WO2019132562A1 - 카이네이즈 저해제로서의 옥시-플루오로피페리딘 유도체 - Google Patents

카이네이즈 저해제로서의 옥시-플루오로피페리딘 유도체 Download PDF

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WO2019132562A1
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oxy
prop
pyrrolo
amino
fluoropiperidin
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김인우
전선아
김남윤
이준희
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주식회사 대웅제약
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Definitions

  • the present invention relates to oxy-fluoropiperidine derivatives having kinetics resistance, a process for their preparation and their use.
  • Protein kinase is an enzyme that catalyzes the phosphorylation of specific residues of other proteins and plays a key role in the signal transduction pathway that transduces extracellular signals to the nucleus and is involved in various diseases in vivo .
  • inflammatory diseases autoimmune di sease
  • autoimmune di sease proliferative diseases or hyperproliferative diseases
  • immunologically mediated diseases immunologically mediated di sease
  • JMIUS kinase (hereinafter referred to as MAK) is a cytoplasmic protein tyrosine kinase that plays a pivotal role in regulating cell function in the lymphocyte system. It is known that cytokine plays an important role in regulating inflammation, immunity and normal cell function. JAK is known to induce STAT (siRNA transducer and activators of Transcr ipt! on, signal transduction, and transcription factor activation) proteins to provide rapid signaling pathways to cytokines.
  • STAT siRNA transducer and activators of Transcr ipt! on, signal transduction, and transcription factor activation
  • JAK / STAT signaling is known to be associated with allergies, asthma, autoimmune diseases (such as transplant rejection, rheumatoid arthritis, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, etc.), solid tumors, blood cancers (e.g. leukemia, lymphoma etc.).
  • autoimmune diseases such as transplant rejection, rheumatoid arthritis, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, etc.
  • solid tumors e.g. leukemia, lymphoma etc.
  • JAK family is divided into 4 types such as JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2.
  • JAK family members mediate signal transduction of different cytokines in pairs.
  • JAK2 and JAK1 associated with hematopoietic growth factor signaling, and TYK2 in combination with JAK2 are important for interferon signaling, Contributing.
  • JAK2 is involved in hematopoietic growth factor signaling and can cause anemia, thrombocytopenia, and leucopenia in excessive inhibition.
  • JAK1, JAK2, and TYK2 are found to be distributed throughout the expression,
  • JAK3 expression is restricted to lymphocytes and signaling of the common gamma chain of constituents of IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL- 2 family of common Y chains.
  • the receptor carries close proximity to JAK3, which results in autophosphorylate ion at the - C-terminus. As a result, this leads to activation of the STAT protein, an important step in retransmitting the signal to the nucleus.
  • JAK3 controls the signal pathways of various cytokines through this process. This makes JAK3 an attractive target for immunosuppression.
  • B cells play a key role in the pathogenesis of autoimmune and / or inflammatory diseases.
  • Protein-based therapeutic agents that reduce B cells are effective in autoantibody-induced inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis.
  • protein kinase inhibitors that play a role in B cell activation are useful therapeutics for the pathogenesis of B cell-mediated diseases, such as autoantibody production.
  • BCR B cell receptor
  • BCR B cell receptor
  • Bruton's tyrosine kinase (BTK) is a key regulator of B-cell development, activation, signaling and survival.
  • BTK binds a variety of extracellular ligands to their cell surface receptors Participates in the disclosed signaling pathway.
  • BCR B cell antigen receptor
  • the diseases which can be treated and prevented are specifically cancerous diseases such as cancer, transplant rejection, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, psoriasis, asthma, allergic dermatitis, atopic dermatitis, eczema, type I diabetes, diabetic complication, ulcerative colitis, Crohn's disease, autoimmune thyroid disorder, systemic alopecia, Sjogren's syndrome, and the like.
  • cancerous diseases such as cancer, transplant rejection, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, psoriasis, asthma, allergic dermatitis, atopic dermatitis, eczema, type I diabetes, diabetic complication, ulcerative colitis, Crohn's disease, autoimmune thyroid disorder, systemic alopecia, Sjogren's syndrome, and the like.
  • Pfizer's tasocitinib CP-690550
  • CP-690550 is
  • the present invention is directed to a compound having an ability to inhibit kinase, particularly tyrosine kinase, a process for its preparation and its use.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising the oxy-fluoropiperidine derivative as an active ingredient.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R < 3 > is pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, phenyl, or benzothiazolyl,
  • R < 3 &gt is alkyl of 1 to 5, alkyl of 1 to 5, halo of 3 to 6, cycloalkyl of 1 to 5, hydroxyphenyl, morpholino, tetrahydropyranyl or piperidinyl,
  • 1? 2 is hydrogen, 01-5 alkyl, halogen, or cyano.
  • the group is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, Cyclohexyl, cyclopentyl, cyclohexyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, morpholino, tetrahydropyranyl, or a mixture of two or more of the following: Piperidinyl.
  • the group is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, 2019/132562 1 »(: 1 ⁇ ⁇ 2018/016814
  • the formula ( 1) is represented by the following formula ( 1-1 ):
  • Formula 1-1 3 ⁇ 4 and 3 ⁇ 4 are as defined above.
  • 0 1-5 haloalkyl, 3-6 0-cycloalkyl, 0 1-5 hydroxyalkyl, tetrahydropyranyl, or piperidinyl, more preferably ethyl, 2, 2 -, cyclopropyl-difluoro-ethyl , 2-hydroxyethyl, tetrahydropyranyl, or piperidinyl.
  • mu 2 is hydrogen, 0 1-5 alkyl, halogen, or cyano, with a more preferably hydrogen, methyl, fluoro, chloro, or cyano.
  • Formula 1 is represented by Formula 1-2:
  • Lt; 5 > is alkyl, more preferably methyl.
  • 3 ⁇ 4 is hydrogen, or 0 1-5 alkyl, more preferably hydrogen or methyl.
  • Representative examples of the compound represented by the formula (1) are as follows:
  • salt is a pharmaceutically acceptable free acid (66 3 (: as an acid addition salt formed by a), can be used without limitation, a salt commonly used in the art.
  • salts can be obtained by conventional methods using inorganic or organic acids.
  • a water-miscible organic solvent such as acetone, methanol, ethanol, or acetonitrile
  • Preferred examples of the salt include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, fumaric acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, Salicylic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or toluenesulfonic acid, and the like can be given as examples of the salts derived from maleic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, benzoic acid, hydroxybenzoic acid, phenylacetic acid, cinnamic acid, salicylic acid, Salts or solvates of the compounds of formula (I) which are not pharmaceutically acceptable may be used as intermediates in the preparation of compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable salts or solvates.
  • the compounds of formula (I) of the present invention include all possible solvates and hydrates thereof, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof, as well as all possible stereoisomers.
  • the solvate, hydrate or stereoisomer of the compound represented by the formula (1) can be prepared from the compound represented by the formula (1) using conventional methods.
  • the compound represented by the formula (1) according to the present invention can be prepared in a crystalline form or an amorphous form, and when the compound represented by the formula (1) is prepared into a crystalline form, it can be optionally hydrated or solvated.
  • the present invention not only the stoichiometric hydrate of the compound represented by the formula (1) 2019/132562 1 »(: 1 ⁇ ⁇ 2018/016814
  • Solvates of the compounds of formula (I) according to the present invention include both stoichiometric solvates and non-stoichiometric solvates.
  • the present invention also relates to a process for preparing a compound represented by the above formula (1).
  • Step 1 is a step of reacting a compound represented by formula (1) and a compound represented by formula (1-2) to prepare a compound represented by formula (1-3).
  • the above reaction is preferably carried out under basic conditions at a temperature of not more than 01: 1 , and the solvent is preferably acetone, tetrahydrofuran, or dimethylformamide. 2019/132562 1 »(: 1 ⁇ ⁇ 2018/016814
  • the above step is a step of reacting a compound represented by the general formula (1-3) with a compound represented by the general formula (1-4) to prepare a compound represented by the general formula (1-5).
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a base in the presence of a base at a temperature of not more than 01 or at a room temperature to a high temperature, and the base is preferably sodium hydride, cesium carbonate or diisopropylethylamine.
  • the solvent is preferably tetrahydrofuran, ethanol or dimethylformamide.
  • the above step is a step of reacting the compound represented by 1-5 with the compound represented by the general formula (II- 2 ) to prepare the compound represented by the general formula (1-6).
  • the reaction is preferably carried out at a temperature of from 1001: to 1201: 1 under a ligand, a bombardment catalyst, a base, or a reaction at a high temperature under trifluoroacetic acid.
  • the solvent is preferably 1,4-dioxane, tetrabutanol or 2-butanol desirable.
  • the above step is a step of preparing a compound represented by the general formula 1-7 by a reaction for removing a protecting group of a compound represented by the general formula 1-6.
  • the reaction is carried out under acidic conditions, The reaction is preferably carried out with an aqueous ammonia solution or with a fluoride, preferably tetrabutylammonium fluoride under a basic condition, and the solvent is preferably methanol, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane.
  • Step V is a step of reacting a compound represented by 1-7 with acylchloride to prepare a compound represented by the formula (1).
  • the reaction is carried out under the conditions of triethylamine or sodium hydrogencarbonate
  • the reaction is preferably carried out at a temperature of from 0 ° C to 0 ° C.
  • the solvent is preferably a mixed solution of dichloromethane or tetrahydrofuran and water. Also, as shown in Reaction Scheme 1, the compounds represented by formulas (1-5), (1-9), (1-9) and (1) Steps, V and 2019/132562 1 »(: 1 ⁇ ⁇ 2018/016814
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease which is beneficial in the inhibition of kinase activity, comprising a compound represented by the above-mentioned formula ( 1 ) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or isomer thereof as an active ingredient do.
  • diseases in which the kinase inhibitory action is beneficial include inflammatory diseases, autoimmune diseases, proliferative diseases, hyperproliferative diseases, immunologically mediated diseases, cancer, or tumors.
  • proliferative diseases include inflammatory diseases, autoimmune diseases, proliferative diseases, hyperproliferative diseases, immunologically mediated diseases, cancer, or tumors.
  • proliferative diseases include inflammatory diseases, autoimmune diseases, proliferative diseases, hyperproliferative diseases, immunologically mediated diseases, cancer, or tumors.
  • proliferative diseases include inflammatory diseases, autoimmune diseases, proliferative diseases, hyperproliferative diseases, immunologically mediated diseases, cancer, or tumors.
  • compositions of the present invention may be formulated into oral or parenteral administration forms according to standard pharmaceutical practice. These formulations may contain, in addition to the active ingredient, an additive such as a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or diluent. Suitable diluents include, for example, lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or sucrose, and the like. Examples of suitable carriers include physiological saline, polyethylene glycol, ethanol, vegetable oil and isopropyl myristate.
  • the compounds of the present invention may be dissolved in oils, propylene glycol or other solvents commonly used in the preparation of injection solutions.
  • the compounds of the present invention may also be formulated into ointments or creams for topical application.
  • the pharmaceutical dosage forms of the compounds of the present invention are pharmaceutically acceptable Can also be used in the form of possible salts or solvates and can also be used alone or in combination with other pharmaceutically active compounds as well as in suitable aggregates.
  • the compounds of the present invention can be prepared by dissolving, suspending or emulsifying a compound in a water-insoluble solvent such as a saline solution, 5% dextrose or the like, a synthetic fatty acid glyceride, a higher fatty acid ester or propylene glycol, .
  • the formulations of the present invention may include conventional additives such as solubilizers, isotonic agents, suspending agents, emulsifying agents, stabilizing agents and preservatives.
  • the preferred dosage of the compound of the present invention varies depending on the condition and the weight of the patient, the degree of the disease, the form of the drug, the administration route and the period of time, but can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the compound of the present invention is preferably administered at a daily dose of 0.0001 to 100 mg / kg (body weight), preferably 0.001 to 100 mg / kg (body weight). Administration may be by oral or parenteral route, once or divided once a day. Depending on the administration method, the composition may contain 0.001 to 99% by weight, preferably 0.01 to 60% by weight, of the compound of the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered to mammals including rats, mice, livestock, and humans in various routes. All modes of administration may be expected, for example, by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine, or intracerebroventricular injection.
  • the compound represented by the formula (1) of the present invention can be usefully used for the prevention or treatment of a disease for which a kinase inhibitory action is beneficial.
  • Example 1 Preparation of 1- (trans-3 - ((2 - ((1-ethyl-pyrazol-4-yl) amino) -pyrrolor2,3 Yl) oxy) -4-fluoropiperidin-1-yl) prop-2-en-1-
  • Example 1 was repeated except that 1- (2, 2-difluoroethyl) -in-pyrazole-4-amine was used instead of 1-ethyl-pyrazole- The same procedure was performed to give the title compound 13.9 (Yield: 35.9%).
  • Example 1 Trans-fluoro-tert-butyl-4-hydroxypiperidine 3_ piperidine-1-carboxylate instead of tert-butyl (? 33,41) _ 4-fluoro-3-hydroxypiperidine Pyrazole-4-amine was used instead of 1- (2,2-difluoroethyl) -lH-pyrazole-1-carboxylate in place of 1-ethyl- , The procedure of Example 1 was repeated to obtain the title compound 15.6 (Yield: 60.2%).
  • Example 8 Synthesis of 1 - ((3 a) -3 - ((2 - ((1 -cyclopropyl-l l l- pyrazol- 4- yl) amino) -711- pyrrolo [ 4-yl) oxy) -4-fluoropiperidin-1-yl) propyl)
  • the title compound 16.0 was obtained by following the same procedure as in Example 1, except using 2,4,5-trichloro-pyrrolo [2,3- (1] pyrimidine instead of pyrimidine (Yield: 46.1%).
  • Example 13 Synthesis of 4- (trans-fluorophenyl-piperidin-4-acryloyl-1 3 _ yl) oxy) - 2 - ((1-cyclopropyl-p-pyrazol-4-yl) amino) - ⁇ I-pyrrolo [2,3-
  • Example 1 The procedure of Example 1 was repeated except for using the title compound 22.8 (Yield: 92.8 / 0.4).
  • Example 16 1- (cis-3 - ((2 - ((1- (2,2,2- - a blood-yl) oxy) -4-fluoro-difluoro-ethyl) - I-pyrazol-4-yl) amino) - 5 _ fluoro- ⁇ -pyrrolo [2, 3- (1-pyrimidin-4 1-yl) prop-2-en-1-one < / RTI & 2019/132562 1 »(: 1 ⁇ ⁇ 2018/016814
  • Example 2 was repeated using 2,4-dichloro-5-fluoro-pyrrolidine instead of 2,4-dichloro-pyrrolor2,3- Fluoro-use, reoteu trans-3-butyl 4-hydroxypiperidine piperidine-1-carboxylic silryeyi agent instead of cis-tert-butyl _4 _ fluoro-3 _ hydroxypiperidine piperidine-1-carboxylic
  • the same procedure as in Example 1 was repeated except that 1- (2, 2-difluoroethyl) - - pyrazol-4-amine was used instead of 1-ethyl-pyrazole-
  • the title compound 17.4 < RTI ID 0.0 > (Yield: 40.0%).
  • Example 17 Preparation of 1- (cis-3 - ((2 - ((1-ethyl-imidazol-1-yl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene- -Pyrazol-4-yl) amino) -5-methyl-pyrrolor2 . [2,3 _ greater] pyrimidin-4-yl) oxy) _ 4-fluoro-piperidin-1 _ yl) prop-2-
  • Pyrrolo [2,3-benzoyl] pyrimidine was used instead of 2,4,4-dichloro-isopyrrolo [2,3- (1] pyrimidine in Example 1, using 2,4-dichloro- Butyl-4-fluoro-3-hydroxypiperidine-1-carboxyl instead of trans-tert-butyl-4-fluoro-3-hydroxypiperidine- -Pyrazol-4-amine was used instead of 1- (2, 2-difluoroethyl) -lH-pyrazole-4- , The title compound 16.4 (Yield: 32.0%).
