JPWO2011078413A1 - 7員環化合物並びにその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
Description
1)細胞外マトリクスの分解(非特許文献3参照)およびコラーゲンの生成作用(非特許文献4参照)。
2)マトリックスメタロプロテアーゼの活性化(非特許文献5および非特許文献6参照)。
3)サイトカインの遊離、活性化。例えば、潜在型TGFβ1の細胞外マトリクスからの切り出し(非特許文献7参照)、潜在型TGFβ1の活性型TGFβ1への活性化(非特許文献8参照)やIL−1βの活性化(非特許文献9参照)。
4)MCの分化や増殖を引き起こす幹細胞増殖因子(SCF)の活性化(非特許文献10参照)。
5)LDLのアポリポ蛋白質Bの分解(非特許文献11参照)およびHDLのアポリポ蛋白質Aの分解(非特許文献12参照)。
6)ビッグエンドセリンから31アミノ酸残基からなる生理活性ペプチド(ET(1−31))への変換(非特許文献13および非特許文献14参照)。
心筋梗塞:非特許文献23参照および非特許文献24参照、
不整脈:非特許文献25参照、
腹部大動脈瘤:非特許文献26および非特許文献27参照、
血管再狭窄:非特許文献28参照、
血管脂質沈着:非特許文献29参照、
糖尿病:非特許文献30参照、
腎症:非特許文献31参照、
繊維症:非特許文献32および非特許文献33参照、
手術後臓器癒着:非特許文献34参照、
緑内障:特許文献1参照、
好酸球増多:特許文献2参照、
アトピー性皮膚炎:非特許文献35参照、
掻痒:非特許文献36参照、
喘息:非特許文献37参照、
腸炎:非特許文献38参照。
ここで、前記Arの基(1)〜(3)は、任意に、
(i)ハロゲン原子、
(ii)ニトロ、
(iii)シアノ、
(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、
(v)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルケニル、
(vi)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルキニル、
(vii)C3〜C6シクロアルキル、
(viii)ヒドロキシル、
(ix)ハロゲン原子、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルコキシ、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−C7〜C16アラルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルカルバモイル、カルボキシルおよびC1〜C6アルコキシ−カルボニルから選ばれる1〜3個の基または1〜13個の重水素原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ、
(x)C1〜C5アルキレンジオキシ、
(xi)ハロゲン原子、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルコキシ、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−C7〜C16アラルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルカルバモイル、カルボキシルおよびC1〜C6アルコキシ−カルボニルから選ばれる1〜3個の基または1〜13個の重水素原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキルチオ、
(xii)アミノ、
(xiii)モノ−C1〜C6アルキルアミノ、
(xiv)ジ−C1〜C6アルキルアミノ、
(xv)5〜6員環状アミノ、
(xvi)C1〜C6アルキル−カルボニル、
(xvii)カルボキシル、
(xviii)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、
(xix)カルバモイル、
(xx)チオカルバモイル、
(xxi)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、
(xxii)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、
(xxiii)5〜6員環状アミノカルボニル、
(xxiv)スルホ、
(xxv)C1〜C6アルキルスルホニル、
(xxvi)C1〜C6アルコキシ−カルボニル−アミノ、
(xxvii)C1〜C6アルキル−カルボニル−アミノ、
(xxviii)モノ−またはジ−C1〜C6アルキルアミノ−カルボニル−アミノ、
(xxix)アミノスルホニル、および
(xxx)モノ−またはジ−C1〜C6アルキル−アミノスルホニルから成る群から選ばれる1〜5個の基、または
(xxxi)1〜9個の重水素原子で置換されていてもよく、
Xは(1)結合手、(2)1〜12個の重水素原子で置換された、または非置換の、直鎖状または分枝状C1〜C6アルキレン、(3)酸素原子、(4)NR3[ここで、R3は水素原子またはC1〜C6アルキル基を示す]または(5)−S(O)m−[ここで、mは0〜2の整数を表す]を示し、
Zは(1)結合手または(2)CR4R5[ここで、R4およびR5は、それぞれ独立に、
(A)水素原子、
(B)重水素原子、
(C)(i)カルボキシル、(ii)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(iii)フェニル、(iv)ヒドロキシル、(v)C1〜C6アルコキシ、(vi)ハロゲン原子および(vii)C3〜C6シクロアルキルから成る群から選ばれる1〜5個の基または(viii)1〜13個の重水素原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、
(D)(i)ハロゲン原子および(ii)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、アルキル基から成る群から選ばれる1〜5個の基または(iii)1〜11個の重水素原子で置換された、または非置換の、C3〜C6シクロアルキル、
(E)COOR6(ここで、R6は水素原子またはC1〜C6アルキルを示す)または、
(F)CONR7R8(ここで、R7およびR8は、それぞれ独立に、
(a)水素原子、
(b)(i)ハロゲン原子、(ii)C3〜C6シクロアルキル、(iii)カルボキシル、(iv)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(v)C1〜C6アルキル−カルボニル、(vi)カルバモイル、(vii)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(viii)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル(ix)C6〜C12アリールおよび(x)C1〜C10ヘテロアリールから成る群から選ばれる基で1〜3個置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、
(c)C6〜C14芳香族炭化水素基、
(d)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜8員の芳香族複素環基または
(e)上記の芳香族複素環とC6〜C14芳香族炭化水素環基とが縮合して形成された2環性または3環性の縮合多環基を示し、ここで前記基(c)〜(e)は、任意に、(i)ハロゲン原子、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、(v)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルケニル、(vi)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルキニル、(vii)C3〜C6シクロアルキル、(viii)ヒドロキシル、(ix)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ、(x)C1〜C5アルキレンジオキシ、(xi)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキルチオ、(xii)アミノ、(xiii)モノ−C1〜C6アルキルアミノ、(xiv)ジ−C1〜C6アルキルアミノ、(xv)5〜6員環状アミノ、(xvi)C1〜C6アルキル−カルボニル、(xvii)カルボキシル、(xviii)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(xix)カルバモイル、(xx)チオカルバモイル、(xxi)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xxii)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xxiii)C6〜C10アリール−カルバモイル、(xxiv)C1〜C10ヘテロアリール−カルバモイル、(xxv)スルホ、(xxvi)C1〜C6アルキルスルホニル、(xxvii)アミノスルホニルおよび(xxviii)モノ−またはジ−C1〜C6アルキルアミノスルホニルから成る群から選ばれる1〜5個の基または(xxix)1〜9個の重水素原子で置換されていてもよい)]を示し、
Wは(1)水素原子、(2)C6〜C14芳香族炭化水素基、(3)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜8員の芳香族複素環基、(4)上記の芳香族複素環とC6〜C14芳香族炭化水素環とが縮合して形成された2環性または3環性の縮合多環基または(5)重水素原子を示し、
ここで、前記Wの基(2)〜(4)は、任意に、(i)ハロゲン原子、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)ハロゲン原子、アミノ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノおよびカルボキシルから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、(v)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルケニル、(vi)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルキニル、(vii)C3〜C6シクロアルキル、(viii)ヒドロキシル、(ix)ハロゲン原子、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、アミノおよびモノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ、(x)C1〜C5アルキレンジオキシ、(xi)ハロゲン原子、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、アミノおよびモノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキルチオ、(xii)アミノ、(xiii)モノ−C1〜C6アルキルアミノ、(xiv)ジ−C1〜C6アルキルアミノ、(xv)5〜6員環状アミノ、(xvi)C1〜C6アルキル−カルボニル、(xvii)カルボキシル、(xviii)ハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(xix)ハロゲン原子で置換された、または非置換の、C7〜C16アラルキルオキシ−カルボニル、(xx)カルバモイル、(xxi)ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルボキシル、C1〜C6アルコキシ、アミノおよびモノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xxii)ヒドロキシルで置換された、または非置換の、ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xxiii)C1〜C6アルコキシカルボニルで置換された、または非置換の、5〜6員環状アミノカルボニル、(xxiv)C6〜C10アリール−カルバモイル、(xxv)C1〜C10ヘテロアリールカルバモイル、(xxvi)C7〜C16アラルキル−カルバモイル、(xxvii)C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルカルバモイル、(xxviii)N−C1〜C6アルキル−N−C6〜C12アリール−カルバモイル、(xxix)C3〜C6シクロアルキル−カルバモイル、(xxx)スルホ、(xxxi)C1〜C6アルキルスルホニル、(xxxii)C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、(xxxiii)C1〜C6アルキルで置換された、または非置換の、C6〜C12アリールスルホニルアミノ、(xxxiv)C1〜C10ヘテロアリールスルホニルアミノ、(xxxv)C1〜C6アルコキシ−カルボニル−アミノ、(xxxvi)C1〜C6アルキル−カルボニル−アミノ、(xxxvii)モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノ−カルボニル−アミノ、(xxxviii)C6〜C12アリール、(xxxix)C1〜C10ヘテロアリール、(xl)C6〜C10アリールオキシ、(xli)C1〜C10ヘテロアリールオキシ、(xlii)C7〜C16アラルキルオキシ、(xliii)C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルオキシ、(xliv)アミノスルホニル、(xlv)モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキル−アミノスルホニル、(xlvi)C7〜C16アラルキルオキシ−カルバモイルおよび(xlvii)C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルオキシ−カルバモイルから成る群から選ばれる1〜5個の基または(xlviii)1〜9個の重水素原子で置換されていてもよく、
R1は
(1)水素原子、
(2)1〜3個の(i)ハロゲン原子または(ii)C3〜C6シクロアルキル、または(iii)1〜13個の重水素原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、
(3)1〜3個の(i)ハロゲン原子または(ii)C3〜C6シクロアルキル、または(iii)1〜11個の重水素原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルケニル、
(4)1〜3個の(i)ハロゲン原子または(ii)C3〜C6シクロアルキル、または(iii)1〜9個の重水素原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルキニル、
(5)1〜3個の(i)ハロゲン原子または(ii)C3〜C6シクロアルキル、または(iii)1〜11個の重水素原子で置換された、または非置換の、C3〜C6シクロアルキルを示し、
R2は(1)OR9または(2)NR10R11
(ここでR9、R10およびR11は、それぞれ独立に、
(A)水素原子、
(B)C1〜C6アルキル、
(C)C2〜C6アルケニル、
(D)C2〜C6アルキニル、
(E)C3〜C6シクロアルキル
(F)C6〜C14芳香族炭化水素基、
(G)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜8員の芳香族複素環基または
(H)上記の芳香族複素環基とC6〜C14芳香族炭化水素環とが縮合して形成された2環性または3環性の縮合多環基を示し、
ここで前記(B)〜(E)の基は、任意に、(i)ハロゲン原子、(ii)C3〜C6シクロアルキル、(iii)ヒドロキシル、(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ、(v)アミノ、(vi)モノ−C1〜C6アルキルアミノ、(vii)ジ−C1〜C6アルキルアミノ、(viii)5〜6員環状アミノ、(ix)カルボキシル、(x)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(xi)C1〜C6アルキル−カルボニル、(xii)カルバモイル、(xiii)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xiv)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル(xv)C6〜C12アリールおよび(xvi)C1〜C10ヘテロアリールから成る群から選ばれる1〜3個の基または(xvii)1〜13個の重水素原子で置換されていてもよく、また、前記(F)〜(H)の基は、任意に(i)ハロゲン原子、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、(v)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C3〜C6シクロアルキル、(vi)ヒドロキシル、(vii)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ、(viii)アミノ、(ix)モノ−C1〜C6アルキルアミノ、(x)ジ−C1〜C6アルキルアミノ、(xi)5〜6員環状アミノ、(xii)C1〜C6アルキル−カルボニル、(xiii)カルボキシル、(xiv)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(xv)カルバモイル、(xvi)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xvii)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xviii)C1〜C6アルキルスルホニル、(xix)アミノスルホニルおよび(xx)モノ−またはジ−C1〜C6アルキルアミノスルホニルから成る群から選ばれる1〜5個の基または(xxi)1〜9個の重水素原子で置換されていてもよい)
を示し、
またはR1とR2はそれらが結合している原子と一緒になって5または6員環の複素環を形成してもよい
(ここでR1とR2がそれらが結合している原子と一緒になって形成する5または6員環の複素環は、任意に、
(A)ハロゲン原子
(B)オキソ
(C)ヒドロキシル
(D)C1〜C6アルキル、
(E)C2〜C6アルケニル、
(F)C2〜C6アルキニル、
(G)C3〜C6シクロアルキル
(H)C6〜C14芳香族炭化水素基、
(I)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜8員の芳香族複素環基、および
(J)上記の芳香族複素環基とC6〜C14芳香族炭化水素環とが縮合して形成された2環性または3環性の縮合多環基
から選ばれる1〜3個の基または
(K)1〜6個の重水素原子で置換されていてもよく、
ここで前記(D)〜(G)の基は、任意に、(i)ハロゲン原子、(ii)C3〜C6シクロアルキル、(iii)ヒドロキシル、(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ、(v)アミノ、(vi)モノ−C1〜C6アルキルアミノ、(vii)ジ−C1〜C6アルキルアミノ、(viii)5〜6員環状アミノ、(ix)カルボキシル、(x)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(xi)C1〜C6アルキル−カルボニル、(xii)カルバモイル、(xiii)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xiv)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル(xv)C6〜C12アリールおよび(xvi)C1〜C10ヘテロアリールから成る群から選ばれる1〜3個の基または(xvii)1〜13個の重水素原子で置換されていてもよく、また、前記(H)〜(J)の基は、任意に、(i)ハロゲン原子、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、(v)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C3〜C6シクロアルキル、(vi)ヒドロキシル、(vii)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ、(viii)アミノ、(ix)モノ−C1〜C6アルキルアミノ、(x)ジ−C1〜C6アルキルアミノ、(xi)5〜6員環状アミノ、(xii)C1〜C6アルキル−カルボニル、(xiii)カルボキシル、(xiv)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(xv)カルバモイル、(xvi)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xvii)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xviii)C1〜C6アルキルスルホニル、(xix)アミノスルホニル、および(xx)モノ−またはジ−C1〜C6アルキルアミノスルホニルから成る群から選ばれる1〜5個の基または(xxi)1〜9個の重水素原子で置換されていてもよい)}
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
または式(XIII):
で表される化合物またはその塩を提供する。
上記式(I)中、Arで表される「C6〜C14芳香族炭化水素基」の例としては、単環式または多環式芳香族炭化水素基、より具体的には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、アントリル、フェナントリルなど(好ましくはフェニル、ビフェニル、ナフチルなど、特に好ましくはフェニルなど)の6〜14員の単環式または多環式芳香族炭化水素基などが挙げられる。
(i)ハロゲン原子(例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。)
(ii)ニトロ
(iii)シアノ
(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル(ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、C1〜C6アルキルとしては、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなどが挙げられる。具体例としてはメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、エチル、2,2,2−トリフルオロエチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなど(好ましくはメチル、エチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。)
(vi)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルキニル(ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、C2〜C6アルキニルとしては、例えば2−ブチン−1−イル、4−ペンチン−1−イル、5−ヘキシン−1−イルなどが挙げられる。)
(vii)C3〜C6シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。)
(ix)ハロゲン原子、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルコキシ、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−C7〜C16アラルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルカルバモイル、カルボキシルおよびC1〜C6アルコキシ−カルボニルから選ばれる1〜3個の基または1〜13個の重水素原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ(C1〜C6アルコキシとしては、例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシなどが挙げられる。アルコキシの置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、N−メチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N−ベンジルカルバモイル、N−(2−ピコリル)−カルバモイル、メトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、カルボキシル、重水素原子などが挙げられる。具体例としてはメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、t−ブトキシ、トリフルオロメチルオキシ、トリクロロメチルオキシ、メトキシメチルオキシ、エトキシメチルオキシ、N−メチル−カルバモイルメチルオキシ、N,N−ジメチルカルバモイルメチルオキシ、N−ベンジル−カルバモイルメチルオキシ、N−(2−ピコリル)−カルバモイルメチルオキシ、メトキシカルボニルメチルオキシ、t−ブトキシカルボニルメチルオキシ、カルボキシルメチルオキシなど(好ましくはメトキシ、エトキシ、N−メチル−カルバモイルメチルオキシ、N−ベンジル−カルバモイルメチルオキシ、N−(2−ピコリル)−カルバモイルメチルオキシ、メトキシカルボニルメチルオキシ、t−ブトキシカルボニルメチルオキシ、カルボキシルメチルオキシ、[2H3]メトキシ、[2H5]エトキシ、[2H7]n−プロポキシ、[2H7]i−プロポキシが挙げられる。)
(xi)ハロゲン原子、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルコキシ、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−C7〜C16アラルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルカルバモイル、カルボキシルおよびC1〜C6アルコキシ−カルボニルから選ばれる1〜3個の基または1〜13個の重水素原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキルチオ(C1〜C6アルキルチオとしては、例えばメチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、i−プロピルチオ、n−ブチルチオ、i−ブチルチオ、s−ブチルチオ、t−ブチルチオ、n−ペンチルチオ、n−ヘキシルチオなどが挙げられ、C1〜C6アルキルチオの置換基の例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、N−メチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N−ベンジルカルバモイル、N−(2−ピコリル)−カルバモイル、メトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、カルボキシル、重水素原子などが挙げられる。具体例としてはメチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、i−プロピルチオ、n−ブチルチオ、i−ブチルチオ、t−ブチルチオ、トリフルオロメチルチオ、トリクロロメチルチオ、メトキシメチルチオ、エトキシメチルチオ、N−メチル−カルバモイルメチルチオ、N−ベンジル−カルバモイルメチルチオ、N−(2−ピコリル)−カルバモイルメチルチオ、メトキシカルボニルメチルチオ、t−ブトキシカルボニルメチルチオ、カルボキシルメチルチオ、[2H3]メチルチオ、[2H5]エチルチオ、[2H7]n−プロピルチオ、[2H7]i−プロピルチオなどが挙げられる。)
(xiii)モノ−C1〜C6アルキルアミノ(例えばN−メチルアミノなどが挙げられる。)
(xiv)ジ−C1〜C6アルキルアミノ(例えばN,N−ジメチルアミノなどが挙げられる。)
(xv)5〜6員環状アミノ(例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノなどが挙げられる。)
(xvi)C1〜C6アルキル−カルボニル(例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイルなどが挙げられる。)
(xvii)カルボキシル
(xviii)C1〜C6アルコキシ−カルボニル(例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどが挙げられる。)
(xx)チオカルバモイル
(xxi)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル(例えばN−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイルなどが挙げられる。)
(xxii)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル(例えばN,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイルなどが挙げられる。)
(xxiii)5〜6員環状アミノカルボニル(例えばモルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニルなどが挙げられる。)
(xxv)C1〜C6アルキルスルホニル(例えばメタンスルホニルなどが挙げられる。)
(xxvi)C1〜C6アルコキシ−カルボニル−アミノ(例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノなどが挙げられる。)
(xxvii)C1〜C6アルキル−カルボニル−アミノ(例えばアセトアミド基などが挙げられる。)
(xxviii)モノ−またはジ−C1〜C6アルキルアミノ−カルボニル−アミノ(例えばN−メチルアミノカルボニルアミノなどが挙げられる。)
(xxix)アミノスルホニル
(xxx)モノ−またはジ−C1〜C6アルキル−アミノスルホニル(例えばN−メチルアミノスルホニルなどが挙げられる。)および(xxxi)重水素原子。
(B)重水素原子
(C)(i)カルボキシル、(ii)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(iii)フェニル、(iv)ヒドロキシル、(v)C1〜C6アルコキシ、(vi)ハロゲン原子および(vii)C3〜C6シクロアルキルから成る群から選ばれる1〜5個の基または(viii)1〜13個の重水素原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル(C1〜C6アルキルの例としては、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなどが挙げられる。C1〜C6アルキルの置換基の例としては、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、i−プロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、i−ブトキシカルボニル、s−ブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、フェニル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、t−ブトキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、重水素原子などが挙げられる。)
(D)(i)ハロゲン原子および(ii)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、アルキル基から成る群から選ばれる1〜5個の基または(iii)1〜11個の重水素原子で置換された、または非置換の、C3〜C6シクロアルキル(C3〜C6シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。置換基の例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、[2H3]メチルなどが挙げられる。)
(E)COOR6(R6は水素原子またはC1〜C6アルキルを示す)(具体例としては、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、i−プロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、i−ブトキシカルボニル、s−ブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニルなどが挙げられる。)
(F)CONR7R8(ここで、R7およびR8がそれぞれ独立に示す(a)〜(e)の具体例は次の通りである。)
