KR102581620B1 - 화합물 - Google Patents

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알란 폴 와트
니콜라스 보우타드
카를스-헨리 파브리티우스
미갈 갈레조우스키
피오트르 코왈지크
올렉산드르 레베네츠
야쿱 보이체코프스키
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Abstract

본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학 조성물, 사용 방법 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

본원에서 개시된 화합물은 인플라마솜을 억제함으로써 IL-1 패밀리의 사이토카인의 성숙을 억제하고, 인플라마솜 활성이 관련된 장애, 특히 자가 염증 및 자가 면역 질환 및 암의 치료에 사용될 수 있다.

Description

화합물
본 개시내용은 인플라마솜(inflammasome) 억제 활성을 갖고, 따라서 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 유용한 특정 신규 화합물 및 직접 관련된 프로드러그 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(들)에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 이들 화합물의 제조 방법, 이들을 포함하는 약학 조성물, 및 인플라마솜 활성이 관련된 장애, 예를 들어 자가 염증 및 자가 면역 질환의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
자가 면역 질환은 전염증 인자의 과다 생산과 관련이 있다. 이들 인자 중 하나는 활성화된 대식세포, 단핵구, 섬유모세포, 및 수지상 세포와 같은 선천성 면역계의 다른 성분에 의해 생성된 인터류킨-1(IL-1)이다. 이것은 세포 증식, 분화 및 아폽토시스를 포함한 다양한 세포 활동에 관여한다(Seth L. al. Rev. Immunol. 2009. 27 : 621-68).
IL-1 패밀리로부터의 사이토카인은 매우 활성이 높고, 염증의 중요한 매개체로서 주로 급성 및 만성 염증과 관련이 있다(Sims J. et al. Nature Reviews Immunology 10, 89-102 (February 2010)). IL-1의 과다 생산은 일부의 자가 면역 및자가 염증성 질환의 매개체인 것으로 여겨진다. 자가 염증성 질환은 자가 항체, 감염 또는 항원 특이적 T 림프구의 부재 하에서 나타내는 재발성 및 비유발성(unprovoked) 염증을 특징으로 한다.
IL-1 수퍼패밀리의 전염증성 사이토카인은 IL-1α, IL-1β, IL-18 및 IL-36α, β, λ를 포함하고, 숙주 선천 면역 반응의 일부로서 병원체 및 다른 세포 스트레스 요인에 반응하여 생성된다. 소포체 및 골지 장치로 이루어진 표준 세포 분비 장치를 통해 처리되고 방출되는 많은 다른 분비된 사이토카인과는 달리, IL-1 패밀리 구성원은 소포체 진입에 필요한 리더 서열이 결여되어 있고, 따라서 번역 후에 세포 내에 유지된다. 또한, IL-1β, IL-18 및 IL-36α, β, λ는 표적 세포 상의 그들의 동족 수용체에 결합하기 위한 최적의 리간드가 되기 위해 단백질 분해에 의한 활성화를 필요로 하는 프로사이토카인으로서 합성된다.
IL-1α, IL-1β 및 IL-18의 경우에, 인플라마솜으로 알려진 다량체 단백질 복합체가 IL-1β 및 IL-18의 전구 형태를 활성화하고 이들 사이토카인을 세포 외로 방출하는 것을 담당하는 것으로 지금 이해되고 있다. 인플라마솜 복합체는 전형적으로 센서 분자, 예컨대 NLR(뉴클레오티드 올리고머화 도메인(NOD: Nucleotide-Oligerimisation Domain)-유사 수용체), 어댑터 분자 ASC(CARD(카스파제 동원 도메인: Capsase Recruitment Domain)를 함유하는 아폽토시스 관련 스펙(speck) 유사 단백질) 및 프로카스파제로 이루어진다. 병원체 관련 분자 패턴(PAMP) 및 위험 관련 분자 패턴(DAMP)을 포함하는 다양한 "위험 신호"에 반응하여, 인플라마솜 올리고머의 서브유닛은 세포 내에 초분자 구조를 형성한다. PAMP는 펩티도글리칸, 바이러스 DNA 또는 RNA 및 박테리아 DNA 또는 RNA와 같은 분자를 포함한다. 다른 한편으로, DAMP는 요산일나트륨 결정, 실리카, 명반, 석면, 지방산, 세라마이드, 콜레스테롤 결정 및 베타-아밀로이드 펩티드의 응집체를 포함하는 광범위한 내인성 무균성 트리거(sterile trigger)로 이루어진다. 인플라마솜 플랫폼의 조립은 프로카스파제-1의 자가촉매 작용을 촉진하여 프로IL-1β 및 프로-IL-18의 활성화 및 방출을 담당하는 고 활성 시스테인 프로테아제를 생성한다. 따라서, 이들 고 염증성 사이토카인의 방출은 특정 분자 위험 신호를 검출하고 이에 반응하는 인플라마솜 센서에만 반응하여 달성된다.
인간에서, 22개의 NLR 단백질은 그들의 N 말단 도메인에 따라 4개의 NLR 서브패밀리로 분할된다. NLRA에는 CARD-AT 도메인이, NLRB(NAIP)에는 BIR 도메인이, NLRC(NODI 및 NOD2 포함)에는 CARD 도메인이, NLRP에는 피린 도메인이 있다. 다수의 NLR 패밀리 구성원은 NLRP1, NLRP3, NLRP6, NLRP7, NLRP12 및 NLRC4(IPAF)를 포함하는 인플라마솜 형성과 관련된다.
PYHIN 도메인(피린 및 HIN 도메인 함유 단백질)을 함유하는 2개의 다른 구조적으로 별개의 인플라마솜 구조, 즉 흑색종 무존재 2(AIM2: Absent in Melanoma 2) 및 IFNλ 유도성 단백질 16(IFI16)(Latz et al., Nat Rev Immunol 2013 13(6) 397-311)은 세포 내 DNA 센서로서 기능한다.
단핵구 및 대식세포로부터 IL-1 및 IL-18의 활성화 및 방출을 달성하기 위해 인플라마솜 플랫폼의 조립 필요성은 이들의 생산이 2단계 과정을 통해 면밀하게 조정되도록 보장한다. 먼저, 세포는 NLRP3, 프로-IL-1β 및 프로-IL-18의 NFκB 의존적 전사를 유도하는 프라이밍 리간드(예를 들어 TLR4 수용체 리간드 LPS 또는 염증성 사이토카인, 예를 들어 TNFα)를 만나야 한다. 새롭게 번역된 프로사이토카인은 생산 세포가 인플라마솜 스캐폴드의 활성화 및 프로카스파제-1의 성숙을 유도하는 제2 신호를 만나지 않는 한 세포 내에 및 비활성 상태로 유지된다.
프로-IL-1β 및 프로-IL-18의 단백질 분해에 의한 활성화 이외에, 활성 카스파제-1은 또한 가스데르민-D의 절단을 통한 피롭토시스(pyroptosis)로 알려진 염증성 세포 사멸의 한 형태를 촉발한다. 피롭토시스는 고 이동성 그룹 박스 1 단백질(HMGB1), IL-33 및 IL-1α와 같은 알라민 분자(염증을 촉진하고 선천 및 적응 면역을 활성화하는 화합물)의 방출과 함께 성숙한 형태의 IL-1β 및 IL-18의 외재화를 허용한다.
인플라마솜 활성화가 병원체에 대한 숙주 면역의 중요한 성분으로서 진화한 것으로 보이지만, NLRP3 인플라마솜은 내인성 무균성 위험 신호에 반응하여 활성화되는 능력에서 독특하다. 이러한 무균성 신호가 많이 밝혀졌으며, 이들의 형성은 특정 질환 상태와 관련이 있다. 예를 들어, 통풍 환자에서 발견되는 요산 결정은 NLRP3 활성화의 효과적인 트리거이다. 이와 유사하게, 아테롬성 경화증 환자에서 발견되는 콜레스테롤 결정은 또한 NLRP3 활성화를 촉진할 수 있다. NLRP3 활성화제로서의 무균성 위험 신호의 역할을 인식함으로써, IL-1 및 IL-18은 대사, 생리학적, 염증성, 혈액학적 및 면역학적 장애를 포함하는 매우 다양한 병리생리학적 적응증에 연관되게 되었다.
인간 질환에 대한 연결은 기능 획득을 초래하는 NLRP3 유전자의 돌연변이가 가족성 한랭 자가 염증성 증후군(FCAS: familial cold autoinflammatory syndrome), 머클-웰스(Muckle-Wells) 증후군(MWS) 및 신생아 발현 다중성 염증 질환(NOMID: Neonatal onset multisystem inflammatory disease)을 포함하는 크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS: cryopyrin-associated periodic syndrome)으로 총괄적으로 알려진 다양한 자가 염증성 병태를 부여한다는 발견에 의해 가장 잘 예시된다(Hoffman et al., Nat Genet. 29(3)(2001) 301-305). 마찬가지로, NLRP3의 무균성 매개체 유도 활성화는 관절 변성(통풍, 류마티스 관절염, 골관절염), 심장 대사(2형 당뇨병, 아테롬성 경화증, 고혈압), 중추신경계(알츠하이머(Alzheimer) 병, 파킨슨(Parkinson) 병, 다발성 경화증), 위장(크론(Crohn) 병), 폐(만성 폐쇄성 폐 질환) 및 섬유증(비알코올성 지방 간 질환, 비알콜성 지방간, 특발성 폐 섬유증)를 포함한 매우 광범위한 장애에 관련되어 있다.
IL-1이 발병 기전에 대한 기여자로서 관련되는 질환에 대한 현재의 치료 옵션은 IL-1 수용체 길항제 아나킨라, 타입 1 IL-1 수용체의 Fc 함유 가용성 융합 구축물, IL-1 수용체 보조 단백질 릴로나셉트 및 항-IL-1β 모노클로날 항체 카나키누맙을 포함한다. 예를 들어, 카나키누맙은 CAPS, 종양 괴사 인자 수용체 관련 주기적 증후군(TRAPS: Tumour Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Syndrome), 과다면역글로불린 D 증후군(HIDS: Hyperimmunoglobulin D Syndrome)/메발로네이트 키나제 결핍(MKD: Mevalonate Kinase Deficiency), 가족성 지중해 열(FMF: Familial Mediterranean Fever) 및 통풍에 대해 인가되었다.
일부 소분자는 NLRP3 인플라마솜의 기능을 억제하는 것으로 보고되었다. 글리부라이드는 예를 들어 생체 내에서 얻을 수 있는 것으로 보이지 않는 마이크로몰 농도이지만 NLRP3 활성화의 특이적 억제제이다. 파르테놀라이드, 베이(Bay) 11-7082 및 3,4-메틸렌디옥시-β-니트로스티렌과 같은 비특이적 작용제는 NLRP3 활성화를 손상시키는 것으로 보고되었지만, 전자 흡인기에 의한 치환에 의해 활성화되는 올레핀으로 이루어진 일반적인 구조적 특징의 공유로 인해 제한된 치료 유용성을 가질 것으로 예상되고; 이것은 단백질 함유 티올 기를 갖는 공유 애덕트의 바람직하지 않은 형성을 초래할 수 있다. 다수의 천연 생성물, 예를 들어 β-히드록시부티레이트, 술포라판, 퀘르세틴 및 살비아놀산이 또한 NLRP3 활성화를 억제하는 것으로 보고되어 있다. 마찬가지로, G-단백질 결합 수용체 TGR5의 효능제, 나트륨-글루코스 공동 수송 에피글리플로진의 억제제, 도파민 수용체 길항제 A-68930, 세로토닌 재흡수 억제제 플루옥세틴, 페나메이트 비스테로이드성 항염 약물 및 β-아드레날린 수용체 차단제 네비볼롤을 포함하는, 다른 분자 표적의 많은 이펙터/조절인자가 NLRP3 활성화를 손상시키는 것으로 보고되었다. NLRP3 의존성 염증성 장애의 만성 치료를 위한 치료제로서 이들 분자의 유용성이 확립되어 있다. 일련의 술포닐우레아 함유 분자는 이전에 프로-IL-1β의 번역 후 프로세싱의 강력한 선택적 억제제로서 확인되었다(Perregaux et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 299, 187-197, 2001). 상기 연구로부터의 예시적인 분자 CP-456,773은 최근에 NLRP3 활성화의 특이적 억제제로서 특성이 결정되었다(Coll et al., Nat Med 21.3 (2015): 248-255).
본 개시내용은 NLRP3 의존성 세포 과정의 특이적 조절을 위한 추가의 화합물을 제공할 필요성으로부터 연구된 것이다. 특히, 기존 화합물에 비해 물리화학적, 약리학적 및 약제학적 특성이 개선된 화합물이 바람직하다.
개요
제1 측면에 따르면, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 프로드러그 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
여기서,
R1은 (2-8C)알킬을 포함하는 적어도 하나의 기 치환체를 갖는 5 또는 6원 알킬 또는 아릴 모노사이클, 또는 9 또는 10원의 비시클릭 부분 불포화 카르보시클릭 고리 시스템(여기서, 상기 비시클릭 고리 시스템은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐렌, (2-6C)알키닐렌, (3-8C)시클로알킬, (1-3C)알콕시, 할로, 옥소, 히드록시, 시아노, 아미노, (1-3C)알킬아미노, 디-[(1-3C)알킬]-아미노, CF3, OCF3, S(O)2CH3, S(O)CH3, S(O)2NH2, S(O)2NHCH3, S(O)2N(CH3)2, NHS(O)2CH3 및 N(CH3)S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 임의로 치환됨), 또는 12, 13, 14, 15 또는 16원의 트리시클릭 부분 불포화 카르보시클릭 고리 시스템(여기서, 상기 트리시클릭 고리 시스템은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐렌, (2-6C)알키닐렌, (3-8C)시클로알킬, (1-3C)알콕시, 할로, 옥소, 히드록시, 시아노, 아미노, (1-3C)알킬아미노, 디-[(1-3C)알킬]-아미노, CF3, OCF3, S(O)2CH3, S(O)CH3, S(O)2NH2, S(O)2NHCH3, S(O)2N(CH3)2, NHS(O)2CH3 및 N(CH3)S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 임의로 치환됨)이고,
R2는 H이고,
R3은 알킬(C1-4)-R7이고,
여기서, R7은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6원의 모노시클릭 아릴 또는 비아릴 고리 시스템, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 3, 4, 5 또는 6원의 모노시클릭 헤테로시클릴 고리 시스템으로부터 선택되고, 상기 헤테로시클릭 R7 고리 시스템은 (1-6C)알킬, 알킬히드록시, 니트로, OH, COCH3, 할로, 아미노, 시아노 및 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되거나, 또는
R7은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 5 또는 6원의 모노시클릭 아릴 또는 비아릴 고리 시스템, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 3, 4, 5 또는 6원의 모노시클릭 헤테로시클릴 고리 시스템, 또는 3, 4, 5 또는 6원의 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리 시스템으로부터 선택되고, 상기 R7 고리 시스템은 (1-6C)알킬, 알킬히드록시, 니트로, OH, COCH3, 할로, 아미노, 시아노 및 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고,
R8은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는, 임의로 N 연결된 5 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로 원자를 포함하는 3, 4, 5 또는 6원의 모노시클릭 헤테로시클릴 고리 시스템이고, 상기 고리는 알킬, 옥소, 할로 또는 아미노 기로 임의로 치환되고;
R4는 H, 알킬, 모노시클릭 알킬 또는 모노시클릭 아릴 기이다.
일부 실시양태에서, R1은 하기 화학식으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 12, 13, 14, 15 또는 16원의 트리시클릭 부분 불포화 카르보시클릭 고리 시스템:
(여기서, #은 화학식 (I)의 질소 원자에 대한 결합을 나타내고; n 및 na는 0, 1, 2 및 3으로부터 독립적으로 선택되는 정수이고; R9는 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐렌, (2-6C)알키닐렌, (3-8C)시클로알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 시아노, 아미노, (1-3C)알킬아미노, 디-[(1-3C)알킬]-아미노, CF3, OCF3, S(O)2CH3, S(O)CH3, S(O)2NH2, S(O)2NHCH3, S(O)2N(CH3)2, NHS(O)2CH3 및 N(CH3)S(O)2CH3으로부터 선택됨); 또는
하기 화학식으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 12, 13, 14, 15 또는 16원의 트리시클릭 부분 불포화 카르보시클릭 고리 시스템:
(여기서, #은 화학식 (I)의 질소 원자에 대한 결합을 나타내고; n 및 na는 0, 1, 2 및 3으로부터 독립적으로 선택되는 정수이고; R9는 수소, (1-6C)알킬, 할로, CF3 및 OCF3로부터 선택됨); 또는
(여기서, #은 화학식 (I)의 질소 원자에 대한 결합을 나타내고; R9는 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐렌, (2-6C)알키닐렌, (3-8C)시클로알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 시아노, 아미노, (1-3C)알킬아미노, 디-[(1-3C)알킬]-아미노, CF3, OCF3, S(O)2CH3, S(O)CH3, S(O)2NH2, S(O)2NHCH3, S(O)2N(CH3)2, NHS(O)2CH3 및 N(CH3)S(O)2CH3으로부터 선택됨); 또는
(여기서, #은 화학식 (I)의 질소 원자에 대한 결합을 나타내고; R9는 수소, (1-6C)알킬, 할로, CF3 및 OCF3로부터 선택됨); 또는
하기 화학식의 비치환된 헥사히드로인다센 고리이다:
(여기서, #은 화학식 (I)의 질소 원자에 대한 결합을 나타냄).
추가의 측면에 따르면, 본 개시내용은 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 프로드러그 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
여기서,
R2는 H이고,
R3은 알킬(C1-4)-R7이고,
여기서, R7은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6원의 모노시클릭 아릴 또는 비아릴 고리 시스템, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 3, 4, 5 또는 6원의 모노시클릭 헤테로시클릴 고리 시스템(상기 헤테로시클릭 R7 고리 시스템은 (1-6C)알킬, 알킬히드록시, 니트로, OH, COCH3, 할로, 아미노, 시아노 및 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환됨), 또는
산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 5 또는 6원의 모노시클릭 아릴 또는 비아릴 고리 시스템, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 3, 4, 5 또는 6원의 모노시클릭 헤테로시클릴 고리 시스템, 또는 3, 4, 5 또는 6원의 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리 시스템(상기 R7 고리 시스템은 (1-6C)알킬, 알킬히드록시, 니트로, OH, COCH3, 할로, 아미노, 시아노 및 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환됨)이고,
R8은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는, 임의로 N 연결된 5 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로 원자를 포함하는 3, 4, 5 또는 6원의 모노시클릭 헤테로시클릴 고리 시스템이고, 상기 고리는 알킬, 옥소, 할로 또는 아미노 기로 임의로 치환되고;
R4는 H, 알킬, 모노시클릭 알킬 또는 모노시클릭 아릴 기이다.
