+9+1, 20+14+11+1, 20+15+1, 20+15+2+1, 20+15+3+1, 20+15+4+1, 20+15+5+1, 20+15+7+1, 20+15+9+1, 20+15+11+1, 20+15+12+1, 20+15+13+1, 20+16+1, 20+16+2+1, 20+16+7+1, 20+16+9+1, 20+16+11+1, 20+17+1, 20+17+2+1, 20+17+11+1, 21+1, 21+2+1, 21+3+1, 21+14+1, 21+14+2+1, 21+14+7+1, 21+14+9+1, 21+14+11+1, 21+15+1, 21+15+2+1, 21+15+3+1, 21+15+4+1, 21+15+5+1, 21+15+7+1, 21+15+9+1, 21+15+11+1, 21+15+12+1, 21+15+13+1, 21+16+1, 21+16+2+1, 21+16+7+1, 21+16+9+1, 21+16+11+1, 21+17+1, 21+17+2+1, 21+17+11+1, 22+1, 및 23+1;
상기 목록에서, 숫자들은 상기에서 제공한 이들의 번호에 따른 구현예를 의미하며, "+" 는 또다른 구현예로부터의 종속성을 나타낸다. 상이한 개별화된 구현예는 쉼표에 의해서 구분된다. 다시 말해서, "14+2+1" 은 예를 들어 구현예 1) 에 종속하는 구현예 2) 에 종속하는 구현예 14) 를 의미하며, 즉, 구현예 "14+2+1" 은 구현예 2) 및 14) 의 특징에 의해 추가로 한정되는 구현예 1) 의 화합물에 해당한다.
화합물, 염, 약학 조성물, 질환 등에 대해 복수형이 사용되는 경우에, 이것은 또한 단일 화합물, 염, 약학 조성물, 질환 등을 의미하는 것으로 의도된다.
구현예 1) 내지 23) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물에 대한 모든 언급은 또한 적절하고 편리한 경우에, 그러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 을 언급하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 대상 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하고 최소 원치 않는 독성 효과를 나타내는 염을 의미한다. 이러한 염은 대상 화합물 내의 염기성 및/또는 산성 기의 존재에 따라 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 포함한다. 참고로, 예를 들어 'Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.', P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008 and 'Pharmaceutical Salts and Co-crystals', Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012 를 참조한다.
본 발명은 또한 화학식 (I) 의 동위원소 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 화합물을 포함하며, 이 화합물은 하나 이상의 원자가 각각 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체된 것 외에는, 화학식 (I) 의 화합물과 동일하다. 화학식 (I) 의 동위원소 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 화합물 및 이의 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 수소의 더 무거운 동위원소 2H (중수소) 로의 치환은 더 큰 대사 안정성을 초래하여, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요건을 야기할 수 있거나, 또는 시토크롬 P450 효소의 감소된 억제를 초래하여, 예를 들어 개선된 안전성 프로파일을 야기할 수 있다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 동위원소 표지되지 않거나, 또는 이들은 하나 이상의 중수소 원자로만 표지된다. 하위 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 전혀 동위원소 표지되지 않는다. 화학식 (I) 의 동위원소 표지된 화합물은 이하 기재된 방법과 유사하게, 그러나 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변화를 사용하여 제조할 수 있다.
단어 "사이에" 가 수치 범위를 기재하는데 사용될 때마다, 명시된 범위의 종점은 그 범위에 명백히 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 온도 범위가 40 ℃ 와 80 ℃ 사이인 것으로 기재되는 경우에, 이는 종점 40 ℃ 및 80 ℃ 가 그 범위에 포함되는 것을 의미한다; 또는 변수가 1 과 4 사이의 정수로서 정의되는 경우에, 이는 변수가 정수 1, 2, 3 또는 4 인 것을 의미한다.
온도에 관해 사용되지 않는 한, 수치 "X" 앞에 놓인 용어 "약" (또는 대안적으로 "대략") 은 본 명세서에서 X - (X 의 10%) 에서 X + (X 의 10%) 까지 이어지는 간격, 및 바람직하게는 X - (X 의 5%) 에서 X + (X 의 5%) 까지 이어지는 간격을 의미한다. 온도의 특정한 경우에, 온도 "Y" 앞에 놓인 용어 "약" (또는 대안적으로 "대략") 은 본 명세서에서 (온도 Y - 10℃) 에서 (Y + 10℃) 까지 이어지는 간격, 및 바람직하게는 (Y - 5℃) 에서 (Y + 5℃) 까지 이어지는 간격을 의미한다. 또한, 본원에서 사용되는 용어 "실온" 은 약 25 ℃ 의 온도를 의미한다.
구현예 1) 내지 23) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예를 들어 장관 (예를 들어 특히 경구) 또는 비경구 (국소 적용 또는 흡입을 포함) 투여용 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
약학 조성물의 생산은 당업자에게 친숙한 방식으로 (예를 들어, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [Lippincott Williams & Wilkins 에 의해 출판됨] 를 참고한다) 상기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로 기타 치료적으로 가치 있는 물질과의 조합으로, 적합한, 비-독성, 불활성, 치료적으로 화합성인 고체 또는 액체 담체 물질 및, 원하는 경우에, 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 함으로써 실시될 수 있다.
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 23) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 약학적으로 활성인 양의 화학식 (I) 의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에서 언급되는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 바람직한 구현예에서, 투여되는 양은 하루에 1 ㎎ 내지 1000 ㎎, 특히 하루에 5 ㎎ 내지 500 ㎎, 더욱 특히 하루에 25 ㎎ 내지 400 ㎎, 특히 하루에 50 ㎎ 내지 200 ㎎ 에 포함된다.
의심할 여지를 없애기 위해, 화합물이 특정 질환의 예방 또는 치료에 유용하다고 기재되어 있는 경우에, 이러한 화합물은 상술된 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용하기에 마찬가지로 적합하다.
본 발명의 또다른 양태는 구현예 1) 내지 23) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적으로 활성인 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 후술되는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
구현예 1) 내지 23) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 CXCR3 수용체의 기능장애 또는 CXCR3 를 통해 신호전달하는 리간드의 기능장애와 관련되는 장애의 예방 또는 치료에 유용하다.
CXCR3 수용체 또는 그것의 리간드의 기능장애와 관련되는 상기 장애는 인간 CXCR3 수용체의 조정제가 요구되는 질환 또는 장애이다. 상술된 장애는 특히 자가면역 장애, 염증성 질환, 감염성 질환, 이식 거부반응, 섬유증, 신경변성 장애 및 암을 포함하는 것으로 정의될 수 있다.
자가면역 장애는 류마티스성 관절염 (RA); 다발성 경화증 (MS); 염증성 장 질환 (IBD; 크론병 및 궤양성 대장염을 포함); 전신 홍반성 루푸스 (SLE); 건선; 건선성 관절염; 루푸스 신염; 간질성 방광염; 셀리악병; 항인지질 증후군; 하시모토 갑상선염, 림프구 갑상선염과 같은 갑상선염; 중증 근무력증; 유형 I 당뇨병; 포도막염; 상공막염; 공막염; 가와사키병; 포도막 망막염; 후부 포도막염; 베체트 병과 관련된 포도막염; 포도막수막염 증후군; 알레르기성 뇌척수염; 비염, 결막염, 피부염과 같은 아토피 질환; 및 류마티스성 열 및 감염후 사구체신염을 포함하는 감염후 자가면역 질환을 포함하는 것으로 정의될 수 있다.
염증성 질환은 천식; COPD; 죽상경화증; 심근염; 안구 건조증 (쇼그렌 안구 건조증을 포함); 근병증 (염증성 근병증을 포함); 유육종증; 폐동맥 고혈압, 특히 유육종증과 관련된 것; 및 비만을 포함하는 것으로 정의될 수 있다.
감염성 질환은 다양한 감염원에 의해 매개되는 질환 및 이로 인한 합병증; 예컨대 말라리아, 대뇌 말라리아, 나병, 결핵, 인플루엔자, 톡소플라스마 곤디이, 뎅기열, B 형 및 C 형 간염, 단순 포진, 레슈마니아, 클라미디아 트라코마티스, 라임병, 웨스트 나일 바이러스를 포함하는 것으로 정의될 수 있다.
이식 거부반응은 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막 및 피부와 같은 이식된 장기의 거부; 이식편 대 숙주 질환; 및 만성 동종이식편 혈관병증을 포함하는 것으로 정의될 수 있다.
섬유증은 간 경변 (원발성 담관 간경변 (PBC) 및 자가면역 간염을 포함), 특발성 폐 섬유증, 신장 섬유증, 심내막심근 섬유증, 전신 경화증 및 관절섬유증을 포함하는 것으로 정의될 수 있다.
신경변성 장애는 다발성 경화증 (재발 완화형 다발성 경화증 및 진행성 다발성 경화증을 포함), 알츠하이머병, 파킨슨 병, 헌팅턴 무도병, HIV 관련 치매, 프리온 매개되는 신경변성, 간질, 뇌졸중, 대뇌 허혈, 뇌성마비, 시신경 척수염, 임상적 독립 증후군, 알퍼스병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 노인성 치매, 레비소체 치매, 레트 증후군, 척수 외상, 외상성 뇌 손상, 삼차 신경통, 만성 염증성 탈수초성 다발성신경병증, 길랭-바레 증후군, 기면증, 설인 신경통, 경도 인지 저하, 인지 저하, 척수성 근위축 및 대뇌 말라리아와 같은 신경세포사를 포함하는 신경변성 및 상태를 포함하는 것으로 정의될 수 있다.
암은 대장암, 직장암, 유방암, 폐암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 식도암, 위암, 간암, 담관암, 비장암, 신장암, 방광암, 자궁암, 난소암, 자궁경부암, 고환암, 갑상선암, 췌장암, 뇌 종양, 혈액 종양, 호염기성 선종, 프로락틴종, 고프로락틴혈증, 선종, 자궁내막암, 결장암과 같은 모든 종류의 암; 만성 림프구성 백혈병 (CLL); 및 특히 이들 암의 전이 확산을 포함하는 것으로 정의될 수 있다.