(a)水素原子
(b)(i)ハロゲン原子、(ii)C3〜C6シクロアルキル、(iii)カルボキシル、(iv)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(v)C1〜C6アルキル−カルボニル、(vi)カルバモイル、(vii)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(viii)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(ix)C6〜C12アリールおよび(x)C1〜C10ヘテロアリールから成る群から選ばれる基で1〜3個置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル(C1〜C6アルキル基の具体例としては、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなどが挙げられる。ここで、C1〜C6アルキル基の置換基(i)〜(x)の例としては、
(i)ハロゲン原子(例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。)
(ii)C3〜C6シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。)
(iii)カルボキシル
(iv)C1〜C6アルコキシ−カルボニル(例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどが挙げられる。)
(v)C1〜C6アルキル−カルボニル(例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイルなどが挙げられる。)
(vi)カルバモイル
(vii)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル(例えばN−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイルなどが挙げられる。)
(viii)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル(例えばN,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイルなどが挙げられる。)
(ix)C6〜C12アリール(例えばフェニル、トリル、キシリル、ビフェニル、ナフチル、インデニルなどが挙げられる。)
(x)C1〜C10ヘテロアリール(例えばチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニルなどが挙げられる。)
(ii)ニトロ
(iii)シアノ
(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル(例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選ばれる1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなど)が挙げられ、具体例としてはメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、エチル、2,2,2−トリフルオロエチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなど(好ましくはメチル、エチル、トリフルオロメチルなど)が挙げられる。)
(v)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルケニル(例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選ばれる1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルケニル(例えばビニル、プロペニル、イソプロペニル、2−ブテン−1−イル、4−ペンテン−1−イル、5−ヘキセン−1−イルなど)が挙げられる。)
(vi)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルキニル(例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選ばれる1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルキニル(例えば2−ブチン−1−イル、4−ペンチン−1−イル、5−ヘキシン−1−イルなど)が挙げられる。)
(vii)C3〜C6シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。)
(viii)ヒドロキシル
(ix)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、t−ブトキシ、トリフルオロメチルオキシ、トリクロロメチルオキシなどが挙げられる。)
(x)C1〜C5アルキレンジオキシ(例えばメチレンジオキシ、エチレンジオキシなどが挙げられる。)
(xi)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキルチオ(例えばメチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、i−プロピルチオ、n−ブチルチオ、i−ブチルチオ、s−ブチルチオ、t−ブチルチオ、n−ペンチルチオ、n−ヘキシルチオ、トリフルオロメチルチオ、トリクロロメチルチオなどが挙げられる。)
(xii)アミノ
(xiii)モノ−C1〜C6アルキルアミノ(例えばN−メチルアミノなどが挙げられる。)
(xiv)ジ−C1〜C6アルキルアミノ(例えばN,N−ジメチルアミノなどが挙げられる。)
(xv)5〜6員環状アミノ(例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノなどが挙げられる。)
(xvi)C1〜C6アルキル−カルボニル(例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイルなどが挙げられる。)
(xvii)カルボキシル
(xviii)C1〜C6アルコキシ−カルボニル(例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどが挙げられる。)
(xix)カルバモイル
(xx)チオカルバモイル
(xxi)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル(例えばN−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイルなどが挙げられる。)
(xxii)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル(例えばN,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイルなどが挙げられる。)
(xxiii)C6〜C10アリール−カルバモイル(例えばN−フェニルカルバモイルなどが挙げられる。)
(xxiv)C1〜C10ヘテロアリール−カルバモイル(例えばN−ピリジルカルバモイルなどが挙げられる。)
(xxv)スルホ
(xxvi)C1〜C6アルキルスルホニル(例えばメタンスルホニルなどが挙げられる。)
(xxvii)アミノスルホニル
(xxviii)モノ−またはジ−C1〜C6アルキルアミノスルホニル(例えばN−メチルアミノスルホニルなどが挙げられる。)および
(xxix)重水素原子。
(ii)ニトロ
(iii)シアノ
(iv)ハロゲン原子、アミノ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノおよびカルボキシルから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル(C1〜C6アルキルとしては、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなどが挙げられ、C1〜C6アルキルの置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、t−ブトキシカルボニルアミノ、カルボキシルが挙げられる。具体例としてはメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、カルボキシルメチル、エチル、2,2,2−トリフルオロエチル、アミノエチル、メトキシカルボニルエチル、t−ブトキシカルボニルアミノエチル、カルボキシルエチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなど(好ましくはメチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニルエチル、アミノエチル、カルボキシルメチルなど)が挙げられる。)
(v)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルケニル(ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、C2〜C6アルケニルとしては例えばビニル、プロペニル、イソプロペニル、2−ブテン−1−イル、4−ペンテン−1−イル、5−ヘキセン−1−イルなどが挙げられる。)
(vi)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルキニル(ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、C2〜C6アルキニルとしては、例えば2−ブチン−1−イル、4−ペンチン−1−イル、5−ヘキシン−1−イルなどが挙げられる。)
(vii)C3〜C6シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。)
(viii)ヒドロキシル
(ix)ハロゲン原子、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、アミノおよびモノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ(C1〜C6アルコキシとしては、例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシなどが挙げられる。アルコキシの置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、アミノ、N−メチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシなどが挙げられる。具体例としてはメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、t−ブトキシ、トリフルオロメチルオキシ、トリクロロメチルオキシ、メトキシメチルオキシ、エトキシメチルオキシなど(好ましくはメトキシ、エトキシ)が挙げられる。)
(x)C1〜C5アルキレンジオキシ(例えばメチレンジオキシ、エチレンジオキシなどが挙げられる。)
(xi)ハロゲン原子、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、アミノおよびモノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキルチオ(C1〜C6アルキルチオとしては例えば、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、i−プロピルチオ、n−ブチルチオ、i−ブチルチオ、s−ブチルチオ、t−ブチルチオ、n−ペンチルチオ、n−ヘキシルチオなどが挙げられ、C1〜C6アルキルチオの置換基の例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、アミノ、N−メチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシなどが挙げられる。具体例としてはメチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、i−プロピルチオ、n−ブチルチオ、i−ブチルチオ、t−ブチルチオ、トリフルオロメチルチオ、トリクロロメチルチオ、メトキシメチルチオ、エトキシメチルチオなどが挙げられる。)
(xii)アミノ
(xiii)モノ−C1〜C6アルキルアミノ(例えばN−メチルアミノなどが挙げられる。)
(xiv)ジ−C1〜C6アルキルアミノ(例えばN,N−ジメチルアミノなどが挙げられる。)
(xv)5〜6員環状アミノ(例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノなどが挙げられる。)
(xvi)C1〜C6アルキル−カルボニル(例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイルなどが挙げられる。)
(xvii)カルボキシル
(xviii)ハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ−カルボニル(例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどが挙げられる。)
(xix)ハロゲン原子で置換された、または非置換の、C7〜C16アラルキルオキシ−カルボニル(例えばベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。)
(xx)カルバモイル
(xxi)ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルボキシル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、および、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル(モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイルとしては、例えばN−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイルなどが挙げられ、モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイルの置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、カルボキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、N−メチルアミノ、N,N−ジメチルアミノなどが挙げられる。)
(xxii)ヒドロキシルで置換された、または非置換の、ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル(例えばN,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−ヒドロキシエチル−N−メチルカルバモイルなどが挙げられる。)
(xxiii)C1〜C6アルコキシカルボニルで置換された、または非置換の、5〜6員環状アミノカルボニル(例えばモルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、t−ブトキシカルボニルピペラジノカルボニルなどが挙げられる。)
(xxiv)C6〜C10アリール−カルバモイル(例えばN−フェニルカルバモイルなどが挙げられる。)
(xxv)C1〜C10ヘテロアリールカルバモイル(例えばN−ピリジルカルバモイルなどが挙げられる。)
(xxvi)C7〜C16アラルキル−カルバモイル(例えばN−ベンジルアミノカルボニルなどが挙げられる。)
(xxvii)C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルカルバモイル(例えばN−ピリジルメチルカルバモイル、N−ピリジルエチルカルバモイルなどが挙げられる。)
(xxviii)N−C1〜C6アルキル−N−C6〜C12アリール−カルバモイル(例えばN−メチル−N−フェニルカルバモイルなどが挙げられる。)
(xxix)C3〜C6シクロアルキル−カルバモイル(例えばN−シクロプロピルカルバモイル、N−シクロヘキシルカルバモイルなどが挙げられる。)
(xxx)スルホ
(xxxi)C1〜C6アルキルスルホニル(例えばメタンスルホニルなどが挙げられる。)
(xxxii)C1〜C6アルキルスルホニルアミノ(例えばメタンスルホニルアミノなどが挙げられる。)
(xxxiii)C1〜C6アルキルで置換された、または非置換の、C6〜C12アリールスルホニルアミノ(例えばベンゼンスルホニルアミノ、メチルベンゼンスルホニルアミノなどが挙げられる。)
(xxxiv)C1〜C10ヘテロアリールスルホニルアミノ(例えばピリジルスルホニルアミノなどが挙げられる。)
(xxxv)C1〜C6アルコキシ−カルボニル−アミノ(例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、t−ブトキシカルボニルアミノなどが挙げられる。)
(xxxvi)C1〜C6アルキル−カルボニル−アミノ(例えばアセトアミドなどが挙げられる。)
(xxxvii)モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノ−カルボニル−アミノ(例えばN−メチルアミノカルボニルアミノ、N−エチルアミノカルボニルアミノなどが挙げられる。)
(xxxviii)C6〜C12アリール(例えば、フェニルなどが挙げられる。)
(xxxix)C1〜C10ヘテロアリール(窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含むC1〜C10ヘテロアリール(例えばピリジル、ピラゾリル、イミダゾリルなど)が挙げられる。)
(xl)C6〜C10アリールオキシ(例えばフェノキシなどが挙げられる。)
(xli)C1〜C10ヘテロアリールオキシ(窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含むC1〜C10ヘテロアリールオキシ(例えばピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ、イミダゾリルオキシなど)が挙げられる。)
(xlii)C7〜C16アラルキルオキシ(例えばベンジルオキシなどが挙げられる。)
(xliii)C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルオキシ(窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含むC1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルオキシ(例えばピリジルメチルオキシ、ピラゾリルメチルオキシ、イミダゾリルメチルオキシなど)が挙げられる。)
(xliv)アミノスルホニル
(xlv)モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキル−アミノスルホニル(例えばN−メチルアミノスルホニルなどが挙げられる。)
(xlvi)C7〜C16アラルキルオキシ−カルバモイル(例えばN−ベンジルオキシカルバモイルなどが挙げられる。)
(xlvii)C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルオキシ−カルバモイル(窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含むC1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルオキシカルバモイル(例えばN−ピリジルメチルオキシカルバモイル、N−ピラゾリルメチルオキシカルバモイル、N−イミダゾリルメチルオキシカルバモイルなど)が挙げられる。)
(xlviii)重水素原子。
(1)水素原子、
(2)1〜3個の(i)ハロゲン原子または(ii)C3〜C6シクロアルキル、または(iii)1〜13個の重水素原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル(ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、C3〜C6シクロアルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられ、C1〜C6アルキルとしては、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなどが挙げられる。具体例としてはメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、[2H3]メチル、[2H5]エチルなどが挙げられる。)
(3)1〜3個の(i)ハロゲン原子または(ii)C3〜C6シクロアルキル、または(iii)1〜11個の重水素原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルケニル(ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、C3〜C6シクロアルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられ、C2〜C6アルケニルとしては例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、2−ブテン−1−イル、4−ペンテン−1−イル、5−ヘキセン−1−イルなどが挙げられる。)
(4)1〜3個の(i)ハロゲン原子または(ii)C3〜C6シクロアルキル、または(iii)1〜9個の重水素原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルキニル(ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、C3〜C6シクロアルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられ、C2〜C6アルキニルとしては、例えば、2−ブチン−1−イル、4−ペンチン−1−イル、5−ヘキシン−1−イルなどが挙げられる。)
(5)1〜3個の(i)ハロゲン原子または(ii)C3〜C6シクロアルキル、または(iii)1〜11個の重水素原子で置換された、または非置換の、C3〜C6シクロアルキル(ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、C3〜C6シクロアルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。)
(A)水素原子
(B)C1〜C6アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなどが挙げられる。)
(C)C2〜C6アルケニル(例えばビニル、プロペニル、イソプロペニル、2−ブテン−1−イル、4−ペンテン−1−イル、5−ヘキセン−1−イルなどが挙げられる。)
(D)C2〜C6アルキニル(例えば2−ブチン−1−イル、4−ペンチン−1−イル、5−ヘキシン−1−イルなどが挙げられる。)
(E)C3〜C6シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。)
(F)C6〜C14芳香族炭化水素基(具体例は前述のArにおける「C6〜C14芳香族炭化水素基」と同じである。好ましい例としては、フェニルが挙げられる。)
(G)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜8員の芳香族複素環基(具体例は前述のArにおける「炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜8員の芳香族複素環基」と同じである。好ましい例としては、ピリジルが挙げられる。)
(H)上記の芳香族複素環基とC6〜C14芳香族炭化水素環とが縮合して形成された2環性または3環性の縮合多環基(具体例は前述のArにおける「上記の芳香族複素環基とC6〜C14芳香族炭化水素基とが縮合して形成された2環性または3環性の縮合多環基」と同じである。好ましい例としては、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリルが挙げられる。)
(i)ハロゲン原子(例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。)
(ii)C3〜C6シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。)
(iii)ヒドロキシル
(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、トリフルオロメチルオキシなどが挙げられる。)
(v)アミノ
(vi)モノ−C1〜C6アルキルアミノ(例えばN−メチルアミノなどが挙げられる。)
(vii)ジ−C1〜C6アルキルアミノ(例えばN,N−ジメチルアミノなどが挙げられる。)
(viii)5〜6員環状アミノ(例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノなどが挙げられる。)
(ix)カルボキシル
(x)C1〜C6アルコキシ−カルボニル(例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどが挙げられる。)
(xi)C1〜C6アルキル−カルボニル(例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイルなどが挙げられる。)
(xii)カルバモイル
(xiii)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル(例えばN−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイルなどが挙げられる。)
(xiv)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル(例えばN,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイルなどが挙げられる。)
(xv)C6〜C12アリール(例えばフェニル、ナフチル、ビフェニルなどが挙げられる。)
(xvi)C1〜C10ヘテロアリール(例えばピリジル、チエニル、フリルなどが挙げられる。)
(xvii)重水素原子。
(i)ハロゲン原子(例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。)
(ii)ニトロ
(iii)シアノ
(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル(例えばメチル、トリフルオロメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピルなどが挙げられる。)
(v)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C3〜C6シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。)
(vi)ヒドロキシル
(vii)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、トリフルオロメチルオキシなどが挙げられる。)
(viii)アミノ
(ix)モノ−C1〜C6アルキルアミノ(例えばN−メチルアミノなどが挙げられる。)
(x)ジ−C1〜C6アルキルアミノ(例えばN,N−ジメチルアミノなどが挙げられる。)
(xi)5〜6員環状アミノ(例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノなどが挙げられる。)
(xii)C1〜C6アルキル−カルボニル(例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイルなどが挙げられる。)
(xiii)カルボキシル
(xiv)C1〜C6アルコキシ−カルボニル(例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどが挙げられる。)
(xv)カルバモイル
(xvi)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル(例えばN−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイルなどが挙げられる。)
(xvii)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル(例えばN,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイルなどが挙げられる。)
(xviii)C1〜C6アルキルスルホニル(例えばメタンスルホニルなどが挙げられる。)
(xix)アミノスルホニル
(xx)モノ−またはジ−C1〜C6アルキルアミノスルホニル(例えばN−メチルアミノスルホニルなどが挙げられる。)
(xxi)重水素原子
(A)ハロゲン原子(例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。)
(B)オキソ
(C)ヒドロキシル
(D)C1〜C6アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなどが挙げられる。)
(E)C2〜C6アルケニル(例えばビニル、プロペニル、イソプロペニル、2−ブテン−1−イル、4−ペンテン−1−イル、5−ヘキセン−1−イルなどが挙げられる。)
(F)C2〜C6アルキニル(例えば2−ブチン−1−イル、4−ペンチン−1−イル、5−ヘキシン−1−イルなどが挙げられる。)
(G)C3〜C6シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。)
(H)C6〜C14芳香族炭化水素基(具体例は前述のArにおける「C6〜C14芳香族炭化水素基」と同じである。好ましい例としては、フェニルが挙げられる。)
(I)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜8員の芳香族複素環基(具体例は前述のArにおける「炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜8員の芳香族複素環基」と同じである。好ましい例としては、ピリジルが挙げられる。)
(J)上記の芳香族複素環基とC6〜C14芳香族炭化水素環とが縮合して形成された2環性または3環性の縮合多環基(具体例は前述のArにおける「上記の芳香族複素環基とC6〜C14芳香族炭化水素基とが縮合して形成された2環性または3環性の縮合多環基」と同じである。好ましい例としては、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリルが挙げられる。)
(K)重水素原子。
(i)ハロゲン原子(例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。)
(ii)C3〜C6シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。)
(iii)ヒドロキシル
(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、トリフルオロメチルオキシなどが挙げられる。)
(v)アミノ
(vi)モノ−C1〜C6アルキルアミノ(例えばN−メチルアミノなどが挙げられる。)
(vii)ジ−C1〜C6アルキルアミノ(例えばN,N−ジメチルアミノなどが挙げられる。)
(viii)5〜6員環状アミノ(例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノなどが挙げられる。)
(ix)カルボキシル
(x)C1〜C6アルコキシ−カルボニル(例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどが挙げられる。)
(xi)C1〜C6アルキル−カルボニル(例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイルなどが挙げられる。)
(xii)カルバモイル
(xiii)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル(例えばN−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイルなどが挙げられる。)
(xiv)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル(例えばN,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイルなどが挙げられる。)
(xv)C6〜C12アリールおよび(例えばフェニル、ナフチル、ビフェニルなどが挙げられる。)
(xvi)C1〜C10ヘテロアリール(例えばピリジル、チエニル、フリルなどが挙げられる。)
(xvii)重水素原子。
(i)ハロゲン原子(例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。)
(ii)ニトロ