  • Step 4) 1 - ((3 R) -4 - ((2 - ((1- 4-yl) propyl] -2,5-dihydro-pyrazol-4-yl) amino) -5 methyl- pyrrolo [2,3-i] pyrimidin- 4- yl) oxy) -4-fluoropiperidin- - Manufacture of en-1-on
  • Example 19 The procedure of Example 19 was repeated except for using 1- (2, 2-difluoroethyl) -naphthol-4-amine instead of 1-ethyl-111-pyrazole- The same procedure was performed to give the title compound 13.0 (Yield: 14.1%).
  • Example 19 The same procedure as in Example 19 was conducted, except that 1-cyclopropyl-111-pyrazole-4-amine was used in place of 1-ethyl-111-pyrazole- 36.4%).
  • Trifluoroacetic acid (6.9 g, 0.07 11111101) was added to the reaction mixture, followed by reaction at 110 for 12 hours, and then the solvent was concentrated.
  • the reaction product was neutralized by adding 7 N ammonia solution dissolved in methanol, and the residue was purified by column chromatography to obtain 11.5 g of the title compound 10.5 (yield: 10.2%).
  • Example 27 Preparation of 1 - ((3) -3 - ((2 - ((1-ethyl-naphthyrazole) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene 4-yl) amino) -5-fluoro-7-Pyrrolo [2,3-pyrimidinyl-4-yl) oxy) -4-fluoropiperidin- - en-1-one 2019/132562 1 »(: 1 ⁇ ⁇ 2018/016814
  • Pyrrolo [2,3-] pyrimidine was used in the same manner as in Example 1, except that 2, 4-dichloro-5-fluoro-isopyrrolo [2,3- Butyl-4-fluoro-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate in place of trans-butyl-4-fluoro-3-hydroxypiperidine- Carboxylactide, the title compound was prepared from the title compound 11.6 (Yield: 20.2%).
  • Example 28 Preparation of 1 - ((31?, 43) -3 - ((2 - ((1-ethyl-imino-ethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline -Pyrazol-4-yl) amino) -sulfonylpyrrolo [2,3- 1] pyrimidin-4- yl) oxy) -4-fluoropiperidin-1- yl) prop- -One-
  • Example 30 Preparation of 1- (4,4-difluoro-3 - ((2- ((1- (2-hydroxyethyl) -piperazol- 1-yl) prop-2-en-1-one in the form of a white solid
  • Example 28 (31-, 4-aminomethyl-l, 4-dihydro-pyrazol-1-yl) ethan- -4-fluoro-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate instead of tert-butyl (tert-butyl) -4-fluoro-3- hydroxypiperidine- ,
  • the procedure of Example 28 was repeated to obtain the title compound 13.7 1 : 1 (yield: 53.3%).
  • Example 28 The same procedure as in Example 28 was conducted, except that 4-morpholinoaniline was used in place of 1-ethyl-111-pyrazol-4-amine in Example 28 to obtain the title compound 10.0 (Yield: 34.8%).
  • Example 33 1 - ((3-Amino-48) -4-fluoro-3 - ((2 - ((1- (tetrahydro- 1-yl) prop-2-en-1-one, which is prepared in accordance with the general method of example 1
  • Example 34 1 - ((3 seedlings, 4-3 - ((2- (benzo [! (] Thiazol-6-ylamino) - 3 ⁇ 4--pyrrolo [2, 3 _ greater] pyrimidin-4 -yl) oxy) _ 4-fluoro-piperidin-1-yl) prop-2-en-1
  • Example 28 Following the same procedure as in Example 28, except substituting benzo [() thiazol-6-amine for 1-ethyl-111-pyrazole-4- amine in Example 28, the title compound 10.3 (Yield: 38.1%).
  • Example 28 The same procedure as in Example 28 was repeated, except that 1-cyclopropyl-; indol-pyrazole-4-amine was used instead of 1-ethyl-pyrazol-4-amine in Example 28 to obtain the title compound 15.0 (Yield: 37.4%). 2019/132562 1 »(: 1 ⁇ ⁇ 2018/016814
  • Example 36 Synthesis of 1 - ((33,410.4-fluoro-phenyl) -l, 3-dihydro- 3 - ((2 - ((1- (piperidin-4-yl) - 1 _ ⁇ pyrazol-4-yl) amino) - ⁇ a Pirlo [2, 3- ⁇ pyrimidin-4-yl) Oxy) piperidin-1-yl) prop-2-en-1-one
  • Step 1) Synthesis of tert-butyl 4- (4 - ((4 - ((3 R 410-1 -acryloyl-4-fluoropiperidin-3- yl) oxy) 3-yl-pyrimidin-2-yl) amino) -! 11-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate
  • step 2) 1 _ ((33) in -4_-fluoro-3 - ((2 Pyrrolo [2,3- (1) pyrimidin-4-yl) oxy] -pyrrolidin- Piperidin-1-yl) prop-2-en-1-one 2019/132562 0 1 »(part 1 ⁇ 1 ⁇ 2018/016814 tert-butyl 4 _ (4 - ((4 - (((3, 41?) - 1-acryloyl-4-fluoro piperidine blood- _ 3-yl) oxy) - development-pyrrolo [2, 3- ⁇ pyrimidin-2-yl) amino) -; I-pyrazol-1- yl) piperidine-1-carbox
  • the kinase detection reagent (50 per reaction) was then added and incubated for 30 min at room temperature (30 ° 0).
  • Saemeu glow 1 ⁇ 21 0) kinase assay kit to measure the kinase activity by a chemiluminescence assay according to the manual, and calculated the inhibition activity of the compounds according to the invention.
  • Analysis results for each compound was performed using the Microsoft Excel, 1 (? 50 value was calculated by the Sigma Plot (3 1 0 0 software, it is shown in the following Table 1 the results. Also, for comparison, And 1 11 11 ratios were also evaluated in the same manner.
  • the inhibitory activity against JAK3 kinase at the cellular level was measured by in vitro analysis of STAT5 phosphorylation induced by IL-2 stimulation in HT-2 cells of the compounds obtained in the above examples. Specifically, STAT5 phosphorylation 2019/132562 1 »(: 1 ⁇ ⁇ 2018/016814

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Abstract

본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물은 카이네이즈 저해 작용이 유익한 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
카이네이즈저해제로서의옥시-플루오로피페리딘유도체
【기술분야】
본 발명은 카이네이즈 저해능을 가지는 옥시-플루오로피페리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한것이다.
【배경기술】
단백질 카이네이즈（kinase）는 다른 단백질의 특정 잔기의 인산화를 촉매하는 효소로서, 세포외 신호를 핵으로 전달（transduct i on）하는 신호 전달경로에 있어 핵심적인 역할을하며， 생체 내 다양한질환에 관여한다. 염증성 질환（inf l ammatory di sease） , 자가면역 질환（autoimmne di sease） , 증식성 질환 또는 과다증식성 질환， 및/또는 면역학적으로 매개된 질환（immuni ty medi ated di sease）의 발병에 있어서， T-세포（또는 T-림프구） 및 B-세포（또는 B-림프구）가핵심 역할을한다는다양한증거가있다. 야누스 카이네이즈（JMIUS kinase , 이하 MAK’라 함）는 림프_ 조혈계에서 세포 기능을 조절하는데 있어 중추적 역할을 하는 세포질 단백질 타이로신 카이네이즈이다. 사이토카인은 염증과 면역 및 정상적인 세포기능을 조절하는데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, JAK는 타이로신 인산화 반응을 통해 STAT（ Si gnal Transducerand act ivators of Transcr ipt! on , 신호 변환 및 전사인자 활성화） 단백질을 활성화시켜 사이토카인에 신속하게 신호전달경로를 제공한다. JAK/STAT 신호전달이 알러지， 천식, 자가면역질환（예컨대， 이식거부, 류마티스관절염, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증등）， 고형암， 혈액암（예컨대, 백혈병, 림프종 등）에 관련된것으로알려져 있다.
JAK 패밀리는 JAK1 , JAK2 , JAK3 , TYK2 등 4 종류로 구분된다. JAK 패밀리 구성원은 서로 짝을 이루어 서로 다른 사이토카인의 신호전달을 매개한다. 조혈 성장 인자 신호전달에 관련된 JAK2 및 JAK1을 포함하고， JAK2와 조합된 TYK2는 인터페론 신호전달에 중요하고, 숙주 내성에 기여한다. JAK2는 특히 조혈 성장 인자 신호에 관여하여 과도한 저해시 빈혈 (anemi a) , 혈소판감소증 (thrombocytopeni a) , 백혈구감소증 (leucopenia)를유발시킬수있다. JAK1, JAK2, TYK2는 발현이 두루 분포되어 발견되는데 반하여,
JAK3의 발현은림프세포로제한되며, IL-2, IL-4, IL-7, IL_9, IL-15, IL- 21수용체의 구성체인공통감마사슬 (common gamma chain)의 신호전달， 특히 IL-2 패밀리의 일반적인 Y 사슬과 연관되어있다. 사이토카인이 결합되자마자수용체는가까이에 인접한 JAK3를운반하며 , 이는 -사슬 C- 말단의 자기인산화 (autophosphorylat ion)를 유발한다. 결과적으로, 이것은 핵으로신호를재전송하는중요한단계인 STAT단백질의 활성화를유발한다. JAK3는 이러한 과정을 통해서 다양한 사이토카인의 신호 경로를 통제하게 된다. 이는 JAK3을면역억제를위한매력적인표적으로만든다. B 세포는 자가면역 및/또는 염증성 질환의 발병에 있어서 핵심 역할을 한다. B 세포를 감소시키는 단백질계 치료제, 예컨대 리툭산 (Ri tuxan)은 자가항체-유도된 염증성 질환， 예컨대 류마티스 관절염에 효과적이다. 따라서, B 세포 활성화에서 역할을 하는 단백질 카이네이즈 억제제는 B세포-매개된 질환의 병증， 예컨대 자가항체 생산에 대한유용한치료제이다.
B 세포 수용체 (BCR)를 통한 신호전달은 증식 및 성숙한 항체 생산 세포로의 분화를 포함하는 다양한 B 세포 반응을 제어한다. BCR은 B세포 활성에 대한 핵심 조절 요소이고， 이상 신호전달은 다수의 자가면역 및/또는 염증성 질환을 초래하는 병원성 자가항체의 형성 및 탈조절된 B 세포증식을야기할수있다. 브루톤 타이로신 카이네이즈 (Bruton’s tyrosine kinase, 이하 'BTK’라 함)는 B-세포 발생， 활성화, 신호화 및 생존의 핵심 조절자이다. BTK는 다양한세포외 리간드를 그들의 세포 표면 수용체와결합，시킴으로써 개시된신호전달경로에 참여한다. B세포항원수용체 (BCR)의 결찰에 이어, 단백질 타이로신 카이네이즈 Lyn 및 Syk의 일치된 작용에 의한 표의 활성이 포스포리파제 C-Y 2 매개 칼슘 가동화의 유도를 위해 요구된다. 따라서 BTK의 억제는 B-세포 매개 질환의 발병 과정을 차단하는데 있어 유용한치료적 접근일수있다. 상기와같이, 야누스카이네이즈및 TEC계열의 카이네이즈는염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환또는과다증식성 질환, 및 면역학적으로 매개된 질환의 발병에 관여하는 T-세포 및/또는 B-세포의 활성화에 중요한 역할을 하고 있으므로, 이들을 효과적으로 억제하는 물질의 개발은 관련 치료제로유용할수있다. 치료및 예방될수 있는질환은, 구체적으로암, 이식거부, 다발성 경화증, 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 건선, 천식, 알레르기성 피부염， 아토피성 피부염， 습진， I형 당뇨병, 당뇨병 합병증, 궤양성 대장염, 크론병, 자가면역 갑상선 장애, 전신성 탈모， 쇼그렌증후군 등이 있다. 현재, JAK3 카이네이즈 저해제로서 화이자 (Pf i zer)사의 토파시티닙 (tasocit inib, CP-690550)이 류마티스 관절염에 대해 승인되어 시판되고 있다. 또한, BTK 카이네이즈 저해제로서 파마사이클릭스 (Pharmacycl ics)사의 이브루티닙 (ibrut inib, PC 1-32765)이 임상 단계에 있으나， 임상에서 심각한 피부발진 및 설사 등의 부작용이 보고되기도 하였다. 따라서, 보다 안정적이고 효과적으로 JAK 및/또는 표를저해하는물질의 개발이 요구되는상황이다 (Nat Rev Rheumatol . 2009 Jun 5(6) 317-24； Expert Opin Invest ig Drugs . 2014 Aug 23(8) 1067-77； Drug Di scov Today 2014 Aug 19(8) 1200-4； W02002/ 096909； W02010-009342 참조) . 이에 본발명에서는， 카이네이즈저해제로서 우수한저해능을가지는 신규한옥시-플루오로피페리딘유도체를확인하여 발명을완성하였다.
【발명의 내용】 0 2019/132562 1»（그1'/10{2018/016814
【해결하려는과제】
본 발명은 카이네이즈, 특히 타이로신 카이네이즈에 대한 저해능을 가지는화합물, 이의 제조방법 및 이의용도를제공하기위한것이다.
또한， 본발명은상기옥시-플루오로피페리딘유도체를유효성분으로 포함하는약학적 조성물을제공하기 위한것이다.