특히, 구현예 1) 내지 23) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 질환 및 장애의 하기 군 중 하나, 몇몇 또는 전부로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 적합하다:
1) 류마티스성 관절염 (RA); 다발성 경화증 (MS); 염증성 장 질환 (IBD; 크론병 및 궤양성 대장염을 포함); 전신 홍반성 루푸스 (SLE); 건선; 루푸스 신염; 및 유형 I 당뇨병으로부터 선택되는 자가면역 장애;
2) COPD; 안구 건조증 (쇼그렌 안구 건조증을 포함); 근병증 (염증성 근병증을 포함); 및 유육종증에서 선택되는 염증성 질환;
3) 이식편 대 숙주 질환으로부터 선택되는 이식 거부반응;
4) 간 경변 (원발성 담관 간경변 (PBC) 및 자가면역 간염을 포함) 으로부터 선택되는 섬유증; 및
5) 길랭-바레 증후군으로부터 선택되는 신경변성 장애.
화학식 (I) 의 화합물의 제조
본 발명의 추가의 양태는 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법이다. 본 발명의 화학식 (I) (R1 및 R2 는 화학식 (I) 에 대해서 정의된 바와 같다) 에 따른 화합물은 상업적으로 입수가능한 또는 잘 알려진 출발 물질로부터 실험 부분에 기재된 방법에 따라; 유사한 방법에 의해; 또는 아래 개요서술된 반응의 일반적 시퀀스에 따라 제조될 수 있다. 본원에서 사용되는 기타 약어는 명백히 정의되거나, 또는 실험 부분에 정의된 바와 같다. 일부 경우에, 일반적 기 R1 및 R2 는 아래 반응식에 예시된 조립물과 비화합성일 수 있고, 따라서 보호기 (PG) 의 사용을 요구할 것이다. 보호기의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다 (예를 들어, "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999 를 참고한다). 이 논의의 목적을 위해, 필요에 따라 이러한 보호기가 제자리에 있는 것으로 추정될 것이다. 수득되는 화합물은 또한 그 자체로 알려진 방식으로 이의 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
일반적인 제조 경로:
Figure 112017077350936-pct00002
화학식 (I) 의 화합물은 중간체 (1) 로부터 출발하여, 이를 표준 조건 (예를 들어 MeOH 중 aq. NaOH) 하에 비누화하여 구조 (2) 의 화합물을 수득함으로써 제조될 수 있다 (반응식 1). 구조 (2) 의 화합물 중 카르복시산 기는 RT 에서 THF 중 LiBr 및 (디아세톡시아이오도)벤젠을 사용하여 상응하는 브롬 (3) 으로 전환된다. 스즈키 커플링은 구조 (4) (식에서 R 은 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타냄) 의 커플링 파트너를 사용하여, 스즈키 반응에 관한 표준 조건을 사용하여, 예컨대 적합한 염기 예컨대 aq. Na2CO3, 적합한 팔라듐 촉매 예컨대 Pd(PPh3)2Cl2, 및 적합한 용매 예컨대 MeCN 을 사용하여, 바람직하게는 온도 약 80℃ 에서 가열하여 수행될 수 있다. 수득된 중간체 (5) 의 Boc 보호기는 후속적으로 산성 조건 하에, 바람직하게는 적합한 용매 예컨대 디옥산 중 HCl 을 사용하여 및 온도 약 RT 에서 절단되어 구조 (6) 의 화합물이 수득될 수 있다. 화학식 (I) 의 화합물은 마지막 단계에서 표준 펩티드 커플링 방법 예컨대 HATU 를 사용하여, 적합한 염기 예컨대 DIPEA 또는 NEt3 의 존재 하에 및 적합한 용매 예컨대 DCM 또는 DMF 에서, 바람직하게는 온도 약 RT 에서 카르복시산 유도체 (7) 와의 아미드 커플링에 의해 수득될 수 있다.
Figure 112017077350936-pct00003
구조 (1) 의 화합물은 반응식 2 에 개요서술된 반응 시퀀스에 따라 합성될 수 있다. 상업적으로 입수가능한 2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카르복시산은 온도 약 -78℃ 에서 THF 중 n-부틸 리튬 및 브롬으로 처리된다. 결과로 초래되는 브롬화된 화합물은 MeOH 중 농축된 황산을 사용하고 온도 약 70℃ 에서 가열하여 에스테르화될 수 있다. 상업적으로 입수가능한 피페라진 유도체 (8) 를 사용하여, 적합한 염기 예컨대 DIPEA 의 존재 하에, 적합한 용매 예컨대 MeCN 에서, 및 온도 약 80℃ 에서 친핵성 방향족 치환으로 구조 (1) 의 화합물이 제공된다.
화학식 (7) 의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 반응식 3 에 제시된 경로에 따라 합성될 수 있다.
Figure 112017077350936-pct00004
구조 (9) 의 트리아졸은 화학식 X-CH2-COO(PG) (식에서 X 는 이탈기 예컨대 브롬이고, PG 는 산 관능기에 적합한 보호기 (예를 들어 벤질) 이다) 의 아세트산 유도체를 사용하여, 염기 예컨대 Cs2CO3 의 존재 하에, 적합한 용매 예컨대 MeCN 에서, 및 온도 약 RT 에서 알킬화될 수 있다.
중간체 (10) 의 탈보호, 예컨대 H2 하에, Pd/C 를 촉매로서 및 EtOH 을 용매로서 사용하여 온도 약 RT 에서 벤질 탈보호로, 구조 (7) 의 화합물이 초래된다. 기타 적합한 산 관능 보호기 및 보호 및 탈보호 방법이 당업자에게 잘 알려져 있다 (특히 "Protective Groups in organic synthesis", Greene T. W. and Wuts P. G. M., Wiley-Interscience, 1999 를 참고한다).
구조 (4) 의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업자에게 알려진 방법 예컨대 온도 약 -78℃ 에서 당해 5-브로모-피리미딘 유도체와 THF 및 톨루엔 중 트리이소프로필 보레이트 및 n-BuLi 의 반응과 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물은 화학식 (I) 의 기타 화합물 또는 그의 유사체로부터 R1-위치의 치환기의 또다른 치환기 R1 로의 상호전환에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I) (식에서 R1 은 브롬을 나타낸다) 의 유사체는 (i) 당해 (C2-4)알케닐보론산 에스테르 유도체 (예를 들어 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르) 를 사용하여 팔라듐 촉매 예컨대 Pd(PPh3)2Cl2 의 존재 하에 스즈키 반응 및 (ii) 예를 들어 수소를 사용하여 용매 예컨대 MeOH 중 Pd/C 의 존재 하에 수소화에 의해, 화학식 (I) (식에서 R1 은 (C2-4)알킬을 나타낸다) 의 화합물로 전달될 수 있다. 화학식 (I) (식에서 R1 은 -C(O)NH2 를 나타낸다) 의 화합물은 용매 예컨대 DCM 에서 농축된 H2SO4 을 사용하여 당해 니트릴의 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 추가로, 화학식 (I) (식에서 R1 은 히드록시-(C1-4)알킬을 나타낸다) 의 화합물은 당해 화합물 (식에서 R1 은 메톡시-(C1-4)알킬을 나타낸다) 로부터 용매 예컨대 DCM 에서 BBr3 을 사용하여 탈메틸화에 의해 또는 당해 케톤 (식에서 R1 은 -C(O)-(C1-3)알킬을 나타낸다) 으로부터 NaBH4 에 의한 환원에 의해 수득될 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물이 거울상이성질체의 혼합물의 형태로 수득되는 경우에, 이 거울상이성질체는 당업자에게 알려진 방법을 사용하여, 예를 들어 부분입체이성질체 염의 형성과 분리에 의해, 또는 Daicel ChiralPak IC (5 ㎛) 칼럼과 같은 키랄 정지상에서의 HPLC 에 의해 분리될 수 있다. 키랄 HPLC 의 전형적인 조건은 유속 0.8 내지 16 mL/min 의, 용출액 A (EtOH 또는 iPrOH, NEt3 또는 DEA 와 같은 아민의 존재 또는 부재 하에) 및 용출액 B (헥산 또는 MeCN) 의 등용매 혼합물이다.
실험 부분:
약어 (여기에서 및 위의 설명에서 사용됨):
aq. 수성
Boc tert.-부틸옥시카르보닐
BSA 소 혈청 알부민
Bu 부틸
CC 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피
CHO 중국 햄스터 난소
CV 칼럼 부피
DCM 디클로로메탄
DEA 디에틸아민
DIPEA N-에틸디이소프로필아민
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EA 에틸 아세테이트
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
EGTA 에틸렌 글리콜 테트라아세트산
Et 에틸
FBS 소 태아 혈청
FLIPR 형광 이미징 플레이트 리더
Fluo-4-AM 2-{[2-(2-{5-[비스(카르복시메틸)아미노]-2-메틸페녹시}에톡시)-4-(2,7-디플루오로-6-히드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)페닐](카르복시메틸)아미노}아세트산
G418 (2R,3S,4R,5R,6S)-5-아미노-6-[(1R,2S,3S,4R,6S)-4,6-디아미노-3-[(2R,3R,4R,5R)-3,5-디히드록시-5-메틸-4-메틸아미노옥산-2-일]옥시-2-히드록시시클로헥실]옥시-2-(1-히드록시에틸)옥산-3,4-디올
h 시간(들)
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄
Hep 헵탄
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-에탄술폰산
HV 고 진공
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
iPr 이소-프로필
LC 액체 크로마토그래피
m 다중선
M 몰 농도 [mol L-1]
Me 메틸
MS 질량 분광법
min 분(들)
NMR 핵 자기 공명 분광법
org. 유기
PBS 포스페이트 완충 식염수
Pd/C 탄소 상의 팔라듐
PG 보호기
Ph 페닐
Prep 분취용
rpm 분당 회전수
RT 실온
s 단일선
sat. 포화
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
tR 체류 시간
UPLC 초성능 액체 크로마토그래피
I. 화학
하기 실시예는 본 발명의 생물학적 활성 화합물의 제조를 설명하지만, 본 발명의 범위를 전혀 제한하지 않는다.
일반: 모든 온도는 섭씨 온도 (℃) 로 기재되어 있다. 다르게 명시되지 않으면, 반응은 RT 에서 아르곤 분위기 하에 일어나고, 자기 교반 막대가 구비된 불꽃 건조되는 둥근 바닥 플라스크에서 실행된다.