본 발명자들은 본 개시내용의 화합물이 NLRP3 인플라마솜 활성화의 강력한 억제제로서 작용함을 밝혀내었고, 따라서 상기 화합물은 인플라마솜 활성화가 관련되는 질환의 치료에 유용할 것으로 예상된다.
일부 실시양태에서, R3은 메틸 또는 에틸-R7이다.
바람직하게는, R7은 임의로 적어도 하나의 히드록실 치환을 갖는 모노시클릭 아릴이다.
바람직하게는, R7은 시아노 치환을 갖는 모노시클릭 아릴이다.
바람직하게는, R7은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6원의 모노시클릭 아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, R4는 메틸 또는 에틸이다.
추가의 측면에 따르면, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 프로드러그 또는 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
여기서,
R1은 (2-8C)알킬을 포함하는 적어도 하나의 기 치환체를 갖는 5 또는 6원 알킬 또는 아릴 모노사이클, 또는 9 또는 10원의 비시클릭 부분 불포화 카르보시클릭 고리 시스템(여기서, 상기 비시클릭 고리 시스템은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐렌, (2-6C)알키닐렌, (3-8C)시클로알킬, (1-3C)알콕시, 할로, 옥소, 히드록시, 시아노, 아미노, (1-3C)알킬아미노, 디-[(1-3C)알킬]-아미노, CF3, OCF3, S(O)2CH3, S(O)CH3, S(O)2NH2, S(O)2NHCH3, S(O)2N(CH3)2, NHS(O)2CH3 및 N(CH3)S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 임의로 치환됨), 또는 12, 13, 14, 15 또는 16원의 트리시클릭 부분 불포화 카르보시클릭 고리 시스템(여기서, 상기 트리시클릭 고리 시스템은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐렌, (2-6C)알키닐렌, (3-8C)시클로알킬, (1-3C)알콕시, 할로, 옥소, 히드록시, 시아노, 아미노, (1-3C)알킬아미노, 디-[(1-3C)알킬]-아미노, CF3, OCF3, S(O)2CH3, S(O)CH3, S(O)2NH2, S(O)2NHCH3, S(O)2N(CH3)2, NHS(O)2CH3 및 N(CH3)S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 임의로 치환됨)이고,
R2는 H이고,
R3은 알킬(C1-4)-R7이고,
여기서, R7은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6원의 모노시클릭 아릴 또는 비아릴 고리 시스템, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 3, 4, 5 또는 6원의 모노시클릭 헤테로시클릴 고리 시스템으로부터 선택되고, 상기 고리 시스템은 (1-6C)알킬, 알킬히드록시, 니트로, OH, COCH3, 할로, 아미노, 시아노, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는, 임의로 N 연결된 5 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로 원자를 포함하는, 임의로 N 연결된 3, 4, 5 또는 6원의 모노시클릭 헤테로시클릴 고리 시스템(상기 고리는 알킬, 옥소, 할로 또는 아미노 기로 임의로 치환됨)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고,
R4는 H, 알킬, 모노시클릭 알킬 또는 모노시클릭 아릴 기이다.
또 다른 추가의 측면에 따르면, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 프로드러그 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
여기서,
R1은 (2-8C)알킬을 포함하는 적어도 하나의 기 치환체를 갖는 5 또는 6원 알킬 또는 아릴 모노사이클, 또는 9 또는 10원의 비시클릭 부분 불포화 카르보시클릭 고리 시스템(여기서, 상기 비시클릭 고리 시스템은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐렌, (2-6C)알키닐렌, (3-8C)시클로알킬, (1-3C)알콕시, 할로, 옥소, 히드록시, 시아노, 아미노, (1-3C)알킬아미노, 디-[(1-3C)알킬]-아미노, CF3, OCF3, S(O)2CH3, S(O)CH3, S(O)2NH2, S(O)2NHCH3, S(O)2N(CH3)2, NHS(O)2CH3 및 N(CH3)S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 임의로 치환됨), 또는 12, 13, 14, 15 또는 16원의 트리시클릭 부분 불포화 카르보시클릭 고리 시스템(여기서, 상기 트리시클릭 고리 시스템은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐렌, (2-6C)알키닐렌, (3-8C)시클로알킬, (1-3C)알콕시, 할로, 옥소, 히드록시, 시아노, 아미노, (1-3C)알킬아미노, 디-[(1-3C)알킬]-아미노, CF3, OCF3, S(O)2CH3, S(O)CH3, S(O)2NH2, S(O)2NHCH3, S(O)2N(CH3)2, NHS(O)2CH3 및 N(CH3)S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 임의로 치환됨)이고,
R2는 H이고,
R3은 알킬(C1-4)-R7이고,
여기서, R7은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 5 또는 6원의 모노시클릭 아릴 또는 비아릴 고리 시스템, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 3, 4, 5 또는 6원의 모노시클릭 헤테로시클릴 고리 시스템, 또는 3, 4, 5 또는 6원의 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리 시스템으로부터 선택되고, 상기 고리 시스템은 (1-6C)알킬, 알킬히드록시, 니트로, OH, COCH3, 할로, 아미노, 시아노, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는, 임의로 N 연결된 5 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로 원자를 포함하는, 임의로 N 연결된 3, 4, 5 또는 6원의 모노시클릭 헤테로시클릴 고리 시스템(상기 고리는 알킬, 옥소, 할로 또는 아미노 기로 임의로 치환됨)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고,
R4는 H, 알킬, 모노시클릭 알킬 또는 모노시클릭 아릴 기이다.
본 개시내용의 추가의 측면에 따르면, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 개시내용의 추가의 측면에 따르면, 시험관 내에서 또는 생체 내에서 인플라마솜(예를 들어 NLRP3 인플라마솜) 활성을 억제하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 세포를 유효량의 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 추가의 측면에 따르면, 그 치료를 필요로 하는 환자에서 인플라마솜 활성이 관련되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료 유효량의 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 본원에서 정의된 바와 같은 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 추가의 측면에 따르면, 그 치료를 필요로 하는 환자에서 자가 염증성 장애, 자가 면역 장애, 신경 퇴행성 질환 또는 암을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료 유효량의 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 본원에서 정의된 바와 같은 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 추가의 측면에 따르면, 그 치료를 필요로 하는 환자에서 가족성 한랭 자가 염증성 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS), 만성 유아 신경 피부 및 관절(CINCA: chronic infantile neurological cutaneous and articular) 증후군, 신생아 발현 다중성 염증 질환(NOMID)을 포함하는 크리오피린 관련 자가 염증성 증후군(CAPS), 가족성 지중해 열 및 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 통풍, 류마티스 관절염, 골관절염, 크론병, COPD, 섬유증, 비만, 2형 당뇨병, 다발성 경화증 및 단백질 미스폴딩 질환에서 발생하는 신경염증, 예컨대 프리온 질환으로부터 선택된 자가 염증성 장애 및/또는 자가 면역 장애를 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료 유효량의 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 본원에서 정의된 바와 같은 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 추가의 측면에 따르면, 그 치료를 필요로 하는 환자에서 신경 퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨병 또는 알츠하이머병을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료 유효량의 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 본원에서 정의된 바와 같은 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 추가의 측면에 따르면, 요법에 사용하기 위한 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 약학 조성물이 제공된다.
본 개시내용의 추가의 측면에 따르면, 인플라마솜 활성이 관련되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본원에서 정의된 바와 같은 약학 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서, 조성물은 암 치료에 사용하기 위한 것이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 암은 전이암, 위장암, 피부암, 비소세포 폐암종 및 결직장 선암종으로부터 선택된다.
본 개시내용의 추가의 측면에 따르면, 자가 염증성 장애, 자가 면역 장애, 신경 퇴행성 질환 또는 암의 치료에 사용하기 위한, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 약학 조성물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 자가 염증성 또는 자가 면역 장애는 크리오피린 관련 자가 염증성 증후군(CAPS), 예컨대 가족성 한랭 자가 염증성 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS), 만성 유아 신경 피부 및 관절(CINCA) 증후군, 신생아 발현 다중성 염증 질환(NOMID), 가족성 지중해 열 및 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 통풍, 류마티스 관절염, 크론병, COPD, 섬유증, 비만, 2형 당뇨병, 다발성 경화증 또는 단백질 미스폴딩 질환에서 발생하는 신경염증, 예컨대 프리온 질환이다. 추가의 실시양태에서, 신경 퇴행성 질환은 파킨슨병 또는 알츠하이머병, NASH 및 골관절염이다.
본 개시내용의 추가의 측면에 따르면, 자가 염증성 장애, 자가 면역 장애, 신경 퇴행성 질환 또는 암의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 적합하게는, 자가 염증성 또는 자가 면역 장애는 크리오피린 관련 자가 염증성 증후군(CAPS), 예컨대 가족성 한랭 자가 염증성 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS), 만성 유아 신경 피부 및 관절(CINCA) 증후군, 신생아 발현 다중성 염증 질환(NOMID), 가족성 지중해 열 및 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), NASH, 골관절염, 통풍, 류마티스 관절염, 크론병, COPD, 섬유증, 비만, 2형 당뇨병, 또는 단백질 미스폴딩 질환에서 발생하는 신경염증, 예컨대 프리온 질환이다. 적합하게는, 신경 퇴행성 질환은 파킨슨병 또는 알츠하이머병, 또는 다발성 경화증이다.
본 개시내용의 추가의 측면에 따르면, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공된다.
본 개시내용의 추가의 측면에 따르면, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물의 제조 방법에 의해 수득 가능하거나, 또는 이에 의해 수득되거나, 또는 이에 의해 직접 수득되는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 개시내용의 추가의 측면에 따르면, 본원에서 제시되는 임의의 하나의 합성 방법에 사용하기 적합한 본원에서 정의된 바와 같은 신규한 중간체가 제공된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 개시내용의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료가 아래에서 설명된다. 본원에서 언급되는 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고 문헌은 그 전문이 참고로 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 재료, 방법 및 예는 단지 예시적인 것이며, 제한하려는 것이 아니다.
본 개시내용의 다른 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명 및 청구 범위로부터 명백해질 것이다.
상세한 설명
인간 질환에 대한 연결은 기능 획득을 초래하는 NLRP3 유전자의 돌연변이가 가족성 한랭 자가 염증성 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS) 및 신생아 발현 다중성 염증 질환(NOMID)을 포함하는 크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS)으로 총괄적으로 알려진 다양한 자가 염증성 병태를 부여한다는 발견에 의해 가장 잘 예시된다(Hoffman et al., Nat Genet. 29(3)(2001) 301-305). 마찬가지로, NLRP3의 무균성 매개체 유도 활성화는 관절 변성(통풍, 류마티스 관절염, 골관절염), 심장 대사(2형 당뇨병, 아테롬성 경화증, 고혈압), 중추신경계(알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증), 위장(크론병), 폐(만성 폐쇄성 폐 질환) 및 섬유증(비알코올성 지방 간 질환, 비알콜성 지방간, 특발성 폐 섬유증)를 포함한 매우 광범위한 장애에 관련되어 있다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구 범위에 사용되는 하기 용어는 아래에서 제시되는 의미를 갖는다.
"치료하기" 또는 "치료"에 대한 언급은 병태의 확립된 증상의 완화를 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 따라서, 상태, 장애 또는 병태의 "치료하기" 또는 "치료"는 다음을 포함한다: (1) 상태, 장애 또는 병태에 걸리거나 그에 대한 소인이 있을 수 있지만 아직 그 상태, 장애 또는 병태의 임상 또는 불현성 증상을 경험하거나 나타내지 않는 인간에서 발생할 상태, 장애 또는 병태의 임상 증상의 출현의 예방 또는 지연, (2) 상태, 장애 또는 병태의 억제, 즉 질환의 발생 또는 그의 재발(유지 치료의 경우) 또는 그의 적어도 하나의 임상 또는 불현성 증상의 정지, 감소 또는 지연, 또는 (3) 질환의 완화 또는 약화, 즉, 상태, 장애 또는 병태 또는 그의 적어도 하나의 임상 또는 불현성 증상의 퇴행의 유발.
"치료 유효량"은 질환을 치료하기 위해 포유동물에게 투여될 때 상기 질환에 대한 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"은 화합물, 질환 및 그의 중증도 및 치료되는 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 프로필, 이소프로필 및 t-부틸과 같은 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 모두 포함한다. 그러나, "프로필"과 같은 개별 알킬기에 대한 언급은 직쇄 버전에 대해서만 특이적이고 "이소프로필"과 같은 개별 분지쇄 알킬기에 대한 언급은 분지쇄 버전에 대해서만 특이적이다. 예를 들어, "(1-6C)알킬"은 (1-4C)알킬, (1-3C)알킬, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다.
"알킬렌", "알케닐렌" 또는 "알키닐렌" 기는 2개의 다른 화학기 사이에 위치하여 이들을 연결하는 역할을 하는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기이다. 따라서, "(1-6C)알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지된 포화 2가 탄화수소, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸 프로필렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"(2-6C)알케닐렌"은 예를 들어 에테닐렌, 2,4-펜타디에닐렌 등에서와 같이 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는, 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지된 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
"(2-6C)알키닐렌"은 예를 들어 에티닐렌, 프로피닐렌 및 부티닐렌 등에서와 같이 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는, 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지된 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
"(3-8C)시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 비시클로 헵틸을 의미한다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
용어 "(1-6C)알콕시"에 적합한 값은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시를 포함한다.
용어 "(1-3C)알킬아미노"에 적합한 값은 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 및 이소프로필아미노를 포함한다.
용어 "디-[(1-3C)알킬]-아미노"에 적합한 값은 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및 디이소프로필아미노를 포함한다.
용어 "아릴"은 5 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 고리를 의미한다. 용어 아릴은 1가 종 및 2가 종 둘 모두를 포함한다. 아릴 기의 예는 페닐, 비페닐, 나프틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 편리하게는, 아릴은 페닐이다.
고리 시스템을 정의하는데 사용될 때 용어 "5원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리 시스템"은 고리 시스템이 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 적합한 예는 푸릴, 티오페닐, 피롤릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴을 포함한다.
용어 "8, 9 또는 10원의 비시클릭 헤테로아릴 고리 시스템"은 형성된 고리 시스템을 정의하는데 사용될 때, 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 적합한 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 1,8-나프티리딜, 프테리딜, 1H-피롤로[3,2-b]피리릴, 1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미딜 및 피리도이미다졸릴을 포함한다. 용어 "8, 9 또는 10원의 비시클릭 헤테로아릴 고리 시스템"은 또한 제1 고리가 방향족이고 다른 제2 고리가 비방향족, 포화 또는 부분 포화 상태인 부분 방향족 비시클릭 고리 시스템을 포함한다. 부분 방향족 비시클릭 고리 시스템의 적합한 예는 예를 들어 4,5,6,7-테트라히드로인돌릴, 4,5,6,7-테트라히드로이소인돌릴 및 2H,4H,5H,6H-시클로펜타[c]피롤릴을 포함한다.
용어 "5 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리 시스템"은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6원 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 적합한 예는 푸릴, 티오페닐, 피롤릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐을 포함한다.
용어 "3, 4, 5 또는 6원의 모노시클릭 헤테로시클릴 고리 시스템"은 3, 4, 5 또는 6원의 비방향족 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 고리 시스템을 지칭하며, 여기서, 고리 시스템은 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하고, 여기서, 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥사이드(들)를 형성한다. 적합한 예는 옥시라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피란 및 테트라히드로-1,4-티아지닐을 포함한다.
고리 시스템을 정의하는데 사용될 때 용어 "12, 13, 14, 15 또는 16원의 트리시클릭 부분 불포화 헤테로시클릭 고리 시스템"은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 12, 13, 14, 15 또는 16원의 부분 불포화 헤테로시클릭 고리 시스템을 지칭하고, 여기서 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥사이드(들)를 형성한다. 적합한 예는 2-아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),8-트리에닐, 1,2,3,4,5,6,7,8-옥타히드로아크리디닐, 7-아자트리시클로[7.3.0.02,6]도데카-1,6,8-트리에닐, 1,2,3,4,7,8,9,10-옥타히드로페난트리디닐, 1H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-시클로펜타[c]이소퀴놀리닐, 1H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-시클로펜타[c]퀴놀로닐, 1H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-시클로펜타[b]퀴놀로닐, 1H,2H,3H,5H,6H,7H-시클로펜타[b]피롤리지닐, 1H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-시클로헥사[b]피롤리지닐, 1H,2H,3H,5H,6H,7H-시클로펜타[b]피롤리지닐 및 1H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-시클로펜타[b]인돌리지닐과 같은 고리를 포함한다.
탄소 원자만을 포함하는 용어 "12, 13, 14, 15 또는 16원의 트리시클릭 부분 불포화 카르보시클릭 고리 시스템". 적합한 예는 1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다세닐, 1H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-시클로펜타[a]나프탈레닐, 1,2,3,6,7,8-헥사히드로아스-인다세닐, 1,2,3,4,5,6,7,8-옥타히드로안트라세닐, 1,2,3,4,5,6,7,8-옥타히드로페난트레닐 및 1H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-시클로펜타[b]나프탈레닐과 같은 고리를 포함한다.
용어 "3, 4, 5 또는 6원의 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리 시스템"은 탄소 원자만을 포함하는 모노시클릭 고리 시스템을 지칭한다. 적합한 예는 시클로프로파닐, 시클로펜타닐, 시클로헥사닐 및 시클로헥세닐을 포함한다.
어구 "본 개시내용의 화합물"은 일반적으로 및 구체적으로 본원에서 개시되는 화합물을 의미한다.
개시내용의 화합물
의심의 여지를 없애기 위해, 본 명세서에서 기가 '이전에 정의된' 또는 '상기 정의된'에 의해 한정되는 경우, 상기 기는 처음 제시되는 가장 넓은 정의뿐만 아니라 그 기에 대한 각각의 모든 특정 정의를 포함한다는 것으로 이해하여야 한다.
본 개시내용의 특정 화합물은 예를 들어 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하며, 달리 언급되지 않는 한, 각각의 R1, R2, R3, R4 및 임의의 관련 치환기는 상기 정의된 임의의 의미를 갖는다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 구성하는 다양한 작용기 및 치환체는 전형적으로 화합물의 분자량이 1000 달톤을 초과하지 않도록 선택된다. 보다 일반적으로, 화합물의 분자량은 900 달톤 미만, 예를 들어 800 달톤 미만, 또는 750 달톤 미만, 또는 700 달톤 미만 또는 650 달톤 미만일 것이다. 보다 편리하게, 분자량은 600 달톤 미만이고, 예를 들어 550 달톤 이하이다.