【과제의 해결수단】
상기 과제를해결하기 위하여, 본발명은하기 화학식 1로표시되는 화합물, 또는이의 약학적으로허용가능한염을제공한다:
[화학식 1]
Figure imgf000005_0001
상기 화학식 1에서，
¾은 피라졸릴， 이소옥사졸릴， 이소싸이아졸릴, 페닐， 또는 벤조싸이아졸릴이고, 여기서상기 ¾은비치환되거나또는 ¾로치환되고，
¾는 €1-5 알킬， 01-5 할로알킬 , 03-6 사이클로알킬 , 01-5 하이드록시알킬， 몰폴리노, 테트라하이드로피라닐 , 또는피페리디닐이고,
1?2는수소, 01-5알킬, 할로겐， 또는시아노이다. 바람직하게는， ¾는 메틸, 에틸， 프로필, 이소프로필， 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 플루오로메틸， 디플루오로메틸， 트리플루오로메틸 , 2 -플루오로에틸 , 2, 2 -디플루오로에틸 , 2,2,2- 트리플루오로에틸 , 사이클로프로필， 사이클로부틸， 사이클로펜틸， 사이클로핵실 , 하이드록시메틸， 2 -하이드록시에틸， 몰폴리노, 테트라하이드로피라닐，또는피페리디닐이다. 바람직하게는, ¾는 수소， 메틸， 에틸， 프로필, 이소프로필， 부틸, 2019/132562 1»（：1^1{2018/016814
이소부틸, 펜틸, 이소펜틸， 네오펜틸， 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 시아노이다. 바람직하게는,상기 화학식 1은하기 화학식 1-1로표시된다:
［화학식 1-1］
Figure imgf000006_0001
상기 화학식 1-1에서， ¾및 ¾는앞서 정의한바와같다. 바람직하게는， 상기 화학식 1-1에서，
Figure imgf000006_0002
01-5할로알킬, 03-6 사이클로알킬 , 01-5 하이드록시알킬， 테트라하이드로피라닐 , 또는 피페리디닐이고， 보다 바람직하게는 에틸， 2, 2 -디플루오로에틸 , 사이클로프로필 , 2 -하이드록시에틸， 테트라하이드로피라닐 , 또는 피페리디닐이다. 바람직하게는, 상기화학식 1-1에서 ,묘2는수소, 01-5알킬， 할로겐, 또는 시아노이고, 보다 바람직하게는 수소, 메틸， 플루오로, 클로로, 또는시아노이다. 바람직하게는， 상기 화학식 1은하기 화학식 1-2로표시된다:
［화학식 1 -到
Figure imgf000006_0003
상기 화학식 1-2에서, ¾및 ¾는앞서 정의한바와같다. 2019/132562 1»（：1^1{2018/016814
바람직하게는， 상기 화학식 1-2에서，
Figure imgf000007_0001
0!-5 알킬이고， 보다 바람직하게는 메틸이다. 바람직하게는, 상기 화학식 1-2에서, ¾는 수소， 또는 01-5알킬이고, 보다바람직하게는수소, 또는메틸이다. 상기 화학식 1로표시되는화합물의 대표적인예는하기와같다:
1） 1-（트랜스- 3_（（2_（（1 -에틸-내_피라졸- 4 -일）아미노）- 711- 피롤로 [2,3서]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔- 1 -온,
2） 1-（트랜스- 3-（（2_（（1-（2,2 -디플루오로에틸）-내_피라졸· 4_ 일）아미노）- 피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔 -1 -온,
3） 1-（트랜스- 3-（（2-（（1 -사이클로프로필-내_피라졸- 4- 일）아미노）-개_피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔 -1 -온,
4） 1-（시스- 3-（（2-（（ 1 -에틸- 111-피라졸- 4 -일）아미노）-개- 피롤로 [2, 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘-!-일）프로프- 2-엔- 1 -온，
5） 1-（에 41?） -3-（（2-（（ 1 -에틸- 1고_피라졸- 일）아미노）-게- 피를로 [2, 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔- 1 -온，
6） 1-（（35,4요）_3-（（2-（（1-（2,2 -디플루오로에틸）- 111-피라졸- 4 - 일）아미노）-개-피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔 -1 -온,
7） 1-（（33,4요）-4 -플루오로- 3_（（2_（（3 -메틸이소싸이아졸- 5- 일）아미노）-개-피롤로 [2， 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）피페리딘- 1 -일）프로프- 2- 엔- 1 -온,
8） 1-（（35, 4則-3-（（2-（（ 1 -사이클로프로필- 111-피라졸- 4- 일）아미노）-개_피롤로 [2 , 3-비피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔 -1 -온, 2019/132562 1»（：1^1{2018/016814
9） 1-（트랜스- 3-（（5 -클로로- 2-（（1 -에틸-내-피라졸- 4 -일）아미노）- 개-피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 - 엔- 1 -온,
10） 1-（트랜스- 3-（（5 -클로로- 2-（（ 1 -사이클로프로필-내-피라졸- 4- 일）아미노）-개_피롤로 [2 , 3-선]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔 -1 -온，
11） 1-（트랜스- 3-（（ 5 -클로로- 2-（（ 3 -메틸이소싸이아졸- 5- 일）아미노）-개-피롤로 [2， 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔 -1 -온,
12） 4-（（트랜스- 1 -아크릴로일- 4 -플루오로피페리딘- 3 -일）옥시）- 2-
（（ 1 -에틸-내-피라졸- 4 -일）아미노）-개-피롤로 [2， 3-（1]피리미딘- 5- 카르보니트릴,
13） 4-（（트랜스- 1 -아크릴로일- 4 -플루오로피페리딘- 3 -일）옥시）- 2 - （（ 1 -사이클로프로필-대-피라졸- 4 -일）아미노）-刀ᅡ피롤로 [2 , 3-到피리미딘- 5- 카르보니트릴’
14） 4-（（트랜스- 1 -아크릴로일- 4 -플루오로피페리딘- 3 -일）옥시）-2 - （（ 1-（2， 2 -디플루오로에 ¾）-내-피라졸- 4 -일）아미노）-개_피롤로 [2 , 3ᅳ 則피리미딘- 5 -카르보니트릴，
15） 1-（시스- 3-（（2-（（1 -에틸-대-피라졸- 4 -일）아미노）- 5 -플루오로_ 711-피롤로 [2 , 3-到피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2- 엔- 1 -온,
16） 1-（시스- 3 -（（ 2-（（ 1-（ 2 , 2 -디플루오로에틸）-내-피라졸 - 4- 일）아미노）- 5 -플루오로-개_피롤로 [2 , 3몌피리미딘- 4 -일）옥시）-4 - 플루오로피페리딘 1 -일）프로프- 2 -엔··· 1 -온 ,
17） 1-（시스- 3-（（2-（（1 -에틸-내-피라졸- 4 -일）아미노）- 5 -메틸-
Figure imgf000008_0001
피롤로 [2 , 3-則피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔- 1 -온，
18） 1-（시스- 3-（（2-（（1-（2, 2 -디플루오로에틸）-내ᅳ피라졸- 4- 일）아미노）- 5 -메틸-개_피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4- 플루오로피페리딘-!-일）프로프- 2 -엔ᅳ 1 -온, 2019/132562 1»（：1^1{2018/016814
19） 1-（（33,410-3-（（2-（（1 -에틸-내-피라졸- 4 -일）아미노）- 5 -메틸 - 711-피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플·〒오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 - 엔- 1-온，
20）
Figure imgf000009_0001
-디플루오로에틸） -내_피라졸- 4- 일）아미노）- 5 -메틸-개-피롤로 [2， 3-쇠피리미딘- 4 -일）옥시）-4 - 플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1 -온，
21） 1-（（3 410-4 -플루오로- 3-（（5 -메틸- 2-（（3 -메틸이소싸이아졸- 5 -일）아미노）-개-피롤로 [2,3_則피리미딘- 4 -일）옥시）피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1 -온’
22） 1-（（3 410 -3-（（2-（（ 1 -사이클로프로필-내_피라졸- 4- 일）아미노）- 5 -메틸-刀｛_피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 - 플루오로피페리딘- 1 -일）프로프 :2 -엔 -1 -온 ,
23） 1-（트랜스- 4 -플루오로- 3 -（（ 2-（이소옥사졸- 4 -일아미노）-개- 피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1 -온 ,
24） 1_（（ 3묘 , 411） -3-（（ 2-（（ 1 -에틸 - -피라졸- 4-일）아미노）- 711- 피롤로 [2, 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔- 1 -온, 및
25） 1-（（3 43）-3-（（2-（（ 1 -에틸-내-피라졸- 4 -일）아미노）-개- 피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔_ 1 -온，
26） 1-（（3 410 -3-（（5 -클로로- 2-（（1 -에틸-내-피라졸- 4- 일）아미노）-개-피롤로 [2,3성]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘_1~ 일）프로프- 2 -엔 -1 -온 ,
27） 1-（（3 4於 -3-（（2-（（1 -에틸- :田-피라졸- 4 -일）아미노）- 5- 플루오로- 711_피롤로 [2, 3_（1]피리미딘ᅳ 4 -일）옥시）-4 -물루오로피페리딘- 1_ 일）프로프- 2 -엔 -1 -온,
28） 1-（（ 3묘 , 4） -3-（（ 2-（（ 1 -에틸-：田-피라졸- 4 -일）아미노） -711- 피롤로 [ 2 , 3세피리미딘- 4 -일）옥시） -4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔- 1 -온,
29） 1-（（ 3요 , 4 _4 -플루오로ᅩ 3 -（（ 2-（이소옥사졸- 4 -일아미노）··게- 2019/132562 1»（：1^1{2018/016814
피롤로 [2， 3-6]피리미딘- 4 -일）옥시）피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1 -온 ,
30） 1-（（33 , 4묘）-4 -플루오로- 3-（（2-（（ 1-（2 -하이드록시에틸）-내- 피라졸- 4 -일）아미노）-개-피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔 -1 -온,
31） 1-（（31?,43）-4 -플루오로- 3-（（2-（（4 -몰폴리노페닐）아미노）-개- 피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1 -온 ,
32） 1-（（3瓦43）-4 -플루오로- 3-（（2-（（3 -메틸이소싸이아졸 - 5- 일）아미노）-개_피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）피페리딘- 1 -일）프로프- 2- 엔- 1 -온’
33） 1-（（3^4幻-4 -플루오로- 3-（（2-（（1-（테트라하이드로 -211-피란-
4 -일）-1묘-피라졸- 4 -일）아미노）- 7묘-피롤로 [2 ,3-（1]피리미딘- 4 - 일）옥시）피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 1 -온 ,
34） 1-（（3民4引-3-（（2-（벤조 [到싸이아졸- 6 -일아미노）-刀ᅡ 피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔- 1 -온，
35） 1-（（3 43）-3-（（2-（（1 -싸이클로프로필-내-피라졸- 4- 일）아미노）-개_피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4플루오로피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔 -1 -온, 및
36） 1_（에 4요）_4 -플루오로- 3-（（2-（（1-（피페리딘- 4 -일）-111- 피라졸- 4 -일）아미노）-개-피롤로 [2,3세피리미딘- 4 -일）옥시）피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔 -1 -온. 또한， 본 발명의 화합물은 염， 특하 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산（ 66 3（: ）에 의해 형성된 산부가염과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 염을제한 없이 사용할수 있다. 본발명의 용어 ''약학적으로허용가능한 염’’이란환자에게 비교적 비독성이고무해한유효작용을 갖는농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 2019/132562
무기산또는유기산을사용하여 통상적인 방법으로 약학적으로허용 가능한염을 얻을수 있다. 예를들어 상기 화학식 1로표시되는화합물을 수혼화성 유기용매, 예를들면 아세톤, 메탄올， 에탄올, 또는 아세토나이트릴에 용해시키고， 유기산또는무기산을가하여 침전된 결정을 여과하여 제조, 건조시켜 약학적으로허용가능한염을얻을수있다. 또는 산이 부가된 반응 혼합물에서 용매.나 과량의 산을 감압하여， 잔사를 건조시켜서 제조하거나, 또는 다른 유기용매를 가하여 석출된 염을 여과하여 제조할 수 있다. 이때 바람직한 염으로서, 염산, 브롬화수소산, 황산， 인산， 질산,ᅪ아세트산, 글리콜산， 락트산, 피루브산, 말론산， 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산 , 말레산 , 하이드록시말레산 , 벤조산， 하이드록시벤조산， 페닐아세트산， 신남산， 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 톨루엔술폰산등으로부터유도된 염을들수있다. 약학적으로 허용가능하지 않은 화학식 1로 표시되는 화합물의 염 또는 용매화물은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한염,또는용매화물제조에서 중간체로이용할수있다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을모두포함하고, 가능한모든 입체이성체도포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물， 수화물 및 입체이성체는 통상적인 방법들을사용하여 화학식 1로표시되는화합물로부터 제조하여 사용할수 있다. 또한, 본발명에 따른화학식 1로표시되는화합물은결정 형태또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며， 화학식 1로 표시되는 화합물이 결정 형태로 제조될 경우, 임의로수화되거나용매화될 수 있다. 본 발명에서는 화학식 1로 표시되는화합물의 화학양론적 수화물뿐만아니라다양한 양의 2019/132562 1»（：1^1{2018/016814
물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물모두를포함한다. 또한， 본 발명은 일례로 하기 반응식 1을 통하여 상기 화학식 1로 표시되는화합물을제조할수있다.
[반응식 1]
Figure imgf000012_0001
（상기 반응식 1에서, ¾ 및 ¾의 정의는 앞서 정의된 바와 같으며, 는 4 -메틸벤질설포닐 또는 2-（트리메틸실릴）에톡시메틸이고， 1는 할로겐이며 바람직하게는 는클로로이다） 상기 단계 ᅵ은， 화학식 1ᅳ 1로 표시되는 화합물과 화학식 1-2로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1-3로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은, 염기 조건 하에 01： 이하에서 반응시키는 것이 바람직하며 , 용매는 아세톤, 테트라히드로퓨란， 디메틸포름아미드가 바람직하다. 2019/132562 1»（：1^1{2018/016814
상기 단계 는, 화학식 1-3로 표시되는 화합물과 화학식 1-4로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1-5으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은， 염기 존재 하에 01 이하또는상온내지 고온에서 반응시키는 것이 바람직하며, 염기는 소디움하이드라이드， 세슘카보네이트 또는 디이소프로필에틸아민이 바람직하다. 또한 용매는 테트라히드로퓨란, 에탄올 , 디메틸포름아미드이 바람직하다. 상기 단계 은， 1-5로 표시되는 화합물과 ¾- 2으로 반응시켜 화학식 1-6로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은 리간드, 괄라둠 촉매， 염기 조건 하에 1001： 내지 1201：에서 반응하거나, 트리플루오로아세트산 조건 하에 고온에서 반응시키는 것이 바람직하며， 용매는 1 ,4 -디옥산， 터트부탄올또는 2부탄올이 바람직하다. 상기 단계 은, 1-6로 표시되는 화합물의 보호기를 제거하는 반응으로화학식 1-7로표시되는화합물을제조하는단계이다. 상기 반응은 산조건（바람직하게는,
Figure imgf000013_0001
하에 반응후암모니아수용액으로 반응시키거나, 염기 조건 하에 플루오라이드, 바람직하게는 테트라부틸암모늄플루오라이드로 반응시키는 것이 바람직하며， 용매는 메탄올, 테트라히드로퓨란, 또는 1,4 -디옥산이 바람직하다. 상기 단계 V은， 1-7로표시되는화합물과아실 클로라이를 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은, 트리에틸아민 또는 탄산수소나트륨 조건 하에
Figure imgf000013_0002
내지 0公에서 반응시키는 것이 바람직하다. 또한, 용매는 디클로로메탄 또는 테트라히드로퓨란과물의 혼합액이 바람직하다 . 또한, 상기 반응식 1과같이, 화학식 1-5로표시되는화합물로부터 화학식 1-8로 표시되는 화합물, 화학식 1-9로 표시되는 화합물 및 화학식 1로표시되는화합물의 순서로도제조할수 있으며, 각각의 단계 ， V및 2019/132562 1»（：1^1{2018/016814
;은반응물을제외하고는앞서 설명한바와동일하다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로허용가능한염, 수화물， 용매화물또는이성체를유효성분으로 포함하는카이네이즈 저해 작용이 유익한 질환의 예방또는 치료용 약학적 조성물을제공한다. 이때 상기 카이네이즈 저해 작용이 유익한 질환은, 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환, 과다증식성 질환, 면역학적으로매개된 질환, 암,또는종양등을포함한다. 본 발명의 용어 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고,
’ '치료''는 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게변경되는모든행위를의미한다. 본 발명의 약학적 조성물은 표준 약학적 실시에 따라 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 유효성분 이외에 약학적으로허용가능한담체, 보조제 또는희석액 등의 첨가물을함유할수 있다. 적당한담체로는예를들어， 생리식염수, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 식물성 오일 및 아이소프로필미리스테이트 등이 있고, 희석액으로는 예를 들어 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈， 만니톨， 솔비톨， 셀룰로즈 및/또는 글리신 등이 있으나， 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 화합물들은주사용액의 제조에 통상적으로사용되는오일， 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다. 또한， 국소 작용을 위해 본 발명의 화합물을연고나크림으로제형화할수있다. 본 발명의 화합물들의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는용매화물의 형태로도사용될 수 있고, 또한단독으로또는 다른 약학적 활성 화합물들과결합뿐만아니라 적당한집합으로사용될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 일반적인 식염수, 5% 덱스트로스와 같은 수용성 용매 主는 합성 지방산 글리세라이드, 고급 지방산 에스테르 또는 프로필렌글리콜과 같은 비수용성 용매에 화합물을 용해시키거나， 현탁시키거나 또는 유화시켜 주사제로 제형화 될 수 있다. 본 발명의 제형은 용해제, 등장화제 ( isotonic agents) , 현탁화제, 유화제, 안정화제 및방부제와같은통상의 첨가제를포함할수있다. 본발명의 화합물의 바람직한투여량은환자의 상태 및 체중， 질병의 정도， 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물을 1일 0.0001내지 100 mg/kg (체중)， 바람직하게는 0.001내지 100 mg/kg (체중)으로투여하는 것이 좋다. 투여는 1일 1회 또는분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 투여 방법에 따라, 조성물은 본발명의 화합물을 0.001내지 99중량%, 바람직하게는 0.01내지 60중량% 함유할수있다. 본 발명의 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축 및 인간 등을 비롯한 포유동물에 다양한경로로투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를들어， 경구, 직장또는정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막또는 뇌혈관 (intracerebroventri cular)주사에 의해투여될수있다.
