ES2712727T3 - Derivados de (R)-2-metil-piperazina como moduladores del receptor CXCR3 - Google Patents

Derivados de (R)-2-metil-piperazina como moduladores del receptor CXCR3 Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I)**Fórmula** en la que R1 representa alquilo (C1-4), alcoxi (C1-2)-alquilo (C1-2), hidroxi-alquilo (C1-4) o -C(O)NH2; y R2 representa cicloalquilo (C3-6), alcoxi (C1-4), cicloalcoxi (C3-6) o fluoroalquilo (C1-2); o una sal del mismo.

Description

DESCRIPCION
Derivados de ('RJ-2-metil-piperazina como moduladores del receptor CXCR3
La presente invencion se refiere a derivados de ('RJ-2-metil-piperazina de Formula (I) y su uso como productos farmaceuticos. La invencion tambien se refiere a aspectos relacionados que incluyen procedimientos para la preparacion de los compuestos, composiciones farmaceuticas que contienen uno o mas compuestos de Formula (I) y especialmente su uso como moduladores del receptor CXCR3.
Los receptores de quimiocina son un grupo de receptores acoplados a la protema G (GPCR) que se unen a los ligandos de quimiocina peptfdicos con alta afinidad. La funcion predominante de los receptores de quimiocina es guiar el trafico de leucocitos hacia los organos y tejidos linfoides en condiciones de reposo, asf como durante la inflamacion, aunque tambien se ha reconocido una funcion de ciertos receptores de quimiocina sobre celulas no hematopoyeticas y sus progenitores.
El receptor de quimiocina CXCR3 es un receptor acoplado a la protema G que se une a las quimiocinas inflamatorias CXCL9 (primeramente llamada MIG, monocina inducida por interferon-Y [INF-y]), CXCL10 (IP-10, protema inducible por INF-y 10) y CXCL11 (I-TAC, quimioatrayente a de celula T inducible por INF-y). CXCR3 se expresa principalmente en linfocitos asistentes T tipo 1 (Th1) activados, pero tambien se presenta en las celulas asesinas naturales, los macrofagos, las celulas dendnticas y un subconjunto de linfocitos B. Los tres ligandos de CXCR3 se expresan principalmente en condiciones de inflamacion, la expresion en tejido sano es muy baja. Las celulas que pueden expresar ligandos de CXCR3, por ejemplo despues de la exposicion a citocinas inflamatorias tales como interferon-Y o TNF-a, incluyen diversas celulas estromales tales como celulas endoteliales, fibroblastos, celulas epiteliales, queratinocitos, pero tambien incluyen celulas hematopoyeticas tales como macrofagos y monocitos.
La interaccion de CXCR3 y sus ligandos (de aqrn en adelante denominados el eje CXCR3) interviene en la conduccion de las celulas que portan receptores a ubicaciones espedficas en el organismo, particularmente a sitios de inflamacion, lesiones inmunes y disfuncion inmunologica y tambien esta relacionado con el dano en tejidos, la induccion de apoptosis, el crecimiento celular y la angiostasis. CXCR3 y sus ligandos estan regulados hacia arriba y altamente expresados en diversas situaciones patologicas que incluyen trastornos autoinmunes, inflamacion, infeccion, rechazo de trasplante, fibrosis, neurodegeneracion y cancer.
Una funcion del eje CXCR3 en trastornos autoinmunes se corrobora por varias observaciones preclmicas y clmicas. Los trastornos autoinmunes en los cuales los analisis histologicos de las lesiones inflamatorias o los niveles sericos de los pacientes revelaron niveles elevados de ligandos de CXCR3 o numeros incrementados de celulas CXCR3 positivas incluyen artritis reumatoide (AR), lupus eritematoso sistemico (LES), nefritis lupica, esclerosis multiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal (EII; que comprende enfermedad de Crohn y colitis ulcerante) y diabetes mellitus tipo I (Groom, J. R. y Luster, A. D. Immunol Cell Biol 2011, 89, 207; Groom, J. R. y Luster, A. D. Exp Cell Res 2011, 317, 620; Lacotte, S., Brun, S., Muller, S. y Dumortier, H. Ann N Y Acad Sci 2009, 1173, 310). Como la expresion de los ligandos de CXCR3 es muy baja en tejido sano, la evidencia correlativa que se acaba de citar sugiere firmemente una funcion para CXCR3 en las enfermedades autoinmunes del ser humano.
Los modelos de enfermedad preclmicos realizados en ratones con deficiencia de CXCR3, ratones carentes de uno de los ligandos de CXCR3 o el uso de anticuerpos que bloquean la funcion de CXCR3 o bien uno de sus ligandos corroboran aun mas una funcion del eje CXCR3 en la patologfa inmunologica. Por ejemplo, se ha demostrado que los ratones deficientes de CXCR3 o bien del ligando CXCL9 de CXCR3 exhiben una reduccion de la patologfa en un modelo de nefritis lupica (Menke, J. y col. J Am Soc Nephrol 2008, 19, 1177). En un modelo animal de otra forma de inflamacion renal, la cistitis intersticial, se demostro que la administracion de un anticuerpo que bloquea la funcion de CXCL10 reduce la patologfa en cistitis inducida con ciclofosfamida (Sakthivel, S. K. y col. J Immune Based Ther Vaccines 2008, 6, 6). De modo similar, el bloqueo de CXCL10 con un anticuerpo redujo la patologfa en un modelo de artritis reumatoide en ratas (Mohan, K. e Issekutz, T. B. J Immunol 2007, 179, 8463). De modo similar, en un modelo murino de enfermedad inflamatoria intestinal, un anticuerpo bloqueador contra CXCL10 podna prevenir la patologfa en un espacio terapeutico (Singh, U. P. y col. J Interferon Cytokine Res 2008, 28, 31). Ademas, experimentos llevados a cabo con tejido de ratones deficientes de CXCR3 sugieren una funcion para CXCR3 en la enfermedad celiaca, otro trastorno de tipo autoinmune (Lammers, K. M. y col. Gastroenterology 2008, 135, 194). Enfermedades inflamatorias que estan asociadas con una expresion elevada del eje CXCR3 incluyen enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), asma, sarcoidosis, aterosclerosis y miocarditis (Groom, J. R. y Luster, A. D. Immunol Cell Biol 2011, 89, 207; Groom, J. R. y Luster, A. D. Exp Cell Res 2011, 317, 620).
Un estudio ha demostrado que las celulas CXCR3 positivas estan incrementadas en los pulmones de las personas fumadoras que tienen EPOC, en comparacion con sujetos sanos y habfa inmunorreactividad para el ligando CXCL10 de CXCR3 presente en el epitelio bronquial de las personas fumadoras que tienen EPOC, pero no en el epitelio bronquial de los sujetos de control fumadores y no fumadores (Saetta, M. y col. Am J Respir Crit Care Med 2002, 165, 1404). Estos descubrimientos sugieren que el eje CXCR3 puede estar relacionado con el reclutamiento de celulas inmunes que tiene lugar en las vfas aereas perifericas de las personas fumadoras que tienen EPOC. De acuerdo con estas observaciones, un estudio preclmico de EPOC revelo una atenuacion de la inflamacion pulmonar aguda inducida por el humo de cigarrillo en ratones deficientes de CXCR3 (Nie, L. y col. Respir Res 2008, 9, 82). En una investigacion sobre aterosclerosis, se encontro expresion de CXCR3 en todas las celulas T dentro de las lesiones ateroscleroticas en humanos. Los ligandos CXCL9, CXCL10 y CXCL11 de CXCR3 se hallaron todos en celulas del endotelio y del musculo liso relacionadas con esas lesiones, lo cual sugiere que estan involucrados en el reclutamiento y la retencion de las celulas CXCR3 positivas, particularmente linfocitos T activados, observados dentro de lesiones de la pared vascular durante la aterogenesis (Mach, F. y col. J Clin Invest 1999, 104, 1041). Los estudios preclmicos respaldan ademas una funcion de CXCR3 en el desarrollo de la aterosclerosis. La delecion genetica de CXCR3 en ratones carentes de ApoE da como resultado una reduccion significativa del desarrollo de las lesiones ateroscleroticas dentro de las aortas abdominales (Veillard, N. R. y col. Circulation 2005, 112, 870).
Tambien se ha sugerido un papel fundamental del eje CXCR3 en la toxicidad relacionada con las reacciones de rechazo despues de trasplantes de organo y trasplantes de medula osea (Groom, J. R. y Luster, A. D. Exp Cell Res 2011, 317, 620). En la preclmica, los ratones deficientes de CXCR3 muestran una fuerte resistencia al rechazo de aloinjerto (Hancock, W. W. y col. J Exp Med 2000, 192, 1515).
Las concentraciones plasmaticas de los ligandos de CXCR3 tambien se corresponden positivamente con diversas patologfas hepaticas, que incluyen cirrosis y fibrosis hepatica en humanos (Tacke, F. y col. Liver Int 2011, 31, 840). En el ambito de la oncologfa, se ha propuesto el bloqueo del eje CXCR3 para ayudar a limitar la propagacion metastasica de las celulas cancengenas. Por ejemplo, la administracion del antagonista del receptor CXCR3 de molecula pequena AMG487 podna llegar a limitar la metastasis de las celulas tumorales a los pulmones (Pradelli, E. y col. Int J Cancer 2009, 125, 2586). La evidencia funcional de un rol de CXCR3 en la regulacion de la leucemia linfocftica cronica (LLC) de celulas B se reporto por Trentin y colaboradores (Trentin, L. y col. J Clin Invest 1999, 104, 115).
En el sistema nervioso central, el bloqueo del eje CXCR3 puede tener efectos beneficiosos y prevenir la neurodegeneracion. La expresion incrementada de CXCL10 en el SNC ha quedado demostrada en la isquemia, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis multiple (EM) y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)-encefalitis. Por ejemplo, los experimentos ex vivo han demostrado que en tejido derivado de ratones deficientes de CXCR3 o de CXCL10, la muerte de las celulas neuronales disminuyo despues del tratamiento con NMDA neurotoxico cuando se compara con tejido derivado de ratones silvestres (van Weering, H. R. y col. Hippocampus 2011, 21, 220). En un estudio que buscaba identificar moleculas similares a farmacos que proveyeran neuroproteccion contra la neurodegeneracion inducida por fragmentos de HTT en un modelo de enfermedad de Huntington, se identificaron dos antagonistas del receptor CXCR3 (Reinhart, P. H. y col. Neurobiol Dis 2011,43, 248.)
Los derivados de 4-tiazolil-piperidina como moduladores del receptor CXCR3 se han descrito en los documentos WO 2007/064553 y WO 2007/070433.
Diferentes derivados de 1-(piperazin-1-il)-2-heteroaril-etanona como moduladores del receptor CXCR3 se han descrito en los documentos WO 2007/100610, WO 2010/126811, WO 2013/114332, WO 2015/011099, WO 2015/145322 y en una presentacion de poster (A. Prokopowicz y col., Optimization of a biaryl series of CXCR3 antagonists, 244' ACS National Meeting, Filadelfia, EE.UU., 19-23 de agosto de 2012).
Ahora se ha descubierto que los derivados de (RJ-2-metil-piperazina de Formula (I) son potentes moduladores de CXCR3 con un perfil sorprendentemente mejorado en un ensayo hERG Q-Patch que indica un riesgo reducido de prolongacion QT. Estos derivados pueden resultar utiles para el tratamiento de enfermedades que se median o se sostienen a traves del eje CXCR3, que incluyen trastornos autoinmunes (por ejemplo, artritis reumatoide, esclerosis multiple, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistemico, nefritis lupica, cistitis intersticial, enfermedad celiaca), trastornos inflamatorios (por ejemplo, asma, EPOC, aterosclerosis, miocarditis, sarcoidosis), rechazo de trasplante, fibrosis (por ejemplo, cirrosis hepatica), neurodegeneracion y condiciones que involucran la muerte neuronal (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington) y cancer.
1) En una primera realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I)
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en la que
R1 representa alquilo (C1-4), alcoxi (C1-2)-alquilo (C1-2), hidroxi-alquilo (C1-4) o -C(O)NH2; y
R2 representa cicloalquilo (C3-6), alcoxi (C1.4), cicloalcoxi (C3.6) o fluoroalquilo (C1.2);
y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos.
Para evitar todo atisbo de duda, los compuestos de Formula (I) tienen configuracion (R) en el atomo de carbono asimetrico del anillo de piperazina.