본 개시내용의 화합물의 적합한 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어 충분히 염기성인 본 개시내용의 화합물의 산 부가염, 예를 들어 무기산 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 시트르산 메탄 술포네이트 또는 말레산과의 산 부가염이다. 또한, 충분히 산성인 본 개시내용의 화합물의 적합한 약학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 약학적으로 허용되는 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 및 그의 임의의 약제학적으로 허용되는 염은 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 상기 화합물의 모든 이성질체 형태의 다형체를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
분자식은 동일하지만 그의 원자의 결합의 특성 또는 순서 또는 공간에서의 그의 원자의 배열이 상이한 화합물은 "이성질체"로 불린다. 공간에서의 그의 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체 이성질체"로 불린다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분 입체 이성질체"로 지칭되고, 서로 중첩될 수 없는 거울상인 것은 "거울상 이성질체"로 지칭된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어, 화합물이 4개의 상이한 기에 결합되면, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대적 구성을 특징으로 할 수 있으며, 칸(Cahn) 및 프리로그(Prelog)의 R- 및 S-시퀀싱 규칙에 의해 또는 분자가 편광면을 회전하는 방식에 의해 설명되고, 우선성 또는 좌선성으로(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로) 표시된다. 키랄 화합물은 개별 거울상 이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 언급된다.
본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고; 따라서 이러한 화합물은 개별적인 (R)- 또는 (S)-입체 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 제조될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 명세서 및 청구 범위에서 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물, 라세미체 등을 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학의 결정 및 입체 이성질체의 분리 방법은 예를 들어 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 또는 라세미체 형태의 분해에 의해서와 같이 관련 기술 분야에 잘 알려져 있다(문헌 ["Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001]의 Chapter 4 참조). 본 개시내용의 일부 화합물은 기하 이성질체 중심(E- 및 Z-이성질체)을 가질 수 있다. 본 개시내용은 인플라마솜 억제 활성을 갖는 모든 광학, 부분 입체 이성질체 및 기하 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용은 또한 하나 이상의 동위원소 치환을 포함하는, 본원에서 정의되는 바와 같은 본 개시내용의 화합물을 포함한다.
또한, 화학식 (I) 또는 (II)의 특정 화합물은 용매화된 형태뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태, 예를 들어 수화된 형태로 존재할 수 있음을 이해하여야 한다. 적합한 약학적으로 허용되는 용매화물은 예를 들어 수화물, 예컨대 반수화물, 일수화물, 이수화물 또는 삼수화물이다. 본 개시내용은 인플라마솜 억제 활성을 갖는 모든 상기 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 화학식 (I) 또는 (II)의 특정 화합물은 다형성을 나타낼 수 있으며, 본 개시내용은 인플라마솜 억제 활성을 갖는 이러한 모든 형태 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 결정질 물질은 X선 분말 회절 분석, 시차 주사 열량 측정, 열 중량 분석, 확산 반사 적외선 푸리에 변환(DRIFT) 분광법, 근적외선(NIR) 분광법, 용액 및/또는 고체 상태 핵 자기 공명 분광법과 같은 통상적인 기술을 사용하여 분석될 수 있는 것으로 일반적으로 알려져 있다. 이러한 결정질 물질의 수분 함량은 칼 피셔(Karl Fischer) 분석에 의해 결정될 수 있다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 다수의 상이한 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 화학식 (I)의 화합물에 대한 언급은 모든 이러한 형태를 포함한다. 의심의 여지를 피하기 위해, 화합물이 여러 호변 이성질체 형태 중 하나로 존재할 수 있고, 단지 하나만 구체적으로 기술되거나 제시되는 경우에도, 다른 모든 형태도 화학식 (I)에 의해 포괄된다. 호변 이성질체 형태의 예에는 예를 들어 다음과 같은 호변 이성질체 쌍에서와 같은 케토-, 에놀- 및 에놀레이트 형태가 포함된다: 케토/에놀(아래에 예시됨), 이민/엔아민, 아미드/이미노알코올, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/엔티올 및 니트로/아시-니트로.
아민 작용기를 함유하는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 또한 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 아민 작용기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물에 대한 본원의 언급은 또한 N-옥사이드를 포함한다. 화합물이 여러 아민 작용기를 함유하는 경우, 하나 또는 하나 초과의 질소 원자가 산화되어 N-옥사이드를 형성할 수 있다. N-옥사이드의 특정 예는 3차 아민 또는 질소-함유 헤테로 사이클의 질소 원자의 N-옥사이드이다. N-옥사이드는 상응하는 아민을 과산화수소 또는 과산(예를 들어, 퍼옥시카르복실산)과 같은 산화제로 처리함으로써 형성될 수 있다(예를 들어, 문헌 [Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages] 참조). 보다 구체적으로, N-옥사이드는 엘. 더블유. 데디(L. W. Deady)(Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)의 절차에 의해 제조될 수 있고, 여기서 아민 화합물은 예를 들어 디클로로메탄과 같은 불활성 용매에서 m-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA)과 반응한다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 인간 또는 동물 신체에서 분해되어 본 개시내용의 화합물을 방출하는 프로드러그의 형태로 투여될 수 있다. 프로드러그를 사용하여 본 개시내용의 화합물의 물리적 특성 및/또는 약동학적 특성을 변경할 수 있다. 프로드러그는 본 개시내용의 화합물이 특성 개질기가 부착될 수 있는 적합한 기 또는 치환체를 함유할 때 형성될 수 있다. 프로드러그의 예에는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 카르복시기 또는 히드록시기에서 형성될 수 있는 생체 내에서 절단 가능한 에스테르 유도체 및 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 카르복시기 또는 아미노기에서 형성될 수 있는 생체 내에서 절단 가능한 아미드 유도체가 포함된다.
따라서, 본 개시내용은 유기 합성에 의해 이용 가능하게 될 때 및 그의 프로드러그의 절단에 의해 인간 또는 동물 신체 내에서 이용 가능하게 될 때 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 포함한다. 따라서, 본 개시내용은 유기 합성 수단에 의해 생성된 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 및 또한 전구체 화합물의 대사에 의해 인간 또는 동물 신체에서 생성되는 상기 화합물을 포함하고, 즉 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 합성에 의해 생성된 화합물 또는 대사에 의해 생성된 화합물일 수 있다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 적합한 약학적으로 허용되는 프로드러그는 바람직하지 않은 약리학적 활성 및 과도한 독성을 나타내지 않으면서 인간 또는 동물 신체에 투여하기 적합한 것으로 합리적인 의학적 판단에 기초하여 결정된 것이다. 다양한 형태의 프로드러그가 예를 들어 다음 문헌에 기술되어 있다:
a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);
g) T. Higuchi and V. Stella, "ProDrugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; 및
h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.
카르복시기를 갖는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 적합한 약학적으로 허용되는 프로드러그는 예를 들어 생체 내에서 절단 가능한 그의 에스테르이다. 카르복시기를 함유하는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 생체 내에서 절단 가능한 에스테르는 예를 들어 인간 또는 동물 신체에서 절단되어 모 산을 생성하는 약학적으로 허용되는 에스테르이다. 카르복시에 적합한 약학적으로 허용되는 에스테르에는 메틸, 에틸 및 tert-부틸과 같은 C1-6알킬 에스테르, 메톡시메틸 에스테르와 같은 C1-6알콕시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 3-프탈리딜 에스테르와 같은 C1-6알카노일옥시메틸 에스테르, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸 및 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸 에스테르와 같은 C3-8시클로알킬카르보닐옥시-C1-6알킬 에스테르, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸 에스테르와 같은 2-옥소-1,3-디옥솔레닐메틸 에스테르, 및 메톡시카르보닐옥시메틸 및 1-메톡시카르보닐옥시에틸 에스테르와 같은 C1-6알콕시카르보닐옥시-C1-6알킬 에스테르가 포함된다.
히드록시기를 갖는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 적합한 약학적으로 허용되는 프로드러그는 예를 들어 생체 내에서 절단 가능한 그의 에스테르 또는 에테르이다. 히드록시기를 함유하는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 생체 내에서 절단 가능한 에스테르 또는 에테르는 예를 들어 인간 또는 동물 신체에서 절단되어 모 히드록시 화합물을 생성하는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 에테르이다. 히드록시기에 적합한 약학적으로 허용되는 에스테르 형성 기는 무기 에스테르, 예를 들어 포스페이트 에스테르(포스포르아미드 시클릭 에스테르 포함)를 포함한다. 히드록시기에 대한 추가의 약학적으로 허용되는 에스테르 형성기는 (1-10C)알카노일기, 예컨대 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸기, (1-10C)알콕시카르보닐기, 예컨대 에톡시카르보닐, N,N-(C1-6)2카브바모일, 2-디알킬아미노아세틸 및 2-카르복시아세틸 기를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 기의 고리 치환체의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(C1-4알킬)피페라진-1-일메틸을 포함한다. 히드록시기에 적합한 약학적으로 허용되는 에테르 형성기는 아세톡시메틸 및 피발로일옥시메틸기와 같은 α-아실옥시알킬 기를 포함한다.
카르복시기를 갖는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 적합한 약학적으로 허용되는 프로드러그는 예를 들어 생체 내에서 절단 가능한 그의 아미드, 예를 들어 아민, 예컨대 암모니아, C1-4알킬아민, 예컨대 메틸아민, (C1-4알킬)2아민, 예컨대 디메틸아민, N-에틸-N-메틸아민 또는 디에틸아민, C1-4알콕시-C2-4알킬아민, 예컨대 2-메톡시에틸아민, 페닐-C1-4알킬아민, 예컨대 벤질아민 및 아미노산, 예컨대 글리신 또는 이의 에스테르로 형성된 아미드이다.
아미노기를 갖는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 적합한 약학적으로 허용되는 프로드러그는 예를 들어 생체 내에서 절단 가능한 그의 아미드 유도체이다. 아미노 기로부터 적합한 약학적으로 허용되는 아미드는 예를 들어 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸 기와 같은 C1-10알카노일 기로 형성된 아미드를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 기에 대한 고리 치환체의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(C1-4알킬)피페라진-1-일메틸을 포함한다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 생체 내 효과는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 투여 후 인간 또는 동물 신체 내에 형성된 하나 이상의 대사산물에 의해 부분적으로 발휘될 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 생체 내 효과는 또한 전구체 화합물(프로드러그)의 대사에 의해 발휘될 수 있다.
본 개시내용은 선택적인, 바람직하거나 적합한 특징에 의해 또는 특정 실시양태와 관련하여 본원에서 정의되는 임의의 화합물 또는 특정 군의 화합물에 관련될 수 있지만, 본 개시내용은 또한 상기 선택적인, 바람직하거나 적합한 특징 또는 특정 실시양태를 구체적으로 배제하는 임의의 화합물 또는 특정 군의 화합물에도 관련될 수 있다. 본 개시내용의 특징은 본원에서 정의되는 바와 같은 청구항의 범위와 관련된, R1의 특정 구조기에 관한 것이다. 일부 경우에, 특정 기는 본 발명과 관련이 없는, 따라서 그에 대한 권리가 포기될 수 있는 구조를 정의한다. R1이 1개의 할로겐 기 및 1개의 메틸 기; 2개 이상의 할로겐 기; 또는 2개의 메틸기를 포함하는 적어도 2개의 기로 직접 치환된 페닐에 상응하는 구조는 그에 대한 권리가 포기될 수 있다.
적합하게는, 본 개시내용은 본원에서 정의되는 생물학적 활성을 갖지 않는 임의의 개별 화합물을 배제한다.
제조의 일반적인 방법
본 개시내용의 화합물은 관련 기술 분야에 공지된 임의의 적합한 기술에 의해 제조될 수 있다. 이들 화합물의 제조를 위한 특정 방법은 첨부된 실시예에 추가로 기재되어 있다.
본원에서 설명되는 합성 방법 및 출발 물질을 제조하는데 사용되는 임의의 참조된 합성 방법의 설명에서, 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 기간 및 마무리 처리 절차를 비롯한 모든 제안된 반응 조건은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있음이 이해되어야 한다.
유기 합성 분야의 통상의 기술자는 분자의 다양한 부분에 존재하는 작용기가 시약 및 이용된 반응 조건과 양립할 수 있어야 한다는 것을 이해할 것이다.
본원에서 정의되는 방법에서 본 개시내용의 화합물의 합성 동안 또는 특정 출발 물질의 합성 동안, 바람직하지 않은 반응을 방지하기 위해 특정 치환기를 보호하는 것이 바람직할 수 있음을 이해할 것이다. 숙련된 화학자는 그러한 보호가 언제 필요한지, 및 그러한 보호기가 어떻게 배치되고 나중에 제거될 수 있는지를 이해할 것이다. 보호기의 예에 대해서는, 해당 주제에 관한 많은 일반 교재 중의 하나, 예를 들어 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons)]을 참조한다. 보호기는 문헌에 기재되거나 해당 보호기의 제거에 적절한 것으로 숙련된 화학자에게 공지되어 있는 임의의 편리한 방법에 의해 제거될 수 있으며, 이러한 방법은 분자의 다른 곳에 존재하는 기의 방해를 최소화하면서 보호기의 제거를 수행하도록 선택된다. 따라서, 반응물이 예를 들어 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 본원에서 언급되는 일부 반응에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
예를 들어, 아미노 또는 알킬아미노기에 적합한 보호기는 예를 들어 아실기, 예를 들어 아세틸과 같은 알카노일기, 알콕시카르보닐기, 예를 들어 메톡시카르보닐,에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐 또는 아로일기, 예를 들어 벤조일이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 반드시 달라진다. 따라서, 예를 들어, 알카노일 또는 알콕시카르보닐기와 같은 아실기 또는 아로일기는 예를 들어 알칼리 금속 히드록시드, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적합한 염기로 가수분해함으로써 제거될 수 있다. 대안적으로, tert-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는 예를 들어 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산으로 처리함으로써 제거될 수 있으며, 벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는 예를 들어 탄소 상의 팔라듐과 같은 촉매를 통한 수소화에 의해, 또는 루이스 산, 예를 들어 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)를 사용한 처리에 의해 제거될 수 있다. 1차 아미노기에 적합한 대안적인 보호기는 예를 들어 알킬아민, 예를 들어 디메틸아미노프로필아민 또는 히드라진으로 처리함으로써 제거될 수 있는 프탈로일기이다.
히드록시기에 적합한 보호기는 예를 들어 아실기, 예를 들어 알카노일기, 예를 들어 아세틸, 아로일기, 예를 들어 벤조일 또는 아릴메틸기, 예를 들어 벤질이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 반드시 달라질 것이다. 따라서, 예를 들어 아실기, 예를 들어 알카노일 또는 아로일기는 예를 들어 알칼리 금속 히드록시드, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 암모니아와 같은 적합한 염기로 가수분해함으로써 제거될 수 있다. 대안적으로, 벤질기와 같은 아릴메틸기는 예를 들어 탄소 상의 팔라듐과 같은 촉매를 통한 수소화에 의해 제거될 수 있다.
카르복시기에 적합한 보호기는 예를 들어 에스테르화 기, 예를 들어 수산화나트륨과 같은 염기를 사용한 가수분해에 의해 제거될 수 있는 메틸 또는 에틸기, 또는 예를 들어 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산과 같은 유기산을 사용한 처리에 의해 제거될 수 있는 t-부틸기, 또는 예를 들어 탄소 상의 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화에 의해 제거될 수 있는 벤질기이다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이 본원에서 정의되는 방법 중 어느 하나에 의해 합성되면, 방법은 다음의 추가의 단계를 추가로 포함할 수 있다:
(i) 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 단계;
(ii) 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 화학식 (I) 또는 (II)의 또 다른 화합물로 전환하는 단계;
(iii) 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 형성하는 단계; 및/또는
(iv) 그의 프로드러그를 형성하는 단계.
화학식 (I) 또는 (II)의 생성된 화합물은 관련 기술 분야에 공지된 기술을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다.
편리하게는, 화합물의 반응은 바람직하게는 각각의 반응 조건 하에서 불활성인 적합한 용매의 존재 하에 수행된다. 적합한 용매의 예는 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소, 예를 들어 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란(THF), 2-메틸테트라히드로푸란, 시클로펜틸메틸 에테르(CPME), 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예를 들어 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림); 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸이소부틸케톤(MIBK) 또는 부타논; 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리디논(NMP); 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴; 술폭시드, 예를 들어 디메틸 술폭시드(DMSO); 니트로 화합물, 예를 들어 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예를 들어 에틸 아세테이트 또는 메틸 아세테이트, 또는 상기 용매의 혼합물 또는 물과의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
반응 온도는 반응 단계 및 사용된 조건에 따라 약 -100℃ 내지 300℃이다.
반응 시간은 일반적으로 각각의 화합물의 반응성 및 각각의 반응 조건에 따라 단지 1분 내지 수일의 범위에 있다. 적절한 반응 시간은 관련 기술 분야에 공지된 방법, 예를 들어 반응 모니터링에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 상기 주어진 반응 온도에 기초하여, 적합한 반응 시간은 일반적으로 10분 내지 48시간의 범위에 있다.
또한, 관련 기술 분야의 통상의 기술과 관련하여 본원에서 설명되는 절차를 이용함으로써, 본 개시내용의 추가의 화합물을 용이하게 제조할 수 있다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 하기 제조 절차의 조건 및 공정의 공지된 변형이 이들 화합물을 제조하는데 사용될 수 있음을 쉽게 이해할 것이다.
유기 합성 분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 개시내용의 화합물은 다양한 합성 경로에 의해 용이하게 이용 가능하며, 합성 경로 중 일부는 첨부되는 실시예에서 예시된다. 통상의 기술자는 본 개시내용의 화합물을 수득하기 위해 어떤 종류의 시약 및 반응 조건이 사용될 것인지, 및 필요하거나 유용한 경우에 이들이 임의의 특정 예에서 어떻게 적용되고 변형되는지 쉽게 인식할 것이다. 또한, 본 개시내용의 일부 화합물은 적합한 조건 하에 본 개시내용의 다른 화합물을 반응시킴으로써, 예를 들어 환원, 산화, 첨가 또는 치환 반응과 같은 표준 합성 방법을 적용하여 본 개시내용의 화합물 또는 적합한 전구체 분자에 존재하는 하나의 특정 작용기를 또 다른 작용기로 전환함으로써 용이하게 합성될 수 있고, 상기 방법은 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 마찬가지로, 통상의 기술자는 필요할 때 또는 유용할 때마다 합성 보호하는(또는 보호) 기를 적용할 것이고; 적합한 보호기 및 이들을 도입 및 제거하는 방법은 화학 합성 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어 문헌 [P.G.M. Wuts, T.W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" 4th edition (2006)(John Wiley & Sons)]에 보다 상세하게 기재되어 있다.