(iii)シアノ
(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル(例えばメチル、トリフルオロメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピルなどが挙げられる。)
(v)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C3〜C6シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。)
(vi)ヒドロキシル
(vii)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、トリフルオロメチルオキシなどが挙げられる。)
(viii)アミノ
(ix)モノ−C1〜C6アルキルアミノ(例えばN−メチルアミノなどが挙げられる。)
(x)ジ−C1〜C6アルキルアミノ(例えばN,N−ジメチルアミノなどが挙げられる。)
(xi)5〜6員環状アミノ(例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノなどが挙げられる。)
(xii)C1〜C6アルキル−カルボニル(例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイルなどが挙げられる。)
(xiii)カルボキシル
(xiv)C1〜C6アルコキシ−カルボニル(例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどが挙げられる。)
(xv)カルバモイル
(xvi)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル(例えばN−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイルなどが挙げられる。)
(xvii)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル(例えばN,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイルなどが挙げられる。)
(xviii)C1〜C6アルキルスルホニル(例えばメタンスルホニルなどが挙げられる。)
(xix)アミノスルホニル
(xx)モノ−またはジ−C1〜C6アルキルアミノスルホニル(例えばN−メチルアミノスルホニルなどが挙げられる。)
(xxi)重水素原子。
(A)水素原子、
(B)重水素原子
(C)(i)カルボキシル、(ii)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(iii)フェニル、(iv)ヒドロキシル、(v)C1〜C6アルコキシ、(vi)ハロゲン原子および(vii)C3〜C6シクロアルキルから成る群から選ばれる1〜5個の基または(viii)1〜13個の重水素原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、または
(D)(i)ハロゲン原子、および(ii)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、アルキル基から成る群から選ばれる1〜5個の基または(iii)1〜11個の重水素原子で置換された、または非置換の、C3〜C6シクロアルキル]である上記3に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
(A)水素原子、
(B)重水素原子
(C)(i)カルボキシル、(ii)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(iii)フェニル、(iv)ヒドロキシル、(v)C1〜C6アルコキシ、(vi)ハロゲン原子および(vii)C3〜C6シクロアルキルから成る群から選ばれる1〜5個の基または(viii)1〜13個の重水素原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、
(D)(i)ハロゲン原子および(ii)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、アルキル基から成る群から選ばれる1〜5個の基または(iii)1〜11個の重水素原子で置換された、または非置換の、C3〜C6シクロアルキル、
(E)COOR6(ここで、R6は水素原子またはC1〜C6アルキルを示す)または、
(F)CONR7R8(ここで、R7およびR8は、それぞれ独立に、
(a)水素原子、
(b)(i)ハロゲン原子、(ii)C3〜C6シクロアルキル、(iii)カルボキシル、(iv)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(v)C1〜C6アルキル−カルボニル、(vi)カルバモイル、(vii)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(viii)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル(ix)C6〜C12アリールおよび(x)C1〜C10ヘテロアリールから成る群から選ばれる基で1〜3個置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、
(c)C6〜C14芳香族炭化水素環基、または
(d)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜8員の芳香族複素環基を示し、
ここで前記基(c)〜(d)は、任意に(i)ハロゲン原子、(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、(viii)ヒドロキシル、(ix)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ、(xii)アミノ、(xiii)モノ−C1〜C6アルキルアミノ、(xiv)ジ−C1〜C6アルキルアミノ、(xv)5〜6員環状アミノ、(xvi)C1〜C6アルキル−カルボニル、(xvii)カルボキシル、(xxvii)アミノスルホニルおよび(xxviii)モノ−またはジ−C1〜C6アルキルアミノスルホニルから成る群から選ばれる1〜5個の基または(xxix)1〜9個の重水素原子で置換されていてもよい)]である上記5に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
(ここでR9、R10およびR11は、それぞれ独立に、
(A)水素原子、
(B)C1〜C6アルキル、
(C)C2〜C6アルケニル、
(E)C3〜C6シクロアルキル、
(F)C6〜C14芳香族炭化水素基または
(G)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜8員の芳香族複素環基を示し、
ここで前記(B)〜(E)の基は、任意に(i)ハロゲン原子、(ii)C3〜C6シクロアルキル、(iii)ヒドロキシル、(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ、(v)アミノ、(vi)モノ−C1〜C6アルキルアミノ、(vii)ジ−C1〜C6アルキルアミノ、(viii)5〜6員環状アミノ、(ix)カルボキシルおよび(xv)C6〜C12アリールから成る群から選ばれる1〜3個の基または(xviii)1〜13個の重水素原子で置換されていてもよく、
また、前記(F)〜(G)の基は、任意に(i)ハロゲン原子、(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、(vi)ヒドロキシル、(vii)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ、(viii)アミノ、(ix)モノ−C1〜C6アルキルアミノ、(x)ジ−C1〜C6アルキルアミノ、(xi)5〜6員環状アミノおよび(xiii)カルボキシルから成る群から選ばれる1〜5個の基または(xxi)1〜9個の重水素原子で置換されていてもよい)である上記1〜6に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
(A)ハロゲン原子、
(B)オキソ、
(C)ヒドロキシル、
(D)C1〜C6アルキルおよび
(K)重水素原子
から成る群から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい)である上記1〜6に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
(1)4−{(1R)−1−[({(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−7−オキソ−3−[(ピリジン−2−イルオキシ)イミノ]−1,4−ジアゼパン−1−イル}カルボニル)アミノ]プロピル}安息香酸、
(2)2−アミノ−4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−(エトキシイミノ)−7−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]安息香酸、
(3)2−アミノ−4−{(1R)−1−[({(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−7−オキソ−3−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)イミノ]−1,4−ジアゼパン−1−イル}カルボニル)アミノ]ブチル}安息香酸、
(4)2−アミノ−4−{(1R)−1−[({(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−[(3,5−ジフルオロフェノキシ)イミノ]−7−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸、
(5)2−アミノ−4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−(メトキシイミノ)−4−メチル−7−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]安息香酸、
(6)(4−{(1R)−1−[({(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−[(3,5−ジフルオロフェノキシ)イミノ]−7−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル}カルボニル)アミノ]エチル}フェニル)酢酸、
(7)2−アミノ−4−{[({(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−[(3,5−ジフルオロフェノキシ)イミノ]−7−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸、
(8){4−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−7−オキソ−3−(フェノキシイミノ)−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]フェニル}酢酸、
(9)2−アミノ−4−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−7−オキソ−3−(フェノキシイミノ)−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸、または
(10)2−アミノ−4−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−(エトキシイミノ)−7−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]安息香酸
である上記1に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
以下に、式(I)の化合物またはその塩またはそれらの溶媒和物の製造法を述べる。式(I)の化合物またはその塩は、以下に述べる二つの製造法(A)および(B)のうち一方または両方の方法により製造することができる。
式(I)の化合物またはその塩またはそれらの溶媒和物は、例えば式:
式(I)の化合物またはその塩またはそれらの溶媒和物は、例えば式:
また、化合物(II)のうちXがメチレンを示す化合物は例えば式:
{式中、Ar、P、P’はそれぞれ前記定義通りであり、R17は(1)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル(例えばメチル、エチル、トリクロロエチルなど)または(2)1〜3個の(i)C1〜C6アルコキシまたは(ii)ニトロで置換された、または非置換の、C7〜C16アラルキル(例えばベンジル、4−メトキシベンジルなど)を示し、R18およびR19はそれぞれ独立に(i)水素原子または(ii)C1〜C6アルキルを示し、ここでR18およびR19はそれらが結合している原子と一緒になって5または6員環を形成してもよい。ここではXはメチレンを示す。}に示す方法によって合成することができる。
すなわち市販または公知の化合物(XVIII)と化合物(XIX)を反応させ、必要に応じて脱保護を行い化合物(XX)を得ることができる。次いで、例えば一般的な縮合剤(例えばDCCなど)を用いた縮合反応などの公知の方法に従って得られた化合物(XX)とグリシン誘導体(XXI)またはその塩を縮合させ化合物(XXII)を得ることができる。得られた化合物(XXII)から、例えば水酸化ナトリウムなどによる加水分解反応などの公知の方法に従って脱保護し、化合物(XXIII)を得ることができる。このとき必要がある場合には、上記の加水分解反応の前、後または加水分解反応の前後に、例えば酸や塩基などを用いた公知の方法に従ってP’を脱保護することができるが、P’が水素原子の場合、必ずしもその必要はない。次いで、得られた化合物(XXIII)から、例えば一般的な縮合剤(例えばDCCなど)を用いた縮合反応などの公知の方法に従って環化縮合し、化合物(XXIV)を得ることができる。さらに得られた化合物(XXIV)とボロン酸誘導体(XXV)とを、例えばロジウムやパラジウムなどを中心金属にもつ遷移金属触媒を用いたカップリング反応を行うことで化合物(II)を得ることができる。
4−アセチル安息香酸tert−ブチル(3.33g)のテトラヒドロフラン(23mL)溶液に氷冷下で(−)−B−クロロジイソピノカンフェイルボランの65%ヘキサン溶液(11.2mL)を滴下し、その後そのままの温度で1.5時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をジエチルエ−テルで希釈した。得られた溶液に氷冷下でジエタノ−ルアミン(4.3mL)を加え、室温で2時間攪拌した。析出物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜4/1)で精製し、表題化合物(3.47g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.50(3H,d,J=6.5Hz),1.59(9H,s),1.90(1H,br.s),4.87−4.99(1H,m),7.41(2H,d,J=8.3Hz),7.96(2H,d,J=8.3Hz)
工程(1):化合物S1(2.45g)のテトラヒドロフラン(24mL)溶液に氷冷下でフタルイミド(2.43g)、トリフェニルホスフィン(5.78g)、およびアゾジカルボン酸ジエチルの10%トルエン溶液(10mL)を順次加え、室温にて1時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=5/1〜1/1)で精製し、4−[(1R)−1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)エチル]安息香酸tert−ブチル(化合物S2a)(2.21g)を得た。
工程(2):化合物S2a(2.21g)のメタノール(22mL)溶液に60℃でヒドラジン水和物(0.92mL)を加え、そのままの温度で1.5時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M塩酸で逆抽出した後、水層を4M水酸化ナトリウム水溶液を用いアルカリ性として、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、4M塩酸の酢酸エチル溶液(1.6mL)を加え濃縮した。残渣をジエチルエーテルとヘキサンを用いてトリチュレートし、生じた固体をろ過し、表題化合物(1.02g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.51(3H,d,J=6.5Hz),1.55(9H,s),4.48(1H,m),7.64(2H,d,J=8.1Hz),7.93(2H,d,J=8.1Hz),8.66(3H,br.s)
工程(1):参考例1における原料である4−アセチル安息香酸tert−ブチルの代わりに4−プロピオニル安息香酸tert−ブチルを用いて参考例1と同様の操作を行うことで4−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]安息香酸tert−ブチル(化合物S3a)を得た。
工程(2):化合物S3a(3.62g)のテトラヒドロフラン溶液に氷冷下でトリエチルアミン(4.38mL)および塩化メタンスルホニル(1.46mL)を加え、そのままの温度で30分間攪拌した。さらにトリエチルアミン(1.1mL)および塩化メタンスルホニル(0.48mL)を加え、さらに30分間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、氷冷下でアジ化ナトリウム(1.32g)を加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=19/1〜9/1)で精製し、表題化合物(1.63g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.92(3H,t,J=7.3Hz),1.60(9H,s),1.70−1.95(2H,m),4.41(1H,t,J=7.1Hz),7.34(2H,d,J=8.1Hz),8.00(2H,d,J=8.1Hz)
化合物S3(1.63g)のテトラヒドロフラン(15.2mL)溶液に氷冷下で水(0.8mL)、トリフェニルホスフィン(1.64g)を加え、50℃で16時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣にトルエン(20mL)を加え、0.5M塩酸(20mL×3)で抽出した。水層を1M水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(NH2シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=8/1〜3/1)で精製し、表題化合物(1.37g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.58(9H,s),1.63−1.80(2H,m),3.87(1H,t,J=6.7Hz),7.35(2H,d,J=8.3Hz),7.95(2H,d,J=8.3Hz)
MS:236(M+H)+
参考例1における原料である4−アセチル安息香酸tert−ブチルの代わりに4−ペンタノイル安息香酸tert−ブチルを用いて参考例1、参考例3、参考例4と同様の操作を順次行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.86(3H,t,J=7.1Hz),1.09−1.22(1H,m),1.23−1.35(3H,m),1.59(9H,s),1.60−1.717(2H,m),3.90−3.96(1H,m),7.35(2H,d,J=8.5Hz),7.95(2H,d,J=8.5Hz)
MS:219(M−NH2)+
4−クロロ−2−ニトロ安息香酸(262g)のピリジン(1.3L)溶液に室温にて塩化p−トルエンスルホニル(272.6g)をゆっくりと加え、そのままの温度で15分間攪拌した。反応溶液にtert−ブチルアルコール(249mL)を滴下した後、5時間攪拌した。反応混合物にトルエン(1L)を加え1.5時間攪拌した後、析出物をろ別した。ろ液を濃縮し、残渣に酢酸エチル(1.3L)を加え、水、飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣にメタノール(470mL)を加え、結晶の析出を確認した後、さらに水(142mL)を加えた。氷冷下で1.5時間攪拌した後、結晶をろ取した。上記と同様の再結晶操作を再度行い、表題化合物(297g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.55(9H,s),7.61(1H,dd,J=2.0,8.5Hz),7.71(1H,d,J=8.5Hz),7.79(1H,d,J=2.0Hz)
化合物S6(15.45g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(1.1g)、2−(ジ−tert−ブチルフォスフィノ)−2’−メチルビフェニル(1.5g)、およびリン酸三カリウム(18.6g)を反応フラスコに加え、反応系内をアルゴン雰囲気下とした後、ジメトキシエタン(300mL)およびn−ニトロブタン(12mL)を順次加え、室温で3分間激しく攪拌した。さらに反応混合物を60℃にて24時間攪拌した。反応混合物に水(75mL)を加え、反応系内を酸素雰囲気下として2日間攪拌した。ジメトキシエタンを留去し、得られた水混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜6/1)で精製し、表題化合物(17.5g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.02(3H,t,J=7.5Hz),1.57−1.59(9H,m),1.74−1.86(2H,m),2.98(2H,t,J=7.3Hz),7.80(1H,d,J=7.7Hz),8.20(1H,dd,J=1.6,7.7Hz),8.40(1H,d,J=1.6Hz)
参考例1における原料である4−アセチル安息香酸tert−ブチルの代わりに化合物S7を用いて参考例1、参考例3、参考例4と同様の操作を順次行うことで得た4−[(1R)−1−アミノブチル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(1.48g)をエタノール(10mL)に溶解し、この溶液にD−酒石酸(565mg)を加え80℃にて1時間攪拌した。溶液を徐々に室温まで冷却した後、酢酸エチル(10mL)を加え、0℃にてさらに2時間攪拌した。析出した結晶をろ取することで表題化合物(1.21g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.85(3H,t,J=7.3Hz),1.08−1.30(2H,m),1.50(9H,s),1.64−1.84(2H,m),3.95(2H,s),4.23−4.32(1H,m),7.83−7.87(2H,m),8.11(1H,s)
工程(1):参考例7における反応剤であるn−ニトロブタンの代わりにn−ニトロペンタンを用いて参考例7と同様の操作を行うことで2−ニトロ−4−ペンタノイル安息香酸tert−ブチル(化合物S9a)を得た。
工程(2):参考例1における原料である4−アセチル安息香酸tert−ブチルの代わりに化合物S9aを用いて参考例8と同様の操作を順次行うことで表題化合物を得た。
MS:309(M+H)+
工程(1):参考例7における反応剤であるn−ニトロブタンの代わりにニトロエタンを用いて参考例7と同様の操作を行うことで2−ニトロ−4−アセチル安息香酸tert−ブチル(化合物S10a)を得た。
工程(2):参考例1における原料である4−アセチル安息香酸tert−ブチルの代わりに化合物S10aを用いて参考例8と同様の操作を順次行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.44(3H,d,J=6.9Hz),1.50(9H,s),3.17(3H,s),3.94(2H,s),4.47(1H,q,J=6.9Hz),7.83−7.91(2H,m),8.13(1H,d,J=0.8Hz)
MS:267(M+H)+
工程(1):参考例7における反応剤であるn−ニトロブタンの代わりにニトロメタンを用いて参考例7と同様の操作を行うことで2−ニトロ−4−ニトロメチル安息香酸tert−ブチル(化合物S11a)を得た。
工程(2):化合物S11a(1.69g)のエタノール溶液にラネーニッケルを加え、水素雰囲気下で2.5時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈した後、セライトを敷いたグラスフィルターでろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(NH2シリカゲル、クロロホルム/酢酸エチル/メタノール=10/4/1)で精製し、表題化合物(308mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.58(9H,s),3.78(2H,s),5.70(2H,br.s),6.56(1H,dd,J=1.2,8.3Hz),6.60(1H,s),7.77(1H,d,J=8.3Hz)
工程(1):参考例6における原料である4−クロロ−2−ニトロ安息香酸の代わりに2−(ベンジルオキシ)−4−クロロ安息香酸を用いて、参考例6と同様の操作を行うことで2−(ベンジルオキシ)−4−クロロ安息香酸tert−ブチル(化合物S12a)を得た。
工程(2):参考例7における原料である化合物S6の代わりに化合物S12aを、反応剤であるn−ニトロブタンの代わりにニトロエタンを用いて参考例7と同様の操作を行うことで2−(ベンジルオキシ)−4−アセチル安息香酸tert−ブチル(化合物S12b)の粗生成物を得た。
工程(3):化合物S12bの粗生成物(6.89g)のエタノール(10mL)溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(1.3g)、酢酸ナトリウム(2.09g)を加えた後、4時間加熱還流した。室温に放冷後、濃縮し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣を酢酸(170mL)に溶解し、亜鉛粉末(17g)を加え50℃にて1時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(NH2シリカゲル、クロロホルム/酢酸エチル/メタノール=4/6〜0/1)で精製し、表題化合物(3.21g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.34(3H,d,J=6.9Hz),1.51−1.54(9H,m),4.07−4.14(1H,m),5.16(2H,s),6.94(1H,dd,J=1.2,8.1Hz),7.02(1H,d,J=1.2Hz),7.28−7.34(1H,m),7.34−7.41(2H,m),7.49(2H,d,J=7.3Hz),7.68(1H,d,J=8.1Hz)
工程(1):参考例7における原料である化合物S6の代わりに化合物S12aを、反応剤であるn−ニトロブタンの代わりにn−ニトロプロパンを用いて参考例7と同様の操作を行うことで2−(ベンジルオキシ)−4−プロピオニル安息香酸tert−ブチル(化合物S13a)の粗生成物を得た。
工程(2):参考例12の工程(3)の原料である化合物S12bの粗生成物の代わりに、工程(1)で得られた化合物S13aの粗生成物を用い、参考例12の工程(3)と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.81(3H,t,J=7.5Hz),1.52(9H,s),1.58−1.80(2H,m),2.03(3H,s),3.83(1H,t,J=7.1Hz),4.60(3H,br.s),5.16(2H,s),6.90(1H,dd,J=1.2,8.1Hz),6.98(1H,d,J=1.2Hz),7.28−7.34(1H,m),7.34−7.41(2H,m),7.48(2H,d,J=7.3Hz),7.68(1H,d,J=8.1Hz)
MS:342(M+H)+
参考例12の工程(3)の原料である化合物S12bの代わりに化合物S9aの粗生成物を用い、参考例12の工程(3)と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.82(3H,t,J=7.1Hz),0.96−1.32(4H,m),1.53(9H,s),1.64−1.88(2H,m),2.29(3H,s),3.98−4.08(1H,m),6.59(1H,dd,J=1.6,8.1Hz),6.73(1H,d,J=1.6Hz),7.06−7.16(2H,m),7.44−7.51(2H,m),7.69(1H,d,J=8.1Hz),8.19(2H,br.s)
工程(1):(2R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(5g)のジクロロメタン(100mL)溶液に1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(7.1g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(5g)、L−セリンメチルエステル塩酸塩(5.7g)およびN,N−ジエチルイソプロピルアミン(6.4mL)を順次加え室温にて3時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈して水、飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=4/6〜3/7)で精製し、(2S)−2−{[(2R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ]ブチリルアミノ}−3−ヒドロキシプロパン酸メチルエステル(化合物S15a)(5.27g)を得た。
工程(2):化合物S15a(2.64g)のジクロロメタン(50mL)溶液に−20℃にて三フッ化N,N−ジエチル硫黄(DAST)(1.26mL)を滴下し、そのままの温度で1時間攪拌した。反応用液にブロモトリクロロメタン(3.0mL)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(4.5mL)を順次加え、0℃にて4時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=8/2〜7/3)で精製し、2−[(1R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]オキサゾール4−カルボン酸メチルエステル(化合物S15b)(1.0g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.93(3H,t,J=7.5Hz),1.44(9H,s),1.78−1.91(1H,m),1.91−2.04(1H,m),3.92(3H,s),4.83−4.94(1H,m),5.17−5.26(1H,m),8.19(1H,s)
MS:229(M−tBu)+
工程(4):化合物S15c(0.76g)のジクロロメタン(15mL)溶液に1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.65g)、4−ジメチルアミノピリジン(34mg)、2,2,2−トリクロロエタノール(0.4mL)を順次加え室温にて3時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈して水、飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=6/1〜3/1)で精製し、2−[(1R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]オキサゾール4−カルボン酸 2,2,2−トリクロロエチルエステル(化合物S15d)(0.75g)を得た。
工程(5):化合物S15d(0.75g)に4M塩酸/酢酸エチル溶液(5mL)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、表題化合物(0.51g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.11(3H,t,J=7.5Hz),2.27−2.38(2H,m),4.75−4.83(1H,m),4.92(1H,d,J=14.2Hz),4.93(1H,d,J=14.2Hz),8.39(1H,s),9.43(3H,br.s)
MS:301(M+H)+