【발명의 효과】
본발명의 화학식 1로표시되는화합물, 또는 이의 약학적으로허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체는, 카이네이즈 저해 작용이 유익한질환의 예방또는치료에유용하게사용될수있다.
【발명을실시하기 위한구체적인내용】
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 2019/132562 1»（：1^112018/016814
한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가이들만으로한정되는것은아니다. 실시예 1： 1-（트랜스- 3-（（2-（（1 -에틸-내-피라졸- 4 -일）아미노）-刀卜 피롤로 [2 , 3-（1]피리미편- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1-
Figure imgf000016_0001
단계 1） 2,4-디클로로-7-（（2-（트리메틸실릴）에톡시）메틸）-刀1- 피롤로 [2, 3-（1]피리미딘의 제조
2, 4 -디클로로- 7¾-피롤로 [2, 3세피리미딘（1.0 5.3 101）을
Figure imgf000016_0002
디메틸포름아미드（10.0 此）에 녹인 후에， 0°（：에서 소디움 하이드라이드（234.0 1¾， 5.9때101）를가한후 30분동안교반하였다. 상기 반응물에 （2-（클로로메톡시）에틸）트리메틸실란（975.0 1¾， 5.9 1때0】）을가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가한 후, 증류수를가하여 유기층을분리하였다. 황산나트륨으로처리하여 여과한후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 1.7융（수율: 100.0%）를수득하였다.
내■ （500 ¾1¾， ）301）） 6 7.66-7.65 細， 내）， 6.73-6.72 （ 태）， 5.62 ， 211）， 3.58 （미， 211）， 0.91-0.86 （미， 2 ， 0.07 （ 애） 단계 2） 트랜스-터트-부틸- 3-（（2 -클로로- 7-（（2-（트리메틸 실릴）에톡시）메틸）-刀卜피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 - 플루오로피페리딘- 1 -카르복실레이트의 제조
트랜스-터트-부틸 -4 -플루오로- 3 -하이드록시피페리딘- 1- 카르복실레이트（826.6 1 ， 3.8 1^101）을 테트라히드로퓨란（10.0此）에 녹인 후에, 0°（：에서 소디움 하이드라이드（180.9
Figure imgf000016_0003
4.5 01）을 가한 후 30 분간 교반하였다. 상기 반응물에 2 ,4 -디클로로- 7-（（2- (트리메틸실릴)에톡시)메틸)- 7H-피롤로 [2, 3-d]피리미딘 (1.2 g, 3.8 mmol)을 가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가한 후, 증류수를 가하여 유기층을분리하였다. 황산나트륨으로 처리하여 여과한후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 1.6 g (수율: 83.1%)를수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMS0_d6) 8 7.59-7.58 (m, 1H), 6.60-6.57 (m, 1H), 5.56-5.50 (m, 2H), 5.17-4.95 (m, 2H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.78- 3.50 (m, 4H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.81-1.80 (m, 1H), 1.36-1.10 (m, 9H), 0.82 (m, 2H), 0.06 (s, 9H) 단계 3) 트랜스-터트-부틸- 3-((2-((l-에틸- 1H-피라졸- 4-일)아미노)- 7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)- 7H-피롤로 [2, 3-d]피리미딘- 4 -일)옥시)- 4- 플루오로피페라딘- 1-카르복실례이트의 제조
트랜스-터트-부틸- 3-((2 -클로로- 7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)- 7H-피를로 [2,3-d]피리미딘- 4 -일)옥시 )-4플루오로피페리딘- 1- 카르복실례이트 (1.4 g, 2.7 mmol)와 1-에틸- 1H-피라졸- 4ᅳ아민 (333.8 mg, 3.0 mmol)에 터트-부탄올 (40.0 mL)을 가하였다. 트리스 (디벤질리딘아세톤)디팔라듐 (125.0 mg, 0.1 mmol) , 2 - 디사이클로핵실포스피노- 2’ ,4’ ,6’-트리이소프로필바이페닐 (128.6 mg, 0.3 mmol)과 포타슘 카보네이트 (754.6 mg, 5.5 mmol)를 가한 후에, 150°C에서 2~3시간 동안 교반 후 실온으로 냉각하였다. 에틸 아세테이트를 가한 후, 증류수를가하여 유기층을분리하였다. 황산나트륨으로 처리하여 여과한후감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 1.3 g (수율: 83.4%)를수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD30D) 6 8.03 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.98 (s,
1H), 6.36-6.35 (m, 1H), 5.55-5.52 (m, 2H), 5.33-5.32 (m, 1H), 5.05- 5.00 (m, 1H), 4.38-4.14 (m, 3H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.60-3.44 (m, 4H), 2.22-2.01 (m, 1H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.48-1.10 (m, 12H) , 0.95-0.86 (m, 2H), 0.11 (s, 9H) 2019/132562 1»（：1^1{2018/016814
단계 4） 트랜스- 1、1-（1 -에틸- .내-피라졸- 4 -일）- 4-（（4 -플루오로피페리딘- 3 -일）옥시）-刀卜피롤로 [2， 3-（1]피리미딘- 2 -아민의 제조
트랜스-터트-부틸- 3-（（2-（（ 1 -에틸-내_피라졸- 4 -일）아미노）- 7-（（2 - （트리메틸실릴）에톡시）메틸）-개_피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4- 플루오로피페리딘- 1 -카르복실레이트（1.3 2.3 1^101）에 메탄올에 녹여있는
6 염산 용액（10.0 ）을 가한 후에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축한 후에 잔사물에 1,4 -디옥산（20.0 此）과 암모니아수（10.0 ）를가하였다. 실온에서 12시간동안교반한후 반응물을농축하여 추가 정제과정 없이 표제화합물 785.8
Figure imgf000018_0001
（수율: 100.0%）을수득하였다. 단계 5） 1-（트랜스- 3-（（2-（（1 -에틸- 111-피라졸- 4 -일）아미노）- 7¾_피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4-일）옥시）-4-플루오로피페리딘-:!·-일）프로프- 2 -엔 -1 - 온의 제조
트랜스- （ 1 -에틸-대-피라졸- 4 -일）-4-（（4 -플루오로피페리딘- 3- 일）옥시）- 7묘_피롤로 [2,3-則피리미딘- 2 -아민（785.8 1 , 2.3빼01）과 소디움 바이카보네이트（599.8 1雄, 6.9 1에101）에 테트라히드로퓨란/증류수（15.0此 / 3.0此）에 용해 후 0公에서 아크릴로일 클로라이드（212.7 I丄， 2.6 1에101）를 가하였다. 반응물을 01：에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가한후， 증류수를 가하여 유기증을분리하였다. 황산나트륨으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 250.0 11 （수율: 27.5%）를수득하였다.
내 ·（500 mz, 。¾01）） 6 7.98-7.96細， 내）， 7.57-7.55細， 내）， 6.84-6.53（ 別）， 6.26-6.08細， 2¾， 5.78-5.52（뇨， 내）， 5.41-5.40（ 내）， 5.10-5.04 細， ）， 4.50-4.06 細， 태）， 3.89-3.86 （ 내）， 3.55- 3.41（III, 내）， 2.19-2.16細， ）， 1.95-1.93（따， 내）， 1.45-1.41（ 래） 실시예 2: 1-（트랜스- 3-（（2_（（1-（2,2 -디플루오로에틸）- 111_피라졸- 4- 일）아미노）-刀1피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘-1- 일）프로프- 2 -엔 -1 -온의 제조 2019/132562 1»（：1^1{2018/016814
Figure imgf000019_0001
상기 실시예 1에서 1 -에틸-내-피라졸- 4 -아민 대신 1-（2 , 2- 디플루오로에틸）-내-피라졸- 4 -아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 13.9
Figure imgf000019_0002
（수율: 35.9%）을 수득하였다.
내■ （500 ¾1¾， 0）301）） 6 8.13-8.08 細， 내）， 7.65-7.60 （ 내）， 6.87-6.54 （ 別）， 6.28-6.07 細， 3 ， 5.79-5.55 細， 대）， 5.45-5.44 （ 내）， 5.05-4.99 細， 내）， 4.53-4.46 細， 예）， 4. 16-4.13 細， 내）， 3.92- 3.89 （ 내）, 3.62-3.44 （ 내）， 2.19-2.17 （ 내）， 1.97-1.96 （뺘 110 실시예 3： 1-（트랜스- 3-（（2-（（1 -사이클로프로필-내_피라졸- 4- 일）아미노）-개-피롤로 [2， 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔 -1 -온의 제조
Figure imgf000019_0003
상기 실시예 1에서 1 -에틸-내-피라졸- 4 -아민 대신 1 -사이클로프로필_ 내-피라졸- 4 -아민을사용한것을제외하고, 상기 실시예 1과동일한공정을 수행하여 표제화합물 10.9
Figure imgf000019_0004
（수율: 42.2%）을수득하였다.
Figure imgf000019_0005
抑 3（®） 8 8.03-7.99 細， 내）， 7.59-7.54 （ 대）， 6.86-6.56 （111 , 況）， 6.27-6.21 細， ）， 6. 12-6.04 （뇨， 대）， 5.80-5.53 細， 내）， 5.44-5.43 （111, 내）， 5.25-5.00 細， 볘）， 4.25-4.12 （뇨， 別）， 3.92- 3.89 （111, 내）， 3.62-3.45 （ 내）， 2.19-2. 18 細, 대）， 1.95-1.92 細， 1\0 , 1.13-1.01 細， 410 실시예 4: 1-（시스- 3-（（2-（（1 -에틸- ]고_피라졸- 4-일）아미노）- 711- 2019/132562 1»（：1^1{2018/016814
피롤로 [2 , 3_선]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1-
Figure imgf000020_0001
상기 실시예 1에서 트랜스-터트-부틸 -4 -플루오로- 3- 하이드록시피페리딘- 1 -카르복실례이트 대신 시스-터트-부틸 -4 -플루오로- 3- 하이드록시피페리딘- 1 -카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 19.3 111묘（수율: 27.8%）을 수득하였다.
111 ■ （500 패 ， 0）3（®） 8 7.96 ， 내）， 7.57-7.55 （ 내）， 6.86-6.44 （ 래）， 6.30-5.99 細， 태）， 5.79-5.50 （ 내）， 5.48-5.44 （ 내）， 5.20-5.05 （111, 내）， 4.45-4. 11 細， 해）， 4.00-3.69 （ 3 ， 2.22- 2.20 （111, 내）， 2.00-1.97 （ 내）， 1.46-1.42 （ 抑） 실시예 5： 1-（（3 41?）-3-（（2-（（1-에틸-；내-피라졸-4-일）아미노）-刀1- 피롤로 [2, 3-（11피리미딘- 4-일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔-1-
Figure imgf000020_0002
상기 실시예 1에서 트랜스-터트-부틸 -4 -플루오로- 3- 하이드록시피페리딘- 1 -카르복실레이트 대신 터트-부틸 （3 4幻-4 -플루오로_ 3 -하이드록시피페리딘- 1 -카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 16.2
Figure imgf000020_0003
（수율: 57.4%）을 수득하였다.
내 ■ （500 ¾1¾， 0）300） 6 7.98 （ 대）， 7.57-7.55 （ 내）， 6.88-6.45 （ 태）， 6.30-5.98 細, 태）， 5.80-5.44 （ 別）， 5.20-5.05 （ 2019/132562 1»（：1^1{2018/016814
）， 4.40-4. 12 細， 해）, 4.05-3.52 細， 311）， 2.24-2.21 細， 내）， 2.01- 1.94 （111, 내）， 1.47-1.43 （ 해） 실시예 6： 1-（（3 410-3-（（2-（（1-（2,2-디플루오로에틸）-；내-피라졸-4- 일）아미노）-刀ᅡ피롤로 [2, 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）- 4 -플루오로피페리딘-：卜 일）프로프- 2 -엔 -1 -온의 제조
Figure imgf000021_0001
상기 실시예 1에서 트랜스-터트-부틸· ~4 -플루오로- 3_ 하이드록시피페리딘- 1 -카르복실레이트 대신 터트-부틸 （33,41?） -4-플루오로_ 3 -하이드록시피페리딘- 1 -카르복실레이트를 사용하고, 1 -에틸- 111-피라졸- 4- 아민 대신 1-（2, 2 -디플루오로에틸）-내_피라졸- 4 -아민을 사용한 것을 제외하고사용한것을 제외하고， 상기 실시예 1과동일한공정을수행하여 표제화합물 15.6
Figure imgf000021_0002
（수율: 60.2%）을수득하였다.
1^■ （500 mz, 0¾01）） 6 8. 10-8.07 （미， 대）， 7.65-7.60 細， 대）， 6.87-6.41 （ 別），' 6.31-6.21 ， 別）， 6. 14-5.97 細, 대）, 5.80-5.55 （ 대）， 5.49-5.43 （ 내）， 5.15-5.05 細, 내）， 4.53-4.47 細， 況）， 4.46- 4.20 （111, 내）， 4. 10-3.78 （ 1비， 3.75-3.40 細， 別）， 2.23-2.20 （ 1\0 , 2.01-1.99細， 내） 실시예 7: 1-（에 41?）-4 -플루오로- 3-（（2-（（3 -메틸이소싸이아졸- 5- 일）아미노）-刀 피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）피페리딘- 1 -일）프로프- 2-
Figure imgf000021_0003
상기 실시예 1에서 트랜스-터트-부틸- 4 -플루오로- 3_ 2019/132562 1»（그1^1{2018/016814
하이드록시피페리딘- 1 -카르복실례이트 대신 터트-부틸 （3 410-4_플루오로- 3 -하이드록시피페리딘- 1 -카르복실레이트를 사용하고, 1 -에틸-：田_피라졸- 4- 아민 대신 3ᅳ메틸이소싸이아졸- 5 -아민을사용한 것을 제외하고사용한것을 제외하고， 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여· 표제 화합물 13.5 （수율: 53.6%）을수득하였다.