약학 조성물
본 개시내용의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 본 개시내용의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 개시내용의 조성물은 경구 용도(예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말 또는 과립제, 시럽 또는 엘릭시르제), 국소 용도(예를 들어 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입에 의한 투여(예를 들어 미세 분할된 분말 또는 액체 에어로졸), 취입에 의한 투여(예를 들어 미세 분할된 분말) 또는 비경구 투여(예를 들어 정맥내, 피하, 근육내, 복강내 또는 근육내 투여를 위한 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 직장 투여를 위한 좌제)로서 적합한 형태일 수 있다.
본 개시내용의 조성물은 관련 기술 분야에 널리 공지된 통상적인 제약 부형제를 사용하여 통상적인 절차에 의해 수득될 수 있다. 따라서, 경구 사용이 의도된 조성물은 예를 들어 하나 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
요법에 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물의 유효량은 본원에서 언급되는 인플라마솜 관련 병태를 치료 또는 예방하고, 그의 진행을 늦추고/늦추거나, 병태와 관련된 증상을 감소시키기에 충분한 양이다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 하나 이상의 부형제와 조합된 활성 성분의 양은 치료되는 개체 및 특정 투여 경로에 따라 반드시 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에 대한 경구 투여가 의도된 제제는 일반적으로 총 조성물의 5 내지 약 98 중량%일 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제와 배합된, 예를 들어 0.5 mg 내지 0.5 g의 활성제(보다 적합하게는 0.5 내지 100 mg, 예를 들어 1 내지 30 mg)를 함유할 것이다.
화학식 (I)의 화합물의 치료 또는 예방 목적을 위한 용량의 크기는 공지된 의학의 원리에 따라, 병태의 성질 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별 및 투여 경로에 따라 적절하게 다양할 것이다.
치료 또는 예방 목적으로 본 개시내용의 화합물을 사용하는 경우, 화합물은 분할 용량으로 요구되는 경우, 일반적으로 예를 들어 0.1 mg/kg 내지 75 mg/kg(체중) 범위의 1일 용량이 투여되도록 투여될 것이다. 비경구 경로가 사용될 때에는, 일반적으로 더 낮은 용량이 투여될 것이다. 따라서, 예를 들어, 정맥내 또는 복강내 투여의 경우, 예를 들어 0.1 mg/kg 내지 30 mg/kg(체중) 범위의 용량이 일반적으로 사용될 것이다. 이와 유사하게, 흡입에 의한 투여를 위해, 예를 들어 0.05 mg/kg 내지 25 mg/kg(체중) 범위의 용량이 사용될 것이다. 경구 투여시에는 또한 특히 정제 형태가 적합할 수 있다. 전형적으로, 단위 투여 형태는 약 0.5 mg 내지 0.5 g의 본 개시내용의 화합물을 함유할 것이다.
치료 용도 및 적용
본 개시내용은 인플라마솜 활성의 억제제로서 기능하는 화합물을 제공한다. 따라서, 본 개시내용은 세포를 유효량의 본원에서 설명되는 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 시험관 내에서 또는 생체 내에서 인플라마솜 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 화합물의 효과는 관련 기술 분야에서 설명되어 있고 현재의 일반적인 지식에서 발견되는 바와 같은, 그 효과를 규명하는 표준 실무에 따라 산업상 허용된 검정/질환 모델에 의해 결정될 수 있다.
본 개시내용은 또한 그 치료를 필요로 하는 환자에서 인플라마솜 활성이 관련되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료 유효량의 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일반적인 수준에서, IL-1 패밀리의 사이토카인의 성숙을 억제하는 본 개시내용의 화합물은 IL-1 사이토카인 패밀리에 속하는 활성 형태의 사이토카인의 상승된 수준에 의해 매개되거나 이와 관련되는 모든 치료적 적응증에 효과적이다(Sims J. et al. Nature Reviews Immunology 10, 89-102)(February 2010).
예시적인 질환 및 상응하는 참고문헌은 아래에서 제시된다: CAPS와 같은 자가 염증성 및 자가 면역 질환(Dinarello CA. Immunity. 2004 Mar; 20(3):243-4); Hoffman HM. al. Reumatologia 2005; 21(3)), 통풍, 류마티스 관절염(Gabay C et al. Arthritis Research & Therapy 2009, 11:230; Schett G. et al. Nat Rev Rheumatol. 2016 Jan; 12(1):14-24.), 크론병(Jung Mogg Kim Korean J Gastroenterol Vol. 58 No. 6, 300-310), COPD(Mortaz E. et al. Tanaffos. 2011; 10(2):9-14.), 섬유증(Gasse P. et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009 May 15; 179(10):903-13), 비만, 2형 당뇨병(Dinarello CA. et al. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2010 Aug; 17(4):314-21), 다발성 경화증(Coll RC. et al. Nat Med. 2015 Mar; 21(3):248-55의 EAE-모델 참조) 및 다른 많은 질환(Martinon F. et al. Immunol. 2009. 27:229-65), 예를 들어 파킨슨병 또는 알츠하이머병(Michael T. et al. Nature 493, 674-678(31 January 2013); Halle A. et al., Nat Immunol. 2008 Aug; 9(8):857-65; Saresella M. et al. Mol Neurodegener. 2016 Mar 3; 11:23) 및 심지어 일부 종양학적 장애.
적합하게는, 본 개시내용에 따른 화합물은 자가 염증성 질환, 자가 면역 질환, 신경 퇴행성 질환 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용될 수 있다. 상기 자가 염증성 및 자가 면역 질환은 NASH, 골관절염, 암, 크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS)(예를 들어, 가족성 한랭 자가 염증성 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS), 만성 유아 신경 피부 및 관절(CINCA) 증후군/신생아 발현 다중성 염증 질환(NOMID)), 가족성 지중해 열 및 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 통풍, 류마티스 관절염, 크론병, COPD, 섬유증, 비만, 2형 당뇨병, 다발성 경화증 또는 단백질 미스폴딩 질환에서 발생하는 신경염증, 예컨대 프리온 질환으로 이루어지는 군으로부터 적합하게 선택된다. 상기 신경 퇴행성 질환은 파킨슨병 및 알츠하이머병으로부터 적절히 선택된다.
따라서, 본 개시내용의 화합물은 크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS), 예컨대 가족성 한랭 자가 염증성 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS), 만성 유아 신경 피부 및 관절(CINCA) 증후군, 신생아 발현 다중성 염증 질환(NOMID), 가족성 지중해 열 및 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 통풍, 류마티스 관절염, 크론병, COPD, 섬유증, 비만, 2형 당뇨병, 다발성 경화증, 단백질 미스폴딩 질환에서 발생하는 신경염증, 예컨대 프리온 질환, 파킨슨병 및 알츠하이머병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다.
암 치료; 인플라마솜과 연결
만성 염증 반응은 오랫동안 다양한 유형의 암과 관련이 있는 것으로 관찰되었다. 악성 변형 또는 암 요법 동안 인플라마솜은 위험 신호에 반응하여 활성화될 수 있으며, 이 활성화는 암에서 유익하고 동시에 유해할 수 있다.
IL-1 발현은 다양한 암(유방암, 전립선암, 결장암, 폐암, 두경부암 및 흑색종 포함)에서 증가하고, IL-1 생성 종양 환자는 일반적으로 예후가 나쁘다(Lewis, Anne M., et al. "Interleukin-1 and cancer progression: the emerging role of interleukin-1 receptor antagonist as a novel therapeutic agent in cancer treatment." Journal of translational medicine 4.1 (2006): 48).
상피 세포(암종) 또는 선의 상피(선암종)에서 유래한 암은 이질적이고, 많은 상이한 세포 유형으로 이루어진다. 이것은 섬유모세포, 면역 세포, 지방세포, 내피 세포 및 혈관 주위 세포를 포함할 수 있고, 이들은 모두 사이토카인/케모카인을 분비할 수 있다(Grivennikov, Sergei I., Florian R. Greten, and Michael Karin. "Immunity, inflammation, and cancer." Cell 140.6 (2010): 883-899). 이것은 면역 세포 침윤을 통해 암 관련 염증을 유발할 수 있다. 종양 내의 백혈구의 존재가 알려져 있지만, 최근에서야 염증 미세 환경이 모든 종양의 필수 구성 요소라는 것이 분명해졌다. 대부분의 종양(>90%)은 생식선 돌연변이보다는 체세포 돌연변이 또는 환경적 인자의 결과이며, 암의 많은 환경적 원인은 만성 염증과 관련이 있다(암의 20%는 만성 감염에, 30%는 흡연/흡입 오염 물질에, 35%는 식이 인자에 관련된다)(모든 암의 20%가 비만과 관련된다)(Aggarwal, Bharat B., R. V. Vijayalekshmi, and Bokyung Sung. "Targeting inflammatory pathways for prevention and therapy of cancer: short-term friend, long-term foe." Clinical Cancer Research 15.2 (2009): 425-430).
GI 암
위장(GI) 관의 암은 만성 염증과 빈번하게 관련이 있다. 예를 들어, 에이치. 필로리(H. pylori) 감염은 위암과 관련이 있다(Amieva, Manuel, and Richard M. Peek. "Pathobiology of Helicobacter pylori-Induced Gastric Cancer." Gastroenterology 150.1 (2016): 64-78). 결직장암은 염증성 장 질환과 관련이 있다(Bernstein, Charles N., et al. "Cancer risk in patients with inflammatory bowel disease." Cancer 91.4 (2001): 854-862). 위장에서의 만성 염증은 IL-1 및 다른 사이토카인의 상향조절을 초래하고(Basso D, et al., (1996) Helicobacter pylori infection enhances mucosal interleukin-1 beta, interleukin-6, and the soluble receptor of interleukin-2. Int J Clin Lab Res 26:207-210), IL-I 유전자의 다형성은 위암의 위험을 증가시킬 수 있다(Wang P, et al., (2007) Association of interleukin-1 gene polymorphisms with gastric cancer: a meta-analysis. Int J Cancer 120:552-562).
위암 사례의 19%에서, 병기, 림프절 전이 및 생존과 관련되는 카스파제-1 발현이 감소된다(Jee et al., 2005). 미코플라스마 히오리니스(Mycoplasma hyorhinis)는 위암의 발생과 관련이 있으며, NLRP3 인플라마솜의 활성화는 위암 전이의 촉진과 관련될 수 있다(Xu et al., 2013).
피부암
자외선은 DNA 손상, 면역 억제 및 염증 유발에 의해 촉진되는 피부암의 가장 큰 환경 위험이다. 가장 악성인 피부암인 흑색종은 염증성 사이토카인의 상향조절을 특징으로 하며, 이들 모두는 IL-1에 의해 조절될 수 있다(Lazar-Molnar, Eszter, et al. "Autocrine and paracrine regulation by cytokines and growth factors in melanoma." Cytokine 12.6 (2000): 547-554). 전신 염증은 생체 내에서 IL-1 의존성 메커니즘에 의해 흑색종 세포 전이 및 성장의 향상을 유도한다. B16F10 마우스 흑색종 모델에서 전이의 티모퀴논 억제를 사용하는 것은 NLRP3 인플라마솜의 억제에 의존하는 것으로 밝혀졌다(Ahmad, Israr, et al. "Thymoquinone suppresses metastasis of melanoma cells by inhibition of NLRP3 inflammasome." Toxicology and applied pharmacology 270.1 (2013): 70-76).
교모세포종
NLRP3는 신경교종의 방사선 요법 내성에 기여한다. 이온화 방사선은 NLRP3 발현을 유도할 수 있는 반면, NLRP3 억제는 방사선 요법 후 종양 성장을 감소시키고 마우스 생존을 연장시켰다. 따라서, NLRP3 인플라마솜 억제는 방사선 내성 신경교종에 대한 치료 전략을 제공할 수 있다(Li, Lianling, and Yuguang Liu. "Aging-related gene signature regulated by Nlrp3 predicts glioma progression." American journal of cancer research 5.1 (2015): 442).
전이
보다 광범하게, NLRP3은 전이의 촉진에 관여하는 것으로 본 발명자들에 의해 고려되며, 따라서 NLRP3의 조절은 이를 충분히 차단할 수 있어야 한다. IL-1은 종양 발생, 종양 침습, 전이, 종양 숙주 상호작용(Apte, Ron N., et al. "The involvement of IL-1 in tumorigenesis, tumor invasiveness, metastasis and tumor-host interactions." Cancer and Metastasis Reviews 25.3 (2006): 387-408) 및 혈관신생(Voronov, Elena, et al. "IL-1 is required for tumor invasiveness and angiogenesis." Proceedings of the National Academy of Sciences 100.5 (2003): 2645-2650)에 관여한다.
IL-1 유전자는 여러 유형의 인간 암 환자의 전이에서 자주 발현된다. 예를 들어, IL-1 mRNA는 구체적으로 비소세포 폐 암종, 결직장 선암종 및 흑색종 종양 샘플을 포함하여 시험된 모든 전이성 인간 종양 표본의 절반 초과에서 높게 발현되었고(Elaraj, Dina M., et al. "The role of interleukin 1 in growth and metastasis of human cancer xenografts." Clinical Cancer Research 12.4 (2006): 1088-1096), IL-1RA는 시험관 내에서 항증식 효과를 보이지 않지만 IL-1 생성 종양의 이종이식편 성장을 억제한다.
또한, IL-1 신호전달은 골 전이가 발생할 위험이 증가된 유방암 환자를 예측하기 위한 바이오마커이다. 마우스 모델에서, IL-1 및 그의 수용체는 그렇지 않은 세포와 비교하여 뼈로 전이되는 유방암 세포에서 상향조절된다. 마우스 모델에서, IL-1 수용체 길항제인 아나킨라는 뼈 전환 마커인 IL-1 및 TNF 알파를 감소시키는 종양 환경에 대해 현저한 영향을 미칠 뿐만 아니라 증식 및 혈관신생을 감소시켰다(Holen, Ingunn, et al. "IL-1 drives breast cancer growth and bone metastasis in vivo." Oncotarget (2016)).
IL-18은 인간 백혈병 세포주 HL-60에서 MMP-9의 생성을 유도하고, 따라서 세포외 매트릭스의 분해 및 암세포의 이동 및 침습성을 지지한다(Zhang, Bin, et al. "IL-18 increases invasiveness of HL-60 myeloid leukemia cells: up-regulation of matrix metalloproteinases-9 (MMP-9) expression." Leukemia research 28.1 (2004): 91-95). 추가로, IL-18은 간 동양혈관 내피에서 VCAM-1의 발현을 유도함으로써 간에서의 종양 전이의 발달을 지지할 수 있다(Carrascal, Maria Teresa, et al. "Interleukin-18 binding protein reduces b16 melanoma hepatic metastasis by neutralizing adhesiveness and growth factors of sinusoidal endothelium." Cancer Research 63.2 (2003): 491-497).
CD36
지방산 스캐빈져 수용체 CD36은 프로-IL-1의 유전자 전사 프라이밍 및 NLRP3 인플라마솜 복합체의 조립 유도에서 이중 역할을 수행한다. CD36 및 TLR4-TLR6 이종이량체는 oxLDL을 인식하는데, 이는 NLRP3 및 프로-1L-1의 전사 상향조절(신호 1)을 유도하는 신호전달 경로를 개시한다. CD36은 또한 리소솜 구획 내로의 oxLDL의 내재화를 매개하고, 여기서, 리소솜 파열 및 NLRP3 인플라마솜의 활성화(신호 2)를 유도하는 결정이 형성된다(Kagan, J. and Horng T., "NLRP3 inflammasome activation: CD36 serves double duty." Nature immunology 14.8 (2013): 772-774).
인간 구강 암종 세포의 하위집단은 높은 수준의 지방산 스캐빈져 수용체 CD36을 발현하고, 전이를 개시하는 능력이 특유하다. 팔미트산 또는 고지방 식이는 CD36+ 세포의 전이 가능성을 높였다. 중화 항-CD36 항체는 인간 구강암의 동소 이식(orthotopic) 마우스 모델에서 전이를 차단하였다. CD36+ 전이 개시 세포의 존재는 많은 유형의 암종에 대한 불량한 예후와 상관관계가 있다. 식이 지질이 전이를 촉진할 수 있다고 제안된 바 있다(Pasqual, G, Avgustinova, A., Mejetta, S, Martin, M, Castellanos, A, Attolini, CS-O, Berenguer, A., Prats, N, Toll, A, Hueto, JA, Bescos, C, Di Croce, L, and Benitah, SA. 2017 "Targeting metastasis-initiating cells through the fatty acid receptor CD36" Nature 541:41-45).
간세포 암종에서, 외인성 팔미트산은 상피-중간엽 전이(EMT) 유사 프로그램을 활성화하고, CD36 억제제인 술포-N-숙신이미딜 올레에이트에 의해 감소된 이동을 유도하였다(Nath, Aritro, et al. "Elevated free fatty acid uptake via CD36 promotes epithelial-mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma." Scientific reports 5, 2015). 체질량 지수는 EMT의 정도와 관련이 없으며, 실제로 중요한 것은 CD36 및 지방산이라는 것을 강조한다.
암 줄기 세포(CSC)는 그의 유지를 촉진하기 위해 CD36을 사용한다. 산화된 인지질인 CD36의 리간드는 교모세포종에 존재하고, CSC의 증식은 산화된 LDL에 노출되면 증가하지만 비-CSC는 증가하지 않았다. CD36은 또한 환자 예후와 상관관계가 있었다.
화학요법 저항
직접적인 세포독성 효과 이외에, 화학요법제는 항종양 활성에 기여하는 숙주 면역계를 이용한다. 그러나, 겜시타빈 및 5-FU는 골수 유래 억제 세포에서 NLRP3을 활성화하여 항종양 효능을 감소시키는 IL-1의 생성을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 기계적으로 이들 작용제는 리소솜을 탈안정화하여 카텝신 B를 방출함으로써 NLRP3을 활성화하였다. IL-1는 CD4+ T 세포로부터 IL-17의 생성을 유도하였고, 이는 다시 화학요법의 효능을 둔화시켰다. NLRP3-/- 또는 Caps1-/- 마우스, 또는 IL-1RA로 처리된 WT 마우스에서 종양이 확립될 때 겜시타빈 및 5-FU 둘 모두에 대한 더 높은 항종양 효과가 관찰되었다. 따라서, 골수 유래 억제 세포 NLRP3 활성화는 겜시타빈 및 5-FU의 항종양 효능을 제한한다(Bruchard, Melanie, et al. "Chemotherapy-triggered cathepsin B release in myeloid-derived suppressor cells activates the Nlrp3 inflammasome and promotes tumour growth." Nature medicine 19.1 (2013): 57-64). 따라서, 본 개시내용의 화합물은 광범위한 암을 치료하기 위한 화학요법에서 유용할 수 있다.