Las definiciones proporcionadas en el presente documento pretenden aplicarse de modo uniforme a los compuestos de Formula (I) como se definen en una cualquiera de las realizaciones 1) a 23) y, mutatis mutandis, a lo largo de toda la descripcion y las reivindicaciones a menos que expresamente se establezca una definicion en contrario que proporcione una definicion mas amplia o mas restringida. Se deja bien en claro que una definicion o una definicion preferida de un termino define y puede reemplazar al respectivo termino independientemente de (y en combinacion con) cualquier definicion o definicion preferida de alguno o la totalidad de los otros terminos como se definen en el presente documento.
Los compuestos de Formula (I) como se definen en una cualquiera de las realizaciones 1) a 23), pueden contener uno o varios centros estereogenicos o asimetricos, tales como uno o varios atomos de carbono asimetricos. Los compuestos de Formula (I) pueden estar presentes, posteriormente, como mezclas de estereoisomeros o en una forma estereoisomericamente enriquecida, preferentemente como estereoisomeros puros. Las mezclas de estereoisomeros pueden ser separadas de manera conocida por la persona capacitada en la tecnica.
En el contexto de la presente invencion, el termino "enriquecido", por ejemplo, cuando se usa en el contexto de los enantiomeros, se entiende en su sentido de que especialmente el respectivo enantiomero esta presente en una proporcion (mutatis mutandis: pureza) de por lo menos 70:30 y especialmente de por lo menos 90:10 (mutatis mutandis: pureza de 70 %/90 %) con respecto al otro enantiomero respectivo. Preferentemente el termino se refiere al respectivo enantiomero esencialmente puro. En el contexto de la presente invencion, el termino "esencialmente", por ejemplo, cuando se usa en una expresion, tal como "esencialmente puro", se entiende en su sentido de que especialmente el respectivo estereoisomero/composicion/compuesto, etc., consiste en una cantidad de al menos 90, especialmente de por lo menos 95 y especialmente de por lo menos 99 por ciento por peso del respectivo estereoisomero/composicion/compuesto, etc., puro.
El termino "alquilo", usado por si solo o en combinacion, se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado lineal o ramificada que contiene uno a cuatro atomos de carbono. La expresion "alquilo (Cx-y)" (x e y son cada uno un numero entero), se refiere a un grupo alquilo como se definio anteriormente que contiene x a y atomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo (C1-4) contiene de uno a cuatro atomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo (C1-4) son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo. Ejemplos de grupos alquilo (C1-2) son metilo y etilo. En el caso cuando R1 representa "alquilo (C1-4)", el termino significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo; preferentemente metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo y terc-butilo; y mas preferentemente, etilo e iso-propilo.
El termino "alcoxi", usado por si solo o en combinacion, se refiere a un alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se definio anteriormente. La expresion "alcoxi (Cx-y)" (x e y son cada uno un numero entero) se refiere a un grupo alcoxi como se definio anteriormente que contiene x a y atomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alcoxi (C1-4) significa un grupo de la formula alquilo (C-m )-O- en el que la expresion "alquilo (C1-4)" posee el significado indicado previamente. Ejemplos de grupos alcoxi (C1-4) son metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi. Ejemplos de grupos alcoxi (C1-2) son metoxi y etoxi. En el caso en el que R2 representa "alcoxi (C1.4)", el termino significa metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi y preferentemente etoxi.
La expresion "hidroxi-alquilo (C1.4)", usado por sf solo o en combinacion, se refiere a un grupo alquilo como se definio anteriormente que contiene de uno a cuatro atomos de carbono, en el que un atomo de hidrogeno se ha reemplazado por hidroxi. Ejemplos de dichos grupos son hidroxi-metilo, 1 -hidroxi-etilo, 2-hidroxi-etilo, 1-hidroxi-prop-1- ilo, 2-hidroxi-prop-1-ilo, 3-hidroxi-prop-1-ilo, 1 -hidroxi-prop-2-ilo, 2-hidroxi-prop-2-ilo, 1 -hidroxi-but-1-ilo, 2-hidroxibut-1-ilo, 3-hidroxi-but-1-ilo, 4-hidroxi-but-1-ilo, 1 -hidroxi-but-2-ilo, 2-hidroxi-but-2-ilo, 3-hidroxi-but-2-ilo, 4-hidroxi-but-2- ilo, 1-hidroxi-2-metil-prop-1-ilo, 2-hidroxi-2-metil-prop-1-ilo, 3-hidroxi-2-metil-prop-1-ilo y 2-hidroxi-1,1-dimetil-et-1-ilo. En el caso en el que "R1" representa "hidroxi-alquilo (C1-4)", la expresion significa hidroxi-metilo, 1 -hidroxi-etilo, 2-hidroxi-etilo, 1 -hidroxi-prop-1 -ilo, 2-hidroxi-prop-1-ilo, 3-hidroxi-prop-1-ilo, 1 -hidroxi-prop-2-ilo, 2-hidroxi-prop-2-ilo, 1-hidroxi-but-1 -ilo, 2-hidroxi-but-1 -ilo, 3-hidroxi-but-1-ilo, 4-hidroxi-but-1 -ilo, 1 -hidroxi-but-2-ilo, 2-hidroxi-but-2-ilo, 3-hidroxi-but-2-ilo, 4-hidroxi-but-2-ilo, 1 -hidroxi-2-metil-prop-1 -ilo, 2-hidroxi-2-metil-prop-1 -ilo, 3-hidroxi-2-metil-prop-1-ilo y 2-hidroxi-1,1-dimetil-et-1-ilo. Se prefieren hidroxi-metilo, 1 -hidroxi-etilo y 2-hidroxi-prop-2-ilo y mas preferido 1-hidroxi-etilo.
La expresion "alcoxi (Cxa-ya)-alquilo (Cx-y)" (x, xa y e ya son, cada uno, un numero entero) se refiere a un grupo alquilo como se definio anteriormente que contiene x a y atomos de carbono, en el que un atomo de hidrogeno se ha reemplazado por alcoxi (Cxa-ya) como se definio anteriormente que contiene xa a ya atomos de carbono. Por ejemplo, un "grupo alcoxi (C1_2)-alquilo (C1-2)" se refiere a un grupo alquilo (C1-2) como se definio anteriormente que contiene uno o dos atomos de carbono, en donde un atomo de hidrogeno se ha reemplazado por alcoxi (C1-2) como se definio anteriormente que contiene uno o dos atomos de carbono. Ejemplos de grupos alcoxi (C1-2)-alquilo (C1-2) son metoximetilo, 1-metoxi-etilo, 2-metoxi-etilo, etoxi-metilo, 1 -etoxi-etilo y 2-etoxi-etilo. En el caso cuando "R1" representa "alcoxi (C1-2)-alquilo (C1-2)", la expresion significa metoxi-metilo, 1-metoxi-etilo, 2-metoxi-etilo, etoxi-metilo, 1-etoxietilo y 2-etoxi-etilo y preferentemente metoxi-metilo.
El termino "fluoroalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se definio anteriormente que contiene uno o dos atomos de carbono en donde uno o varios (y posiblemente la totalidad) de los atomos de hidrogeno han sido reemplazados por fluor. La expresion "fluoroalquilo (Cx-y)" (x e y son cada uno un numero entero) se refiere a un grupo fluoroalquilo como se definio anteriormente que contiene x a y atomos de carbono. Por ejemplo, un grupo fluoroalquilo (C1-2) contiene uno o dos atomos de carbono en donde uno a cinco atomos de hidrogeno han sido reemplazados por fluor. Ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo (C1-2) incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1-fluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo. En el caso en el que R2 representa "fluoroalquilo (C1-2)", la expresion significa preferentemente fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1 -fluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo y, mas preferentemente, trifluorometilo.
El termino "cicloalquilo", usado por sf solo o en combinacion, se refiere a un anillo carbodclico saturado que contiene tres a seis atomos de carbono. La expresion "cicloalquilo (Cx-y)" (x e y son cada uno un numero entero) se refiere a un grupo cicloalquilo como se definio anteriormente que contiene x a y atomos de carbono. Por ejemplo, un grupo cicloalquilo (C3-6) contiene de tres a seis atomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo (C3-6) son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En el caso en el que "R2" representa "cicloalquilo (C3-6)", la expresion significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo y, preferentemente, ciclopropilo.
El termino "cicloalcoxi", usado por si solo o en combinacion, se refiere a un grupo cicloalquil-O- en el que el grupo cicloalquilo es como se definio anteriormente. El termino "cicloalcoxi (Cx-y)" (x e y son cada uno un numero entero) se refiere a un grupo cicloalcoxi como se definio anteriormente que contiene x a y atomos de carbono. Por ejemplo, un grupo cicloalcoxi (C3-6) significa un grupo de la Formula cicloalquilo (C3-6)-O- en el que la expresion "cicloalquilo (C3-6)" posee el significado indicado previamente. Ejemplos de grupos cicloalcoxi (C3-6) son ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi. En el caso en el que R2 representa "cicloalcoxi (C3-6)", la expresion significa ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi y, preferentemente, ciclobutiloxi.
2) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (I) de acuerdo con la realizacion 1), en la que
R1 representa alquilo (C1-4), alcoxi (C1-2)-alquilo (C1-2) o hidroxi-alquilo (C1-4); y
R2 representa cicloalquilo (C3-6), alcoxi (C1-4) o fluoroalquilo (C1-2);
y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos.
3) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (I) de acuerdo con la realizacion 1), en la que
R1 representa alquilo (C1-4); y
R2 representa cicloalquilo (C3-6), alcoxi (C1-4) o fluoroalquilo (C1-2);
y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos.4
4) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (I) de acuerdo con la realizacion 1), en la que
R1 representa metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, ferc-butilo, metoxi-metilo, hidroxi-metilo, 1-hidroxi-etilo, 2-hidroxiprop-2-ilo o -C(O)NH2; y
R2 representa ciclopropilo, etoxi, ciclobutiloxi o trifluorometilo;
y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos.
5) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (I) de acuerdo con la realizacion 1), en la que
R1 representa etilo, n-propilo, /so-propilo, ferc-butilo, metoxi-metilo o 1-hidroxi-etilo; y
R2 representa ciclopropilo, etoxi o trifluorometilo;
y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos.
6) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (I) de acuerdo con la realizacion 1), en la que
R1 representa etilo, n-propilo, /so-propilo o ferc-butilo; y
R2 representa ciclopropilo, etoxi o trifluorometilo;
y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos.
7) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (I) de acuerdo con la realizacion 1), en la que
R1 representa alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-2)-alquilo (C1-2); y
R2 representa cicloalquilo (C3-6);
y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos.
8) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (I) de acuerdo con la realizacion 1), en la que
R1 representa etilo, /so-propilo o ferc-butilo; y
R2 representa ciclopropilo;
y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos.
9) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (I) de acuerdo con la realizacion 1), en la que
R1 representa alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-2)-alquilo (C1-2); y
R2 representa alcoxi (C1-4);
y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos.
10) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (I) de acuerdo con la realizacion 1), en la que
R1 representa etilo, /so-propilo o ferc-butilo; y
R2 representa etoxi;
y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos.
11) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (I) de acuerdo con la realizacion 1), en la que
R1 representa alquilo (C1-4), alcoxi (C1-2)-alquilo (C1-2), hidroxi-alquilo (C1-4) o -C(O)NH2; y
R2 representa fluoroalquilo (C1-2);
y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos.
12) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (I) de acuerdo con la realizacion 1), en la que
R1 representa metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, ferc-butilo, metoxi-metilo, hidroxi-metilo, 1-hidroxi-etilo, 2-hidroxiprop-2-ilo o -C(O)NH2; y
R2 representa trifluorometilo;
y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos.
13) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (I) de acuerdo con la realizacion 1), en la que
R1 representa etilo, n-propilo, /so-propilo, ferc-butilo, metoxi-metilo o 1-hidroxi-etilo; y
R2 representa trifluorometilo;
y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos.
14) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2), 7), 9) u 11), en las que
R1 representa alquilo (C1-4);
y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos.
15) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 5), 7), 9) u 11) a 13), en las que
R1 representa etilo, n-propilo, /so-propilo o ferc-butilo;
y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos.
16) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2), 7), 9) u 11), en las que
R1 representa alcoxi (C1-2)-alquilo (C1-2);
y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos.
17) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2) u 11), en las que
R1 representa hidroxi-alquilo (C1-4);
y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos.
18) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2), 3) o 14) a 17), en las que
R2 representa cicloalquilo (C3-6);
y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos.
19) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2), 3) o 14) a 17), en las que
R2 representa alcoxi (C1-4);
y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos.
20) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) o 14) a 17), en las que
R2 representa cicloalcoxi (C3-6);
y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos.
21) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2), 3) o 14) a 17), en las que
R2 representa fluoroalquilo (C1-2);
y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos.
22) Ejemplos de compuestos de Formula (I) como se definen en la realizacion 1) se seleccionan del grupo que consiste en:
1-{(R)-4-[4-(2-etoxi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona;
1- {(R)-4-[4-(2-etoxi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona;
2- (3-ferc-butil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-4-[4-(2-etoxi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-etanona;
1- {(R)-4-[4-(2-etoxi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-metoximetil-[1.2.4] triazol-1-il)-etanona;
amida del acido 1-(2-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-1H-[1,2,4]triazol-3-carboxflico;
2- (3-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1- il}-etanona;
2- (3-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona;
2-(3-ferc-butil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona;
2-(3-metoximetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona;
2-(3-hidroximetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona;
1- {(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-propil-[1.2.4] triazol-1-il)-etanona;
2- [3-(1-hidroxi-etil)-[1,2,4]triazol-1 -il]-1-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona;
2-[3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-[1,2,4]triazol-1-il]-1-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona;
1-{(R)-4-[4-(2-ciclobutoxi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-isopropil-[1.2.4] triazol-1-il)-etanona;
1-{(R)-4-[4-(2-ciclopropil-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona;
1- {(R)-4-[4-(2-ciclopropil-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-isopropil-[1.2.4] triazol-1-il)-etanona;
2- (3-terc-butN-[1,2,4]triazoM-N)-1-{(R)-4-[4-(2-cidopropN-pirimidin-5-N)-2-trifluorometN-tiazol-5-N]-2-metN-piperazin-1 -il}-etanona;
1-{(R)-4-[4-(2-ciclopropil-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(3-metoximetil-[1.2.4] triazol-1-il)-etanona;
1- {(R)-4-[4-(2-etoxi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona;
2- (3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona; y
1-{(R)-4-[4-(2-ciclopropil-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona;
o sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de dichos compuestos.
23) La invencion, por consiguiente, se refiere a compuestos de la Formula (I) como se define en la realizacion 1) y a tales compuestos limitados ademas por las caractensticas de cualquiera de las realizaciones 2) a 22), todas ellas considerando sus respectivas dependencias; a sales farmaceuticamente aceptables de los mismos; y al uso de tales compuestos como medicamentos especialmente en el tratamiento de trastornos relativos a una disfuncion del receptor CXCR3 o disfuncion de los ligandos que senalizan a traves de CXCR3, tales como especialmente trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades infecciosas, rechazo de trasplante, fibrosis, trastornos neurodegenerativos y cancer. Especialmente las siguientes realizaciones relativas a los compuestos de Formula (I) son, por lo tanto, posibles y se encuentran intencionalmente y espedficamente reveladas en la presente en forma individualizada:
1, 2+1, 3+1, 4+1, 5+1, 6+1, 7+1, 8+1, 9+1, 10+1, 11 1, 12+1, 13+1, 14+1, 14+2+1, 14+7+1, 14+9+1, 14+11 1, 15+1, 15+2+1, 15+3+1, 15+4+1, 15+5+1, 15+7+1, 15+9+1, 15+11+1, 15+12+1, 15+13+1, 16+1, 16+2+1, 16+7+1, 16+9+1, 16+11 1, 17+1, 17+2+1, 17+11 1, 18+1, 18+2+1, 18+3+1, 18+14+1, 18+14+2+1,18+14+7+1, 18+14+9+1, 18+14+11 1, 18+15+1, 18+15+2+1, 18+15+3+1, 18+15+4+1, 18+15+5+1, 18+15+7+1, 18+15+9+1, 18+15+11+1, 18+15+12+1, 18+15+13+1, 18+16+1, 18+16+2+1, 18+16+7+1, 18+16+9+1, 18+16+11+1, 18+17+1, 18+17+2+1, 18+17+11+1, 19+1, 19+2+1, 19+3+1, 19+14+1, 19+14+2+1, 19+14+7+1, 19+14+9+1, 19+14+11+1, 19+15+1, 19+15+2+1, 19+15+3+1, 19+15+4+1, 19+15+5+1, 19+15+7+1, 19+15+9+1, 19+15+11+1, 19+15+12+1, 19+15+13+1, 19+16+1, 19+16+2+1, 19+16+7+1, 19+16+9+1, 19+16+11+1, 19+17+1, 19+17+2+1, 19+17+11+1, 20+1, 20+14+1, 20+14+2+1, 20+14+7+1, 20+14+9+1, 20+14+11+1, 20+15+1, 20+15+2+1, 20+15+3+1, 20+15+4+1, 20+15+5+1, 20+15+7+1, 20+15+9+1, 20+15+11+1, 20+15+12+1, 20+15+13+1, 20+16+1, 20+16+2+1, 20+16+7+1, 20+16+9+1, 20+16+11 1, 20+17+1, 20+17+2+1, 20+17+11+1, 21+1, 21+2+1, 21+3+1, 21+14+1, 21+14+2+1, 21+14+7+1, 21+14+9+1, 21+14+11+1, 21+15+1, 21+15+2+1, 21+15+3+1, 21+15+4+1, 21+15+5+1, 21+15+7+1, 21+15+9+1, 21+15+11+1, 21+15+12+1, 21+15+13+1, 21+16+1, 21+16+2+1, 21+16+7+1, 21+16+9+1, 21+16+11+1, 21+17+1, 21+17+2+1, 21+17+11+1, 22+1 y 23+1;
en la lista anterior, los numeros se refieren a las realizaciones de acuerdo con la numeracion provista anteriormente en el presente documento, mientras que "+" indica la dependencia de otra realizacion. Las diferentes realizaciones individualizadas estan separadas por comas. En otras palabras, "14+2+1", por ejemplo, se refiere a la realizacion 14) que depende de la realizacion 2), que depende de la realizacion 1), es decir la realizacion "14+2+1" corresponde a los compuestos de la realizacion 1) limitada a su vez por las caractensticas de las realizaciones 2) y 14).
Cuando se usa la forma plural para compuestos, sales, composiciones farmaceuticas, enfermedades o similares, la misma pretende aludir tambien a un unico compuesto, sal, composicion farmaceutica, enfermedad o similar.
Cualquier referencia a un compuesto de Formula (I) como se define en cualquiera de las realizaciones 1) a 23) se debe entender tambien como referida a las sales (y especialmente las sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos, segun sea apropiado y conveniente.
La expresion "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a sales que retienen la actividad biologica deseada del compuesto en cuestion y presentan efectos toxicologicos indeseados mmimos. Tales sales incluyen sales de adicion de acidos y/o bases de caracter organico o inorganico, dependiendo de la presencia de grupos basicos y/o acidos en el compuesto en cuestion. En calidad de referencia, vease, por ejemplo, 'Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.', P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008 y 'Pharmaceutical Salts and Co-crystals', Johan Wouters y Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012.
La presente invencion tambien incluye compuestos de Formula (I) etiquetados isotopicamente, etiquetados especialmente con 2H (deuterio), compuestos que son identicos a los compuestos de Formula (I), excepto porque uno o varios atomos han sido reemplazados, cada uno, por un atomo que tiene el mismo numero atomico, pero una masa atomica diferente de la masa atomica que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los compuestos de Formula (I) etiquetados isotopicamente, etiquetados especialmente con 2H (deuterio) y sus sales estan abarcados por el alcance de la presente invencion. La sustitucion de hidrogeno por el isotopo mas pesado 2H (deuterio) puede dar lugar a una mayor estabilidad metabolica, con el resultado, por ejemplo, de un incremento de la vida media in vivo o una reduccion de los requerimientos de dosis, o puede dar lugar a una inhibicion reducida de las enzimas del citocromo P450, con el resultado, por ejemplo, de un perfil de seguridad mejorado. En una realizacion de la invencion, los compuestos de Formula (I) no estan etiquetados isotopicamente, o estan etiquetados solamente con uno o varios atomos de deuterio. En una realizacion subordinada, los compuestos de Formula (I) no estan etiquetados isotopicamente en absoluto. Los compuestos de Formula (I) etiquetados isotopicamente pueden prepararse de manera analoga a los procedimientos que se describiran seguidamente en la presente, aunque usando la variacion isotopica apropiada de los reactivos o materiales de partida adecuados.
Cuando se usa la palabra "entre" para describir un intervalo numerico, se debe interpretar que los puntos extremos del intervalo indicado estan incluidos explfcitamente en el intervalo. Por ejemplo: si se dice que un intervalo de temperatura se encuentra entre 40 °C y 80 °C, esto significa que los puntos extremos 40 °C y 80 °C estan incluidos en el intervalo; o si una variable esta definida como un numero entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el numero entero 1, 2, 3 o 4.
Excepto que sea usado con respecto a temperaturas, el termino "aproximadamente" (o alternativamente "alrededor de") colocado antes de un valor numerico "X" se refiere, en la presente, a un intervalo que se extiende desde X menos 10 % de X hasta X mas 10 % de X y preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5 % de X hasta X mas 5 % de X. En el caso particular de las temperaturas, el termino "aproximadamente" (o alternativamente "alrededor de") colocado antes de una temperatura "Y", se refiere, en la presente, a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 °C a Y mas 10 °C y preferentemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5°C a Y mas 5 °C. Asimismo, el termino "temperatura ambiente", como se usa en la presente, se refiere a una temperatura de aproximadamente 25 °C.
Los compuestos de Formula (I) como se definen en una cualquiera de las realizaciones 1) a 23) y sus sales farmaceuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de composiciones farmaceuticas para la administracion enterica (tal como especialmente oral) o parenteral (que incluye aplicacion topica o inhalacion).
La produccion de las composiciones farmaceuticas puede efectuarse de una manera que sea familiar para un experto en la materia (vease, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edicion (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicada por Lippincott Williams y Wilkins]) poniendo los compuestos de Formula (I) descritos o sus sales farmaceuticamente aceptables, opcionalmente en combinacion con otras sustancias terapeuticamente valiosas, en una forma de administracion galenica junto con materiales portadores solidos o lfquidos, inertes, atoxicos, terapeuticamente compatibles que resultan adecuados y, si se desea, adyuvantes farmaceuticos de uso habitual.
La presente invencion tambien se refiere a un procedimiento para la prevencion o el tratamiento de una enfermedad o trastorno mencionado en el presente documento, que comprende administrar a un sujeto una cantidad farmaceuticamente activa de un compuesto de Formula (I) como se define en una cualquiera de las realizaciones 1) a 23).
En una realizacion preferida de la invencion, la cantidad administrada esta comprendida por entre 1 mg y 1000 mg por dfa, particularmente entre 5 mg y 500 mg por dfa, mas particularmente entre 25 mg y 400 mg por dfa, especialmente entre 50 mg y 200 mg por dfa.
Para evitar dudas, si se describe a los compuestos como utiles para la prevencion o el tratamiento de determinadas enfermedades, tales compuestos tambien son adecuados para usar en la preparacion de un medicamento para la prevencion o el tratamiento de dichas enfermedades.
Otro aspecto de la invencion se relaciona con un procedimiento para la prevencion o el tratamiento de una enfermedad o trastorno de los que se mencionan mas adelante en un paciente que comprende la administracion a dicho paciente de una cantidad farmaceuticamente activa de un compuesto de Formula (I) como se define en una cualquiera de las realizaciones 1) a 23) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de acuerdo con la Formula (I) como se definen en una cualquiera de las realizaciones 1) a 23), o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, son utiles para la prevencion o el tratamiento de trastornos relativos a una disfuncion del receptor CXCR3 o disfuncion de los ligandos que senalizan a traves de CXCR3.
Tales trastornos relativos a una disfuncion del receptor CXCR3 o sus ligandos son enfermedades o trastornos en las que se necesita un modulador de un receptor CXCR3 humano. Los trastornos anteriormente mencionados pueden definirse, en particular, por comprender trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades infecciosas, rechazo de trasplante, fibrosis, trastornos neurodegenerativos y cancer.
Los trastornos autoinmunes pueden definirse por comprender artritis reumatoide (AR), esclerosis multiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal (EII, que comprende enfermedad de Crohn y colitis ulcerante), lupus eritematoso sistemico (LES), psoriasis, artritis psoriasica, nefritis lupica, cistitis intersticial, enfermedad celiaca, smdrome antifosfolipfdico, tiroiditis tal como tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis linfocftica, miastenia grave, diabetes tipo I, uveitis, epiescleritis, escleritis, enfermedad de Kawasaki, uveo-retinitis, uveftis posterior, uveftis asociada con enfermedad de Behcet, smdrome de uveomeningitis, encefalomielitis alergica, enfermedades atopicas tales como rinitis, conjuntivitis, dermatitis y enfermedades autoinmunes postinfecciosas que incluyen fiebre reumatica y glomerulonefritis postinfecciosa.