工程(1):{[(1R)−1−アミノ−1−チオキソ]ブタン−2−イル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.8g)のジメトキシエタン(60mL)溶液に0℃にて炭酸水素カリウム(10.3g)、ブロモピルビン酸エチル(4.9mL)を順次加え、そのままの温度で30分間、室温にて18時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をジメトキシエタン(60mL)に溶解し、0℃にてトリフルオロ酢酸無水物(3.6mL)、ピリジン(4.7mL)を順次加え、そのままの温度で1時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜6/1)で精製し、2−[(1R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]チアゾール4−カルボン酸エチル(化合物S16a)(4.25g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.98(3H,t,J=7.3Hz),1.40(3H,t,J=7.7Hz),1.45(9H,s),1.79−1.94(1H,m),2.09−2.22(1H,m),4.38−4.46(2H,m),4.88−5.00(1H,m),5.17−5.27(2H,m),8.08(1H,s)
MS:315(M+H)+
工程(2):参考例15の工程(3)における原料である化合物S15bの代わりに化合物S16aを用いて、参考例15の工程(3)〜(5)と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.02(3H,t,J=7.3Hz),1.70−1.88(1H,m),1.97−2.11(1H,m),4.28−4.34(1H,m),4.95−5.03(2H,m),8.26(1H,s)
MS:316(M+H)+
工程(1):水素化ナトリウムの60%鉱油分散物(1.9g)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に氷冷下でヨウ化メチル(2.7mL)を加えた後、WO06−059801号公報に記載の(2S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)プロパン酸(5g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液をゆっくりと加えた後、室温にて72時間攪拌した。反応溶液に水(50mL)および酢酸エチル(20mL)を加え分液した。有機層を水(20mL)で抽出し、先に得られた水層と合わせ、6M塩酸を用いて液性を酸性(pH2)とした。この水混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し(2S)−3−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]−2−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)プロパン酸(5.28g)(化合物S17a)を得た。
工程(2):工程(1)で得られた化合物S17a(7.12g)のアセトニトリル溶液(75mL)に室温下、グリシンエチルエステル塩酸塩(3.05g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.83g)およびトリエチルアミン(2.62mL)を加え、室温にて20分間攪拌した。反応溶液にN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(4.77g)を加え室温にて1時間攪拌した。反応溶液に3%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ飽和硫酸水素カリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮しN−[(2S)−3−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]−2−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)プロパノイル]グリシンエチルエステル(9.04g)(化合物S17b)を得た。
工程(3):工程(2)で得られた化合物S17b(9.04g)のエタノール(35mL)溶液にメタンスルホン酸(2.7mL)を加え40℃で14時間攪拌した後、4M水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温にて2時間攪拌した。反応溶液に6M塩酸を加え、完全に濃縮した後、残渣に水(10mL)を加え、得られた懸濁液を80℃にて30分間攪拌した。懸濁液を室温まで放冷後、さらに−20℃まで冷却し、そのままの温度で1.5時間攪拌した。固体をろ取し、乾燥することでN−[(2S)−3−(メチルアミノ)−2−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)プロパノイル]グリシンの粗生成物(2.7g)(化合物S17c)を得た。
工程(4):1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(339mg)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(319mg)のアセトニトリル(15mL)溶液を60℃に加熱し、この溶液に工程(3)で得られた化合物S17c(473mg)を分割添加し、添加終了後、60℃にて15分間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水および酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、表題化合物の粗生成物を得た。上記と同様の操作を行い得られた表題化合物の粗生成物を集めフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=45/45/10〜40/40/20)で精製し、表題化合物(3.30g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ2.69(1H,dd,J=7.9,13.6Hz),2.91(3H,s),3.15−3.36(3H,m),3.41−3.52(1H,m),3.83(3H,s),3.91(1H,dd,J=6.1,16.6Hz),4.04(1H,dd,J=5.7,16.6Hz),6.00−6.13(1H,m),6.80(1H,d,J=8.5Hz),7.16−7.18(1H,m),7.18−7.22(1H,m)
MS:297(M+H)+
工程(1):モレキュラーシーブス4A(1.5g)のジクロロエタン(120mL)懸濁液に3,4−ジフルオロベンゼンボロン酸(5.2g)、N−ヒドロキシフタルイミド(3.9g)、およびピリジン(1.5mL)を順次加え、酸素雰囲気下、60℃にて18時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムを用いてろ過し、溶出液を濃縮して2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物S18a)(2.55g)を得た。
工程(2):化合物S18a(1.64g)のクロロホルム(25mL)およびメタノール(2mL)溶液にヒドラジン1水和物を加え、室温にて3時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜3/2)で精製し、3,4−ジフルオロフェニルヒドロキシルアミン(1.18g)を得た。これをジエチルエーテル(10mL)に溶解し、0℃にて4M塩酸/ジオキサン溶液を加え、そのままの温度で1時間攪拌した。析出物をろ取することで表題化合物(0.92g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ6.94−7.01(1H,m),7.05−7.19(2H,m),7.80−7.87(2H,m),7.89−7.96(2H,m)
MS:276(M+H)+
化合物S4(891mg)の塩化メチレン(15mL)溶液に氷冷下で2M水酸化ナトリウム水溶液(15mL)およびクロロギ酸トリクロロメチル(0.46mL)を加え、そのままの温度で20分間攪拌した。反応溶液を塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、表題化合物(988mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.97(3H,t,J=7.3Hz),1.59(9H,s),1.77−1.92(2H,m),4.61(1H,t,J=6.7Hz),7.34(2H,d,J=8.5Hz),7.98(2H,d,J=8.5Hz)
WO06−059801号公報に記載の化合物S140cである(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(1.35g)のアセトニトリル(20mL)溶液に氷冷下、参考例19で得られた化合物S19(988mg)を加え数分間攪拌した後に、カリウムtert−ブトキシドの1Mテトラヒドロフラン溶液(0.29mL)を加え、そのままの温度で10分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜1/2)で精製し表題化合物(2.07g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.90(3H,t,J=7.3Hz),1.57(9H,s),1.71−1.97(2H,m),2.40(1H,dd,J=9.3,14.0Hz),2.96−3.07(2H,m),3.12(1H,dd,J=4.5,14.0Hz),3.45−3.63(1H,m),3.71(6H,s),3.78(3H,s),3.85(3H,s),4.20(1H,d,J=17.3Hz),4.33(1H,d,J=13.8Hz),4.78(1H,d,J=13.8Hz),4.85(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),5.31(1H,d,J=17.3Hz),6.08(2H,s),6.75(1H,d,J=8.8Hz),6.93(1H,d,J=2.5Hz),7.19(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.33(2H,d,J=8.3Hz),7.95(2H,d,J=8.3Hz),9.52(1H,d,J=7.7Hz)
MS:724(M+H)+
化合物S20(1.67g)の塩化メチレン(20mL)溶液に水(1mL)、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(1.57g)を加え室温にて3日間攪拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム、クロロホルムを加え室温にて1時間攪拌した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(NH2シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=3/2〜1/2)で精製し表題化合物(1.0g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.92(3H,t,J=7.5Hz),1.58(9H,s),1.75−1.97(2H,m),2.61(1H,dd,J=8.5,13.8Hz),3.19(1H,dd,J=5.3,13.8Hz),3.25−3.38(2H,m),3.58−3.74(1H,m),3.82(3H,s),4.07(1H,d,J=17.5Hz),4.82(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),5.34(1H,d,J=17.5Hz),5.97(1H,br.s),6.79(1H,d,J=8.7Hz),7.13(1H,d,J=2.8Hz),7.22(1H,dd,J=2.8,8.7Hz),7.33(2H,d,J=8.3Hz),7.96(2H,d,J=8.3Hz),9.54(1H,d,J=7.3Hz)
化合物S21(995mg)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液に、氷冷下でベリューズ試薬(582mg)を加え、そのままの温度で4時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=3/1〜2/1)で精製し表題化合物(717mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.92(3H,t,J=7.3Hz),1.55(9H,s),1.76−1.96(2H,m),2.60(1H,dd,J=8.7,13.8Hz),3.20(1H,dd,J=4.7,13.8Hz),3.33−3.52(2H,m),3.73−3.88(4H,m),4.36(1H,d,J=17.9Hz),4.71−4.89(1H,m),5.91(1H,d,J=17.9Hz),6.81(1H,d,J=8.5Hz),7.13(1H,d,J=2.2Hz),7.23(1H,dd,J=2.2,8.5Hz),7.29−7.41(2H,d,J=8.1Hz),7.89(1H,br.s),7.92−8.04(2H,d,J=8.1Hz),9.43(1H,d,J=7.3Hz)
MS:504(M−tBu)+
工程(1):化合物S22(110mg)のテトラヒドロフラン(2mL)およびメタノール(4mL)溶液に、氷冷下でO−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩(44mg)、トリエチルアミン(55μL)および酢酸水銀(75mg)を順次加え、そのままの温度で20分間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し4−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−(イソプロポキシイミノ)−7−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸tert−ブチル(106mg)を得た(化合物1a)。
工程(2):工程(1)で得られた化合物1a(102mg)に4M塩酸/酢酸エチル(4mL)を加え室温にて3.5時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をクロロホルム/ヘキサンでトリチュレートし、生じた固体をろ過することで表題化合物(61mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.93(3H,t,J=7.3Hz),1.16(3H,d,J=6.3Hz),1.18(3H,d,J=6.3Hz),1.72−1.97(2H,m),2.62(1H,dd,J=8.3,13.6Hz),3.07−3.30(2H,m),3.30−3.44(1H,m),3.65−3.73(1H,m),3.81(3H,s),4.11(1H,d,J=16.2Hz),4.15−4.25(1H,m),4.84(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),5.12−5.31(2H,m),6.78(1H,d,J=8.6Hz),7.14(1H,d,J=2.7Hz),7.20(1H,dd,J=2.7,8.6Hz),7.37(2H,d,J=8.3Hz),8.04(2H,d,J=8.3Hz),9.62(1H,d,J=7.3Hz)
MS:545(M+H)+
実施例1における反応剤であるO−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−イソブチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例1と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.85−0.95(9H,m),1.76−2.02(3H,m),2.62(1H,dd,J=8.3,14.0Hz),3.11−3.30(2H,m),3.32−3.43(1H,m),3.61−3.75(3H,m),3.82(3H,s),4.11(1H,d,J=16.2Hz),4.85(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),5.14−5.29(2H,m),6.79(1H,d,J=8.8Hz),7.15(1H,d,J=2.7Hz),7.21(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.37(2H,d,J=8.3Hz),8.04(2H,d,J=8.3Hz),9.61(1H,d,J=7.3Hz)
MS:559(M+H)+
実施例1における反応剤であるO−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−(ピリジン−2−イル)ヒドロキシルアミンを用いて、実施例1と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.95(3H,t,J=7.3Hz),1.81−1.95(2H,m),2.71(1H,dd,J=7.3,13.8Hz),3.16(1H,dd,J=5.7,13.8Hz),3.34−3.51(1H,m),3.60(1H,m),3.77(1H,m),3.84(3H,s),4.25(1H,d,J=16.8Hz),4.80(1H,dt,J=6.9,6.9Hz),5.29(1H,d,J=16.8Hz),6.80(1H,d,J=8.4Hz),6.88(1H,br.s),7.16−7.25(3H,m),7.38(2H,d,J=8.1Hz),7.77(1H,d,J=8.3Hz),8.05(2H,d,J=8.1Hz),8.09−8.21(2H,m),9.60(1H,d,J=6.9Hz)
MS:580(M+H)+
実施例1における反応剤であるO−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−(シクロプロピルメチル)ヒドロキシルアミンを用いて、実施例1と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.18−0.26(2H,m),0.44−0.48(2H,m),0.85(3H,t,J=7.3Hz),1.01−1.11(1H,m),1.76−1.86(2H,m),2.70(1H,dd,J=8.9,14.3Hz),2.98(1H,dd,J=5.1,14.3Hz),3.22(2H,d,J=8.5Hz),3.56−3.74(2H,m),3.80(3H,s),3.83−3.95(1H,m),4.64(1H,d,J=16.6Hz),4.69−4.93(2H,m),7.02(1H,d,J=8.8Hz),7.28(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.33(1H,d,J=2.7Hz),7.42(2H,d,J=8.5Hz),7.91(2H,d,J=8.5Hz),9.46(1H,d,J=7.3Hz)
MS:557(M+H)+
実施例1における反応剤であるO−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに化合物S18を用いて、実施例1と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.84(3H,t,J=7.7Hz),1.74−1.85(2H,m),2.72(1H,dd,J=8.9,14.0Hz),3.00(1H,dd,J=4.9,14.0Hz),3.18−3.22(2H,m),3.80(3H,s),3.85−4.01(1H,m),4.66(1H,d,J=16.2Hz),4.76(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.88(1H,d,J=16.2Hz),6.80−6.85(1H,m),7.00−7.07(3H,m),7.23−7.37(3H,m),7.42(2H,d,J=8.3Hz),7.91(2H,d,J=8.3Hz),9.50(1H,d,J=7.7Hz),12.85(1H,br.s)
MS:615(M+H)+
実施例1における反応剤であるO−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例1と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.84(3H,t,J=7.3Hz),1.70−1.93(2H,m),2.72(1H,dd,J=8.7,14.3Hz),3.00(1H,dd,J=4.9,14.3Hz),3.10−3.29(2H,m),3.81(3H,s),3.84−4.01(1H,m),4.65(1H,d,J=16.2Hz),4.76(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.88(1H,d,J=16.2Hz),6.94(1H,s),6.98−7.16(5H,m),7.28(1H,dd,J=2.5,8.7Hz),7.35(1H,d,J=2.5Hz),7.42(2H,d,J=8.3Hz),7.91(2H,d,J=8.3Hz),9.51(1H,d,J=7.7Hz)
MS:597(M+H)+
実施例1における反応剤であるO−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−(3−フルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例1と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.78−0.93(3H,m),1.70−1.88(2H,m),2.72(1H,dd,J=8.9,14.5Hz),3.00(1H,dd,J=4.7,14.5Hz),3.14−3.28(2H,m),3.79(3H,s),3.86−4.05(1H,m),4.66(1H,d,J=16.4Hz),4.77(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),4.89(1H,d,J=16.4Hz),6.65−6.78(1H,m),6.81−6.93(2H,m),6.96−7.07(2H,m),7.22−7.32(2H,m),7.35(1H,d,J=2.8Hz),7.42(2H,d,J=8.3Hz),7.91(2H,d,J=8.3Hz),9.50(1H,d,J=7.3Hz)
MS:597(M+H)+
実施例1における反応剤であるO−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例1と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.94(3H,t,J=7.5Hz),1.78−2.00(2H,m),2.61(1H,dd,J=8.5,13.8Hz),3.06−3.27(2H,m),3.27−3.43(1H,m),3.57−3.73(1H,m),3.80(3H,s),4.11(1H,d,J=16.2Hz),4.85(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),4.90−5.04(2H,m),5.14−5.37(2H,m),6.78(1H,d,J=8.8Hz),7.13(1H,d,J=2.7Hz),7.20(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.28−7.35(5H,m),7.38(2H,d,J=8.3Hz),8.05(2H,d,J=8.3Hz),9.61(1H,d,J=7.3Hz)
MS:593(M+H)+
実施例1における反応剤であるO−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−シクロペンチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例1と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.93(3H,t,J=7.5Hz),1.46−1.91(10H,m),2.61(1H,dd,J=8.5,13.8Hz),3.09−3.29(2H,m),3.29−3.44(1H,m),3.58−3.76(1H,m),3.81(3H,s),4.11(1H,d,J=16.6Hz),4.45−4.62(1H,m),4.85(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),5.15−5.34(2H,m),6.78(1H,d,J=8.8Hz),7.14(1H,d,J=2.5Hz),7.20(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.37(2H,d,J=8.3Hz),8.04(2H,d,J=8.3Hz),9.61(1H,d,J=7.3Hz)
MS:571(M+H)+
参考例20における原料である(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(1.35g)の代わりにWO06−059801号公報に記載の化合物S140Bである(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオンを用いて、参考例20、21、22と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
工程(1):化合物S23(55mg)のテトラヒドロフラン(1mL)およびメタノール(0.54mL)溶液に、氷冷下でO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩(14mg)、トリエチルアミン(21μL)および酢酸水銀(38mg)を順次加え、そのままの温度で1時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−(エトキシイミノ)−7−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸tert−ブチル(化合物10a)の粗生成物を得た。
工程(2):工程(1)で得られた化合物10aの粗生成物にトリフルオロ酢酸(2mL)を加え室温にて3時間攪拌した。反応混合物の濃縮した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/酢酸エチル/メタノール/酢酸)で精製し表題化合物(15mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.83(3H,t,J=7.4Hz),1.07(3H,t,J=6.9Hz),1.70−1.85(2H,m),2.67(1H,dd,J=9.0,14.2Hz),2.96(1H,dd,J=5.3,14.2Hz),3.00−3.19(2H,m),3.79(3H,s),3.71−3.87(3H,m),4.48(1H,d,J=16.2Hz),4.70−4.81(2H,m),6.12(1H,br.s),7.00(1H,d,J=8.5Hz),7.27(1H,dd,J=2.4,8.5Hz),7.32(1H,d,J=2.4Hz),7.40(2H,d,J=8.2Hz),7.90(2H,d,J=8.2Hz),9.51(1H,d,J=7.7Hz)
MS:531(M+H)+
工程(1):参考例19における原料である化合物S4の代わりに化合物S5を用いて、参考例19と同様の反応を行い4−[(1R)−1−イソシアナトペンチル]安息香酸tert−ブチル(化合物S24a)を得た。
工程(2):参考例20における原料である(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(1.35g)の代わりにWO06−059801号公報に記載の化合物S140Bである(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオンを用いて、また反応剤である化合物S19の代わりに化合物S24aを用い、参考例20、21、22と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
実施例10における原料である化合物S23の代わりに化合物S24を用いて、実施例10と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.83(3H,t,J=7.1Hz),1.07(3H,t,J=6.9Hz),1.22−1.33(4H,m),1.66−1.85(2H,m),2.66(1H,dd,J=9.0,13.9Hz),2.96(1H,dd,J=5.5,13.9Hz),3.00−3.20(2H,m),3.79(3H,s),3.71−3.87(3H,m),4.48(1H,d,J=16.2Hz),4.71−4.85(2H,m),6.12(1H,br.s),7.00(1H,d,J=8.9Hz),7.26(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),7.31(1H,d,J=2.4Hz),7.42(2H,d,J=8.2Hz),7.90(2H,d,J=8.2Hz),9.51(1H,d,J=7.7Hz)
MS:599(M+H)+
工程(1):参考例19における原料である化合物S4の代わりに化合物S8を用いて、参考例19と同様の反応を行い4−[(1R)−1−イソシアナトブチル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物S25a)を得た。
工程(2):工程(1)で得られた化合物S25a(2.69g)およびWO06−059801号公報に記載の化合物S140Bである(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(3.74g)のアセトニトリル(55mL)溶液に、氷冷下でカリウムtert−ブトキシドの1Mテトラヒドロフラン溶液(0.7mL)を加え、そのままの温度で30分間攪拌した。さらにカリウムtert−ブトキシドの1Mテトラヒドロフラン溶液(0.19mL)を加え、そのままの温度で30分間攪拌した。反応溶液に飽和硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜0/1)で精製し、4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物S25b)(5.0g)を得た。
工程(3):工程(2)で得られた化合物S25b(0.76g)の塩化メチレン(8mL)溶液に水(0.4mL)、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(0.66g)を加え室温にて15時間攪拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム、クロロホルムを加え室温にて20分間攪拌した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(NH2シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜3/7)で精製し4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物S25c)(0.41g)を得た。
工程(4):工程(3)で得られた化合物S25c(0.36g)のテトラヒドロフラン(7mL)溶液に、氷冷下でベリューズ試薬(0.19g)を加え、そのままの温度で4時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し表題化合物(396mg)を得た。
工程(1):化合物S25(62mg)のテトラヒドロフラン(1mL)およびメタノール(0.5mL)溶液に、氷冷下でO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩(15mg)、トリエチルアミン(21μL)および酢酸水銀(38mg)を順次加え、そのままの温度で1時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−(エトキシイミノ)−7−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物12a)の粗生成物(36mg)を得た。
工程(2):工程(1)で得られた化合物12aの粗生成物(35mg)にトリフルオロ酢酸(1mL)を加え室温にて1.5時間攪拌した。反応混合物に亜鉛粉末(100mg)を加え室温にて3時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/酢酸エチル/メタノール/酢酸=15/15/1/0.1)で精製し表題化合物(28mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.08(3H,t,J=7.1Hz),1.14−1.34(2H,m),1.57−1.78(2H,m),2.62−2.71(1H,m),2.95(1H,dd,J=4.9,14.2Hz),2.99−3.08(1H,m),3.10−3.18(1H,m),3.73−3.87(3H,m),3.79(3H,s),4.49(1H,d,J=16.2Hz),4.62(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),4.80(1H,d,J=16.2Hz),6.19(1H,br.s),6.44(1H,dd,J=1.8,8.3Hz),6.64(1H,d,J=1.8Hz),7.00(1H,d,J=8.5Hz),7.27(1H,dd,J=2.8,8.5Hz),7.31(1H,d,J=2.8Hz),7.65(1H,d,J=8.3Hz),9.44(1H,d,J=7.3Hz)