본 개시내용의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 단독 요법으로서 단독으로 투여될 수 있거나 또는 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 공동 치료는 개별 치료 성분의 동시, 순차적 또는 개별 투여에 의해 달성될 수 있다.
예를 들어, 애쥬번트의 투여에 의해 치료 효과가 향상될 수 있다(즉, 애쥬번트는 그 단독으로는 최소의 치료상 이점을 가질 수 있지만, 다른 치료제와 조합할 때 개체에 대한 전반적인 치료상 이점이 향상된다). 대안적으로, 단지 예로서, 개체가 경험하는 이점은 그 자체가 또한 치료상 이점을 갖는 또 다른 치료제(또한 치료 요법을 포함함)와 함께 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 투여함으로써 증가될 수 있다.
본 개시내용의 화합물이 다른 치료제와 조합하여 투여되는 경우, 본 개시내용의 화합물은 다른 치료제와 동일한 경로를 통해 투여될 필요가 없을 수 있고, 상이한 물리적 및 화학적 특성으로 인해 다른 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 그의 양호한 혈중 수준을 생성하고 유지하기 위해 경구 투여될 수 있는 반면, 다른 치료제는 정맥 내로 투여될 수 있다. 초기 투여는 관련 기술 분야에 공지된 확립된 프로토콜에 따라 이루어질 수 있으며, 이어서 관찰된 효과에 기초하여, 투여량, 투여 방식 및 투여 시간은 숙련된 임상의에 의해 변경될 수 있다.
다른 치료제의 특별한 선택은 주치의의 진단 및 개체의 병태 및 적절한 치료 프로토콜의 판단에 따라 결정될 것이다. 본 개시내용의 이러한 측면에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 본 개시내용의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 또 다른 적합한 작용제를 포함하는, 인플라마솜 활성이 관련되는 질환의 치료에 사용하기 위한 조합물이 제공된다.
본 개시내용의 추가의 측면에 따르면, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 조합하여 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
치료 의학에서의 그의 용도 이외에, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 또한 새로운 치료제 탐색의 일부로서 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험실 동물에서 인플라마솜의 억제제의 효과를 평가하기 위한 시험관 내 및 생체 내 시험 시스템의 개발 및 표준화에서 약리학적 도구로서 유용하다.
본 개시내용의 임의의 상기 언급된 약학 조성물, 공정, 방법, 용도, 의약 및 제조 특징에서, 본원에서 설명되는 본 개시내용의 거대분자의 임의의 대안적인 실시양태가 또한 적용된다.
투여 경로
본 개시내용의 화합물 또는 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물은 전신/말초 또는 국소적으로(즉, 원하는 작용 부위에서) 임의의 편리한 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다.
투여 경로는 경구(예를 들어 섭취); 협측; 설하; 경피(예를 들어, 패치, 첩부제(plaster) 등에 의한 투여 포함); 경점막(예를 들어, 패치, 첩부제 등에 의한 투여 포함); 비강내(예를 들어, 비강 스프레이에 의해); 안내(예를 들어, 점안제에 의해); 폐(예를 들어, 에어로졸을 통한, 예를 들어 입 또는 코를 통한 흡입 또는 취입 요법에 의한); 직장(예를 들어, 좌약 또는 관장에 의한); 질(예를 들어, 페서리에 의한); 예를 들어, 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수강내, 척수내, 피막내, 피막하, 안와내, 복강내, 기관내, 표피하, 동맥내, 지주막하 및 흉골내를 포함하는 주사에 의한 비경구; 예를 들어 피하 또는 근육 내로 데포(depot) 또는 저장소의 이식에 의한 투여를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
설명된 개시내용 및 하기 실시예는 단지 예시로서 제공되며 제한적인 것이 아니다.
구체적인 실시예
본 개시내용은 이제 다음의 예시적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 이 섹션에 나타날 수 있는 일부 약어는 다음과 같이 정의된다:
- ACN 아세토니트릴
- Boc tert-부톡시카르보닐
- TFA 트리플루오로아세트산
- MeOH 메탄올
- HCl 염산
- DCM 디클로로 메탄
- TLC 박층 크로마토그래피
- DMSO 디메틸 술폭시드
- HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
- EtOAc 에틸 아세테이트
- FCC 플래시 컬럼 크로마토그래피
- THF 테트라히드로푸란
- NaOH 수산화나트륨
- UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
- Ar 아르곤
- SM 출발 물질
- LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분광 분석
- Et3N 트리에틸아민
- RM 반응 혼합물
- eq. 당량
- rt 실온/주변 온도
- h 시간
- Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
- Me4tBuXPhos 메탄술포나토(2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)
- HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
본 개시내용의 화합물은 적절한 물질을 사용하여 하기 반응식 및 실시예의 절차에 따라 제조될 수 있으며, 하기 구체적인 실시예에 의해 추가로 예시된다. 하기 실시예에 따라 제조된 화합물의 분석 데이터가 제시된다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급업체로부터 입수하여 추가의 정제 없이 사용한다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 온도는 ℃로 표현되고, 모든 반응은 실온에서 수행된다. 화합물은 전형적으로 실리카 크로마토그래피, 분취용 박층 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC에 의해 정제된다.
1H NMR은 400 MHz 분광계에 기록된다. 화학적 이동(δ)은 잔류 용매 신호에 대해 ppm 단위로 기록된다(DMSO-d6에서 1H NMR에 대해 δ= 2.5 ppm). 1H NMR 데이터는 다음과 같이 보고된다: 화학적 이동(다중도, 결합 상수 및 수소의 수). 다중도는 다음과 같이 약칭된다: s(단일항), d(이중항), t(삼중항) 및 m(다중항).
LC-MS 분석
UPLC -MS:
장비: 시마즈(Shimadzu) LC-MS 2020 컬럼: 워터스 애쿼티(Waters Acquity) UPLC HSS C18, 50 mm x 2.1 mm x 1.8 μm
용리액:
(A) ACN 중 0.1% 포름산
(B) 물 중 0.1% 포름산
오토샘플러: 주입 부피: 1 μl
펌프:
컬럼 구획: 컬럼 온도: 25℃, 분석 시간: 6분
검출기: 파장: 200-300 nm(254, 230, 270, 280 nm)
HPLC -MS:
장비: MS 브루커 아마존(Bruker Amazon) SL; LC 디오넥스 얼티미트(Dionex Ultimate) 3000; UV-Vis 또는 DAD 검출기가 있는 HPLC
컬럼: 키네텍스(Kinetex) XB C18 4.6x50mm 2.6 μm
용리액:
(A) 0.1% 포름산 수용액
(B) 0.1% 포름산 ACN 용액
오토샘플러: 주입 부피: 1 μl
펌프: 유속: 0.5 ml/분
컬럼 구획: 컬럼 온도: 25℃, 분석 시간: 12분
검출기: 파장 200-300 nm(220, 254, 280 nm)
일반적인 절차:
일반적인 절차 A
ACN 중 아미노 에스테르(또는 1당량의 Et3N을 갖는 아미노 에스테르 히드로클로라이드)의 교반된 용액에 ACN 중 중간체 A의 용액을 적가하였다. RM을 밤새 교반한 다음, 여과하였다. 생성된 침전물을 ACN으로 세척하고, 감압 하에서 건조하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
일반적인 절차 B:
0℃의 냉각된 메탄올 용액에 티오닐 클로라이드(20당량)을 적가하고, RM을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 아미노산을 첨가하고, RM을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. RM을 감압 하에서 증발시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
일반적인 절차 C:
MeOH 중 Boc 보호된 출발 물질의 용액에 디옥산 중 4 M HCl(20당량)을 적가하였다. 출발 물질이 TLC에서 더이상 보이지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반한 다음, 증발시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
중간체:
하기 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
중간체 A
4-이소시아나토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(중간체 A)
단계 1
3-클로로-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판-1-온
아르곤 분위기 하에서 DCM(50 ml) 중 염화알루미늄(12.4 g, 0.093 mol)의 현탁액을 격렬히 교반하면서 -10℃로 냉각하였다. 여기에 DCM(15 ml) 중 3-클로로프로피오닐 클로라이드(11 g, 0.093 mol) 및 인단(10 g, 0.085 mol)의 용액을 0.5시간에 걸쳐 적가하고, 온도를 -15℃ 내지 -5℃로 유지하였다. 반응을 실온까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 온도를 0℃ 내지 10℃로 유지하면서 30분에 걸쳐 차가운(0℃) 2 M HCl에 적가하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 DCM(3 x 30 ml)으로 세척하였다. 유기층을 합하고, 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 약 30 ml로 증발시켰다. 헥산(50 ml)을 첨가하고, 증발을 계속하고, 절차를 2회 반복하였다. 헥산(50 ml)을 추가로 첨가한 후, 슬러리를 여과하고, 건조시켜 황갈색 고체로서 3-클로로-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판-1-온을 제공하였다.
Y = 81%
MS ES+: 이온화되지 않음
단계 2
8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-온, 4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-온 및 5-니트로-1,2,3,6,7,8-헥사히드로아스-인다센-3-온의 혼합물
3-클로로-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판-1-온(82 g, 0.39 mol)을 진한 황산(71 ml, 1.34 mol)에 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2일 동안 60℃로 가열하였다. RM을 0℃로 냉각하고, 질산(26 ml, 0.59 mol) 및 황산(26 ml, 0.49 mol)의 혼합물을 적가하였다. RM을 0℃ 내지 5℃의 온도에서 1시간 동안 교반하였다. RM을 빙조에서 냉각하면서 물과 DCM의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 및 포화 중탄산나트륨으로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 조질 혼합물을 FCC(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 생성물을 MeOH로부터의 결정화에 의해 추가로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-온:
Y = 36%
MS ES+: 218
4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-온:
Y= 5%
MS ES+: 218
5-니트로-1,2,3,6,7,8-헥사히드로아스-인다센-3-온:
Y = 4%
MS ES+: 218
단계 3
1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민
8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-온 및 4-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-1-온의 혼합물(7.00 g, 0.032 mol)을 MeOH(70 ml)에 현탁하였다. 이를 탄소 상의 20% 수산화팔라듐(50% 수 습윤도 1.72 g, 0.012 mol)로 처리한 다음, 메탄술폰산(3.41 g, 0.035 mol)으로 처리하였다. 혼합물을 35 psi에서 5시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, MeOH로 세척하였다. 여액을 물(350 ml)로 희석한 후, 2 N NaOH를 사용하여 pH를 11로 조정하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 조질 고체를 MeOH/물(9:1)로부터 재결정화하여 무색의 결정 바늘로서 1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민을 수득하였다.
Y = 73%
MS ES+: 174.1
단계 4
4-이소시아나토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센(중간체 A)
THF(20 ml) 중 1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-아민(1.1 g, 6.35 mmol) 및 Et3N(0.973 ml, 6.98 mmol)의 교반된 용액에 트리포스겐(0.64 g, 2.16 mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 실온으로 냉각하였다. THF를 증발시키고, 잔류물을 펜탄에 용해시키고, 실리카 겔 플러그를 통해 여과하였다. 진공에서 용매를 증발시켜 4-이소시아나토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센을 백색 고체로서 수득하였다.
Y = 71%
MS ES+: 이온화되지 않음
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ6.96(s, 1H), 2.94-2.89(m, 8H), 2.22-2.03(m, 4H).
중간체 B
에틸 1H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-시클로펜타[a]나프탈렌-5-아민(중간체 B)
단계 1
3-클로로-1-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)프로판-1-온
아르곤 분위기 하에 DCM(30 ml) 중 염화알루미늄(5.58 g, 0.042 mol)의 현탁액을 격렬하게 교반하면서 -10℃로 냉각하였다. 여기에 DCM(10 ml) 중의 3-클로로프로피오닐 클로라이드(3.6 ml, 0.038 mol) 및 테트랄린(5 g, 0.038 mol)의 용액을 0.5시간에 걸쳐 적가하고, 온도를 -15℃ 내지 -5℃로 유지하였다. 반응물을 실온까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 온도를 0℃ 내지 10℃로 유지되면서 30분에 걸쳐 차가운(0℃) 2 M HCl에 적가하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 DCM(3 x 20 ml)으로 세척하였다. 유기층을 합하고, 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜 3-클로로-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로판-1-온을 황색 고체로서 수득하였다.
Y = 91%
MS ES+: 이온화되지 않음
단계 2
9-니트로-1H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-시클로펜타[b]나프탈렌-1-온, 4-니트로-1H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-시클로펜타[b]나프탈렌-1-온 및 5-니트로-1H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-온의 혼합물
3-클로로-1-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)프로판-1-온(7.52 g, 34 mmol)을 진한 황산(36 ml)에 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2일 동안 60℃로 가열하였다. RM을 0℃로 냉각하고, 질산(2.4 ml, 52 mmol)과 황산(2.4 ml)의 혼합물을 적가하였다. RM을 0℃ 내지 5℃의 온도에서 1시간 동안 교반하였다. RM을 빙조에서 냉각하면서 물과 DCM의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 및 포화 중탄산나트륨으로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 조질 혼합물을 FCC(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 9-니트로-1H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-시클로펜타[b]나프탈렌-1-온, 4-니트로-1H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-시클로펜타[b]나프탈렌-1-온 및 5-니트로-1H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-온의 혼합물을 황색 반고체로서 수득하였다.
Y = 13%
MS ES+: 232
단계 3
1H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-시클로펜타[a]나프탈렌-5-아민(중간체 B)
9-니트로-1H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-시클로펜타[b]나프탈렌-1-온, 4-니트로-1H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-시클로펜타[b]나프탈렌-1-온 및 5-니트로-1H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-온의 혼합물(0.992 g, 2.3 mmol)을 MeOH(40 ml)에 현탁하였다. 이를 탄소 상의 20% 수산화팔라듐(50% 수 습윤도 0.389 g, 0.21 mol)로 처리한 다음, 메탄술폰산(0.32 ml, 4.8 mol)으로 처리하였다. 혼합물을 35 psi에서 밤새 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, MeOH로 세척하였다. 여액을 물(50 ml)로 희석한 후, 2 M NaOH를 사용하여 pH를 11로 조정하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 조질 고체를 FCC(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 1H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-시클로펜타[a]나프탈렌-5-아민을 갈색 오일로서 수득하였다.
Y = 19%
MS ES+: 188.4
본원에 정의된 특정 중간체는 신규할 수 있고, 이들은 본 개시내용의 추가의 특징으로서 제공될 수 있다.
추가의 출발 물질
본 개시내용의 화합물의 제조를 위한 출발 물질은 실시예에 기재된 바와 같은 방법 또는 합성 유기 화학의 문헌에 기술되고 통상의 기술자에게 공지되어 있는 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 상업적으로 입수될 수 있다. 원한다면, 공정의 출발 물질은 반응 혼합물로부터 이들을 단리하지 않고 본 개시내용의 화합물 또는 중간체 화합물로 즉시 전환시켜 계내에서 형성될 수도 있다. 다른 한편으로, 일반적으로 반응을 단계적으로 수행하는 것이 가능하다.
하기 추가의 출발 물질이 본 개시내용의 화합물의 제조에 사용되었고, 이들의 제조 방법이 아래에 포함된다:
메틸 2-아미노-3-(2-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드
SM: 2-아미노-3-(2-히드록시페닐)프로판산
일반적인 절차 B
생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS ES+: 196
1-[3-(브로모메틸)페닐]에탄-1-온
아세토니트릴 중 메타-톨릴에타논(5 g, 37 mmol), N-브로모숙신이미드(1 eq., 6.6 g, 37 mmol) 및 벤조산 퍼옥시 무수물(0.2 eq., 1.8 g, 7.5 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 85℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 FCC(헥산 0-5% 중 EtOAc)로 정제하여 목적하는 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
Y = 58%
MS ES+: 이온화되지 않음
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ8.00(t, J = 2 Hz, 1H), 7.94-7.88(m, 1H), 7.65-7.59(m, 1H), 7.48(t, J = 8 Hz, 1H), 4.56(s, 2H), 2.64(s, 3H).
1,3-디에틸 2-[(3-아세틸페닐)메틸]-2-아세트아미도프로판디오에이트
아세토니트릴(100 ml) 중 1-[(3-브로모메틸)페닐]에탄-1-온(2.5 g, 11.7 mmol), 디에틸 아세트아미도말로네이트(1 eq., 2.55 g, 11.7 mmol), K2CO3(1.2 eq., 1.95 g, 14.1 mmol), 요오드화칼륨(0.25 eq., 487 mg, 2.9 mmol) 및 Cs2CO3(1.2 eq., 4.59 g, 14.1 mmol)을 가열하여 환류시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공에서 농축하였다. FCC(헥산 0-50% 중 EtOAc)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Y = 67%
MS ES+: 350.0
3-(3-아세틸페닐)-2-아미노프로판산 히드로클로라이드
6 M HCl(80 ml) 중 1,3-디에틸 2-[(3-아세틸페닐)메틸]-2-아세트아미도프로판디오에이트(2.74 g, 7.84 mmol)의 현탁액을 16시간 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 용매를 증발시키고, 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 진공에서 건조시켜 상응하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Y = 98%
MS ES-: 207.0
메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-아미노프로파노에이트
SM: 3-(3-아세틸페닐)-2-아미노프로판산 히드로클로라이드
일반적인 절차 B
생성물을 FCC(DCM 중 0-7% MeOH)에 의해 추가로 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Y = 8%
MS ES+: 222.0
메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-시아노페닐) 프로파노에이트
SM: (2R)-2-아미노-3-(4-시아노페닐)프로판산
일반적인 절차 B
생성물을 추가로 pH = 8-9 물 및 EtOAc에서 분할하고, 분리하고, 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. FCC(DCM/MeOH)에 의해 추가로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
Y = 63%
MS ES+: 205
메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-시아노페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드
SM: (2R)-2-아미노-3-(3-시아노페닐)프로판산
일반적인 절차 B
Y = 67%
MS ES+: 205
메틸 2-아미노-3-(3-브로모페닐)프로파노에이트
SM: 2-아미노-3-(3-브로모페닐)프로판산
일반적인 절차 B
생성물을 추가로 pH = 8-9 물 및 EtOAc에서 분할하고, 분리하고, 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
Y = 57%
MS ES+: 257.9; 259.9
메틸-3-(3-브로모페닐)-2-{[(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}프로파노에이트
SM: 메틸 2-아미노-3-(3-브로모페닐)프로파노에이트
일반적인 절차 A
Y = 74%
MS ES+: 457; 459
메틸 (2R)-2-아미노-3-(피리딘-3-일)프로파노에이트 히드로클로라이드
SM: 3-(3-피리딜)-D-알라닌
일반적인 절차 B
Y = 63%
MS ES+: 181.0
메틸 3-(3-브로모페닐)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로파노에이트
메틸 2-아미노-3-(3-브로모페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드(550 mg, 1.867 mmol) 및 Et3N(0.520 ml, 1.2 eq., 3.734 mmol)을 디옥산(25 ml)에 용해시켰다. 여기에 디옥산(25 ml) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트(489 mg, 2 eq., 2.240 mmol)의 용액을 적가하였다. 출발 물질이 더이상 TLC에서 관찰되지 않을 때까지 RM을 실온에서 교반하였다. 조질 생성물을 FCC(헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
Y = 60%
MS ES+: 이온화되지 않음
메틸 2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-[3-(1H-피라졸-3-일)페닐]프로파노에이트
메틸 3-(3-브로모페닐)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로파노에이트(100 mg, 0.28 mmol), (1H-피라졸-3-일)보론산(47 mg, 1.5 eq., 0.42 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(12 mg, 0.05 eq., 0.014 mmol) 및 Na2CO3(89 mg, 3 eq., 0.837 mmol)을 한 방울의 물과 함께 ACN(2 ml)에 용해시켰다. RM을 마이크로웨이브 반응기에서 90℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조질 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 FCC(DCM/MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
Y = 26%
MS ES+: 346
메틸 2-아미노-3-[3-(1H-피라졸-5-일)페닐]프로파노에이트 히드로클로라이드
SM: 메틸 2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-[3-(1H-피라졸-3-일)페닐]프로파노에이트
일반적인 절차 C
조질 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-히드록시페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드
SM: (2R)-2-아미노-3-(3-히드록시페닐)프로판산
일반적인 절차 B
Y = 74%
MS ES+: 195.9
(2R)-3-(3-브로모페닐)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로파노에이트
(2R)-3-(3-브로모페닐)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로판산(2.5 g, 7.26 mmol) 및 K2CO3(1.2 g, 1.2 eq., 8.72 mmol)을 DMF(30 ml)에 현탁하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. MeI(3.1 g, 3 eq., 21.8 mmol)을 적가하고, TLC에 의한 반응 완료 후에 물(150 ml)을 첨가하고, 혼합물을 Et2O를 사용하여 추출하였다 . 유기상을 증발시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
Y = 88%
MS ES+: 이온화되지 않음.
