ES2928447T3 - Compuestos químicos - Google Patents

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David Harrison
Alan Paul Watt
Nicolas Boutard
Charles-Henry Fabritius
Michal Galezowski
Piotr Kowalczyk
Oleksandr Levenets
Jakub Woyciechowski
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Nodthera Ltd
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Abstract

La presente descripción se refiere a compuestos de Fórmula (I): ya sus sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, métodos de uso y métodos para su preparación. Los compuestos descritos en este documento inhiben la maduración de citocinas de la familia IL-1 al inhibir los inflamasomas y pueden usarse en el tratamiento de trastornos en los que está implicada la actividad del inflamasoma, tales como, entre otras, enfermedades autoinflamatorias y autoinmunes y cánceres. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos químicos
La presente divulgación se refiere a compuestos novedosos particulares o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que poseen actividad inhibidora de inflamasomas y, por consiguiente, son útiles en procedimientos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La presente divulgación también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y a estos compuestos para su uso en el tratamiento de trastornos en los que la actividad de inflamasoma está implicada, tales como enfermedades autoinflamatorias y autoinmunitarias.
Antecedentes
Las enfermedades autoinmunitarias están asociadas con la sobreproducción de factores proinflamatorios. Uno de ellos es la interleucina-1 (IL-1), producida por macrófagos, monocitos, fibroblastos activados y otros componentes del sistema inmunitario innato tales como células dendríticas, que está involucrada en una diversidad de actividades celulares, incluidas la proliferación, la diferenciación y la apoptosis celular. Seth L. et al., Rev. Inmunol. 2009.
27:621-68).
Las citoquinas de la familia IL-1 son muy activas y, como mediadores de la inflamación importantes, se asocian principalmente con la inflamación aguda y crónica. Sims J. et al., Nature Reviews Immunology 10, 89-102 (febrero de 2010)). La sobreproducción de IL-1 se considera un mediador de algunas enfermedades autoinmunitarias y autoinflamatorias. Las enfermedades autoinflamatorias se caracterizan por inflamación recurrente y no provocada en ausencia de autoanticuerpos, infección o linfocitos T específicos de antígeno.
Las citoquinas proinflamatorias de la superfamilia IL-1 incluyen IL-1 a, IL-1 p, IL-18 e IL-36a, p, A y se producen en respuesta a patógenos y otros estresores celulares como parte de una respuesta inmunitaria innata del huésped. A diferencia de muchas otras citoquinas secretadas que se procesan y se liberan a través del aparato secretor celular estándar que consiste en el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi, los miembros de la familia IL-1 carecen de las secuencias líder requeridas para la entrada al retículo endoplásmico y, por lo tanto, se retienen intracelularmente tras la traducción. Además, IL-1 p, IL-18 e IL-36a, p, A se sintetizan como procitoquinas que requieren activación proteolítica para convertirse en ligandos óptimos para la unión a sus receptores afines en las células diana. En el caso de IL-1 a, IL-1 p e IL-18, ahora se aprecia que un complejo proteico multimérico conocido como inflamasoma es responsable de la activación de las proformas de IL-1p e IL-18 y de la liberación de estas citoquinas extracelularmente. Un complejo de inflamasoma generalmente consiste en una molécula sensora, tal como un NLR (receptor similar al dominio de oligomerización de nucleótidos (NOD)), una molécula adaptadora ASC (proteína tipo punto asociada a apoptosis que contiene un CARD (dominio de reclutamiento de caspasa)) y procaspasa-1. En respuesta a una diversidad de "señales de peligro", que incluyen patrones de moléculas asociados a patógenos (PAMP) y patrones moleculares asociados a peligro (DAMP), las subunidades de un inflamasoma se oligomerizan para formar una estructura supermolecular dentro de la célula. Los PAMP incluyen moléculas tales como peptidoglicano, ADN o ARN vírico y ADN o ARN bacteriano. Los DAMP, por otra parte, consisten en un amplio abanico de desencadenantes estériles endógenos que incluyen cristales de urato monosódico, sílice, alumbre, asbesto, ácidos grasos, ceramidas, cristales de colesterol y agregados de péptido beta-amiloide. El ensamblaje de una plataforma de inflamasomas facilita la autocatálisis de la procaspasa-1, lo que produce una cisteína proteasa altamente activa responsable de la activación y liberación de pro-IL-1 p y pro-IL-18. Por lo tanto, la liberación de estas citoquinas altamente inflamatorias se produce solo en respuesta a sensores del inflamasoma que detectan y responden a señales de peligro moleculares específicas.
En los seres humanos, 22 proteínas NLR se dividen en cuatro subfamilias NLR según sus dominios N-terminales. El NLRA contiene un dominio CARD-AT, el NLRB (NAIP) contiene un dominio BIR, el NLRC (incluidos NOD1 y NOD2) contiene un dominio CARD y el NLRP contiene un dominio de pirina. Múltiples miembros de la familia n Lr están asociados con la formación de inflamasomas, incluidos NLRP1, NLRP3, NLRP6, NLRP7, NLRP12 y NLRC4 (IPAF). Otras dos estructuras de inflamasomas estructuralmente distintas que contienen un dominio PYHIN (proteína que contiene dominio de pirina y HIN), a saber, ausente en el melanoma 2 (AIM2) y proteína 16 inducible por IFNA (IFI16) (Latz et al., Nat Rev Immunol 201313(6) 397-311) sirven como sensores de ADN intracelular.
Requerir el ensamblaje de una plataforma de inflamasomas para lograr la activación y la liberación de IL-1 e IL-18 a partir de monocitos y macrófagos garantiza que su producción se orqueste cuidadosamente a través de un proceso de 2 etapas. En primer lugar, la célula debe encontrar un ligando de cebado (tal como el ligando del receptor TLR4 LPS, o una citoquina inflamatoria tal como TNFa) que dé lugar a la transcripción dependiente de NP k B de NLRP3, pro-IL-1 p y pro-IL-18. Las procitoquinas recién traducidas permanecen intracelularmente e inactivas a menos que las células productoras encuentren una segunda señal que dé lugar a la activación de un andamiaje de inflamasoma y a la maduración de la procaspasa-1.
Además de la activación proteolítica de pro-IL-1 p y pro-IL-18, la caspasa-1 activa también desencadena una forma de muerte celular inflamatoria conocida como piroptosis por medio de la escisión de gasdermina-D. La piroptosis permite que las formas maduras de IL-1p e IL-18 se externalicen junto con la liberación de moléculas de alarmina (compuestos que promueven la inflamación y activan la inmunidad innata y adaptativa) tales como la proteína de caja 1 del grupo de alta movilidad (HMGB1), IL-33, e IL-1 a.
Aunque la activación del inflamasoma parece haber evolucionado como un componente importante de la inmunidad del huésped a patógenos, el inflamasoma NLRP3 es único en su capacidad para activarse en respuesta a señales de peligro estériles endógenas. Se han dilucidado muchas de estas señales estériles, y su formación está asociada con estados patológicos específicos. Por ejemplo, los cristales de ácido úrico que se encuentran en pacientes con gota son desencadenantes eficaces de la activación de NLRP3. De forma similar, los cristales de colesterol que se encuentran en pacientes ateroscleróticos también pueden promover la activación de NLRP3. El reconocimiento del papel de señales de peligro estériles como activadores de NLRP3 dio lugar a que IL-1 e IL-18 se vieran implicadas en un amplio abanico de indicaciones fisiopatológicas que incluyen trastornos metabólicos, fisiológicos, inflamatorios, hematológicos e inmunológicos.
Un vínculo con la enfermedad humana se ejemplifica mejor con el descubrimiento de que las mutaciones en el gen NLRP3 que dan lugar a una ganancia de función confieren un abanico de afecciones autoinflamatorias conocidas en conjunto como síndromes periódicos asociados a criopirina (CAPS), incluido el síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS), el síndrome de Muckle-Wells (MWS) y la enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID) (Hoffman et al., Nat Genet. 29(3) (2001) 301-305). Asimismo, la activación de NLRP3 inducida por mediadores estériles se ha implicado en un amplio abanico de trastornos que incluyen degeneración articular (gota, artritis reumatoide, osteoartritis), trastornos cardiometabólicos (diabetes tipo 2, aterosclerosis, hipertensión), del sistema nervioso central (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple), gastrointestinales (enfermedad de Crohn) pulmonares (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y fibrosis (enfermedad del hígado graso no alcohólica, hepatoesteatosis no alcohólica, fibrosis pulmonar idiopática).
Las opciones de tratamiento actuales para enfermedades en las que la IL-1 está implicada como contribuyente a la patogenia incluyen el antagonista del receptor de IL-1 anakinra, un constructo de fusión soluble que contiene Fc del receptor de IL-1 tipo 1, la proteína accesoria del receptor de IL-1 rilonacept y el anticuerpo monoclonal anti-IL-1 p canakinumab. Por ejemplo, canakinumab está autorizado para CAPS, síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS), síndrome de hiperinmunoglobulina D (HIDS)/deficiencia de mevalonato cinasa (MKD), fiebre mediterránea familiar (FMF) y gota.
Se ha informado que algunas moléculas pequeñas inhiben la función del inflamasoma NLRP3. La gliburida, por ejemplo, es un inhibidor específico de la activación de NLRP3, aunque en concentraciones micromolares que son poco probables de alcanzar in vivo. Se informa que agentes no específicos, tales como partenolida, Bay 11-7082 y 3,4-metilendioxi-p-nitroestireno, afectan a la activación de NLRP3, pero se espera que posean una utilidad terapéutica limitada debido a que comparten una característica estructural común que consiste en una olefina activada por sustitución con un grupo atractor de electrones; esto puede dar lugar a la formación no deseada de aductos covalentes con grupos tiol portadores de proteínas. También se informa que diversos productos naturales, por ejemplo, p-hidroxibutirato, sulforafano, quercetina y ácido salvianólico, suprimen la activación de NLRP3. Asimismo, se ha informado que numerosos efectores/moduladores de otras dianas moleculares afectan a la activación de NLRP3, incluidos agonistas del receptor acoplado a proteína G TGR5, un inhibidor del cotransporte de sodio-glucosa epigliflozina, el antagonista del receptor de dopamina A-68930, el inhibidor de la recaptación de serotonina fluoxetina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos de tipo fenamato y el bloqueador de los receptores p-adrenérgicos nebivolol. Queda por establecer la utilidad de estas moléculas como agentes terapéuticos para el tratamiento crónico de trastornos inflamatorios dependientes de NLRP3. Una serie de moléculas que contienen sulfonilureas se identificaron previamente como inhibidores potentes y selectivos del procesamiento postraduccional de pro-IL-1 p (Perregaux et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 299, 187-197, 2001). La molécula de ejemplo CP-456,773 de este trabajo se caracterizó recientemente como un inhibidor específico de la activación de NLRP3 (Coll et al., Nat Med 21.3 (2015): 248-255).
La divulgación surge de la necesidad de proporcionar otros compuestos para la modulación específica de procesos celulares dependientes de NLRP3. En particular, son deseables compuestos con propiedades fisicoquímicas, farmacológicas y farmacéuticas mejoradas con respecto a los compuestos existentes.
Sumario
Según un primer aspecto, la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000003_0001
en el que: Ri es un sistema anular carbocíclico parcialmente insaturado tricíclico de 12, 13, 14, 15 o 16 miembros seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000004_0001
en los que # indica el enlace con el átomo de nitrógeno de la fórmula (I); en los que n y na son un número entero seleccionado independientemente de 0, 1, 2 y 3; y en los que R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (1-6C), alquenileno (2-6C), alquinileno (2-6C), cicloalquilo (3-8C), halo, oxo, hidroxi, ciano, amino, alquil (1-3C)amino, di-[alquil (1-3C)]-amino, CF3 , OCF3 , S(O)2CH3, S(O)CH3, S(O)2NH2 , S(O)2NHCH3 , S(O)2N(CH3)2 , NHS(O)2CH3 y N(CH3)S(O)2CH3 , o
un sistema anular carbocíclico parcialmente insaturado tricíclico de 12, 13, 14, 15 o 16 miembros seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000004_0002
en los que # indica el enlace con el átomo de nitrógeno de la fórmula (I); en los que n y na son un número entero seleccionado independientemente de 0, 1, 2 y 3; y en los que R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (1-6C), halo, CF3 y OCF3, o
Figure imgf000004_0003
en los que # indica el enlace con el átomo de nitrógeno de la fórmula (I); y en los que R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (1-6C), alquenileno (2-6C), alquinileno (2-6C), cicloalquilo (3-8C), halo, oxo, hidroxi, ciano, amino, alquil (1-3C)amino, di-[alquil (1-3C)]-amino, CF3, OCF3, S(O)2CH3 , S(O)CH3 , S(O)2NH2, S(O)2NHCH3 , S(O)2N(CH3)2 , NHS(O)2CH3 y N(CH3)S(O)2CH3 , o
Figure imgf000004_0004
en el que # indica el enlace con el átomo de nitrógeno de la fórmula (I); y en el que R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-6C), halo, CF3 y OCF3 , o
un anillo de hexahidroindaceno no sustituido:
Figure imgf000005_0001
en el que # indica el enlace con el átomo de nitrógeno de la fórmula (I);
R2 es H
R3 es alquilo (C1 -4)-R7,
en el que R7 se selecciona de un anillo de arilo o que no es arilo monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, o un sistema anular de heterociclilo monocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, en el que dicho sistema anular R7 heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-6C), alquilhidroxi, nitro, OH, COCH3, halo, amino, ciano y R8,
o
en el que R7 se selecciona de un anillo de arilo o que no es arilo monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, o un sistema anular de heterociclilo monocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre o un sistema anular carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3, 4, 5 o 6 miembros y el sistema anular R7 está sustituido con 1 o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-6C), alquilhidroxi, nitro, OH, COCH3, halo, amino, ciano y R8,
en el que R8 es un anillo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, opcionalmente N-enlazado, que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, o un sistema anular heterociclilo monocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros que comprende 1 heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, oxo, halo o amino; y
R4 es H, un grupo alquilo, alquilo monocíclico o arilo monocíclico.
Los solicitantes han descubierto que los compuestos de la presente divulgación sirven como potentes inhibidores de la activación del inflamasoma NLRP3 y, como tales, se espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades en las que está implicada la actividad de inflamasoma.
En algunas formas de realización R3 es metil-R7 o etil-R7.
Preferentemente, R7 es un arilo monocíclico opcionalmente con al menos una sustitución con hidroxilo.
Preferentemente, R7 es un arilo monocíclico con una sustitución con ciano.
Preferentemente, R7 es un anillo de arilo monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre.
En algunas formas de realización R4 es metilo o etilo.
Según otro aspecto de la presente divulgación, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto tal como se define en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Según un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se define en el presente documento, o una composición farmacéutica tal como se define en el presente documento, para su uso en la inhibición de la actividad del inflamasoma NLRP3 in vitro o in vivo, comprendiendo dicho procedimiento poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se define en el presente documento.
Según otro aspecto de la presente divulgación, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se define en el presente documento o una composición farmacéutica tal como se define en el presente documento, para su uso en el tratamiento de un trastorno en el que está implicada la actividad de inflamasoma.
En una forma de realización, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se define en el presente documento, o la composición es para su uso en el tratamiento de un cáncer. En formas de realización particularmente preferidas, el cáncer se selecciona de cáncer gastrointestinal, cáncer de piel, carcinoma de pulmón de células no pequeñas y adenocarcinoma colorrectal.
Según otro aspecto de la presente divulgación, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica tal como se definen en el presente documento para su uso en el tratamiento de un trastorno autoinflamatorio, un trastorno autoinmunitario, una enfermedad neurodegenerativa o cáncer. En una forma de realización particular, el trastorno autoinflamatorio o autoinmunitario es un síndrome autoinflamatorio asociado a criopirina (CAPS) tal como, por ejemplo, síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome neurológico cutáneo y articular infantil crónico (CINCA), enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID), fiebre mediterránea familiar y enfermedad del hígado graso no alcohólica (NAFLD), gota, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, EPOC, fibrosis, obesidad, diabetes tipo 2, esclerosis múltiple o neuroinflamación que se produce en enfermedades de plegamiento incorrecto de proteínas, tales como las enfermedades priónicas. En una forma de realización adicional, la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer, NASH y osteoartritis.
A menos que se definan de otra forma, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece la presente divulgación. Aunque se pueden usar procedimientos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento en la puesta en práctica o el ensayo de la presente divulgación, a continuación se describen procedimientos y materiales adecuados. En caso de conflicto, prevalecerá la presente memoria descriptiva, incluidas las definiciones. Además, los materiales, procedimientos y ejemplos son solo ilustrativos y no pretenden ser limitantes.
Otras características y ventajas de la divulgación serán evidentes a partir de la descripción detallada siguiente y las reivindicaciones.
Descripción detallada
Un vínculo con la enfermedad humana se ejemplifica mejor con el descubrimiento de que las mutaciones en el gen NLRP3 que dan lugar a una ganancia de función confieren una diversidad de afecciones autoinflamatorias conocidas en conjunto como síndromes periódicos asociados a criopirina (CAPS), incluido el síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS), el síndrome de Muckle-Wells (MWS) y la enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID) (Hoffman et al., Nat Genet. 29(3) (2001) 301-305). Del mismo modo, la activación de NLRP3 inducida por mediadores estériles se ha implicado en un amplio abanico de trastornos que incluyen degeneración articular (gota, artritis reumatoide, osteoartritis), trastornos cardiometabólicos (diabetes tipo 2, aterosclerosis, hipertensión), del sistema nervioso central (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple), gastrointestinales (enfermedad de Crohn) pulmonares (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y fibrosis (enfermedad del hígado graso no alcohólica, hepatoesteatosis no alcohólica, fibrosis pulmonar idiopática).
Definiciones
A menos que se indique lo contrario, los términos siguientes utilizados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones tienen los siguientes significados indicados a continuación.
Debe apreciarse que las referencias a "tratar" o "tratamiento" incluyen el alivio de los síntomas establecidos de una afección. "Tratar" o el "tratamiento" de un estado, trastorno o afección incluye, por lo tanto: (1) prevenir o retrasar la aparición de síntomas clínicos del estado, trastorno o afección que se desarrolla en un ser humano que puede estar afectado o predispuesto al estado, trastorno o afección pero que aún no experimenta ni muestra síntomas clínicos o subclínicos del estado, trastorno o afección, (2) inhibir el estado, trastorno o afección, es decir, detener, reducir o retrasar el desarrollo de la enfermedad o una recaída de la misma (en caso de tratamiento de mantenimiento) o al menos un síntoma clínico o subclínico del mismo, o (3) aliviar o atenuar la enfermedad, es decir, provocar la regresión del estado, trastorno o afección o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, el peso, etc., del mamífero que se va a tratar.
En la presente memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena lineal y ramificada tales como propilo, isopropilo y t-butilo. No obstante, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas solo para la versión de cadena lineal y las referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada tales como "isopropilo" son específicas solo para la versión de cadena ramificada. Por ejemplo, "alquilo (1-6C)" incluye alquilo (1-4C), alquilo (1-3C), propilo, isopropilo y f-butilo.
Un grupo "alquileno", "alquenileno" o "alquinileno" es un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que está ubicado entre otros dos grupos químicos y sirve para conectarlos. Así, "alquileno (1-6C)" significa un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno, y similares.
"Alquenileno (2-6C)" significa un radical hidrocarburo divalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene al menos un doble enlace, por ejemplo, tal como en etenileno, 2,4-pentadienileno, y similares.
"Alquinileno (2-6C)" significa un radical hidrocarburo divalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene al menos un triple enlace, por ejemplo, tal como en etinileno, propinileno y butinileno, y similares.
"Cicloalquilo (3-8C)" significa un anillo de hidrocarburo que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o biciclo]heptilo.
El término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
Los valores adecuados para el término "alcoxi (1-6C)" incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi.
Los valores adecuados para el término "alquil (1-3C)amino" incluyen metilamino, etilamino, propilamino e isopropilamino.
Los valores adecuados para el término "di-[alquil(1-3C)]-amino" incluyen dimetilamino, dietilamino, N-etil-W-metilamino y diisopropilamino.
El término "arilo" significa un anillo aromático cíclico o policíclico que tiene de 5 a 12 átomos de carbono. El término arilo incluye especies monovalentes y especies divalentes. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo, bifenilo, naftilo y similares. Convenientemente, un arilo es fenilo.
El término "sistema anular de heteroarilo monocíclico de 5 miembros", cuando se utiliza para definir el sistema anular, comprende opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos adecuados incluyen furilo, tiofenilo, pirrolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo.