사용된 특성분석 방법:
LC-MS 체류 시간을 하기 용출 조건을 사용하여 수득했다:
I) LC-MS (A):
40℃ 에서 온도 조절되는 Zorbax SB-Aq, 3.5 ㎛, 4.6×50mm 칼럼. 2 가지 용출 용매는 다음과 같았다: 용매 A = 물 + 0.04% TFA; 용매 B = MeCN. 용출액 유속은 4.5　mL/min 였고, 용출의 시작으로부터 시간 t 의 함수에서 용출하는 혼합물 비율의 특성이 아래의 표에 요약되어 있다 (선형 구배는 2 개의 연속 시점 사이에서 사용된다):
Figure 112017077350936-pct00005
II) LC-MS (B):
Acquity UPLC Column Manager (60 ℃) 에서 온도 조절되는, Waters 사로부터의 Acquity UPLC CSH C18, 1.7 ㎛, 2.1×50 ㎜ ID 칼럼을 사용했다. 2 가지 용출 용매는 다음과 같았다: 용매 A = 물 + 0.05% 포름산; 용매 B = MeCN + 0.045% 포름산. 용출액 유속은 1 mL/min 였고, 용출의 시작으로부터 시간 t 의 함수에서 용출하는 혼합물 비율의 특성이 아래의 표에 요약되어 있다 (선형 구배는 2 개의 연속 시점 사이에서 사용된다):
Figure 112017077350936-pct00006
화합물 순도 및 정체를 NMR 분광법 (Bruker Avance II 400 MHz UltrashieldTM 또는 Bruker AscendTM 500, 5mm DCH 저온탐침이 구비됨), 1H (400 MHz 또는 500 MHz), 19F (376 MHz) 에 의해 추가로 확인했다. 화학적 변위가 테트라메틸실란 (TMS) 또는 트리클로로플루오로메탄에 상대적인 백만당부 (ppm) 로 보고되고, 다중도가 s (단일선) 또는 m (다중선) 으로서 제시되어 있다.
분취용 LC-MS 에 의한 정제를 하기 조건을 사용하여 실시했다.
I) 분취용 LC-MS (I):
X-Bridge 칼럼 (Waters C18, 10㎛ OBD, 30×75 ㎜) 을 사용했다. 2 가지 용출 용매는 다음과 같았다: 용매 A = 물 + 0.5% NH4OH (25%); 용매 B = MeCN. 용출액 유속은 75 mL/min 였고, 용출의 시작으로부터 시간 t 의 함수에서 용출하는 혼합물 비율의 특성이 아래의 표에 요약되어 있다 (선형 구배는 2 개의 연속 시점 사이에서 사용된다):
Figure 112017077350936-pct00007
II) 분취용 LC-MS (II):
X-Bridge 칼럼 (Waters C18, 10㎛ OBD, 30×75 mm) 을 사용했다. 2 가지 용출 용매는 다음과 같았다: 용매 A = 물 + 0.5% NH4OH (25%); 용매 B = MeCN. 용출액 유속은 75 mL/min 였고, 용출의 시작으로부터 시간 t 의 함수에서 용출하는 혼합물 비율의 특성이 아래의 표에 요약되어 있다 (선형 구배는 2 개의 연속 시점 사이에서 사용된다):
Figure 112017077350936-pct00008
III) 분취용 LC-MS (III):
X-Bridge 칼럼 (Waters C18, 10㎛ OBD, 30×75 mm) 을 사용했다. 2 가지 용출 용매는 다음과 같았다: 용매 A = 물 + 0.5% 포름산; 용매 B = MeCN. 용출액 유속은 75 mL/min 였고, 용출의 시작으로부터 시간 t 의 함수에서 용출하는 혼합물 비율의 특성이 아래의 표에 요약되어 있다 (선형 구배는 2 개의 연속 시점 사이에서 사용된다):
Figure 112017077350936-pct00009
IV) 분취용 LC-MS (IV):
Atlantis 칼럼 (Waters T3, 10㎛ OBD, 30×75 mm) 을 사용했다. 2 가지 용출 용매는 다음과 같았다: 용매 A = 물 + 0.5% 포름산; 용매 B = MeCN. 용출액 유속은 75 mL/min 였고, 용출의 시작으로부터 시간 t 의 함수에서 용출하는 혼합물 비율의 특성이 아래의 표에 요약되어 있다 (선형 구배는 2 개의 연속 시점 사이에서 사용된다):
Figure 112017077350936-pct00010
V) 분취용 LC-MS (V):
X-Bridge 칼럼 (Waters C18, 10㎛ OBD, 30×75 mm) 을 사용했다. 2 가지 용출 용매는 다음과 같았다: 용매 A = 물 + 0.5% NH4OH (25%); 용매 B = MeCN. 용출액 유속은 75 mL/min 였고, 용출의 시작으로부터 시간 t 의 함수에서 용출하는 혼합물 비율의 특성이 아래의 표에 요약되어 있다 (선형 구배는 2 개의 연속 시점 사이에서 사용된다):
Figure 112017077350936-pct00011
사용된 분취용 키랄 HPLC 방법:
분취용 키랄 HPLC 에 의한 정제를 하기 조건 하에 수행했다.
I) 분취용 키랄 HPLC (I):
ChiralPak IB 칼럼 (5㎛, 30×250mm) 을 사용했다. 용출 용매는 Hep/EtOH 60/40 였으며, 9min 동안 및 40mL/min 의 유속에서 런 (run) 했다.
II) 분취용 키랄 HPLC (II):
(R,R) Whelk-01 칼럼 (10㎛, 50×250mm) 을 사용했다. 용출 용매는 Hep/EtOH 70/30 였으며, 16.3min 동안 및 100mL/min 의 유속에서 런했다.
III) 분취용 키랄 HPLC (III):
ChiralPak IB 칼럼 (5㎛, 30×250mm) 을 사용했다. 용출 용매는 Hep/EtOH 50/50 였으며, 8min 동안 및 34mL/min 의 유속에서 런했다.
IV) 분취용 키랄 HPLC (IV):
ChiralPak IB 칼럼 (5㎛, 20×250mm) 을 사용했다. 용출 용매는 Hep/EtOH 50/50, 0.1% DEA 였으며, 18.7min 동안 및 16mL/min 의 유속에서 런했다.
V) 분취용 키랄 HPLC (V):
ChiralPak IB 칼럼 (5㎛, 30×250mm) 을 사용했다. 용출 용매는 Hep/EtOH 70/30 였으며, 11.8min 동안 및 34mL/min 의 유속에서 런했다.
VI) 분취용 키랄 HPLC (VI):
ChiralPak OZ-H 칼럼 (5㎛, 20×250mm) 을 사용했다. 용출 용매는 Hep/EtOH 50/50, 0.1% DEA 였으며, 11min 동안 및 19mL/min 의 유속에서 런했다.
실시예 1: 1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온
1.1. 5-브로모-2-트리플루오로메틸-티아졸-4-카르복시산
-78℃ 로 냉각된 아르곤 하에 무수 THF (60mL) 중 2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카르복시산 (3.2g) 의 용액에 n-BuLi (헥산 중 1.6M, 21.3mL) 을 15min 에 걸쳐 적가하여 내부 온도가 -60℃ 위로 상승하지 않도록 했다. 시클로헥산 (8mL) 중 Br2 (0.92mL) 의 용액을 그 후 적가하여 내부 온도를 -60℃ 미만에서 유지했다. 결과로 초래되는 혼합물을 -78℃ 에서 2h 동안 교반하고, 물 (50mL) 의 첨가에 의해 조심스럽게 켄칭했다. 시트르산 (10%) 을 pH=2 까지 첨가하고, 혼합물을 EA 로 추출했다. 유기 층을 브라인으로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과해내고, 증발 건조시켜 4.15g 의 갈색 고체를 수득했고, 추가의 정제 없이 사용했다. LC-MS (A): tR = 0.67min. F-NMR (CD3OD): -63.57ppm (s).
1.2. 5-브로모-2-트리플루오로메틸-티아졸-4-카르복시산 메틸 에스테르
MeOH (130mL) 중 중간체 1.1 (12g) 의 용액에 H2SO4 (96%, 6.5mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 3h 동안 교반했다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 sat. aq. Na2CO3 로 켄칭하고, 용매를 부분적으로 증발해냈다. 잔류물을 DCM 으로 희석하고, 수성 포화 Na2CO3 (1x), 물 (1x) 및 브라인 (1x) 으로 세정하고, 수성 상을 DCM (2x) 으로 추출했다. 조합된 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과해내고, HV 하에 증발 건조시켜 12g 의 갈색 수지를 수득했다. LC-MS (A): tR = 0.83min. F-NMR (CD3OD): -63.59ppm (s).
1.3. (R)-4-(4-메톡시카르보닐-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-2-메틸-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르
MeCN (250mL) 중 중간체 1.2 (10g) 의 용액에 RT 에서 (R)-1-N-Boc-2-메틸피페라진 (7.19g) 및 DIPEA (8.85mL) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 43h 동안 교반했다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 EA 로 희석하고, 물 및 브라인으로 세정했다. 수성 층을 EA 로 추출했다. 조합된 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과해내고, 증발 건조시켰다. 미가공물을 CC (Biotage, SNAP 340g, 용매 A: Hep; 용매 B: EA; 구배, %B: 5CV 에 걸쳐 10, 5CV 에 걸쳐 10 내지 30, 5CV 에 걸쳐 30) 에 의해 정제하여 9.14g 의 노란색 수지를 수득했다. LC-MS (A): tR = 0.97min; [M+H]+: 410.0.
1.4. (R)-4-(4-카르복시-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-2-메틸-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르
EtOH (40mL) 중 중간체 1.3 (4.25g) 의 용액에 RT 에서 1M NaOH (40mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 1h20 동안 교반했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 aq. 시트르산 (10%) 의 첨가에 의해 pH 2 로 산성화시켰다. 수성 층을 DCM (3x) 으로 추출하고, 조합된 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축 건조시켜 4.1g 을 오렌지색 고체로서 수득했다. LC-MS (A): tR = 0.88min; [M+H]+: 395.9.
1.5. (R)-4-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-2-메틸-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르
THF (210mL) 중 중간체 1.4 (10.17g) 의 용액에 RT 에서 LiBr (2.26g) 및 (디아세톡시아이오도)벤젠 (8.45g) 을 첨가했다. 결과로 초래되는 현탁액을 RT 에서 1h30 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O 로 희석하고, DCM (3x) 으로 추출했다. 조합된 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과해내고, 증발 건조시켰다. 미가공물을 CC (Biotage, SNAP 340g 카트리지, 용매 A: Hep; 용매 B: EA; 구배, %B: 5CV 동안 5, 3CV 에 걸쳐 5 내지 10) 에 의해 정제하여 9.63g 을 노란색 고체로서 수득했다. LC-MS (A): tR = 1.04min; [M+H]+: 429.2.