메틸 (2R)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-[3-(1H-피라졸-3-일)페닐]프로파노에이트
메틸 (2R)-3-(3-브로모페닐)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로파노에이트(300 mg, 0.84 mmol), (1H-피라졸-3-일)보론산(141 mg, 1.5 eq., 1.26 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(34 mg, 0.05 eq., 0.042 mmol) 및 Na2CO3(266 mg, 3 eq., 2.51 mmol)을 ACN(10 ml) 및 물(1 ml)에 현탁하였다. RM을 마이크로웨이브 반응기에서 90℃에서 1시간 동안 조사하였다. RM을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 감압 하에 농축하여 목적하는 생성물을 얻었고, 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
Y = 76%
MS ES+: 246
메틸 (2R)-2-아미노-3-[3-(1H-피라졸-5-일)페닐]프로파노에이트 히드로클로라이드
SM: 메틸 (2R)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-[3-(1H-피라졸-3-일)페닐]프로파노에이트
일반적인 절차 C
조질 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-브로모페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드
SM: 메틸 (2R)-3-(3-브로모페닐)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로파노에이트
일반적인 절차 C
조질 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
Y = 97%
MS ES+: 258; 260
(2R)-3-(3-브로모페닐)-2-{[(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}프로파노에이트
SM: 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-브로모페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
Y = 89%
MS ES+: 457; 459
(2R)-3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-2-{[(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}프로파노에이
SM: 메틸 (2R)-2-아미노-3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로판산 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
Y = 92%
MS ES+: 418
메틸 (2R)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-(3-아세트아미도페닐)프로파노에이트
마이크로웨이브 바이알에 (2R)-3-(3-브로모페닐)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로파노에이트(50 mg, 0.14 mmol), K3PO4(62 mg, 0.29 mmol, 2.1 eq.), Pd2(dba)3(6 mg, 0.007 mmol, 0.05 eq.) 및 Me4tBuXPhos(17 mg, 0.035 mmol, 0.25 eq.)를 충전하였다. 튜브를 밀봉하고, 비우고, 아르곤으로 다시 채웠다(3회). tert-부탄올(5 ml) 중 아세트아미드(17 mg, 2 eq., 0.28 mmol)의 용액을 튜브에 첨가하였다. RM을 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 FCC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
Y = 27%
MS ES+: 337
메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-아세트아미도페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드
SM: 메틸 (2R)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-(3-아세트아미도페닐)프로파노에이트
일반적인 절차 C
조질 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
메틸 아미노-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로파노에이트 디히드로클로라이드
SM: 2-아미노-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판산
일반적인 절차 B
생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
Y = 94%
MS ES+: 184
메틸 (2R)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]프로파노에이트
마이크로웨이브 바이알에 (2R)-3-(3-브로모페닐)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로파노에이트(50 mg, 0.14 mmol), K3PO4(62 mg, 0.293 mmol, 2.1 eq.), Pd2(dba)3(6 mg, 0.007 mmol, 0.05 eq.) 및 Me4tBuXPhos(17 mg, 0.035 mmol, 0.25 eq.))를 충전하였다. 튜브를 밀봉하고, 비우고, 아르곤으로 다시 채웠다(3회). 여기에 tert-부탄올(5 ml) 중 피롤리돈(23 mg, 0.28 mmol, 2 eq.)의 용액을 첨가하였다. RM을 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. RM을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 감압 하에 농축하여 목적하는 생성물을 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
Y = 59%
MS ES+: 363
메틸 (2R)-2-아미노-3-{3-[(2-옥소시클로펜틸)아미노]페닐}프로파노에이트
SM: 메틸 (2R)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]프로파노에이트
일반적인 절차 C
조질 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
3-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-5-({3-[(1H-피라졸-3-일)아미노]페닐}메틸)이미다졸리딘-2,4-디온
밀봉된 튜브에 메틸 (2R)-3-(3-브로모페닐)-2-{[(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}프로파노에이트(75 mg, 0.139 mmol), 3-아미노피라졸(14 mg, 0.164 mmol), tBuONa(33 mg, 0.293 mmol, 2.1 eq.), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, tBuXPhos 리간드(4 mg, 0.008 mmol, 0.05 eq.) 및 클로로[2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐][2-(2-아미노에틸)페닐)]팔라듐(II) tBuXPhos 1G 예비 촉매(6 mg, 0.008 mmol, 0.05 eq.)를 충전하였다. 튜브를 밀봉하고, 비우고, 아르곤으로 다시 채운 후(3회), tert-부탄올(2 ml)을 첨가하였다. RM을 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. RM을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 감압 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 FCC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
Y = 85%
MS ES+: 427
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}-3-{3-[(1H-피라졸-3-일)아미노]페닐}프로판산
3-(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)-5-({3-[(1H-피라졸-3-일)아미노]페닐}메틸)이미다졸리딘-2,4-디온(60 mg, 0.141 mmol)을 5 M NaOH(2 ml)에 현탁하고, 실온에서 밤새 교반하였다. RM을 증발시켜 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
Y = 80%
MS ES+: 446.4
(2R)-2-아미노-3-[3-(1H-피라졸-3-일)페닐]프로판산 디히드로클로라이드
메틸 (2R)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-[3-(1H-피라졸-3-일)페닐]프로파노에이트(203 mg, 0.60 mmol) 및 6 M HCl(10 ml)의 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. RM을 실온으로 냉각하고, 물(50 ml)로 희석하고, 디에틸 에테르(50 ml)로 세척하였다. 이어서, 수성 상을 감압 하에서 증발시켜 목적하는 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
Y = 100%
MS ES+: 232.1
2-{[(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}아세트산
메틸 2-{[(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}아세테이트(140 mg, 0.5 mmol)를 MeOH(1 ml)에 현탁하였다. 1 M NaOH(5 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 2 M HCl을 사용하여 pH 2로 산성화하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Y = 73%
MS ES+: 275.0
메틸 (2R)-2-아미노-3-메톡시프로파노에이트 히드로클로라이드
SM: (2R)-2-아미노-3-메톡시프로판산
일반적인 절차 B
생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS ES+: 175 [M+ACN]
2-{[(Tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-[3-(1H-피라졸-3-일)페닐]프로판산
마이크로웨이브 바이알에 (2R)-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-3-(3-브로모페닐)프로판산(1.6 g, 4.66 mmol, 1 eq.), 1H-피라졸-3-보론산(1.3 g, 3.6 mmol, 2.5 eq.), Na2CO3(618 mg, 5.83 mmol, 4 eq.) 및 MeCN:H20(10:1, 22 mL)을 충전하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼지하고, Pd(dppf)Cl2(341 mg, 0.46 mmol, 0.1 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
Y = 51%
MS ES+: 332.2
에틸 (2R)-2-아미노-3-[3-(1H-피라졸-3-일)페닐]프로파노에이트 히드로클로라이드
2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-[3-(1H-피라졸-3-일)페닐]프로판산(250 mg, 1 mmol, 1 eq.)을 EtOH에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 티오닐 클로라이드(0.029 mL, 0.83 mmol, 1.1 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 진공에서 농축하였다. Et2O를 첨가하고, 생성된 갈색 고체를 여과 제거하였다. 고체를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, MeOH 용액 중 1M NH3로 생성물을 용리시켰다. 여액을 증발시켜 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Y = 37%
MS ES+: 260.2
2-메톡시에틸 (2R)-2-아미노-3-(피리딘-3-일)프로파노에이트 히드로클로라이드
0℃에서 2-메톡시에탄올(2 ml) 중 (2R)-2-아미노-3-(피리딘-3-일)프로판산(150 mg, 0.536 mmol, 1 eq.)의 용액에 티오닐 클로라이드(21 μl, 1.1 eq.)를 적가하였다. RM을 아르곤 하에 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, RM을 실온으로 냉각하고, 수성 포화 NaHCO3에 붓고, 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기물을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Y = 71%
MS ES+: 225.3
시클로부틸 (2R)-2-아미노-3-(피리딘-3-일)프로파노에이트
(2R)-2-아미노-3-(피리딘-3-일)프로판산(100 mg, 0.60 mmol, 1 eq.) 및 시클로부탄올(860 mg, 12.03 mmol, 20 eq.)을 톨루엔에 현탁하였다. 파라-톨루엔술폰산 일수화물(343 mg, 1.80 mmol, 3 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 DCM/물(1:1)에 용해시켰다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 중화시키고, 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기물을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
Y = 46%
MS ES+: 222.3
(2R)-2-{[(Tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-(피리딘-3-일)프로판산
(2R)-2-아미노-3-(피리딘-3-일)프로판산(1.5 g, 9 mmol, 1 eq.)을 디옥산(30 ml) 및 물(30 ml)에 용해시킨 후, 생성된 용액을 중탄산나트륨(3 g, 36.1 mmol, 4 eq.)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각하고, 디옥산(10 ml) 중 Boc 무수물(2.36 g, 11 mmol, 1.2 eq.)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 밤새 실온으로 가온하였다. 디옥산을 감압 하에서 증발시키고, 생성된 수용액을 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 수성 층을 10% 중아황산칼륨 수용액으로 중화하고, 용액을 n-부탄올로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
Y = 51%
MS ES+: 267.2
시클로프로필메틸 (2R)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-(피리딘-3-일)프로파노에이트
(2R)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-(피리딘-3-일)프로판산(300 mg, 1.12 mmol, 1 eq.) 및 DMAP(14 mg, 0.113 mmol, 0.1 eq.)를 건조 DCM(12 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(281 mg, 1.46 mmol, 1.3 eq.)를 첨가한 다음 시클로프로필메탄올(119 μl, 1.46 mmol, 1.3 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 18시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
Y = 56%
MS ES+: 321.3
시클로프로필메틸 (2R)-2-아미노-3-(피리딘-3-일)프로파노에이트
시클로프로필메틸 (2R)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-(피리딘-3-일)프로파노에이트(200 mg, 0.52 mmol)를 DCM(1 ml) 및 TFA(2 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, DCM으로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3로 중화하였다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출하고, 유기물을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Y = 59%
MS ES+: 221.3
시클로펜틸 (2R)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-(피리딘-3-일)프로파노에이트
0℃ 에서 DMF(4 ml) 중 (2R)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-(피리딘-3-일)프로판산(150 mg, 0.56 mmol, 1 eq.)의 용액에 시클로펜탄올(256 μl, 2.81 mmol, 5 eq.), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(140 mg, 0.73 mmol, 1.3 eq.) 및 DMAP(7 mg, 0.056 mmol, 0.1 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 헥산:EtOAc(4:1)를 사용하는 FCC(NH2 변성 실리카 겔)에 의해 정제하여 표제 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
Y = 31%
MS ES+: 335.3
시클로펜틸 (2R)-2-아미노-3-(피리딘-3-일)프로파노에이트 디-TFA 염
시클로펜틸 (2R)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-(피리딘-3-일)프로파노에이트(100 mg, 0.26 mmol, 1 eq.)을 DCM(1 ml)에 용해시키고, TFA(2 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
Y = 78%
MS ES+: 235.3
(2R)-2-아미노-3-(피리딘-3-일)프로판산 히드로클로라이드
압력 용기에서, (2R)-2-아미노-3-(피리딘-3-일)프로판산(2 g, 12.0 mmol, 1 eq.)을 건조 EtOH(30 ml)에 현탁하였다. 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각하고, 진한 황산(0.5 ml)을 아르곤 하에 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 그 부피의 1/4로 증발시키고, 포화 NaHCO3에 부었다. 혼합물을 CHCl3로 4회 추출하고, 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액에 디옥산(12 ml) 중 4 M HCl을 첨가하였다. 생성된 용액을 증발시켜 무색 오일을 얻었고, 이를 EtOH(10 ml)에 용해시켰다. 용액을 빠르게 교반되는 Et2O(100 ml)에 첨가하고, 생성된 오일이 백색 고체로 고형화될 때까지 1시간 동안 계속 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, Et2O로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Y = 61%
MS ES+: 195.3
메틸 2-아미노-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트 히드로클로라이드
메탄올(5 ml) 중 3 M 염산 내의 2-아미노-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트(70 mg, 0.34 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
Y = 92%
MS ES+: 184
에틸 2-아미노-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트 디히드로클로라이드
바이알 내에서 2-아미노-3-(피리미딘-2-일)프로판산 디히드로클로라이드(0.10 g, 0.417 mmol)을 EtOH(1 ml)에 현탁하고, 0℃로 냉각하였다. 진한 H2SO4(0.1 ml)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. RM을 포화 NaHCO3에 붓고, CHCl3로 4회 추출하였다. 유기물을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액에 디옥산(2 ml) 중 4 M HCl을 교반하면서 첨가하였다. 이 용액을 증발시켜 무색 오일을 얻은 다음, 최소량의 EtOH(약 2 ml)에 용해시켰다. 빠르게 교반되는 MeCN(10 ml)에 용액을 첨가하여 생성물을 결정화하였다. 고체를 여과하고, 진공에서 건조시켜 목적하는 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Y = 66%
MS ES+: 196.3
메틸 (2R)-2-아미노-3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트 디히드로클로라이드
메틸 (2R)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트(0.26 g, 0.8 mmol)을 디옥산(5 ml) 중 4 M HCl에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 고체를 물에 용해시키고, EtOAc로 세척하였다. 수성 상을 동결 건조하여 목적하는 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다.
Y = 37%
MS ES+: 211.2
에틸 2-[(디페닐메틸리덴)아미노]아세테이트
글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드(1.00 g, 7.16 mmol)를 건조 DCM(40 ml)에 용해시켰다. 벤조페논 이민(1.20 ml, 7.16 mmol)을 적가하였다. RM을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. RM을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 세척하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 생성된 오일을 헥산으로 연화 처리(trituration)하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Y = 97%
MS ES+: 268
에틸 2-[(디페닐메틸리덴)아미노]-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트
건조 플라스크에서 THF 중 2 M LDA(0.59 ml, 1.18 mmol)를 질소 하에서 -78℃로 냉각하였다. THF(12 ml) 중 에틸 2-[(디페닐메틸리덴)아미노]아세테이트의 용액을 첨가하고, RM을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 5-(클로로메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸(0.12 ml, 1.18 mmol)을 적가하고, RM을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. RM을 포화 NH4Cl로 급냉시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 FCC(실리카, 헥산 중 20% EtOAc)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
Y = 20%
MS ES+: 364
에틸 2-아미노-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트 히드로클로라이드
에틸 2-[(디페닐메틸리덴)아미노]-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(80 mg, 0.23 mmol)을 디에틸 에테르(2 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 1 M 수성 HCl(1.1 ml, 1.1 mmol)을 적가하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. RM을 72시간 동안 교반한 다음, 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 수성 물질을 1 M HCl로 희석하고, Et2O로 세척하였다. 수성 물질을 진공에서 농축하고, 동결 건조하여 목적하는 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
Y = 80%
MS ES+: 200
메틸 (2R)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-(피리다진-3-일)프로파노에이트
아연 분말(0.12 g, 1.8 mmol)을 질소를 퍼지한 건조 플라스크에 첨가하였다. 건조 DMF(1.0 ml)를 첨가한 후, 요오드(43 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 용액은 무색에서 황색으로 변한 후, 다시 무색으로 변하였다. 메틸 (2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-요오도프로파노에이트(0.20 g, 0.60 mmol)를 첨가한 후, 요오드(43 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 교반하였고, 발열이 관찰되었다. 이 용액에 Pd2(dba)3(28 mg, 0.04 mmol), SPhos(25 mg, 0.12 mmol) 및 3-브로모피리다진(0.25 g, 1.6 mmol)을 첨가하였다. RM을 실온에서 질소 하에 18시간 동안 교반하였다. RM을 2회 여과하고, FCC(실리카, EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
Y = 43%
MS ES+: 282
메틸 (2R)-2-아미노-3-(피리다진-3-일)프로파노에이트 히드로클로라이드
일반적인 절차
Y = 97%
MS ES+: 182
에틸 2-[(디페닐메틸리덴)아미노]-3-(1,2-옥사졸-4-일)프로파노에이트
건조 플라스크에 THF/헥산/톨루엔(0.59 ml, 1.18 mmol) 중 2 M LDA를 채우고, 질소 하에 -78℃로 냉각하였다. 건조 THF(16 ml) 중 에틸 2-[(디페닐메틸리덴)아미노]아세테이트(0.30 g, 1.12 mmol)의 용액을 적가하였다. RM을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 4-(브로모메틸)-1,2-옥사졸(0.19 g, 1.18 mmol)을 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. RM을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. RM을 빙수 상에서 냉각하고, 포화 NH4Cl로 급냉시켰다. 유기 물질을 EtOAc로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 목적하는 생성물을 수득하고, 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
Y = 51%
MS ES+: 349.1
에틸 2-아미노-3-(1,2-옥사졸-4-일)프로파노에이트 히드로클로라이드
에틸 2-[(디페닐메틸리덴)아미노]-3-(1,2-옥사졸-4-일)프로파노에이트(0.30 g, 0.86 mmol)을 디에틸 에테르(4 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 1 M 염산(2.0 ml, 1.0 mmol)을 적가하고, RM을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. RM을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성 상을 진공에서 건조시켜 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 그대로 사용하였다.