MS:560(M+H)+
工程(1):参考例19における原料である化合物S4の代わりに化合物S9を用いて、参考例19と同様の反応を行い4−[(1R)−1−イソシアナトペンチル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物S26a)を得た。
工程(2):参考例20における原料である(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(1.35g)の代わりにWO06−059801号公報に記載の化合物S140Bである(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオンを用いて、また反応剤である化合物S19の代わりに化合物S26aを用い、参考例20、21、22と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
実施例12における原料である化合物S25の代わりに化合物S26を用い、実施例12と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.83(3H,t,J=6.1Hz),1.09(3H,t,J=7.1Hz),1.19−1.32(4H,m),1.61−1.78(2H,m),2.62−2.70(1H,m),2.96(1H,dd,J=5.3,14.2Hz),3.00−3.10(1H,m),3.10−3.18(1H,m),3.74−3.89(3H,m),3.79(3H,s),4.51(1H,d,J=16.2Hz),4.60(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.80(1H,d,J=16.2Hz),6.28(1H,br.s),6.44(1H,dd,J=1.6,8.5Hz),6.64(1H,d,J=1.6Hz),7.00(1H,d,J=8.5Hz),7.26(1H,dd,J=2.8,8.5Hz),7.31(1H,d,J=2.8Hz),7.65(1H,d,J=8.5Hz),9.44(1H,d,J=7.7Hz)
MS:574(M+H)+
実施例12における反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例12と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.86(3H,t,J=7.7Hz),1.14−1.35(2H,m),1.57−1.76(2H,m),2.62−2.70(1H,m),2.91−3.07(2H,m),3.09−3.18(1H,m),3.76−3.88(3H,m),3.79(3H,s),4.45(1H,d,J=16.2Hz),4.62(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.83(1H,d,J=16.2Hz),5.98(1H,br.s),6.41(1H,d,J=8.1Hz),6.60(1H,s),7.00(1H,d,J=8.9Hz),7.26(1H,dd,J=2.8,8.9Hz),7.31(1H,d,J=2.8Hz),7.64(1H,d,J=8.1Hz),9.27(1H,s),9.45(1H,d,J=7.7Hz)
MS:532(M+H)+
実施例12における反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例12と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.87(3H,t,J=7.0Hz),1.07(6H,d,J=6.1Hz),1.17−1.35(2H,m),1.59−1.76(2H,m),2.64−2.69(1H,m),2.90−3.08(1H,m),3.10−3.18(2H,m),3.75−3.87(2H,m),3.79(3H,s),4.48(1H,d,J=16.2Hz),4.63(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.80(1H,d,J=16.2Hz),6.02(1H,br.s),6.44(1H,d,J=8.5Hz),6.64(1H,s),7.00(1H,d,J=8.9Hz),7.27(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),7.31(1H,d,J=2.4Hz),7.65(1H,d,J=8.5Hz),9.45(1H,d,J=7.7Hz)
MS:574(M+H)+
実施例12における反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−tert−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例12と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.12(9H,s),1.17−1.36(2H,m),1.59−1.77(2H,m),2.62−2.71(1H,m),2.95(1H,dd,J=4.7,14.0Hz),3.00−3.09(1H,m),3.10−3.18(1H,m),3.73−3.85(1H,m),3.79(3H,s),4.49(1H,d,J=16.2Hz),4.64(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),4.84(1H,d,J=16.2Hz),5.97(1H,br.s),6.44(1H,dd,J=1.6,8.5Hz),6.64(1H,d,J=1.6Hz),7.00(1H,d,J=8.5Hz),7.27(1H,dd,J=2.8,8.5Hz),7.31(1H,d,J=2.8Hz),7.64(1H,d,J=8.5Hz),9.46(1H,d,J=7.3Hz)
MS:588(M+H)+
実施例12における反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−(2−メトキシエチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例12と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.14−1.35(2H,m),1.57−1.77(2H,m),2.62−2.69(1H,m),2.95(1H,dd,J=5.5,14.4Hz),2.99−3.08(1H,m),3.11−3.19(2H,m),3.18(3H,s),3.40−3.46(2H,m),3.76−3.88(3H,m),3.79(3H,s),4.49(1H,d,J=16.2Hz),4.62(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.79(1H,d,J=16.2Hz),6.17(1H,br.s),6.43(1H,dd,J=1.4,8.5Hz),6.63(1H,d,J=1.4Hz),7.00(1H,d,J=8.9Hz),7.27(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),7.31(1H,d,J=2.4Hz),7.65(1H,d,J=8.5Hz),9.44(1H,d,J=7.7Hz)
MS:590(M+H)+
実施例12における反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−(2−ヒドロキシエチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例12と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.12−1.35(2H,m),1.57−1.77(2H,m),2.62−2.71(1H,m),2.96(1H,dd,J=4.9,14.2Hz),3.01−3.18(2H,m),3.44−3.52(2H,m),3.71−3.88(3H,m),3.79(3H,s),4.41−4.53(2H,m),4.62(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.79(1H,d,J=16.2Hz),6.26(1H,br.s),6.43(1H,dd,J=1.8,8.1Hz),6.63(1H,d,J=1.8Hz),7.00(1H,d,J=8.9Hz),7.27(1H,dd,J=2.8,8.9Hz),7.32(1H,d,J=2.8Hz),7.65(1H,d,J=8.1Hz),9.45(1H,d,J=7.7Hz)
MS:576(M+H)+
実施例12における反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例12と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.87(2H,t,J=7.7Hz),1.13−1.35(2H,m),1.57−1.76(2H,m),2.61−2.69(1H,m),2.91−3.07(2H,m),3.09−3.16(1H,m),3.54(3H,s),3.79(3H,s),3.78−3.88(1H,m),4.48(1H,d,J=16.6Hz),4.62(1H,dt,J=8.1,8.1Hz),4.78(1H,d,J=16.6Hz),6.22(1H,br.s),6.43(1H,dd,J=1.2,8.5Hz),6.63(1H,d,J=1.2Hz),7.00(1H,d,J=8.9Hz),7.27(1H,dd,J=2.8,8.9Hz),7.31(1H,d,J=2.8Hz),7.65(1H,d,J=8.5Hz),9.45(1H,d,J=8.1Hz)
MS:546(M+H)+
実施例12における反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例12と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.11−1.36(2H,m),1.55−1.79(2H,m),2.66(1H,dd,J=8.7,14.2Hz),2.96(1H,dd,J=5.1,14.2Hz),3.01−3.11(1H,m),3.11−3.20(1H,m),3.79(3H,s),3.81−3.91(1H,m),4.34(2H,q,J=9.1Hz),4.55(1H,d,J=16.4Hz),4.62(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.78(1H,d,J=16.4Hz),6.39−6.49(2H,m),6.64(1H,d,J=1.2Hz),7.00(1H,d,J=8.8Hz),7.27(1H,dd,J=2.8,8.8Hz),7.32(1H,d,J=2.8Hz),7.65(1H,d,J=8.1Hz),9.43(1H,d,J=7.7Hz)
MS:614(M+H)+
工程(1):化合物S25(80mg)のテトラヒドロフラン(1mL)および2−プロパノール(2mL)溶液に、氷冷下でN,N−ジメチルヒドラジン(15μL)、および酢酸水銀(60mg)を順次加え、室温にて2時間攪拌した。さらに酢酸水銀(12mg)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−(ジメチルヒドラゾノ)−7−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]−2−ニトロ−安息香酸tert−ブチル(化合物21a)の粗生成物(36mg)を得た。
工程(2):工程(1)で得られた化合物21aの粗生成物(35mg)を酢酸(2mL)に溶解し、この溶液に亜鉛粉末(160mg)を加え50℃にて2時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した後、残渣に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(NH2シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜1/4)、および分取薄層クロマトグラフィー(NH2シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で精製し表題化合物(28mg)を得た。
化合物21(16mg)に1M塩酸/酢酸溶液を加え室温にて4時間攪拌した。反応溶液にトルエン(5mL)を加え、析出した固体をろ取し、表題化合物(12.7mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.88(3H,t,J=7.3Hz),1.14−1.40(2H,m),1.58−1.82(2H,m),2.48(6H,s),2.69(1H,dd,J=9.1,14.4Hz),3.00(1H,dd,J=4.5,14.4Hz),3.24−3.43(2H,m),3.80(3H,s),3.89−4.03(1H,m),4.66(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.94(1H,d,J=17.5Hz),5.10(1H,d,J=17.5Hz),6.49(1H,d,J=8.3Hz),6.67(1H,s),7.04(1H,d,J=8.7Hz),7.30(1H,dd,J=2.6,8.7Hz),7.35(1H,d,J=2.6Hz),7.66(1H,d,J=8.3Hz),9.24−9.34(2H,m),11.02(1H,br.s)
MS:559(M+H)+
参考例22における原料である化合物S21の代わりに化合物S20を用いて、参考例22と同様の反応を行い表題化合物(化合物S27)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.58(9H,s),1.75−1.94(2H,m),2.38(1H,dd,J=9.5,13.7Hz),3.08(1H,dd,J=4.1,13.7Hz),3.11−3.29(2H,m),3.29−3.42(1H,m),3.66(6H,s),3.75(3H,s),3.86(3H,s),4.79−4.91(2H,m),4.94(1H,d,J=14.2Hz),5.09(1H,d,J=14.2Hz),5.57(1H,d,J=17.0Hz),6.09(1H,s),6.74(1H,d,J=8.7Hz),6.79(1H,d,J=2.5Hz),7.18(1H,dd,J=2.5,8.7Hz),7.33(2H,d,J=8.5Hz),7.95(2H,d,J=8.5Hz),9.49(1H,d,J=7.7Hz)
MS:740(M+H)+
工程(1):化合物S27(102mg)のテトラヒドロフラン(1mL)およびメタノール(2mL)溶液に、氷冷下でO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩(20mg)、トリエチルアミン(29μL)および酢酸水銀(53mg)を順次加え、そのままの温度で10分間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、4−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−(エトキシイミノ)−7−オキソ−4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸tert−ブチル(化合物23a)の粗生成物(88mg)を得た。
工程(2):工程(1)で得られた化合物23aの粗生成物(86mg)にアニソール(0.15mL)、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え室温にて1.5時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/酢酸エチル/メタノール/酢酸=40/40/1/0.1)で精製し表題化合物(31mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.93(3H,t,J=7.3Hz),1.20(3H,t,J=7.1Hz),1.79−1.93(2H,m),2.62(1H,m),3.07−3.31(2H,m),3.38(1H,m),3.70(1H,m),3.82(3H,s),3.89−4.07(2H,m),4.12(1H,d,J=16.4Hz),4.84(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),5.21(1H,d,J=16.4Hz),5.30(1H,br.s),6.79(1H,d,J=8.7Hz),7.14(1H,d,J=2.4Hz),7.20(1H,dd,J=2.4,8.7Hz),7.37(2H,d,J=8.3Hz),8.04(2H,d,J=8.3Hz),9.60(1H,d,J=7.7Hz)
MS:531(M+H)+
実施例23における反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−(3,5−ジフルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例23と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.84(3H,t,J=7.7Hz),1.70−1.89(2H,m),2.72(1H,dd,J=9.1,14.3Hz),3.00(1H,dd,J=4.9,14.3Hz),3.14−3.26(2H,m),3.80(3H,s),3.84−3.99(1H,m),4.68(1H,d,J=16.6Hz),4.76(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),4.88(1H,d,J=16.6Hz),6.63−6.81(3H,m),7.02(1H,d,J=8.8Hz),7.11(1H,s),7.28(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.35(1H,d,J=2.7Hz),7.43(2H,d,J=8.3Hz),7.91(1H,d,J=8.3Hz),9.50(1H,d,J=7.3Hz),12.87(1H,br.s)
MS:615(M+H)+
工程(1):参考例19における原料である化合物S4の代わりにWO06−059801号公報に記載の化合物S85である5−[(1R)−1−アミノプロピル]−2−フランカルボン酸tert−ブチルD−酒石酸塩を用いて、参考例19と同様の反応を行い5−[(1R)−1−イソシアナトプロピル]−2−フランカルボン酸tert−ブチル(化合物S28a)を得た。
工程(2):参考例20における反応剤である化合物S19の代わりに化合物S28aを用い、参考例20、22と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.92(3H,t,J=7.3Hz),1.49−1.60(9H,s),1.83−2.03(2H,m),2.36(1H,dd,J=9.5,14.0Hz),3.08(1H,dd,J=3.9,14.0Hz),3.11−3.37(3H,m),3.66(6H,s),3.75(3H,s),3.86(3H,s),4.89−5.12(4H,m),5.53(1H,d,J=17.0Hz),6.08(2H,s),6.31(1H,d,J=3.2Hz),6.74(1H,d,J=8.8Hz),6.78(1H,d,J=2.7Hz),6.97(1H,d,J=3.2Hz),7.18(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),9.40(1H,d,J=8.1Hz)
MS:730(M+H)+
実施例23における原料である化合物S27の代わりに化合物S28を用い、反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例23と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.74−1.93(2H,m),2.70(1H,dd,J=9.1,14.5Hz),2.98(1H,dd,J=4.9,14.5Hz),3.09−3.25(2H,m),3.80(3H,s),3.84−4.00(1H,m),4.69(1H,d,J=16.2Hz),4.81−5.06(2H,m),6.48(1H,d,J=3.4Hz),6.81−6.96(2H,m),7.01(1H,d,J=8.9Hz),7.03−7.09(2H,m),7.14(1H,d,J=3.4Hz),7.19−7.31(3H,m),7.34(1H,d,J=2.8Hz),9.41(1H,d,J=8.1Hz),13.16(1H,br.s)
MS:569(M+H)+
工程(1):参考例19における原料である化合物S4の代わりに化合物S2を用いて、参考例19と同様の反応を行い4−[(1R)−1−イソシアナトエチル]安息香酸tert−ブチル(化合物S29a)を得た。
工程(2):参考例20における反応剤である化合物S19の代わりに化合物S29aを用い、参考例20、22と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.52(3H,d,J=6.9Hz),1.58(9H,s),2.35(1H,dd,J=9.7,13.8Hz),3.08(1H,dd,J=4.1,13.8Hz),3.12−3.29(2H,m),3.29−3.40(1H,m),3.67(6H,s),3.75(3H,s),3.86(3H,s),4.89(1H,d,J=17.0Hz),4.95(1H,d,J=14.2Hz),5.04−5.16(2H,m),5.58(1H,d,J=17.0Hz),6.09(2H,s),6.74(1H,d,J=8.9Hz),6.78(1H,d,J=2.8Hz),7.18(1H,dd,J=2.8,8.9Hz),7.38(2H,d,J=8.5Hz),7.95(2H,d,J=8.5Hz),9.46(1H,d,J=7.3Hz)
MS:726(M+H)+
実施例23における原料である化合物S27の代わりに化合物S29を、反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例23と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.45(3H,d,J=6.9Hz),2.70(1H,dd,J=8.7,14.2Hz),2.99(1H,dd,J=4.9,14.2Hz),3.11−3.26(2H,m),3.80(3H,s),3.85−3.97(1H,m),4.66(1H,d,J=16.2Hz),4.84−5.01(2H,m),6.96(1H,br.s),6.99−7.13(5H,m),7.28(1H,dd,J=2.8,8.7Hz),7.35(1H,d,J=2.8Hz),7.45(1H,d,J=8.3Hz),7.91(1H,d,J=8.3Hz),9.46(1H,d,J=7.3Hz),12.94(1H,br.s)
MS:583(M+H)+
実施例23における原料である化合物S27の代わりに化合物S29を、反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−(3,5−ジフルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例23と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.46(3H,d,J=6.9Hz),2.70(1H,dd,J=8.7,14.2Hz),2.99(1H,dd,J=4.9,14.2Hz),3.15−3.25(2H,m),3.80(3H,s),3.87−4.00(1H,m),4.68(1H,d,J=16.2Hz),4.84−5.02(2H,m),6.62−6.79(3H,m),7.02(1H,d,J=8.7Hz),7.11(1H,br.s),7.28(1H,dd,J=2.4,8.7Hz),7.35(1H,d,J=2.4Hz),7.45(1H,d,J=8.1Hz),7.91(1H,d,J=8.1Hz),9.44(1H,d,J=7.3Hz),12.93(1H,br.s)
MS:601(M+H)+
参考例25の工程(1)および(2)で得られる化合物S25b(4.5g)のテトラヒドロフラン(90mL)溶液に、氷冷下でベリューズ試薬(1.82g)を加え、そのままの温度で1時間攪拌した。さらにベリューズ試薬(0.61g)を加え、そのままの温度で1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=3/7〜2/3)で精製し表題化合物(3.5g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.22−1.45(2H,m),1.68−1.88(2H,m),2.48(1H,dd,J=9.3,13.8Hz),3.04−3.16(2H,m),3.17−3.35(2H,m),3.59(6H,s),3.74(3H,s),3.86(3H,s),4.94(1H,dt,J=6.9,6.9Hz),4.98(1H,d,J=14.6Hz),5.00(1H,d,J=14.6Hz),5.08(1H,d,J=16.6Hz),5.32(1H,d,J=16.6Hz),6.05(2H,s),6.74(1H,d,J=8.9Hz),6.83(1H,d,J=2.4Hz),7.19(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),7.57(1H,dd,J=1.6,8.1Hz),7.68(1H,d,J=8.1Hz),7.72(1H,d,J=1.6Hz),9.57(1H,d,J=6.9Hz)
MS:799(M+H)+
工程(1):化合物S30(2.9g)のテトラヒドロフラン(60mL)およびメタノール(60mL)溶液に、氷冷下でO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.53g)、トリエチルアミン(0.76mL)および酢酸水銀(1.39g)を順次加え、そのままの温度で30分間、室温にて2時間攪拌した。反応溶液にO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.18g)、トリエチルアミン(0.25mL)および酢酸水銀(0.46g)を順次追加し、室温にて30分間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−(エトキシイミノ)−7−オキソ−1−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物28a)の粗生成物(4.28g)を得た。
工程(2):工程(1)で得られた化合物28aの粗生成物(4.28g)にトリフルオロ酢酸(50mL)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応溶液を0℃に冷却し、亜鉛粉末(8.5g)を加え室温にて2時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/酢酸エチル/メタノール/酢酸=15/15/1/0.1)で精製し2−アミノ−4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−(エトキシイミノ)−7−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]安息香酸(化合物12)を得た。
工程(3):工程(2)で得られた化合物12(503mg)をアセトニトリル(0.5mL)に溶解し、60℃にてp−トルエンスルホン酸一水和物のアセトニトリル溶液(0.69M、2mL)を加え、室温まで徐々に放冷した.3時間後に0℃に冷却してさらに1.5時間攪拌後、析出物をろ取し表題化合物(535mg)を無色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.88(3H,t,J=7.3Hz),1.14(3H,t,J=7.1Hz),1.17−1.39(2H,m),1.56−1.82(2H,m),2.29(4.5H,s),2.69(1H,dd,J=9.3,14.2Hz),2.99(1H,dd,J=4.5,14.2Hz),3.14−3.40(2H,m),3.80(3H,s),3.82−4.05(3H,m),4.58−4.71(1H,m),4.71−4.89(1H,m),4.89−5.03(1H,m),6.47−6.57(1H,m),6.69(1H,br.s),7.03(1H,d,J=8.8Hz),7.11(3H,d,J=7.7Hz),7.29(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.35(1H,d,J=2.5Hz),7.47(3H,d,J=7.7Hz),7.67(1H,d,J=8.3Hz),9.33(1H,d,J=7.7Hz)
MS:560(M+H)+
工程(1):参考例19における原料である化合物S4の代わりに化合物S10を用いて、参考例19と同様の反応を行い4−[(1R)−1−イソシアナトエチル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物S31a)を得た。
工程(2):参考例20における反応剤である化合物S19の代わりに化合物S31aを用い、参考例20、22と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.51−1.56(12H,m),2.34(1H,dd,J=9.7,13.8Hz),3.10(1H,dd,J=4.5,13.8Hz),3.13−3.29(2H,m),3.32−3.47(1H,m),3.68(6H,s),3.76(3H,s),3.86(3H,s),4.87(1H,d,J=16.6Hz),4.93−5.19(3H,m),5.56(1H,d,J=16.6Hz),6.09(2H,s),6.74(1H,d,J=8.8Hz),6.78(1H,d,J=2.7Hz),7.19(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.61(1H,dd,J=1.6,8.1Hz),7.69(1H,d,J=8.1Hz),7.77(1H,d,J=1.6Hz),9.50(1H,d,J=6.9Hz)
MS:771(M+H)+
工程(1):化合物S31(218mg)のテトラヒドロフラン(2mL)およびメタノール(4mL)溶液に、氷冷下でO−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩(70mg)、トリエチルアミン(59μL)および酢酸水銀(110mg)を順次加え、そのままの温度で1時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、4−{(1R)−1−[({(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−[(4−フルオロフェノキシ)イミノ]−7−オキソ−4−(2,4,6‐トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル}カルボニル)アミノ]エチル}−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物29a)の粗生成物を得た。
工程(2):工程(1)で得られた化合物29aの粗生成物にアニソール(0.31mL)およびトリフルオロ酢酸(2mL)を加え室温にて15分間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却後、亜鉛粉末(440mg)を加えそのままの温度で20分間攪拌した後、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/酢酸エチル=4/1〜/2/1)で精製し表題化合物(98mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.39(3H,d,J=6.9Hz),2.70(1H,dd,J=9.1,14.3Hz),2.98(1H,dd,J=4.5,14.3Hz),3.11−3.26(2H,m),3.80(3H,s),3.84−4.01(1H,m),4.66(1H,d,J=16.2Hz),4.75(1H,m),4.93(1H,d,J=16.2Hz),6.47(1H,dd,J=1.6,8.3Hz),6.68(1H,d,J=1.6Hz),6.95(1H,s),6.98−7.14(5H,m),7.28(1H,dd,J=2.6,8.9Hz),7.35(1H,d,J=2.6Hz),7.66(1H,d,J=8.3Hz),9.40(1H,d,J=7.3Hz)
MS:598(M+H)+
実施例29における反応剤であるO−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−(3,5−ジフルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例29と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.39(3H,d,J=6.9Hz),2.69(1H,dd,J=9.3,14.5Hz),2.98(1H,dd,J=4.7,14.5Hz),3.19(2H,m),3.80(3H,s),3.84−4.03(1H,m),4.59−4.83(2H,m),4.93(1H,d,J=16.2Hz),6.48(1H,dd,J=1.8,8.2Hz),6.61−6.84(4H,m),7.02(1H,d,J=8.8Hz),7.11(1H,s),7.28(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.35(1H,d,J=2.5Hz),7.66(1H,d,J=8.2Hz),9.38(1H,d,J=7.3Hz)