El término "sistema anular de heteroarilo bicíclico de 8, 9 o 10 miembros", cuando se utiliza para definir el sistema anular formado, comprende opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos adecuados incluyen indolilo, isoindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxatiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, 1,8-naftiridilo, pteridilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirido[3,2-d]pirimidilo y piridoimidazolilo. El término "sistema anular de heteroarilo bicíclico de 8, 9 o 10 miembros" también abarca sistemas anulares bicíclicos parcialmente aromáticos en los que el primer anillo es aromático y el otro segundo anillo es no aromático, está saturado o parcialmente saturado. Los ejemplos adecuados de sistemas anulares bicíclicos parcialmente aromáticos incluyen, por ejemplo, 4,5,6,7-tetrahidroindolilo, 4,5,6,7-tetrahidroisoindolilo y 2H,4H,5H,6H-ciclopenta[c]pirrolilo.
El término "sistema anular de heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros" se refiere a un sistema anular aromático de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos adecuados incluyen furilo, tiofenilo, pirrolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo.
El término "sistema anular de heterociclilo monocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros" se refiere a un sistema anular heterocíclico saturado o parcialmente saturado no aromático de 3, 4, 5 o 6 miembros, en el que el sistema anular comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionado independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, en el que un átomo de azufre anular se oxida opcionalmente para formar el/los S-óxido(s). Los ejemplos adecuados incluyen oxiranilo, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropirano y tetrahidro-1,4-tiazinilo.
El término "sistema anular heterocíclico parcialmente insaturado tricíclico de 12, 13, 14, 15 o 16 miembros", cuando se utiliza para definir el sistema anular, se refiere a un sistema anular heterocíclico parcialmente insaturado de 12, 13, 14, 15 o 16 miembros, que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, en los que un átomo de azufre del anillo se oxida opcionalmente para formar el/los S-óxido(s).
Los ejemplos adecuados incluyen anillos tales como 2-azatriciclo[7.3.0.03,7]dodeca-1,3(7),8-trienilo, 1,2,3,4,5,6,7,8-octahidroacridinilo, 7-azatriciclo[7.3.0.02,6]dodeca-1,6,8-trienilo, 1,2,3,4,7,8,9,10-octahidrofenantridinilo, 1 H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-ciclopenta[c]isoquinolinilo, 1 H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-ciclopenta[c]quinolonilo, 1 H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-ciclopenta[b]quinolonilo, 1 H,2H,3H,5H,6H,7H-ciclopenta[b]pirrolizinilo, 1 H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-ciclohexa[b]pirrolizinilo, 1 H,2H,3H,5H,6H,7H-ciclopenta[b]pirrolizinilo y 1 H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-ciclopenta[b]indolizinilo.
El término "sistema anular carbocíclico parcialmente insaturado tricíclico de 12, 13, 14, 15 o 16 miembros" comprende únicamente átomos de carbono. Los ejemplos adecuados incluyen anillos tales como 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacenilo, 1 H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-ciclopenta[a]naftalenilo, 1,2,3,6,7,8-hexahidro-s-indacenilo, 1,2,3,4,5,6,7,8-octahidroantracenilo, 1,2,3,4,5,6,7,8-octahidrofenantrenilo y 1 H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-ciclopenta[b]naftalenilo.
El término "sistema de anilo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3, 4, 5 o 6 miembros" se refiere a un sistema anular monocíclico que comprende únicamente átomos de carbono. Los ejemplos adecuados incluyen ciclopropanilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo y ciclohexenilo.
La frase "compuesto de la divulgación" significa aquellos compuestos que se describen en el presente documento, tanto de forma genérica como específica.
Compuestos de la divulgación
Para evitar dudas, debe entenderse que cuando en la presente memoria descriptiva un grupo se califique como 'definido anteriormente' o 'anteriormente definido', dicho grupo abarca la primera y más amplia definición, así como todas y cada una de las definiciones particulares de ese grupo.
Los compuestos particulares de la divulgación incluyen, por ejemplo, compuestos de fórmula (I) o (II), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que, a menos que se indique lo contrario, cada uno de R1, R2 , R3 , R4 y cualquier grupo sustituyente asociado tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente.
Los diversos grupos funcionales y sustituyentes que componen los compuestos de fórmula (I) o (II) se eligen generalmente de modo que el peso molecular del compuesto no supere los 1000 daltons. Más habitualmente, el peso molecular del compuesto será inferior a 900, por ejemplo inferior a 800, inferior a 750, inferior a 700 o inferior a 650 dalton. Más convenientemente, el peso molecular es inferior a 600 y, por ejemplo, es de 550 daltons o inferior. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la divulgación es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la divulgación que es suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, fórmico, cítrico, metanosulfonato o maleico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la divulgación que es suficientemente ácido es una sal de metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo, una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporciona un catión farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Se entenderá que los compuestos de fórmula (I), (II) y cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables comprenden estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, polimorfos de todas las formas isoméricas de dichos compuestos.
Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereómeros" y los que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe mediante las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la forma en que la molécula gira el plano de la luz polarizada y se designa como dextrorrotatorio o levorrotatorio (es decir, como isómeros (+) o (-) respectivamente). Un compuesto quiral puede existir en forma de un enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se denomina "mezcla racémica".
Los compuestos de la presente divulgación pueden poseer uno o más centros asimétricos; por lo tanto, dichos compuestos se pueden producir como estereoisómeros (R) o (S) individuales o como mezclas de los mismos. A menos que se indique lo contrario, se pretende que la descripción o la denominación de un compuesto particular en la memoria descriptiva y las reivindicaciones incluya tanto enantiómeros individuales como mezclas, racémicas o de otro tipo, de los mismos. Los procedimientos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (véase la exposición en el Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4a edición J. March, John Wiley and Sons, Nueva York, 2001), por ejemplo, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o mediante resolución de una forma racémica. Algunos de los compuestos de la divulgación pueden tener centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z). Debe entenderse que la presente divulgación abarca todos los isómeros ópticos, diastereoisómeros y geométricos y mezclas de los mismos que poseen actividad inhibidora de inflamasomas.
La presente divulgación también abarca compuestos de la divulgación tal como se definen en el presente documento que comprenden una o más sustituciones isotópicas.
También debe entenderse que determinados compuestos de fórmula (I) o (II) pueden existir en formas solvatadas así como sin solvatar tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Un solvato farmacéuticamente aceptable adecuado es, por ejemplo, un hidrato tal como un hemihidrato, un monohidrato, un dihidrato o un trihidrato. Debe entenderse que la divulgación describe formas solvatadas que poseen actividad inhibidora del inflamasoma.
También debe entenderse que determinados compuestos de fórmula (I) o (II) pueden mostrar polimorfismo, y que la divulgación describe dichas formas, o mezclas de las mismas, que poseen actividad inhibidora de inflamasomas. En general, se sabe que los materiales cristalinos pueden analizarse utilizando técnicas convencionales tales como el análisis de difracción de rayos X en polvo, la calorimetría diferencial de barrido, el análisis termogravimétrico, la espectroscopia de transformada de Fourier infrarroja de reflectancia difusa (DRIFT), la espectroscopia de infrarrojo cercano (NIR), la espectroscopia de resonancia magnética nuclear en estado sólido y/o solución. El contenido de agua de dichos materiales cristalinos puede determinarse mediante análisis de Karl Fischer.
Los compuestos de fórmula (I) o (II) pueden existir en varias formas tautoméricas diferentes y las referencias a los compuestos de fórmula I incluyen todas esas formas. Para evitar dudas, cuando un compuesto puede existir en una de varias formas tautómeras, y se describe o se muestra específicamente solo una, todas las demás están incluidas, no obstante, en la fórmula (I). Los ejemplos de formas tautoméricas incluyen formas ceto, enol y enolato, tal como en, por ejemplo, los siguientes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado a continuación), imina/enamina, amida/imino alcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enotiol y nitro/aci-nitro.
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ceto enol enolato
Los compuestos de fórmula (I) o (II) que contienen una función amina también pueden formar N-óxidos. Una referencia en el presente documento a un compuesto de fórmula I que contiene una función amina también incluye el N-óxido. Cuando un compuesto contiene varias funciones amina, uno o más de un átomo de nitrógeno pueden oxidarse para formar un N-óxido. Ejemplos particulares de N-óxidos son los N-óxidos de una amina terciaria o un átomo de nitrógeno de un heterociclo que contiene nitrógeno. Los N-óxidos se pueden formar mediante el tratamiento de la amina correspondiente con un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno o un perácido (por ejemplo, un ácido peroxicarboxílico), véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4a edición, Wiley Interscience, páginas. Más particularmente, los N-óxidos se pueden producir mediante el procedimiento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) en el que el compuesto de amina se hace reaccionar con ácido mcloroperoxibenzoico (mCPBA), por ejemplo, en un disolvente inerte tal como diclorometano.
Los compuestos de fórmula (I) o (II) pueden administrarse en forma de un profármaco que se descompone en el cuerpo humano o animal para liberar un compuesto de la divulgación. Puede usarse un profármaco para alterar las propiedades físicas y/o las propiedades farmacocinéticas de un compuesto de la divulgación. Se puede formar un profármaco cuando el compuesto de la divulgación contiene un grupo o sustituyente adecuado al que se puede unir un grupo modificador de propiedades. Los ejemplos de profármacos incluyen derivados de éster escindibles in vivo que pueden formarse en un grupo carboxi o un grupo hidroxi en un compuesto de fórmula (I) o (II) y derivados de amida escindibles in vivo que pueden formarse en un grupo carboxi o un grupo amino en un compuesto de fórmula (I) o (II).
En consecuencia, la presente divulgación incluye los compuestos de fórmula (I) o (II) tal como se han definido anteriormente cuando se obtienen mediante síntesis orgánica y describe además los compuestos de fórmula (I) o (II) cuando se suministran al cuerpo humano o animal por medio de la escisión de un profármaco del mismo. Por consiguiente, la presente divulgación incluye los compuestos de fórmula (I) o (II) que se producen por medios sintéticos orgánicos y también describe los compuestos que se producen en el cuerpo humano o animal mediante el metabolismo de un compuesto precursor, es decir un compuesto de fórmula (I) o (II) puede ser un compuesto producido sintéticamente o un compuesto producido metabólicamente.
Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de fórmula (I) o (II) es uno que, basándose en un juicio médico razonable, se considera adecuado para su administración al cuerpo humano o animal sin actividades farmacológicas indeseables y sin toxicidad indebida. Se han descrito varias formas de profármaco, por ejemplo, en los siguientes documentos:
a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);
g) T. Higuchi y V. Stella, "ProDrugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volumen 14; y h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.
Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de fórmula (I) o (II) que posee un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster escindible in vivo del mismo. Un éster escindible in vivo de un compuesto de fórmula (I) o (II) que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el ácido parental. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen ésteres de alquilo C1 -6 tales como metilo, etilo y terc-butilo, ésteres de alcoxi C1 -6-metilo tales como ésteres de metoximetilo, ésteres de alcanoiloxi C1-6-metilo tales como ésteres de pivaloiloximetilo, ésteres de 3-ftalidilo, ésteres de cicloalquil C3-8-carboniloxi-alquilo C1-6 tales como ésteres de ciclopentilcarboniloximetilo y 1-ciclohexilcarboniloxietilo, ésteres de 2-oxo-1,3-dioxolenilmetilo tales como ésteres de 5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetilo y ésteres de alcoxi C1-6-carboniloxi-alquilo C1-6 tales como ésteres de metoxicarboniloximetilo y 1-metoxicarboniloxietilo.
Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de fórmula (I) o (II) que posee un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster o éter escindible in vivo del mismo. Un éster o éter escindible in vivo de un compuesto de fórmula (I) o (II) que contiene un grupo hidroxilo es, por ejemplo, un éster o éter farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el compuesto hidroxi parental. Los grupos formadores de ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para un grupo hidroxi incluyen ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato (incluidos ésteres cíclicos fosforamídicos). Otros grupos formadores de ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para un grupo hidroxi incluyen grupos alcanoílo (1-10C) tales como grupos acetilo, benzoílo, fenilacetilo y benzoílo y fenilacetilo sustituidos, grupos alcoxi (1-10C)-carbonilo tales como grupos etoxicarbonilo, N,N-carbamoílo (C1-6)2, 2-dialquilaminoacetilo y 2-carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes anulares en los grupos fenilacetilo y benzoílo incluyen aminometilo, N-alquilaminometilo, N,N-dialquilaminometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-(alquil C1-4)piperazin-1-ilmetilo. Los grupos formadores de éter farmacéuticamente aceptables adecuados para un grupo hidroxi incluyen grupos a-aciloxialquilo tales como grupos acetoximetilo y pivaloiloximetilo.
Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de fórmula (I) o (II) que posee un grupo carboxi es, por ejemplo, una amida escindible in vivo del mismo, por ejemplo, una amida formada con una amina tal como amoniaco, una alquil C1-4-amina tal como metilamina, una (alquil C1-4)2-amina tal como dimetilamina, N-etil-N-metilamina o dietilamina, una alcoxi C1 -4-alquil C2-4-amina tal como 2-metoxietilamina, una fenil-alquil C1-4-amina tal como bencilamina y aminoácidos tales como glicina o uno de sus ésteres.
Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de fórmula (I) o (II) que posee un grupo amino es, por ejemplo, un derivado de amida escindible in vivo del mismo. Las amidas farmacéuticamente aceptables adecuadas de un grupo amino incluyen, por ejemplo, una amida formada con grupos alcanoílo C1-10 tales como grupos acetilo, benzoílo, fenilacetilo y benzoílo y fenilacetilo sustituidos. Los ejemplos de sustituyentes del anillo en los grupos fenilacetilo y benzoílo incluyen aminometilo, N-alquilaminometilo, N,N-dialquilaminometilo, morfolinometilo, piperazin-1 -ilmetilo y 4-(alquil C1 -4)piperazin-1 -ilmetilo.
Los efectos in vivo de un compuesto de fórmula (I) o (II) pueden ejercerse en parte por uno o más metabolitos que se forman dentro del cuerpo humano o animal después de la administración de un compuesto de fórmula (I) o (II). Tal como se ha indicado anteriormente, los efectos in vivo de un compuesto de fórmula (I) o (II) también pueden ejercerse mediante el metabolismo de un compuesto precursor (un profármaco).
Aunque la presente divulgación puede referirse a cualquier compuesto o grupo particular de compuestos definidos en el presente documento por medio de características opcionales, preferidas o adecuadas o de otro modo en términos de formas de realización particulares, la presente divulgación también puede referirse a cualquier compuesto o grupo particular de compuestos que excluya específicamente dichas características opcionales, preferidas o adecuadas o formas de realización particulares. Una característica de la divulgación se refiere a grupos estructurales particulares en R1, que es relevante para el alcance de las reivindicaciones, tal como se define en el presente documento. En algunos casos, los grupos específicos definen estructuras que no son relevantes para la presente invención y, por lo tanto, pueden rechazarse. Dichas estructuras pueden rechazarse cuando R1 corresponde a un fenilo directamente sustituido con al menos 2 grupos que incluyen: 1 grupo halógeno y 1 grupo metilo; 2 o más grupos halógenos; o 2 grupos metilo.
Adecuadamente, la presente divulgación excluye cualquier compuesto individual que no posea la actividad biológica definida en el presente documento.
Procedimientos generales de preparación
Los compuestos de la presente divulgación pueden prepararse mediante cualquier técnica adecuada conocida en la técnica. Los procesos particulares para la preparación de estos compuestos se describen posteriormente en los ejemplos adjuntos.
En la descripción de los procedimientos de síntesis descritos en el presente documento y en cualquier procedimiento de síntesis mencionado que se utilice para preparar los materiales de partida, debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluida la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de elaboración, pueden seleccionarse por un experto en la técnica.
Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica entienden que la funcionalidad presente en varias porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y las condiciones de reacción utilizadas.
Se apreciará que durante la síntesis de los compuestos de la divulgación en los procesos definidos en el presente documento, o durante la síntesis de determinados materiales de partida, puede ser deseable proteger determinados grupos sustituyentes para evitar su reacción no deseada. El químico experto apreciará cuándo se requiere dicha protección y cómo se pueden ubicar dichos grupos protectores y después eliminarlos. Para ejemplos de grupos protectores, véase uno de los muchos textos generales sobre el tema, por ejemplo, 'Protective Groups in Organic Synthesis' por Theodora Green (editor: John Wiley & Sons). Los grupos protectores pueden eliminarse mediante cualquier procedimiento conveniente descrito en la literatura o que el químico experto sepa que es apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, eligiéndose dichos procedimientos para efectuar la eliminación del grupo protector con la mínima perturbación de los grupos ubicados en otros lugares de la molécula. Por lo tanto, si los reactivos incluyen, por ejemplo, grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en el presente documento.
A modo de ejemplo, un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo o un grupo aroílo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente, se puede eliminar un grupo acilo, tal como un grupo terc-butoxicarbonilo, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético, y se puede eliminar un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloílo que se puede eliminar por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxilo es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoílo, tal como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo, benzoílo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo, bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o aroílo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio, sodio o amoniaco. Alternativamente, se puede eliminar un grupo arilmetilo, tal como un grupo bencilo, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador, tal como paladio sobre carbono.
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o etilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo que puede eliminarse, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo, un grupo bencilo que puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.
Una vez que se ha sintetizado un compuesto de fórmula (I) o (II) mediante cualquiera de los procesos definidos en el presente documento, los procesos pueden comprender además las etapas adicionales siguientes:
(i) eliminar cualquier grupo protector presente;
(ii) convertir el compuesto de fórmula (I) o (II) en otro compuesto de fórmula (I) o (II);
(iii) formar una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables; y/o
(iv) formar un profármaco del mismo.
Los compuestos resultantes de fórmula (I) o (II) pueden aislarse y purificarse utilizando técnicas bien conocidas en la técnica.
Convenientemente, la reacción de los compuestos se lleva a cabo en presencia de un disolvente adecuado, que preferentemente es inerte en las respectivas condiciones de reacción. Los ejemplos de disolventes adecuados comprenden, pero sin limitación, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetraclorometano, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; éteres, tales como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano (THF), 2-metiltetrahidrofurano, ciclopentil metil éter (CPME), metil terc-butil éter (MTBE) o dioxano; glicol éteres, tales como etilenglicol monometil o monoetil éter o etilenglicol dimetil éter (diglima); cetonas, tales como acetona, metilisobutilcetona (MIBK) o butanona; amidas, tales como acetamida, dimetilacetamida, dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidinona (NMP); nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido (DMSO); compuestos de nitro, tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres, tales como acetato de etilo o acetato de metilo, o mezclas de dichos disolventes o mezclas con agua.
La temperatura de reacción se encuentra adecuadamente entre aproximadamente -100 °C y 300 °C, dependiendo de la etapa de reacción y las condiciones utilizadas.
Los tiempos de reacción se encuentran generalmente en el intervalo entre una fracción de minuto y varios días, dependiendo de la reactividad de los respectivos compuestos y las respectivas condiciones de reacción. Los tiempos de reacción adecuados se pueden determinar fácilmente mediante procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, la supervisión de la reacción. Basándose en las temperaturas de reacción dadas anteriormente, los tiempos de reacción adecuados generalmente se encuentran en el intervalo entre 10 minutos y 48 horas.
Además, mediante la utilización de los procedimientos descritos en el presente documento, junto con la experiencia en la técnica, se pueden preparar fácilmente compuestos adicionales de la presente divulgación. Los expertos en la técnica entenderán fácilmente que se pueden utilizar variaciones conocidas de las condiciones y los procesos de los procedimientos preparativos siguientes para preparar estos compuestos.
Como comprenderá el experto en la técnica de la síntesis orgánica, los compuestos de la presente divulgación se pueden obtener fácilmente por varias rutas de síntesis, algunas de las cuales se ejemplifican en los ejemplos adjuntos. El experto en la técnica reconocerá fácilmente qué tipo de reactivos y condiciones de reacción se van a usar y cómo se van a aplicar y adaptar en cualquier caso particular, siempre que sea necesario o útil, para obtener los compuestos de la presente divulgación. Además, algunos de los compuestos de la presente divulgación se pueden sintetizar fácilmente haciendo reaccionar otros compuestos de la presente divulgación en condiciones adecuadas, por ejemplo, convirtiendo un grupo funcional particular que está presente en un compuesto de la presente divulgación, o una molécula precursora adecuada del mismo, en otro mediante la aplicación de procedimientos de síntesis estándar, tales como reacciones de reducción, oxidación, adición o sustitución; esos procedimientos son bien conocidos por el experto en la técnica. Asimismo, el experto en la técnica aplicará (siempre que sea necesario o útil) grupos protectores (o de protección) sintéticos; los grupos protectores adecuados, así como los procedimientos para introducirlos y eliminarlos, son bien conocidos por los expertos en la técnica de la síntesis química y se describen, con más detalle, en, por ejemplo, PGM Wuts, T. W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4a edición (2006) (John Wiley & Sons).