Y = 94%
MS ES+: 185.2
에틸 2-[(디페닐메틸리덴)아미노]-3-(1,2-옥사졸-3-일)프로파노에이트
건조 플라스크에 THF/헥산/톨루엔(0.78 ml, 1.56 mmol) 중 2 M LDA를 채우고, 질소 하에 -78℃로 냉각하였다. 건조 THF(14 ml) 중 에틸 2-[(디페닐메틸리덴)아미노]아세테이트(0.40 g, 1.49 mmol)의 용액을 적가하였다. RM을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 3-(브로모메틸)이속사졸(0.148 ml, 1.56 mmol)을 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. RM을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. RM을 빙수 상에서 냉각하고, 포화 NH4Cl로 급냉시켰다. 유기 물질을 EtOAc로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 목적하는 생성물을 황색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
Y = 25%
MS ES+: 349.1
에틸 2-아미노-3-(1,2-옥사졸-3-일)프로파노에이트 히드로클로라이드
에틸 2-[(디페닐메틸리덴)아미노]-3-(1,2-옥사졸-3-일)프로파노에이트(0.13 g, 0.39 mmol)을 디에틸 에테르(2 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 1 M 염산(1.9 ml, 1.9 mmol)을 적가하고, RM을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. RM을 1 M 염산으로 희석하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성 상을 진공에서 건조시켜 목적하는 생성물을 황색 고체로서 수득하고, 이를 그대로 사용하였다.
Y = 81%
MS ES+: 185
6-(프로프-1-엔-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-아민
6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-5-아민(1.50 g, 7.1 mmol) 및 K3PO4(3.75 g, 17.7 mmol)를 튜브에 넣었다. 톨루엔(12 ml) 및 물(6 ml)을 첨가하였다. 이어서, 아세트산팔라듐(0.16 g, 0.7 mmol), 트리시클로헥실포스핀(0.20 g, 0.7 mmol) 및 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르(1.78 g, 10.6 mmol)를 첨가하고, 튜브를 105℃에서 16시간 동안 가열하여 밀봉하였다. RM을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기 용매를 증발시키고, 생성된 현탁액을 EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 유기상을 농축하고, FCC(실리카, 4:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
Y = 5%
MS ES+: 174.3
6-(프로판-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴 -5-아민
6-(프로프-1-엔-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-아민(0.267 g, 1.54 mmol)을 MeOH(5 ml)에 용해시켰다. 10 중량%의 Pd/C(16 mg)를 첨가하고, RM을 아르곤으로 퍼지하였다. RM을 6시간 동안 Parr 수소화 장치를 사용하여 수소화하였다. RM을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 목적하는 생성물을 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
Y = 82%
MS ES+: 176.3
5-이소시아나토-6-(프로판-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴
6-(프로판-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-아민(222 mg, 1.27 mmol)을 THF(10 ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.19 ml, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 이어서, RM을 트리포스겐(128 mg, 0.4 mmol)으로 처리하고, RM을 환류에서 4시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 펜탄에 용해시키고, 실리카를 통해 여과하였다. 여액을 증발시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
Y = 26%
MeOH 내의 MS ES+: 234.3(카르바메이트)
메틸 (2R)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-(피리미딘-5-일)프로파노에이트
아연 분말(0.12 g, 1.8 mmol)을 질소를 퍼지한 건조 플라스크에 첨가하였다. 건조 DMF(1.0 ml)를 첨가한 후, 요오드(43 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 용액은 무색에서 황색으로 변한 후, 다시 무색으로 변하였다. 메틸 (2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-요오도프로파노에이트(0.20 g, 0.60 mmol)를 첨가한 후, 요오드(43 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 교반하였고, 발열이 관찰되었다. 이 용액에 Pd2(dba)3(28 mg, 0.04 mmol), SPhos(24 mg, 0.12 mmol) 및 5-요오도피리미딘(0.33 g, 1.6 mmol)을 첨가하였다. RM을 실온에서 질소 하에 18시간 동안 교반하였다. RM을 2회 여과하고, FCC(실리카, EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
Y = 80%
MS ES+: 282
메틸 (2R)-2-아미노-3-(피리미딘-5-일)프로파노에이트 히드로클로라이드
일반적인 절차
Y = 94%
MS ES+: 182.2
메틸 (2R)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-(피라진-2-일)프로파노에이트
아연 분말(0.24 g, 3.6 mmol)을 질소를 퍼지한 건조 플라스크에 첨가하였다. 건조 DMF(2 ml)를 첨가한 후, 요오드(86 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 용액은 무색에서 황색으로 변한 후, 다시 무색으로 변하였다. 메틸 (2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-요오도프로파노에이트(0.40 g, 1.2 mmol)를 첨가한 후, 요오드(86 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 교반하였고, 발열이 관찰되었다. 이 용액에 Pd2(dba)3(28 mg, 0.04 mmol), SPhos(24 mg, 0.12 mmol) 및 2-요오도피라진(0.32 g, 1.5 mmol)을 첨가하였다. RM을 실온에서 질소 하에 18시간 동안 교반하였다. RM을 2회 여과한 후, FCC(실리카, EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
Y = 90%
MS ES+: 282
메틸 (2R)-2-아미노-3-(피라진-2-일)프로파노에이트 히드로클로라이드
일반적인 절차
Y = 66%
MS ES+: 182.1
메틸 2-[(디페닐메틸리덴)아미노]-3-(피리다진-4-일)프로파노에이트
건조 플라스크에 THF/헥산/톨루엔(1.2 ml, 4.86 mmol) 중 2 M LDA를 채우고, 질소 하에서 -78℃로 냉각하였다. 무수 THF(25 ml) 중 에틸 2-[(디페닐메틸리덴)아미노]아세테이트(0.65 g, 2.43 mmol)의 용액을 적가하였다. RM을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 4-(브로모메틸)피리다진 히드로브로마이드(0.65 g, 2.55 mmol) 및 트리에틸아민(0.356 ml, 2.55 mmol)을 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. RM을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. RM을 빙수 상에서 냉각하고, 포화 NH4Cl로 급냉시켰다. 유기물을 EtOAc로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질 물질을 헥산 중 FCC(실리카, 20%(EtOAc + 1% Et3N))에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
Y = 13%
MS ES+: 360.1
에틸 2-아미노-3-(피리다진-4-일)프로파노에이트 히드로클로라이드
에틸 2-[(디페닐메틸리덴)아미노]-3-(피리다진-4-일)프로파노에이트(0.14 g, 0.38 mmol)을 디에틸 에테르(2.5 ml)에 용해시켰다. 1 M 염산(1.0 ml, 1.0 mmol)을 첨가하고, RM을 16시간 동안 교반하였다. RM을 1 M 염산으로 희석하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성 상을 진공에서 건조시켜 목적하는 생성물을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 그대로 사용하였다.
Y = 83%
MS ES+: 196
(피리미딘-4-일)메틸 메탄술포네이트
DCM(4 ml) 중 (피리미딘-4-일)메탄올(0.20 g, 1.82 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 트리에틸아민(0.506 ml, 3.63 mmol) 및 메탄술폰산(0.281 ml, 3.63 mmol)으로 처리하였다. RM을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. RM을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 목적하는 생성물을 수득하고, 직접 사용하였다.
Y = 91%
MS ES+: 188.9
에틸 2-[(디페닐메틸리덴)아미노]-3-(피리미딘-4-일)프로파노에이트
건조 플라스크에 THF/헥산/톨루엔(2.25 ml, 4.50 mmol) 중 2 M LDA를 채우고, 질소 하에 -78℃로 냉각하였다. 무수 THF(20 ml) 중 에틸 2-[(디페닐메틸리덴)아미노]아세테이트(0.60 g, 2.24 mmol)의 용액을 적가하였다. RM을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, (피리미딘-4-일)메틸 메탄술포네이트(0.44 g, 2.36 mmol)를 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. RM을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. RM을 빙수 상에서 냉각하고, 포화 NH4Cl로 급냉시켰다. 유기물을 EtOAc로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 목적하는 생성물을 얻었고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Y = 14%
MS ES+: 360.1
에틸 2-아미노-3-(피리미딘-4-일)프로파노에이트 히드로클로라이드
에틸 2-[(디페닐메틸리덴)아미노]-3-(피리미딘-4-일)프로파노에이트(0.46 g, 1.71 mmol)을 디에틸 에테르(3 ml)에 용해시켰다. 1 M 염산(3 ml, 3 mmol)을 첨가하고, RM을 16시간 동안 교반하였다. RM을 1 M 염산으로 희석하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성 상을 진공에서 건조시켜 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 그대로 사용하였다.
Y = 25%
MS ES+: 196
본 개시내용의 예시적인 화합물
본 개시내용의 하기 화합물을 전술한 바와 같이 요구되는 필요한 단계 및 출발 물질을 사용하여 다음과 같이 제조하였다:
2A
메틸 2-{[1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-(3-히드록시페닐)프로파노에이트
SM: 메틸 2-아미노-3-(3-히드록시페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
Y = 8%
MS ES+: 395.2
2B
메틸 2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-(2-히드록시페닐)프로파노에이트
SM: 메틸 2-아미노-3-(2-히드록시페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
Y = 16%
MS ES+: 395
2C
메틸 3-(3- 아세틸페닐 )-2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}프로파노에이트
SM: 메틸 3-(3-아세틸페닐)-2-아미노프로파노에이트
일반적인 절차 A
Y = 71%
MS ES+: 421.3
2D
메틸 (2R)-3-(4- 시아노페닐 )-2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일)카르바모일]아미노}프로파노에이트
SM: 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-시아노페닐)프로파노에이트
일반적인 절차 A
Y = 15%
MS ES+: 404.2
2E
메틸 (2R)-3-(3- 시아노페닐 )-2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일)카르바모일]아미노}프로파노에이트
SM: 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-시아노페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
생성물을 MeOH로부터 결정화함으로써 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Y = 5%
MS ES+: 404.2
2F
메틸 (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-(피리딘-2-일)프로파노에이트
SM: 메틸 (2R)-2-아미노-3-(피리딘-2-일)프로파노에이트 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
Y = 23%
MS ES+: 380
2G
메틸 2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-[3-(히드록시메틸)페닐]프로파노에이트
밀봉된 튜브 내에서 (트리부틸스타닐)메탄올(52 mg, 0.164 mmol, 1.5 eq.), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(6.3 mg, 0.005 mmol, 0.05 eq.) 및 메틸 3-(3-브로모페닐)-2-{[(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}프로파노에이트(50 mg, 0.109 mmol)를 Ar 분위기 하에서 실온에서 무수 디옥산에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
Y = 45%
MS ES+: 409.2
2H
메틸 (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-(피리딘-3-일)프로파노에이트
메틸 (2R)-2-아미노-3-(피리딘-3-일)프로파노에이트 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
생성물을 분취용 HPLC에 의해 추가로 정제하였다.
Y = 6%
MS ES+: 380.3
2I
메틸 2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-[3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐]프로파노에이트
밀봉된 튜브 내에서 1-메틸-5-(트리부틸스타닐)이미다졸(61 mg, 0.164 mmol, 1.5 eq.), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(6.3 mg, 0.005 mmol, 0.05 eq.) 및 메틸 3-(3-브로모페닐)-2-{[(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}프로파노에이트(50 mg, 0.109 mmol)를 실온에서 Ar 분위기 하에 무수 디옥산에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 황색 검으로서 수득하였다.
Y = 10%
MS ES+: 459.4
2J
메틸 2-{[(1,2,3,5,6,7-헥 사히드로-s-인다센-4- 일)카르바모일]아미노}-3-[3-(1H-피라졸-5-일)페닐]프로파노에 이트
SM: 메틸 2-아미노-3-[3-(1H-피라졸-5-일)페닐]프로파노에이트 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
Y = 18%
MS ES+: 445.3
2K
메틸 (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-(3-히드록시페닐)프로파노에이트
SM: 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-히드록시페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
Y = 50%
MS ES+: 395.1
2L
메틸 (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-헥 사히 드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}-3-[3-(1H-피라졸-3-일)페닐]프로파노에이트
SM: 메틸 (2R)-2-아미노-3-[3-(1H-피라졸-5-일)페닐]프로파노에이트 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Y = 32%
MS ES+: 445
2M
메틸 (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-[3-(히드록시메틸)페닐]프로파노에이트
밀봉된 튜브 내에서 (트리부틸스타닐)메탄올(153 mg, 0.44 mmol, 1 eq.), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(25.2 mg, 0.005 mmol) 및 메틸 (2R)-3-(3-브로모페닐)-2-{[(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}프로파노에이트(200 mg, 0.44 mmol)를 Ar 분위기 하에서 실온에서 무수 디옥산에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Y = 10%
MS ES+: 409
2N
메틸 (2R)-3-아미노-2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}프로파노에이트
SM: 메틸 (2R)-3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-2-{[(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}프로파노에이트
일반적인 절차 C
Y = 82%
MS ES+: 318.2
2O
메틸 (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-4-(메틸술파닐)부타노에이트
SM: D-메티오닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
Y = 72%
MS ES+: 363.2
2P
메틸 (2R)-3-(3- 아세트아미도페닐 )-2-{[((1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일)카르바모일]아미노}프로파노에이트
SM: 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-아세트아미도페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
최종 화합물을 FCC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Y = 11%
MS ES+: 436.4
2Q
메틸 2-{[((1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로파노에이트
SM: 메틸 2-아미노-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로파노에이트 디히드로클로라이드
일반적인 절차 A
최종 화합물을 FCC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율 = 5%
MS ES+: 383.3
2R
메틸 (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]프로파노에이트
SM: 메틸 (2R)-2-아미노-3-{3-[(2-옥소시클로펜틸)아미노]페닐}프로파노에이트
일반적인 절차 A
최종 화합물을 FCC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Y = 38%
MS ES+: 462.8
2S
1,5-디메틸 (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}펜탄디오에이트
SM: 1,5-디메틸 (2R)-2-아미노펜탄디오에이트 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
Y = 34%
MS ES+: 375.2
2T
에틸 2-[({ 1H,2H,3H,6H,7H,8H,9H - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일} 카르바모일 )아미노]아세테이트
1H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-시클로펜타[a]나프탈렌-5-아민(20 mg, 0.107 mmol)을 ACN(1ml)에 용해시켰다. 여기에 ACN(1 ml) 중 에틸 2-이소시아나토아세테이트(17 mg, 1.2 eq., 0.128 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, ACN으로 세척하고, 감압 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Y = 97%
MS ES+: 317
2U
메틸 (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-{3-[(1H-피라졸-3-일)아미노]페닐}프로파노에이트
SM: (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}-3-{3-[(1H-피라졸-3-일)아미노]페닐}프로판산
일반적인 절차 B
생성물을 분취용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Y = 38%
MS ES+: 460
2V
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-[3-(1H-피라졸-3-일)페닐]프로판산
(2R)-2-아미노-3-[3-(1H-피라졸-3-일)페닐]프로판산 디히드로클로라이드(180 mg, 0.59 mmol)을 1 M NaOH(0.7 ml, 1.20 mmol)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 이어서, 생성된 용액을 아세톤(1.4 ml) 중 중간체 A(120 mg, 0.60 mmol)의 용액을 적가함으로써 처리하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 아세톤(1.4 ml) 중 추가의 중간체 A(120 mg, 0.60 mmol)를 첨가하였다. RM을 실온에서 추가의 24시간 동안 교반하였다. RM을 여과하고, 수집된 고체를 아세톤으로 연화 처리하였다. 이를 분취용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Y = 7%
MS ES+ 431.1
2W
1,4-디메틸 (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}부탄디오에이트
SM: 1,4-디메틸 (2R)-2-아미노부탄디오에이트 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
Y = 46.7%
MS ES+: 361.0
2X
에틸 2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}아세테이트
2-{[(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}아세트산(80 mg, 0.3 mmol)을 디옥산(1 ml)에 현탁한 다음, 1,1'-카르보닐디이미다졸(61 mg, 0.37 mmol)로 처리하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 에탄올(2 ml, 33.5 mmol)을 첨가하고, RM을 4시간 동안 환류시켰다. RM을 증발시키고, 물로 연화 처리하고, 여과하고, 비등 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Y = 22%
MS ES+: 303.1
2Y
메틸 (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-페닐프로파노에이트
SM: 메틸 (2R)-2-아미노-3-페닐프로파노에이트 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
Y = 44%
MS ES+: 379.1
2Z
메틸 (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트
SM: 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
Y = 33%
MS ES+: 395.3
2AA
프로판-2-일 2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}아세테이트
SM: 프로판-2-일 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
Y = 58%
MS ES+: 317.2
2BB
메틸 (2R)-3- 카르바모일 -2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4일) 카르바모일 ]아미노}프로파노에이트
SM: 메틸 (2R)-2-아미노-3-카르바모일프로파노에이트 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
Y = 50%
MS ES+: 346.1
2CC
메틸 (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-(티오펜-2-일)프로파노에이트
SM: 메틸 (2R)-2-아미노-3-(티오펜-2-일)프로파노에이트 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
Y = 81%
MS ES+: 385.1
2DD
메틸 2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-(1H-이미다졸-1-일)프로파노에이트
SM: 메틸 2-아미노-3-(1H-이미다졸-1-일)프로파노에이트 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
Y = 64%
MS ES+: 369.2
2EE
메틸 2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}아세테이트
SM: 중간체 A 및 메틸 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
Y = 68%
MS ES+: 289.0
2FF
(2S)-2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-페닐프로판산
SM: (2S)-2-아미노-3-페닐프로판산
일반적인 절차 A
Y = 62%
MS ES+: 365.1;
2GG
메틸 2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-페닐프로파노에이트
메틸 (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}-3-페닐프로파노에이트 및 메틸 (2S)-2-{[((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}-3-페닐프로파노에이트의 혼합물
2HH
메틸 (2R)-3-(3- 아미노페닐 )-2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4일) 카르바모일 ]아미노}프로파노에이트
SM: 중간체 A 및 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-아세트아미도페닐)프로파노에이트
일반적인 절차 A
Y = 10%
MS ES+: 394.7
2II
메틸 (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-메톡시프로파노에이트
SM: 메틸 (2R)-2-아미노-3-메톡시프로파노에이트 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
Y = 75%
MS ES+: 333.1
2JJ
메틸 (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-히드록시프로파노에이트
SM: 메틸 (2R)-2-아미노-3-히드록시프로파노에이트 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
최소량의 DMSO에서 연화 처리하여 화합물을 추가로 정제하였다. 생성된 고체를 여과하고, ACN 및 Et2O로 순차적으로 세척하고, 진공 건조하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Y = 68%
MS ES+: 319.1
2KK
에틸(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-[3-(1H-피라졸-4-일)페닐]프로파노에이트
SM: 에틸 (2R)-2-아미노-3-[3-(1H-피라졸-3-일)페닐]프로파노에이트 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
화합물을 분취용 TLC(헥산:에틸 아세테이트 4:1)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Y = 1%
MS ES+: 459.2
2LL
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-(피리딘-3-일)프로판산
아세톤/H20(1:1, 8 ml) 중 (2R)-2-아미노-3-(피리딘-3-일)프로판산(200 mg, 1.2 mmol, 1 eq.)의 현탁액에 Et3N(252 μl, 1.8 mmol, 1.5 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. THF(2 mL) 중 중간체 A(264 mg, 1.3 mmol, 1.1 eq.)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물의 부피를 진공에서 1/2로 감소시키고, 생성된 백색 침전물을 여과하고, 물, ACN 및 Et2O로 순차적으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Y = 68%
MS ES+: 366.3
2MM
2- 메톡시에틸 (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-(피리딘-3-일)프로파노에이트
SM: 2-메톡시에틸 (2R)-2-아미노-3-(피리딘-3-일)프로파노에이트 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
Y = 28%
MS ES+: 424.5
2NN
시클로부틸 (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-(피리딘-3-일)프로파노에이트
SM: 시클로부틸 (2R)-2-아미노-3-(피리딘-3-일)프로파노에이트
일반적인 절차 A
조질 생성물을 분취용 HPLC(HCOOH 완충제)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Y = 2%
MS ES+: 420.4
2OO
시클로프로필메틸 (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-(피리딘-3-일)프로파노에이트
SM: 시클로프로필메틸 (2R)-2-아미노-3-(피리딘-3-일)프로파노에이트
일반적인 절차 A
생성물을 분취용 HPLC(HCOOH 완충제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Y = 8%
MS ES+: 420.4
2PP
시클로펜틸 (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-(피리딘-3-1)프로파노에이트
SM: 시클로펜틸 (2R)-2-아미노-3-(피리딘-3-일)프로파노에이트 디트리플루오로메탄술폰산 염
일반적인 절차 A
조질 생성물을 분취용 HPLC(HCOOH 완충제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Y = 9%
MS ES+: 434.5
2QQ
메틸 (2R)-3- 시아노 -2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}프로파노에이트
메틸 (2R)-3-카르바모일-2-{[(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}프로판올(실시예 2BB)(103 mg, 0.3 mmol, 1 eq.)을 무수 DCM(3 ml)에 현탁하였다. 파라-토실 클로라이드(239 mg, 1.2 mmol, 4.2 eq.)를 첨가한 후, 피리딘(240 μl, 3 mmol, 10 eq.)을 첨가하고, RM을 아르곤 하에 실온에서 72시간 동안 교반하였다. RM을 증발시키고, 생성된 고체를 DCM, H2O 및 Et2O로 순차적으로 세정하였다. 조질 생성물을 분취용 HPLC(포름산 완충제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Y = 13%
MS ES+: 350.3 [M+Na]+
2RR
에틸 (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-(피리딘-3-일)프로파노에이트
SM: (2R)-2-아미노-3-(피리딘-3-일)프로판산 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
Y = 69%
MS ES+: 394.5
2SS
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-페닐프로판산
메틸 (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}-3-페닐프로파노에이트[중간체 2Y](31 mg, 0.08 mmol)를 MeOH(2 ml) 및 물(2 ml)에 용해시킨 후, LiOH.H20(6 mg, 0.14 mmol)로 처리하였다. RM을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.