1.6. (R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르
MeCN (12mL) 중 중간체 1.5 (1.63g), 2-에톡시피리미딘-5-보론산 (778mg), Pd(PPh3)2Cl2 (152mg), 1M Na2CO3 (12mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 아르곤 하에 밤새 격렬히 교반했다. 반응 혼합물을 RT 로 냉각되게 놔두고, H2O 로 희석하고, DCM (3x) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과해내고, 증발 건조시켰다. 미가공물을 CC (Biotage, SNAP 50g 카트리지, 용매 A: Hep; 용매 B: EA; 구배, %B: 5CV 동안 10, 5CV 에 걸쳐 10 내지 30, 3CV 동안 30) 에 의해 정제하여 1.35g 을 옅은 노란색 수지로서 수득했다. LC-MS (A): tR = 1.04min; [M+H]+: 473.9.
1.7. 2-에톡시-5-[5-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일]-피리미딘
DCM (45mL) 중 중간체 1.6 (1.32g) 의 용액에 RT 에서 TFA (4.28mL) 를 첨가했다. 결과로 초래되는 혼합물을 RT 에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 1M NaOH 으로 처리하여 pH=14 로 만들고, DCM (3x) 으로 추출했다. 조합된 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과해내고, HV 에서 증발 건조시켜서 1.01g 을 베이지색 고체로서 수득했다. LC-MS (A): tR = 0.64min; [M+H]+: 374.0.
1.8. (3-브로모-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세테이트, 리튬 염
THF (0.75mL) 및 EtOH (0.75mL) 중 에틸 (3-브로모-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세테이트 (200mg) 의 용액에 H2O (0.5mL) 및 그에 뒤이어 2M LiOH (0.47mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 RT 에서 밤새 교반하고, 증발시키고, 잔류물을 HV 에서 건조시켜서 201mg 을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS (A): tR = 0.29min; [M+H]+: 205.9.
1.9. 2-(3-브로모-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에탄온
DCM (4mL) 및 DMF (1mL) 중 중간체 1.7 (120mg), 중간체 1.8 (76mg), HATU (159mg), 및 DIPEA (82㎕) 의 혼합물을 RT 에서 밤새 교반했다. DCM 을 증발에 의해 제거하고, 미가공물을 Prep LC-MS (IV) 에 의해 정제하여 102mg 을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS (A): tR = 0.9min; [M+H]+: 561.0.
1.10. 1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-이소프로페닐-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온
MeCN (1mL) 중 중간체 1.9 (40mg), 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르 (15.1mg), Pd(PPh3)2Cl2 (2.8mg), 1M Na2CO3 (1mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 아르곤 하에 2h 동안 격렬히 교반했다. 반응 혼합물을 RT 로 냉각되게 놔두고, 증발 건조시켰다. 미가공물을 Prep LC-MS (I) 에 의해 정제했다. LC-MS (A): tR = 0.9min; [M+H]+: 523.2.
1.11. 1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온
MeOH (1mL) 중 중간체 1.10 (g), Pd/C (1.5mg) 을 함유하는 플라스크를 비우고 (evacuate) 아르곤 (3x) 으로 다시 채우고, 그 후 비우고 H2 (3x) 로 다시 채우고, 반응 혼합물을 RT 에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 시린지 필터로 여과하고, 여과물을 증발 건조시켰다. 미가공물을 Prep LC-MS (IV) 에 의해 정제하여 7mg 을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS (B): tR = 1.11min; [M+H]+: 525.2.
실시예 2: 1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온
2.1. (3-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르
MeCN (125mL) 중 3-에틸-1H-1,2,4-트리아졸 (2g) 의 용액에 Cs2CO3 (6.37g) 및 그에 뒤이어 벤질 브로모아세테이트 (3.23mL) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 RT 에서 밤새 교반하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 EA 에 녹이고, 물로 세정했다. 수성 층을 EA (2x) 로 추출하고, 조합된 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과해내고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 CC (Biotage, SNAP 100g 카트리지, 용매 A: DCM; 용매 B: DCM/MeOH 8:2; 구배, %B: 4CV 동안 15, 4CV 에 걸쳐 15 내지 100, 1CV 동안 100) 에 의해 정제하여 3.89g 을 제 1 용출 분획 (2 가지 트리아졸 위치이성질체의 혼합물) 으로서 및 309mg 을 제 2 용출 분획 ((3-에틸-[1,2,4]트리아졸-4-일)-아세트산 벤질 에스테르) 으로서 수득했다. 위치이성질체의 혼합물을 분취용 키랄 HPLC (I) 에 의해 정제했다. 제 1 용출 분획: (5-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르: 1.39g 노란색 오일. LC-MS (A): tR = 0.72min; [M+H]+: 246.2. Roesy 신호가 CH 2CH3 (2.72ppm 에서) 와 CH2CO2 (4.93ppm 에서) 사이에서 보였다.
제 2 용출 분획: (3-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르: 2.08g 노란색 고체. LC-MS (A): tR = 0.71min; [M+H]+: 246.2. Roesy 신호가 CH (8.08 ppm 에서) (트리아졸) 와 CH2CO2 (4.96ppm 에서) 사이에서 보였다.
2.2. (3-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산
EtOH (20mL) 중 단계 2.1 로부터의 (3-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르 (2.06g), Pd/C (445mg) 을 함유하는 플라스크를 비우고 아르곤 (3x) 로 다시 채우고, 그 후 비우고 H2 (3x) 로 다시 채우고, 반응 혼합물을 RT 에서 9h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그로 여과하고, 여과물을 증발 건조시켜 1.27g 을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS (A): tR = 0.25min; [M+H]+: 156.2.
2.3. 1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온
DCM (1.5mL) 중 중간체 1.7 (50mg), 중간체 2.2 (21mg), HATU (66mg), 및 NEt3 (28㎕) 의 혼합물을 RT 에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 미가공물을 Prep LC-MS (I) 에 의해 정제하여 15mg 을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS (B): tR = 1.05 min; [M+H]+: 511.2.
실시예 3: 2-(3-tert-부틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에탄온
3.1. (3-tert-부틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르
이 화합물을 실시예 2, 단계 2.1 과 유사한 방법을 사용하여, 3-tert-부틸-1H-1,2,4-트리아졸을 3-에틸-1H-1,2,4-트리아졸 대신 사용하여 제조했다. 원하는 화합물이 CC 후에 단일 위치이성질체로서 수득되었다. LC-MS (A): tR = 0.73min; [M+H]+: 274.1.
3.2. (3-tert-부틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산
이 화합물을 실시예 2, 단계 2.2 와 유사한 방법을 사용하여, 중간체 3.1 을 (3-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르 대신 사용하여 제조했다. LC-MS (A): tR = 0.36min; [M+H]+: 184.3.
3.3. 2-(3-tert-부틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에탄온
이 화합물을 실시예 2, 단계 2.3 과 유사한 방법을 사용하여, 중간체 3.2 를 중간체 2.2 대신 사용하여 제조했다. 원하는 화합물을 Prep LC-MS (IV) 에 의해 정제했다. LC-MS (A): tR = 0.84min; [M+H]+: 539.1.
실시예 4: 1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-메톡시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온
4.1. (3-메톡시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르
이 화합물을 실시예 2, 단계 2.1 과 유사한 방법을 사용하여, 3-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸을 3-에틸-1H-1,2,4-트리아졸 대신 사용하여 제조했다. 미가공물을 2 가지 CC (1. Biotage, SNAP 10g 카트리지, 용매 A: DCM; 용매 B: DCM/MeOH 8:2; 구배, %B: 7CV 동안 5, 3CV 에 걸쳐 5 내지 15, 3CV 동안 15. 2. Biotage, SNAP 10g 카트리지, 용매 A: DCM; 용매 B: DCM/MeOH 8:2; 구배, %B: 5CV 동안 5, 3CV 에 걸쳐 5 내지 10, 3CV 동안 10, 3CV 동안 10 내지 15) 에 의해 정제하여 내지 2 가지 위치이성질체를 수득했다:
제 1 용출 분획: (5-메톡시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르: 무색 오일. LC-MS (A): tR = 0.71min; [M+H]+: 262.2.
제 2 용출 분획: (3-메톡시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르: 무색 오일. LC-MS (A): tR = 0.67min; [M+H]+: 262.1. Roesy 신호가 CH (트리아졸) (8.17ppm) 와 NCH2CO2 (5.01ppm) 사이에서 보였다.
4.2. (3-메톡시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산
이 화합물을 실시예 2, 단계 2.2 와 유사한 방법을 사용하여, 단계 4.1 로부터의 (3-메톡시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르를 (3-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르 대신 사용하여 제조했다. LC-MS (A): tR = 0.24min; [M+H]+: 172.0.
4.3. 1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-메톡시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온
이 화합물을 실시예 2, 단계 2.3 과 유사한 방법을 사용하여, 중간체 4.2 를 중간체 2.2 대신 사용하여 제조했다. 원하는 화합물을 Prep LC-MS (IV) 에 의해 정제했다. LC-MS (B): tR = 1.02 min; [M+H]+: 527.2.
실시예 5: 1-(2-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복시산 아미드
5.1. (R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르
이 화합물을 실시예 1, 단계 1.6 과 유사한 방법을 사용하여, 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일-보론산을 2-에톡시피리미딘-5-보론산 대신 사용하여 제조했다. LC-MS (A): tR = 1.06min; [M+H]+: 497.9.
5.2. 하이드로클로라이드 염으로서의, 5-[5-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일]-2-트리플루오로메틸-피리미딘
HCl (10.2mL, 디옥산 중 4M) 중 중간체 5.1 (2.3g) 의 혼합물을 RT 에서 3h 동안 교반했다. 백색 현탁액을 여과하고, 여과물을 Et2O 으로 세정하고, HV 하에 건조시켜 1.6g 을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS (A): tR = 0.72min; [M+H++CH3CN]+: 438.9.
5.3. 1-(2-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카르보니트릴
이 화합물을 실시예 2, 단계 2.3 과 유사한 방법을 사용하여, 2-(3-시아노-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산을 중간체 2.2 대신 사용하고 중간체 5.2 를 중간체 1.7 대신 사용하여 제조했다. 원하는 화합물을 Prep LC-MS (IV) 에 의해 정제했다. LC-MS (B): tR = 1.19min; [M+H]+: 532.1.
5.4. 1-(2-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복시산 아미드
DCM (0.1mL) 중 중간체 5.3 (18mg) 의 용액에 농축된 H2SO4 (0.1mL) 을 첨가하고, 결과로 초래되는 에멀전을 4h15 동안 격렬히 교반했다. 반응 혼합물을 NH4OH (25%) 및 얼음의 혼합물에 일부분씩 첨가하고, 수성 층을 DCM (5x) 으로 추출했다. 조합된 유기 층을 브라인으로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시키고, HV 에서 증발 건조시켰다. Prep. TLC (DCM/MeOH 95:5) 에 의해 정제하여 9mg 을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS (A): tR = 0.82min; [M+H]+: 550.0.