Composiciones farmacéuticas
Según otro aspecto de la divulgación, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la divulgación tal como se ha definido anteriormente, o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la divulgación pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, en forma de comprimidos, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo, en forma de cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo, en forma de un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo, en forma de un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, en forma de una solución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o intramuscular o en forma de un supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la divulgación pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes. Una cantidad eficaz de un compuesto de la presente divulgación para su uso en terapia es una cantidad suficiente para tratar o prevenir una afección relacionada con el inflamasoma a la que se hace referencia en el presente documento, ralentizar su progresión y/o reducir los síntomas asociados con la afección.
La cantidad de principio activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación individual variará necesariamente dependiendo del individuo que se está tratando y de la vía particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0,5 mg a 0,5 g de principio activo (más adecuadamente de 0,5 a 100 mg, por ejemplo de 1 a 30 mg) combinados con una cantidad de excipientes apropiada y conveniente que puede variar de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 98 por ciento en peso de la composición total.
El tamaño de la dosis con fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de fórmula I variará naturalmente según la naturaleza y la gravedad de las afecciones, la edad y sexo del animal o paciente y la vía de administración, según principios de medicina bien conocidos.
Al usar un compuesto de la divulgación con fines terapéuticos o profilácticos, generalmente se administrará de modo que se reciba una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, administrada si es necesario en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee una vía parenteral. Así, por ejemplo, para la administración intravenosa o intraperitoneal, generalmente se utilizará una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal. De forma similar, para la administración por inhalación, se utilizará una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. También puede ser adecuada la administración oral, particularmente en forma de comprimidos. Generalmente, las formas de dosificación unitaria contendrán aproximadamente de 0,5 mg a 0,5 g de un compuesto de la presente divulgación. Usos y aplicaciones terapéuticas
La presente divulgación proporciona compuestos que funcionan como inhibidores de la actividad del inflamasoma. Las referencias en el presente documento a procedimientos de tratamiento o terapia deberán interpretarse como referencias a los compuestos de la invención para su uso en dichos procedimientos. Por lo tanto, la presente divulgación proporciona un procedimiento para inhibir la actividad del inflamasoma in vitro o in vivo, comprendiendo dicho procedimiento poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en el presente documento.
La eficacia de los compuestos de la divulgación puede determinarse mediante ensayos/modelos de enfermedades aceptados por la industria según prácticas estándar para dilucidar los mismos que se describen en la técnica y se encuentran en el conocimiento general actual.
La presente divulgación también proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad o trastorno en el que está implicada la actividad del inflamasoma en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica tal como se definen en el presente documento.
A nivel general, los compuestos de la presente divulgación, que inhiben la maduración de citoquinas de la familia IL-1, son eficaces en todas las indicaciones terapéuticas que están mediadas por, o asociadas con, niveles elevados de formas activas de citoquinas pertenecientes a la familia IL-1 de citoquinas (Sims J. et al. Nature Reviews Immunology 10, 89-102 (febrero de 2010)).
A continuación se proporcionarán enfermedades de ejemplo y las referencias correspondientes: enfermedades autoinflamatorias y autoinmunitarias tales como CAPS (Dinarello CA. Immunity., marzo de 2004; 20(3):243-4; Hoffman HM. et al., Reumatología 2005; 21(3)), gota, artritis reumatoide (Gabay C et al. Arthritis Research & Therapy 2009, 11:230; Schett G. et al. Nat Rev Rheumatol., enero de 2016; 12(1 ):14-24.), enfermedad de Crohn (Jung Mogg Kim Korean J Gastroenterol, vol. 58, N° 6, 300-310), EPOC (Mortaz E. et al. Tanaffos. 2011; 10(2): 9­ 14.), fibrosis (Gasse P. et al. Am J Respir Crit Care Med. 15 de mayo de 2009; 179 (10): 903-13), obesidad, diabetes tipo 2 ((Dinarello CA. et al., Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes., agosto de 2010; 17(4): 314-21)) esclerosis múltiple (véase modelo EAE en Coll RC. et al. Nat Med., marzo de 2015; 21(3):248-55) y muchas otras (Martinon F. et al. Immunol. 2009. 27:229-65) tal como la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer (Michael T. et al. Nature 493, 674-678 (31 de enero de 2013); Halle A. et al., Nat Immunol., agosto de 2008; 9(8):857-65; Saresella M. et al. Mol Neurodegener. 3 de marzo de 2016; 11:23) e incluso algunos trastornos oncológicos.
Convenientemente, los compuestos según la presente divulgación pueden usarse para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en una enfermedad autoinflamatoria, una enfermedad autoinmunitaria, una enfermedad neurodegenerativa y cáncer. Dicha enfermedad autoinflamatoria y autoinmunitaria se selecciona adecuadamente del grupo que consiste en NASH, osteoartritis, cáncer, síndrome periódico asociado a criopirina (CAPS) (tal como, por ejemplo, síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome neurológico cutáneo y articular infantil crónico (CINCA)/enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID)), fiebre mediterránea familiar y enfermedad del hígado graso no alcohólica (NAFLD), gota, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, EPOC, fibrosis, obesidad, diabetes tipo 2, esclerosis múltiple y neuroinflamación que se produce en enfermedades de plegamiento incorrecto de proteínas, tales como enfermedades priónicas. Dicha enfermedad neurodegenerativa se selecciona adecuadamente de la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer.
En consecuencia, los compuestos de la presente divulgación pueden usarse para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en el síndrome periódico asociado a criopirina (CAPS) tal como, por ejemplo, síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome neurológico cutáneo y articular infantil crónico (CINCA), enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID), fiebre mediterránea familiar y enfermedad del hígado graso no alcohólica (NAFLD), gota, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, EPOC, fibrosis, obesidad, tipo 2 diabetes, esclerosis múltiple, neuroinflamación que se produce en enfermedades de plegamiento incorrecto de proteínas, tales como enfermedades priónicas, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.
Tratamiento en cáncer; vínculos con el inflamasoma
Durante mucho tiempo se ha observado que las respuestas de inflamación crónica están asociadas con varios tipos de cáncer. Durante la transformación maligna o la terapia contra el cáncer, los inflamasomas pueden activarse en respuesta a las señales de peligro y esta activación puede ser tanto beneficiosa como perjudicial en el cáncer. La expresión de IL-1 está elevada en una diversidad de cánceres (incluidos los cánceres de mama, próstata, colon, pulmón, cabeza y cuello y melanomas) y los pacientes con tumores productores de IL-1 generalmente tienen un peor pronóstico (Lewis, Anne M., et al. "Interleukin-1 and cancer progression: the emerging role of interleukin-1 receptor antagonist as a novel therapeutic agent in cancer treatment". Journal of translational medicine 4.1 (2006): 48).
Los cánceres derivados de células epiteliales (carcinoma) o del epitelio en glándulas (adenocarcinoma) son heterogéneos; consisten en muchos tipos de células diferentes. Estas pueden incluir fibroblastos, células inmunitarias, adipocitos, células endoteliales y pericitos, entre otras, todas las cuales pueden ser secretoras de citoquinas/quimiocinas (Grivennikov, Sergei I., Florian R. Greten y Michael Karin. "Immunity, inflammation, and cancer". Cell 140.6 (2010): 883-899). Esto puede producir una inflamación asociada con el cáncer a través de la infiltración de células inmunitarias. Se conoce la presencia de leucocitos en tumores, pero solo recientemente se ha evidenciado que un microambiente inflamatorio es un componente esencial de todos los tumores. La mayor parte de los tumores (> 90%) son el resultado de mutaciones somáticas o factores ambientales en lugar de mutaciones de la línea germinal y muchas causas ambientales de cáncer están asociadas con inflamación crónica (el 20% de los cánceres están relacionados con infecciones crónicas, el 30% con fumar/contaminantes inhalados y el 35% con factores dietéticos (el 20% de todos los cánceres están relacionados con la obesidad) (Aggarwal, Bharat B., R. V. Vijayalekshmi y Bokyung Sung. "Targeting inflammatory pathways for prevention and therapy of cancer: short-term friend, long-term foe". Clinical Cancer Research 15.2 (2009): 425-430).
Cáncer gastrointestinal
Los cánceres del aparato gastrointestinal (GI) están asociados frecuentemente con inflamación crónica. Por ejemplo, la infección por H. pylori está asociada con el cáncer gástrico (Amieva, Manuel y Richard M. Peek. "Pathobiology of Helicobacter pylori-Induced Gastric Cancer" Gastroenterology 150.1 (2016): 64-78). El cáncer colorrectal está asociado con enfermedad inflamatoria intestinal (Bernstein, Charles N., et al. "Cancer risk in patients with inflammatory bowel disease". Cancer 91.4 (2001): 854-862). La inflamación crónica en el estómago da lugar a la regulación al alza de IL-1 y otras citoquinas (Basso D, et al., (1996) Helicobacter pylori infection enhances mucosal interleukin-1 beta, interleukin-6, and the soluble receptor of interleukin-2. Int J Clin Lab Res. 26:207-210) y los polimorfismos en el gen IL-1 pueden aumentar el riesgo de cáncer gástrico (Wang P, et al., (2007) Association of interleukin-1 gene polymorphisms with gastric cancer: a meta-analysis. Int J Cáncer 120: 552-562).
En el 19% de los casos de cáncer gástrico, la expresión de caspasa-1 disminuye, lo que se correlaciona con el estadio, la metástasis en los ganglios linfáticos y la supervivencia (Jee et al., 2005). Mycoplasma hyorhinis está asociado con el desarrollo de cáncer gástrico, su activación del inflamasoma NLRP3 puede estar asociada con su promoción de metástasis de cáncer gástrico (Xu et al., 2013).
Cánceres de piel
La radiación ultravioleta es el mayor riesgo ambiental para el cáncer de piel que se promueve al causar daño en el ADN, inmunosupresión e inflamación. El cáncer de piel más maligno, el melanoma, se caracteriza por la regulación al alza de las citoquinas inflamatorias, todas las cuales pueden estar reguladas por IL-1 (Lázár-Molnár, Eszter, et al. "Autocrine and paracrine regulation by cytokines and growth factors in melanoma". Cytokine 12.6 (2000): 547-554). La inflamación sistémica induce una mejora de la metástasis y el crecimiento de células de melanoma por mecanismos dependientes de IL-1 in vivo. Se ha demostrado que el uso de la inhibición de la metástasis con timoquinona en un modelo de melanoma de ratón B16F10 depende de la inhibición del inflamasoma NLRP3 (Ahmad, Israr, et al. "Thymoquinone suppresses metastasis of melanoma cells by inhibition of NLRP3 inflammasome". Toxicology and applied pharmacology 270.1 (2013): 70-76).
Glioblastoma
El NLRP3 contribuye a la resistencia a la radioterapia en el glioma. La radiación ionizante puede inducir la expresión de NLRP3, mientras que la inhibición de NLRP3 redujo el crecimiento tumoral y prolongó la supervivencia del ratón después de radioterapia. Por lo tanto, la inhibición del inflamasoma NLRP3 puede proporcionar una estrategia terapéutica para el glioma resistente a la radiación (Li, Lianling y Yuguang Liu. "Aging-related gene signature regulated by Nlrp3 predicts glioma progression". American journal of cancer research 5.1 (2015): 442).
Metástasis
Más ampliamente, los solicitantes consideran que NLRP3 está involucrado en la promoción de la metástasis y, en consecuencia, la modulación de NLRP3 debería bloquear esta plausiblemente. La IL-1 está involucrada en la génesis de tumores, la invasividad de los tumores, la metástasis, las interacciones con el huésped del tumor (Apte, Ron N., et al. "The involvement of IL-1 in tumorigenesis, tumor invasiveness, metastasis and tumor-host interactions". Cancer and Metastasis Reviews 25.3 (2006): 387-408) y la angiogénesis (Voronov, Elena, et al. "IL-1 is required for tumor invasiveness and angiogenesis". Proceedings of the National Academy of Sciences 100.5 (2003): 2645-2650). El gen IL-1 se expresa con frecuencia en metástasis de pacientes con varios tipos de cánceres humanos. Por ejemplo, el ARNm de IL-1 se expresó altamente en más de la mitad de todas las muestras de tumores humanos metastásicos analizados, incluidas muestras de carcinoma de pulmón de células no pequeñas, adenocarcinoma colorrectal y tumor de melanoma (Elaraj, Dina M., et al. "The role of interleukin 1 in growth and metastasis of human cancer xenografts". Clinical Cancer Research 12.4 (2006): 1088-1096) e IL-1 RA inhibe el crecimiento de xenoinjertos en tumores productores de IL-1 pero sin efectos antiproliferativos in vitro.
Además, la señalización de IL-1 es un biomarcador para predecir que los pacientes con cáncer de mama tienen un mayor riesgo de desarrollar metástasis óseas. En modelos de ratón, la IL-1 y su receptor están regulados al alza en las células de cáncer de mama que se metastatizan en los huesos en comparación con las células que no lo hacen. En un modelo de ratón, el antagonista del receptor de IL-1 anakinra redujo la proliferación y la angiogénesis, además de ejercer efectos significativos en el entorno del tumor reduciendo los marcadores de recambio óseo, IL-1 y TNF alfa (Holen, Ingunn, et al. "IL-1 drives breast cancer growth and bone metastasis in vivo". Oncotarget (2016)).
La IL-18 indujo la producción de MMP-9 en la línea celular de leucemia humana HL-60, favoreciendo así la degradación de la matriz extracelular y la migración e invasividad de las células cancerosas (Zhang, Bin, et al. "IL-18 increases invasiveness of HL-60 myeloid leukemia cells: up-regulation of matrix metalloproteinases-9 (MMP-9) expression". Leukemia research 28.1 (2004): 91-95). Además, la IL-18 puede promover el desarrollo de metástasis tumorales en el hígado al inducir la expresión de VCAM-1 en el endotelio sinusoidal hepático (Carrascal, María Teresa, et al. "Interleukin-18 binding protein reduces b16 melanoma hepatic metastasis by neutralizing adhesiveness and growth factors of sinusoidal endothelium." Cancer Research 63.2 (2003): 491-497).
CD36
El receptor captador de ácidos grasos CD36 cumple una doble función en la preparación de la transcripción génica de pro-IL-1 y en la inducción del ensamblaje del complejo de inflamasoma NLRP3. CD36 y el heterodímero TLR4-TLR6 reconocen oxLDL, que inicia una vía de señalización que da lugar a la regulación al alza transcripcional de NLRP3 y pro-IL-1 (señal 1). CD36 también media la internalización de oxLDL en el compartimento lisosómico, en el que se forman cristales que inducen la ruptura lisosómica y la activación del inflamasoma NLRP3 (señal 2) (Kagan, J. y Horng T., "NLRP3 inflammasome activation: CD36 serves double duty". Nature immunology 14.8 (2013): 772­ 774).
Una subpoblación de células de carcinoma oral humano expresa altos niveles del receptor captador de ácidos grasos CD36 y son únicas en su capacidad para iniciar metástasis. El ácido palmítico o una dieta rica en grasas aumentaron el potencial metastásico de las células CD36+. Los anticuerpos neutralizantes anti-CD36 bloquearon la metástasis en modelos ortotópicos de cáncer oral humano en ratones. La presencia de células iniciadoras de metástasis CD36+ se correlaciona con un mal pronóstico para numerosos tipos de carcinomas. Se sugiere que los lípidos de la dieta pueden promover la metástasis (Pasqual, G, Avgustinova, A., Mejetta, S, Martin, M, Castellanos, A, Attolini, CS-O, Berenguer, A., Prats, N, Toll, A, Hueto, JA, Bescos, C, Di Croce, L, y Benitah, SA. 2017 "Targeting metastasis-initiating cells through the fatty acid receptor CD36". Nature 541:41 -45).
En el carcinoma hepatocelular, el ácido palmítico exógeno activó un programa similar a la transición epitelialmesenquimatosa (EMT) e indujo una migración que se redujo mediante el inhibidor de CD36, oleato de sulfo-N-succinimidilo (Nath, Aritro, et al. "Elevated free fatty acid uptake via CD36 promotes epithelial-mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma". Scientific reports 5, 2015). El índice de masa corporal no se asoció con el grado de EMT, lo que destaca que en realidad son importantes el CD36 y los ácidos grasos libres.
Las células madre cancerosas (CSC) utilizan CD36 para promover su mantenimiento. Los fosfolípidos oxidados, ligandos de CD36, estaban presentes en el glioblastoma y la proliferación de CSC, pero no de no-CSC, aumentó con la exposición a LDL oxidada. CD36 también se correlacionó con el pronóstico del paciente.
Resistencia a la quimioterapia
Además de los efectos citotóxicos directos, los agentes quimioterapéuticos aprovechan el sistema inmunitario del huésped, lo que contribuye a la actividad antitumoral. Sin embargo, se ha demostrado que la gemcitabina y el 5-FU activan NLRP3 en las células supresoras derivadas de mieloides, lo que da lugar a la producción de IL-1, lo que reduce la eficacia antitumoral. Mecánicamente, estos agentes desestabilizaron el lisosoma para liberar catepsina B para activar NLRP3. La IL-1 impulsó la producción de IL-17 a partir de células T CD4+, lo que a su vez redujo la eficacia de la quimioterapia. Se observaron mayores efectos antitumorales tanto para la gemcitabina como para el 5-FU cuando los tumores se establecieron en ratones NLRP3-/- o Caps1-/- o ratones WT tratados con IL-1RA. Por lo tanto, la activación de NLRP3 de células supresoras derivadas de mieloides limita la eficacia antitumoral de gemcitabina y 5-FU (Bruchard, Mélanie, et al. "Chemotherapy-triggered cathepsin B release in myeloid-derived suppressor cells activates the Nlrp3 inflammasome and promotes tumour growth". Nature medicine 19.1 (2013): 57­ 64.). Por lo tanto, los compuestos de la presente divulgación pueden ser útiles en la quimioterapia para tratar una diversidad de cánceres.
Los compuestos de la presente divulgación, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden administrarse solos como monoterapia o pueden administrarse además con una o más sustancias y/o tratamientos. Dicho tratamiento conjunto puede lograrse mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento.
Por ejemplo, la eficacia terapéutica se puede mejorar mediante la administración de un adyuvante (es decir, por sí mismo, el adyuvante puede tener solo un beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, se mejora el beneficio terapéutico general para el individuo). Alternativamente, solo a modo de ejemplo, el beneficio experimentado por un individuo puede aumentarse administrando el compuesto de fórmula (I) o (II) con otro agente terapéutico (que también incluye un régimen terapéutico) que también tiene un beneficio terapéutico. En los casos en los que el compuesto de la presente divulgación se administre en combinación con otros agentes terapéuticos, es posible que no sea necesario administrar el compuesto de la divulgación por la misma vía que otros agentes terapéuticos y, debido a sus diferentes características físicas y químicas, puede administrarse por una vía diferente. Por ejemplo, el compuesto de la divulgación se puede administrar por vía oral para generar y mantener buenos niveles en sangre del mismo, mientras que el otro agente terapéutico se puede administrar por vía intravenosa. La administración inicial se puede realizar según protocolos establecidos conocidos en la técnica y después, basándose en los efectos observados, el médico experto puede modificar la dosis, los modos de administración y los tiempos de administración.
La elección particular de otro agente terapéutico dependerá del diagnóstico de los médicos tratantes y su juicio sobre la condición del individuo y el protocolo de tratamiento apropiado. Según este aspecto de la divulgación, se proporciona una combinación para su uso en el tratamiento de una enfermedad en la que está implicada la actividad del inflamasoma que comprende un compuesto de la divulgación tal como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente adecuado.
Según otro aspecto de la divulgación, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado.
Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula (I) o (II) y sus sales farmacéuticamente aceptables también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores del inflamasoma en animales de laboratorio tales como perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos.
En cualquiera de las características de composición, proceso, procedimiento, uso, medicamento y fabricación farmacéuticas mencionadas anteriormente de la presente divulgación, también se aplica cualquiera de las formas de realización alternativas de macromoléculas de la presente divulgación descritas en el presente documento.
Vías de administracion
Los compuestos de la divulgación o las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos pueden administrarse a un sujeto por cualquier vía de administración conveniente, ya sea por vía sistémica/periférica o por vía tópica (es decir, en el sitio de la acción deseada).
Las vías de administración incluyen, pero sin limitación, las vías oral (por ejemplo, por ingestión); bucal; sublingual; transdérmica (que incluyen, por ejemplo, mediante un parche, emplasto, etc.); transmucosal (que incluyen, por ejemplo, mediante un parche, emplasto, etc.); intranasal (por ejemplo, por pulverización nasal); ocular (por ejemplo, mediante gotas para los ojos); pulmonar (por ejemplo, mediante terapia de inhalación o insuflación utilizando, por ejemplo, un aerosol, por ejemplo, a través de la boca o la nariz); rectal (por ejemplo, por supositorio o enema); vaginal (por ejemplo, por pesario); parenteral, por ejemplo, por inyección, incluidas las vías subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbitaria, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoidea e intraesternal; por implante de un depósito o reservorio, por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular.