내■（500 mz, 0）301）） 8 7.00-6.99（ 내）， 6.84-6.45細， 태）， 6.39-6.36 （111, 내）， 6.22-5.95 （뇨， 내）， 5.79-5.41 細， 래）， 5.20-5.05（ III）， 4.27-4.24（ 내）， 4.10-3.98 細， 대）， 3.83-3.48 （ 別）， 2.30 ， 3 ， 2.26-2.17細， 내）， 2.06-2.01細， 1 실시예 8： 1-（（3 쐬）-3-（（2-（（1 -사이클로프로필- 111-피라졸- 4- 일）아미노）- 711 -피롤로 [2， 3-到피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1- 일）프로
Figure imgf000022_0001
상기 실시예 1에서 트랜스-터트-부틸 -4 -플루오로- 3- 하이드록시피페리딘- 1 -카르복실례이트 대신 터트-부틸 （33 ,4묘）-4 -플루오로- 3 -하이드록시피페리딘- 1 -카르복실레이트를 사용하고, 1 -에틸-내-피라졸- 4- 아민 대신 1 -사이클로프로필- 111-피라졸- 4 -아민을 사용한 것을 제외하고 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 19.0
Figure imgf000022_0002
（수율: 51.4%）#수득하였다
1\{■（500 ¾{¾， 0）301）） 8 8.03-7.99（ 내）， 7.59-7.57細， 내）， 6.86-6.45（ 래）， 6.30-5.98 細， 해）， 5.79-5.44細， 래）， 5.25-5.10 （ 내）， 4.40-4.15 細， 110 , 4.05-3.70 細， 에）， 3.62-3.45 細， 내）， 2.23- 2.20（111, 내）， 2.02-1.98細， 내）， 1.33-1.28細，4的 실시예 9： 1-（트랜스- 3-（（5 -클로로- 2-（（1 -에틸-내-피라졸- 4- 일）아미노）- -피롤로 [2， 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1- 2019/132562 1»（：1^1{2018/016814
일）프로프- 2 -엔 -1 -온의 제조
Figure imgf000023_0001
, , 피리미딘 대신 2, 4, 5 -트리클로로-刀｛-피롤로［2 , 3-（1］피리미딘을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 16.0
Figure imgf000023_0002
（수율: 46.1%）을 수득하였다.
^■（500 mz, ）3（®） 8 7.99-7.98（ 내）， 7.58-7.57（ 대）, 6.82-6.52 （111, 태）， 6.19-6.02（ 대）， 5.76-5.48 （ 2¾， 5.14-5.05細， 내）, 4.29-4.12 細， 해）， 3.85-3.80 （ 別）， 2.19-2.17 （ 내）， 2.01- 1.97（111, 1\｛）, 1.45細， 예） 실시예 10: 1-（트랜스- 3-（（5 -클로로- 2-（（1 -사이클로프로필-：내- 피라졸- 4 -일）아미노）-刀卜피롤로［2，3성］피리미딘- 4 -일）옥시）-4 - 플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -
Figure imgf000023_0004
Figure imgf000023_0003
상기 실시예 1에서 2 , 4 -디클로로-개-피롤로［2 , 3-則피리미딘 대신 2 , 4, 5 -트리클로로-개-피롤로［2, 3-（1］피리미딘을 사용하고, 1 -에틸- 111- 피라졸- 4 -아민 대신 1 -사이클로프로필-대-피라졸- 4 -아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예、1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 18.0 하였다.
Figure imgf000023_0005
）301）） 6 8.03 , 1 ， 7.55（ 내）, 6.83-6.52
（뇨, 볘）， 6.24-6.15 0， 내）， 6.06-5.74 細， 내）， 5.49-5.46 （ 래）， 5.07-4.98 （111, 내）, 4.31-4.29 細， 別）， 3.85-3.83 （ 別）， 2.25-2.17 細， 내）， 2.02-1.96（뇨， 내）， 1.33-1.28（ 4幻 2019/132562 1»（：1^1{2018/016814
실시예 11: 1-（트랜스- 3-（（5 -클로로- 2-（（3 -메틸이소싸이아졸- 5- 일）아미노）- -피롤로［2 ,3-則피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔 -1 -온의 제조
Figure imgf000024_0001
상기 실시예 1에서 2,4 -디클로로-개-피롤로［2, 3-（1］피리미딘 대신 2,4 -디클로로-개-피롤로［2, 3ᅳ（1］피리미딘- 5 -카르보니트릴을 사용한 . 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 15.4 （수율: 60.5%）을수득하였다.
내■ （500 ¾1¾， 대）301）） 8 8.00-7.99 （ 내）， 7.62-7.60 細， 別），
6.83-6.45 （ 내）， 6. 16-6.00 細， 내）， 5.75-5.40 細， 別）， 5. 15-5.03 （ 2019/132562 1»（：1^1{2018/016814
내）， 4.30-4.13 （111, 해）， 3.86-3.40 （ 해）， 2.19-2.17 細， 내）， 2.03- 1.98（111, 내）， 1.47-1.44細， 抑） 실시예 13: 4-（（트랜스- 1 -아크릴로일- 4 -플루오로피페리딘- 3_ 일）옥시）- 2-（（1 -사이클로프로필-피-피라졸- 4 -일）아미노）-刀 I -피롤로［2,3-
Figure imgf000025_0001
상기 실시예 1에서 2 , 4 -디클로로-개_피롤로［2, 3-（1］피리미딘 대신 2, 4 -디클로로-개_피롤로［2 ,3-（1］피리미딘- 5 -카르보니트릴을 사용하고, 1- 에틸- 피라졸- 4 -아민 대신 1_사이클로프로필시 피라졸- 4 -아민을 사용한 것을제외하고, 상기 실시예 1과동일한공정을수행하여 표제 화합물 17.1 （수율: 52.2%）을수득하였다.
1\{ ■ （500 ¾1¾ , 0）301）） 6 8.04 （ 내）, 7.62-7.57 （ 태）， 6.84-6.47 細， 대）， 6.15-5.96細， 대）, 5.75-5.40 （ 況）， 5.13-5.03 細， 내）， 4.40-3.74 （ 해）， 3.61-3.59 細， 대）， 2.19-2.17 （ 110， 2.01-
1.98（111, 대）， 1.33-1.30（ 센） 실시예 14: 4-（（트랜스- 1 -아크릴로일- 4 -플루오로피페리딘- 3- 일）옥시）- 2-（（1-（2, 2 -디플루오로에틸）-내-피라졸- 4 -일）아미노）-개- 피롤로［2, 3-（1］피리미딘- 5 -카르보니트릴의 제조
Figure imgf000025_0002
상기 실시예 1에서 2 ,4 -디클로로- 7표_피롤로［2 , 3-산］피리미딘 대신 2,4 -디클로로-花-피롤로［2 ,3-則피리미딘- 5 -카르보니트릴을 사용하고， 1 - 에틸- 111-피라졸- 4-아민 대신 1-（2 , 2 -디플루오로에틸）-내ᅳ피라졸- 4 -아민을 2019/132562 1»（：1^1{2018/016814
사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 22.8
Figure imgf000026_0001
（수율: 92.8¾0을수득하였다.
내 ■ （500
Figure imgf000026_0002
00300） 6 8.11 （ 내）， 7.68-7.61 細， 別），
6.83-6.45（ 내）， 6.26-5.95 細， 2¾， 5.76-5.39 細, 태）, 5.10-5.05 （ 내）， 4.61-4.51 （ 3 ， 4.23-4.20 （ 내）， 3.90-3.78 細， 況）， 2.33-
2.19細， 대）， 2.01-1.97細， 1 실시예 15: 1-（시스- 3-（（2（（1 -에틸-내-피라졸- 4 -일）아미노）- 5- 플루오로- 7단_피롤로 [2,3-（1]피리미딘- 4-일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1- 일）프로
Figure imgf000026_0003
상기 실시예 1에서 2,4 -디클로로-개_피롤로 [2 ,3-則피리미딘 대신 2, 4 -디클로로- 5 -플루오로-개_피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘을 사용하고, 트랜스¬ 러트-부틸 -4 -플루오로- 3 -하이드록시피페리딘- 1 -카르복실례이트 대신 시스- 터트-부틸 -4 -플루오로- 3_하이드록시피페리딘- 1 -카르복실레이트를 사용한 것을제외하고， 상기 실시예 1과동일한공정을수행하여 표제 화합물 13.5 빠（수율: 28.1%）을수득하였다.
Figure imgf000026_0004
0）301）） 6 7.98-7.97細， 내）， 7.58-7.57（ 내），
6.82-6.41 細， 別）， 6.18-5.99 （미， 대）， 5.96-5.39 （ 別）， 5.15-5.03 （ 내）， 4.32-4.30 （ 내）， 4.16-4.12 細, 別）， 3.90-3.62 細， 別）， 3.22-
3.21（ 내） , 2.32-2.19細， 대）， 2.03-1.98（ 내）， 1.47-1.44細， 해） 실시예 16: 1-（시스- 3-（（2-（（1-（2,2 -디플루오로에틸）-내-피라졸- 4- 일）아미노）- 5_플루오로-刀 피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4- 플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1 -온의 제조 2019/132562 1»（：1^1{2018/016814
Figure imgf000027_0001
상기 실시예 1에서 2,4 -디클로로-개_피롤로［2, 3- 피리미딘 대신 2,4 -디클로로- 5 -플루오로-
Figure imgf000027_0002
사용하고, 트랜스 러트-부틸 -4 -플루오로- 3 -하이드록시피페리딘- 1 -카르복실례이트 대신 시스- 터트-부틸 _4_플루오로- 3_하이드록시피페리딘- 1 -카르복실레이트를 사용하고 , 1 -에틸-내-피라졸- 4 -아민 대신 1-（2, 2 -디플루오로에틸）- -피라졸- 4 -아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 17.4
Figure imgf000027_0003
（수율: 40.0%）을수득하였다.
Figure imgf000027_0004
5 8.08-8.07 細， 110， 7.65-7.63 （뺘 111），
6.85-6.40 （ ）， 6.18-5.95 （ 래）, 5.77-5.39 細， 2 ， 5.15-5.03 （ 대）， 4.54-4.48 （III, 況）， 4.34-4.29 細， 내）， 3.90-3.80 （ ， ）， 3.64-
3.61 （111, 태）, 3.21-3.20 （ :出） 2.31-2.19（ ¾）, 2.03-1.97 山， 1¾） 실시예 17: 1-（시스- 3-（（2-（（1 -에틸-내-피라졸- 4 -일）아미노）- 5 -메틸- -피롤로.［2,3_크］피리미딘· 4 -일）옥시）_4 -플루오로피페리딘- 1_일）프로프- 2-
Figure imgf000027_0005
상기 실시예 1에서 2,4 -디클로로-개_피롤로［2, 3-리피리미딘 대신 2 ,4-디클로로- 5 -메틸-개-피롤로［2，3ᅳ則피리미딘을 사용하고， 트랜스-터트- 부틸- 4 -들루오로- 3_하이드록시피페리딘- 1 -카르복실레이트 대신 시스-터트- 부틸- 4 -플루오로- 3 -하이드록시피페리딘- 1 -카르복실례이트를 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 15.4 （수율: 33.9%）을수득하였다.
내 ■ （500 mz, 0）301）） 6 7.96 （ 내）， 7.57-7.54 （ 내）， 2019/132562 1»（：1^1{2018/016814
6.89-6.37 （111, 래）， 6.21-5.92 細， 대）， 5.78-5.36 （ 에）， 5. 14-4.98 細， 내）， 4.31-4.30 （ ）， 4.15-4.08 細， 抑）, 3.65-3.62 （ 내）， 3.30- 3.23 （III, 1\{）, 2.25-2.18 （ 태）, 2.02-2.00 （ 내）， 1.46-1.42 ¾， 抑） 실시예 18: 1-（시스- 3-（（2-（（1-（2, 2 -디플루오로에틸）-내-피라졸- 4- 일）아미노）- 5 -메틸- 711-피롤로［2, 3-（1］피리미딘- 4-일）옥시）-4 - 플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0001
상기 실시예 1에서 2, 4 -디클로로-개-피롤로［2, 3-（1］피리미딘 대신 2,4 -디클로로- 5 -메틸-개-피롤로［2,3ᅳ산］피리미딘을 사용하고, 트랜스-터트- 부틸- 4 -플루오로- 3 -하이드록시피페리딘- 1 -카르복실레이트 대신 시스-터트- 부틸- 4 -플루오로- 3 -하이드록시피페리딘- 1 -카르복실레이트를 사용하고 , 1 - 에틸-］고-피라졸- 4 -아민 대신 1-（2, 2 -디플루오로에틸）-내-피라졸- 4 -아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 16.4
Figure imgf000028_0003
（수율: 32.0%）을수득하였다.
^■ （500 ¾， 0）301）） 8 8.07-8.06 細， 내）， 7.64-7.60 細， 내）， 6.89-6.37 細， 래）, 6.22-6. 14 細， 내）， 5.94-5.76 （ 내）， 5.64-5.50 （，!】， 내）， 5.37-5.35 （111, 내）, 5.15-5.06 （ 대）， 4.53-4.47 細， 別）， 4.33- 4.30 （111, 내）, 4.05-4.04 細, 내）， 3.64-3.61 細, 내）， 3.22-3 , 21 細， ）， 2.25-2. 19 細， 센）， 2.03-1.98
Figure imgf000028_0004
실시예 19: 1-（（33,410-3-（（2-（（1 -에틸- 111-피라졸- 4 -일）아미노）- 5 - 메틸-刀1-피롤로［2 , 3-비피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔-：卜온의 제조 2019/132562 1»（：1^1{2018/016814
Figure imgf000029_0001
단계 1） 터트-부틸 （3 ）-3 -（（2 -클로로- 5 -메틸-刀 피롤로 [2,3- （1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1 -카르복실레이트의 제조
터트-부틸 （3 41?）-4 -플루오로- 3 -하이드록시피페리딘- 1- 카르복실레이트（150.0 1地, 0.7 1^101）를 테트라히드로퓨란（3.0 此）에 녹인 후에, 0 에서 소디움 하이드라이드（54.4 1¾， 1.4 1^101）을 가한 후 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물에 2, 4 -디클로로- 5 -메틸-개-피롤로 [2,3- 到피리미딘（138.0 1 , 0.7 11111101）을 가한 후 別1：에서 12시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가한 후, 증류수를 가하여 유기증을 분리하였다. 황산나트륨으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 124.6
Figure imgf000029_0002
（수율: 47.3%）를수득하였다.
1]\ ■ （500 ¾0 ，
Figure imgf000029_0003
8 6.94 （ 내）， 5.56-5.54 （ 내）， 4.96-4.94（111, 내）， 4.55-4.52（ 내）， 4.12-4.06（ 내）， 3.24-2.95細， 別）， 2.33 ， 해）， 2.20-2.16（ 대）， 2.01-1.99（ 내）， 1.34-1.00（ 예） 단계 2） 터트-부틸 （3 410-3-（（2-（（1-에틸-1]1-피라졸-4-일）아미노）- 5 -메틸-개-피롤로 [2， 3- 피리미딘- 4 -일）옥시）- 4 -플루오로피페리딘- 1- 카르복실레이트의 제조
터트-부틸 （3， 4幻-3-（（2 -클로로- 5 -메틸-개-피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘_ 4 -일）옥시）- 4 -플루오로피페리딘- 1 -카르복실례이트（60.0 1雄, 0.2 01101）와 1 - 에틸-대-피라졸- 4 -아민（17.8 1 , 0.2 1^01）에 터트 부탄올（2.0 ）을 가하였다. 트리스（디벤질리딘아세톤）디팔라듐（7.4 1 , 0.01 11111101）， 2- 디사이클로핵실포스피노- 2,4, 6 -트리이소프로필바이페닐（7.6 1犯, 0.02 01）과 포타슘 카보네이트（44.2 0.4 빼01）를 가한 후에， 1501：에서
2~3시간동안교반한후실온으로냉각하였다. 에틸 아세테이트를가한후, 2019/132562 1»（：1^1{2018/016814
증류수를가하여 유기층을분리하였다. 황산나트륨으로처리하여 여과한후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 24.2 （수율: 33.9%）를수득하였다.