Las enfermedades inflamatorias pueden definirse por comprender asma, EPOC, aterosclerosis, miocarditis, smdrome de ojo seco (que comprende smdrome de ojo seco de Sjogren); miopatfas (que comprenden miopatias inflamatorias); sarcoidosis; hipertension arterial pulmonar, especialmente asociada con sarcoidosis; y obesidad. Las enfermedades infecciosas pueden definirse por comprender enfermedades mediadas por diversos agentes infecciosos y complicaciones producto de las mismas; tales como malaria, malaria cerebral, lepra, tuberculosis, influenza, toxoplasma gondii, dengue, hepatitis B y C, herpes simplex, leishmaniasis, clamidia trachomatis, enfermedad de Lyme, virus del Nilo Occidental.
El rechazo de trasplante se puede definir por comprender rechazo de organos trasplantados tales como rinon, tugado, corazon, pulmon, pancreas, cornea y piel; enfermedades de injerto contra huesped; y vasculopatfa cronica de aloinjerto.
La fibrosis se puede definir por comprender cirrosis hepatica (que comprende cirrosis biliar primaria (CBP) y hepatitis autoinmune), fibrosis pulmonar idiopatica, fibrosis renal, fibrosis de endomiocardio, esclerosis sistemica y artrofibrosis.
Los trastornos neurodegenerativos se pueden definir por comprender neurodegeneracion y condiciones que involucran la muerte neuronal tales como esclerosis multiple (que incluyen esclerosis multiple con recafdas y remisiones y esclerosis multiple progresiva), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, demencia asociada al VIH, neurodegeneracion mediada por priones, epilepsia, ACV, isquemia cerebral, paralisis cerebral, neuromielitis optica, smdrome clmico aislado, enfermedad de Alpers, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), demencia senil, demencia con cuerpos de Lewy, smdrome de Rett, traumatismo de la medula espinal, lesion cerebral traumatica, neuralgia del trigemino, polineuropatfa desmielinizante inflamatoria cronica, smdrome de Guillain-Barre, narcolepsia, neuralgia glosofarmgea, deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo, atrofia muscular espinal y malaria cerebral.
El cancer se puede definir por comprender todas las clases de cancer tales como cancer del intestino grueso, cancer rectal, cancer de mama, cancer pulmonar, cancer pulmonar de celulas no pequenas, cancer de prostata, cancer de esofago, cancer de estomago, cancer de hfgado, cancer de los conductos biliares, cancer de bazo, cancer de rinon, cancer de vejiga urinaria, cancer de utero, cancer de ovario, cancer cervical, cancer testicular, cancer de tiroides, cancer de pancreas, tumor cerebral, tumor hematologico, adenoma basofilo, prolactinoma, hiperprolactinemia, adenomas, cancer de endometrio, cancer de colon; leucemia linfocftica cronica (LLC); y especialmente la propagacion metastasica de tales canceres.
Especialmente, los compuestos de Formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 23), o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevencion o el tratamiento de enfermedades seleccionadas de uno, varios o la totalidad de los siguientes grupos de enfermedades y trastornos:
1) Trastornos autoinmunes seleccionados de artritis reumatoide (AR), esclerosis multiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal (EII, que comprende enfermedad de Crohn y colitis ulcerante), lupus eritematoso sistemico (LES), psoriasis, nefritis lupica y diabetes tipo I;
2) Enfermedades inflamatorias seleccionadas de EPOC, smdrome de ojo seco (que comprende smdrome de ojo seco de Sjogren), miopatfas (que comprenden miopatfas inflamatorias) y sarcoidosis;
3) Rechazo de trasplante seleccionado de enfermedades de injerto contra huesped;
4) Fibrosis seleccionada de cirrosis hepatica (que comprende cirrosis biliar primaria (CBP) y hepatitis autoinmune); y
5) Trastornos neurodegenerativos seleccionados de smdrome de Guillain-Barre.
Preparacion de compuestos de Formula (I)
Un aspecto adicional de la invencion es un proceso para la preparacion de compuestos de Formula (I). Los compuestos de acuerdo con la Formula (I) de la presente invencion se pueden preparar a partir de materiales de partida comercialmente disponibles o bien conocidos de acuerdo con los procedimientos que se describen en la parte experimental; a traves de procedimientos analogos; o de acuerdo con la secuencia general de reacciones que sera descrita mas adelante, en la que R1 y R2345son como se definen para la Formula (I). Otras abreviaturas que se usan en el presente documento se definen de manera explfcita, o son como se define en la Seccion experimental. En algunos casos, los grupos genericos R1 y R2 podnan ser incompatibles con el conjunto ilustrado en los esquemas que siguen y por consiguiente, requeriran el uso de grupos protectores (PG). El uso de grupos protectores es bien conocido en la tecnica (vease, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). A los efectos de este analisis, se dara por hecho que tales grupos protectores, en tanto necesarios, estan en su lugar. Los compuestos obtenidos tambien pueden ser convertidos en sales, especialmente sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, de manera conocida per se.
Vías de preparación general:
Figure imgf000011_0002
Los compuestos de Formula (I) se pueden preparar a partir del compuesto intermedio (1), que se saponifica en condiciones convencionales (por ejemplo, NaOH ac. en MeOH) para dar compuestos de estructura (2) (Esquema 1). El grupo de acido carboxflico en el compuesto de estructura (2) se convierte al bromo (3) correspondiente usando (diacetoxiyodo)benceno y LiBr en THF a TA. El acoplamiento Suzuki se puede llevar a cabo usando una pareja de acoplamiento de estructura (4), en la que R representa hidrogeno o alquilo (C1-4), usando condiciones convencionales para una reaccion de Suzuki, por ejemplo usando una base adecuada tal como Na2CO3 ac., un catalizador de paladio adecuado tal como Pd(PPh3)2Cl2 y un disolvente adecuado tal como MeCN, preferentemente calentando a una temperatura de aproximadamente 80 °C. El grupo protector Boc del compuesto intermedio obtenido (5) puede ser escindido posteriormente en condiciones acidas, preferentemente usando HCl en un disolvente adecuado tal como dioxano y a una temperatura de aproximadamente TA para producir el compuesto de estructura (6). Los compuestos de Formula (I) pueden obtenerse en una etapa final mediante un acoplamiento de amida con un derivado de acido carboxflico (7) usando procedimientos convencionales de acoplamiento de peptido tales como HATU, en presencia de una base adecuada tal como DIPEA o NEt3 y en un disolvente adecuado tal como DCM o DMF, preferentemente a una temperatura de aproximadamente TA.
Figure imgf000011_0001
Los compuestos de estructura (1) pueden sintetizarse despues de la secuencia de reaccion delineada en el Esquema 2. Se trata acido 2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxflico comercialmente disponible con n-butil litio y bromo en THF a una temperatura de aproximadamente -78 °C. El compuesto bromado resultante puede esterificarse usando acido sulfurico concentrado en MeOH y calentando a una temperatura de aproximadamente 70 °C. La sustitucion nucleofflica aromatica usando derivado de piperazina comercialmente disponible (8), en presencia de una base adecuada tal como DIPEA, en un disolvente adecuado tal como MeCN y a una temperatura de aproximadamente 80 °C proporciona compuestos de estructura (1).
Los compuestos de Formula (7) estan comercialmente disponibles, o se pueden sintetizar siguiendo la ruta que se muestra en el Esquema 3.
Figure imgf000012_0001
Un triazol de estructura (9) se puede alquilar usando un derivado de acido acetico de Formula X-CH2-COO(PG), en el la que X es un grupo saliente tal como bromo y PG es un grupo protector adecuado para una funcion acida (por ejemplo, bencilo), en presencia de una base tal como Cs2CO3, en un disolvente adecuado tal como MeCN y a una temperatura de aproximadamente TA.
La desproteccion del compuesto intermedio (10), como la desproteccion del bencilo en H2, usando Pd/C como catalizador y EtOH como disolvente a una temperatura de aproximadamente TA, da lugar al compuesto de estructura (7). Otros grupos protectores adecuados de la funcion acida y los procedimientos de proteccion y desproteccion son bien conocidos por la persona capacitada en la tecnica (vease especialmente "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene T. W. y Wuts P. G. M., Wiley-Interscience, 1999).
Los compuestos de estructura (4) estan comercialmente disponibles o pueden prepararse analogamente a los procedimientos conocidos por el experto en la materia tal como la reaccion del respectivo derivado de 5-bromopirimidina con triisopropil borato y n-buLi en THF y tolueno a una temperatura de aproximadamente -78 °C.
Los compuestos de Formula (I) se pueden obtener a partir de otros compuestos de Formula (I) o sus analogos mediante la interconversion de un sustituyente en la posicion R1 a otro sustituyente R1. Por ejemplo, un analogo de Formula (I) en la que R1 representa bromo puede transferirse a un compuesto de Formula (I) en la que R1 representa alquilo (C2-4) mediante (i) reaccion de Suzuki usando el respectivo derivado de ester del acido alquenilboronico (C2-4) (por ejemplo, pinacol ester del acido isopropeniboronico i) en presencia de un catalizador de paladio tal como Pd(PPh3)2Cl2 y (ii) hidrogenacion usando, por ejemplo, hidrogeno en presencia de Pd/C en un disolvente tal como MeOH. Un compuesto de Formula (I) en la que R1 representa -C(O)NH2 puede prepararse mediante hidrolisis del respectivo nitrilo usando H2SO4 conc. en un disolvente tal como DCM. Ademas, un compuesto de Formula (I) en la que R1 representa hidroxi-alquilo (C1-4) se puede obtener a partir del respectivo compuesto en la que R1 representa metoxi-alquilo (C1-4) por desmetilacion, usando BBr3 en un disolvente tal como DCM o a partir de la respectiva cetona en la que R1 representa -C(O)-alquilo (C1-3) por reduccion con NaBH4.
Cuando los compuestos de Formula (I) se obtienen en forma de mezclas de enantiomeros, los enantiomeros se pueden separar usando procedimientos conocidos por el experto en la materia: por ejemplo, mediante la formacion y separacion de sales diastereomericas o mediante HPLC en una fase estacionaria quiral tal como una columna Daicel ChiralPak IC (5 pm). Las condiciones tfpicas de HPLC quiral son una mezcla isocratica de eluyente A (EtOH o /PrOH, en presencia o ausencia de una amina tal como NEt3 o DEA) y eluyente B (hexano o MeCN), a un caudal de 0,8 a 16 ml/min.
Seccion experimental:
Abreviaturas (como se usan en la presente y en la descripcion anterior):
ac. acuoso
Boc ferc-butiloxicarbonilo
BSA albumina de suero bovino
Bu butilo
CC cromatograffa en columna en gel de sflice
CHO ovario de hamster chino
CV volumen de columna
DCM diclorometano
DEA dietilamina
DIPEA W-etildiisopropilamina
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfoxido
EA acetato de etilo
EDTA acido etilendiaminatetraacetico
EGTA acido etilen glicol tetraacetico
Et etilo
FBS suero bovino fetal
FLIPR lectora de placas de imagenes fluorescentes
Fluo-4-AM acido 2-{[2-(2-{5-[bis(carboximetil)amino]-2-metilfenoxi}etoxi)-4-(2,7-difluoro-6-hidroxi-3-oxo-3H-xanten-9-il)fenil](carboximetil)amino}acetico
G418 (2R,3S,4R,5R,6S)-5-amino-6-[(1R,2S,3S,4R,6S)-4,6-diamino-3-[(2R,3R,4R 5,R)-3,5-dihidroxi-5-metil-4-metilaminooxan-2-il]oxi-2-hidroxiciclohexil]oxi-2-(1-hidroxietil)oxano-3,4-diol h hora(s)
HATU 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
Hep heptanos
HEPES acido 4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-etansulfonico
HV alto vado
HPLC cromatograffa ffquida de alto rendimiento
/Pr /so-propilo
CL cromatograffa ffquida
m multiplete
M molaridad [mol L-1]
Me metilo
MS espectrometffa de masa
min minuto(s)
RMN espectroso^a de resonancia magnetica nuclear
org. organico/a
PBS solucion salina tamponada con fosfato
Pd/C paladio sobre carbono
PG grupo protector
Ph fenilo
Prep preparativo/a
rpm rotaciones por minuto
TA temperatura ambiente
s singlete
sat. saturado/a
TFA acido trifluoroacetico
THF tetrahidrofurano
TLC cromatograffa de capa delgada
tR tiempo de retencion
UPLC cromatograffa ffquida de ultra rendimiento
I. Quimica
Los siguientes ejemplos ilustran la preparacion de compuestos biologicamente activos de la invencion, sin limitar su ambito en absoluto.