Una vez descrita la divulgación, se ofrecen los siguientes ejemplos a modo de ilustración y no de limitación.
Ejemplos específicos
La divulgación se describirá ahora con referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos. A continuación se definen algunas abreviaturas que pueden aparecer en este apartado:
- ACN - acetonitrilo
- Boc - terc-butoxi-carbonilo
- TFA - ácido trifluoroacético
- MeOH - metanol
- HCI - ácido clorhídrico
- DCM - diclorometano
- TLC - cromatografía de capa fina
- DMSO - dimetilsulfóxido
- HPLC - cromatografía líquida de alta resolución
- EtOAc - acetato de etilo
- FCC - cromatografía en columna ultrarrápida
- THF - tetrahidrofurano
- NaOH - hidróxido de sodio
- UPLC - cromatografía líquida de ultra rendimiento
- Ar - argón
- MP - material de partida
- CL-EM - cromatografía líquida-espectrometría de masas
- Et3N - trietilamina
- MR - mezcla de reacción
- eq. - equivalentes
- ta - temperatura ambiente / temperatura ambiental
- h - horas
- Pd2(dba)3 - tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)
- Me4tBuXPhos - metanosulfonato(2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2,4,6-triisopropil-1,1-bifenil)(2-amino-1,1-bifenil-2-il)paladio (II)
- HPLC - cromatografía líquida de alta resolución
Los compuestos de la presente divulgación se pueden preparar según los procedimientos de los esquemas y ejemplos siguientes, utilizando materiales apropiados, y se ejemplifican adicionalmente mediante los siguientes ejemplos específicos. Se muestran los datos analíticos de los compuestos elaborados según los siguientes ejemplos. A menos que se especifique lo contrario, todos los materiales de partida se obtienen de proveedores comerciales y se usan sin purificaciones adicionales. A menos que se especifique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en °C y todas las reacciones se realizan a ta. Los compuestos normalmente se purifican mediante cromatografía en sílice, cromatografía en capa fina preparativa o HPLC preparativa.
La RMN de 1H se registra en espectrómetros de 400 MHz. Los desplazamientos químicos (5) se notifican en ppm con respecto a la señal del disolvente residual (5 = 2,5 ppm para RMN de 1H en DMSO-d6). Los datos de RMN de 1H se notifican de la forma siguiente: desplazamiento químico (multiplicidad, constantes de acoplamiento y número de hidrógenos). La multiplicidad se abrevia de la siguiente manera: s (singlete), d (doblete), t (triplete) y m (multiplete).
Análisis por CL-EM
UPLC-EM:
Equipo: Columna Shimadzu LC-MS 2020: Waters Acquity UPLC HSS C18, 50 mm x 2,1 mm x 1,8 pm Eluyentes:
(A) Ácido fórmico al 0,1% en ACN
(B) Ácido fórmico al 0,1% en agua
Muestreador automático: volumen de inyección: 1 pl
Bomba:
Figure imgf000018_0001
Compartimento de la columna: temperatura de la columna: 25 °C, tiempo de análisis: 6 min
Detector: longitud de onda: 200-300 nm (254, 230, 270, 280 nm)
HPLC-EM:
Equipo: MS Bruker Amazon SL; LC Dionex Ultimate 3000; HPLC con detector UV-Vis o DAD
Columna: Kinetex XB C184,6 x 50 mm 2,6 pm
Eluyentes:
(A) Solución de agua y ácido fórmico al 0,1%
(B) Solución de ACN y ácido fórmico al 0,1%
Muestreador automático: volumen de inyección: 1 pl
Bomba: caudal: 0,5 ml/min
Figure imgf000019_0004
Compartimento de la columna: temperatura de la columna: 25 °C, tiempo de análisis: 12 min
Detector: longitud de onda 200-300 nm (220, 254, 280 nm)
Procedimientos Generales:
Procedimiento general A
Figure imgf000019_0001
A una solución agitada de aminoéster (o clorhidrato de aminoéster con 1 eq. de Et3N) en ACN se añadió gota a gota una solución del intermedio A en ACN. La MR se agitó durante la noche y después se filtró. El precipitado resultante se lavó con ACN y se secó a presión reducida para dar el producto deseado.
Procedimiento general B:
Figure imgf000019_0002
A una solución de metanol enfriada a 0 °C se añadió gota a gota cloruro de tionilo (20 eq.) y la MR se agitó a 0 °C durante 30 min. Se añadió el aminoácido y la MR se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La MR se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado.
Procedimiento general C:
Figure imgf000019_0003
A una solución del material de partida protegido con Boc en MeOH se añadió gota a gota HCl 4 M en dioxano (20 eq.). La mezcla de reacción se agitó hasta que el material de partida ya no fue visible por TLC y después se evaporó para dar el producto deseado.
Intermedios:
Los siguientes intermedios se prepararon de la forma siguiente:
Intermedio A
4-Isocianato-1,2,3,4,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (Intermedio A)
Figure imgf000020_0001
Etapa 1
3-Cloro-1 -(2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)propan-1 -ona
Una suspensión de cloruro de aluminio (12,4 g, 0,093 mol) en DCM (50 ml) en atmósfera de argón se enfrió a -10 °C con agitación vigorosa. A esta se añadió gota a gota una solución de cloruro de 3-cloropropionilo (11 g, 0,093 mol) e indano (10 g, 0,085 mol) en DCM (15 ml) a lo largo de un periodo de 0,5 h, manteniendo la temperatura entre -15 °C y -5 °C. La reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a HCl 2 M frío (0 °C) a lo largo de un periodo de 30 min manteniendo la temperatura entre 0 °C y 10 °C. Las capas se separaron y la fase acuosa se lavó con DCM (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua, bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida hasta aproximadamente 30 ml. Se añadió hexano (50 ml) y se continuó con la evaporación, repitiéndose el procedimiento dos veces. Después de la adición adicional de hexano (50 ml), la suspensión se filtró y se secó para proporcionar 3-cloro-1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propan-1-ona como un sólido de color tostado.
R = 81 %
EM ES+: no ionizado
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,84 (d, 1H), 7,78 - 7,76 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,51 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 8 Hz, 4H), 2,09 - 2,01 (m, 2H).
Etapa 2
Mezcla de 8-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-1-ona, 4-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-1-ona y 5-nitro-1,2,3,6,7,8-hexahidro-s-indacen-3-ona
Se añadió en porciones 3-cloro-1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propan-1-ona (82 g, 0,39 mol) a ácido sulfúrico concentrado (71 ml, 1,34 mol). La mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 2 días. La MR se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota una mezcla de ácido nítrico (26 ml, 0,59 mol) y ácido sulfúrico (26 ml, 0,49 mol). La MR se agitó a una temperatura entre 0 °C y 5 °C durante 1 h. La MR se añadió lentamente a una mezcla de agua y DCM con enfriamiento mediante baño de hielo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con salmuera y bicarbonato de sodio saturado. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SÜ4 y se filtraron. La mezcla bruta se purificó mediante FCC (hexano/acetato de etilo). Los productos se purificaron adicionalmente mediante cristalización a partir de MeÜH para dar los productos deseados.
8-Nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-1 -ona:
R = 36%
EM ES+: 218
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,67 (s, 1H), 3,15 - 3,08 (m, 2H), 3,04 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,77 -2,71 (m, 2H), 2,17 - 2,10 (m, 2H).
4-Nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-1 -ona:
R = 5%
EM ES+: 218
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,82 (s, 1H), 3,41 - 3,36 (m, 2H), 3,34 - 3,29 (m, 3H), 3,02 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,77 -2,69 (m, 2H), 2,17 - 2,10 (m, 2H).
5-Nitro-1,2,3,6,7,8-hexahidroas-indacen-3-ona:
R = 4%
EM ES+: 218
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,09 (s, 1H), 3,39 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,14 - 3,09 (m, 2H), 3,01 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,81 -2,73 (m, 2H), 2,23 - 2,15 (m, 2H).
Etapa 3
1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-amina
Se suspendió una mezcla de 8-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-1-ona y 4-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-sindacen-1-ona (7,00 g, 0,032 mol) en MeOH (70 ml). Esta se trató con hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (50% de humedad de agua, 1,72 g, 0,012 mol) y después con ácido metanosulfónico (3,41 g, 0,035 mol). La mezcla se hidrogenó a 35 psi durante 5 h. El catalizador se eliminó por filtración y se lavó con MeOH. El filtrado se diluyó con agua (350 ml) y después se ajustó el pH a 11 con NaOH 2 N. La suspensión resultante se filtró y los sólidos brutos se recristalizaron a partir de MeOH/agua (9:1) para proporcionar 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina como agujas cristalinas incoloras.
R = 73%
EM ES+: 174,1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 56,35 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 2,72 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,59 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,00 - 1,93 (m, 4H).
Etapa 4
4-Isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (Intermedio A)
A una solución agitada de 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina (1,1 g, 6,35 mmol) y Et3N (0,973 ml, 6,98 mmol) en THF (20 ml) se añadió trifosgeno (0,64 g, 2,16 mmol) en una porción. La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h y después se enfrió a ta. El THF se evaporó y el residuo se recogió en pentano y se filtró a través de un tapón de gel de sílice. La evaporación del disolvente al vacío proporcionó 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno como un sólido blanco.
R = 71%
EM ES+: no ionizado
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 56,96 (s, 1H), 2,94 - 2,89 (m, 8H), 2,22 - 2,03 (m, 4H).
Intermedio B
1 H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-Ciclopenta[a]naftalen-5-amina (Intermedio B)
Figure imgf000022_0001
Etapa 1
3-Cloro-1 -(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)propan-1 -ona
Una suspensión de cloruro de aluminio (5,58 g, 0,042 mol) en DCM (30 ml) en atmósfera de argón se enfrió a -10 °C con agitación vigorosa. A esta se añadió gota a gota una solución de cloruro de 3-cloropropionilo (3,6 ml, 0,038 mol) y tetralina (5 g, 0,038 mol) en DCM (10 ml) a lo largo de un periodo de 0,5 h, manteniéndose la temperatura entre -15 °C y -5 °C. La reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a HCl 2 M frío (0 °C) a lo largo de un periodo de 30 min manteniendo la temperatura entre 0 °C y 10 °C. Las capas se separaron y la fase acuosa se lavó con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua, bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar 3-cloro-1-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)propan-1-ona como un sólido amarillo.
R = 91%
EM ES+: no ionizado
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,84 (d, 1H), 7,69 - 7,66 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,78 (d, J = 4 Hz, 4H), 1,77 - 1,72 (m, 4H).
Etapa 2
Mezcla de 9-nitro-1 H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-ciclopenta[b]naftalen-1 -ona, 4-nitro-1 H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-ciclopenta[b]naftalen-1 -ona y 5-nitro-1 H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-ciclopenta[a]naftalen-3-ona
Se añadió en porciones 3-cloro-1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)propan-1-ona (7,52 g, 34 mmol) a ácido sulfúrico concentrado (36 ml). La mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 2 días. La MR se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota una mezcla de ácido nítrico (2,4 ml, 52 mmol) y ácido sulfúrico (2,4 ml). La MR se agitó a una temperatura de entre 0 °C y 5 °C durante 1 h. La MR se añadió lentamente a una mezcla de agua y DCM con enfriamiento mediante baño de hielo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con salmuera y bicarbonato de sodio saturado. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SÜ4 y se filtraron. La mezcla bruta se purificó mediante FCC (hexano/acetato de etilo) para proporcionar una mezcla de 9-nitro-1H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-ciclopenta[b]naftalen-1-ona, 4-nitro-1 H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-ciclopenta[b]naftalen-1 -ona y 5-nitro-1 H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-ciclopenta[a]naftalen-3-ona como un semisólido amarillo.
R = 13%
EM ES+: 232
Etapa 3
1 H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-Ciclopenta[a]naftalen-5-amina (Intermedio B)
Se suspendió una mezcla de 9-nitro-1H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-ciclopenta[b]naftalen-1-ona, 4-nitro-1 H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-ciclopenta[b]naftalen-1 -ona y 5-nitro-1 H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-ciclopenta[a]naftalen-3-ona (0,992 g, 2,3 mmol) en MeOH (40 ml). Esta se trató con hidróxido de paladio al 20% sobre carbón (50% de humedad de agua, 0,389 g, 0,21 mmol) y después con ácido metanosulfónico (0,32 ml, 4,8 mmol). La mezcla se hidrogenó a 35 psi durante la noche. El catalizador se eliminó por filtración y se lavó con MeOH. El filtrado se diluyó con agua (50 ml) y después el pH se ajustó a 11 con NaOH 2 M. La suspensión resultante se filtró y los sólidos brutos se purificaron mediante FCC (hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-ciclopenta[a]naftalen-5-amina como un aceite marrón.
R = 19%
EM ES+: 188.4
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 56,35 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,69 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,32 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,95 - 1,88 (m, 2H), 1,76 - 1,60 (m, 4H).
Algunos de los intermedios definidos en el presente documento pueden ser novedosos, y estos pueden proporcionarse como una característica adicional de la divulgación.
Materiales de partida adicionales
Los materiales de partida para la preparación de los compuestos de la presente divulgación pueden prepararse por procedimientos que se describen en los ejemplos o por procedimientos conocidos de por sí, que se describen en la literatura de química orgánica sintética y son conocidos por el experto en la técnica, o se pueden obtener comercialmente. Si se desea, los materiales de partida para los procesos también pueden formarse in situ no aislándolos de la mezcla de reacción, sino convirtiéndolos inmediatamente en los compuestos de la divulgación o compuestos intermedios. Por otra parte, en general es posible llevar a cabo la reacción por etapas.
Se utilizaron los materiales de partida adicionales siguientes en la producción de los compuestos de la divulgación, y su procedimiento de producción se incluye a continuación:
Clorhidrato de 2-amino-3-(2-hidroxifenil)propanoato de metilo
Figure imgf000023_0001
MP: ácido 2-amino-3-(2-hidroxifenil)propanoico
Procedimiento general B
El producto se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM ES+: 196
1 -[3-(Bromometil)fenil]etan-1 -ona
Figure imgf000023_0002
Una solución de meta-toliletanona (5 g, 37 mmol), N-bromosuccinimida (1 eq, 6,6 g, 37 mmol) y peroxianhídrido benzoico (0,2 eq, 1,8 g, 7,5 mmol) en acetonitrilo se agitó a 85 °C en atmósfera de argón durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante FCC (EtOAc en hexano al 0-5%) para dar el producto deseado como un aceite amarillo.
R = 58%
EM ES+: no ionizado
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,00 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,94 - 7,88 (m, 1H), 7,65 - 7,59 (m, 1H), 7,48 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 2,64 (s, 3H).
2-[(3-Acetilfenil)metil]-2-acetamidopropanodioato de 1,3-dietilo
Figure imgf000024_0001
Una suspensión de 1-[(3-bromometil)fenil]etan-1-ona (2,5 g, 11,7 mmol), acetamidomalonato de dietilo (1 eq, 2,55 g, 11,7 mmol), K2CO3 (1,2 eq, 1,95 g, 14,1 mmol), yoduro de potasio (0,25 eq, 487 mg, 2,9 mmol) y Cs2CO3 (1,2 eq, 4,59 g, 14,1 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se calentó a reflujo y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró al vacío. La purificación por FCC (EtOAc en hexano 0-50%) dio el producto deseado como un sólido blanco.
R = 67%
EM ES+: 350,0
3-Clorhidrato de ácido (3-acetilfenil)-2-aminopropanoico
Figure imgf000024_0002
Una suspensión de 2-[(3-acetilfenil)metil]-2-acetamidopropanodioato de 1,3-dietilo (2,74 g, 7,84 mmol) en HCl 6 M (80 ml) se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el sólido se filtró, se lavó tres veces con dietil éter y se secó al vacío para proporcionar el producto correspondiente como un sólido blanco.
R = 98%
EM ES-: 207,0
3-(3-Acetilfenil)-2-aminopropanoato de metilo
Figure imgf000025_0001
MP: clorhidrato de ácido 3-(3-acetilfenil)-2-aminopropanoico
Procedimiento general B
El producto se purificó adicionalmente por FCC (0-7% de MeOH en DCM) para dar el producto deseado como un sólido blanco.
R = 8%
EM ES+: 222,0
(2R)-2-Amino-3-(4-cianofenil)propanoato de metilo
Figure imgf000025_0002
MP: ácido (2R)-2-amino-3-(4-cianofenil)propanoico
Procedimiento general B
El producto se repartió adicionalmente en agua de pH = 8-9 y EtOAc, se separó y los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La purificación adicional mediante FCC (DCM/MeOH) dio el producto deseado.
R = 63%
EM ES+: 205
Clorhidrato de (2R)-2-amino-3-(3-cianofenil)propanoato de metilo
Figure imgf000025_0003
MP: ácido (2R)-2-amino-3-(3-cianofenil)propanoico
Procedimiento general B
R = 67%
EM ES+: 205
2-Amino-3-(3-bromofenil)propanoato de metilo
Figure imgf000026_0001
MP: ácido 2-amino-3-(3-bromofenil)propanoico
Procedimiento general B
El producto se repartió adicionalmente en agua de pH = 8-9 y EtOAc, se separó y los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar el producto deseado.
R = 57%
EM ES+: 257,9; 259,9
3-(3-Bromofenil)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}propanoato de metilo
Figure imgf000026_0002
MP: 2-amino-3-(3-bromofenil)propanoato de metilo
Procedimiento general A
R = 74%
EM ES+: 457; 459
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,83 (s, 1H), 7,47 - 7,42 (m, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 1H), 7,27 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,23 -7,18 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,40 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,53 - 4,48 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,11 - 3,07 (m, 1H), 2,99 - 2,93 (m, 1H), 2,79 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7 Hz, 4H), 1,98 - 1,91 (m, 4H).
Clorhidrato de (2R)-2-amino-3-(piridin-3-il)propanoato de metilo
Figure imgf000026_0003
MP: 3-(3-piridil)-D-alanina
Procedimiento general B
R = 63%
EM ES+: 181,0
3-(3-Bromofenil)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}propanoato de metilo
Figure imgf000027_0001
Se disolvieron clorhidrato de 2-amino-3-(3-bromofenil)propanoato de metilo (550 mg, 1,867 mmol) y Et3N (0,520 ml, 1,2 eq., 3,734 mmol) en dioxano (25 ml). A esto se añadió gota a gota una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (489 mg, 2 eq., 2,240 mmol) en dioxano (25 ml). La MR se agitó a temperatura ambiente hasta que ya no se observó el material de partida por TLC. El producto bruto se purificó mediante FCC (hexano/EtOAc) para dar el producto deseado.
R = 60%
EM ES+: no se ioniza
2-{[(Terc-butoxi)carbonil]amino}-3-[3-(1 H-pirazol-3-il)fenil]propanoato de metilo
Figure imgf000027_0002
Se disolvieron 3-(3-bromofenil)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}propanoato de metilo (100 mg, 0,28 mmol), ácido (1H-pirazol-3-il)borónico (47 mg, 1,5 eq., 0,42 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (12 mg, 0,05 eq., 0,014 mmol) y Na2CO3 (89 mg, 3 eq., 0,837 mmol) en ACN (2 ml) con una gota de agua. La MR se irradió en un reactor de microondas a 90 °C durante 1 h. La mezcla de reacción bruta se filtró a través de Celite, se lavó con MeOH y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante FCC (DCM/MeOH) para dar el producto deseado.
R = 26%
EM ES+: 346
Clorhidrato de 2-amino-3-[3-(1H-pirazol-5-il)fenil]propanoato de metilo
Figure imgf000028_0001
MP: 2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3-[3-(1H-pirazol-3-il)fenil]propanoato de metilo
Procedimiento general C
El producto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional.
Clorhidrato de (2R)-2-amino-3-(3-hidroxifenil)propanoato de metilo
Figure imgf000028_0002
MP: ácido (2R)-2-amino-3-(3-hidroxifenil)propanoico
Procedimiento general B
R = 74%
EM ES+:195,9
(2R)-2-{[(Terc-butoxi)carbonil]amino}propanoato de 3-(3-bromofenilo)
Figure imgf000028_0003
Se suspendieron ácido (2R)-3-(3-bromofenil)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}propanoico (2,5 g, 7,26 mmol) y K2CO3 (1,2 g, 1,2 eq., 8,72 mmol) en DMF (30 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 30 min, después la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota Mel (3,1 g, 3 eq., 21,8 mmol) gota a gota, después de completar la reacción por TLC se añadió agua (150 ml) y la mezcla se extrajo con Et2O. La fase orgánica se evaporó para dar el producto deseado.