2TT
메틸 2-{[((1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일)카 르바모일]아미 노}-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트
SM: 메틸 2-아미노-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
Y = 13%
MS ES+: 383.3
2UU
에틸 (2R)-2-({[2,6- 비스(프로판-2-일)페닐 ] 카르바모일 }아미노)-3-(피리딘-3-일)프로파노에이트
바이알에 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-시아노페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드(50 mg, 0.217 mol), 4-N,N-디메틸아미노피리딘(약 2 mg) 및 MeCN(1 ml)을 충전하였다. MeCN(1 ml) 중 2,6-디이소프로필페닐이소시아네이트(43 mg, 0.217 mmol)의 용액을 첨가한 후, 트리에틸아민(0.076 ml, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조질 생성물을 FCC(실리카, 헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Y = 48%
MS ES+: 398.3
2VV
에틸 2-{[(1,2,3,5,6,7-헥 사히 드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트
SM: 에틸 2-아미노-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트 디히드로클로라이드
일반적인 절차 A
Y = 43%
MS ES+: 395.5
트리에틸아민 히드로클로라이드와 복합체화됨.
2WW
메틸 (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트
SM: 메틸 (2R)-2-아미노-3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트 디히드로클로라이드
일반적인 절차 A
생성물을 산성 분취용 HPLC에 의해 정제한 다음, 분취용 TLC(실리카, 9:1 DCM/MeOH 등용매)에 의해 추가로 정제하였다.
Y = 15%
MS ES+: 410.5
2XX
에틸 2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로판올
SM: 에틸 2-아미노-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
조질 생성물을 산성 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
Y = 23%
MS ES+: 399.5
2YY
메틸 (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-(피리다진-3-일)프로파노에이트
SM: 메틸 (2R)-2-아미노-3-(피리다진-3-일)프로파노에이트 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
조질 생성물을 산성 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Y = 23%
MS ES+: 381.4
2ZZ
에틸 2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-(1,2-옥사졸-4-일)프로파노에이트
SM: 에틸 2-아미노-3-(1,2-옥사졸-4-일)프로파노에이트 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
조질 생성물을 산성 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Y = 16%
MS ES+: 384.8
2AB
에틸 2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-(1,2-옥사졸-3-일)프로파노에이트
SM: 에틸 2-아미노-3-(1,2-옥사졸-3-일)프로파노에이트 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
Y = 66%
MS ES+: 384
2AC
에틸 2-{[((1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-(1,3-옥사졸-2-일)프로파노에이트
SM: 에틸 2-아미노-3-(1,3-옥사졸-2-일)프로파노에이트 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
Y = 21%
MS ES+: 384.4
2AD
에틸(2R)-2-({[6-(프로판-2-일)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -5-일] 카르바모일 }아미노)-3-(피리딘-3-일)프로파노에이트
아세토니트릴(3 ml) 중 5-이소시아나토-6-(프로판-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴(30 mg, 0.15 mmol), 에틸 (2R)-2-아미노-3-(피리딘-3-일)프로파노에이트 히드로클로라이드(34 mg, 0.15 mmol) 및 DMAP(작은 스패츌라 끝)의 용액을 트리에틸아민(52 μl, 0.37 mmol)으로 처리하였다. RM을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. RM을 농축하고, 1 M HCl로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 고체를 헥산에 현탁하고, 여과하고, Et2O로 세척하였다. 조질 생성물을 예비 TLC(실리카, EtOAc/헥산)에 의해 추가로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
Y = 22%
MS ES+: 396.2
2AE
메틸 (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-(피리미딘-5-일)프로파노에이트
SM: 메틸 (2R)-2-아미노-3-(피리미딘-5-일)프로파노에이트 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
조질 생성물을 산성 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Y = 85%
MS ES+: 381.5
2AF
메틸 (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-(피라진-2-일)프로파노에이트
SM: 메틸 (2R)-2-아미노-3-(피라진-2-일)프로파노에이트 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
조질 생성물을 산성 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Y = 3%
MS ES+: 381.5
2AG
에틸 2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-(피리다진-4-일)프로파노에이트
SM: 에틸 2-아미노-3-(피리다진-4-일)프로파노에이트 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
조질 생성물을 산성 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Y = 21%
MS ES+: 395.4
2AH
에틸 (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트
SM: 에틸 2-아미노-3-(피리미딘-2-일)프로파노에이트 디히드로클로라이드
라세미 화합물을 실시예 2VV에서 상세히 설명된 절차에 따라 합성하였다. 라세미체를 키랄 HPLC에 의해 분리하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Y = 14%
MS ES+: 395
2AI
에틸 2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-(피리미딘-4-일)프로파노에이트
SM: 에틸 2-아미노-3-(피리미딘-4-일)프로파노에이트 히드로클로라이드
일반적인 절차 A
조질 생성물을 산성 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Y = 10%
MS ES+: 395.4
2AJ
2-{[(1,2,3,5,6,7- 헥사히드로 -s- 인다센 -4-일) 카르바모일 ]아미노}-3-(피리미딘-2-일)프로판산
SM: 2-아미노-3-(피리미딘-2-일)프로판산 디히드로클로라이드
일반적인 절차 A
Y = 26%
MS ES+: 367.1
물 또는 DMSO 피크에 의해 2개의 양성자가 가려짐.
요약 - 개시된 구조의 표
활성
시험관 내 억제 활성의 결정
본 개시내용의 화합물의 생물학적 활성은 아래에서 설명되는 검정법을 이용하여 결정되었다.
PBMC IC50 결정 검정
본 개시내용의 화합물은 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 NLRP3 활성화시의 IL1-β 방출에 대한 그의 억제 활성에 대해 시험되었다.
PBMC를 히스토파크(Histopaque)-1077(Sigma, cat no. 10771)에서 밀도 구배 원심분리에 의해 버피 코트(buffy coat)로부터 단리하였다. 단리된 세포를 96웰 플레이트의 웰에 씨딩하고, 리포폴리사카라이드(LPS)와 함께 3시간 동안 인큐베이팅하였다. 배지 교환 후, 본 개시내용의 화합물을 첨가하고(웰당 1개의 화합물), 세포를 30분 동안 인큐베이팅하였다. 다음으로, 세포를 1시간 동안 ATP(5 mM) 또는 니게리신(10 μM)으로 자극하고, 웰로부터의 세포 배양 배지를 추가의 분석을 위해 수집하였다.
배지 내로의 IL-1β의 방출은 IL-1β 효소 연결 면역 흡착 검정(ELISA) Ready-SET-Go!, 이바이오사이언스(eBioscience) Cat No. 88-7261-88을 사용하여 배지에서 IL-1β의 정량적 검출에 의해 결정되었다. 간단히 설명하면, 제1 단계에서, 고 친화성 결합 플레이트(Corning, Costar 9018 또는 NUNC Maxisorp Cat No. 44-2404)를 키트에 포함된 특이적 포획 항체(항-인간 IL-1β ref. 14-7018-68)로 밤새 코팅하였다. 이어서, 플레이트를 실온(rt)에서 1시간 동안 차단 완충제로 차단하고, 완충제(0.05% 트윈-20이 존재하는 PBS)로 세척한 후 단백질 표준물질 및 배양 배지를 사용하여 인큐베이팅하였다. 실온에서 2시간 동안 인큐베이팅한 후, 플레이트를 세척하고, 키트에 포함된 비오티닐화된 검출 항체(항-인간 IL-1β 비오틴 ref. 33-7110-68)와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이팅하였다. 플레이트를 세척하고, 실온에서 30분 동안 HRP-스트렙타비딘과 함께 인큐베이팅하고, 다시 세척하였다. 색이 나타날 때까지 3,39,5,59-테트라메틸벤지딘-퍼옥시다제(TMB)를 첨가한 후 신호가 발생하였고, 반응을 2 M H2SO4에 의해 중지시켰다. 마이크로플레이트 분광광도계(BioTek)를 사용하여 450 nm의 신호를 검출하였다. IL-1β ELISA의 검출 범위는 2-150 ng/ml이었다.
IC50 값의 결정은 그래프 패드 프리즘(Graph Pad Prism) 소프트웨어를 사용하여 수행하였고, 본 개시내용의 화합물의 측정된 IC50 값은 하기 표 1에 제시되어 있다.
<표 1>
이들 결과는 본 개시내용의 화합물이 인플라마솜 활성화시의 IL-1β 방출을 억제할 수 있음을 보여준다.
균등물
본 개시내용의 하나 이상의 실시양태의 세부 사항은 상기 첨부된 설명에서 제시된다. 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 개시내용의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 본원에 설명되어 있다. 본 개시내용의 다른 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 청구 범위로부터 명백할 것이다. 명세서 및 첨부된 청구 범위에서, 단수 형태는 문맥상 명백하게 다르게 지시하지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 인용된 모든 특허 및 간행물은 참조로 포함된다.
전술한 설명은 단지 예시의 목적으로 제시된 것이며, 본 개시내용을 개시된 정확한 형태로 제한하려는 것이 아니라, 여기에 첨부된 청구 범위에 의해 제한되도록 의도된다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:

    여기서,
    R1은 하기 화학식으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 12, 13, 14, 15 또는 16원의 트리시클릭 부분 불포화 카르보시클릭 고리 시스템이고:

    여기서, #은 화학식 (I)의 질소 원자에 대한 결합을 나타내고; n 및 na는 0, 1, 2 및 3으로부터 독립적으로 선택되는 정수이고; R9는 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐렌, (2-6C)알키닐렌, (3-8C)시클로알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 시아노, 아미노, (1-3C)알킬아미노, 디-[(1-3C)알킬]-아미노, CF3, OCF3, S(O)2CH3, S(O)CH3, S(O)2NH2, S(O)2NHCH3, S(O)2N(CH3)2, NHS(O)2CH3 및 N(CH3)S(O)2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 H이고; R3은 (C1-4)알킬-R7이고;
    R7은 헤테로 원자를 포함하지 않거나 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6원의 모노시클릭 아릴 또는 비아릴 고리 시스템, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 3, 4, 5 또는 6원의 모노시클릭 헤테로시클릴 고리 시스템, 또는 3, 4, 5 또는 6원의 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리 시스템으로부터 선택되고, 상기 R7 고리 시스템은 (1-6C)알킬, 알킬히드록시, 니트로, OH, COCH3, 할로, 아미노, 시아노 및 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되고;
    R8은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로 원자를 포함하는 3, 4, 5 또는 6원의 모노시클릭 헤테로시클릴 고리 시스템이고, 상기 고리는 알킬, 옥소, 할로 또는 아미노 기로 치환되거나 비치환되고;
    R4는 H, 알킬, 모노시클릭 알킬 또는 모노시클릭 아릴 기이다.
  2. 제1항에 있어서, R3이 메틸-R7 또는 에틸-R7인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R7이 적어도 하나의 히드록실 기로 치환된 모노시클릭 아릴인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R7이 시아노 치환을 갖는 모노시클릭 아릴인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R7이 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6원의 모노시클릭 아릴 고리인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 하기 화학식으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 12, 13, 14, 15 또는 16원의 트리시클릭 부분 불포화 카르보시클릭 고리 시스템인 화합물:

    여기서, #은 화학식 (I)의 질소 원자에 대한 결합을 나타내고; n 및 na는 0, 1, 2 및 3으로부터 독립적으로 선택되는 정수이고; R9는 수소, (1-6C)알킬, 할로, CF3 및 OCF3로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이
    인 화합물:
    여기서, #은 화학식 (I)의 질소 원자에 대한 결합을 나타내고; R9는 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐렌, (2-6C)알키닐렌, (3-8C)시클로알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 시아노, 아미노, (1-3C)알킬아미노, 디-[(1-3C)알킬]-아미노, CF3, OCF3, S(O)2CH3, S(O)CH3, S(O)2NH2, S(O)2NHCH3, S(O)2N(CH3)2, NHS(O)2CH3 및 N(CH3)S(O)2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이
    인 화합물:
    여기서, #은 화학식 (I)의 질소 원자에 대한 결합을 나타내고; R9는 수소, (1-6C)알킬, 할로, CF3 및 OCF3로부터 선택된다.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 하기 화학식의 비치환된 헥사히드로인다센 고리인 화합물:

    여기서, #은 화학식 (I)의 질소 원자에 대한 결합을 나타낸다.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물:

    Figure 112021027711814-pct00256


    Figure 112021027711814-pct00244




  12. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:

    여기서,
    R1은 하기 화학식으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 12, 13, 14, 15 또는 16원의 트리시클릭 부분 불포화 카르보시클릭 고리 시스템이고:

    여기서, #은 화학식 (I)의 질소 원자에 대한 결합을 나타내고; n 및 na는 0, 1, 2 및 3으로부터 독립적으로 선택되는 정수이고; R9는 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐렌, (2-6C)알키닐렌, (3-8C)시클로알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 시아노, 아미노, (1-3C)알킬아미노, 디-[(1-3C)알킬]-아미노, CF3, OCF3, S(O)2CH3, S(O)CH3, S(O)2NH2, S(O)2NHCH3, S(O)2N(CH3)2, NHS(O)2CH3 및 N(CH3)S(O)2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 H이고,
    R3은 (C1-4)알킬-R7이고,
    R7은 헤테로 원자를 포함하지 않거나 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6원의 모노시클릭 아릴 또는 비아릴 고리 시스템, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 3, 4, 5 또는 6원의 모노시클릭 헤테로시클릴 고리 시스템으로부터 선택되고, 상기 R7 고리 시스템은 (1-6C)알킬, 알킬히드록시, 니트로, OH, COCH3, 할로, 아미노, 시아노, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로 원자를 포함하는 3, 4, 5 또는 6원의 모노시클릭 헤테로시클릴 고리 시스템으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되고, 상기 고리는 알킬, 옥소, 할로 또는 아미노 기로 치환되거나 비치환되고;
    R4는 H, 알킬, 모노시클릭 알킬 또는 모노시클릭 아릴 기이다.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 염증성 장애, 자가 면역 장애, 신경 퇴행성 질환, 또는 암을 치료하기 위한 제1항, 제2항 및 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 암이 위장암, 피부암, 비소세포 폐암종 및 결직장 선암종으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 질환 또는 장애가 가족성 한랭 자가 염증성 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS), 만성 유아 신경 피부 및 관절(CINCA) 증후군, 신생아 발현 다중성 염증 질환(NOMID)을 포함하는 크리오피린 관련 자가 염증성 증후군(CAPS), 가족성 지중해 열, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 통풍, 류마티스 관절염, 크론병, COPD, 섬유증, 비만, 2형 당뇨병, 다발성 경화증, 단백질 미스폴딩 질환에서 발생하는 신경염증, 파킨슨병, 골관절염, 비알코올성 지방간염(NASH) 및 알츠하이머병으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  19. 삭제
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