General: Todas las temperaturas estan establecidas en grados Celsius (°C). A menos que se indique otra cosa, las reacciones se concretan a TA en una atmosfera de argon y en un matraz de fondo redondo secado a llama equipado con una barra de agitacion magnetica.
Procedimientos de caracterizacion usados:
Los tiempos de retencion de la CL-EM se obtuvieron usando las siguientes condiciones de elucion:
I) CL-EM (A):
Columna Zorbax SB-Aq, 3,5 pm, 4,6 x 50 mm termostatizada a 40 °C. Los dos disolventes de elucion fueron los siguientes: disolvente A = agua TFA al 0,04 %; disolvente B = MeCN. El caudal del eluyente fue 4,5 ml/min y las caracteffsticas de la proporcion de la mezcla de elucion en funcion del tiempo t desde el inicio de la elucion se resumen en la siguiente tabla (se usa un gradiente lineal entre cada dos puntos de tiempo consecutivos):
Figure imgf000014_0004
II) CL-EM (B):
Se uso columna Acquity UPLC CSH C18, 1,7 pm, 2,1 x 50 mm de DI de Waters, termostatizada en el Administrador de Columna de UPLC Acquity (60 °C). Los dos disolventes de elucion fueron los siguientes: disolvente A = agua acido formico al 0,05 %; disolvente B = MeCN acido formico al 0,045 %. El caudal del eluyente fue 1 ml/min y las caractensticas de la proporcion de la mezcla de elucion en funcion del tiempo t desde el inicio de la elucion se resumen en la siguiente tabla (se usa un gradiente lineal entre cada dos puntos de tiempo consecutivos):
Figure imgf000014_0003
La pureza y la identidad del compuesto se confirmaron ademas por espectroscopfa de RMN (Bruker Avance II 400 MHz UltrashieldTM o Bruker AscendTM 500 equipada con una criosonda de dCh de 5 mm), 1H (400 MHz o 500 MHz), 19F (376 MHz). Los desplazamientos qrnmicos se registran en partes por millon (ppm) respecto de tetrametilsilano (TMS) o triclorofluorometano y las multiplicidades se dan como s (singlete) o m (multiplete).
Las purificaciones por CL-EM preparativa se llevaron a cabo usando las condiciones que se describen a continuacion.
I) CL-EM preparativa (I):
Se uso una columna X-Bridge (Waters C18, 10 pm OBD, 30 x 75 mm). Los dos disolventes de elucion fueron los siguientes: disolvente A = agua NH4OH al 0,5 % (25 %); disolvente B = MeCN. El caudal del eluyente fue 75 ml/min y las caractensticas de la proporcion de la mezcla de elucion en funcion del tiempo t desde el inicio de la elucion se resumen en las tablas siguientes (se usa un gradiente lineal entre cada dos puntos de tiempo consecutivos):
Figure imgf000014_0001
II) CL-EM preparativa (II):
Se uso una columna X-Bridge (Waters C18, 10 pm OBD, 30 x 75 mm). Los dos disolventes de elucion fueron los siguientes: disolvente A = agua NH4OH al 0,5 % (25 %); disolvente B = MeCN. El caudal del eluyente fue 75 ml/min y las caractensticas de la proporcion de la mezcla de elucion en funcion del tiempo t desde el inicio de la elucion se resumen en las tablas siguientes (se usa un gradiente lineal entre cada dos puntos de tiempo consecutivos):
Figure imgf000014_0002
III) CL-EM preparativa (III):
Se uso una columna X-Bridge (Waters C18, 10 pm OBD, 30 x 75 mm). Los dos disolventes de elucion fueron los siguientes: disolvente A = agua acido formico al 0,5 %; disolvente B = MeCN. El caudal del eluyente fue 75 ml/min y las caractensticas de la proporcion de la mezcla de elucion en funcion del tiempo t desde el inicio de la elucion se resumen en las tablas siguientes (se usa un gradiente lineal entre cada dos puntos de tiempo consecutivos):
Figure imgf000015_0001
IV) CL-EM preparativa (IV):
Se uso una columna Atlantis (Waters T3, 10 pm OBD, 30 x 75 mm). Los dos disolventes de elucion fueron los siguientes: disolvente A = agua acido formico al 0,5 %; disolvente B = MeCN. El caudal del eluyente fue 75 ml/min y las caractensticas de la proporcion de la mezcla de elucion en funcion del tiempo t desde el inicio de la elucion se resumen en las tablas siguientes (se usa un gradiente lineal entre cada dos puntos de tiempo consecutivos):
Figure imgf000015_0002
V) CL-EM preparativa (V):
Se uso una columna X-Bridge (Waters C18, 10 pm OBD, 30 x 75 mm). Los dos disolventes de elucion fueron los siguientes: disolvente A = agua NH4OH al 0,5 % (25 %); disolvente B = MeCN. El caudal del eluyente fue 75 ml/min y las caractensticas de la proporcion de la mezcla de elucion en funcion del tiempo t desde el inicio de la elucion se resumen en las tablas siguientes (se usa un gradiente lineal entre cada dos puntos de tiempo consecutivos):
Figure imgf000015_0003
Procedimientos de HPLC quiral preparativa usados:
Las purificaciones por HPLC quiral preparativa se llevaron a cabo usando las condiciones que se describen a continuacion.
I) HPLC quiral preparativa (I):
Se uso una columna ChiralPak IB (5 pm, 30 x 250 mm). El disolvente de elucion fue Hep/EtOH 60/40, ejecutada durante 9 minutos y a un caudal de 40 ml/min.
II) HPLC quiral preparativa (II):
Se uso una columna (R,R) Whelk-01 (10 pm, 50 x 250 mm). El disolvente de elucion fue Hep/EtOH 70/30, ejecutada durante 16,3 minutos y a un caudal de 100 ml/min.
III) HPLC quiral preparativa (III):
Se uso una columna ChiralPak IB (5 pm, 30 x 250 mm). El disolvente de elucion fue Hep/EtOH50/50, ejecutada durante 8 minutos y a un caudal de 34 ml/min.
IV) HPLC quiral preparativa (IV):
Se uso una columna ChiralPak IB (5 pm, 20 x 250 mm). El disolvente de elucion fue Hep/EtOH 50/50, 0,1 % DEA, ejecutada durante 18,7 min. y a un caudal de 16 ml/min.
V) HPLC quiral preparativa (V):
Se uso una columna ChiralPak IB (5 pm, 30 x 250 mm). El disolvente de elucion fue Hep/EtOH 70/30, ejecutada durante 11,8 minutos y a un caudal de 34 ml/min.
VI) HPLC quiral preparativa (VI):
Se uso una columna ChiralPak OZ-H (5 pm, 20 x 250 mm). El disolvente de elucion fue Hep/EtOH 50/50, 0,1 % DEA, ejecutada durante 11 min. y a un caudal de 19 ml/min.
Ejemplo 1: 1-{(R)-4-[4-(2-etoxi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona
1.1. Acido 5-bromo-2-trifluorometil-tiazol-4-carboxMco
A una solucion de acido 2-(tnfluorometil)tiazol-4-carboxflico (3,2 g) en THF anhidro (60 ml) en argon enfriada hasta -78 °C se le anadio n-buLi (1,6 M en hexano, 21,3 ml) por goteo durante 15 min de manera que la temperatura interna no sobrepasara -60 °C. Despues se anadio una solucion de Br2 (0,92 ml) en ciclohexano (8 ml) por goteo para mantener la temperatura interna por debajo de -60 °C. La mezcla resultante se agito a -78 °C durante 2 h y se inactivo cuidadosamente por la adicion de agua (50 ml). Se anadio acido dtrico (10 %) hasta pH = 2 y la mezcla se extrajo con EA. Las capas org. se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad, para obtener 4,15 g de un solido de color pardo, que se uso sin purificacion adicional. CL-EM (A): tR = 0,67 min. F-RMN (CD3OD): -63,57 ppm (s).
1.2. Ester metilico del acido 5-bromo-2-trifluorometil-tiazol-4-carboxMco
A una solucion del compuesto intermedio 1.1 (12 g), MeOH (130 ml) se le anadio H2SO4 (96 %, 6,5 ml) y la mezcla se agito a 70 °C durante 3 h. Despues de enfriarse, la mezcla de reaccion se inactivo con Na2CO3 ac. sat. y el disolvente se desprendio parcialmente por evaporacion. El residuo se diluyo con DCM y se lavo con Na2CO3 ac. sat. (1x), agua (1x) y salmuera (1x) y las fases ac. se extrajeron con DCM (2x). Las capas org. combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se evaporaron a HV, para obtener 12 g de resina de color pardo. CL-EM (A): tR = 0,83 min. F-RMN (CD3OD): -63,59 ppm (s).
1.3. Ester terc-butWco del acido (R)-4-(4-metoxicarbonil-2-trifluorometil-tiazol-5-il)-2-metil-pipemzin-1-carboxWco A una solucion del compuesto intermedio 1.2 (10 g) en MeCN (250 ml) se le anadieron (R)-1-N-Boc-2-metilpiperazina (7,19 g) y DIPEA (8,85 ml) a TA. La mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante 43 h. Despues de enfriarse, la mezcla de reaccion se diluyo con EA y se lavo con agua y salmuera. Las capas ac. se extrajeron con EA. Las capas org. combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad. El producto en bruto se purifico por CC (Biotage, SNAP 340 g, disolvente A: Hep; disolvente B: EA; gradiente en % de B: 10 para 5CV, 10 a 30 para 5CV, 30 para 5CV), para obtener 9,14 g de resina de color amarillo. CL-EM (A): tR = 0,97 minutos; [M+H]+: 410,0.
1.4. Ester terc-butWco del acido (R)-4-(4-carboxi-2-trifluorometil-tiazol-5-il)-2-metil-pipemzin-1-carboxWco
A una solucion del compuesto intermedio 1.3 (4,25 g) en EtOH (40 ml) se le anadio NaOH 1 M (40 ml) a TA y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h 20. El disolvente se desprendio por evaporacion y el residuo se acidifico hasta pH 2 mediante la adicion de acido cftrico ac. (10 %). La capa ac. se extrajo con DCM (3x) y las capas org. combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron hasta la sequedad, para obtener 4,1 g de un solido de color naranja. CL-EM (A): tR = 0,88 minutos; [M+H]+: 395,9.
1.5. Ester terc-butWco del acido (R)-4-(4-bromo-2-trifluorometil-tiazol-5-il)-2-metil-piperazin-1-carboxWco
A una solucion del compuesto intermedio 1.4 (10,17 g) en THF (210 ml) se le anadieron LiBr (2,26 g) y (diacetoxiyodo)benceno (8,45 g) a TA. La suspension resultante se agito a TA durante 1 h 30. La mezcla de reaccion se diluyo con H2O y se extrajo con DCM (3x). Las capas org. combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad. El producto en bruto se purifico por CC (Biotage, cartucho de 340 g SNAP, disolvente A: Hep; disolvente B: EA; gradiente en % de B: 5 para 5CV, 5 a 10 para 3CV), para obtener 9,63 g en forma de solido de color amarillo. CL-EM (A): tR = 1,04 minutos; [M+H]+: 429,2.
1.6. Ester terc-butWco del acido (R)-4-[4-(2-etoxi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-carboxWco
Una mezcla del compuesto intermedio 1.5 (1,63 g), acido 2-etoxipirimidin-5-boronico (778 mg), Pd(PPh3)2Cl2 (152 mg), Na2CO31M (12 ml) en MeCN (12 ml) se agito energicamente a 80 °C en argon durante una noche. La mezcla de reaccion se dejo enfriar hasta TA, se diluyo con H2O y se extrajo con DCM (3x). Las capas org. combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad. El producto en bruto se purifico por CC (Biotage, cartucho de 50 g SNAP, disolvente A: Hep; disolvente B: EA; gradiente en % de B: 10 para 5CV, 10 a 30 para 5CV, 30 para 3CV), para obtener 1,35 g de una resina de color amarillo palido. CL-EM (A): tR = 1,04 minutos;
[M+H]+: 473,9.