R = 88%
EM ES+: no ionizado.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,46 (s, 1H), 7,43 - 7,40 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,28 - 7,22 (m, 2H), 4,23 -4,17 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,05 - 3,00 (m, 1H), 2,87 - 2,81 (m, 1H), 1,33 (s, 9H).
(2R)-2-{[(Terc-butoxi)carbonil]amino}-3-[3-(1 H-pirazol-3-il)fenil]propanoato de metilo
Figure imgf000029_0001
Se suspendieron (2R)-3-(3-bromofenil)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}propanoato de metilo (300 mg, 0,84 mmol), ácido (1H-pirazol-3-il)borónico (141 mg, 1,5 eq., 1,26 mmol), bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (34 mg, 0,05 eq., 0,042 mmol) y Na2CO3 (266 mg, 3 eq., 2,51 mmol) en a Cn (10 ml) y agua (1 ml). La MR se irradió en un reactor de microondas a 90 °C durante 1 h. La MR se filtró a través de Celite, se lavó con MeOH y se concentró a presión reducida para dar el producto deseado, que se llevó a la etapa siguiente sin purificación.
R = 76%
EM ES+: 246
Clorhidrato de (2R)-2-amino-3-[3-(1H-pirazol-5-il)fenil]propanoato de metilo
Figure imgf000029_0002
MP: (2R)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3-[3-(1H-pirazol-3-il)fenil]propanoato de metilo
Procedimiento general C
El producto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación.
Clorhidrato de (2R)-2-amino-3-(3-bromofenil)propanoato de metilo
Figure imgf000029_0003
MP: (2R)-3-(3-bromofenil)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}propanoato de metilo
Procedimiento general C
El producto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación.
R = 97%
EM ES+: 258; 260
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}propanoato de 3-(3-bromofenilo)
Figure imgf000030_0001
MP: clorhidrato de (2R)-2-amino-3-(3-bromofenil)propanoato de metilo
Procedimiento general A
R = 89%
EM ES+: 457; 459
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}propanoato de 3-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}
Figure imgf000030_0002
MP: clorhidrato de (2R)-2-amino-3-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}propanoato de metilo
Procedimiento general A
R = 92%
EM ES+: 418
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,96 (s, 1H), 6,98 (t, J = 6 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,30 - 4,25 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,27 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,74 - 2,64 (m, 4H), 1,99 - 1,92 (m, 4H), 1,38 (s, 9H).
(2R)-2-{[(Terc-butoxi)carbonil]amino}-3-(3-acetamidofenil)propanoato de metilo
Figure imgf000030_0003
Se cargó un vial de microondas con (2R)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}propanoato 3-(3-bromofenilo) (50 mg, 0,14 mmol), K3PO4 (62 mg, 0,29 mmol, 2,1 eq.), Pd2(dba)3 (6 mg, 0,007 mmol, 0,05 eq.) y Me4tBuXPhos (17 mg, 0,035 mmol, 0,25 eq.). El tubo se selló, se evacuó y se rellenó con argón (tres veces). Se añadió al tubo una solución de acetamida (17 mg, 2 eq., 0,28 mmol) en terc-butanol (5 ml). La MR se agitó a 110 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con MeOH y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por FCC para obtener el producto deseado.
R = 27%
EM ES+: 337
Clorhidrato de (2R)-2-amino-3-(3-acetamidofenil)propanoato de metilo
Figure imgf000031_0001
MP: (2R)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3-(3-acetamidofenil)propanoato de metilo
Procedimiento general C
El producto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación.
Diclorhidrato de amino-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)propanoato de metilo
Figure imgf000031_0002
MP: ácido 2-amino-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)propanoico
Procedimiento general B
El producto se llevó a la etapa siguiente sin purificación.
R = 94%
EM ES+: 184
(2R)-2-{[(Terc-butoxi)carbonil]amino}-3-[3-(2-oxopirrolidin-1 -il)fenil]propanoato de metilo
Figure imgf000031_0003
Se cargó un vial de microondas con (2R)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}propanoato de 3-(3-bromofenilo) (50 mg, 0,14 mmol), K3 PO4 (62 mg, 0,293 mmol, 2,1 eq.), Pd2(dba)3 (6 mg, 0,007 mmol, 0,05 eq.) y Me4BuXPhos (17 mg, 0,035 mmol, 0,25 eq.). El tubo se selló, se evacuó y se rellenó con argón (tres veces). A esto se añadió una solución de pirrolidona (23 mg, 0,28 mmol, 2 eq.) en terc-butanol (5 ml). La MR se agitó a 110 °C durante 24 h. La MR se filtró a través de Celite, se lavó con MeOH y se concentró a presión reducida para dar el producto deseado, que se llevó a la etapa siguiente sin purificación.
R = 59%
EM ES+: 363
(2R)-2-Amino-3-{3-[(2-oxociclopentil)amino]fenil}propanoato de metilo
Figure imgf000032_0001
MP:(2R)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]propanoato de metilo
Procedimiento general C
El producto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación.
3-(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)-5-({3-[(1 H-pirazol-3-il)amino]fenil}metil)imidazolidin-2,4-diona
Figure imgf000032_0002
Se cargó un tubo sellado con (2R)-3-(3-bromofenil)-2-1[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}propanoato de metilo (75 mg, 0,139 mmol), 3-aminopirazol (14 mg, 0,164 mmol), tBuONa (33 mg, 0,293 mmol, 2,1 eq.), 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, ligando tBuXPhos (4 mg, 0,008 mmol, 0,05 eq.) y cloro[2-(di-terc-butilfosfino)-2',4',6'-triisopropil-1,1 '-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil)]paladio(II), precatalizador tBuXPhos 1G (6 mg, 0,008 mmol, 0,05 eq.) El tubo se selló, se evacuó y se rellenó con argón (tres veces) y después se añadió terc-butanol (2 ml). La MR se agitó a 110 °C durante 24 h. La MR se filtró a través de Celite, se lavó con MeOH y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante FCC para dar el producto deseado.
R = 85%
EM ES+: 427
Ácido (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-{3-[(1 H-pirazol-3-il)amino]fenil}propanoico
Figure imgf000033_0001
Se suspendió 3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-({3-[(1 H-pirazol-3-il)amino]fenil}metil)imidazolidin-2,4-diona (60 mg, 0,141 mmol) en NaOH 5 M (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La MR se evaporó para dar el producto deseado, que se llevó a la etapa siguiente sin purificación.
R = 80%
EM ES+: 446,4
Clorhidrato de ácido (2 R)-2-amino-3-[3-(1 H-pirazol-3-il)fenil]propanoico
Figure imgf000033_0002
Una mezcla de (2R)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3-[3-(1H-pirazol-3-il)fenil]propanoato de metilo (203 mg, 0,60 mmol) y HCl 6 M (10 ml) se calentó a reflujo durante la noche. La MR se dejó enfriar a ta, se diluyó con agua (50 ml) y se lavó con dietil éter (50 ml). A continuación, la fase acuosa se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado como un sólido amarillo.
R = 100%
EM ES+: 232,1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,59 - 8,43 (m, 3H), 7,80 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,79 - 7,77 (m, 1H), 7,76 - 7,72 (m, 1H), 7,39 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 1 H), 6,75 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,25 - 4,17 (m, 1H), 3,22 - 3,17 (m, 2H).
Ácido 2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}acético
Figure imgf000033_0003
Se suspendió 2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}acetato de metilo (140 mg, 0,5 mmol) en MeOH (1 ml). Se añadió NaOH 1 M (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró al vacío. El residuo se acidificó a pH 2 con HCl 2 M y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua para dar el producto deseado como un sólido blanco.
R = 73%
EM ES+: 275,0
1H RMN (400 MHz, DMSO) 512,47 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,26 (t, J = 6 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 6 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,70 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,01 - 1,91 (m, 4H).
Clorhidrato de (2R)-2-amino-3-metoxipropanoato de metilo
Figure imgf000034_0001
MP: ácido (2R)-2-amino-3-metoxipropanoico
Procedimiento general B
El producto se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional.
EM ES+: 175 [M+ACN]
Ácido 2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3-[3-(1 H-pirazol-3-il)fenil]propanoico
Figure imgf000034_0002
Se cargó un vial de microondas con ácido (2R)-2-[(terc-butoxi)carbonilamino]-3-(3-bromofenil)propanoico (1,6 g, 4,66 mmol, 1 eq.), ácido 1H-pirazol-3-borónico (1,3 g, 3,6 mmol, 2,5 eq.), Na2CO3 (618 mg, 5,83 mmol, 4 eq.) y MeCN:H2O (10:1,22 ml). La mezcla de reacción se purgó con argón y Pd(dppf)Cl2 (341 mg, 0,46 mmol, 0,1 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C con irradiación de microondas durante 1 h. Después se filtró a través de una almohadilla de Celite, se lavó con MeOH y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un sólido marrón.
R = 51%
EM ES+: 332,2
Clorhidrato de (2R)-2-amino-3-[3-(1H-pirazol-3-il)fenil]propanoato de etilo
Figure imgf000034_0003
Se disolvió ácido 2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3-[3-(1H-pirazol-3-il)fenil]propanoico (250 mg, 1 mmol, 1 eq.) en EtOH y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se añadió cloruro de tionilo (0,029 ml, 0,83 mmol, 1,1 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante la noche. Después de enfriar a ta, se concentró al vacío. Se añadió Et2O y el sólido marrón resultante se eliminó por filtración. El sólido se disolvió en MeOH y se filtró a través de un cartucho SCX, se lavó con MeOH y se eluyó el producto con NH31 M en solución de MeOH. El filtrado se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido marrón pálido.
R = 37%
EM ES+: 260,2
Clorhidrato de (2R)-2-amino-3-(piridin-3-il)propanoato de 2-metoxietilo
Figure imgf000035_0001
A una solución de ácido (2R)-2-amino-3-(piridin-3-il)propanoico (150 mg, 0,536 mmol, 1 eq.) en 2-metoxietanol (2 ml) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (21 pl, 1,1 eq.) gota a gota. La MR se calentó a 60 °C durante 2 h en atmósfera de argón. A continuación, se permitió que la MR se enfriara a ta, se vertió en solución acuosa saturada de NaHCÜ3 y la mezcla se extrajo dos veces con dCm . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SÜ4 , se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
R = 71%
EM ES+: 225,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,42 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,68 - 7,58 (m, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 1H), 4,15 - 4,11 (m, 1H), 3,63 - 3,59 (m, 1H), 3,53 - 3,44 (m, 3H), 3,40 - 3,28 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,92 - 2,85 (m, 1H), 2,84 - 2,76 (m, 1H).
(2R)-2-Amino-3-(piridin-3-il)propanoato de ciclobutilo
Figure imgf000035_0002
Se suspendieron ácido (2R)-2-amino-3-(piridin-3-il)propanoico (100 mg, 0,60 mmol, 1 eq.) y ciclobutanol (860 mg, 12,03 mmol, 20 eq.) en tolueno. Se añadió ácido para-toluenosulfónico monohidratado (343 mg, 1,80 mmol, 3 eq.) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en DCM/agua (1:1). La mezcla se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCÜ3 y la capa acuosa se extrajo dos veces con dCm . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título como un aceite marrón. R = 46%
EM ES+: 222,3
Ácido (2R)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3-(piridin-3-il)propanoico
Figure imgf000035_0003
Se disolvió ácido (2R)-2-amino-3-(piridin-3-il)propanoico (1,5 g, 9 mmol, 1 eq.) en dioxano (30 ml) y agua (30 ml), después la solución resultante se trató con bicarbonato de sodio (3 g, 36,1 mmol, 4 eq.). La mezcla resultante se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota una solución de anhídrido de Boc (2,36 g, 11 mmol, 1,2 eq.) en dioxano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora y se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. El dioxano se evaporó a presión reducida y la solución acuosa resultante se lavó dos veces con acetato de etilo. La capa acuosa se neutralizó con una solución acuosa al 10% de bisulfato potásico y la solución se extrajo tres veces con n-butanol. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título como un aceite de color amarillo pálido.
R = 51%
EM ES+: 267,2
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 512,74 (s, 1H), 8,46 - 8,43 (m, 1H), 8,43 - 8,39 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,35 -7,28 (m, 1 H), 7,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,16 - 4,08 (m, 1H), 3,10 - 3,02 (m, 1H), 2,87 - 2,78 (m, 1H), 1,31 (s, 9H).
(2R)-2-{[(Terc-butoxi)carbonil]amino}-3-(piridin-3-il)propanoato de ciclopropilmetilo
Figure imgf000036_0001
Se disolvieron ácido (2R)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3-(piridin-3-il)propanoico (300 mg, 1,12 mmol, 1 eq.) y DMAP (14 mg, 0,113 mmol, 0,1 eq.) en DCM seco (12 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (281 mg, 1,46 mmol, 1,3 eq.) seguido de ciclopropilmetanol (119 gl, 1,46 mmol, 1,3 eq.). La mezcla de reacción se agitó a ta en atmósfera de argón durante 18 h. Se añadió acetato de etilo y el material insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un aceite.
R = 56%
EM ES+: 321,3
(2R)-2-Amino-3-(piridin-3-il)propanoato de ciclopropilmetilo
Figure imgf000036_0002
Se disolvió (2R)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3-(piridin-3-il)propanoato de ciclopropilmetilo (200 mg, 0,52 mmol) en DCM (1 ml) y TFA (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. Después se diluyó con DCM y se neutralizó con NaHCO3 ac. sat. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo.
R = 59%
EM ES+: 221,3
(2R)-2-{[(Terc-butoxi)carbonil]amino}-3-(piridin-3-il)propanoato de ciclopentilo
Figure imgf000036_0003
A una solución de ácido (2R)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3-(piridin-3-il)propanoico (150 mg, 0,56 mmol, 1 eq.) en DMF (4 ml) a 0 °C se añadió ciclopentanol (256 pl, 2,81 mmol, 5 eq.), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (140 mg, 0,73 mmol, 1,3 eq.) y DMAP (7 mg, 0,056 mmol, 0,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche y después se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por FCC (gel de sílice modificado con NH2) con hexano:EtOAc (4:1) para dar el producto del título como un aceite incoloro.
R = 31%
EM ES+ : 335,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,45 - 8,40 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 2H), 5,10 - 5,02 (m, 1H), 4,17 - 4,08 (m, 1 H), 3,03 - 2,96 (m, 1H), 2,93 - 2,86 (m, 1H), 1,85 - 1,70 (m, 2H), 1,65 - 1,55 (m, 3H), 1,53 - 1,40 (m, 3H), 1,33 (s, 9H).
Sal di-TFA de (2R)-2-amino-3-(piridin-3-il)propanoato de ciclopentilo
Figure imgf000037_0001
Se disolvió (2R)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3-(piridin-3-il)propanoato de ciclopentilo (100 mg, 0,26 mmol, 1 eq.) en DCM (1 ml) y se añadió TFA (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite marrón.
R = 78%
EM ES+: 235,3
Clorhidrato de ácido (2R)-2-amino-3-(piridin-3-il)propanoico
Figure imgf000037_0002
En un recipiente a presión se suspendió ácido (2R)-2-amino-3-(piridin-3-il)propanoico (2 g, 12,0 mmol, 1 eq.) en EtOH seco (30 ml). La mezcla se enfrió a 0 °C sobre un baño de hielo y se añadió ácido sulfúrico conc. (0,5 ml) en atmósfera de argón. El recipiente se selló y la mezcla se agitó a 85 °C durante 18 h. Después de dejar enfriar a ta, la mezcla de reacción se evaporó hasta un cuarto de su volumen y se vertió en NaHCO3 sat. La mezcla se extrajo cuatro veces con CHCl3 y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. Al filtrado se añadió HCl 4 M en dioxano (12 ml). La solución resultante se evaporó para dar un aceite incoloro que se disolvió en EtOH (10 ml). La solución se añadió a Et2O (100 ml) con agitación rápida y se continuó agitando durante 1 h, hasta que el aceite resultante solidificó dando un sólido blanco. El sólido se eliminó por filtración, se lavó con Et2O y se seco al vacío para dar el compuesto del título como un polvo blanco.
R = 61%
EM ES+: 195,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,11 - 8,91 (m, 4H), 8,86 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,08 - 8,00 (m, 1H), 4,55 - 4,45 (m, 1H), 4,27 - 4,10 (m, 2H), 3,47 (d, J = 7 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7 Hz, 2H).
Clorhidrato de 2-amino-3-(4-metil-1 H-pirazol-1 -il)propanoato de metilo
Figure imgf000038_0001
Una solución de propanoato de 2-amino-3-(4-metil-1H-pirazol-1-ilo) (70 mg, 0,34 mmol) en ácido clorhídrico 3 M en metanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se eliminó al vacío para dar el producto deseado.
R = 92%
EM ES+: 184
Diclorhidrato de 2-amino-3-(pirimidin-2-il)propanoato de etilo
Figure imgf000038_0002
En un vial, se suspendió diclorhidrato de ácido 2-amino-3-(pirimidin-2-il)propanoico (0,10 g, 0,417 mmol) en EtOH (1 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió H2SO4 conc. (0,1 ml), el vial se selló y se calentó a 80 °C durante 18 h. La MR se vertió en NaHCO3 sat. y se extrajo cuatro veces con CHCl3. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. Al filtrado se añadió HCl 4 M en dioxano (2 ml) con agitación. Esta solución se evaporó para dar un aceite incoloro que después se disolvió en la cantidad mínima de EtOH (aproximadamente 2 ml). La solución se añadió a MeCN con agitación rápida (10 ml) para cristalizar el producto. El sólido se filtró y se secó al vacío para dar el producto deseado como un sólido blanquecino.
R = 66%
EM ES+: 196,3
Diclorhidrato de (2R)-2-amino-3-(5-metoxipiridin-3-il)propanoato de metilo
Figure imgf000038_0003
Se disolvió (2R)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3-(5-metoxipiridin-3-il)propanoato de metilo (0,26 g, 0,8 mmol) en HCl 4 M en dioxano (5 ml) y se agitó a ta durante 4 h. El disolvente se evaporó y el sólido se disolvió en agua y se lavó con EtOAc. La fase acuosa se liofilizó para dar el producto deseado como un sólido marrón.
R = 37%
EM ES+: 211,2
2-[(Difenilmetiliden)amino]acetato de etilo
Figure imgf000039_0001
Se disolvió clorhidrato de éster etílico de glicina (1,00 g, 7,16 mmol) en DCM seco (40 ml). Se añadió gota a gota benzofenona imina (1,20 ml, 7,16 mmol). La MR se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La MR se filtró a través de Celite, se lavó con DCM y el filtrado se concentró al vacío. El aceite resultante se trituró con hexano para dar el producto deseado como un sólido blanco.
R = 97%
EM ES+: 268
2-[(Difenilmetiliden)amino]-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de etilo
Figure imgf000039_0002
En un matraz seco se enfrió LDA 2 M en THF (0,59 ml, 1,18 mmol) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución de 2-[(difenilmetiliden)amino]acetato de etilo en THF (12 ml) y la MR se agitó a -78 °C durante 30 min. Se añadió gota a gota 5-(clorometil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol (0,12 ml, 1,18 mmol) y la MR se agitó a -78 °C durante 1 h, después a ta durante 18 h. La MR se inactivó con NH4Cl sat., se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por FCC (sílice, EtOAc al 20% en hexano) para dar el producto deseado.
R = 20%
EM ES+: 364
Clorhidrato de 2-amino-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de etilo
Figure imgf000039_0003
Se disolvió 2-[(difenilmetiliden)amino]-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de etilo (80 mg, 0,23 mmol) en dietil éter (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota HCl acuoso 1 M (1,1 ml, 1,1 mmol) y la reacción se dejó calentar hasta ta. La MR se agitó durante 72 h y después se concentró para eliminar el disolvente orgánico. La fase acuosa se diluyó con HCl 1 M y se lavó con Et2O. La fase acuosa se concentró al vacío y se liofilizó para dar el producto deseado como un sólido amarillo.
R = 80%
EM ES+: 200
(2 R )-2 -{ [(T e rc -b u to x i)c a rb o n il]a m in o }-3 -(p ir id a z in -3 - il)p ro p a n o a to de m etilo
Figure imgf000040_0001
Se añadió polvo de zinc (0,12 g, 1,8 mmol) a un matraz seco purgado con nitrógeno. Se añadió DMF seco (1,0 ml) seguido de yodo (43 mg, 0,2 mmol). La solución cambió de incolora a amarilla y después de nuevo a incolora. Se añadió (2S)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3-yodopropanoato de metilo (0,20 g, 0,60 mmol), seguido de yodo (43 mg, 0,2 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente, observándose una reacción exotérmica. A esta solución se añadió Pd2(dba)3 (28 mg, 0,04 mmol), SPhos (25 mg, 0,12 mmol) y 3-bromopiridazina (0,25 g, 1,6 mmol). La MR se agitó a ta en atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La MR se filtró dos veces y se purificó mediante FCC (sílice, EtOAc/hexano) para dar el producto deseado.