실시예 6: 2-(3-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에탄온
이 화합물을 실시예 2, 단계 2.3 과 유사한 방법을 사용하여, 중간체 5.2 를 중간체 1.7 대신 사용하여 제조했다. 원하는 화합물을 Prep LC-MS (IV) 에 의해 정제했다. LC-MS (A): tR = 0.89min; [M+H]+: 535.0.
실시예 7: 2-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에탄온
7.1. (3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르 및 (5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르
이들 화합물을 실시예 3, 단계 3.1 과 유사한 방법을 사용하여, 3-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸을 3-에틸-1H-1,2,4-트리아졸 대신 사용하여 제조했다. 위치이성질체의 혼합물을 분취용 키랄 HPLC (II) 에 의해 정제했다. 제 1 용출 분획: (3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르. LC-MS (A): tR = 0.76min; [M+H]+: 260.2. Roesy 신호가 CH2 (4.96ppm) 와 CH (트리아졸) (8.08ppm) 사이에서 보였다.
제 2 용출 분획: (5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르. LC-MS (A): tR = 0.76min; [M+H]+: 260.2. Roesy 신호가 CH2 (4.96ppm) 와 CH (이소프로필) (2.97ppm) 사이에서 보였다.
7.2. (3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 및 (5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산
(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산을 실시예 2, 단계 2.2 와 유사한 방법을 사용하여, 단계 7.1 의 (3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르를 중간체 2.1 대신 사용하여 제조했다. LC-MS (A): tR = 0.30min; [M+H]+: 170.2.
대안적으로, 단계 7.1 로부터의 위치이성질체의 혼합물을 사용하여 (3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 및 (5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산의 혼합물을 수득했다.
7.3. 2-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에탄온
이 화합물을 실시예 2, 단계 2.3 과 유사한 방법을 사용하여, 중간체 5.2 를 중간체 1.7 대신 사용하고 단계 7.2 의 위치이성질체의 혼합물을 중간체 2.2 대신 사용하여 제조했다. 원하는 화합물을 Prep LC-MS (IV) 및 그에 뒤이어 분취용 키랄 HPLC (VI) 에 의해 정제했다. 분취용 키랄 HPLC 의 제 1 용출 분획: 2-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에탄온. LC-MS (B): tR = 1.17min; [M+H]+: 549.2.
실시예 8: 2-(3-tert-부틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에탄온
이 화합물을 실시예 2, 단계 2.3 과 유사한 방법을 사용하여, 중간체 5.2 를 중간체 1.7 대신 사용하고 중간체 3.2 를 중간체 2.2 대신 사용하여 제조했다. 원하는 화합물을 Prep LC-MS (II) 에 의해 정제했다. LC-MS (B): tR = 1.23 min; [M+H]+: 563.2.
실시예 9: 2-(3-메톡시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에탄온
이 화합물을 실시예 2, 단계 2.3 과 유사한 방법을 사용하여, 중간체 5.2 를 중간체 1.7 대신 사용하고 중간체 4.2 를 중간체 2.2 대신 사용하여 제조했다. 원하는 화합물을 Prep LC-MS (I) 에 의해 정제했다. LC-MS (B): tR = 1.09 min; [M+H]+: 551.2.
실시예 10: 2-(3-히드록시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에탄온
DCM (1mL) 중 실시예 9 (25mg) 의 용액에 -30℃ 에서 아르곤 하에 BBr3 (58 ㎕; DCM 중 1M) 을 첨가하고, 결과로 초래되는 현탁액을 0℃ 에서 3h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O 로 켄칭하고, 수성 포화 NaHCO3 로 희석하고, EA (3x) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 브라인으로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과해내고, 증발 건조시켰다. Prep LC-MS (IV) 에 의해 5mg 을 백색 분말로서 수득했다. LC-MS (A): tR = 0.81min; [M+H]+: 537.1.
실시예 11: 1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온
11.1. (3-프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르
이들 화합물을 실시예 2, 단계 2.1 과 유사한 방법을 사용하여, 3-프로필-1H-1,2,4-트리아졸을 3-에틸-1H-1,2,4-트리아졸 대신 사용하여 제조했다. 위치이성질체의 혼합물을 분취용 키랄 HPLC (III) 에 의해 정제했다. 제 1 용출 분획: (5-프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르. LC-MS (A): tR = 0.77min; [M+H]+: 260.1. Roesy 신호가 CH 2CO2 (4.95ppm) 와 CH 2CH2CH3 (2.65ppm) 사이에서 보였다.
제 2 용출 분획: (3-프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르. LC-MS (A): tR = 0.76min; [M+H]+: 260.1. Roesy 신호가 CH 2CO2 (4.96ppm) 와 CH (트리아졸) (8.08ppm) 사이에서 보였다.
11.2. (3-프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산
이들 화합물을 실시예 2, 단계 2.2 와 유사한 방법을 사용하여, 단계 11.1 의 (3-프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르를 중간체 2.1 대신 사용하여 제조했다. LC-MS (A): tR = 0.35min; [M+H]+: 170.4.
11.3. 1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온
이 화합물을 실시예 2, 단계 2.3 과 유사한 방법을 사용하여, 중간체 5.2 를 중간체 1.7 대신 사용하고 중간체 11.2 를 중간체 2.2 대신 사용하여 제조했다. 원하는 화합물을 Prep LC-MS (I) 에 의해 정제했다. LC-MS (B): tR = 1.17 min; [M+H]+: 548.9.
실시예 12: 2-[3-(1-히드록시-에틸)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에탄온
12.1. (3-아세틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르
이 화합물을 실시예 2, 단계 2.1 과 유사한 방법을 사용하여, 1-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에탄온을 3-에틸-1H-1,2,4-트리아졸 대신 사용하여 제조했다. 미가공물을 CC (Biotage, SNAP 10g 카트리지, 용매 A: Hep; 용매 B: EA; 구배, %B: 4CV 동안 30, 4CV 에 걸쳐 30 내지 70, 2CV 동안 70, 2CV 에 걸쳐 70 내지 100, 2CV 동안 100) 에 의해 정제하여 원하는 트리아졸 위치이성질체를 제 2 분획으로서 수득했다. LC-MS (A): tR = 0.7min; [M+H]+: 260.1. Roesy 신호가 CH (트리아졸) (8.28ppm) 와 CH2 (5.1ppm) 사이에서 보였다.
12.2. (3-아세틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산
이 화합물을 실시예 2, 단계 2.2 와 유사한 방법을 사용하여, 중간체 12.1 을 중간체 2.1 대신 사용하여 제조했다. LC-MS (A): tR = 0.25min; [M+H]+: 170.0.
12.3. 2-(3-아세틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에탄온
이 화합물을 실시예 2, 단계 2.3 과 유사한 방법을 사용하여, 중간체 5.2 를 중간체 1.7 대신 사용하고 중간체 12.2 를 중간체 2.2 대신 사용하여 제조했다. 원하는 화합물을 Prep LC-MS (I) 에 의해 정제했다. LC-MS (A): tR = 0.89min; [M+H]+: 549.0.
12.4. 2-[3-(1-히드록시-에틸)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에탄온
THF (0.75mL) 및 EtOH (0.25mL) 중 중간체 12.3 (40mg) 의 옅은 노란색 용액에 아르곤 하에 0℃ 에서 NaBH4 (1.4mg) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃ 에서 1h30 동안 교반했다. 그 후 NaBH4 (0.7mg) 의 제 2 뱃치를 첨가하고, 혼합물을 2h20 동안 추가로 교반했다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 EA 에 현탁시키고, 수성 포화 NH4Cl 을 첨가하고, 교반을 30min 동안 RT 에서 수행했다. 층들을 분리하고, 유기 층을 1x 브라인으로 세정했다. 수성 층을 EA (2x) 로 재추출했다. 조합된 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과해내고, 증발 건조시켰다. Prep TLC (DCM/MeOH 95/5) 에 의해 정제하여 10mg 을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS (A): tR = 0.82min; [M+H]+: 551.1.
실시예 13: 2-[3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에탄온
Et2O (0.75mL) 중 중간체 12.3 (40mg) 의 현탁액에 -20℃ 에서 MeMgBr (48 ㎕; Et2O 중 3M) 을 첨가하고, 결과로 초래되는 현탁액을 RT 에서 1h30 동안 교반했다. 반응 혼합물을 수성 포화 NH4Cl 의 첨가에 의해 켄칭하고, 수성 층을 EA (3x) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. Prep LC-MS (IV) 에 의해 정제하여 7mg 을 백색 분말로서 수득했다. LC-MS (A): tR = 0.84min; [M+H]+: 565.1.
실시예 14: 1-{(R)-4-[4-(2-시클로부톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온
14.1. (R)-4-[4-(2-시클로부톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르
이 화합물을 실시예 1, 단계 1.6 과 유사한 방법을 사용하여, 2-(시클로부톡시)피리미딘-5-보론산을 2-에톡시피리미딘-5-보론산 대신 사용하여 제조했다. 미가공물을 CC 대신 Prep LC-MS (II) 에 의해 정제했다. LC-MS (A): tR = 1.08min; [M+H]+: 500.1.
14.2. 하이드로클로라이드 염으로서의, 2-시클로부톡시-5-[5-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일]-피리미딘
이 화합물을 실시예 5, 단계 5.2 와 유사한 방법을 사용하여, 중간체 14.1 을 중간체 5.1 대신 사용하여 제조했다. LC-MS (A): tR = 0.71min; [M+H]+: 400.1.
14.3. 1-{(R)-4-[4-(2-시클로부톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온
이 화합물을 실시예 2, 단계 2.3 과 유사한 방법을 사용하여, 중간체 14.2 를 중간체 1.7 대신 사용하고 단계 7.2 의 위치이성질체 혼합물을 중간체 2.2 대신 사용하여 제조했다. 미가공물을 CC (DCM/MeOH 97:3) 및 그에 뒤이어 Prep LC-MS (I) 및 분취용 키랄 HPLC (IV) 에 의해 정제했다.
제 2 용출 분획 (분취용 키랄 HPLC): 1-{(R)-4-[4-(2-시클로부톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온: LC-MS (B): tR = 1.21min; [M+H]+: 551.3. Roesy 신호가 CH2 (5.14-5.37ppm) 와 CH (트리아졸) (8.36ppm) 사이에서 보였다.