MS:616(M+H)+
実施例29における反応剤であるO−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−(ピリジン−2−イル)ヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例29と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.39(3H,d,J=6.9Hz),2.68(1H,dd,J=8.5,14.3Hz),2.97(1H,dd,J=5.1,14.3Hz),3.06−3.26(2H,m),3.79(3H,s),3.86−4.02(1H,m),4.62−4.85(2H,m),4.95(1H,d,J=16.2Hz),6.46(1H,dd,J=1.4,8.3Hz),6.66(1H,s),6.90−7.08(3H,m),7.17(1H,d,J=8.3Hz),7.26(1H,dd,J=2.6,8.9Hz),7.33(1H,d,J=2.6Hz),7.65(1H,d,J=8.3Hz),7.69−7.80(1H,m),8.13(1H,dd,J=2.0,4.9Hz),9.38(1H,d,J=7.3Hz)
MS:581(M+H)+
実施例29における反応剤であるO−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例29と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.39(3H,d,J=7.1Hz),2.70(1H,dd,J=8.9,14.1Hz),2.98(1H,dd,J=4.7,14.1Hz),3.09−3.25(2H,m),3.80(3H,s),3.85−4.01(1H,m),4.67(1H,d,J=16.4Hz),4.74(1H,m),4.95(1H,d,J=16.4Hz),6.47(1H,dd,J=1.7,8.4Hz),6.68(1H,d,J=1.7Hz),6.84−6.97(2H,m),7.00−7.07(3H,m),7.20−7.32(3H,m),7.35(1H,d,J=2.4Hz),7.66(1H,d,J=8.4Hz),9.40(1H,d,J=7.3Hz)
MS:580(M+H)+
参考例20における原料である(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオンの代わりに化合物S17を用いて、また反応剤である化合物S19の代わりに化合物S25aを用い、参考例20、22と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.23−1.46(2H,m),1.56(9H,s),1.68−1.91(2H,m),2.63(1H,dd,J=7.7,14.0Hz),3.21(1H,dd,J=5.5,14.0Hz),3.35(3H,s),3.42−3.49(1H,m),3.55−3.65(1H,m),3.78−3.90(4H,m),4.59(1H,d,J=17.7Hz),4.94(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),5.92(1H,d,J=17.7Hz),6.82(1H,d,J=8.7Hz),7.17(1H,d,J=2.6Hz),7.24(1H,dd,J=2.6,8.7Hz),7.58(1H,dd,J=1.6,8.1Hz),7.68(1H,d,J=8.1Hz),7.73(1H,d,J=1.6Hz),9.45(1H,d,J=7.3Hz)
MS:633(M+H)+
実施例12における原料である化合物S25の代わりに化合物S32を用い、実施例12と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.14(3H,t,J=7.1Hz),1.17−1.33(2H,m),1.56−1.78(2H,m),2.47(3H,s),2.62−2.76(2H,m),2.88−3.05(2H,m),3.61−3.74(1H,m),3.79(3H,s),3.82−3.95(2H,m),4.20(1H,d,J=19.1Hz),4.60(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),5.90(1H,d,J=19.1Hz),6.44(1H,d,J=8.1Hz),6.64(1H,s),6.98(1H,d,J=8.5Hz),7.25(1H,dd,J=2.4,8.5Hz),7.30(1H,d,J=2.4Hz),7.65(1H,d,J=8.1Hz),9.52(1H,d,J=7.7Hz)
MS:574(M+H)+
実施例12における原料である化合物S25の代わりに化合物S32を、反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例12と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.23(2H,dt,J=8.7,15.9Hz),1.57−1.78(2H,m),2.48(3H,s),2.63−2.78(2H,m),2.90−3.06(2H,m),3.65(3H,s),3.66−3.75(1H,m),3.79(3H,s),4.20(1H,d,J=18.9Hz),4.60(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),5.89(1H,d,J=18.9Hz),6.44(1H,d,J=8.1Hz),6.63(1H,s),6.98(1H,d,J=8.7Hz),7.25(1H,dd,J=2.4,8.7Hz),7.29(1H,d,J=2.4Hz),7.65(1H,d,J=8.1Hz),9.51(1H,d,J=7.7Hz)
MS:560(M+H)+
実施例28の工程(1)で得られる化合物28a(300mg)にアニソール(0.395mL)および4M塩酸/酢酸エチル溶液(3mL)を加え、室温にて17時間攪拌した。析出した結晶をろ取することで表題化合物(214mg)を無色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.89(3H,t,J=7.5Hz),1.09(3H,t,J=6.9Hz),1.20−1.43(2H,m),1.66−1.89(2H,m),2.63−2.73(1H,m),2.99(1H,dd,J=4.9,14.2Hz),3.12−3.21(2H,m),3.75−3.89(3H,m),3.80(3H,s),4.60(1H,d,J=17.0Hz),4.79(1H,d,J=17.0Hz),4.89(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),7.01(1H,d,J=8.9Hz),7.28(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),7.33(1H,d,J=2.4Hz),7.74(1H,dd,J=1.6,8.1Hz),7.83(1H,d,J=8.1Hz),7.96(1H,d,J=1.6Hz),9.42(1H,d,J=7.3Hz)
MS:590(M+H)+
化合物35(874mg)の酢酸エチル(2.7mL)および酢酸(1.4mL)の懸濁液に氷冷下、亜鉛粉末を加えそのままの温度で10分間、さらに室温にて4時間攪拌した。
反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈しセライトを敷いたグラスフィルターでろ過し、さらに残渣を酢酸エチル(20mL)で洗浄した。ろ液と洗浄液を併せ、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。濃縮残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し2−アミノ−4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−(エトキシイミノ)−7−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]安息香酸(化合物12)(698mg)を得た。得られた化合物12(558mg)に酢酸(1.1mL)を加え室温にて30分間攪拌した後、水(2.75mL)を加え10分間攪拌した。さらに酢酸/水(2/5、2.5mL)を加え15分間攪拌後、0℃に冷却しさらに30分間攪拌した。析出した結晶をろ取することで表題化合物(543mg)を淡黄色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.08(3H,t,J=7.1Hz),1.14−1.35(2H,m);1.55−1.77(2H,m);2.66(1H,dd,J=8.9,14.6Hz),2.95(1H,dd,J=4.9,14.6Hz),2.98−3.07(1H,m);3.08−3.19(1H,m);3.70−3.92(6H,m);4.48(1H,d,J=15.8Hz),4.62(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.79(1H,d,J=15.8Hz),6.14(1H,s);6.44(1H,dd,J=1.6,8.5Hz),6.63(1H,d,J=1.6Hz),7.00(1H,d,J=8.9Hz),7.27(1H,dd,J=2.6,8.9Hz),7.31(1H,d,J=2.6Hz),7.65(1H,d,J=8.5Hz),9.46(1H,d,J=7.7Hz)
MS:560(M+H)+
工程(1):参考例19における原料である化合物S4の代わりにWO06−059801号公報に記載の化合物S90である5−(1−アミノプロピル)−2−チオフェンカルボン酸tert−ブチル塩酸塩を用いて、参考例19と同様の反応を行い5−(1−イソシアナトプロピル)−2−チオフェンカルボン酸tert−ブチル塩酸塩(化合物S33a)を得た。
工程(2):参考例20における反応剤である化合物S19の代わりに化合物S33aを用い、参考例20と同様の操作を行うことで5−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6‐トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−2−チオフェンカルボン酸tert−ブチル(化合物S33b)および5−[(1S)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6‐トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−2−チオフェンカルボン酸tert−ブチル(化合物S33c)を得た。
工程(3):参考例22における原料である化合物S21の代わりに化合物S33bを用いて、参考例22と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.97(3H,t,J=7.5Hz),1.85−2.01(2H,m),2.36(1H,dd,J=9.7,13.8Hz),3.08(1H,dd,J=4.1,13.8Hz),3.12−3.42(3H,m),3.67(6H,s),3.76(3H,s),3.86(3H,s),4.86−5.18(4H,m),5.57(1H,d,J=16.6Hz),6.09(2H,s),6.74(1H,d,J=8.9Hz),6.77(1H,d,J=2.6Hz),6.95(1H,dd,J=0.8,3.9Hz),7.18(1H,dd,J=2.6,8.9Hz),7.56(1H,d,J=3.9Hz),9.44(1H,d,J=7.7Hz)
MS:746(M+H)+
実施例23における原料である化合物S27の代わりに化合物S33を用いて、反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例23と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.90(3H,t,J=7.3Hz),1.82−1.96(2H,m),2.69(1H,dd,J=8.9,14.2Hz),2.99(1H,dd,J=4.5,14.2Hz),3.11−3.26(2H,m),3.80(3H,s),3.85−3.99(1H,m),4.70(1H,d,J=16.2Hz),4.94(1H,d,J=16.2Hz),5.01(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),6.84−6.97(2H,m),6.98−7.12(4H,m),7.19−7.31(3H,m),7.34(1H,d,J=2.8Hz),7.59(1H,d,J=3.7Hz),9.48(1H,d,J=7.7Hz),12.82(1H,br.s)
MS:585(M+H)+
工程(1):参考例19における原料である化合物S4の代わりにWO06−059801号公報に記載の化合物S81である4−(1−アミノプロピル)−2−フルオロ安息香酸tert−ブチル塩酸塩を用いて、参考例19と同様の反応を行い4−(1−イソシアナトプロピル)−2−フルオロ安息香酸tert−ブチル(化合物S34a)を得た。
工程(2):参考例20における反応剤である化合物S19の代わりに化合物S34aを用い、参考例20と同様の操作を行うことで4−{(1R)−1−[({(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6‐トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル}カルボニル)アミノ]プロピル}−2−フルオロ安息香酸tert−ブチル(化合物S34b)および4−{(1S)−1−[({(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6‐トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル}カルボニル)アミノ]プロピル}−2−フルオロ安息香酸tert−ブチル(化合物S34c)を得た。
工程(3):参考例22における原料である化合物S21の代わりに化合物S34bを用いて、参考例22と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.91(3H,t,J=7.3Hz),1.57−1.62(9H,m),1.72−1.91(2H,m),2.37(1H,dd,J=9.7,13.8Hz),3.10(1H,dd,J=4.1,13.8Hz),3.13−3.30(2H,m),3.31−3.47(1H,m),3.67(6H,s),3.76(3H,s),3.86(3H,s),4.75−4.91(2H,m),4.95(1H,d,J=14.2Hz),5.08(1H,d,J=14.2Hz),5.58(1H,d,J=16.6Hz),6.09(2H,s),6.75(1H,d,J=8.7Hz),6.78(1H,d,J=2.4Hz),7.02(1H,dd,J=1.4,11.6Hz),7.11(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),7.19(1H,dd,J=2.4,8.7Hz),7.82(1H,t,J=8.0Hz),9.50(1H,d,J=7.3Hz)
MS:758(M+H)+
実施例23における原料である化合物S27の代わりに化合物S34を用いて、反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例23と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.85(3H,t,J=7.3Hz),1.72−1.89(2H,m),2.72(1H,dd,J=9.1,14.1Hz),3.01(1H,dd,J=4.9,14.1Hz),3.12−3.25(2H,m),3.81(3H,s),3.84−4.00(1H,m),4.65(1H,d,J=16.2Hz),4.75(1H,dt,J=7.1,7.1Hz),4.87(1H,d,J=16.2Hz),6.95(1H,s),6.98−7.14(5H,m),7.19−7.32(3H,m),7.35(1H,d,J=2.8Hz),7.83(1H,t,J=7.7Hz),9.47(1H,d,J=7.1Hz),13.14(1H,br.s)
MS:615(M+H)+
実施例23における原料である化合物S27の代わりに化合物S34を用いて、反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例23と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.85(3H,t,J=7.3Hz),1.72−1.87(2H,m),2.72(1H,dd,J=9.1,14.3Hz),3.01(1H,dd,J=4.9,14.3Hz),3.11−3.24(2H,m),3.81(3H,s),3.85−3.98(1H,m),4.66(1H,d,J=16.0Hz),4.75(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),4.88(1H,d,J=16.0Hz),6.81−6.96(2H,m),6.96−7.10(3H,m),7.18−7.33(5H,m),7.35(1H,d,J=2.8Hz),7.82(1H,t,J=7.9Hz),9.47(1H,d,J=7.3Hz),13.20(1H,br.s)
MS:597(M+H)+
工程(1):参考例19における原料である化合物S4の代わりに[4−(1−アミノエチル)フェニル]酢酸tert−ブチルを用いて、参考例19と同様の反応を行い[4−(1−イソシアナトエチル)フェニル]酢酸tert−ブチル(化合物S35a)を得た。
工程(2):参考例20における反応剤である化合物S19の代わりに化合物S35aを用い、参考例20と同様の操作を行うことで(4−{(1R)−1−[({(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6‐トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル}カルボニル)アミノ]エチル}フェニル)酢酸tert−ブチル(化合物S35b)および(4−{(1S)−1−[({(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6‐トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル}カルボニル)アミノ]エチル}フェニル)酢酸tert−ブチル(化合物S35c)を得た。
工程(3):参考例22における原料である化合物S21の代わりに化合物S35bを用いて、参考例22と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.44(9H,s),1.51(3H,d,J=6.9Hz),2.34(1H,dd,J=9.7,13.8Hz),3.07(1H,dd,J=4.1,13.8Hz),3.11−3.27(2H,m),3.29−3.39(1H,m),3.50(2H,s),3.66(6H,s),3.75(3H,s),3.86(3H,s),4.87(1H,d,J=17.0Hz),4.94(1H,d,J=14.2Hz),5.02−5.14(2H,m),5.61(1H,d,J=17.0Hz),6.08(2H,s),6.74(1H,d,J=8.7Hz),6.78(1H,d,J=2.8Hz),7.18(1H,dd,J=2.8,8.7Hz),7.21−7.25(2H,m),7.27−7.31(2H,m),9.38(1H,d,J=7.3Hz)
MS:740(M+H)+
実施例23における原料である化合物S27の代わりに化合物S35を用いて、反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例23と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.43(3H,d,J=6.9Hz),2.69(1H,dd,J=9.1,14.4Hz),2.97(1H,dd,J=4.5,14.4Hz),3.12−3.25(2H,m),3.53(2H,s),3.80(3H,s),3.85−3.96(1H,m),4.64(1H,d,J=16.2Hz),4.82−4.98(2H,m),6.95(1H,br.s),6.98−7.13(5H,m),7.19−7.24(2H,m),7.24−7.30(3H,m),7.34(1H,d,J=2.8Hz),9.42(1H,d,J=7.3Hz),12.41(1H,br.s)
MS:597(M+H)+
実施例23における原料である化合物S27の代わりに化合物S35を用いて、反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−(3,5−ジフルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例23と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.43(2H,d,J=6.9Hz),2.69(1H,dd,J=8.9,14.2Hz),2.97(1H,dd,J=4.9,14.2Hz),3.13−3.24(2H,m),3.53(2H,s),3.80(3H,s),3.85−3.98(1H,m),4.66(1H,d,J=16.6Hz),4.80−4.98(2H,m),6.64−6.80(3H,m),7.01(1H,d,J=8.5Hz),7.10(1H,s),7.19−7.25(2H,m),7.25−7.31(3H,m),7.34(1H,d,J=2.8Hz),9.40(1H,d,J=7.7Hz),12.27(1H,br.s)
MS:615(M+H)+
実施例23における原料である化合物S27の代わりに化合物S35を用いて、反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−(ピリジン−2−イル)ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例23と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.44(3H,d,J=7.1Hz),2.68(1H,dd,J=8.5,14.6Hz),2.97(1H,dd,J=5.3,14.6Hz),3.11−3.30(2H,m),3.54(2H,s),3.80(3H,s),3.86−3.99(1H,m),4.68(1H,d,J=16.6Hz),4.88(1H,dq,J=7.1,7.1Hz),4.96(1H,d,J=16.6Hz),6.96−7.03(2H,m),7.05(1H,s),7.15−7.20(1H,m),7.20−7.25(2H,m),7.25−7.31(3H,m),7.34(1H,d,J=2.4Hz),7.77(1H,ddd,J=2.0,7.1,8.3Hz),8.15(1H,ddd,J=0.8,2.0,4.9Hz),9.42(1H,d,J=7.1Hz),12.34(1H,br.s)
MS:580(M+H)+
工程(1):参考例19における原料である化合物S4の代わりに化合物S13を用いて、参考例19と同様の反応を行い4−(1−イソシアナトプロピル)−2−ベンジルオキシ安息香酸tert−ブチル(化合物S36a)を得た。
工程(2):参考例20における反応剤である化合物S19の代わりに化合物S36aを用い、参考例20と同様の操作を行うことで4−{(1R)−1−[({(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6‐トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル}カルボニル)アミノ]プロピル}−2−ベンジルオキシ安息香酸tert−ブチル(化合物S36b)および4−{(1S)−1−[({(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6‐トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル}カルボニル)アミノ]プロピル}−2−ベンジルオキシ安息香酸tert−ブチル(化合物S36c)を得た。
工程(3):参考例22における原料である化合物S21の代わりに化合物S36bを用いて、参考例22と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.85(3H,t,J=7.5Hz),1.51(9H,s),1.69−1.88(2H,m),2.35(1H,dd,J=9.7,13.8Hz),3.05−3.28(3H,m),3.32−3.45(1H,m),3.66(6H,s),3.76(3H,s),3.86(3H,s),4.74−4.87(2H,m),4.92(1H,d,J=14.2Hz),5.05−5.21(3H,m),5.61(1H,d,J=17.0Hz),6.09(2H,s),6.74(1H,d,J=8.5Hz),6.79(1H,d,J=2.4Hz),6.86−6.93(2H,m),7.18(1H,dd,J=2.4,8.5Hz),7.27−7.33(1H,m),7.33−7.40(2H,m),7.48(2H,d,J=6.9Hz),7.68(1H,d,J=7.7Hz),9.42(1H,d,J=7.7Hz)
MS:846(M+H)+
実施例23における原料である化合物S27の代わりに化合物S36を用いて、反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例23と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.83(2H,t,J=7.1Hz),1.69−1.85(1H,m),2.72(1H,dd,J=9.1,14.2Hz),3.00(1H,dd,J=4.1,14.2Hz),3.15−3.23(2H,m),3.81(3H,s),3.85−3.98(1H,m),4.58−4.73(2H,m),4.91(1H,d,J=16.6Hz),6.77(2H,br.s),6.95(1H,br.s),6.99−7.14(5H,m),7.28(1H,dd,J=2.4,8.5Hz),7.35(1H,d,J=2.4Hz),9.47(1H,d,J=7.7Hz)
MS:613(M+H)+
実施例23における原料である化合物S27の代わりに化合物S36を用いて、反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−(3,5−ジフルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例23と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.83(3H,t,J=6.9Hz),1.76(2H,s),2.71(1H,dd,J=9.1,14.4Hz),3.00(1H,dd,J=4.7,14.0Hz),3.16−3.23(2H,m),3.80(3H,s),3.85−3.98(1H,m),4.66(1H,s),4.91(1H,d,J=16.6Hz),6.61−6.81(5H,m),7.02(1H,d,J=8.7Hz),7.10(1H,s),7.28(1H,dd,J=2.6,8.7Hz),7.35(1H,d,J=2.6Hz),7.69(1H,br.s),9.44(1H,d,J=8.1Hz)
MS:631(M+H)+
工程(1):参考例19における原料である化合物S4の代わりに化合物S12を用いて、参考例19と同様の反応を行い4−(1−イソシアナトエチル)−2−ベンジルオキシ安息香酸tert−ブチル(化合物S37a)を得た。
工程(2):参考例20における反応剤である化合物S19の代わりに化合物S37aを用い、参考例20と同様の操作を行うことで4−{(1R)−1−[({(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6‐トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル}カルボニル)アミノ]エチル}−2−ベンジルオキシ安息香酸tert−ブチル(化合物S37b)および4−{(1S)−1−[({(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6‐トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル}カルボニル)アミノ]エチル}−2−ベンジルオキシ安息香酸tert−ブチル(化合物S37c)を得た。
工程(3):参考例22における原料である化合物S21の代わりに化合物S37bを用いて、参考例22と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.47(3H,d,J=6.9Hz),1.50(9H,s),2.35(1H,dd,J=10.1,14.0Hz),3.09(1H,dd,J=4.3,14.0Hz),3.12−3.28(2H,m),3.31−3.43(1H,m),3.66(6H,s),3.76(3H,s),3.86(3H,s),4.87(1H,d,J=17.0Hz),4.96(1H,d,J=14.2Hz),4.99−5.19(4H,m),5.58(1H,d,J=17.0Hz),6.08(2H,s),6.74(1H,d,J=8.5Hz),6.78(1H,d,J=2.4Hz),6.91−6.98(2H,m),7.18(1H,dd,J=2.4,8.5Hz),7.27−7.33(1H,m),7.33−7.40(2H,m),7.48(2H,d,J=7.3Hz),7.68(1H,d,J=7.7Hz),9.38(1H,d,J=7.3Hz)
MS:832(M+H)+
実施例23における原料である化合物S27の代わりに化合物S37を用いて、反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例23と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.42(3H,d,J=6.9Hz),2.70(1H,dd,J=9.1,14.4Hz),2.99(1H,dd,J=4.9,14.4Hz),3.11−3.24(2H,m),3.81(3H,s),3.85−3.98(1H,m),4.66(1H,d,J=16.2Hz),4.77−4.98(2H,m),6.80(2H,br.s),6.95(1H,br.s),6.98−7.14(5H,m),7.28(1H,dd,J=2.4,8.7Hz),7.35(1H,d,J=2.4Hz),7.71(1H,br.s),9.41(1H,d,J=7.3Hz)
MS:599(M+H)+
実施例23における原料である化合物S27の代わりに化合物S37を用いて、反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−(3,5−ジフルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例23と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.42(3H,d,J=6.9Hz),2.70(1H,dd,J=9.1,14.0Hz),2.99(1H,dd,J=4.7,14.0Hz),3.15−3.23(2H,m),3.80(3H,s),3.85−3.99(1H,m),4.68(1H,d,J=16.6Hz),4.79−4.98(2H,m),6.64−6.89(5H,m),7.02(1H,d,J=8.7Hz),7.10(1H,br.s),7.28(1H,dd,J=2.4,8.7Hz),7.35(1H,d,J=2.4Hz),7.72(1H,br.s),9.39(1H,d,J=6.9Hz)
MS:617(M+H)+
工程(1):参考例19における原料である化合物S4の代わりにWO06−059801号公報に記載の化合物S89である5−(1−アミノプロピル)−2−ベンジルオキシ安息香酸tert−ブチル塩酸塩を用いて、参考例19と同様の反応を行い5−(1−イソシアナトプロピル)−2−ベンジルオキシ安息香酸tert−ブチル(化合物S38a)を得た。
工程(2):参考例20における反応剤である化合物S19の代わりに化合物S38aを用い、参考例20と同様の操作を行うことで5−{(1R)−1−[({(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6‐トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル}カルボニル)アミノ]プロピル}−2−ベンジルオキシ安息香酸tert−ブチル(化合物S38b)および5−{(1S)−1−[({(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6‐トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル}カルボニル)アミノ]プロピル}−2−ベンジルオキシ安息香酸tert−ブチル(化合物S38c)を得た。