R = 43%
EM ES+: 282
Clorhidrato de (2R)-2-amino-3-(piridazin-3-il)propanoato de metilo
Figure imgf000040_0002
Procedimiento general C
R = 97%
EM ES+: 182
2-[(Difenilmetiliden)amino]-3-(1,2-oxazol-4-il)propanoato de etilo
Figure imgf000040_0003
Se cargó un matraz seco con LDA 2 M en THF/hexano/tolueno (0,59 ml, 1,18 mmol) y se enfrió a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de 2-[(difenilmetiliden)amino]acetato de etilo (0,30 g, 1,12 mmol) en THF seco (16 ml). La MR se agitó a -78 °C durante 30 min, después se añadió 4-(bromometil)-1,2-oxazol (0,19 g, 1,18 mmol) y se continuó agitando a -78 °C durante 1 h. La MR se dejó calentar a ta y se agitó durante 16 h. La MR se enfrió sobre agua helada y se inactivó con NH4Cl sat. Los extractos orgánicos se extrajeron con EtOAc, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se obtuvo el producto deseado y se usó directamente sin purificación adicional.
R = 51%
EM ES+: 349,1
C lo rh id ra to de 2 -a m in o -3 -(1 ,2 -o x a z o l-4 - il)p ro p a n o a to de e tilo
Figure imgf000041_0001
Se disolvió 2-[(difenilmetiliden)amino]-3-(1,2-oxazol-4-il)propanoato de etilo (0,30 g, 0,86 mmol) en dietil éter (4 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió ácido clorhídrico 1 M (2,0 ml, 1,0 mmol) gota a gota, la MR se dejó calentar a ta y se agitó durante 16 h. La MR se diluyó con agua y se lavó con dietil éter. La fase acuosa se secó al vacío para dar el producto deseado, que se usó tal cual.
R = 94%
EM ES+: 185,2
2-[(Difenilmetiliden)amino]-3-(1,2-oxazol-3-il)propanoato de etilo
Figure imgf000041_0002
Se cargó un matraz seco con LDA 2 M en THF/hexano/tolueno (0,78 ml, 1,56 mmol) y se enfrió a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de 2-[(difenilmetiliden)amino]acetato de etilo (0,40 g, 1,49 mmol) en THF seco (14 ml). La MR se agitó a -78 °C durante 30 min, después se añadió 3-(bromometil)isoxazol (0,148 ml, 1,56 mmol) y se continuó agitando a -78 °C durante 1 h. La MR se dejó calentar a ta y se agitó durante 16 h. La MR se enfrió sobre agua helada y se inactivó con NH4Cl sat. Los extractos orgánicos se extrajeron con EtOAc, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto deseado se obtuvo como un aceite amarillo y se usó directamente sin purificación adicional.
R = 25%
EM ES+: 349,1
Clorhidrato de 2-amino-3-(1,2-oxazol-3-il)propanoato de etilo
Figure imgf000041_0003
Se disolvió 2-[(difenilmetiliden)amino]-3-(1,2-oxazol-3-il)propanoato de etilo (0,13 g, 0,39 mmol) en dietil éter (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió ácido clorhídrico 1 M (1,9 ml, 1,9 mmol) gota a gota; la MR se dejó calentar a ta y se agitó durante 16 h. La MR se diluyó con ácido clorhídrico 1 M y se lavó con dietil éter. La fase acuosa se secó al vacío para dar el producto deseado como un sólido amarillo, que se usó tal cual.
R = 81%
EM ES+: 185
6-(Prop-1 -en-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-amina
Figure imgf000042_0001
Se dispusieron 6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-5-amina (1,50 g, 7,1 mmol) y K3PO4 (3,75 g, 17,7 mmol) en un tubo. Se añadieron tolueno (12 ml) y agua (6 ml). A continuación, se añadieron acetato de paladio (0,16 g, 0,7 mmol), triciclohexilfosfina (0,20 g, 0,7 mmol) y éster de pinacol de ácido isopropenilborónico (1,78 g, 10,6 mmol), el tubo se selló y se calentó a 105 °C durante 16 h. La MR se filtró a través de Celite, el disolvente orgánico se evaporó y la suspensión resultante se repartió entre EtOAc y salmuera. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante FCC (sílice, hexano/EtOAc 4:1) para dar el producto deseado.
R = 5%
EM ES+: 174,3
6-(Propan-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-amina
Figure imgf000042_0002
Se disolvió 6-(prop-1-en-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-amina (0,267 g, 1,54 mmol) en MeOH (5 ml). Se añadió Pd/C al 10% en peso (16 mg) y la MR se purgó con argón. La MR se hidrogenó utilizando un aparato de hidrogenación Parr durante 6 h. La MR se filtró a través de Celite y se concentró para dar el producto deseado, que se usó sin purificación adicional.
R = 82%
EM ES+: 176,3
5-Isocianato-6-(propan-2-il)-2,3-dihidro-1 H-indeno
Figure imgf000042_0003
Se disolvió 6-(propan-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-amina (222 mg, 1,27 mmol) en THF (10 ml) y se añadió trietilamina (0,19 ml, 0,14 mmol). A continuación, la MR se trató con trifosgeno (128 mg, 0,4 mmol), la Mr se calentó a reflujo durante 4 h y se enfrió a ta. Se eliminó el disolvente al vacío, el residuo se disolvió en pentano y se filtró a través de sílice. El filtrado se evaporó para dar el producto deseado.
R = 26%
EM ES+ en MeOH: 234,3 (carbamato)
(2 R )-2 -{[(T e rc -b u to x i)c a rb o n il]a m in o }-3 -(p ir im id in -5 - il)p ro p a n o a to d e m etilo
Figure imgf000043_0001
Se añadió polvo de zinc (0,12 g, 1,8 mmol) a un matraz seco purgado con nitrógeno. Se añadió DMF seco (1,0 ml) seguido de yodo (43 mg, 0,2 mmol). La solución cambió de incolora a amarilla y después de nuevo a incolora. Se añadió (2S)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3-yodopropanoato de metilo (0,20 g, 0,60 mmol), seguido de yodo (43 mg, 0,2 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente, observándose una reacción exotérmica. A esta solución se añadió Pd2(dba)3 (28 mg, 0,04 mmol), SPhos (24 mg, 0,12 mmol) y 5-yodopirimidina (0,33 g, 1,6 mmol). La MR se agitó a ta en atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La MR se filtró dos veces y después se purificó mediante FCC (sílice, EtOAc/hexano) para dar el producto deseado.
R = 80%
EM ES+: 282
Clorhidrato de (2R)-2-amino-3-(pirimidin-5-il)propanoato de metilo
Figure imgf000043_0002
Procedimiento general C
R = 94%
EM ES+: 182,2
(2R)-2-{[(Terc-butoxi)carbonil]amino}-3-(pirazin-2-il)propanoato de metilo
Figure imgf000043_0003
Se añadió polvo de zinc (0,24 g, 3,6 mmol) a un matraz seco purgado con nitrógeno. Se añadió DMF seco (2 ml) seguido de yodo (86 mg, 0,4 mmol). La solución cambió de incolora a amarilla y después de nuevo a incolora. Se añadió (2S)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3-yodopropanoato de metilo (0,40 g, 1,2 mmol), seguido de yodo (86 mg, 0,4 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente, observándose una reacción exotérmica. A esta solución se añadió Pd2(dba)3 (28 mg, 0,04 mmol), SPhos (24 mg, 0,12 mmol) y 2-yodopirazina (0,32 g, 1,5 mmol). La MR se agitó a ta en atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La MR se filtró dos veces y después se purificó mediante FCC (sílice, EtOAc/hexano) para dar el producto deseado.
R = 90%
EM ES+: 282
C lo rh id ra to de (2 R )-2 -a m in o -3 -(p ira z in -2 - il)p ro p a n o a to de m e tilo
Figure imgf000044_0001
R = 66%
EM ES+: 182,1
2-[(Difenilmetiliden)amino]-3-(piridazin-4-il)propanoato de etilo
Figure imgf000044_0002
Se cargó un matraz seco con LDA 2 M en THF/hexano/tolueno (1,2 ml, 4,86 mmol) y se enfrió a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de 2-[(difenilmetiliden)amino]acetato de etilo (0,65 g, 2,43 mmol) en THF seco (25 ml). La MR se agitó a -78 °C durante 30 min, después se añadieron bromhidrato de 4-(bromometil)piridazina (0,65 g, 2,55 mmol) y trietilamina (0,356 ml, 2,55 mmol) y se continuó agitando a -78 °C durante 1 h. La MR se dejó calentar a ta y se agitó durante 16 h. La MR se enfrió sobre agua helada y se inactivó con NH4Cl sat. Los extractos orgánicos se extrajeron con EtOAc, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó por FCC (sílice, 20% de (EtOAc 1% de Et3N) en hexano para dar el producto deseado.
R = 13%
EM ES+: 360,1
Clorhidrato de 2-amino-3-(piridazin-4-il)propanoato de etilo
Figure imgf000044_0003
Se disolvió 2-[(difenilmetiliden)amino]-3-(piridazin-4-il)propanoato de etilo (0,14 g, 0,38 mmol) en dietil éter (2,5 ml). Se añadió ácido clorhídrico 1 M (1,0 ml, 1,0 mmol) y la MR se agitó durante 16 h. La MR se diluyó con ácido clorhídrico 1 M y se lavó con dietil éter. La fase acuosa se secó al vacío para dar el producto deseado como un aceite marrón, que se usó tal cual.
R = 83%
EM ES+: 196
Metanosulfonato de (pirimidin-4-il)metilo
Figure imgf000045_0001
Una solución de (pirimidin-4-il)metanol (0,20 g, 1,82 mmol) en DCM (4 ml) se enfrió a 0 °C y se trató con trietilamina (0,506 ml, 3,63 mmol) y ácido metanosulfónico (0,281 ml, 3,63 mmol). Se dejó que la MR se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La MR se diluyó con DCM, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el producto deseado, que se usó directamente.
R = 91%
EM ES+: 188,9
2-[(Difenilmetiliden)amino]-3-(pirimidin-4-il)propanoato de etilo
Figure imgf000045_0002
Se cargó un matraz seco con LDA 2 M en THF/hexano/tolueno (2,25 ml, 4,50 mmol) y se enfrió a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de 2-[(difenilmetiliden)amino]acetato de etilo (0,60 g, 2,24 mmol) en THF seco (20 ml). La MR se agitó a -78 °C durante 30 min, después se añadió metanosulfonato de (pirimidin-4-il)metilo (0,44 g, 2,36 mmol) y se continuó agitando a -78 °C durante 1 h. La MR se dejó calentar a ta y se agitó durante 16 h. La MR se enfrió sobre agua helada y se inactivó con NH4Cl sat. Los extractos orgánicos se extrajeron con EtOAc, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el producto deseado, que se usó directamente en la etapa siguiente.
R = 14%
EM ES+: 360,1
Clorhidrato de 2-amino-3-(pirimidin-4-il)propanoato de etilo
Figure imgf000045_0003
Se disolvió 2-[(difenilmetiliden)amino]-3-(pirimidin-4-il)propanoato de etilo (0,46 g, 1,71 mmol) en dietil éter (3 ml). Se añadió ácido clorhídrico 1 M (3 ml, 3 mmol) y la MR se agitó durante 16 h. La MR se diluyó con ácido clorhídrico 1 M y se lavó con dietil éter. La fase acuosa se secó al vacío para dar el producto deseado, que se usó tal cual.
R = 25%
EM ES+: 196
Compuestos de ejemplo de la divulgación
Los siguientes compuestos de la divulgación se prepararon de la forma siguiente, con las etapas necesarias y los materiales de partida requeridos tal como se ha descrito anteriormente:
2A
2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-(3-hidroxifenil)propanoato de metilo
Figure imgf000046_0001
MP: clorhidrato de 2-amino-3-(3-hidroxifenil)propanoato de metilo
Procedimiento general A
R = 8%
EM ES+: 395,2
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,31 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,08 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,67 - 6,61 (m, 1H), 6,61- 6,55 (m, 2H), 6,29 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,48 - 4,43 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,99 - 2,83 (m, 2H), 2,79 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,65 (t, J = 8 Hz, 4H), 1,98 - 1,91 (m, 4H).
2B
2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-(2-hidroxifenil)propanoato de metilo
Figure imgf000046_0002
MP: clorhidrato de 2-amino-3-(2-hidroxifenil)propanoato de metilo
Procedimiento general A
R = 16%
EM ES+: 395
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,44 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,09 - 7,00 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,79 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,73 - 6,70 (m, 1 H), 6,27 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4,50 - 4,45 (m, 1 H), 3,60 (s, 3H), 3,04 - 2,82 (m, 2H), 2,78 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,67 - 2,55 (m, 4H), 1,97 - 1,90 (m, 4H).
2C
3-(3-Acetilfenil)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}propanoato de metilo
Figure imgf000046_0003
MP: 3-(3-acetilfenil)-2-aminopropanoato de metilo
Procedimiento general A
R = 71%
EM ES+: 421,3
1H RMN (400 MHz, CDCta) 57,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,35 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,91 - 4,82 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,27 - 3,20 (m, 1 H), 3,11 - 3,04 (m, 1H), 2,88 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,81 -2,72 (m, 2H), 2,71 - 2,61 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,08 - 1,97 (m, 4H).
2D
(2R)-3-(4-Cianofenil)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}propanoato de metilo
Figure imgf000047_0001
MP: (2R)-2-amino-3-(4-cianofenil)propanoato de metilo
Procedimiento general A
R = 15%
EM ES+: 404,2
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,83 - 7,74 (m, 3H), 7,42 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,42 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4,59 - 4,53 (m, 1 H), 3,66 (s, 3H), 3,19 - 3,15 (m, 1H), 3,07 - 3,01 (m, 1H), 2,78 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,61 - 2,54 (m, 4H), 1,94 (quint, J = 7 Hz, 4H).
2E
(2R)-3-(3-Cianofenil)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}propanoato de metilo
Figure imgf000047_0002
MP: clorhidrato de (2R)-2-amino-3-(3-cianofenil)propanoato de metilo
Procedimiento general A
El producto se purificó adicionalmente por cristalización a partir de MeOH para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
R = 5%
EM ES+: 404,2
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,81 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,58 - 7,50 (m 2H), 6,87 (s, 1H), 6,42 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4,58 - 4,52 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,17 - 3,14 (m, 1H), 3,04 - 2,99 (m, 1H), 2,78 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,60 (t, J = 7 Hz, 4H), 1,98 - 1,90 (m, 4H).
2F
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-(piridin-2-il)propanoato de metilo
Figure imgf000048_0001
MP: clorhidrato de (2R)-2-amino-3-(piridin-2-il)propanoato de metilo
Procedimiento general A
R = 23%
EM ES+: 380
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,48 - 8,46 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,73 - 7,71 (m, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,45 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4,69 - 4,62 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,21 - 3,13 (m, 2H), 2,78 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,66 - 2,56 (m, 4H), 1,97 - 1,89 (m, 4H).
2G
2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-[3-(hidroximetil)fenil]propanoato de metilo
Figure imgf000048_0002
En un tubo sellado se disolvieron (tributilestannil)metanol (52 mg, 0,164 mmol, 1,5 eq.), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (6,3 mg, 0,005 mmol, 0,05 eq.) y 3-(3-bromofenil)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-sindacen-4-il)carbamoil]amino}propanoato de metilo (50 mg, 0,109 mmol) en dioxano anhidro en atmósfera de Ar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (DCM/MeOH) para obtener el producto deseado como un sólido amarillo.
R = 45%
EM ES+: 409,2
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,86 (s, 1H), 7,26 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,05 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6,87 (s, 1H), 6,33 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5,16 (t, J = 5 Hz, 1 H), 4,52 - 4,43 (m, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,06 - 3,02 (m, 1H), 2,98 - 2,92 (m, 1 H), 2,79 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,00 - 1,89 (m, 4H).
2H
(2 R )-2 -{[(1 ,2 ,3 ,5 ,6 ,7 -H e x a h id ro -s - in d a c e n -4 - il)c a rb a m o il]a m in o }-3 -(p ir id in -3 - il)p ro p a n o a to de m e tilo
Figure imgf000049_0001
MP: clorhidrato de (2R)-2-amino-3-(piridin-3-il)propanoato de metilo
Procedimiento general A
El producto se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa.
R = 6%
EM ES+: 380,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,46 - 8,44 (m, 1H), 8,41 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1H), 7,63 - 7,61 (m, 1 H), 7,35 -7,32 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,45 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4,55 - 4,49 (m, 1 H), 3,66 (s, 3H), 3,13 - 3,08 (m, 1 H), 3,01 -2,95 (m, 1H), 2,78 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,61 (t, J = 7 Hz, 4H), 1,98 - 1,90 (m, 4H).
2I
2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-[3-(1 -metil-1 H-imidazol-5-il))fenil]propanoato de metilo
Figure imgf000049_0002
En un tubo sellado, se disolvieron 1-metil-5-(tributilestannil)imidazol (61 mg, 0,164 mmol, 1,5 eq.), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (6,3 mg, 0,005 mmol, 0,05 eq.) y 3-(3-bromofenil)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-sindacen-4-il)carbamoil]amino}propanoato de metilo (50 mg, 0,109 mmol) en dioxano anhidro en atmósfera de Ar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado como una goma amarilla.
R = 10%
EM ES+: 459,4
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,05 (s, 1H), 7,84 - 7,73 (m, 2H), 7,52 - 7,45 (m, 3H), 7,41 - 7,34 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,61 - 4,54 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,19 - 3,14 (m, 1H), 3,07 - 3,01 (m, 1H), 2,77 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,60 - 2,55 (m, 4H), 1,98 - 1,89 (m, 4H).
2J
2 -{[(1 ,2 ,3 ,5 ,6 ,7 -H e xa h id ro -s - in d a ce n -4 - il)ca rb a m o il]a m in o }-3 -[3 -(1 H -p ira zo l-5 -il) fe n il]p ro p a n o a to de m etilo
Figure imgf000050_0001
MP: clorhidrato de 2-amino-3-[3-(1 H-pirazol-5-il)fenil]propanoato de metilo
Procedimiento general A
R = 18%
EM ES+: 445,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 512,86 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73 - 7,58 (m, 2H), 7,33 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,19 - 7,06 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,37 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,58 - 4,49 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,13 - 3,08 (m, 1H), 3,03 - 2,97 (m, 1 H), 2,77 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,61 (t, J = 7 Hz, 4H), 1,96 - 1,86 (m, 4H).
2K
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-(3-hidroxifenil)propanoato de metilo
Figure imgf000050_0002
MP: clorhidrato de (2R)-2-amino-3-(3-hidroxifenil)propanoato de metilo
Procedimiento general A
R = 50%
EM ES+: 395,1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,33 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,08 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,66 - 6,61 (m, 1H), 6,61 - 6,56 (m, 2H), 6,30 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4,48 - 4,43 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,97 - 2,93 (m, 1 H), 2,90 - 2,85 (m, 1H), 2,79 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,68 - 2,60 (m, 4H), 1,98 - 191 (m, 4H).
2L
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-[3-(1 H-pirazol-3-il))fenil]propanoato de metilo
Figure imgf000051_0001
MP: clorhidrato de (2R)-2-amino-3-[3-(1H-pirazol-5-il)fenil]propanoato de metilo
Procedimiento general A
El producto se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida para dar el compuesto del título.
R = 32%
EM ES+: 445
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 512,86 (s, 1H), 7,88 - 7,50 (m, 4H), 7,41 - 7,28 (m, 1H), 7,19 - 7,06 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,67 (s, 1 H), 6,37 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,61 - 4,47 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,13 - 3,09 (m, 1H), 3,03 - 2,98 (m, 1H), 2,77 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,61 (t, J = 7 Hz, 4H), 1,95 - 1,87 (m, 4H).
2M
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-[3-(hidroximetil)fenil]propanoato de metilo
Figure imgf000051_0002
En un tubo sellado se disolvieron (tributilestannil)metanol (153 mg, 0,44 mmol, 1 eq.), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (25,2 mg, 0,005 mmol) y (2R)-3-(3-bromofenil)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}propanoato de metilo (200 mg, 0,44 mmol) en dioxano anhidro en atmósfera de Ar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (DCM/MeOH) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo.