실시예 15: 1-{(R)-4-[4-(2-시클로프로필-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온
15.1. (R)-4-[4-(2-시클로프로필-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르
이 화합물을 실시예 1, 단계 1.6 과 유사한 방법을 사용하여, 2-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘을 2-에톡시피리미딘-5-보론산 대신 사용하여 제조했다. LC-MS (A): tR = 1.06min; [M+H]+: 470.3.
15.2. 하이드로클로라이드 염으로서의, 2-시클로프로필-5-[5-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일]-피리미딘
이 화합물을 실시예 5, 단계 5.2 와 유사한 방법을 사용하여, 중간체 15.1 을 중간체 5.1 대신 사용하여 제조했다. LC-MS (A): tR = 0.6min; [M+H]+: 370.1.
15.3. 1-{(R)-4-[4-(2-시클로프로필-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온
이 화합물을 실시예 2, 단계 2.3 과 유사한 방법을 사용하여, 중간체 15.2 를 중간체 1.7 대신 사용하여 제조했다. 미가공물을 Prep LC-MS (IV) 에 의해 정제했다. LC-MS (B): tR = 1.07min; [M+H]+: 507.2.
실시예 16: 1-{(R)-4-[4-(2-시클로프로필-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온
이 화합물을 실시예 2, 단계 2.3 과 유사한 방법을 사용하여, 중간체 15.2 를 중간체 1.7 대신 사용하고 단계 7.2 로부터의 (3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산을 중간체 2.2 대신 사용하여 제조했다. 미가공물을 Prep LC-MS (IV) 에 의해 정제했다. LC-MS (A): tR = 0.8min; [M+H]+: 521.2.
실시예 17: 2-(3-tert-부틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(2-시클로프로필-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에탄온
이 화합물을 실시예 2, 단계 2.3 과 유사한 방법을 사용하여, 중간체 15.2 를 중간체 1.7 대신 사용하고 중간체 3.2 를 중간체 2.2 대신 사용하여 제조했다. 미가공물을 Prep LC-MS (IV) 에 의해 정제했다. LC-MS (B): tR = 1.18min; [M+H]+: 535.2.
실시예 18: 1-{(R)-4-[4-(2-시클로프로필-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-메톡시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온
이 화합물을 실시예 2, 단계 2.3 과 유사한 방법을 사용하여, 중간체 15.2 를 중간체 1.7 대신 사용하고 중간체 4.2 를 중간체 2.2 대신 사용하여 제조했다. 미가공물을 Prep LC-MS (IV) 에 의해 정제했다. LC-MS (A): tR = 0.75min; [M+H]+: 523.2.
실시예 19: 1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온
19.1. (3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르
이 화합물을 실시예 2, 단계 2.1 과 유사한 방법을 사용하여, 3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸을 3-에틸-1H-1,2,4-트리아졸 대신 사용하여 제조했다. 위치이성질체의 혼합물을 분취용 키랄 HPLC (V) 에 의해 정제했다. 제 1 용출 분획: (5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르. LC-MS (A): tR = 0.68min; [M+H]+: 232.16. 1H-NMR (CDCl3): 7.83 (s, 1H); 7.40-7.33 (m, 5H); 5.23 (s, 2H); 4.93 (s, 2H); 2.43 (s, 3H). Roesy 신호가 CH2CO2 (4.93ppm) 와 CH3 (2.43ppm) 사이에서 보였다.
제 2 용출 분획: (3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르. LC-MS (A): tR = 0.67min; [M+H]+: 232.16. 1H-NMR (CDCl3): 8.05 (s, 1H); 7.40-7.30 (m, 5H); 5.23 (s, 0.95H, CH2); 4.93-4.88 (3s, 2H); 2.42 (s, 3H). Roesy 신호가 CH (트리아졸) (8.05ppm) 와 CH2CO2 (4.93-4.88ppm) 사이에서 보였다.
19.2. (3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산
이 화합물을 실시예 2, 단계 2.2 와 유사한 방법을 사용하여, 단계 19.1 로부터의 (3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-아세트산 벤질 에스테르를 중간체 2.1 대신 사용하여 제조했다. LC-MS (A): tR = 0.18min; [M+H]+: 142.22.
19.3. 1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온
이 화합물을 실시예 2, 단계 2.3 과 유사한 방법을 사용하여, 중간체 19.2 를 중간체 2.2 대신 사용하여 제조했다. 미가공물을 Prep LC-MS (V) 에 의해 정제했다. LC-MS (A): tR = 0.81min; [M+H]+: 497.1.
실시예 20: 2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에탄온
이 화합물을 실시예 2, 단계 2.3 과 유사한 방법을 사용하여, 중간체 5.2 를 중간체 1.7 대신 사용하고 중간체 19.2 를 중간체 2.2 대신 사용하여 제조했다. DIPEA 를 NEt3 대신 사용했다. 미가공물을 Prep LC-MS (III) 에 의해 정제했다. LC-MS (A): tR = 0.87min; [M+H]+: 521.0.
실시예 21: 1-{(R)-4-[4-(2-시클로프로필-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온
이 화합물을 실시예 2, 단계 2.3 과 유사한 방법을 사용하여, 중간체 15.2 를 중간체 1.7 대신 사용하고 중간체 19.2 를 중간체 2.2 대신 사용하여 제조했다. 미가공물을 Prep LC-MS (V) 에 의해 정제했다. LC-MS (A): tR = 0.81min; [M+H]+: 493.1.
II. 생물 검정
A) FLIPR 분석: 화합물의 생물활성을 형광 이미징 플레이트 리더 (FLIPR: Molecular Devices) 에서 G 단백질 (Galpha(16)) 에 커플링된 인간 CXCR3A (GenBank: AY242128) 를 발현하는 조작된 CHO-K1 세포를 사용하여 시험한다. 세포를 10% FBS 및 G418 및 하이그로마이신 항생제 (재조합 선별을 유지하기 위함) 가 보충된 F12 배지에 생물분석 전날에 플레이팅한다. 생물분석하는 날에, 세포를 세정하고, 5 mM 프로베네시드를 함유하는, pH 7.4 의 20 mM Hepes 및 중탄산나트륨 (0.038 %) 에 의해 완충되는, Hanks Balanced Salt Solution (Invitrogen) 중 Fluo-4-AM (Invitrogen) 으로 1 시간 동안 염료 로딩한다. 염료를 함유하지 않고 프로베네시드를 2.5 mM 의 농도로 함유하는 이 완충액을 또한 세정 단계에서 사용하고 (세정 완충액); 또는 염료 및 프로베네시드를 모두 함유하지 않으나 0.1 % BSA 가 보충된 완충액을 화합물 희석 단계에서 사용한다 (희석 완충액). 세포를 세정하여 과잉의 염료를 제거하고, 60 ㎕ 의 세정 완충액을 첨가한다. 시험 화합물의 스톡 용액을 DMSO 중 10 mM 의 농도로 제조하고, 억제 용량 반응 곡선에 요구되는 농도로 희석 완충액에 계열 희석시킨다. 37 ℃ 에서 10 분의 인큐베이션 기간 후에, 10 ㎕ 의 각 화합물 희석액을 FLIPR 기구에서 제조사의 지침에 따라 화합물 플레이트로부터 재조합 세포를 함유하는 플레이트로 옮긴다. 기초 판독 후에, 20 nM 농도의 10 ㎕ CXCL10 작용제 (Peprotech 로부터의) 를 FLIPR 기구를 다시 사용하여 첨가한다. 형광의 변화를 시험 화합물의 첨가 전에 및 후에 모니터링한다. CXCL10 첨가 후에 기준 수준 초과의 발광 피크 값은 기준선 감산 후에 보내진다.
B) 수용체 내재화 검정 (RIA): 시험 화합물의 스톡 용액을 DMSO 중 10 mM 의 농도로 제조하고, 억제 용량 반응 곡선에 요구되는 농도로 0,5% BSA 를 함유하는 PBS 에 계열 희석시킨다. 희석된 화합물을 그 후 PBS 에 희석된 동일 부피의 CXCL10 (Peprotech) 와 혼합한다. 항응고화된 정맥 인간 전혈을 혼합물에 첨가하고, 이를 그 후 CO2 인큐베이터에서 37℃ 에서 인큐베이션하여 리간드 매개되는 수용체 내재화를 허용한다 (최종 CXCL10 농도는 9 nM 이다). 30 min 후에, 혈액을 형광 라벨링된 CXCR3 및 CD4 특이적 항체 (Becton Dickinson) 와 혼합하고, 얼음 위에서 10 분 동안 인큐베이션한다. 샘플을 그 후 적혈구를 제거하기 위해 BD FACS Lysing Solution (용해 용액) (Becton Dickinson) 과 혼합한다. 세포를 0,5% BSA 를 함유하는 PBS 로 세정한 후에, 샘플을 플로우 사이토미터 (flow cytometer) (FACS Canto II, Becton Dickinson) 에서 분석한다. FACSDiva 소프트웨어 (Becton Dickinson) 를 사용하는 데이터 분석을 위해, CXCR3 세포 표면 발현에 해당하는 평균 형광을 CD4 양성 세포에 대해 측정한다.
계산된 IC50 값은 일일 검정 성능에 따라 변동할 수 있다. 이러한 유형의 변동은 당업자에게 알려져 있다. 동일한 화합물에 대해 IC50 값이 여러번 측정된 경우에, 평균 값이 제공된다. FLIPR 검정에 관한 데이터가 표 1 에 나타나 있고, 수용체 내재화 검정 (RIA) 에 관한 데이터가 표 2 에 나타나 있다.