1.7. 2-etoxi-5-[5-((R)-3-metil-piperazin-1-il)-2-trifluorometil-tiazol-4-il]-pirimidina
A una solucion del compuesto intermedio 1.6 (1,32 g) en DCM (45 ml) se le anadio TFA (4,28 ml) a TA. La mezcla resultante se agito a TA durante una noche. La mezcla de reaccion se trato con NaOH 1M hasta pH=14 y se extrajo con DCM (3x). Las capas org. combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se secaron a HV, para obtener 1,01 g de un solido de color beis. CL-EM (A): tR = 0,64 minutes; [M+H]+: 374,0.
1.8. (3-Bromo-[1,2,4]triazol-1-il)-acetato, sal de litio
A una solucion de (3-bromo-1H-1,2,4-triazol-1-il)acetato de etilo (200 mg) en THF (0,75 ml) y EtOH (0,75 ml) se le anadio H2O (0,5 ml) seguido de LiOH 2M (0,47 ml). La mezcla de reaccion se agito a TA durante una noche, se separo por evaporacion y el residuo se seco a HV, para obtener 201 mg de un solido de color blanco. CL-EM (A): tR = 0,29 minutos; [M+H]+: 205,9.
1.9. 2-(3-Bromo-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-4-[4-(2-etoxi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-etanona
Una mezcla del compuesto intermedio 1.7 (120 mg), compuesto intermedio 1.8 (76 mg), HATU (159 mg) y DIPEA (82 |jl) en DCM (4 ml) y DMF (1 ml) se agito a TA durante una noche. Se retiro DCM por evaporacion y el producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (IV), para obtener 102 mg de un solido de color blanco. CL-EM (A): tR = 0,9 minutos; [M+H]+: 561,0.
1.10. 1-{(R)-4-[4-(2-etoxi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-isopropenil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona
Una mezcla del compuesto intermedio 1.9 (40 mg), pinacol ester del acido isopropenil boronico (15,1 mg), Pd(PPha)2Cl2 (2,8 mg), Na2CO31M (1 ml) en MeCN (1 ml) se agito energicamente a 80 °C en argon durante 2 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar hasta TA y se evaporo hasta la sequedad. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (I). CL-EM (A): tR = 0,9 minutos; [M+H]+: 523,2.
1.11. 1 -{(R)-4-[4-(2-etoxi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(3-isopropil-[1,2,4]triazol-1 -il)-etanona
Un matraz que contema el compuesto intermedio 1.10 (g), Pd/C (1,5 mg) en MeOH (1 ml) se evacuo y se y recargo con argon (3x), despues se evacuo y se recargo con H2 (3x) y la mezcla de reaccion se agito a tA durante una noche. La mezcla de reaccion se filtro en un filtro de jeringa y el filtrado se evaporo hasta la sequedad. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (IV), para obtener 7 mg de un solido de color blanco. CL-EM (B): tR = 1,11 minutos; [M+H]+: 525,2.
Ejemplo 2: 1-{(R)-4-[4-(2-etoxi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona
2.1. Ester bencWco del acido (3-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico
A una solucion de 3-etil-1H-1,2,4-triazol (2 g) en MeCN (125 ml) se le anadio Cs2CO3 (6,37 g) seguido de bromoacetato de bencilo (3,23 ml). La mezcla de reaccion se agito a TA durante una noche y se evaporo hasta la sequedad. El residuo se absorbio absorbido en EA y se lavo con agua. Las capas ac. se extrajeron con EA (2x) y las capas org. combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purifico por CC (Biotage, cartucho de 100 g SNAP, disolvente A: DCM; disolvente B: DCM/MeOH 8:2; gradiente en % de B: 15 para 4CV, 15 a 100 para 4CV, 100 para 1CV), para obtener 3,89 g como primera fraccion de elucion (mezcla de dos regioisomeros de triazol) y 309 mg como segunda fraccion de elucion ester bendlico del acido ((3-etil-[1,2,4]triazol-4-il)-acetico). La mezcla de regioisomeros se purifico por HPLC quiral preparativa (I). Primera fraccion de elucion: Ester bendlico del acido (5-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico: 1,39 g de aceite de color amarillo. CL­ EM (A): tR = 0,72 minutos; [M+H]+: 246,2. Senal Roesy observada entre CH2CH3 a 2,72 ppm y CH2CO2 a 4,93 ppm. Segunda fraccion de elucion: Ester bendlico del acido (3-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico: 2,08 g de solido amarillo. CL­ EM (A): tR = 0,71 minutos; [M+H]+: 246,2. Senal Roesy observada entre CH a 8,08 ppm (triazol) y CH2CO2 a 4,96 ppm.
2.2. Acido (3-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico
Un matraz que contema ester bendlico del acido (3-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico de la etapa 2.1 (2,06 g), Pd/C (445 mg) en EtOH (20 ml) se evacuo y se recargo con argon (3x), despues se evacuo y se recargo con H2 (3x) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 9 h. La mezcla de reaccion se filtro sobre un tapon de celite y el filtrado se evaporo hasta la sequedad, para obtener 1,27 g de un solido de color blanco. CL-EM (A): tR = 0,25 minutos; [M+H]+: 156.2.
2.3. 1-{(R)-4-[4-(2-etoxi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona
Una mezcla del compuesto intermedio 1.7 (50 mg), compuesto intermedio 2.2 (21 mg), HATU (66 mg) y NEt3 (28 jl) en DCM (1,5 ml) se agito a TA durante una noche. La mezcla de reaccion se evaporo hasta la sequedad y el producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (I), para obtener 15 mg de un solido de color blanco. CL-EM (B): tR = 1,05 minutos; [M+H]+: 511,2.
Ejemplo 3: 2-(3-ferc-butN-[1,2,4]triazoM-M)-1-{(R)-4-[4-(2-etoxi-pirimidm-5-M)-2-trifluorometN-tiazol-5-M]-2-metN-piperazin-1-il}-etanona
3.1. Ester bencWco del acido (3-terc-butil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico
Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 2, etapa 2.1, pero 3-terc-butil-1H-1,2,4-triazol reemplazo al 3-etil-1H-1,2,4-triazol. El compuesto deseado se obtuvo despues de CC como regioisomero unico. CL-EM (A): tR = 0,73 minutos; [M+H]+: 274,1.
3.2. Acido (3-terc-butil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico
Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 2, etapa 2.2, pero el compuesto intermedio 3.1 reemplazo al ester bendlico del acido (3-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico. CL-EM (A): tR = 0,36 minutos;
[M+H]+: 184,3.
3.3. 2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-4-[4-(2-etoxi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-etanona
Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 2 etapa 2.3, pero el compuesto intermedio 3.2 reemplazo a los compuestos intermedios 2,2. El compuesto deseado se purifico por CL-EM Prep. (IV). CL-EM (A): tR = 0,84 minutos; [M+H]+: 539,1.
Ejemplo 4: 1-{(R)-4-[4-(2-etoxi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-metoximetil-[1.2.4] triazol-1-il)-etanona
4.1. Ester bencWco del acido (3-metoximetil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico
Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 2, etapa 2.1, pero 3-(metoximetil)-1H-1,2,4-triazol reemplazo al 3-etil-1H-1,2,4-triazol. El producto en bruto se purifico por dos CC (1. Biotage, cartucho de 10 g SNAP, disolvente A: DCM; disolvente B: DCM/MeOH 8:2; gradiente en % de B: 5 para 7CV, 5 a 15 para 3CV, 15 para 3CV. 2. Biotage, cartucho de 10 g SNAP, disolvente A: DCM; disolvente B: DCM/MeOH 8:2; gradiente en % de B: 5 para 5CV, 5 a 10 para 3CV, 10 para 3CV, 10 a 15 para 3CV) para obtener dos regioisomeros:
Primera fraccion de elucion: Ester bendlico del acido (5-metoximetil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico: aceite incoloro. CL-EM (A): tR = 0,71 minutos; [M+H]+: 262,2.
Segunda fraccion de elucion: Ester bendlico del acido (3-metoximetil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico: aceite incoloro. CL-EM (A): tR = 0,67 minutos; [M+H]+: 262,1. Senal Roesy observada entre CH (triazol) a 8,17 ppm y NCH2CO2 a 5,01 ppm.
4.2. Acido (3-metoximetil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico
Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 2, etapa 2.2, pero el ester bendlico del acido (3-metoximetil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico de la etapa 4.1 reemplazo al ester bendlico del acido (3-etil-[1.2.4] triazol-1-il)-acetico. CL-EM (A): tR = 0,24 minutos; [M+H]+: 172,0.
4.3. 1-{(R)-4-[4-(2-etoxi-pirimidin-5-il)-2-tnfluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-metoximetil-[1,2,4]tnazol-1-il)-etanona
Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 2, etapa 2.3, pero el compuesto intermedio 4.2 reemplazo al compuesto intermedio 2.2. El compuesto deseado se purifico por CL-EM Prep. (IV). CL­ EM (B): tR = 1,02 minutos; [M+H]+: 527,2.
Ejemplo 5: Amida del acido 1-(2-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazm-1-M}-2-oxo-etN)-1H-[1,2,4]triazol-3-carboxflico
5.1. Ester terc-butWco del acido (R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-carboxWco
Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.6, pero el acido 2-(trifluorometil)pirimidin-5-il-boronico reemplazo al acido 2-etoxipirimidin-5-boronico. CL-EM (A): tR = 1,06 minutos;
[M+H]+: 497,9.
5.2. 5-[5-((R)-3-metil-piperazin-1-il)-2-trifluorometil-tiazol-4-il]-2-trifluorometil-pirimidina, como sal de clorhidrato Una mezcla del compuesto intermedio 5.1 (2,3 g) en HCl (10,2 ml, 4M en dioxano) se agito a TA durante 3 h. La suspension de color blanca se filtro, el filtrado se lavo con Et2O y se seco a HV para producir 1,6 g de un solido de color blanco. CL-EM (A): tR = 0,72 minutos; [M+H++CHaCN]+: 438,9.
5.3. 1-(2-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-1H-
[1.2.4] triazol-3-carbonitrilo
Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 2, etapa 2.3, pero el acido 2-(3-ciano-1H-1,2,4-triazol-1-il)acetico reemplazo al compuesto intermedio 2.2 y el compuesto intermedio 5.2 reemplazo al compuesto intermedio 1.7. El compuesto deseado se purifico por CL-EM Prep. (IV). CL-EM (B): tR = 1,19 minutos;
[M+H]+: 532,1.
5.4. Amida del acido 1-(2-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)- 1H-[1,2,4]triazol-3-carboxWco
A una solucion del compuesto intermedio 5.3 (18 mg) en DCM (0,1 ml) se le anadio H2SO4 conc. (0,1 ml) y la emulsion resultante se agito energicamente durante 4 h 15. La mezcla de reaccion se anadio en porciones a una mezcla de NH4OH (25 %) y hielo y la capa ac. se extrajo con DCM (5x). Las capas org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se evaporaron y se secaron a HV. La purificacion por TLC Prep. (DCM/MeOH 95:5) proporciono 9 mg de un solido de color blanco. CL-EM (A): tR = 0,82 minutos; [M+H]+: 550,0.
Ejemplo 6:2-(3-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona
Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 2, etapa 2.3, pero el compuesto intermedio 5.2 reemplazo al compuesto intermedio 1.7. El compuesto deseado se purifico por CL-EM Prep. (IV). CL­ EM (A): tR = 0,89 minutos; [M+H]+: 535,0.
Ejemplo 7 : 2-(3-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona
7.1. Ester bencWco del acido (3-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico y ester bencWco del acido (5-isopropil-[1.2.4] triazol-1 -il)-acetico
Estos compuestos se prepararon usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 3, etapa 3.1, pero 3-isopropil-1H-1,2,4-triazol reemplazo al 3-etil-1H-1,2,4-triazol. La mezcla de regioisomeros se purifico por HPLC quiral preparativa (II). ,
Primera fraccion de elucion: Ester bendlico del acido (3-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico. CL-EM (A): tR = 0,76 minutos; [M+H]+: 260,2. Senal Roesy observada entre CH2 a 4,96 ppm y CH (triazol) a 8,08 ppm.
Segunda fraccion de elucion: Ester bendlico del acido (5-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico. CL-EM (A): tR = 0,76 minutos; [M+H]+: 260,2. Senal Roesy observada entre CH2 a 4,96 ppm y CH (isopropilo) a 2,97 ppm.
7.2. Acido (3-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico y acido (5-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico
Se preparo acido (3-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 2, etapa 2.2, pero el ester bendlico del acido (3-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico de la etapa 7.1 reemplazo al compuesto intermedio 2.1. CL-EM (A): tR = 0,30 minutos; [M+H]+: 170,2.