^■? （500■, 0¾孤） 6 7.93
Figure imgf000030_0001
7.56 （£ , ， 6.56 ， 1E）, 5.46-5.44 細， 내）， 4.94-4.92 細， 내）， 4.67-4.60 細， 대）， 4. 16-
4.13 （111, ）， 3.98-3.70 細， 1\｛） , 3.15-3.12 細， 내）， 2.96-2.94 細， 내）， 2.34（ 해）， 2.20-2. 17 （ 내）, 2.00-1.96 （ 내）， 1.44-1.00 （ 1211） 단계 3） （1 -에틸-내-피라졸- 4 -일）- 4-（（（3 411）-4- 플루오로피페리딘- 3 -일）옥시）-5 -메틸- 7¾_피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 2 -아민의 제조
터트-부틸 （3 4於-3-（（2-（（1 -에틸-대-피라졸- 4 -일）아미노）- 5 -메틸- 7 _피를로 [2, 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -쓸루오로피페리딘 - 1- 카르복실례이트（24.2 1賊, 0.05 （ ）에 메탄올에 녹여있는 6 염산 용액（2.0 1 ）을 가한 후에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 추가 정제 과정 없이 표제 화합물 19.0
Figure imgf000030_0002
（수율: 100.0%）을 수득하였다. 단계 4） 1-（（3 410-3-（（2-（（1 -에틸-! 피라졸- 4 -일）아미노）- 5메틸- 刀 피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2- 엔- 1 -온의 제조
-（ 1 -에틸-내-피라졸- 4 -일）-4-（（（3 410-4 -플루오로피페리딘- 3- 일）옥시）- 5 -메틸- 711-피롤로 [2,3-비피리미딘- 2 -아민（19.0
Figure imgf000030_0003
0.05 1^101）과 소디움 바이카보네이트（21.0 1 , 0.25 1^101）을 테트라히드로퓨란/증류수（1.5吐 / 0.5此）에 용해 후이에서 아크릴로일 클로라이드（5.0此, 0.05 01）를 가하였다. 반응물을 0!0에서 1시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가한 후, 증류수를 가하여 유기층을 분리하였다. 황산나트륨으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 7.2 （수율: 33.3%）를수득하였다. 2019/132562 1»（그1^1{2018/016814
^ ■? （500 ¾!¾， 0）3湖） 6 7.97 （ 대）, 7.56-7.54 （ 내）, 6.89-6.38 （111, 別）， 6.22-5.92 （미， 110 , 5.79-5.36 （此 래）， 5. 15-4.99 細， III）， 4.33-4.29 （뇨， 내）， 4.16-4.07 細， ）， 3.71-3.63 （ 내）， 3.34- 3.21 （111, 111）, 2.25-2. 19 （ ）， 2.04-2.03 細， 내）， 1.47-1.43 （ 如） 실시예 20: 1_（（35,4¾）-3-（（2-（（1-（2,2-디플루오로에틸）-111_피라졸- 4 -일）아미노）- 5 -메틸-刀卜피톨로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 - 플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 1 -온의 제조
Figure imgf000031_0001
상기 실시예 19에서 1 -에틸- 111-피라졸- 4 -아민 대신 1-（2 , 2- 디플루오로에틸）-내_피라졸- 4 -아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 13.0
Figure imgf000031_0002
（수율: 14.1%）·^· 수득하였다.
111
Figure imgf000031_0003
0）301）） 6 8.09-8.01 （ 내）, 7.69-7.60 細， ）， 6.89-6.37＞， 況）， 6.26-6.14 ， 내）， 6.03-5.77 （ 내）， 5.67-5.50 細， 내）， 5.38-5.33 （ 1 ， 5.15-5.06 細， 내）, 4.54-4.48 （ 別）, 4.35- 4.32 細， 내）， 4.07-4.06 （ 내）， 3.85-3.69 （ 내）， 3.24-3.16 （ 내）， 2.28-2.19細， 411）， 2.04-2.03（ 111） 실시예 21： 1（（3 쌉）-4 -플루오로- 3-（（5 -메틸- 2-（（3- 메틸이소싸이아졸- 5 -일）아미노）-刀！-피롤로 [2， 3-（1]피리미딘- 4- 일）옥시）피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1 -온의 제조
Figure imgf000031_0004
상기 실시예 19에서 1 -에틸- 111-피라졸- 4 -아민 대신 3 - 2019/132562
메틸이소싸이아졸- 5 -아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한공정을수행하여 표제 화합물 16.8
Figure imgf000032_0001
（수율: 36.4%）을수득하였다.
111■（500 mz, 0）3湖） 6 6.89-6.36細， 해）， 6.19-5.89（ 내）, 5.78-5.32 細， ¾0， 5.34-5.11 細， 대）， 4.40-4.37（ 내）， 3.94-3.86 細, 내）， 3.70-3.60 （111, 내）， 3.22-3.18 細， 110 , 2.34 ， 해）， 2.27-2.19 細， 샌）， 2.07-2.01（111, 1 실시예 22： 1-（（3 410-3-（（2-（（1-사이클로프로필-내-피라졸-4- 일）아미노）- 5 -메틸- ?¾-피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 - 플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1 -온의 제조
Figure imgf000032_0002
1 -에틸- 111-피라졸- 4 -아민 대신 1 - 사이클로프로필- 111-피라졸- 4 -아민을 사유한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 16.8 파묘（수율: 36.4%）을 수득하였다.
내■（500 ¾1¾， 幻）3（®） 8 8.01-8.00細， 내）， 7.57-7.53細， ）， 6.88-6.39 （ 如）， 6.21-5.92 （ 내）， 5.79-5.37細， 別）， 5.15-5.04（ 내）, 4.32-4.28 （ 대）， 4.12-3.89 細， 내）， 3.70-3.57 （ 래）， 3.34- 3.23（ 내）， 2.25-2.15細， 4¾ , 2.06-2.02（ 내）， 1.13-1.01細, 썬） 실시예 23： 1-（트랜스- 4 -플루오로- 3-（（2-（이소옥사졸- 4 -일아미노）- 和-피롤로 [ 2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔- 1 -온의 제조
Figure imgf000032_0003
2019/132562 1»（그1^1{2018/016814
단계 1） 2,4 -디클로로- 7-（（2-（트리메틸실릴）에톡시）메틸）-刀卜 피롤로［2, 3-別피리미딘의 제조
2, 4 -디클로로-개-피롤로［2, 3-（1］피리미딘（1.0 5.3 1 01）를 - 디메틸포름아미드（10.0 此）에 녹인 후에, 01：에서 소디움 하이드라이드（234.0 1 , 5.9 1^01）를가한후 30분동안교반하였다. 상기 반응물에
Figure imgf000033_0001
5.9에1\01）을가한후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가한 후, 증류수를 가하여 유기층을 분리하였다. 황산나트륨으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 1.7 8（수율: 100.0%）를수득하였다.
1묘■ （500 ¾1¾， 0）301）） 8 7.66-7.65 細， 내）， 6.73-6.72 細， 대）， 5.62 （ ¾）， 3.58 （ ¾）， 0.91-0.86 細, ¾）， 0.07 （ 에） 단계 2） 트랜스-터트-부틸- 3-（（2 -클로로- 7-（（2- （트리메틸실릴）에톡시）메틸）-개-피롤로［2, 3-則피리미딘- 4 -일）옥시）- 4- 플루오로피페리딘- 1 -카르복실레이트의 제조
트랜스-터트-부틸 -4 -플루오로- 3하이드록시피페리딘- 1- 카르복실레이트（826.6 1犯, 3.8 1^01）을 테트라히드로퓨란（10.0此）에 녹인 후에， 01：에서 소디움 하이드라 4.5때101）를 가한후 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물에 2 ,4 -디클로로- 7-（（2-
（트리메틸실릴）에톡시）메될）-개-피롤로［2, 3-則피리미딘（1.2
Figure imgf000033_0003
3.8 1^101）을 가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가한 후, 증류수를가하여 유기층을분리하였다. 황산나트륨으로처리하여 여과한후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 1.6묘（수율: 83.1¾）를수득하였다.
내 ■ （500 ¾1¾ , »엤-（16） 8 7.59-7.58 （ 대）， 6.60-6.57 （ 내）， 5.56-5.50 細， 別）, 5.17-4.95 （ 2的, 3.88-3.85 （ 태）， 3.78- 3.50 （ ）， 2. 10-2.05 細， 내）， 1.81-1.80 細， 내）， 1.36-1. 10 細, 예）， 0.82-0.81 （ 2幻, 0.06 （ 9¾ 2019/132562 1»（：1^1{2018/016814
단계 3） 트랜스- 2 -클로로- 4-（（4 -플루오로피페리딘- 3-일）옥시）- 711- 피롤로 [2, 3서]피리미딘의 제조
트랜스-터트-부틸- 3-（（2 -클로로- 7-（（2-（트리메틸실릴）에톡시）메틸）_ 7田_피롤로 [2,3세피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -들루오로피페리딘- 1- 카르복실례이트（260.0 ! , 0.5 01）에 메탄올에 녹여있는 6 염산 용액（5.0 ）을 가한 후에 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 농축한 후에 잔사물에 1,4 -디옥산（5.0 ）과 암모니아수（5.0 此）를 가하였다. 실온에서 12시간 교반한후 반응물을 농축하여 추가 정제 과정 없이 표제 화합물 168.5
Figure imgf000034_0001
（수율: 100.（物）을수득하였다. 단계 4） 트랜스- 1-（3-（（2 -클로로-刀ᅡ피롤로 [2,3-到피리미딘- 4- 일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2-엔- 1 -온의 제초
트랜스- 2 -클로로- 4-（（4 -플루오로피페리딘- 3 -일）옥시）-7^1-피롤로 [2 , 3 - （!]피리미딘（160.0 1明, 0.59때1101）와소디움바이카보네
Figure imgf000034_0002
2.96 «01）을 테트라히드로퓨란/증류수（15.0此 / 5.0 ）에 용해 후 0°（：에서 아크릴로일 클로라이드（52.5此, 0.65 ）을가하였다. 반응물을 01：에서 1시간 교반하였다. 에틸아세테이트를 가한 후, 증류수를 가하여 유기층을 분리하였다. 황산나트륨 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 103.6
Figure imgf000034_0003
（수율: 54.0%）를 수득하였다.
Figure imgf000034_0004
8 7.25-7.24細， 내）， 6.80-6.68細， ）， 6.46-6.45 （111, 내）， 6.15-6.11 細， 내）， 5.78-5.5.59 （뇨， 태）， 5.54-5.35 ' （111, 내）， 5.06-4.97 細， 대）， 4.16-4.10 細, 내）， 3.93-3.85 （뇨， 別），
3.76-3,70（ 내）， 2.20-2.15（ ）， 1.98-1.94（ 내） 단계 5） 1-（트랜스- 4-플루오로- 3_（（2-（이소옥사졸- 4 -일아미노）- 711- 피롤로 [2, 3- 피리미딘- 4 -일）옥시）피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1 -온의 제조 트랜스- 1-（3-（（2 -클로로-개-피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 - 플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1 -온（17.9 1收, 0.06 ■。 와 이소옥사졸- 4 -아민（6.6 !¾, 0.06빼01）를 2 -부탄올（2.0此）에 녹였다. 상기 2019/132562 1»（：1^1{2018/016814
반응물에 트리플루오로아세트산（6.9此, 0.07 11111101）를 가한 후, 110 에서 12시간반응시킨 후, 용매를농축하였다. 상기 반응물을메탄올에 녹여있는 7 N 암모니아용액을 가하여 중화시킨 뒤 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 10.5 11¾（수율: 10.2%）를수득하였다.
피■ （500 ¾0½， 0）301）） 6 9. 12 （ 대）, 8.51 （ 내）， 6.92-6.55 （111, ）， 6.30-6.10 （ 2¾， 5.80-5.50 細， 내）， 5.45-5.38 細， 대）， 5. 15-4.92 （111, 내）， 4.20-4. 10 細， 내）， 3.95-3.80 （ 別）， 3.70-3.60 （미，
Figure imgf000035_0002
6.84-6.53 細， 別）， 6.26-6.08 （ 別）, 5.78-5.52 （ 대）， 5.41-5.40 細， 내）， 5.10-5.04 （ 내）, 4.50-4.06 （ 4¾ , 3.89-3.86 （ 내）， 3.55- 3.41（ 111） , 2.19-2.16細， 내）， 1.95-1.93（ 내）， 1.45-1.41細， 해） 실시예 25： 1-（（3 48）-3-（（2-（（1 -에틸-내-피라졸- 4 -일）아미노）-刀1- 피롤로 [2 , 3-（1]피리미 .딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1-
Figure imgf000035_0001
2019/132562 1»（그1^1{2018/016814
상기실시예 1의 화합물을
Figure imgf000036_0001
컬럼을이용하여 분석시간
10.1분에서 표제화합물을수득하였다.
]고■（500 51¾， 抑 3抑） 6 7.98-7.95 （ 대）， 7.57-7.55 細, 내）， 6.84-6.53 （ 別）， 6.26-6.08 （뇨， 別）， 5.78-5.52 （ 1E） , 5.41-5.40 （미， 내）， 5. 10-5.04 （111, 대）， 4.50-4.06 細， 411）, 3.89-3.86 細, 대）, 3.55-
3.50 （111, 내）, 2.19-2. 16 細， 내）， 1.95-1.94（ 내）， 1.45-1.41 細， 3幻 실시예 26： 1-（（3 ）-3-（（5 -클로로- 2-（（1 -에틸- 111-피라졸- 4- 일）아미노）- 711-피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4-일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1_ 일）프로
Figure imgf000036_0002
상기 실시예 1에서 2,4 -디클로로-개-피롤로 [2,3-（1]피리미딘 대신
2,4, 5 -트리클로로-개-피롤로 [2,3-則피리미딘을, 트랜스-터트-부틸 -4- 플루오로- 3 -하이드록시피페리딘- 1 -카르복실레이트 대신 터트-부틸 （3 41?）- 4 -플루오로- 3 -하이드록시피페리딘-;卜카르복실례이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한공정을수행하여 표제 화합물 12.0
Figure imgf000036_0003
（수율: 13.4%）을수득하였다.
^ ■ （500 ¾1¾， 0¾（®） 6 7.98 ， 대）， 7.57-7.56 （ 대）， 6.82-6.40 （ 別）， 6. 18-5.92 （ 내）， 5.76-5.38 細， 래）， 5.15-4.95 （ 대）， 4.38-4.22 細， 내）， 4. 16-4. 10 細, 況）， 3.98-3.72 （ 내）， 3.65-
3.52 （111, 내）， 3.33-3. 15 （ 내）， 2.40-2. 10 （II】， 내）， 2.09-1.92 細， 내）, 1.45-1.40 （ 抑） 실시예 27： 1-（（3 ）-3-（（2-（（1 -에틸-:나卜피라졸- 4 -일）아미노）- 5- 플루오로- 7표-피롤로 [2， 3-則피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔 -1 -온의 제조 2019/132562 1»（：1^1{2018/016814
Figure imgf000037_0001
상기 실시예 1에서 2, 4 -디클로로-개-피롤로 [2, 3- }]피리미 ¾ 대신 2 , 4 -디클로로- 5 -플루오로-개-피롤로 [2 , 3- 1]피리미딘을, 트랜스-터트-부틸- 4 -플루오로- 3 -하이드록시피페리딘- 1 -카르복실레이트 대신 터트-부틸 (3 4幻-4 -플루오로- 3 -하이드록시피페리딘- 1 -카르복실례이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 11.6
Figure imgf000037_0002
(수율: 20.2%)을수득하였다.