R = 10%
EM ES+: 409
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,86 (s, 1H), 7,26 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,87 (s, 1 H), 6,34 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5,16 (t, J = 6 Hz, 1 H), 4,52 - 4,43 (m, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,06 - 3,02 (m, 1H), 2,98 - 2,93 (m, 1 H), 2,79 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7 Hz, 4H), 1,98 - 1,91 (m, 4H).
2N
(2 R )-3 -A m in o -2 -{ [(1 ,2 ,3 ,5 ,6 ,7 -h e x a h id ro -s - in d a c e n -4 - il)c a rb a m o il]a m in o }p ro p a n o a to de m e tilo (e jem p lo c o m p a ra tivo )
Figure imgf000052_0001
MP: (2R)-3-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}propanoato de metilo
Procedimiento general C
R = 82%
EM ES+: 318,2
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,22 (s, 1H), 8,14 (s, 3H), 6,90 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,54 - 4,49 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,25 - 3,21 (m, 1H), 3,16 - 3,03 (m, 1 H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,72 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,00 - 1,93 (m, 4H).
2O
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-4-(metilsulfanil)butanoato de metilo (ejemplo comparativo)
Figure imgf000052_0002
MP: clorhidrato de éster metílico de D-metionina
Procedimiento general A
R = 72%
EM ES+: 363,2
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,78 (s, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 6,52 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4,35 - 4,30 (m, 1 H), 3,66 (s, 3H), 2,79 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,68 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,00 - 1,85 (m, 6H).
2P
(2R)-3-(3-Acetamidofenil)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}propanoato de metilo (ejemplo comparativo)
Figure imgf000053_0001
MP: clorhidrato de (2R)-2-amino-3-(3-acetamidofenil)propanoato de metilo
Procedimiento general A
El compuesto final se purificó adicionalmente mediante FCC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. R = 11%
EM ES+: 436,4
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,91 (s, 1 H), 6,93 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,47 - 6,40 (m, 1 H), 6,40 - 6,35 (m, 1H), 6,32 - 6,24 (m, 2H), 5,00 (s, 1 H), 4,46 - 4,34 (m, 1 H), 3,64 (s, 2H), 2,91 - 2,75 (m, 6H), 2,67 - 2,63 (m, 4H), 1,98 - 1,91 (m, 4H).
2Q
2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)propanoato de metilo
Figure imgf000053_0002
MP: diclorhidrato de 2-amino-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)propanoato de metilo
Procedimiento general A
El compuesto final se purificó adicionalmente mediante FCC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento = 5%
EM ES+: 383,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,91 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,22 (d, J = 1 Hz, 1 H), 6,88 (s, 1H), 6,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,45 - 4,35 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,91 - 2,82 (m, 2H), 2,79 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,67 (t, J = 7 Hz, 4H), 1,99 -1,92 (m, 4H).
2R
(2 R )-2 -{[(1 ,2 ,3 ,5 ,6 ,7 -H e xa h id ro -s - in d a ce n -4 - il)ca rb a m o il]a m in o }-3 -[3 -(2 -o xo p irro lid in -1 -il) fe n il]p ro p a n o a to d e m e tilo
Figure imgf000054_0001
MP: (2R)-2-amino-3-{3-[(2-oxociclopentil)amino]fenil}propanoato de metilo
Procedimiento general A
El compuesto final se purificó adicionalmente mediante FCC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. R = 38%
EM ES+: 462,8
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,85 (s, 1 H), 7,62 - 7,54 (m, 1 H), 7,46 (s, 1H), 7,30 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,33 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,53 - 4,48 (m, 1H), 3,89 - 3,76 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,10 - 2,90 (m, 2H), 2,78 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,62 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,10 - 2,02 (m, 2H), 1,97 - 1,90 (m, 4H).
2S
(2R)-2-([(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]aminol-pentanodioato de 1,5-dimetilo (ejemplo comparativo)
Figure imgf000054_0002
MP: clorhidrato de (2R)-2-aminopentanodioato de 1,5-dimetilo
Procedimiento general A
R = 34%
EM ES+: 375,2
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,80 (s, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 6,49 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4,28 - 4,22 (m, 1 H), 3,65 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,68 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,45 - 2,35 (m, 2H), 2,05 - 1,92 (m, 5H), 1,91 - 1,80 (m, 1H).
2T
2-[({1 H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-Ciclopenta[a]naftalen-5-il}carbamoil)amino]acetato de etilo (ejemplo comparativo)
Figure imgf000055_0001
Se disolvió 1H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-ciclopenta[a]naftalen-5-amina (20 mg, 0,107 mmol) en ACN (1 ml). A esta se añadió una solución de 2-isocianatoacetato de etilo (17 mg, 1,2 eq., 0,128 mmol) en ACN (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado resultante se filtró, se lavó con ACN y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
R = 97%
EM ES+: 317
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,69 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,68 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,14-4,08 (m, 2H), 3,84 (d, J = 6 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,52 - 2,46 (m, 6H), 2,01 - 1,94 (m, 2H), 1,76 - 1,66 (m, 4H), 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H).
2U
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-{3-[(1 H-pirazol-3-il)amino]fenil}propanoato de metilo
Figure imgf000055_0002
MP: ácido (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-{3-[(1 H-pirazol-3-il)amino]fenil}propanoico
Procedimiento general B
El producto se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado como un sólido blanco.
R = 38%
EM ES+: 460
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,40 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,57 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,18 - 7,13 (m, 2H), 7,12 - 7,07 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,53 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,97 - 2,86 (m, 2H), 2,78 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,66 - 2,62 (m, 4H), 1,97 - 1,90 (m, 4H).
2V
Ácido (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-[3-(1 H-pirazol-3-il)fenil]propanoico
Figure imgf000056_0001
Se disolvió diclorhidrato de ácido (2R)-2-amino-3-[3-(1H-pirazol-3-il)fenil]propanoico (180 mg, 0,59 mmol) en NaOH 1 M (0,7 ml, 1,20 mmol) y se enfrió a 0 °C. Después la solución resultante se trató gota a gota con una solución del intermedio A (120 mg, 0,60 mmol) en acetona (1,4 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 h, se añadió una porción adicional del intermedio A (120 mg, 0,60 mmol) en acetona (1,4 ml). La MR se agitó a ta durante 24 h adicionales. La MR se filtró y el sólido recogido se trituró con acetona. Este se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un polvo blanco.
R = 7%
EM ES+ 431,1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 512,92 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 2H), 7,32 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1H), 6,64 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,46 - 4,41 (m, 1H), 3,17 - 3,12 (m, 1H), 3,01 - 2,96 (m, 1 H), 2,77 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,62 (t, J = 7 Hz, 4H), 1,94 - 1,87 (m, 4H).
2W
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}butanodioato de 1,4-dimetilo (ejemplo comparativo)
Figure imgf000056_0002
MP: clorhidrato de (2R)-2-aminobutanodioato de 1,4-dimetilo
Procedimiento general A
R = 46,7%
EM ES+: 361,0
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,02 (s, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 6,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,64 - 4,54 (m, 1 H), 3,65 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 2,87 - 2,74 (m, 6H), 2,67 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,02 - 1,88 (m, 4H).
2X
2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}acetato de etilo (ejemplo comparativo)
Figure imgf000056_0003
Se suspendió ácido 2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}acético (80 mg, 0,3 mmol) en dioxano (1 ml) y después se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (61 mg, 0,37 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 min, se añadió etanol (2 ml, 33,5 mmol) y la MR se sometió a reflujo durante 4 h. La MR se evaporó, se trituró con agua, se filtró y se recristalizó en etanol hirviendo para dar el compuesto del título como un polvo blanco. R = 22%
EM ES+: 303,1
1H RMN (400 MHz, DMSO) 57,92 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,33 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,13 - 4,07 (m, 2H), 3,81 (d, J = 6 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,70 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,09 -1,84 (m, 4H), 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H).
2Y
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-henilpropanoato de metilo
Figure imgf000057_0001
MP: clorhidrato de (2R)-2-amino-3-fenilpropanoato de metilo
Procedimiento general A
R = 44%
EM ES+: 379,1
1H RMN (400 MHz, DMSO) 57,85 (s, 1H), 7,49 - 7,05 (m, 5H), 6,87 (s, 1H), 6,33 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,53 - 4,44 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,11 - 3,01 (m, 1 H), 3,0 - 2,92 (m, 1H), 2,79 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,03 - 1,87 (m, 4H).
2Z
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-(4-hidroxifenil)propanoato de metilo
Figure imgf000057_0002
MP: clorhidrato de (2R)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)propanoato de metilo
Procedimiento general A
R = 33%
EM ES+: 395,3
1H RMN (400 MHz, DMSO) 59,25 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,24 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4,44 - 4,37 (m, 1H), 2,96 - 2,83 (m, 2H), 2,79 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,0 - 1,90 (m, 4H).
2AA
2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}acetato de propan-2-ilo (ejemplo comparativo)
Figure imgf000058_0001
MP: clorhidrato de 2-aminoacetato de propan-2-ilo
Procedimiento general A
R = 58%
EM ES+: 317,2
1H RMN (400 MHz, DMSO) 57,91 (s, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,32 (t, J = 6 Hz, 1 H), 4,97 - 4,88 (m, 1 H), 3,78 (d, J = 6 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,71 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,0 - 1,92 (m, 4H), 1,22 (d, J = 6 Hz, 6H).
2BB
(2R)-3-Carbamoil-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil]amino}propanoato de metilo (ejemplo comparativo)
Figure imgf000058_0002
MP: clorhidrato de (2R)-2-amino-3-carbamoilpropanoato de metilo
Procedimiento general A
R = 50%
EM ES+: 346,1
1H RMN (400 MHz, DMSO) 58,07 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,44 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,79 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,74 - 2,64 (m, 5H), 2,56 (d, J = 4 Hz, 1H), 2,04 - 1,89 (m, 4H).
2CC
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-(tiofen-2-il)propanoato de metilo
Figure imgf000058_0003
MP: clorhidrato de (2R)-2-amino-3-(tiofen-2-il)propanoato de metilo
Procedimiento general A
R = 81%
EM ES+: 385,1
1H RMN (400 MHz, DMSO) 57,99 (s, 1H), 7,41 - 7,38 (m, 1H), 7,0 - 6,97 (m, 1 H), 6,88 (s, 2H), 6,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,55 - 4,48 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,31 - 3,20 (m, 2H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,68 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,00 - 1,92 (m, 4H).
2DD
2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-(1 H-imidazol-1 -il)propanoato de metilo
Figure imgf000059_0001
MP: clorhidrato de 2-amino-3-(1H-imidazol-1-il)propanoato de metilo
Procedimiento general A
R = 64%
EM ES+: 369,2
1H RMN (400 MHz, DMSO) 57,97 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,90 (d, J = 4 Hz, 2H), 6,51 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,65 - 4,55 (m, 1H), 4,46 - 4,27 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,67 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,00 - 1,93 (m, 4H).
2EE
2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}acetato de metilo (ejemplo comparativo)
Figure imgf000059_0002
MP: Intermedio A y clorhidrato de 2-aminoacetato de metilo
Procedimiento general A
R = 68%
EM ES+: 289,0
1H RMN (400 MHz, DMSO) 57,92 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,34 (t, J = 6 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,70 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,09 - 1,84 (m, 4H).
2FF
Á c id o (2 S )-2 -{[(1 ,2 ,3 ,5 ,6 ,7 -h e x a h id ro -s - in d a c e n -4 - il)c a rb a m o il]a m in o }-3 -fe n ilp ro p a n o ic o
Figure imgf000060_0001
MP: ácido (2S)-2-amino-3-fenilpropanoico
Procedimiento general A
R = 62%
EM ES+: 365,1;
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 512,76 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,36 - 7,26 (m, J = 7 Hz, 2H), 7,27 - 7,17 (m, 3H), 6,86 (s, 1H), 6,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,49 - 4,39 (m, 1H), 3,13 - 3,05 (m, 1H), 2,98 - 2,90 (m, 1H), 2,79 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,65 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,00 - 1,90 (m, 4H).
2GG
2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-fenilpropanoato de metilo
Figure imgf000060_0002
Mezcla de: (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-fenilpropanoato de metilo y (2S)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-fenilpropanoato de metilo
2HH
(2R)-3-(3-Aminofenil)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil]amino}propanoato de metilo
Figure imgf000060_0003
MP: Intermedio A y (2R)-2-amino-3-(3-acetamidofenil)propanoato de metilo
Procedimiento general A
R = 10%
EM ES+: 394,7
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,91 (s, 1H), 6,93 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,47 - 6,40 (m, 1H), 6,40 - 6,35 (m, 1H), 6,34 - 6,23 (m, 2H), 5,00 (s, 1H), 4,46 - 4,34 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 2,91 - 2,75 (m, 6H), 2,65 (t, J = 7,8 Hz, 4H), 2,01 - 1,89 (m, 4H).
2II
(2 R )-2 -([(1 ,2 ,3 ,5 ,6 ,7 -H e x a h id ro -s - in d a c e n -4 - il)c a rb a m o il]a m in o l-3 -m e to x ip ro p a n o a to de m e tilo (e je m p lo c o m p a ra tivo )
Figure imgf000061_0001
MP: clorhidrato de (2R)-2-amino-3-metoxipropanoato de metilo
Procedimiento general A
R = 75%
EM ES+: 333,1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,99 (s, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,51 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4,45 - 4,37 (m, 1 H), 3,77 - 3,70 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,61 - 3,52 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,79 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,68 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,03 - 1,89 (m, 4H).
2JJ
(2R)-2-([(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]aminol-3-hidroxipropanoato de metilo (ejemplo comparativo)
Figure imgf000061_0002
MP: clorhidrato de (2R)-2-amino-3-hidroxipropanoato de metilo
Procedimiento general A
El compuesto se purificó adicionalmente mediante trituración en una cantidad mínima de DMSO. El sólido resultante se filtró, se lavó secuencialmente con ACN y Et2O y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un polvo blanco.
R = 68%
EM ES+: 319,1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,04 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,17 (t, J = 4 Hz, 2H), 4,36 - 4,19 (m, 1 H), 3,90 - 3,73 (m, 1 H), 3,66 (s, 3H), 2,80 (t, J = 6 Hz, 4H), 2,75 - 2,63 (m, 4H), 2,05 - 1,88 (m, 4H).
2KK
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-[3-(1 H-pirazol-4-il)fenil]propanoato de etilo
Figure imgf000061_0003
MP: clorhidrato de (2R)-2-amino-3-[3-(1H-pirazol-3-il)fenil]propanoato de etilo
Procedimiento general A
El compuesto se purificó adicionalmente mediante TLC preparativa (hexano:acetato de etilo 4:1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo.
R = 1%
EM ES+: 459,2
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 512,93 (ancho s, 1 H), 8,24 (ancho s, 1 H), 7,76 - 7,59 (m, 3H), 7,33 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,80 (ancho s, 1H), 6,67 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,52 - 4,41 (m, 1H), 4,14 - 4,03 (m, 2H), 3,12 - 2,96 (m, 2H), 2,77 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,62 (t, J = 7 Hz, 4H), 1,98 - 1,90 (m, 4H), 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H). 2LL
Ácido (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-(piridin-3-il)propanoico
Figure imgf000062_0001
A una suspensión de ácido (2R)-2-amino-3-(piridin-3-il)propanoico (200 mg, 1,2 mmol, 1 eq.) en acetona/H2O (1:1,8 ml) se añadió Et3N (252 ^ , 1,8 mmol, 1,5 eq.), y la mezcla se agitó durante 5 min. Se añadió una solución del intermedio A (264 mg, 1,3 mmol, 1,1 eq.) en THF (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta. El volumen de la mezcla se redujo a la mitad al vacío y el precipitado blanco resultante se eliminó por filtración, se lavó secuencialmente con agua, ACN y Et2O y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un polvo blanco. R = 68%
EM ES+: 366,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 512,91 (s, 1H), 8,44 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,32 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,50 - 4,38 (m, 1H), 3,18 - 3,06 (m, 1H), 3,01 - 2,91 (m, 1H), 2,78 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7 Hz, 4H), 1,98 - 1,90 (m, 4H).
2MM
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-(piridin-3-il)propanoato de 2-metoxietilo (comparativo ejemplo)
Figure imgf000062_0002
MP: clorhidrato de (2R)-2-amino-3-(piridin-3-il)propanoato de 2-metoxietilo
Procedimiento general A
R = 28%
EM ES+: 424,5
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,47 - 8,44 (m, 1H), 8,42 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1H), 7,68 - 7,59 (m, 1 H), 7,38 -7,30 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,58 - 4,49 (m, 1H), 4,26 - 4,14 (m, 2H), 3,59 - 3,48 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,14 - 3,06 (m, 1 H), 3,05 - 2,96 (m, 1 H), 2,79 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,62 (t, J = 7 Hz, 4H), 1,98 - 1,90 (m, 4H). 2NN
(2 R )-2 -{[(1 ,2 ,3 ,5 ,6 ,7 -H e x a h id ro -s - in d a c e n -4 - il)c a rb a m o il]a m in o }-3 -(p ir id in -3 - il)p ro p a n o a to de c ic lo b u tilo
Figure imgf000063_0001
MP: (2R)-2-amino-3-(piridin-3-il)propanoato de ciclobutilo
Procedimiento general A
El producto bruto se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (tampón de HCOOH) para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
R = 2%
EM ES+: 420,4
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,51 - 8,35 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,68 - 7,59 (m, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,96 - 4,85 (m, 1 H), 4,50 - 4,39 (m, 1H), 3,12 - 3,04 (m, 1H), 3,04 - 2,95 (m, 1 H), 2,78 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,30 - 2,20 (m, 2H), 1,99 - 1,89 (m, 4H), 1,80 - 1,68 (m, 1 H), 1,67 - 1,52 (m, 1 H).
2OO
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-(piridin-3-il)propanoato de ciclopropilmetilo
Figure imgf000063_0002
MP: (2R)-2-amino-3-(piridin-3-il)propanoato de ciclopropilmetilo
Procedimiento general A
El producto se purificó mediante HPLC preparativa (tampón de HCOOH) para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
R = 8%
EM ES+: 420,4
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,48 - 8,40 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,38 - 7,29 (m, 1 H), 6,87 (s, 1H), 6,51 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4,56 - 4,47 (m, 1H), 3,91 (d, J = 7 Hz, 2H), 3,13 - 3,05 (m, 1H), 3,05 - 2,97 (m, 1H), 2,78 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,02 - 1,85 (m, 4H), 1,13 - 0,99 (m, 1H), 0,56 - 0,47 (m, 2H), 0,34 - 0,21 (m, 2H).
2PP
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-(piridin-3-il)propanoato de ciclopentilo
Figure imgf000063_0003
MP: sal de ácido ditrifluorometanosulfónico de (2R)-2-amino-3-(piridin-3-il)propanoato de ciclopentilo Procedimiento general A
El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (tampón de HCOOH) para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
R = 9%
EM ES+: 434,5
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,45 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8,43 - 8,38 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,40 - 7,29 (m, 1 H), 6,88 (s, 1H), 6,42 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5,12 - 5,03 (m, 1 H), 4,47 - 4,37 (m, 1H), 3,11 - 2,94 (m, 2H), 2,79 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,63 (d, J = 7 Hz, 4H), 1,952,02 - 1,88 (m, 4H), 1,87 - 1,72 (m, 2H), 1,67 - 1,46 (m, 6H).
2QQ
(2R)-3-Ciano-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil]amino}propanoato de metilo (ejemplo comparativo)
Figure imgf000064_0001
Se suspendió (2R)-3-carbamoil-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}propanoato de metilo (ejemplo 2BB) (103 mg, 0,3 mmol, 1 eq.) en DCM anhidro (3 ml). Se añadió cloruro de para-tosilo (239 mg, 1,2 mmol, 4,2 eq.), seguido de piridina (240 ^ , 3 mmol, 10 eq.) y la MR se agitó a ta en atmósfera de argón durante 72 h. La MR se evaporó y el sólido resultante se lavó secuencialmente con DCM, H2O y Et2O. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (tampón de ácido fórmico) para dar el compuesto del título.
R = 13%
EM ES+: 350,3 [M+Na]+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,09 (s, 1H), 6,90 (s, 1 H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4,61 - 4,53 (m, 1 H), 3,69 (s, 3H), 3,11 - 2,95 (m, 2H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,70 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,91 - 1,93 (m, J = 7 Hz, 4H).
2RR
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-(piridin-3-il)propanoato de etilo
Figure imgf000064_0002
MP: clorhidrato de ácido (2R)-2-amino-3-(piridin-3-il)propanoico
Procedimiento general A
R = 69%
EM ES+: 394,5
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,45 (d, J = 3 Hz, 2H), 8,42 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,37 - 7,28 (m, 1H), 6,87 (s, 1 H), 6,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,54 - 4,41 (m, 1H), 4,15 - 4,07 (m, 1H), 3,14 - 2,94 (m, 2H), 2,79 (t, J = 7 Hz, 4H), 2,62 (t, J = 7 Hz, 4H), 1,98 - 1,90 (m, J = 7 Hz, 4H), 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H).