工程(3):参考例22における原料である化合物S21の代わりに化合物S38bを用いて、参考例22と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.51(9H,s),1.72−1.94(2H,m),2.34(1H,dd,J=9.7,13.8Hz),3.08(1H,dd,J=4.1,13.8Hz),3.11−3.28(2H,m),3.28−3.43(1H,m),3.65(6H,s),3.75(3H,s),3.86(3H,s),4.71−4.98(3H,m),5.05−5.16(3H,m),5.60(1H,d,J=17.0Hz),6.08(2H,s),6.74(1H,d,J=8.8Hz),6.77(1H,d,J=2.5Hz),6.93(1H,d,J=8.5Hz),7.18(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.27−7.42(4H,m),7.43−7.50(2H,m),7.61(1H,d,J=2.4Hz),9.39(1H,d,J=7.7Hz)
MS:846(M+H)+
実施例23における原料である化合物S27の代わりに化合物S38を用いて、反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例23と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.81(3H,t,J=7.3Hz),1.63−1.89(2H,m),2.72(1H,dd,J=9.3,14.2Hz),2.98(1H,dd,J=4.9,14.2Hz),3.08−3.24(2H,m),3.80(3H,s),3.83−3.99(1H,m),4.55−4.71(2H,m),4.91(1H,d,J=16.2Hz),6.84−6.96(3H,m),7.01(1H,d,J=8.9Hz),7.05(2H,d,J=7.7Hz),7.18−7.31(3H,m),7.34(1H,d,J=2.2Hz),7.45(1H,d,J=8.9Hz),7.71(1H,d,J=2.2Hz),9.42(1H,d,J=7.7Hz)
MS:595(M+H)+
工程(1):WO06−059801号公報に記載の化合物S105である2−[(1R)−1−アミノプロピル]−イソニコチン酸tert−ブチル D−酒石酸塩(157mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液に、氷冷下でトリエチルアミン(0.113mL)を加え、そのままの温度で5分間攪拌した。反応溶液にWO06−059801号公報に記載の化合物S141Cである(6R)−2−クロロフェニル6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6‐トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート(250mg)および4−ジメチルアミノピリジン(49mg)を加え、0℃にて18時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜1/2)で精製し、2−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6‐トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]イソニコチン酸tert−ブチル(化合物S39a)(210mg)を得た。
工程(2):参考例22における原料である化合物S21の代わりに化合物S39aを用いて、参考例22と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.88(3H,t,J=7.5Hz),1.61(9H,s),1.93(2H,m),2.39(1H,dd,J=9.9,14.0Hz),3.05−3.31(3H,m),3.31−3.45(1H,m),3.67(6H,s),3.76(3H,s),3.86(3H,s),4.80−4.98(2H,m),5.05(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),5.13(1H,d,J=14.2Hz),5.60(1H,d,J=17.5Hz),6.09(2H,s),6.74(1H,d,J=8.8Hz),6.79(1H,d,J=2.7Hz),7.18(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.67(1H,dd,J=1.6,4.9Hz),7.73(1H,s),8.71(1H,dd,J=0.8,4.9Hz),9.80(1H,d,J=7.7Hz)
MS:741(M+H)+
実施例23における原料である化合物S27の代わりに化合物S39を用いて、反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例23と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.79(3H,t,J=7.3Hz),1.77−1.89(2H,m),2.71(1H,dd,J=8.9,14.1Hz),3.00(1H,dd,J=4.7,14.1Hz),3.12−3.25(2H,m),3.81(3H,s),3.84−3.99(1H,m),4.66(1H,d,J=16.2Hz),4.89−5.02(2H,m),6.85−6.96(2H,m),7.01(1H,d,J=8.9Hz),7.03−7.09(2H,m),7.21−7.30(3H,m),7.35(1H,d,J=2.4Hz),7.72(1H,dd,J=1.6,4.9Hz),7.81(1H,br.s),8.76(1H,dd,J=0.8,4.9Hz),9.78(1H,d,J=7.7Hz),13.69(1H,br.s)
MS:580(M+H)+
参考例39における原料である2−[(1R)−1−アミノプロピル]−ニコチン酸tert−ブチル D−酒石酸塩の代わりにWO06−059801号公報に記載の化合物S103である5−[(1R)−1−アミノプロピル]−イソニコチン酸tert−ブチル D−酒石酸塩を用いて、参考例39と同様の反応を行い表題化合物を得た。
MS:741(M+H)+
実施例23における原料である化合物S27の代わりに化合物S40を用いて、反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例23と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.72−1.99(2H,m),2.72(1H,dd,J=9.1,14.3Hz),3.01(1H,dd,J=4.9,14.3Hz),3.12−3.23(2H,m),3.81(3H,s),3.84−4.04(1H,m),4.64(1H,d,J=16.2Hz),4.71−4.95(2H,m),6.79−6.96(2H,m),6.96−7.08(3H,m),7.16−7.31(3H,m),7.35(1H,d,J=2.8Hz),8.22(1H,t,J=2.2Hz),8.78(1H,d,J=2.2Hz),8.96(1H,d,J=2.2Hz),9.50(1H,d,J=6.9Hz),13.51(1H,br.s)
MS:580(M+H)+
参考例39における原料である2−[(1R)−1−アミノプロピル]−イソニコチン酸tert−ブチル D−酒石酸塩の代わりにWO06−059801号公報に記載の化合物S106である6−[(1R)−1−アミノプロピル]−ニコチン酸tert−ブチル D−酒石酸塩を用いて、参考例39と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.59(9H,s),1.82−2.01(2H,m),2.40(1H,dd,J=9.7,14.2Hz),3.03−3.19(1H,m),3.19−3.43(3H,m),3.67(6H,s),3.75(3H,s),3.86(3H,s),4.83−4.96(2H,m),4.96−5.15(2H,m),5.58(1H,d,J=17.0Hz),6.09(2H,s),6.74(1H,d,J=8.8Hz),6.79(1H,d,J=2.5Hz),7.18(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.30(1H,d,J=8.1Hz),8.19(1H,dd,J=2.0,8.1Hz),9.16(1H,d,J=2.0Hz),9.84(1H,d,J=6.9Hz)
MS:741(M+H)+
実施例23における原料である化合物S27の代わりに化合物S41を用いて、反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例23と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.92(3H,t,J=7.3Hz),1.88−2.06(2H,m),2.66(1H,dd,J=8.3,13.9Hz),3.24(1H,dd,J=4.9,13.9Hz),3.28−3.40(1H,m),3.40−3.53(1H,m),3.74(1H,m),3.83(3H,s),4.25(1H,d,J=16.6Hz),5.01(1H,dt,J=6.9,6.9Hz),5.40(1H,d,J=16.6Hz),5.55(1H,br.s),6.79(1H,d,J=8.5Hz),6.94(1H,t,J=7.1Hz),7.04−7.31(6H,m),7.37(1H,d,J=8.3Hz),8.30(1H,d,J=8.3Hz),9.28(1H,s),9.86(1H,d,J=6.9Hz)
MS:580(M+H)+
参考例39における原料である2−[(1R)−1−アミノプロピル]−イソニコチン酸tert−ブチル D−酒石酸塩の代わりに化合物S2を用いて、参考例39と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.52(3H,d,J=6.9Hz),1.56−1.61(9H,m),2.36(1H,dd,J=9.5,13.9Hz),3.07(1H,dd,J=4.1,13.9Hz),3.12−3.38(3H,m),3.67(6H,s),3.75(3H,s),3.86(3H,s),4.79−5.21(4H,m),5.57(1H,d,J=16.6Hz),6.08(2H,s),6.74(1H,d,J=8.6Hz),6.79(1H,d,J=2.5Hz),7.18(1H,dd,J=2.5,8.6Hz),7.33−7.43(2H,d,J=8.5Hz),7.92−8.00(2H,d,J=8.5Hz),9.45(1H,d,J=7.3Hz)
MS:726(M+H)+
実施例23における原料である化合物S27の代わりに化合物S42を用いて、反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例23と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.46(3H,d,J=6.9Hz),2.70(1H,dd,J=9.1,14.3Hz),3.00(1H,dd,J=4.9,14.3Hz),3.11−3.26(2H,m),3.81(3H,s),3.84−4.04(1H,m),4.66(1H,d,J=16.2Hz),4.82−5.06(2H,m),6.79−6.96(2H,m),6.96−7.12(3H,m),7.19−7.31(3H,m),7.35(1H,d,J=2.4Hz),7.46(2H,d,J=8.1Hz),7.91(2H,d,J=8.1Hz),9.45(1H,d,J=6.9Hz),12.85(1H,br.s)
MS:565(M+H)+
工程(1):化合物S11(306mg)およびWO06−059801号公報に記載の化合物S141Cである(6R)−2−クロロフェニル6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6‐トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート(850mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)溶液に、氷冷下でおよび4−ジメチルアミノピリジン(169mg)を加え、0℃にて18時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/酢酸エチル=2/1)で精製し、2−アミノ−4−{[({(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6‐トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸tert−ブチル(化合物S43a)(685mg)を得た。
工程(2):参考例22における原料である化合物S21の代わりに化合物S43aを用いて、参考例22と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.57(9H,s),2.38(1H,dd,J=8.7,13.7Hz),3.04(1H,dd,J=3.7,13.7Hz),3.12−3.34(3H,m),3.65(6H,s),3.74(3H,s),3.85(3H,s),4.42(2H,d,J=5.7Hz),4.92−5.13(3H,m),5.53(1H,d,J=16.6Hz),5.72(2H,br.s),6.07(2H,s),6.55(1H,d,J=8.1Hz),6.58(1H,s),6.73(1H,d,J=8.8Hz),6.80(1H,d,J=2.7Hz),7.17(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.76(1H,d,J=8.1Hz),9.34(1H,t,J=5.7Hz)
MS:727(M+H)+
実施例23における原料である化合物S27の代わりに化合物S43を用いて、反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例23と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.68(1H,dd,J=8.1,14.0Hz),2.99(1H,dd,J=4.9,14.0Hz),3.07−3.24(2H,m),3.80(3H,s),3.86−4.04(1H,m),4.21−4.38(2H,m),4.70(1H,d,J=16.4Hz),4.98(1H,d,J=16.4Hz),6.43(1H,dd,J=1.4,8.3Hz),6.64(1H,d,J=1.4Hz),6.96(1H,s),7.01(1H,d,J=8.8Hz),7.03−7.12(4H,m),7.27(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.35(1H,d,J=2.7Hz),7.63(1H,d,J=8.3Hz),9.37(1H,t,J=5.9Hz)
MS:584(M+H)+
実施例23における原料である化合物S27の代わりに化合物S43を用いて、反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−(3,5−ジフルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例23と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.68(1H,dd,J=8.7,14.3Hz),2.99(1H,dd,J=5.3,14.3Hz),3.10−3.27(2H,m),3.80(3H,s),3.85−4.05(1H,m),4.22−4.40(2H,m),4.73(1H,d,J=16.8Hz),4.97(1H,d,J=16.8Hz),6.43(1H,dd,J=1.4,8.5Hz),6.64(1H,d,J=1.4Hz),6.66−6.83(3H,m),7.01(1H,d,J=8.9Hz),7.11(1H,s),7.27(1H,dd,J=2.6,8.9Hz),7.35(1H,d,J=2.6Hz),7.63(1H,d,J=8.5Hz),9.36(1H,t,J=5.9Hz)
MS:602(M+H)+
参考例39における原料である2−[(1R)−1−アミノプロピル]−イソニコチン酸tert−ブチル D−酒石酸塩の代わりに(2R)−2−アミノブタン酸tert−ブチル塩酸塩を用いて、参考例39と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.48(9H,s),1.73−1.96(2H,m),2.34(1H,dd,J=9.7,13.8Hz),3.04−3.30(3H,m),3.36(1H,m),3.68(6H,s),3.76(3H,s),3.86(3H,s),4.39−4.49(1H,m),4.85−4.97(2H,m),5.11(1H,d,J=14.2Hz),5.61(1H,d,J=17.0Hz),6.09(2H,s),6.74(1H,d,J=8.8Hz),6.77(1H,d,J=2.7Hz),7.17(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),9.48(1H,d,J=7.3Hz)
MS:664(M+H)+
実施例23における原料である化合物S27の代わりに化合物S44を用いて、反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例23と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.04(3H,t,J=7.5Hz),1.80−2.08(2H,m),2.62(1H,dd,J=8.9,14.0Hz),3.23(1H,dd,J=4.9,14.0Hz),3.27−3.35(1H,m),3.38−3.50(1H,m),3.69−3.81(1H,m),3.84(3H,s),4.30(1H,d,J=16.2Hz),4.43−4.55(1H,m),5.43(1H,d,J=16.2Hz),5.54(1H,s),6.80(1H,d,J=8.9Hz),6.94(1H,t,J=7.3Hz),7.09−7.17(3H,m),7.18−7.28(3H,m),9.52(1H,d,J=6.9Hz)
MS:503(M+H)+
化合物54(70mg)の塩化メチレン(3mL)溶液にジメチルアミンのメタノール溶液(2M,0.14mL)、トリエチルアミン(0.291mL)、およびプロピルホスホン酸無水物(T3P)(50%酢酸エチル溶液、0.21mL)を順次加え、室温にて30分間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/酢酸エチル=9/1〜1/1)で精製し表題化合物(42.5mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.81(3H,t,J=7.3Hz),1.52−1.79(2H,m),2.60(3H,d,J=4.5Hz),2.68(1H,dd,J=8.5,14.4Hz),3.00(1H,dd,J=4.9,14.4Hz),3.08−3.26(2H,m),3.81(3H,s),3.87−4.04(1H,m),4.21(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.68(1H,d,J=16.4Hz),4.96(1H,d,J=16.4Hz),6.80−6.96(2H,m),7.02(1H,d,J=8.9Hz),7.04−7.13(2H,m),7.18−7.31(3H,m),7.35(1H,d,J=2.8Hz),8.06(1H,dt,J=4.5Hz),9.40(1H,d,J=7.7Hz)
MS:516(M+H)+
化合物54(114mg)の塩化メチレン(2mL)溶液にカルボニルジイミダゾール(45mg)を加え、室温にて45分間攪拌した。反応溶液を0℃に冷却した後、28%アンモニア水溶液(2mL)を加え、そのままの温度で1時間攪拌した。反応溶液をクロロホルムで希釈し、水、1M塩酸、および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/酢酸エチル=7/3〜1/2)で精製し表題化合物(40mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.82(3H,t,J=7.3Hz),1.58−1.79(2H,m),2.68(1H,dd,J=8.9,14.3Hz),3.00(1H,dd,J=4.7,14.3Hz),3.07−3.26(2H,m),3.81(3H,s),3.85−4.02(1H,m),4.24(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),4.68(1H,d,J=16.2Hz),4.97(1H,d,J=16.2Hz),6.85−6.95(2H,m),7.02(1H,d,J=8.9Hz),7.04−7.11(2H,m),7.16(1H,s),7.19−7.31(3H,m),7.35(1H,d,J=2.8Hz),7.57(1H,s),9.40(1H,d,J=7.3Hz)
MS:502(M+H)+
実施例55における反応剤であるメチルアミンのメタノール溶液の代わりにジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液を用いて、実施例55と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.83(3H,t,J=7.3Hz),1.46−1.85(2H,m),2.68(1H,dd,J=8.5,14.4Hz),2.85(3H,s),3.00(1H,dd,J=5.3,14.4Hz),3.05(3H,s),3.10−3.27(2H,m),3.81(3H,s),3.86−4.03(1H,m),4.68(1H,d,J=16.0Hz),4.74(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.97(1H,d,J=16.0Hz),6.84−6.96(2H,m),7.01(1H,d,J=8.9Hz),7.04−7.11(2H,m),7.19−7.31(3H,m),7.34(1H,d,J=2.8Hz),9.46(1H,d,J=7.7Hz)
MS:530(M+H)+
実施例55における反応剤であるメチルアミンのメタノール溶液の代わりに1H−テトラゾール−5−アミン一水和物を用いて、実施例55と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.90(3H,t,J=7.3Hz),1.66−1.96(2H,m),2.70(1H,dd,J=8.9,14.5Hz),3.01(1H,dd,J=5.1,14.5Hz),3.09−3.26(2H,m),3.81(3H,s),3.87−4.09(1H,m),4.53(1H,dt,J=6.5,6.5Hz),4.72(1H,d,J=16.2Hz),4.95(1H,d,J=16.2Hz),6.86−6.97(2H,m),7.02(1H,d,J=8.9Hz),7.04−7.09(2H,m),7.17−7.32(3H,m),7.36(1H,d,J=2.8Hz),9.53(1H,d,J=6.5Hz),12.24(1H,br.s),15.99(1H,br.s)
MS:570(M+H)+
WO06−059801号公報に記載の化合物S141Cである(6R)−2−クロロフェニル6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6‐トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート(996mg)にアニソール(1.75mL)およびトリフルオロ酢酸(10mL)を加え室温にて4.5時間攪拌した。反応溶液をトルエンで希釈し減圧濃縮する操作を2回繰り返し、さらに真空ポンプの減圧下で過剰のアニソールを留去した。残渣に酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取することで表題化合物(396mg)を得た。さらにろ液を濃縮し残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜1/3)で精製し表題化合物(198mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ2.63(1H,dd,J=8.9,14.2Hz),3.26−3.41(2H,m),3.48(1H,t,J=12.4Hz),3.58−3.72(1H,m),3.85(3H,s),4.40(1H,d,J=17.9Hz),5.07(1H,d,J=17.9Hz),5.91(1H,d,J=4.5Hz),6.82(1H,d,J=8.5Hz),7.15(1H,d,J=2.8Hz),7.19−7.36(4H,m),7.46(1H,dd,J=1.6,8.1Hz)
MS:437(M+H)+
工程(1):参考例39における原料である2−[(1R)−1−アミノプロピル]−イソニコチン酸tert−ブチル D−酒石酸塩の代わりに化合物S2を用いて、(6R)−2−クロロフェニル6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6‐トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレートの代わりに化合物S45を用い、参考例39と同様の反応を行い4−{(1R)−1−[({(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−−1,4−ジアゼパン−1−イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸tert−ブチル(化合物S46a)を得た。
工程(2):参考例22における原料である化合物S21の代わりに化合物S46aを用いて、参考例22と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.53(3H,d,J=6.9Hz),1.58(9H,s),2.59(1H,dd,J=8.5,13.9Hz),3.20(1H,dd,J=5.1,13.9Hz),3.33−3.49(2H,m),3.69−3.87(4H,m),4.38(1H,d,J=17.9Hz),5.05(1H,dq,J=6.9,6.9Hz),5.92(1H,d,J=17.9Hz),6.81(1H,d,J=8.8Hz),7.12(1H,d,J=2.5Hz),7.23(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.37(2H,d,J=8.3Hz),7.91(1H,br.s),7.96(2H,d,J=8.3Hz),9.37(1H,d,J=6.9Hz)
MS:490(M−tBu)+
実施例1における原料である化合物S22の代わりに化合物S46を、反応剤であるO−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−(3−フルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例1と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.46(3H,d,J=6.9Hz),2.71(1H,dd,J=8.9,14.4Hz),2.99(1H,dd,J=4.5,14.4Hz),3.10−3.27(2H,m),3.80(3H,s),3.83−4.02(1H,m),4.67(1H,d,J=16.6Hz),4.82−5.06(2H,m),6.67−6.77(1H,m),6.81−6.92(2H,m),6.97−7.07(2H,m),7.21−7.33(2H,m),7.35(1H,d,J=2.4Hz),7.46(2H,d,J=8.5Hz),7.91(2H,d,J=8.5Hz),9.44(1H,d,J=7.3Hz)
MS:583(M+H)+
工程(1):参考例43における原料である化合物S11の代わりに4−(アミノメチル)安息香酸tert−ブチルを用いて、(6R)−2−クロロフェニル6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6‐トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレートの代わりに化合物S45を用い、参考例43と同様の反応を行い4−{[({(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸tert−ブチル(化合物S47a)を得た。
工程(2):参考例22における原料である化合物S21の代わりに化合物S47aを用いて、参考例22と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.59(9H,s),2.58(1H,dd,J=8.1,14.0Hz),3.17(1H,dd,J=5.7,14.0Hz),3.28−3.54(2H,m),3.72−3.90(4H,m),4.45(1H,d,J=17.9Hz),4.48−4.64(2H,m),5.98(1H,d,J=17.9Hz),6.81(1H,d,J=8.8Hz),7.12(1H,d,J=2.5Hz),7.22(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.36(2H,d,J=8.5Hz),7.91(1H,br.s),7.96(2H,d,J=8.5Hz),9.34(1H,t,J=5.5Hz)
MS:476(M−tBu)+
実施例1における原料である化合物S22の代わりに化合物S47を、反応剤であるO−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−(3−フルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例1と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.68(1H,dd,J=8.1,14.3Hz),2.99(1H,dd,J=5.1,14.3Hz),3.10−3.25(2H,m),3.80(3H,s),3.94(1H,m),4.43−4.54(2H,m),4.71(1H,d,J=16.4Hz),4.97(1H,d,J=16.4Hz),6.66−6.77(1H,m),6.81−6.92(2H,m),6.97−7.08(2H,m),7.21−7.32(2H,m),7.35(1H,d,J=2.4Hz),7.41(2H,d,J=8.1Hz),7.90(2H,d,J=8.1Hz),9.46(1H,t,J=6.0Hz)
MS:569(M+H)+
工程(1):参考例39における原料である2−[(1R)−1−アミノプロピル]−イソニコチン酸tert−ブチル D−酒石酸塩の代わりに化合物S15を用いて、(6R)−2−クロロフェニル6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6‐トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレートの代わりに化合物S45を用い、参考例39と同様の反応を行い2−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸2,2,2−トリクロロエチル(化合物S48a)を得た。
工程(2):参考例22における原料である化合物S21の代わりに化合物S48aを用いて、参考例22と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.00(3H,t,J=7.5Hz),1.92−2.13(2H,m),2.57(1H,dd,J=8.5,13.8Hz),3.22(1H,dd,J=4.9,13.8Hz),3.35−3.47(2H,m),3.77−3.86(1H,m),3.84(3H,s),4.43(1H,d,J=17.9Hz),4.94(2H,s),5.11(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),5.87(1H,d,J=17.9Hz),6.81(1H,d,J=8.9Hz),7.11(1H,d,J=2.4Hz),7.22(2H,dd,J=2.4,8.9Hz),7.95(1H,br.s),8.26(1H,s),9.51(1H,d,J=7.3Hz)
MS:627(M+H)+
工程(1):実施例1における原料である化合物S22の代わりに化合物S48を、反応剤であるO−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例1の工程(1)と同様の反応を行い2−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−5−オキソ−2−(フェノキシイミノ)−1,4−ジアゼパン−4−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸2,2,2−トリクロロエチル(化合物61a)を得た。