111 ■ （500 ¾!¾， 0）3（®） 8 8.00 （£ , 내）， 7.82-7.48 （ 태），
6.85-6.60（ 내）， 6.20-6.03山， 내）， 5.80-5.60細， 내）， 5.50-5.35（ 대）， 5.20-5.00 （111, 내）, 4.20-4.10 （ 別）， 4.09-3.60 （미, ）， 2.33-
2.20（!!!， 대）， 2.00-1.88細， m） , 1.45-1.38（ 抑） 실시예 28: 1-((31?,43)-3-((2-((1 -에틸-내-피라졸- 4 -일)아미노)-刀ᅡ 피롤로 [2, 3- 1]피리미딘- 4 -일 )옥시 )-4 -플루오로피페리딘- 1 -일)프로프- 2 -엔 -1-
Figure imgf000037_0003
디메틸포름아미드 (10.0 )에 녹인 후에， 0 에서 소디움하이드라이드
(234.0 1雄, 5.9 1때01 )을 가한 후 30분간 교반하였다. 상기 반응물에 (2- (클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (1.0 g, 5.9 1^101 )을가한후， 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트를 가한 후， 증류수를 가하여 유기층을 분리하였다. 황산나트륨 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 1.7 g (수율: 100.0%)를수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD30D) 8 7.66-7.65 (m, 1H), 6.73-6.72 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 0.91-0.86 (m, 2H), 0.07 (s, 9H) 단계 2) 터트-부틸 (3R,4S)-3-((2 -클로로- 7-((2-
(트리메틸실릴)에톡시)메틸)- 7H-피를로 [2 , 3-d]피리미딘- 4 -일)옥시 )-4 - 플루오로피페리딘-: L-카르복실례이트의 제조
터트-부틸 (3R, 4S)-4 -플루오로- 3 -하이드록시피페리딘- 1- 카르복실례이트 (0.7 g, 3.1 mmol), 2, 4 -디클로로- 7-( (2 -
(트리메틸실릴)에톡시)메틸)- 7H-피롤로 [2, 3-d]피리미딘 (1.0 g, 3.1 mmol)을 테트라히드로퓨란 (20.0 mL)에 녹인 후에, 0°C에서 세슘카보네이트 (2.1 g, 6.3 mmol)을 가하였다. 110°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물에 에틸아세테이트를 가한 후, 증류수를 가하여 유기층을 분리하였다. 황산나트륨으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로분리하여 표제화합물 0.9 g (수율: 59.6%)를수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD30D) 8 7.38-7,36 (m, 1H), 6.59-6.58 (m, 1H), 5.57-5.46 (m, 3H), 5.13-5.04 (m, 1H), 4.40-4.36 (m, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.16-3.13 (m, 1H), 2.20- 2.18 (m, 1H), 2.00-1.98 (m, 1H), 1.41-1.07 (m, 9H), 0.90-0.86 (m, 2H),
-0.04-0.11 (m, 9H) 단계 3)터트-부틸 (31?,43)-3-((2-클로로-刀卜피롤로[2,3-(1]피리미딘- 4 -일 )옥시 )-4 -플루오로피페리딘- 1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (3R，4S)-3-((2 -클로로- 7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-
7H-피롤로 [2 , 3_d]피리미딘ᅳ 4-일)옥시 )-4 -플루오로피페리딘- 1- 카르복실레이트 (935.0 mg, 1.9 mmol)을 테트라히드로퓨란 (10.0 mL)에 녹인 후， 1,0 M테트라부틸암모늄플루오라이드 (6.6 mL), 에틸렌다이아민 (0.4 mL, 6.6 mmol)을 가하였다. 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물에 에틸아세테이트를 가한 후, 증류수를 가하여 유기층을 분리하였다. 황산나트륨으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 346.6 mg (수율: 50.1%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD30D) 6 7.24-7.23 (m, 1H), 6.52-6.51 (m, 1H), 5.45-5.43 (m, 1H), 5.03-5.00 (m,lH), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.98-3.96 (m,
1H), 3.41-3.38 (m, 1H), 3.20-3.18 (m, 1H), 2.22-2.20 (m, 1H), 1.98-
1.97 (m, 1H), 1.48-1.10 (m, 9H) 단계 4) l-((3R,4S)-3-((2 -클로로- 7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-4- 일)옥시)- 4 -플루오로피페리딘- 1-일)프로프- 2 -엔 -1-온의 제조
터트-부틸 (3R， 4S)-3-( (2 -클로로- 7H-피롤로 [2 , 3-d]피리미딘- 4- 일)옥시)- 4 -플루오로피페리딘- 1-카르복실레이트 (346.3 mg, 0.93 ranol)을 6 N 염산 용액 (5.0 mL)을 가한 후에 실온에서 12시간 교반한 후, 반응물을 농축하였다. 농축 잔사물을 테트라히드로퓨란/증류수 (4.5 mL / 1.5 mL)에 용해한 후， 소디움 바이카보네이트 (390.6 mg, 4.7 mmol)을 가하였다. 30분간교반한후, 0°C에서 아크릴로일 클로라이드 (82.8 uL, 1.02 mmol)을 가하였다. 반응물을실온에서 1시간교반하였다. 에틸아세테이트를가한후， 증류수를가하여 유기증을분리하였다. 황산나트륨으로처리하여 여과한후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 260.0 mg (수율: 86.2%)를수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD30D) 8 7.25-7.24 (m, 1H), 6.85-6.61 (m, 1H), 6.49-6.48 (m, 1H), 6.16-6.04 (m, 1H), 5.76-5.52 (m, 2H), 5.15-5,05 (m, 1H), 4.16-3.85 (m, 3H), 3.66-3.63 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 1H), 2.05-
1.98 (m, 1H) 단계 5) l-((3R,4S)_3-((2-((l-에틸-：LH-피라졸- 4 -일)아미노)- 7H - 피롤로 [2 , 3-d]피리미딘- 4 -일)옥시 )-4 -플루오로피페리딘-:L-일 )프로프- 2 -엔 -1- 온의 제조
l-((3R,4S)-3-((2 -클로로- 7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4- 플루오로피페리딘- 1-일)프로프- 2 -엔 -1-온 (40.0 mg, 0.12 mmol)와 1-에틸 - 1H-피라졸- 4 -아민 (14.4 mg, 0.13 mmol )에 터트-부탄올 (40.0 mL)을가하였다. 트리스 (디벤질리딘아세톤)디팔라듐 (5.6 mg, 0.01 mmol ) , 2 - 디싸이클로핵실포스피노- 2’ ,4’，6 ' -트리이소프로필바이페닐 (5.9 mg, 0.01 rnnol )와 포타슘 카보네이트 (34.0 mg, 0.25 mmol )를 가한 후에, 150°C에서 2~3 시간 교반 후 실온으로 냉각하였다. 에틸아세테이트를 가한 후, 증류수를가하여 유기층을분리하였다. 황산나트륨으로 처리하여 여과한후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 36.8 mg (수율: 74.7%)를수득하였다.
1H NMR (500 MHz , CD30D) 5 7.97 (s , 1H) , 7.57-7.54 (m, 1H) , 6.85-6.43 (m, 2H) , 6.35-6.28 (m, 1H) , 6.27-5.94 (m, 1H) , 5.80-5.35 (m,
2H) , 5.20-5.00 (m, 1H) , 4.40-3.92 (m, 3H) , 3.85-3.60 (tn, 2H) , 3.54- 3.50 (m, 1H) , 2.30-2.15 (m, 1H) , 2.04-1.90 (m, 1H) , 1.50-1.40 (m, 3H) 실시예 29： 1-((3묘,48)-4-플루오로-3-((2-(이소옥사졸-4-일아미노)- 7H-피롤로 [2 , 3-d]피리미딘- 4 -일 )옥시)피페리딘- 1-일)프로프- 2 -엔 -1-온의
Figure imgf000040_0001
상기 실시예 23에서 트랜스-터트-부틸 -4 -플루오로- 3- 하이드록시피페리딘- 1 -카르복실례이트 대신 터트-부틸 (31?,43)-4-플루오로- 3 -하이드록시피페리딘- 1 -카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 23과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 12.0
Figure imgf000040_0002
5.8%)을 수득하였다.
1五■ (500 ， 0)301)) 8 9.11 ( 1¾ , 8.50 ( ， 6.95-6.90 細， 내)， 6.88-6.40 細， 내)， 6.35-6.19 細, 내)， 6.05-5.75 細， 대)， 5.65-5.40 細， 대)， 5.20-5.00 ( 대)， 4.65-4.50 ( 내)， 4.30-4.00 細， )， 3.85-3.65 細， 내)， 3.50-3.40 ( 내)， 2.30-2.15 ( ， 내)， 2.10- 1.90 (!1】， 내)， 1.65-1.55細， 1 2019/132562 1»（그1^1{2018/016814
실시예 30: 1-（데 4¾-4-플루오로- 3-（（2-（（1-（2 -하이드록시에틸）- 피-피라졸- 4 -일）아미노）-刀卜피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔 -1 -온의 제조
Figure imgf000041_0001
상기 실시예 28에서 1 -에틸-대-피라졸- 4 -아민 대신 2-（4 -아미노- 111- 피라졸- 1 -일）에탄- 1 -올을, 터트-부틸 （ 31?, 4）-4 -플루오로- 3- 하이드록시피페리딘- 1 -카르복실레이트 대신 터트-부틸 （3요,410-4 -플루오로- 3 -하이드록시피페리딘- 1 -카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 28과동일한공정을수행하여 표제 화합물 13.7 1¾（수율: 53.3%）을 수득하였다.
Figure imgf000041_0002
0）301＞） 8 8.03-8.02 （ 태）， 7.59-7.57 （ 내）,
6.86-6.44 （111, 別）, 6.30-5.97 （ 別）, 5.80-5.58 （ 내）， 5.45-5.43 細， 내）， 5.18（111， 내）， 4.39-4.04 細， 해）， 3.89-3.44 , 해）， 2.23-2.20 細， 대）, 2.03-1.97 （111, 111） 실시예 31： 1-（（31?, 4¾-4 -플루오로- 3-（（2-（（4 -몰폴리노페닐）아미노）- ?¾-피롤로 [2, 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔·· 1 -온의 제조
Figure imgf000041_0003
상기 실시예 28에서 1 -에틸- 111-피라졸- 4 -아민 대신 4 -몰폴리노아닐린 을사용한 것을제외하고, 상기 실시예 28과동일한공정을수행하여 표제 화합물 10.0
Figure imgf000041_0004
（수율: 34.8%）을수득하였다.
Figure imgf000041_0005
8 7.56-7.54 （ 내）， 6.93-6.92 （ 別）， 2019/132562 1»（：1^1{2018/016814
6.87-6.42 （111, 別）， 6.31-5.97 （ 211）， 5.79-5.52 （ 내）， 5.45-5.42 細， 111）， 5. 12-5.01 細， 내）， 4.36-3.93 （ 내）， 3.83-3.81 （ 510 , 3.75- 3.55 （ 해）， 3.07-3.06 細， 해）， 2.23-2.18 （ 내）， 1.98-1.93 （ 1 실시예 32: 1-（（3요, 45）-4-플루오로- 3-（（2-（（3 -메틸이소싸이아졸- 5- 일）아미노）-刀卜피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）피페리딘- 1 -일）프로프- 2-
Figure imgf000042_0001
상기 실시예 28에서 1 -에틸-대-피라졸- 4 -아민 대신 3- 메틸이소싸이아졸- 5 -아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 28과 동일한공정을수행하여 표제 화합물 11.2
Figure imgf000042_0002
（수율: 45.1%）을수득하였다.
Figure imgf000042_0003
0）301）） 8 6.99-6.98 細， 내）， 6.87-6.44（ 別），
6.38-6.36 （111, 내）, 6.22-5.96 細， 내）， 5.78-5.70 細， 내）， 5.56-5.41 （ 대）, 5.24-5.07 （111, 대）， 4.26-4.23 （ 내）, 3.95-3.77 細, 태）， 3.73- 3.46（111, 내）， 2.34 ， 예）， 2.26-2.22 ， 내）， 2.07-2.05
Figure imgf000042_0004
실시예 33： 1-（（3묘,48）-4 -플루오로- 3-（（2-（（1-（테트라하이드로 -211- 피란- 4 -일）-내_파라졸- 4 -일）아미노）-刀!-피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4- 일）옥시）피폐리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1 -온의 제조
Figure imgf000042_0005
상기 실시예 28에서 1 -에틸-내-피라졸- 4 -아민 대신 1-（테트라히드로- 211-피란- 4 -일）- 1고-피라졸- 4 -아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 28과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 13.0
Figure imgf000042_0006
（수율: 46.2%）을 수득하였다. 2019/132562 1»＜그1/1012018/016814
^■ （500 ¾1¾， 抑 3（®） 8 8.06-8.05 細， 대）， 7.60-7.59 細， 대）， 6.87-6.45 （ 況）， 6.30-5.98 （ 래）， 5.79-5.42 細， 別）， 5. 19-5.02 細， 내）， 4.37-4.31 細， 대）， 4.16-3.67 （ 래）， 3.57-3.50 細， 예）， 2.24- 2. 17 細， 대）， 2. 11-1.96 細, 해）. 실시예 34： 1-（（3묘,4 -3-（（2-（벤조［（!］싸이아졸- 6 -일아미노）- ?¾- 피롤로［2, 3_크］피리미딘- 4-일）옥시）_4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1-
Figure imgf000043_0001
상기 실시예 28에서 1 -에틸- 111-피라졸- 4 -아민 대신 벤조［（!］싸이아졸_ 6 -아민을사용한것을제외하고, 상기 실시예 28과동일한공정을수행하여 표제 화합물 10.3
Figure imgf000043_0002
（수율: 38.1%）을수득하였다.
내■（500 ¾1¾， 0）301）） 6 7.92-7.90細， ）， 7.67-7.64（ 내）， 6.95-6.94 （미，태）， 6.88-6.64 細， ）， 6.36-6.33 細， 내）， 6.25-5.95 （미， 내）, 5.81-5.61 （ 내）， 5.51-5.33 細， 대）， 5.22-5.06 （ 대）， 4.39-
4.16 細, 내）， 3.97-3.51 細, 해）， 2.25-2.17 （
Figure imgf000043_0003
실시예 35： 1-（（31?,43）-3-（（2-（（1-싸이클로프로필-내-피라졸-4- 일）아미노）-게-피롤로［2,3-（1］피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1 - 일）프로프- 2 -엔 -1 -온의 제조
Figure imgf000043_0004
상기 실시예 28에서 1 -에틸-내-피라졸- 4 -아민 대신 1 - 싸이클로프로필-；내-피라졸- 4 -아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시 예 28과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 15.0 （수율: 37.4%）을 2019/132562 1»（：1^1{2018/016814
수득하였다.
^ ■ （500 패 0）3（®） 6 8.02 （ 내）, 7.54-7.53 （미， 내）， 6.87-6.45 （111, 別）， 6.30-5.99 細， 래）， 5.79-5.56 （미， 내）， 5.47-5.33 （ 내）， 5.20-5.03 （111, 내）， 4.36-4. 13 （ 내）， 3.98-3.53 細， 4 ， 2.23- 2.15 （III, 대）， 2.01-1.99 細， 내）， 1.42-1.23 ， 해） 실시예 36: 1-（（33,410-4 -플루오로- 3-（（2-（（1-（피페리딘- 4-일）-！｝1_ 피라졸- 4 -일）아미노）-刀ᅡ피를로 [2 , 3-則피리미딘- 4 -일）옥시）피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔 -1 -온의 제조
Figure imgf000044_0001
단계 1） 터트-부틸 4-（4-（（4-（（（3 410-1 -아크릴로일- 4- 플루오로피페리딘- 3 -일）옥시）-7 «-피롤로 [2， 3-到피리미딘- 2 -일）아미노）-! 11- 피라졸- 1 -일）피페리딘- 1 -카르복실레이트의 제조
상기 실시예 28에서 1 -에틸-：出-피라졸- 4 -아민 대신 터트-부틸 4-（4- 아미노-내_피라졸- 1 -일）피페리딘- 1 -카르복실례이트를， 터트-부틸 （3 43）_ 4 -플루오로- 3 -하이드록시피페리딘- 1 -카르복실레이트 대신 터트-부틸
（3 410-4 -플루오로- 3 -하이드록시피페리딘- 1 -카르복실례이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 28과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 424.8 11 （수율: 47.8%）을수득하였다.