표 1
Figure 112017077350936-pct00012
표 2
Figure 112017077350936-pct00013
C) hERG Q-Patch 검정: 실온에서 단일-세포 모드에서 QPatch 로봇 플랫폼 (Sophion, Ballerup, Denmark) 및 hERG 유전자 (접근 번호 U04270, bSys, Witterswil, Switzerland) 를 안정적으로 발현하는 CHO 세포를 사용하여 hERG K 채널의 차단에 관해 화합물을 평가한다. 세포를 37℃, 5% CO2 에서 배양 플라스크에서 9% (v/v) 소 태아 혈청, 0.9% 페니실린/스트렙토마이신 (10,000 U/mL, Invitrogen 15140148), 100 ㎍/mL 히그로마이신 B (Invitrogen 10687010) 가 보충된 배양 배지 (Ham's F-12 Nutrient Mixture, Invitrogen 21765-029) 에서 성장시킨다. 세포가 ~ 80% 컨플루언트일 때 (2-3 일 마다), 세포를 추가 배양을 위해 분할하거나 또는 전기생리학 검사를 위해 사용한다. 추가 배양을 위해, 세포를 0.25% 트립신 EDTA 용액 (Invitrogen 25200-056) 으로 떼어내고, 세포 분획 (10-30%) 을 배양 배지에 재파종한다. 전기생리학 검사를 위해, 실험일에, 세포를 0.25% 트립신 EDTA 용액으로 떼어내고, 모든 세포를 20 mM HEPES 및 0.04 mg/mL 트립신 저해제가 보충된 현탁 배지 (293 SFM II, Invitrogen 11686-029) 에 현탁시킨다. 세포를 사용 전까지 QPatch 로봇에서 32-35℃ 에서 현탁 배지에서 유지하고, 사용시 분취물들을 0.3 %v/v DMSO 를 함유하는 세포외 용액 (mM : NaCl 150; KCl 4; CaCl2 1.2; MgCl2 1; HEPES 10; NaOH 로 pH 7.4) 에 옮기고, 시험 플레이트에 적용한다. K+ 전류를 패치-전압-클램프 기술로, 전-세포 배치에서, 내부 용액 (mM: KCl, 140; NaCl, 10; MgCl2, 1; HEPES, 10; EGTA, 5; KOH 로 pH = 7.2) 으로 측정한다. 전류는 QPatch 로봇의 내부 Bessel 필터를 사용하여 2 kHz 의 컷-오프 주파수로 저주파 통과 (low-pass) 여과하고, 10 kHz 에서 디지털화한다. K+ 후미 전류를 -80 mV 의 홀딩 전압으로부터 500-ms 탈분극에 의해 +20 mV 로, 그에 뒤이어 500-ms 재분극에 의해 -40 mV 로 생성하고; 후미 전류 진폭을 -40 mV 로의 재분극의 끝에 측정한다. 펄스 패턴을 실험 동안 10 초마다 반복하고, 기준선 K+ 전류를 3 분 후에 세포외 용액에서 측정하고, 그 후 화합물을 함유하는 시험-용액을 적용하고, 화합물의 존재 하의 K+ 전류를 세포에의 적용 후 3 분에 측정한다. 각 시험-용액을 (1) 순수한 DMSO 에 시험-화합물을 용해시키고, (2) 이러한 DMSO 용액을 세포외 용액에 희석하고, (3) 추가 DMSO 를 첨가하여 제조하여, 최종 시험 용액이 300 nM 또는 3000 nM 의 시험-화합물의 농도를 갖고 0.3 %v/v DMSO 를 함유하도록 한다. 화합물의 존재 하에 전류를 기준선 전류로 나누어 % 차단 으로서 화합물 효과를 정량화하고; 2 또는 3 회의 실험을 각 화합물에 대해 수행하고, 최종 값은 각 실험의 결과의 평균을 나타낸다.
Figure 112017077350936-pct00014

Claims (15)

  1. 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112017077350936-pct00015

    식에서
    R 1 은 (C1-4)알킬, (C1-2)알콕시-(C1-2)알킬, 히드록시-(C1-4)알킬 또는 -C(O)NH2 를 나타내고;
    R 2 는 (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시, (C3-6)시클로알콕시 또는 (C1-2)플루오로알킬을 나타냄.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R 1 은 (C1-4)알킬, (C1-2)알콕시-(C1-2)알킬 또는 히드록시-(C1-4)알킬을 나타내고;
    R 2 는 (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시 또는 (C1-2)플루오로알킬을 나타내는;
    화합물 또는 이의 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R 1 은 에틸, n-프로필, 이소-프로필, tert.-부틸, 메톡시-메틸 또는 1-히드록시-에틸을 나타내고;
    R 2 는 시클로프로필, 에톡시 또는 트리플루오로메틸을 나타내는;
    화합물 또는 이의 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R 1 은 (C1-4)알킬, (C1-2)알콕시-(C1-2)알킬, 히드록시-(C1-4)알킬 또는 -C(O)NH2 를 나타내고;
    R 2 는 (C1-2)플루오로알킬을 나타내는;
    화합물 또는 이의 염.
  5. 제 2 항에 있어서,
    R1 은 (C1-4)알킬을 나타내는;
    화합물 또는 이의 염.
  6. 제 2 항에 있어서,
    R1 은 에틸, n-프로필, 이소-프로필 또는 tert.-부틸을 나타내는;
    화합물 또는 이의 염.
  7. 제 3 항에 있어서,
    R1 은 에틸, n-프로필, 이소-프로필 또는 tert.-부틸을 나타내는;
    화합물 또는 이의 염.
  8. 제 1 항, 제 2 항, 제 5 항 또는 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 는 (C3-6)시클로알킬을 나타내는;
    화합물 또는 이의 염.
  9. 제 1 항, 제 2 항, 제 5 항 또는 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 는 (C1-4)알콕시를 나타내는;
    화합물 또는 이의 염.
  10. 제 1 항, 제 2 항, 제 5 항 또는 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 는 (C1-2)플루오로알킬을 나타내는;
    화합물 또는 이의 염.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염:
    1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온;
    1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온;
    2-(3-tert-부틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에탄온;
    1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-메톡시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온;
    1-(2-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복시산 아미드;
    2-(3-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에탄온;
    2-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에탄온;
    2-(3-tert-부틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에탄온;
    2-(3-메톡시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에탄온;
    2-(3-히드록시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에탄온;
    1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-2-(3-프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온;
    2-[3-(1-히드록시-에틸)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에탄온;
    2-[3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에탄온;
    1-{(R)-4-[4-(2-시클로부톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온;
    1-{(R)-4-[4-(2-시클로프로필-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-에틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온;
    1-{(R)-4-[4-(2-시클로프로필-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온;
    2-(3-tert-부틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-4-[4-(2-시클로프로필-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-에탄온;
    1-{(R)-4-[4-(2-시클로프로필-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-메톡시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온;
    1-{(R)-4-[4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온;
    2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-{(R)-2-메틸-4-[2-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-티아졸-5-일]-피페라진-1-일}-에탄온; 및
    1-{(R)-4-[4-(2-시클로프로필-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-2-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄온.
  12. 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 루푸스, 건선, 건선성 관절염, 루푸스 신염, 간질성 방광염, 중증 근무력증, 유형 I 당뇨병, 죽상경화증, 안구 건조증, 인플루엔자, 대뇌 말라리아, 심장 이식 거부반응, 신장 이식 거부반응, 이식편 대 숙주 질환, 간 경변 및 길랭-바레 증후군으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약학 조성물로서; 활성 성분으로서, 제 1 항 내지 제 7 항 또는 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 치료적으로 불활성인 부형제를 포함하는, 약학 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 7 항 또는 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 1 항 내지 제 7 항 또는 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 자가면역 장애, 염증성 질환, 감염성 질환, 이식 거부반응, 섬유증, 신경변성 장애 및 암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 1 항 내지 제 7 항 또는 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하여 제조된 약제로서, 약제는 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 루푸스, 건선, 건선성 관절염, 루푸스 신염, 간질성 방광염, 중증 근무력증, 유형 I 당뇨병, 죽상경화증, 안구 건조증, 인플루엔자, 대뇌 말라리아, 심장 이식 거부반응, 신장 이식 거부반응, 이식편 대 숙주 질환, 간 경변 및 길랭-바레 증후군으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 약제.
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AR099789A1 (es) 2014-03-24 2016-08-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
CN107250133B (zh) 2015-01-15 2020-09-15 爱杜西亚药品有限公司 作为cxcr3受体调节剂的羟烷基哌嗪衍生物
AR103399A1 (es) 2015-01-15 2017-05-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de (r)-2-metil-piperazina como moduladores del receptor cxcr3
WO2018011265A1 (en) * 2016-07-13 2018-01-18 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Hydroxyalkyl-piperazine derivatives as cxcr3 receptor modulators
CN110183388A (zh) * 2019-06-06 2019-08-30 常州合全药业有限公司 一种2-（1h-1,2,4-三氮唑-1-乙基）醋酸的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015011099A1 (en) 2013-07-22 2015-01-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-(piperazin-1-yl)-2-([1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone derivatives

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002059107A1 (en) 2001-01-23 2002-08-01 Eli Lilly And Company Substituted piperidines/piperazines as melanocortin receptor agonists
DE60205727T2 (de) 2001-01-23 2006-06-29 Eli Lilly And Co., Indianapolis Piperazin- und piperidinderivate als agonisten des melanocortin-rezeptors
JP2004532838A (ja) 2001-03-02 2004-10-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー メラノコルチン受容体のモデュレーターとして有用な化合物及びそれを含む製薬組成物
JP4723242B2 (ja) 2002-06-12 2011-07-13 ケモセントリックス インコーポレーティッド 炎症および免疫障害治療用ｃｃｒ１アンタゴニストとして使用するための１−アリール−４−置換ピペラジン誘導体
US20050256130A1 (en) 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7842693B2 (en) 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7589199B2 (en) 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
GB0315203D0 (en) 2003-06-28 2003-08-06 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
WO2005035534A1 (ja) 2003-10-08 2005-04-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 複素ビシクロ環および複素トリシクロ環化合物およびその医薬
US20050124625A1 (en) 2003-10-21 2005-06-09 Salvati Mark E. Piperazine derivatives and their use as modulators of nuclear hormone receptor function
US20050119252A1 (en) 2003-10-22 2005-06-02 Neurocrine Biosciences, Inc. Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
RU2006121990A (ru) 2003-11-21 2007-12-27 Эррэй Биофарма Инк. (Us) Ингибиторы протеинкиназ акт
US20060276465A1 (en) 2003-12-26 2006-12-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. 1,2-di(cyclic) substituted benzene compounds
MY140489A (en) 2003-12-26 2009-12-31 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds
JP5046950B2 (ja) 2004-10-22 2012-10-10 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｃ−ｆｍｓキナーゼのインヒビター
US7645755B2 (en) 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
CA2598457A1 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Schering Corporation Pyridyl and phenyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity
CA2598456A1 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Schering Corporation Heterocyclic substituted piperazines with cxcr3 antagonist activity
US7763616B2 (en) 2005-02-16 2010-07-27 Schering Corporation Piperazine-piperidines with CXCR3 antagonist activity
RU2007134260A (ru) 2005-02-16 2009-03-27 Шеринг Корпорейшн (US) Пиразинилзамещенные пиперазин-пиперидины с антагонистической активностью в отношении cxcr3
AU2006214480A1 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Pharmacopeia, Inc. Novel heterocyclic substituted pyridine or phenyl compounds with CXCR3 antagonist activity
JP4688889B2 (ja) 2005-02-16 2011-05-25 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃｒ３アンタゴニスト活性を有する、アミン結合ピリジルおよびフェニルで置換されたピペラジン−ピペリジン
AU2006216941B2 (en) 2005-02-16 2009-12-03 Pharmacopeia, Llc Heteroaryl substituted pyrazinyl-piperazine-piperidines with CXCR3 antagonist activity
US7777035B2 (en) 2005-06-22 2010-08-17 Chemocentryx, Inc. Azaindazole compounds and methods of use
US20070010523A1 (en) 2005-06-22 2007-01-11 Chemocentryx, Inc. Azaindazole compounds and methods of use
WO2007002742A1 (en) 2005-06-28 2007-01-04 Pharmacopeia, Inc. Substituted [1,4]-diazepanes as cxcr3 antagonists and their use in the treatment of inflammatory disorders
US7754724B2 (en) 2005-06-30 2010-07-13 Dow Agrosciences Llc N-substituted piperazines
TW200738701A (en) 2005-07-26 2007-10-16 Du Pont Fungicidal carboxamides
JP2009511582A (ja) 2005-10-11 2009-03-19 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃｒ３拮抗薬活性を有する置換複素環式化合物
JP2009511628A (ja) 2005-10-18 2009-03-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｆｌｔ３キナーゼの阻害方法
WO2007064553A2 (en) * 2005-11-29 2007-06-07 Merck & Co., Inc. Thiazole derivatives as cxcr3 receptor modulators
US20100286191A1 (en) 2005-12-12 2010-11-11 Samuel Rachel G 2-Arylthiazole Derivatives as CXCR3 Receptor Modulators
WO2007076318A2 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation Camphor-derived cxcr3 antagonists
WO2007100610A2 (en) 2006-02-23 2007-09-07 Merck & Co., Inc. Pyridine, pyrimidine and pyrazine derivatives as cxcr3 receptor modulators
JP2009530383A (ja) 2006-03-21 2009-08-27 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃｒ３拮抗活性を有する、新規ヘテロ環ピリジン置換体
WO2007124369A2 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of inhibiting c kit kinase
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
FR2903405B1 (fr) 2006-07-04 2011-09-09 Pasteur Institut Composes a effet potentialisateur de l'activite de l'ethionamide et leurs applications
JP2009543782A (ja) 2006-07-14 2009-12-10 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃｒ３アンタゴニスト活性を有している新規の複素環置換ピペラジン化合物
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
MX2009006871A (es) 2006-12-22 2009-07-07 Schering Corp Compuestos heterociclicos con actividad antagonista de cxcr3.