Alternativamente, la mezcla de regioisomeros de la etapa 7.1 se uso para producir una mezcla de acido (3-isopropil-[1.2.4] triazol-1-il)-acetico y acido (5-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico.
7.3. 2-(3-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona
Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 2, etapa 2.3, pero el compuesto intermedio 5.2 reemplazo al compuesto intermedio 1.7 y la mezcla de regioisomeros de la etapa 7.2 reemplazo al compuesto intermedio 2.2. El compuesto deseado se purifico por CL-EM Prep. (IV) seguida de HPLC quiral preparativa (VI).
Primera fraccion de elucion de HPLC quiral preparativa: 2-(3-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona. c L-EM (b ): tR = 1,17 minutos; [M+H]+: 549,2.
Ejemplo 8: 2-(3-ferc-butN-[1,2,4]triazoM-M)-1-{(R)-2-metM-4-[2-trifluorometN-4-(2-trifluorometN-pirimidm-5-N)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona
Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 2, etapa 2.3, pero el compuesto intermedio 5.2 reemplazo al compuesto intermedio 1.7 y el compuesto intermedio 3.2 reemplazo al compuesto intermedio 2.2.
El compuesto deseado se purifico por CL-EM Prep. (II). CL-EM (B): tR = 1,23 minutos; [M+H]+: 563,2.
Ejemplo 9: 2-(3-metoximetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona
Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 2, etapa 2.3, pero el compuesto intermedio 5.2 reemplazo al compuesto intermedio 1.7 y el compuesto intermedio 4.2 reemplazo al compuesto intermedio 2.2. El compuesto deseado se purifico por CL-EM Prep. (I). CL-EM (B): tR = 1,09 minutos; [M+H]+: 551,2.
Ejemplo 10: 2-(3-hidroximetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona
A la solucion del Ejemplo 9 (25 mg) en DCM (1 ml) se le anadio a -30 °C BBr3 (58 pl; 1M en DCM) en argon y la suspension resultante se agito a 0 °C durante 3 h. La mezcla de reaccion se inactivo con H2O, se diluyo con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con EA (3x). Las capas org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad. La CL-EM Prep. (IV) proporciono 5 mg de polvo blanco. CL­ EM (A): tR = 0,81 minutos; [M+H]+: 537,1.
Ejemplo 11: 1-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-propil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona
11.1. Ester bencWco del acido (3-propil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico
Estos compuestos se prepararon usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 2, etapa 2.1, pero el 3-propil-1H-1,2,4-triazol reemplazo al 3-etil-1H-1,2,4-triazol. La mezcla de regioisomeros se purifico por HPLC quiral preparativa (IN). ,
Primera fraccion de elucion: Ester bendlico del acido (5-propil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico. CL-EM (A): tR = 0,77 minutos; [M+H]+: 260,1. Senal Roesy observada entre CH2CO2 a 4,95 ppm y CH2CH2CH3 a 2,65 ppm.
Segunda fraccion de elucion: Ester bendlico del acido (3-propil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico. CL-EM (A): tR = 0,76 minutos; [M+H]+: 260,1. Senal Roesy observada entre CH2CO2 a 4,96 ppm y CH (triazol) a 8,08 ppm.
11.2. Acido (3-propil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico
Estos compuestos se prepararon usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 2, etapa 2.2, pero el ester bendlico del acido (3-propil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico de la etapa 11.1 reemplazo al compuesto intermedio 2.1. CL­ EM (A): tR = 0,35 minutos; [M+H]+: 170,4.
11.3. 1-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-propil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona
Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 2, etapa 2.3, pero el compuesto intermedio 5.2 reemplazo al compuesto intermedio 1.7 y el compuesto intermedio 11.2 reemplazo al compuesto intermedio 2.2. El compuesto deseado se purifico por CL-Em Prep. (I). CL-EM (B): tR = 1,17 minutos; [M+H]+: 548,9.
Ejemplo 12: 2-[3-(1-hidroxi-etil)-[1,2,4]triazol-1-il]-1-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona
12.1. Ester bencWco del acido (3-acetil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico
Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 2, etapa 2.1, pero 1-(1H-1,2,4-triazol-5-il)etanona reemplazo al 3-etil-1H-1,2,4-triazol. El producto en bruto se purifico por CC (Biotage, cartucho de 10 g SNAP, disolvente A: Hep; disolvente B: EA; gradiente en % de B: 30 para 4CV, 30 a 70 para 4CV, 70 para 2CV, 70 a 100 para 2CV, 100 para 2CV) para producir el regioisomero de triazol deseado como segunda fraccion. CL-EM (A): tR = 0,7 minutos; [M+H]+: 260,1. Senal Roesy observada entre CH (triazol) a 8,28 ppm y CH2 a 5,1 ppm.
12.2. Acido (3-acetil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico
Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 2, etapa 2.2, pero el compuesto intermedio 12.1 reemplazo al compuesto intermedio 2.1. CL-EM (A): tR = 0,25 minutos; [M+H]+: 170,0.
12.3. 2-(3-acetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona
Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 2, etapa 2.3, pero el compuesto intermedio 5.2 reemplazo al compuesto intermedio 1.7 y el compuesto intermedio 12.2 reemplazo al compuesto intermedio 2.2. El compuesto deseado se purifico por CL-Em Prep. (I). CL-EM (A): tR = 0,89 minutos; [M+H]+: 549,0.
12.4. 2-[3-(1-hidroxi-etil)-[1,2,4]triazol-1-il]-1-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona
A una solucion de color amarillo palido del compuesto intermedio 12.3 (40 mg) en THF (0,75 ml) y EtOH (0,25 ml) se le anadio NaBH4 (1,4 mg) a 0 °C en argon y la mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1 h 30. Despues se anadio un segundo lote de NaBH4 (0,7 mg) y la mezcla se agito adicionalmente durante 2 h 20. La mezcla de reaccion se evaporo hasta la sequedad, el residuo se suspendio en EA y se anadio NH4CI ac. sat. y se dejo agitar durante 30 min. a TA. Las capas se separaron y la capa org. se lavo con salmuera 1x. Las capas ac. se volvieron a extraer con EA (2x). Las capas org. combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad. La purificacion por TLC Prep. (DCM/MeOH 95/5) proporciono 10 mg de un solido de color blanco. CL-EM (a ): tR = 0,82 minutos; [M+H]+: 551,1.
Ejemplo 13: 2-[3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-[1,2,4]triazol-1-il]-1-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona
A una suspension del compuesto intermedio 12.3 (40 mg) en Et2O (0,75 ml) se le anadio MeMgBr (48 pl; 3M en Et2O) a -20 °C y la suspension resultante se agito a TA durante 1 h 30. La mezcla de reaccion se inactivo por la adicion de NH4Cl ac. sat. y la capa ac. se extrajo con EA (3x). Las capas org. combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad. La purificacion por CL-EM Prep. (IV) proporciono 7 mg de polvo de color blanco. CL-EM (A): tR = 0,84 minutos; [M+H]+: 565,1.
Ejemplo 14: 1-{(R)-4-[4-(2-cidobutoxi-pirimidm-5-M)-2-trifluorometN-tiazol-5-M]-2-metN-piperazm-1-M}-2-(3-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona
14.1. Ester terc-butWco del acido (R)-4-[4-(2-cidobutoxi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-carboxWco
Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.6, pero acido 2-(ciclobutoxi)pirimidin-5-boronico reemplazo al acido 2-etoxipirimidin-5-boronico. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (II) en lugar de CC. CL-EM (A): tR = 1,08 minutos; [M+H]+: 500,1.
14.2. 2-ddobutoxi-5-[5-((R)-3-metil-piperazin-1-il)-2-trifluorometil-tiazol-4-il]-pirimidina, como sal de clorhidrato Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 5, etapa 5.2, pero el compuesto intermedio 14.1 reemplazo al compuesto intermedio 5.1. CL-EM (A): tR = 0,71 minutos; [M+H]+: 400,1.
14.3. 1-{(R)-4-[4-(2-cidobutoxi-pirimidin-5-il)-2-tnfluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-isopropil-[1.2.4] triazol-1-il)-etanona
Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 2, etapa 2.3, pero el compuesto intermedio 14.2 reemplazo al compuesto intermedio 1.7 y la mezcla regioisomerica de la etapa 7.2 reemplazo al compuesto intermedio 2.2. El producto en bruto se purifico por CC (DCM/MeOH 97:3) seguida de CL-EM Prep. (I) y HPLC quiral preparativa (IV).
Segunda fraccion de elucion (HPLC quiral preparativa): 1-{(R)-4-[4-(2-ciclobutoxi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona: Cl-EM (B): tR = 1,21 minutos; [M+H]+: 551,3. Senal Roesy observada entre CH2 a 5,14-5,37 ppm y CH (triazol) a 8,36 ppm.
Ejemplo 15: 1-{(R)-4-[4-(2-ciclopropil-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-etil-[1.2.4] triazol-1-il)-etanona
15.1. Ester terc-butWco del acido (R)-4-[4-(2-ciclopropil-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-carboxWco
Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.6, pero 2-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina reemplazo al acido 2-etoxipirimidin-5-boronico. CL-EM (A): tR = 1,06 minutos; [M+H]+: 470,3.
15.2. 2-ciclopropil-5-[5-((R)-3-metil-piperazin-1-il)-2-trifluorometil-tiazol-4-il]-pirimidina, como sal de clorhidrato Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 5, etapa 5.2, pero el compuesto intermedio 15.1 reemplazo al compuesto intermedio 5.1. CL-EM (A): tR = 0,6 minutos; [M+H]+: 370,1.
15.3. 1 -{(R)-4-[4-(2-ciclopropil-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(3-etil-[1,2,4]triazol-1 -il)-etanona
Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 2, etapa 2.3, pero el compuesto intermedio 15.2 reemplazo al compuesto intermedio 1.7. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (IV). CL­ EM (B): tR = 1,07 minutos; [M+H]+: 507,2.
Ejemplo 16: 1-{(R)-4-[4-(2-cidopropN-pirimidm-5-M)-2-trifluorometN-tiazol-5-M]-2-metN-piperazm-1-M}-2-(3-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona
Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 2, etapa 2.3, pero el compuesto intermedio 15.2 reemplazo al compuesto intermedio 1.7 y el acido (3-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico de la etapa 7.2 reemplazo al compuesto intermedio 2.2. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (IV). CL-EM (A): tR =
0,8 minutos; [M+H]+: 521,2.
Ejemplo 17: 2-(3-ferc-butiK1,2,4]triazoM-M)-1-{(R)-4-[4-(2-cidopropN-pirimidm-5-M)-2-trifluorometN-tiazol-5-N]-2-metil-piperazin-1-il}-etanona
Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 2, etapa 2.3, pero el compuesto intermedio 15.2 reemplazo al compuesto intermedio 1.7 y el compuesto intermedio 3.2 reemplazo al compuesto intermedio 2.2. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (IV). CL-EM (B): tR = 1,18 minutos; [M+H]+: 535,2.
Ejemplo 18: 1-{(R)-4-[4-(2-ciclopropil-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-metoximetil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona
Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 2, etapa 2.3, pero el compuesto intermedio 15.2 reemplazo al compuesto intermedio 1.7 y el compuesto intermedio 4.2 reemplazo al compuesto intermedio 2.2. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (IV). CL-EM (A): tR = 0,75 minutos; [M+H]+: 523,2.
Ejemplo 19: 1-{(R)-4-[4-(2-etoxi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-metil-[1.2.4] triazol-1-il)-etanona
19.1. Ester bencWco del acido (3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico
Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 2, etapa 2.1, pero 3-metil-1H-1,2,4-triazol reemplazo al 3-etil-1H-1,2,4-triazol. La mezcla de regioisomeros se purifico por HPLC quiral preparativa (V).
Primera fraccion de elucion: Ester bendlico del acido (5-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico. CL-EM (A): tR = 0,68 minutos; [M+H]+: 232,16. 1H-RMN (CDCls): 7,83 (s, 1H); 7,40-7,33 (m, 5H); 5,23 (s, 2H); 4,93 (s, 2H); 2,43 (s, 3H).
Senal Roesy observada entre CH2CO2 a 4,93 ppm y CH3 a 2,43 ppm.