^ ■ （500 ¾1¾， 0）301）） 6 8.02 （ 111）， 7.59-7.57 （ 내），
6.85-6.40（ 태）， 6.30-5.97細， 태）， 5.80-5.33（ 別）， 5.20-4.94細， 내）， 4.38-4.04 細， 센）， 4.00-3.47 細， ）， 3.00-2.80 細， 別）, 2.28- 2.15（III, 내）， 2.10-2.00細， 3¾， 1.90-1.80（ ）， 1.46（ 애） 단계 2） 1_（（33, ）-4_플루오로- 3-（（2-（（1-（피페리딘- 4-일）-！ 11- 피라졸- 4 -일）아미노）-刀1-피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔 -1 -온의 제조 0 2019/132562 1»（그1^1{2018/016814 터트-부틸 4_（4~（（4-（（（3 ,41?）-1 -아크릴로일- 4 -플루오로피페리딘- 3_ 일）옥시）-개_피롤로 [2 , 3 -到피리미딘- 2 -일）아미노）-;내-피라졸- 1- 일）피페리딘- 1 -카르복실례이트（214.0 1¾， 0.4 1^01）에 트리플루오로아세트산（295.5此）를 가한후에 실온에서 4시간 교반하였다. 반응물을 농축한 후에 에틸아세테이트를 가한 후, 증류수를 가하여 유기층을 분리하였다. 황산나트륨 처리하여 여과한후 감압농축하여 표제 화합물 173.4
Figure imgf000045_0001
（수율: 98.8%）를수득하였다.
내 ■ （500 ¾!¾， 0¾01）） 6 8.04
Figure imgf000045_0002
내）， 7.70-7.45 細， 내），
6.95-6.40 （ 別）， 6.38-6.25 細， 내）， 6.24-5.95 細， 내）， 5.80-5.35 （ 래）， 5.20-5.00 （ 대）， 4.50-4.40 （미， 내）， 4.35-3.90 細， 別）， 3.85- 3.60 細， 別）， 3.58-3.30 （ 에）， 3.23-3. 10 （ 別）， 2.35-2.15 細, 해）， 2.08-1.90 （111, 2 실험예 1：그能3및 ^효소의 활성 저해시험
상기실시예에서 제조한화합물에 대하여—글로 ½10）플랫폼상의
Figure imgf000045_0004
, , ， ’
111012 및 50 £）17）으로 희석하고（:그能3: 반응 당최종농도 4 ¾ / ^11： 반응 당 최종 농도 8 1塔） 96 웰 플레이트에 첨가하였다. 앞서 제조한 실시예의 화합물은최종적으로 1% 60수용액이 되게 처리하였으며 , 총 25 此의 반응물중시꾸0能3: 최종농도 5溫 /附 : 최종농도 10 ）및 0.2
Figure imgf000045_0003
함유하는기질 칵테일을 96 웰 플레이트에 첨가함으로써， 효소적 반응을 개시시켰다. 1시간의 항온 처리（3010） 후, 동등한 부피（반응 당 25 此）의 3 글로犯10）를첨가하고, 실온에서 40분동안항온처리（30°0하였다. 이어서, 카이네이즈 검출 시약（반응 당 50 ）을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 항온 처리（30°0하였다. 새므 글로 ½10） 카이네이즈 어세이 키트 설명서에 따라 화학 발광법에 의해 카이네이즈 활성을 측정하고, 본 발명에 따른 화합물의 저해 활성을 계산하였다. 각 화합물의 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀을 이용하였으며, 1（:50 값은 시그마플롯（ 3?100 소프트웨어에 의해 계산하였으며, 상기 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 또한， 비교를 위하여，
Figure imgf000046_0001
및 1 11 11比도 같은 방법으로 평가하였다.
【표 1】
Figure imgf000046_0002
실험예 2： JAK3-Mediated Cel l Assay（HT-2/IL-2 Assay）
상기 실시예에서 얻어진화합물에 대하여 HT-2세포에서 IL-2자극에 의하여 유도되는 STAT5 인산화의 시험관내 분석을 통하여 세포수준에서의 JAK3카이네이즈에 대한저해 활성을측정하였다. 구체적으로 STAT5인산화 2019/132562 1»（：1^1{2018/016814
분석은 財卵® 1)!10513}10-況 50打694) 어세이 키트 (이此比, 64紅5표이를 사용하였고， 시스바이오사 (이此比)로부터 구입하였다. . 1紅-2 세포를 성장인자가없는배지에서 2시간동안배양하였다. 배양된 1^-2세포는 96- 1플레이트에 2.5>< 105 06113八611의 밀도가되도록 50 씩 분주하였다. 앞서 제조한 실시예의 화합물은 최종적으로 0.3% 1엤 수용액이 되도록 제조하여， 1任-2 세포에 30분 동안 처리하였다. 화합물 처리 후 -2룰 최종적으로 20 1¾/ 의 농도가 되도록 제조하여, ^-2 세포에 10분 동안 처리하였다. 이어서 버퍼를 30분 동안처리하여 세포를 파쇄하였다. 肝卵® 曲애曲 況 크 어세이 키트 설명서에 따라 況 5 인산화 정도를 측정하고, 본발명에 따른화합물의 저해 활성을 계산하였다. 각화합물의 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀을 이용하였으며, 1050 값은 시그마플롯 ( 크미야)소프트웨어에 의해 계산되었다.
【표 2】
Figure imgf000047_0001

Claims

2019/132562 1»（：1^1{2018/016814 【특허청구범위】 【청구항 11 하기 화학식 1로 표시되는 화합물， 또는 이의 약학적으로 허용 가능한염:
[화학식 1]
Figure imgf000048_0001
상기 화학식 1에서，
은 피라졸릴, 이소옥사졸릴， 이소싸이아졸릴， 페닐, 또는 벤조싸이아졸릴이고, 여기서상기 ¾은비치환되거나또는 ¾로치환되고, ¾는 01-5 알킬， 01-5 할로알킬 , 03-6 사이클로알킬， 01-5 하이드록시알킬， 몰폴리노, 테트라하이드로피라닐 , 또는피페리디닐이고,
¾는수소, 01-5알킬,할로겐,또는시아노이다.
【청구항 2】
제 1항에 있어서，
¾는 메틸， 에틸, 프로필， 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸 , 네오펜틸 , 플루오로메틸 , 디플루오로메틸 , 트리플루오로메틸， 2 - 플루오로에틸 , 2， 2 -디플루오로에틸， 2， 2 , 2 -트리플루오로에틸 , 사이클로프로필， 사이클로부틸 , 사이클로펜틸， 사이클로핵실 , 하이드록시메틸 , 2 -하이드록시에틸 , 몰폴리노, 테트라하이드로피라닐 , 또는 피페리디닐인,
화합물, 또는이의 약학적으로허용가능한염.
【청구항 3】
제 1항에 있어서, 2019/132562 1»（：1^1{2018/016814
¾는수소， 메틸, 에틸， 프로필, 이소프로필, 부틸， 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는시아노인，
화합물, 또는이의 약학적으로허용가능한염.
【청구항 4】
제 1항에 있어서,
상기 화학식 1은하기 화학식 1-1로표시되는,
화합물, 또는이의 약학적으로허용가능한염:
[화학식 1-1]
Figure imgf000049_0001
상기 화학식 1-1에서,
¾및 ¾는제 1항에서 정의한바와같다.
【청구항 5]
제 1항에 있어서，
상기 화학식 1은하기 화학식 1-2로표시되는,
화합물， 또는이의 약학적으로허용가능한염 :
[화학식 1-2]
Figure imgf000049_0002
상기 화학식 1-1에서, 2019/132562 1»（：1^1{2018/016814
¾및 ¾는제 1항에서 정의한바와같다.
【청구항 6】
제 1항에 있어서,
상기 화학식 1로표시되는화합물은，
1） 1-（트랜스- 3-（（ 2-（（ 1 -에틸- 111-피라졸- 4 -일）아미노） -개- 피롤로 [2， 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔- 1 -온,
2） 1-（트랜스- 3-（（2-（（1-（2,2 -디플루오로에틸） -내피라졸- 4- 일）아미노）- ?¾-피롤로 [2,3세피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔 -1 -온’
3） 1-（트랜스- 3-（（2-（（1 -사이클로프로필-내-피라졸- 4- 일）아미노）- 피롤로 [2 , 3-到피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔 -1 -온’
4） 1-（시스- 3_（（2ᅳ（（1 -에틸- 111-피라졸- 4_일）아미노）- 7¾- 피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔_
1 -온，
5） 1-（（33 , 41?）-3-（（2-（（ 1 -에틸- 111-피라졸- 4 -일）아미노）-개- 피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔- 1 -온，
6） 1-（（35 , 4幻-3-（（2-（（ 1-（2， 2 -디플루오로에틸）-내-피라졸- 4- 일）아미노）-개_피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔- 1-온，
7） 1-（（33,4묘）_4 -플루오로- 3-（（2-（（3 -메틸이소싸이아졸- 5- 일）아미노）-개_피롤로 [2, 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）피페리딘- 1 -일）프로프- 2- 엔- 1_온,
8） 1-（（3 41?）-3-（（2-（（1 -사이클로프로필-내-피라졸- 4- 일）아미노）-개-피롤로 [2 , 3-則피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔 -1 -온，
9） 1-（트랜스- 3-（（ 5 -클로로- 2-（（ 1ᅳ에틸-내-피라졸- 4 -일）아미노）- 2019/132562 1»（：1^1{2018/016814
개-피롤로 [2 , 3몌피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2- 엔- 1 -온,
10） 1-（트랜스- 3-（（5 -클로로- 2-（（ 1 -사이클로프로필-；내-피라졸- 4- 일）아미노）-개-피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔 -1 -온,
11） 1-（트랜스- 3-（（5 -클로로- 2-（（3 -메틸이소싸이아졸- 5- 일）아미노）-개_피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔 -1 -온，
12） 4-（（트랜스- 1 -아크릴로일- 4 -플루오로피페리딘- 3 -일）옥시）- 2- （（ 1 -에틸-대-피라졸- 4 -일）아미노）-개_피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘ᅳ 5- 카르보니트릴，
13） 4-（（트랜스- 1 -아크릴로일- 4 -플루오로피페리딘- 3 -일）옥시）-2 - （（1 -사이클로프로필- 111-피라졸- 4 -일）아미노）- 711-피롤로 [2 , 3_<1]피리미딘- 5_ 카르보니트릴,
14） 4-（（트랜스- 1 -아크릴로일- 4 -플루오로피페리딘- 3 -일）옥시）- 2-
（（1-（2, 2 -디플루오로에틸）-1}]-피라졸- 4 -일）아미노）-刀1_피롤로 [2 , 3 - 到피리미딘- 5 -카르보니트릴 ,
15） 1-（시스- 3 -（（ 2-（（ 1 -에틸- 피라졸- 4 -일）아미노） -5 -플루오로- 개-피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2- 엔- 1 -온,
16） 1-（시스- 3-（（2-（（1-（2,2 -디플루오로에틸）-내_피라졸- 4- 일）아미노）- 5 -플루오로- 7¾_피롤로 [2, 3_（1]피리미딘- 4_일）옥시）-4 - 플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1 -온 ,
17） 1-（시스- 3-（（2-（（ 1 -에틸- 피라졸- 4 -일）아미노）- 5 -메틸- - 피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔-
1 -온,
18） 1-（시스- 3-（（2-（（1-（2,2 -디플루오로에틸）-대-피라졸- 4- 일）아미노）- 5 -메틸- 피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 - 플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1 -온 ,
19） 1-（（3 410-3-（（2-（（1 -에틸-내-피라졸- 4 -일）아미노）- 5 -메틸- 2019/132562 1»（그1^1{2018/016814
7¾-피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2- 엔- 1 -온，
20） 1-（（3 41?）스3-（（2-（（1-（2 ,2 -디플루오로에틸）-내_피라졸- 4- 일）아미노）- 5ᅳ메틸-게-피를로 [2, 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4~
플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1 -온，
21） 1-（（33,4묘）-4-플루오로-3-（（5_메틸- 2-（（3_메틸이소싸이아졸- 5 -일）아미노）-개_피롤로 [2,3 -到피리미딘- 4 -일）옥시）피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1 -온,
22） 1-（（3 4^ -3-（（2-（（ 1 -사이클로프로필-대-피라졸- 4- 일）아미노）- 5 -메틸- 피롤로 [2, 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）- 4- 플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1 -온 ,
23） 1-（트랜스- 4 -플루오로- 3 -（（ 2-（이소옥사졸- 4 -일아미노） -개_ 피롤로 [2, 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔-；卜온，
24） 1-（에 410-3-（（2-（（1 -에틸- 1묘_피라졸 -일）아미노）- 711- 피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 - 1 -온,
25） 1-（（33,43）-3-（（2-（（1-에틸-1}1-피라졸-4-일）아미노）-개- 피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔- 1 -온,
26） 1-（（3 410-3-（（5 -클로로- 2-（（1 -에틸-내-피라졸- 4- 일）아미노）-刀1_피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔 -1 -온 ,
27） 1-（（3 410-3-（（2-（（1 -에틸- -피라졸- 4 -일）아미노）- 5- 플루오로-개-피롤로 [2 , 3세피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1ᅳ 일）프로프- 2 -엔 -1 -온,
28） 1-（에 43）-3-（（2-（（ :卜에틸- 1표_피라졸- 4 -일）아미노）- 7묘- 피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔- 1 -온，
29） 1_（（3모，45） -4-플루오로- 3 -（（ 2-（이소옥사졸- 4 -일아미노） -저- 피롤로 [2 ,3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1 -온， \¥0 2019/132562 1»（：1^1{2018/016814
30） 1_（（35 , 410_4 -플루오로- 3-（（2-（（ 1-（2 -하이드록시에틸
Figure imgf000053_0001
피라졸- 4 -일）아미노）- 피롤로 [2, 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔 -1 -온,
31） 1-（（31?, 43）_4 -플루오로- 3_（（2-（（4몰폴리노페닐）아미노）-개_ 피롤로 [2, 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1 -온 ,
.32） 1_（（3요, 43）-4플루오로- 3-（（2-（（3_메틸이소싸이아졸- 5- 일）아미노）-개_피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）피페리딘- 1 -일）프로프- 2- 엔- 1 -온，
33）
Figure imgf000053_0002
-（테트라하이드로- 211-피란_ 4 -일）-：내ᅳ피라졸- 4 -일）아미노）-개_피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4- 일）옥시）피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1 -온，
34） 1-（（3묘,45）-3-（（2-（벤조 [則싸이아졸- 6 -일아미노）-개_
피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔- 1 -온，
35） 1-（（3묘,此）-3-（（2-（（1 -싸이클로프로필- 111-피라졸- 4- 일）아미노）-刀ᅡ피롤로 [2， 則괴리미딘- 4 -일）옥시）-4 -플루오로피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔 -1 -온， 및
36） 1_（（35, 4묘） -4 -플루오로- 3 -（（ 2-（（ 1-（피페리딘-· 4 -일）-1묘_ 피라졸- 4 -일）아미노） -7¾-피롤로 [ 2 , 3-（1 ]피리미딘- 4 -일）옥시）피페리딘 - 1- 일）프로프- 2 -엔 -1 -온
으로구성되는군으로부터 선택되는어느하나인것을특징으로하는, 화합물, 또는이의 약학적으로허용가능한염.
【청구항 7]
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 염증성 질환， 자가면역 질환, 증식성 질환, 과다증식성 질환, 면역학적으로 매개된 질환， 암， 또는 종양의 예방또는 치료용약학적조성물.
PCT/KR2018/016814 2017-12-28 2018-12-28 카이네이즈 저해제로서의 옥시-플루오로피페리딘 유도체 WO2019132562A1 (ko)

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