2SS
Ácido (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-fenilpropanoico
Figure imgf000065_0001
Se disolvió (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-fenilpropanoato de metilo [Intermedio 2Y] (31 mg, 0,08 mmol) en MeOH (2 ml) y agua (2 ml) y después se trató con LiOH.H2O (6 mg, 0,14 mmol). La MR se agitó a temperatura ambiente durante 18 h.
2TT
2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-(4-metil-1 H-pirazol-1 -il)propanoato de metilo
Figure imgf000065_0002
MP: clorhidrato de 2-amino-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)propanoato de metilo
Procedimiento general A
R = 13%
EM ES+: 383,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,05 (s, 1H), 7,38 (t,J= 1 Hz, 1H), 7,26 (t,J= 1 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,36 (d,J= 8 Hz, 1H), 4,67 - 4,58 (m, 1H), 4,50 - 4,35 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,80 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,66 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,03-1,89 (m, 7H)
2UU
(2R)-2-({[2,6-Bis(propan-2-il)fenil]carbamoil}amino)-3-(piridin-3-il)propanoato de etilo (ejemplo comparativo)
Figure imgf000065_0003
Se cargó un vial con clorhidrato de (2R)-2-amino-3-(3-cianofenil)propanoato de metilo (50 mg, 0,217 mol), 4-N,N-dimetilaminopiridina (aprox. 2 mg) y MeCN (1 ml). Se añadió una solución de isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (43 mg, 0,217 mmol) en MeCN (1 ml) seguido de trietilamina (0,076 ml, 0,54 mmol). El vial se selló y se agitó a ta durante 18 h. La solución resultante se diluyó con DCM, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante FCC (sílice, 0 - 100% de EtOAc en hexano) para dar el producto deseado como un sólido blanco.
R = 48%
EM ES+: 398,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,45 (d,J= 5 Hz, 2H), 7,64 (d,J= 7 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 1H), 7,19 (t,J= 8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,55 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,55 - 4,45 (m, 1H), 4,09 (c,J= 7 Hz, 2H), 3,19 - 3,05 (m, 2H), 3,05 - 2,95 (m, 2H), 1,17 (t,J= 7 Hz, 3H), 1,09 (d,J= 6 Hz, 12H).
2VV
2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-(pirimidin-2-il)propanoato de etilo
Figure imgf000066_0001
MP: diclorhidrato de 2-amino-3-(pirimidin-2-il)propanoato de etilo
Procedimiento general A
R = 43%
EM ES+: 395,5
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,77 (s, 1H), 8,74 (d,J= 5 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,39 (t,J= 5 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,51 (d,J= 9 Hz, 1 H), 4,83 - 4,72 (m, 1H), 4,10 - 4,00 (m, 3H), 3,13 - 3,02 (m, 6H), 2,78 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,66 - 2,58 (m, 4H), 2,00 - 1,86 (m, 4H), 1,19 (t, J = 7 Hz, 9 H), 1,10 (t,J= 7 Hz, 3H). Complexed with triethylamine hydrochloride.
2WW
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-(5-metoxipiridin-3-il)propanoato de metilo (ejemplo comparativo)
Figure imgf000066_0002
MP: diclorhidrato de (2R)-2-amino-3-(5-metoxipiridin-3-il)propanoato de metilo
Procedimiento general A
El producto se purificó mediante HPLC preparativa ácida, después se purificó adicionalmente mediante TLC preparativa (sílice, 9:1 DCM/MeOH isocrático).
R = 15%
EM ES+: 410,5
1H RMN (300 MHz, CDCh) 58,19 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,92 - 4,82 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,23 - 3,15 (m, 1 H), 3,05 - 2,97 (m, 1 H), 2,89 (t, J= 8 Hz, 4H), 2,77 - 2,67 (m, 4H), 2,10 -2,00 (m, 4H)
2XX
2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de etilo
Figure imgf000066_0003
MP: clorhidrato de 2-amino-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de etilo
Procedimiento general A
El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa ácida para dar el producto deseado.
R = 23%
EM ES+: 399,5
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,00 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,61 (d,J= 8 Hz, 1H), 4,75 - 4,67 (m, 1H), 4,16 - 4,07 (m, 2H), 3,46 - 3,35 (m, 2H), 2,79 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,65 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,01 - 1,90 (m, 4H), 1,17 (t,J= 7 Hz, 3H)
2YY
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-(piridazin-3-il)propanoato de metilo
Figure imgf000067_0001
MP: clorhidrato de (2R)-2-amino-3-(piridazin-3-il)propanoato de metilo
Procedimiento general A
El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa ácida para dar el producto deseado como un sólido blanco. R = 23%
EM ES+: 381,4
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,12 (dd,J= 5, 2 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,66-7,58 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,53 (d,J= 8 Hz, 1 H), 4,76 - 4,71 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,44 - 3,32 (m, 2H), 2,79 - 2,75 (m, 4H), 2,60 - 2,56 (m, 4H), 1,96 - 1,89 (m, 4H)
2ZZ
2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-(1,2-oxazol-4-il)propanoato de etilo
Figure imgf000067_0002
MP: clorhidrato de 2-amino-3-(1,2-oxazol-4-il)propanoato de etilo
Procedimiento general A
El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa ácida para dar el producto deseado como un sólido blanco. R = 16%
EM ES+: 384,8
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,73 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,49 (d,J= 8 Hz, 1H), 4,49 -4,40 (m, 1H), 4,11 (c, J= 8 Hz, 2H), 2,97 - 2,84 (m, 2H), 2,81 - 2,78 (m, 4H), 2,68 - 2,64 (m, 4H), 1,99 - 1,92 (m, 4H), 1,19 (t,J= 8 Hz, 3H)
2AB
2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-(1,2-oxazol-3-il)propanoato de etilo
Figure imgf000068_0001
MP: clorhidrato de 2-amino-3-(1,2-oxazol-3-il)propanoato de etilo
Procedimiento general A
R = 66%
EM ES+: 384
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,85 (d,J= 2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,51 - 6,48 (m, 2H), 4,62 - 4,53 (m, 1H), 4,17 - 4,06 (m, 2H), 3,19 - 3,06 (m, 2H), 2,81 - 2,78 (m, 4H), 2,68 - 2,64 (m, 4H), 2,00 - 1,89 (m, 4H), 1,18 (t, J= 7 Hz, 3H)
2AC
2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-(1,3-oxazol-2-il)propanoato de etilo
Figure imgf000068_0002
MP: clorhidrato de 2-amino-3-(1,3-oxazol-2-il)propanoato de etilo
Procedimiento general A
R = 21%
EM ES+: 384,4
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,05 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,53 (d,J= 8 Hz, 1H), 4,69 -4,63 (m, 1H), 4,14 - 4,04 (m, 2H), 3,23 (d, J= 6 Hz, 2H), 2,82 - 2,76 (m, 4H), 2,68 - 2,63 (m, 4H), 1,99 - 1,90 (m, 4H), 1,16 (t,J= 7 Hz, 3H)
2AD
(2R)-2-({[6-(Propan-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il]carbamoil}amino)-3-(piridin-3-il)propanoato de etilo (ejemplo comparativo)
Figure imgf000068_0003
Se trató una solución de 5-isocianato-6-(propan-2-il)-2,3-dihidro-1H-indeno (30 mg, 0,15 mmol), clorhidrato de (2R)-2-amino-3-(piridin-3-il)propanoato de etilo (34 mg, 0,15 mmol) y DMAP (extremo de espátula pequeña) en acetonitrilo (3 ml) con trietilamina (52 pl, 0,37 mmol). La MR se agitó a ta durante 16 h. La MR se concentró, se diluyó con HCl 1 M y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El sólido resultante se suspendió en hexano, se filtró y se lavó con Et2Ü. El producto bruto se purificó adicionalmente mediante TLC preparatoria (sílice, EtOAc/hexano) para dar el producto deseado.
R = 22%
EM ES+: 396,2
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,52 - 8,48 (m, 2H), 7,77 - 7,72 (m, 2H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,72 (d,J= 9 Hz, 1 H), 4,58 - 4,49 (m, 1H), 4,15 - 4,06 (m, 2H), 3,15 - 2,96 (m, 3H), 2,82 - 2,71 (m, 4H), 2,01 -1,91 (m, 2H), 1,20 - 1,09 (m, 9H)
2AE
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-(pirimidin-5-il)propanoato de metilo
Figure imgf000069_0001
MP: clorhidrato de (2R)-2-amino-3-(pirimidin-5-il)propanoato de metilo
Procedimiento general A
El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa ácida para dar el producto deseado como un sólido blanco. R = 85%
EM ES+: 381,5
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,07 (s, 1H), 8,66 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,53 (d,J= 8 Hz, 1H), 4,60 -4,53 (m, 1 H), 3,68 (s, 3H), 3,15 (dd,J= 14, 5 Hz, 1H), 3,01 - 2,95 (m, 1H), 2,80 - 2,76 (m, 4H), 2,61 - 2,57 (m, 4H), 1,98 - 1,90 (m, 4H).
2AF
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-(pirazin-2-il)propanoato de metilo
Figure imgf000069_0002
MP: clorhidrato de (2R)-2-amino-3-(pirazin-2-il)propanoato de metilo
Procedimiento general A
El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa ácida para dar el producto deseado como un sólido blanco. R = 3%
EM ES+: 381,5
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,60 - 8,55 (m, 2H), 8,52 (d,J= 3 Hz, 1H), 7,88 (s, 1 H), 6,87 (s, 1H), 6,51 (d,J= 8 Hz, 1H), 4,73 - 4,65 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,30 - 3,16 (m, 2H), 2,80 - 2,76 (m, 4H), 2,61 - 2,57 (m, 4H), 1,96 - 1,90 (m, 4H).
2AG
2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-(piridazin-4-il)propanoato de etilo
Figure imgf000070_0001
MP: clorhidrato de 2-amino-3-(piridazin-4-il)propanoato de etilo
Procedimiento general A
El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa ácida para dar el producto deseado como un sólido blanco. R = 21%
EM ES+: 395,4
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,14 (d,J= 5 Hz, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,56 - 7,54 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,51 (d,J= 8 Hz, 1H), 4,61 - 4,53 (m, 1H), 4,12 (c,J= 7 Hz, 2H), 3,15 (dd,J= 14, 5 Hz, 1H), 3,06 - 3,0 (m, 1H), 2,80 -2,76 (m, 4H), 2,62 - 2,58 (m, 4H), 1,98 - 1,90 (m, 4H), 1,19 (t,J= 7 Hz, 3H).
2AH
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-(pirimidin-2-il)propanoato de etilo
Figure imgf000070_0002
MP: diclorhidrato de 2-amino-3-(pirimidin-2-il)propanoato de etilo
El compuesto racémico se sintetizó según el procedimiento detallado para el ejemplo 2VV. El racemato se separó mediante HPLC quiral para dar el producto deseado como un sólido blanco.
R = 14%
EM ES+: 395
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,74 (d,J= 5 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,40 (t,J= 5 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,49 (d,J= 9 Hz, 1H), 4,85 - 4,69 (m, 1H), 4,05 (c,J= 7 Hz, 2H), 3,32 - 3,29 (m, 2H), 2,78 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,71 - 2,56 (m, 4H), 2,04 - 1,83 (m, 4H), 1,10 (t,J= 7 Hz, 3H).
2AI
2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-(pirimidin-4-il)propanoato de etilo
Figure imgf000071_0001
MP: clorhidrato de 2-amino-3-(pirimidin-4-il)propanoato de etilo
Procedimiento general A
El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa ácida para dar el producto deseado como un sólido blanco. R = 10%
EM ES+: 395,4
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,09 (d,J= 1 Hz, 1 H), 8,72 (d,J= 5 Hz, 1H), 7,92 (s, 1 H), 7,49 - 7,42 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,53 (d,J= 8 Hz, 1H), 4,73 - 4,66 (m, 1H), 4,09 (c,J= 7 Hz, 2H), 3,23 - 3,16 (m, 1H), 3,06 - 3,0 (m, 1H), 2,81 -2,76 (m, 4H), 2,64 - 2,58 (m, 4H), 1,98 - 1,88 (m, 4H), 1,15 (t,J= 7 Hz, 3H).
2AJ
Ácido 2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}-3-(pirimidin-2-il)propanoico
Figure imgf000071_0002
MP: diclorhidrato de ácido 2-amino-3-(pirimidin-2-il)propanoico
Procedimiento general A
R = 26%
EM ES+: 367,1
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 512,58 (s a, 1H), 8,73 (d,J= 5 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,38 (t,J= 5 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,39 (d,J= 9 Hz, 1H), 4,77 - 4,68 (m, 1H), 2,80 - 2,75 (m, 4H), 2,64 - 2,58 (m, 4H), 1,98 - 1,88 (m, 4H). 2 protons obscured by water o DMSO peak.
Resumen - Tabla de estructuras divulgadas (los números de ejemplo marcados con un * son ejemplos comparativos)
Figure imgf000071_0003
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Actividad
Determinación de la actividad inhibidora in vitro
La actividad biológica de los compuestos de la presente divulgación se determinó utilizando el ensayo que se describe a continuación.
Ensayo de determinación de CI50 de PBMC
Los compuestos de la presente divulgación se sometieron a ensayo para determinar su actividad inhibidora frente a la liberación de IL1 -p tras la activación de NLRP3 en células mononucleares de sangre periférica (PBMC).
Se aislaron PBMC de las capas leucocitarias mediante centrifugación en gradiente de densidad en Histopaque-1077 (Sigma, N° de cat. 10771). Las células aisladas se sembraron en los pocillos de una placa de 96 pocillos y se incubaron durante 3 h con lipopolisacárido (LPS). Después del intercambio de medio, se añadieron los compuestos de la presente divulgación (un único compuesto por pocillo) y las células se incubaron durante 30 min. A continuación, las células se estimularon con ATP (5 mM) o nigericina (10 mM) durante 1 h y se recogieron los medios de cultivo celular de los pocillos para su posterior análisis. La liberación de IL-1 p en los medios se determinó mediante una detección cuantitativa de IL-1 p en los medios utilizando un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) de IL-1 p Ready-SET-Go!, eBioscience, N° de cat. 88-7261-88. En resumen, en una primera etapa, se recubrieron placas de unión de alta afinidad (Corning, Costar 9018 o NUNC Maxisorp, N° de cat. 44-2404) durante la noche a 4 °C con el anticuerpo de captura específico incluido en el kit (anti-IL-1 p humano, ref. 14-7018­ 68). Posteriormente, las placas se bloquearon con tampón de bloqueo durante 1 h a temperatura ambiente (ta) y después de lavar con un tampón (PBS con Tween-20 al 0,05 %) se incubaron con patrón de proteína y medios de cultivo. Después de 2 h de incubación a ta, las placas se lavaron y se incubaron con el anticuerpo de detección biotinilado incluido en el kit (anti-IL-1 p humano, Biotin, ref. 33-7110-68) durante 1 h a ta. Las placas se lavaron y se incubaron con HRP-estreptavidina durante 30 min a temperatura ambiente y se lavaron nuevamente. La señal se desarrolló después de la adición de 3,39,5,59-tetrametilbencidina-peroxidasa (TMB) hasta que apareció el color y la reacción se detuvo con H2SO42 M. Se utilizó un espectrofotómetro de microplacas (BioTek) para detectar señales con 450 nm. El intervalo de detección de IL-1 p por ELISA fue de 2-150 ng/ml.
La determinación de los valores de CI50 se preformó utilizando el programa informático Graph Pad Prism y los valores de CI50 medidos de los compuestos de la presente divulgación se muestran en la tabla 1 siguiente.
Tabla 1 (los ejemplos comparativos están marcados con un *)
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Estos resultados muestran que los compuestos de la presente divulgación son capaces de inhibir la liberación de IL 1 p tras la activación del inflamasoma.
Equivalentes
Los detalles de una o más formas de realización de la divulgación se exponen en la descripción adjunta anterior. Aunque pueden usarse cualesquier procedimientos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento en la puesta en práctica o el ensayo de la presente divulgación, ahora se describen los procedimientos y los materiales preferidos. Otras características, objetos y ventajas de la divulgación serán evidentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones. En la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece la presente divulgación.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000084_0001
en el que: R1 es un sistema anular carbocíclico parcialmente insaturado tricíclico de 12, 13, 14, 15 o 16 miembros seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000084_0002
en los que # indica el enlace con el átomo de nitrógeno de la fórmula (I); en los que n y na son un número entero seleccionado independientemente de 0, 1, 2 y 3; y en los que R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (1-6C), alquenileno (2-6C), alquinileno (2-6C), cicloalquilo (3-8C), halo, oxo, hidroxi, ciano, amino, alquil (1-3C)amino, di-[alquil (1-3C)]-amino, CF3 , OCF3 , S(O)2 CH3 , S(O)CH3 , S(O)2NH2 , S(O)2 NHCH3 , S(O)2 N(CH3 )2 , NHS(O)2 CH3 y N(CH3 )S(O)2 CH3 , o
un sistema anular carbocíclico parcialmente insaturado tricíclico de 12, 13, 14, 15 o 16 miembros seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000084_0003
en los que # indica el enlace con el átomo de nitrógeno de la fórmula (I); en los que n y na son un número entero seleccionado independientemente de 0, 1, 2 y 3; y en los que R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (1 -6C), halo, CF3 y OCF3 , o
Figure imgf000084_0004
en los que # indica el enlace con el átomo de nitrógeno de la fórmula (I); y en los que R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (1-6C), alquenileno (2-6C), alquinileno (2-6C), cicloalquilo (3-8C), halo, oxo, hidroxi, ciano, amino, alquil (1-3C)amino, di-[alquil (1-3C)]-amino, CF3 , OCF3 , S(O)2 CH3 , S(O)CH3 , S(O)2NH2 , S(O)2 NHCH3 , S(O)2 N(CH3)2 , NHS(O)2 CH3 y N(CH3 )S(O)2 CH3 , o
Figure imgf000085_0001
en el que # indica el enlace con el átomo de nitrógeno de la fórmula (I); y en el que Rg se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-6C), halo, CF3 y OCF3 , o
un anillo de hexahidroindaceno no sustituido:
Figure imgf000085_0002
en el que # indica el enlace con el átomo de nitrógeno de la fórmula (I);
R2 es H
R3 es alquilo (C1-4)-R7,
en el que R7 se selecciona de un anillo de arilo o que no es arilo monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, o un sistema anular de heterociclilo monocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, en el que dicho sistema anular R7 heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-6), alquilhidroxi, nitro, OH, COCH3, halo, amino, ciano y Rs,
o
en el que R7 se selecciona de un anillo de arilo o que no es arilo monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, o un sistema anular de heterociclilo monocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre o un sistema anular carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3, 4, 5 o 6 miembros y el sistema anular R7 está sustituido con 1 o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-6C), alquilhidroxi, nitro, OH, COCH3, halo, amino, ciano y Rs,
en el que Rs es un anillo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, opcionalmente N-enlazado, que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, o un sistema anular heterociclilo monocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros que comprende 1 heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, oxo, halo o amino; y
R4 es H, un grupo alquilo, alquilo monocíclico o arilo monocíclico.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es metil-R7 o etil-R7.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R7 es un arilo monocíclico, sustituido con al menos un grupo hidroxilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R7 es un arilo monocíclico con una sustitución con ciano.
5. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R7 es un anillo de arilo monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R4 es alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6).
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en la inhibición de la actividad del inflamasoma NLRP3 in vitro o in vivo, comprendiendo dicho procedimiento poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en el tratamiento de un trastorno en el que está implicada la actividad de inflamasoma.
11. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento de un trastorno, en el que el trastorno se selecciona del tratamiento de un trastorno autoinflamatorio, un trastorno autoinmunitario, una enfermedad neurodegenerativa o cáncer.
12. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en el tratamiento de un trastorno, en el que el trastorno es un cáncer seleccionado de cáncer gastrointestinal, cáncer de piel, carcinoma de pulmón de células no pequeñas y adenocarcinoma colorrectal.
13. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en el que el trastorno se selecciona del síndrome autoinflamatorio asociado a criopirina (CAPS) que incluye el síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome neurológico cutáneo y articular infantil crónico (CINCA), enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID), fiebre mediterránea familiar, enfermedad del hígado graso no alcohólica (NAFLD), gota, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, EPOC, fibrosis, obesidad, diabetes tipo 2, esclerosis múltiple, neuroinflamación que se produce en enfermedades de plegamiento incorrecto de proteínas, enfermedad de Parkinson, osteoartritis, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y enfermedad de Alzheimer.
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