Segunda fraccion de elucion: Ester bendlico del acido (3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico. CL-EM (A): tR = 0,67 minutos; [M+H]+: 232,16, 1H-RMN (CDCla): 8,05 (s, 1H); 7,40-7,30 (m, 5H); 5,23 (s, 0,95H, CH2); 4,93-4,88 (3s, 2H);
2,42 (s, 3H). Senal Roesy observada entre CH (triazol) a 8,05 ppm y CH2CO2 a 4,93-4,88 ppm.
19.2. Acido (3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico
Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 2, etapa 2.2, pero el ester bendlico del acido (3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico de la etapa 19.1 reemplazo al compuesto intermedio 2.1. CL-EM (A): tR =
0,18 minutos; [M+H]+: 142,22.
19.3. 1-{(R)-4-[4-(2-etoxi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona
Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 2, etapa 2.3, pero el compuesto intermedio 19.2 reemplazo al compuesto intermedio 2.2. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (V). CL EM (A): tR = 0,81 minutos; [M+H]+: 497,1.
Ejemplo 20: 2-(3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona
Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 2, etapa 2.3, pero el compuesto intermedio 5.2 reemplazo al compuesto intermedio 1.7 y el compuesto intermedio 19.2 reemplazo al compuesto intermedio 2.2. Se uso DIPEA en lugar de NEt3. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (III). CL-EM (A): tR
= 0,87 minutos; [M+H]+: 521,0.
Ejemplo 21: 1-{(R)-4-[4-(2-ciclopropil-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-metil-[1.2.4] triazol-1-il)-etanona
Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 2, etapa 2.3, pero el compuesto intermedio 15.2 reemplazo al compuesto intermedio 1.7 y el compuesto intermedio 19.2 reemplazo al compuesto intermedio 2.2. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (V). CL-EM (A): tR = 0,81 minutos; [M+H]+: 493,1.
II. ENSAYOS BIOLOGICOS
A) Ensayo FLIPR: La bioactividad de los compuestos se evalua en una lectora de placas de imagenes fluorometricas (FLIPR: Molecular Devices) usando celulas CHO-K1 modificadas geneticamente que expresan el CXCR3A humano (GenBank: AY242128) acopladas a una protema G (Galpha(16)). Las celulas se plaquetan el dfa anterior al bioensayo en medio F12 suplementado con 10% FBS y G418 y antibioticos de higromicina para mantener la seleccion recombinante. En el dfa del bioensayo, las celulas se lavan y se cargan de tintura durante 1 hora con Fluo-4-AM (Invitrogen) en Solucion Salina Balanceada de Hank (Invitrogen), tamponada con Hepes 20 mM a pH 7,4 y bicarbonato de sodio (0,038 %), que contiene 5 mM de probenecid. Este tampon, pero sin la tintura y con un contenido de probenecid a una concentracion de 2,5 mM, se usa tambien para las etapas de lavado (tampon de lavado); o sin tintura ni probenecid, pero suplementado con 0,1 % de BSA, para las etapas de dilucion del compuesto (tampon de dilucion). Se lavan las celulas sin exceso de tintura y se anaden 60 microlitros de tampon de lavado. Las soluciones madre de los compuestos de prueba se constituyen a una concentracion de 10 mM en DMSO y se diluyen en forma seriada en tampon de dilucion hasta las concentraciones que son necesarias para las curvas de respuesta a las dosis de inhibicion. Despues de un lapso de incubacion de 10 minutos a 37 °C, se transfieren 10 microlitros de cada dilucion de compuesto de una placa de compuesto a la placa que contiene las celulas recombinantes en el equipo de FLIPR de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Despues de las lecturas basales, se anaden 10 microlitros de agonista CXCL10 a una concentracion de 20 nM (de Peprotech), usando nuevamente el equipo de FLIPR. Los cambios en la fluorescencia son monitoreados antes y despues de la adicion de los compuestos de prueba. Los valores de los picos de emision por encima del nivel de base despues del agregado de CXCL10 son exportados despues de la resta de la lmea de base.
B) Ensayo de internalizacion del receptor (RIA): Las soluciones madre de los compuestos de prueba se constituyen a una concentracion de 10 mM en DMSO y se diluyen en forma seriada en PBS que contiene 0,5 % de BSA hasta las concentraciones que son necesarias para las curvas de respuesta a las dosis de inhibicion. Los compuestos diluidos se mezclan entonces con un volumen igual de CXCL10 (Peprotech) diluido en PBS. Se anade sangre venosa humana completa anticoagulada a la mezcla, que despues se incuba en una incubadora de CO2 a 37 °C para permitir la internalizacion del receptor mediada por el ligando (la concentracion final de CXCL10 es 9 nM). Despues de 30 min, se mezcla la sangre con anticuerpos espedficos CXCR3 y CD4 marcados con fluorescencia (Becton Dickinson) y se incuba sobre hielo durante 10 minutos. Las muestras se mezclan entonces con solucion de lisado BD FACS (Becton Dickinson) a fin de eliminar los globulos rojos. Despues de lavar las celulas con PBS que contiene 0,5% de BSA, las muestras son analizadas en un citometro de flujo (FACS Canto II, Becton Dickinson). Para el analisis de la informacion con software FACSDiva (Becton Dickinson), se determino la fluorescencia promedio correspondiente a la expresion de CXCR3 en la superficie celular en celulas CD4 positivas.
Los valores calculados de CI50 pueden fluctuar dependiendo del desempeno diario del ensayo. Las fluctuaciones de esta clase son conocidas por las personas expertas en la materia. En el caso en el que se han determinado valores de CI50 varias veces para el mismo compuesto, se indican los valores promedio. La informacion sobre el ensayo FLIPR esta ilustrada en la Tabla 1 y sobre el ensayo de internalizacion del receptor (RIA), en la Tabla 2.
Tabla 1
Figure imgf000023_0001
Tabla 2
Figure imgf000023_0002
continuacion
Figure imgf000024_0001
C) Ensayo hERG Q-Patch: Los compuestos son evaluados por bloque del canal hERG K usando celulas CHO que expresan de manera estable el gen hERG (numero de acceso U04270, bSys, Witterswil, Suiza) y la plataforma robotica QPatch (Sophion, Ballerup, Dinamarca) en modo monocelda a temperatura ambiente. Las celulas se cultivan en matraces de cultivo a 37 °C en 5% de CO2, en medio de cultivo (mezcla de nutrientes F-12 de Ham, Invitrogen 21765-029) suplementado con 9% (v/v) de suero de ternera fetal, 0,9% de Penicilina/Estreptomicina (10,000 U/ml, Invitrogen 15140148), 100 |jg/ml de Higromicina B (Invitrogen 10687010). Cuando las celulas alcanzan ~80 % de confluencia (cada 2-3 dfas), se dividen para cultivo ulterior o se usan para electrofisiologfa. Para el cultivo ulterior, las celulas son desprendidas con 0,25 % de solucion de Tripsina EDTA (Invitrogen 25200-056) y se vuelve a sembrar una fraccion de las celulas (10-30 %) en medio de cultivo. Para electrofisiologfa, el dfa del experimento, las celulas se desprenden con 0,25 % de solucion de Tripsina EDTA y todas las celulas son suspendidas en medio de suspension (293 SFM II, Invitrogen 11686-029) suplementado con Hepes 20 mM y 0,04 mg/ml de inhibidor de Tripsina. Las celulas son mantenidas en medio de suspension a 32-35 °C en el robot QPatch hasta el uso, momento en el cual se transfieren las almuotas a la solucion extracelular (en mM: NaCl 150; KCl 4; CaCl2 1,2; MgCh 1; HEPES 10; pH 7,4 con NaOH) que contiene 0,3 % v/v de DMSO y son aplicadas en las placas de ensayo. Se miden las corrientes K+ con la tecnica de fijacion de membrana "patch-voltage-damp" en la configuracion de celulas completas con la solucion interna (en mM: KCl, 140; NaCl, 10; MgCh, 1; HEPES, 10; EGTA, 5; pH = 7,2 con KOH). Las corrientes son filtradas con paso bajo usando el filtro interno Bessel del robot QPatch con una frecuencia de corte de 2 kHz y son digitalizadas a 10 kHz. Las corrientes de cola K+ son producidas a partir de un voltaje de retencion de -80 mV por una despolarizacion de 500-ms a 20 mV seguida de una repolarizacion de 500-ms a -40 mV; las amplitudes de corrientes de cola se miden al final de la repolarizacion hasta -40 mV. El patron de impulsos se repite cada 10 s durante el experimento, la corriente K+ de lmea de base se mide despues de 3 min. en solucion extracelular, despues se aplica la solucion de prueba que contiene compuesto y la corriente K+ en presencia de compuesto se mide 3 minutos despues de la aplicacion a las celulas. La respectiva solucion de prueba se prepara (1) disolviendo el compuesto de prueba en DMSO puro, (2) diluyendo esta solucion de DMSO en solucion extracelular y (3) anadiendo mas DMSO, de tal modo que la solucion de prueba final tenga una concentracion de 300 nM o 3000 nM del compuesto de prueba y contenga 0,3 % v/v de DMSO. Los efectos del compuesto son cuantificados como % de bloque dividiendo la corriente en presencia de compuesto por la corriente de lmea de base; se llevan a cabo dos o tres experimentos para cada compuesto y el valor final representa la media de los resultados de cada experimento.
Figure imgf000024_0002
continuacion
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Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Formula (I)
Figure imgf000026_0001
en la que
R1 representa alquilo (C1-4), alcoxi (C1-2)-alquilo (C1-2), hidroxi-alquilo (C1-4) o -C(O)NH2; y
R2 representa cicloalquilo (C3-6), alcoxi (C1.4), cicloalcoxi (C3.6) o fluoroalquilo (C1.2);
o una sal del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que
R1 representa alquilo (C1.4), alcoxi (C1-2)-alquilo (C1.2) o hidroxi-alquilo (C1.4); y
R2 representa cicloalquilo (C3-6), alcoxi (C1-4) o fluoroalquilo (C1.2);
o una sal del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que
R1 representa etilo, n-propilo, /so-propilo, ferc-butilo, metoxi-metilo o 1-hidroxi-etilo; y R2 representa ciclopropilo, etoxi o trifluorometilo;
o una sal del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que
R1 representa alquilo (C1-4), alcoxi (C1-2)-alquilo (C1-2), hidroxi-alquilo (C1.4) o -C(O)NH2; y
R2 representa fluoroalquilo (C1-2);
o una sal del mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1,2 o 4, en el que
R1 representa alquilo (C1-4);
o una sal del mismo.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que
R1 representa etilo, n-propilo, /so-propilo o ferc-butilo;
o una sal del mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5 o 6, en el que
R2 representa cicloalquilo (C3-6);
o una sal del mismo.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5 o 6, en el que
R2 representa alcoxi (C1-4);
o una sal del mismo.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5 o 6, en el que
R2 representa fluoroalquilo (C1-2);
o una sal del mismo.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado del grupo que consiste en:
1-{(R)-4-[4-(2-etoxi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona;
1- {(R)-4-[4-(2-etoxi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona;
2- (3-ferc-butil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-4-[4-(2-etoxi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-etanona;
1- {(R)-4-[4-(2-etoxi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-metoximetil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona;
amida del acido 1-(2-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-1H-[1,2,4]triazol-3-carbox^lico;
2- (3-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona;
2-(3-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona;
2-(3-ferc-butil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona;
2-(3-metoximetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona;
2-(3-hidroximetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona;
1-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-propil-[1,2,4]triazol-1- il)-etanona;
2- [3-(1-hidroxi-etil)-[1,2,4]triazol-1-il]-1-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona;
2-[3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-[1,2,4]triazol-1-il]-1-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona;
1-{(R)-4-[4-(2-ciclobutoxi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona;
1-{(R)-4-[4-(2-ciclopropil-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona;
1-{(R)-4-[4-(2-ciclopropil-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-isopropil-[1,2,4]triazol-1- il)-etanona;
2- (3-ferc-butil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-4-[4-(2-ciclopropil-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-etanona;
1-{(R)-4-[4-(2-ciclopropil-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-metoximetil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona;
1- {(R)-4-[4-(2-etoxi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona;
2- (3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona; y
1-{(R)-4-[4-(2-ciclopropil-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona;
o una sal del mismo.
11. Una composicion farmaceutica que comprende, como principio activo, un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente terapeuticamente inerte.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevencion o tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades infecciosas, rechazo de trasplante, fibrosis, trastornos neurodegenerativos y cancer.
14. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la preparacion de un medicamento para la prevencion o tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades infecciosas, rechazo de trasplante, fibrosis, trastornos neurodegenerativos y cancer.
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