WO2008091594A2 (en) 2007-01-24 2008-07-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal mixtures
JP5337711B2 (ja) 2007-01-25 2013-11-06 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺菌性アミド
CA2695365A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Schering Corporation Method of treating cxcr3 mediated diseases using heterocyclic substituted piperazines
TWI428091B (zh) 2007-10-23 2014-03-01 Du Pont 殺真菌劑混合物
EP2234971A1 (en) 2007-12-18 2010-10-06 Schering Corporation Process and intermediates for the synthesis of heterocyclic substituted piperazines with cxcr3 antagonist activity
AU2009206522B2 (en) 2008-01-25 2013-12-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal amides
MX2010008102A (es) 2008-01-25 2010-08-04 Du Pont Compuestos fungicidas heterociclicos.
PE20091576A1 (es) 2008-02-19 2009-11-05 Sanofi Aventis DERIVADOS DE 3-(AMIDO O SULFAMIDO)-4-(4-AZINIL SUSTITUIDO)BENZAMIDA COMO INHIBIDORES DEL RECEPTOR DE QUIMIOQUINAS CxCR3
KR20100135952A (ko) 2008-04-30 2010-12-27 바이엘 크롭사이언스 아게 식물 보호제로서의 티아졸-4-카복실산 에스테르 및 티오에스테르
EP2166006A1 (en) * 2008-09-18 2010-03-24 Dompe' S.P.A. 2-aryl-propionic acids and derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR20110067052A (ko) 2008-10-01 2011-06-20 바이엘 크롭사이언스 아게 식물 보호제로서의 헤테로사이클릴 치환된 티아졸
KR101052065B1 (ko) 2008-10-15 2011-07-27 한국과학기술연구원 칼슘이온 채널 조절제로서 유효한 피라졸릴메틸아민-피페라진 유도체와 이의 제조방법
PL2358709T3 (pl) 2008-12-02 2014-06-30 Du Pont Grzybobójcze związki heterocykliczne
MX2011006042A (es) 2008-12-11 2011-07-04 Bayer Cropscience Ag Tiazoliloximeteres y tiazolilhidrazonas como agentes fitosanitarios.
US8362249B2 (en) * 2009-04-27 2013-01-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh CXCR3 receptor antagonists
WO2010126811A1 (en) 2009-04-27 2010-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cxcr3 receptor antagonists
EP2272846A1 (de) 2009-06-23 2011-01-12 Bayer CropScience AG Thiazolylpiperidin Derivate als Fungizide
UA107938C2 (en) 2009-08-12 2015-03-10 Syngenta Participations Ag Heterocycles with microbicidal properties
MX2012001690A (es) 2009-08-12 2012-02-22 Syngenta Participations Ag Heterociclos microbicidas.
WO2011051243A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Bayer Cropscience Ag Active compound combinations
JP5827626B2 (ja) 2009-10-30 2015-12-02 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ ヘテロアリールピペリジン及びピペラジン誘導体
ES2553620T3 (es) 2009-12-21 2015-12-10 Bayer Cropscience Ag Bis(difluorometil)pirazoles como fungicidas
WO2011084985A1 (en) 2010-01-07 2011-07-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cxcr3 receptor antagonists
CN102971314B (zh) 2010-04-28 2016-03-23 拜耳知识产权有限责任公司 酮基杂芳基哌啶和酮基杂芳基哌嗪衍生物作为杀菌剂
US8815775B2 (en) 2010-05-18 2014-08-26 Bayer Cropscience Ag Bis(difluoromethyl)pyrazoles as fungicides
BR112012026708A2 (pt) 2010-05-20 2015-09-22 Du Pont composto selecionado, composição fungicida e método para controlar doenças vegetais
BR112012030184A2 (pt) 2010-05-27 2015-12-29 Bayer Cropscience Ag derivados de ácido piridinilcarboxílico como fungicidas
US20120122928A1 (en) 2010-08-11 2012-05-17 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidine and -Piperazine Derivatives as Fungicides
US8759527B2 (en) 2010-08-25 2014-06-24 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidine and -piperazine derivatives as fungicides
MX352731B (es) 2010-10-27 2017-12-06 Bayer Ip Gmbh Derivados de heteroarilpiperidina y -piperazina como fungicidas.
BR112013012621A2 (pt) 2010-11-25 2016-07-12 Syngenta Participations Ag heterociclos microbicidas
US20130261154A1 (en) 2010-12-17 2013-10-03 E I Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
JP6326231B2 (ja) 2011-02-01 2018-05-16 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 殺菌剤としてのヘテロアリールピペリジン誘導体及びヘテロアリールピペラジン誘導体
BR112013020419A2 (pt) 2011-02-10 2016-07-12 Syngenta Participations Ag microbicidas derivados de pirazol
US8748432B2 (en) 2011-02-10 2014-06-10 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
BR112014005989B1 (pt) 2011-09-15 2019-11-05 Bayer Ip Gmbh compostos fungicidas piperidina-pirazoles, seus usos, método e composição para controlar fungos fitopatogênicos prejudiciais, e método para produzir composições
US20140243371A1 (en) 2011-10-18 2014-08-28 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
BR112014009037A2 (pt) 2011-10-18 2017-05-09 Syngenta Participations Ag derivados pirazol microbicidas
US8642774B2 (en) 2011-12-08 2014-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8889677B2 (en) 2012-01-17 2014-11-18 Boehringer Ingellheim International GmbH Substituted triazoles useful as mGlu5 receptor modulators
EP2807153B1 (en) 2012-01-25 2020-03-25 Novartis AG Heterocyclic compounds and methods for their use
EA027595B1 (ru) * 2012-02-02 2017-08-31 Актелион Фармасьютиклз Лтд. 4-(бензоимидазол-2-ил)тиазольные соединения и родственные азапроизводные
WO2013127808A1 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2013127784A1 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
LT2855453T (lt) 2012-06-04 2017-02-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Benzimidazolo prolino dariniai
WO2014062938A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Rory modulators
WO2014075873A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2014075874A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
CR20150364A (es) 2012-12-11 2016-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto heterociclico
JP6430494B2 (ja) 2013-06-24 2018-11-28 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 殺真菌剤としてのピペリジンカルボン酸誘導体
WO2015026683A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
AR099789A1 (es) 2014-03-24 2016-08-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
AR102256A1 (es) 2014-10-15 2017-02-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados biaromáticos básicos antibacterianos con sustitución de aminoalcoxi
CN107250133B (zh) 2015-01-15 2020-09-15 爱杜西亚药品有限公司 作为cxcr3受体调节剂的羟烷基哌嗪衍生物
AR103399A1 (es) 2015-01-15 2017-05-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de (r)-2-metil-piperazina como moduladores del receptor cxcr3

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015011099A1 (en) 2013-07-22 2015-01-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-(piperazin-1-yl)-2-([1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN107207491B (zh) 2020-08-25
CA2972954C (en) 2023-08-29
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KR20170102355A (ko) 2017-09-08
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MX2017009292A (es) 2018-02-09
ES2712727T3 (es) 2019-05-14
CN107207491A (zh) 2017-09-26
RU2706232C2 (ru) 2019-11-15
TR201901977T4 (tr) 2019-03-21
AU2016207990B2 (en) 2020-01-30
AU2016207990A1 (en) 2017-08-31
CA2972954A1 (en) 2016-07-21
BR112017015116A2 (pt) 2018-04-10
AR103399A1 (es) 2017-05-10
PL3256469T3 (pl) 2019-05-31
US20180009800A1 (en) 2018-01-11
EP3256469A1 (en) 2017-12-20
RU2017128880A3 (ko) 2019-06-06
RU2017128880A (ru) 2019-02-15
JP6595003B2 (ja) 2019-10-23
JP2018502162A (ja) 2018-01-25
US10047080B2 (en) 2018-08-14
WO2016113346A1 (en) 2016-07-21

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