工程(2):工程(1)で得られた化合物61a(90mg)を酢酸(2mL)に溶解し、亜鉛粉末(180mg)を加え、室温にて3時間攪拌した。不溶物をろ別した後、ろ液を濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール/酢酸=8/1/0.25)で精製し表題化合物(17.4mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.78−0.89(3H,m),1.90(2H,m),2.65−2.76(1H,m),2.92−3.05(1H,m),3.15−3.22(2H,m),3.80(3H,s),3.92(1H,m),4.70(1H,d,J=16.2Hz),4.86−5.00(2H,m),6.82−6.96(2H,m),6.97−7.10(3H,m),7.19−7.32(3H,m),7.35(1H,s),8.00(1H,br.s),9.56(1H,d,J=6.5Hz)
MS:570(M+H)+
工程(1):WO06−059801号公報に記載の化合物S141Cである(6R)−2−クロロフェニル6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6‐トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート(395mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.64mL)溶液に、0℃にてWO06−059801号公報に記載の化合物S94である1−(3−tert−ブトキシイソキサゾ−ル−5−イル)プロピルアミン塩酸塩(150mg)、4−ジメチルアミノピリジン(78mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.111mL)を加え、そのままの温度で15時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を集め、飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=50/50〜35/65)で精製し、(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−N−[(1R)−1−(3−tert−ブトキシイソオキサゾール−5−イル)プロピル]−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6‐トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(189mg)(化合物S49a)および(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−N−[(1S)−1−(3−tert−ブトキシイソオキサゾール−5−イル)プロピル]−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6‐トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物S49b)を得た。
工程(2):参考例22における原料である化合物S21の代わりに化合物S49aを用いて、参考例22と同様の反応を行い表題化合物を得た。
実施例10における原料である化合物S23の代わりに化合物S49を用いて、実施例10と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.12(3H,t,J=6.9Hz),1.78−1.88(2H,m),2.61−2.71(1H,m),2.95(1H,dd,J=4.9,14.2Hz),3.00−3.19(2H,m),3.76−3.90(6H,m),4.52(1H,d,J=16.2Hz),4.72−4.88(2H,m),5.91(1H,s),6.34(1H,br.s),7.00(1H,d,J=8.7Hz),7.27(1H,dd,J=2.8,8.7Hz),7.34(1H,d,J=2.8Hz),9.41(1H,d,J=8.1Hz),11.24(1H,br.s)
MS:494(M+H)+
実施例10における原料である化合物S23の代わりに化合物S49を、反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例10と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.75−1.88(2H,m),2.69(1H,dd,J=9.6,14.0Hz),2.99(1H,dd,J=4.7,14.0Hz),3.12−3.22(2H,m),3.81(3H,s),3.88−4.00(1H,m),4.70(1H,d,J=16.2Hz),4.85(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.94(1H,d,J=16.2Hz),5.93(1H,s),6.83−6.95(2H,m),6.99−7.09(3H,m),7.22−7.31(3H,m),7.35(1H,d,J=2.4Hz),9.41(1H,d,J=7.7Hz),11.24(1H,s)
MS:542(M+H)+
工程(1):参考例49における原料である1−(3−tert−ブトキシイソキサゾ−ル−5−イル)プロピルアミン塩酸塩の代わりにWO06−059801号公報に記載の化合物S186である[4−(1−アミノプロピル)フェニル]酢酸tert−ブチル塩酸塩を用い、参考例49と同様の反応を行い、{4−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]フェニル}酢酸tert−ブチル(化合物S50a)および{4−[(1S)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]フェニル}酢酸tert−ブチル(化合物S50b)を得た。
工程(2):参考例22における原料である化合物S21の代わりに化合物S50aを用いて、参考例22と同様の反応を行い表題化合物を得た。
MS:754(M+H)+
実施例23における原料である化合物S27の代わりに化合物S50を用いて、反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例23と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.92(3H,t,J=7.5Hz),1.75−1.95(2H,m),2.64(1H,dd,J=8.9,13.8Hz),3.19(1H,dd,J=4.9,13.8Hz),3.26−3.38(1H,m),3.39−3.50(1H,m),3.64(2H,s),3.67−3.78(1H,m),3.83(3H,s),4.20(1H,d,J=16.0Hz),4.78(1H,dt,J=7.5,7.5Hz),5.41(1H,d,J=16.0Hz),5.53(1H,br.s),6.79(1H,d,J=8.9Hz),6.93(1H,t,J=7.3Hz),7.10−7.17(3H,m),7.17−7.34(7H,m),9.52(1H,d,J=7.5Hz)
MS:593(M+H)+
実施例23における原料である化合物S27の代わりに化合物S50を用いて、反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例23と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.82(3H,t,J=7.3Hz),1.67−1.88(2H,m),2.71(1H,dd,J=9.7,14.7Hz),2.98(1H,dd,J=5.1,14.7Hz),3.10−3.26(2H,m),3.54(2H,s),3.80(3H,s),3.83−3.97(1H,m),4.56−4.74(2H,m),4.91(1H,d,J=16.6Hz),6.94(1H,s),6.97−7.13(5H,m),7.18−7.25(4H,m),7.28(1H,dd,J=2.7,8.7Hz),7.34(1H,d,J=2.7Hz),9.47(1H,d,J=7.7Hz),12.26(1H,br.s)
MS:611(M+H)+
工程(1):参考例49における原料である1−(3−tert−ブトキシイソキサゾ−ル−5−イル)プロピルアミン塩酸塩の代わりに化合物S14を用い、参考例49と同様の反応を行い、2−アミノ−4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ペンチル]安息香酸tert−ブチル(化合物S51a)および2−アミノ−4−[(1S)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ペンチル]安息香酸tert−ブチル(化合物S51b)を得た。
工程(2):参考例22における原料である化合物S21の代わりに化合物S51aを用いて、参考例22と同様の反応を行い表題化合物を得た。
実施例23における原料である化合物S27の代わりに化合物S51を用いて、反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例23と同様の反応を行い表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.83(3H,t,J=6.9Hz),1.05−1.32(4H,m),1.55−1.83(2H,m),2.66(1H,dd,J=8.5,14.4Hz),2.95(1H,dd,J=5.3,14.4Hz),2.99−3.07(1H,m),3.08−3.18(1H,m),3.54(3H,s),3.79(3H,s),3.81−3.91(1H,m),4.49(1H,d,J=16.2Hz),4.60(1H,dt,J=7.5,7.5Hz),4.78(1H,d,J=16.2Hz),6.26(1H,br.s),6.44(1H,dd,J=1.4,8.3Hz),6.64(1H,d,J=1.4Hz),7.00(1H,d,J=8.8Hz),7.26(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.31(1H,d,J=2.7Hz),7.65(1H,d,J=8.3Hz),9.45(1H,d,J=7.5Hz)
MS:560(M+H)+
工程(1):参考例19における原料である化合物S4の代わりに化合物S16を用いて、参考例19と同様の反応を行い(R)−2−(1−イソシアナトプロピル)チアゾール4−カルボン酸 2,2,2−トリクロロエチル(化合物S52a)を得た。
工程(2):参考例20における反応剤である化合物S19の代わりに化合物S52aを用い、参考例20、22と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
工程(1):実施例29の原料である化合物S31の代わりに化合物S52を用い、また反応剤であるO−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例29と同様の操作を行うことで、2−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−7−オキソ−3−(フェノキシイミノ)−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸 2,2,2−トリクロロエチル(化合物67a)の粗生成物を得た。
工程(2):実施例61の工程(2)の原料である化合物61aの代わりに、工程(1)で得られた化合物67aの粗生成物を用い、実施例61の工程(2)と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.89(3H,br.s),1.85−2.10(2H,m),2.65−2.77(1H,m),2.90−3.08(1H,m),3.13−3.26(2H,m),3.81(3H,s),3.85−4.00(1H,m),4.71(1H,d,J=17.9Hz),4.87−5.00(1H,m),5.06(1H,br.s),6.84−6.97(2H,m),6.98−7.10(3H,m),7.19−7.30(3H,m),7.36(1H,br.s),7.56(1H,br.s),9.60(1H,d,J=8.1Hz)
MS:586(M+H)+
WO06−059801号公報に記載の化合物S140cである(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(2.2g)のテトラヒドロフラン(80mL)溶液に氷冷下、ベリューズ試薬(1.5g)を加え、そのままの温度で3時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=35/65〜1/99)で精製し表題化合物(1.69g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ2.23−2.34(1H,m),2.54(1H,dd,J=11.0,13.4Hz),3.07−3.16(2H,m),3.59−3.69(1H,m),3.64(6H,s),3.71(3H,s),3.84(3H,s),4.24(1H,dd,J=7.9,15.6Hz),4.52(1H,d,J=14.2Hz),4.61(1H,dd,J=3.4,15.6Hz),5.46(1H,d,J=14.2Hz),5.95(2H,s),6.11−6.18(1H,m),6.67(1H,d,J=8.5Hz),6.85(1H,d,J=2.4Hz),7.13(1H,dd,J=2.4,8.5Hz)
MS:479(M+H)+
化合物S53(0.5g)のテトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(10mL)溶液に、0℃にてO−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.23g)、トリエチルアミン(0.22mL)および酢酸水銀(0.4g)を順次加え、室温にて15時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜1/3)で精製し表題化合物(0.28g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ2.49(1H,dd,J=10.1,13.4Hz),2.60−2.71(1H,m),2.89(1H,dd,J=5.9,14.4Hz),3.08(1H,dd,J=3.9,13.4Hz),3.18(1H,dd,J=12.0,14.4Hz),3.68(6H,s),3.73(3H,s),3.81−3.85(3H,m),4.26(1H,dd,J=5.1,16.8Hz),4.36(1H,d,J=13.4Hz),4.51(1H,d,J=13.4Hz),4.58(1H,dd,J=7.1,16.8Hz),5.79−5.87(1H,m),6.03(2H,s),6.69(1H,d,J=8.5Hz),6.90(1H,d,J=2.4Hz),6.91−6.97(1H,m),7.13(1H,dd,J=2.4,8.5Hz),7.16−7.21(2H,m),7.27−7.31(2H,m)
MS:554(M+H)+
工程(1):参考例20における原料である(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオンの代わりに化合物S54を用い、参考例20と同様の操作を行うことで4−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−7−オキソ−3−(フェノキシイミノ)−4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸tert−ブチル(化合物68a)を得た。
工程(2):工程(1)で得られた化合物68a(100mg)にアニソール(0.113mL)およびトリフルオロ酢酸(2mL)を加え室温にて3時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/酢酸エチル/メタノール/酢酸=20/20/1/0.1)で精製し表題化合物(57mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.84(3H,t,J=7.5Hz),1.74−1.86(2H,m),2.71(1H,dd,J=8.8,14.4Hz),3.00(1H,dd,J=4.7,14.4Hz),3.14−3.25(2H,m),3.81(3H,s),3.92(1H,m),4.65(1H,d,J=16.2Hz),4.77(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),4.90(1H,d,J=16.2Hz),6.86−6.94(2H,m),6.99−7.08(3H,m),7.21−7.30(3H,m),7.35(1H,d,J=2.8Hz),7.41(2H,d,J=8.2Hz),7.91(2H,d,J=8.2Hz),9.52(1H,d,J=7.3Hz),12.81(1H,s)
MS:579(M+H)+
参考例53における原料である(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオンの代わりにWO06−059801号公報に記載の化合物S163である(3−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸tert−ブチルを用い、参考例53と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
工程(1):化合物S55(100mg)のテトラヒドロフラン(1mL)およびメタノール(2mL)溶液に、氷冷下でヒドロキシルアミン塩酸塩(18.6mg)、トリエチルアミン(37μL)および酢酸水銀(66mg)を順次加え、そのままの温度で30分間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、3−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−(ヒドロキシイミノ)−7−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸tert−ブチル(化合物69a)(18.4mg)を得た。
工程(2):工程(1)で得られた化合物69a(35mg)に1M塩酸/酢酸溶液(1mL)を加え室温にて1時間攪拌した。反応溶液をトルエンで希釈し、濃縮後、残渣を酢酸エチル−トルエンでトリチュレートし表題化合物(14.1mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.85(3H,t,J=7.3Hz),1.71−1.91(2H,m),2.70(1H,dd,J=9.5,14.4Hz),3.00(1H,dd,J=4.7,14.4Hz),3.19−3.34(2H,m),3.80(3H,s),3.89−4.04(1H,m),4.68−4.87(2H,m),4.93(1H,d,J=16.2Hz),7.02(1H,d,J=8.9Hz),7.29(1H,dd,J=2.8,8.9Hz),7.35(1H,d,J=2.8Hz),7.47(1H,t,J=7.5Hz),7.58(1H,d,J=7.5Hz),7.83(1H,d,J=7.5Hz),7.89(1H,s),9.38(1H,d,J=7.3Hz),13.01(1H,br.s)
MS:503(M+H)+
実施例69における反応剤であるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例69と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.84(3H,t,J=7.3Hz),1.15(3H,t,J=6.9Hz),1.73−1.90(2H,m),2.70(1H,dd,J=9.1,14.2Hz),2.98(1H,dd,J=4.5,14.2Hz),3.13−3.29(2H,m),3.80(3H,s),3.82−3.94(3H,m),4.66(1H,d,J=16.6Hz),4.73(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),4.83(1H,d,J=16.6Hz),7.02(1H,d,J=8.9Hz),7.28(1H,dd,J=2.6,8.9Hz),7.34(1H,d,J=2.6Hz),7.47(1H,t,J=7.7Hz),7.57(1H,d,J=7.7Hz),7.83(1H,d,J=7.7Hz),7.88(1H,s),9.45(1H,d,J=7.3Hz)
MS:531(M+H)+
工程(1):実施例69における反応剤であるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例69の工程(1)と同様の操作を行うことで3−[(1R)−1−({[(6R)−3−[(アリルオキシ)イミノ]−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−7−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸tert−ブチル(化合物71a)を得た。
工程(2):工程(1)で得られた化合物71aを用い、実施例69の工程(2)と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.84(3H,t,J=7.3Hz),1.73−1.89(2H,m),2.69(1H,dd,J=9.5,14.2Hz),2.97(1H,dd,J=4.9,14.2Hz),3.12−3.22(2H,m),3.79(3H,s),3.82−3.91(1H,m),4.31(2H,d,J=5.7Hz),4.56(1H,d,J=15.8Hz),4.68−4.84(2H,m),5.16(1H,d,J=10.6Hz),5.23−5.34(1H,m),5.83−5.97(1H,m),7.01(1H,d,J=8.7Hz),7.27(1H,dd,J=2.8,8.7Hz),7.33(1H,d,J=2.8Hz),7.47(1H,t,J=7.5Hz),7.56(1H,d,J=7.5Hz),7.83(1H,d,J=7.5Hz),7.87(1H,s),9.48(1H,d,J=7.3Hz)
MS:543(M+H)+
工程(1):実施例71の工程(1)で得られた化合物71a(46.4mg)のテトラヒドロフラン溶液(1mL)に酸化白金(7.5mg)を加え、水素雰囲気下で30分間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=3/2/〜1/2)で精製し3−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−7−オキソ−3−(プロポキシイミノ)−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸tert−ブチル(化合物72a)(57mg)を得た。
工程(2):工程(1)で得られた化合物72a(36.5mg)に1M塩酸/酢酸溶液(1mL)を加え室温にて1時間攪拌した。反応溶液をトルエンで希釈し、濃縮後、残渣を酢酸エチルでトリチュレートし表題化合物(22.8mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.80−0.90(6H,m),1.55(1H,dq,J=7.1,7.1Hz),1.74−1.90(2H,m),2.69(1H,dd,J=9.1,14.4Hz),2.97(1H,dd,J=4.7,14.4Hz),3.11−3.24(1H,m),3.75(2H,t,J=7.1Hz),3.79(3H,s),3.81−3.92(1H,m),4.59(1H,d,J=16.2Hz),4.70−4.83(2H,m),7.01(1H,d,J=8.7Hz),7.27(1H,dd,J=2.8,8.7Hz),7.33(1H,d,J=2.8Hz),7.47(1H,t,J=7.7Hz),7.56(1H,d,J=7.7Hz),7.83(1H,d,J=7.7Hz),7.87(1H,s),9.47(1H,d,J=7.3Hz)
MS:545(M+H)+
実施例69における反応剤であるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例69と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.84(3H,t,J=7.3Hz),1.72−1.88(2H,m),2.72(1H,dd,J=8.9,14.2Hz),3.00(1H,dd,J=4.5,14.2Hz),3.14−3.25(2H,m),3.81(3H,s),3.85−3.96(1H,m),4.65(1H,d,J=16.6Hz),4.75(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),4.90(1H,d,J=16.6Hz),6.86−6.95(2H,m),6.99−7.08(3H,m),7.21−7.30(3H,m),7.35(1H,d,J=2.8Hz),7.47(1H,t,J=7.7Hz),7.57(1H,d,J=7.7Hz),7.84(1H,d,J=7.7Hz),7.88(1H,s),9.52(1H,d,J=7.3Hz),13.00(1H,br.s)
MS:579(M+H)+
実施例69における反応剤であるヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにN,N−ジメチルヒドラジンを用い、実施例69と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.85(3H,t,J=7.3Hz),1.75−1.91(2H,m),2.70(1H,dd,J=9.5,14.2Hz),3.00(1H,dd,J=4.1,14.2Hz),3.24−3.47(2H,m),3.33(6H,s),3.80(3H,s),3.90−4.01(1H,m),4.73(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),4.84−5.01(2H,m),7.04(1H,d,J=8.7Hz),7.29(1H,dd,J=2.8,8.7Hz),7.35(1H,d,J=2.8Hz),7.47(1H,t,J=7.7Hz),7.59(1H,d,J=7.7Hz),7.83(1H,dd,J=1.2,7.7Hz),7.90(1H,s),9.24−9.39(2H,m),10.98(1H,br.s),13.01(1H,br.s)
MS:530(M+H)+
参考例53における原料である(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオンの代わりにWO06−059801号公報に記載の化合物S164である2−アミノ−4−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸tert−ブチルを用い、参考例53と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
実施例1における原料である化合物S22の代わりに化合物S56を、反応剤であるO−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例1と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.83(3H,t,J=7.3Hz),1.15(3H,t,J=7.0Hz),1.66−1.81(2H,m),2.63−2.73(1H,m),2.96(1H,dd,J=4.7,14.4Hz),3.14−3.20(2H,m),3.79(3H,s),3.80−4.00(2H,m),4.68(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.62(1H,d,J=17.1Hz),4.83(1H,d,J=17.1Hz),6.45(1H,dd,J=1.6,8.5Hz),6.65(1H,d,J=1.6Hz),7.01(1H,d,J=8.9Hz),7.28(1H,dd,J=2.6,8.9Hz),7.33(1H,d,J=2.6Hz),7.65(1H,d,J=8.5Hz),9.42(1H,d,J=7.7Hz)
MS:546(M+H)+
実施例1における原料である化合物S22の代わりに化合物S56を、反応剤であるO−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例1と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.83(3H,t,J=7.3Hz),1.65−2.85(2H,m),2.72(1H,dd,J=9.1,14.4Hz);2.99(1H,dd,J=4.7,14.4Hz),3.15−3.26(2H,m),3.81(3H,s),3.88−3.98(1H,m),4.56(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.67(1H,d,J=16.2Hz),4.93(2H,d,J=16.2Hz),6.48(1H,dd,J=1.4,8.3Hz),6.68(1H,d,J=1.4Hz),6.85−7.40(8H,m),7.67(1H,d,J=8.3Hz),9.47(1H,d,J=7.7Hz)
MS:594(M+H)+
工程(1):化合物S56(958mg)のテトラヒドロフラン(10mL)およびメタノール(20mL)溶液に、氷冷下でO−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩(365mg)、トリエチルアミン(0.348mL)および酢酸水銀(638mg)を順次加え、そのままの温度で2時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=9/1/〜3/1)で精製し2−アミノ−4−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−7−オキソ−3−(フェノキシイミノ)−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸tert−ブチル(化合物77a)(523mg)を得た。
工程(2):工程(1)で得られた化合物77a(523mg)に1M塩酸/酢酸溶液(18mL)を加え室温にて2.5時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈した。この溶液に1M塩酸/酢酸溶液を加え攪拌し、さらにジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取することで表題化合物(410mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.83(3H,t,J=7.5Hz),1.63−1.84(2H,m),2.72(1H,dd,J=8.9,14.2Hz),2.99(1H,dd,J=4.9,14.2Hz),3.09−3.28(2H,m),3.81(3H,s),3.85−3.98(1H,m),4.56(1H,dt,J=7.4,7.4Hz),4.67(1H,d,J=16.4Hz),4.93(1H,d,J=16.4Hz),6.48(1H,dd,J=1.5,8.4Hz),6.69(1H,d,J=1.5Hz),6.86−6.92(1H,m),6.95(1H,br.s),7.02(1H,d,J=8.5Hz),7.03−7.11(2H,m),7.19−7.31(3H,m),7.35(1H,d,J=2.8Hz),7.67(1H,d,J=8.4Hz),9.46(1H,d,J=7.4Hz)
MS:594(M+H)+
実施例1における原料である化合物S22の代わりに化合物S56を、反応剤であるO−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例1と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.83(3H,t,J=7.3Hz),1.61−1.88(2H,m),2.67(1H,dd,J=9.3,14.3Hz),2.96(1H,dd,J=5.1,14.3Hz),3.02−3.22(2H,m),3.79(3H,s),3.81−3.91(1H,m),4.29−4.45(2H,m),4.47−4.60(2H,m),4.76(1H,d,J=17.0Hz),6.42(1H,dd,J=1.3,8.2Hz),6.47(1H,br.s),6.63(1H,d,J=1.3Hz),7.00(1H,d,J=8.7Hz),7.27(1H,dd,J=2.8,8.7Hz),7.32(1H,d,J=2.8Hz),7.64(1H,d,J=8.2Hz),9.45(1H,d,J=7.3Hz)
MS:600(M+H)+
参考例53における原料である(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオンの代わりにWO06−059801号公報に記載の化合物S165である2−アミノ−4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸tert−ブチルを用い、参考例53と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
実施例1における原料である化合物S22の代わりに化合物S57を、反応剤であるO−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例1と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.82(3H,t,J=7.5Hz),1.08(3H,t,J=6.9Hz),1.65−1.81(2H,m),2.61−2.71(1H,m),2.90−3.08(3H,m),3.79(3H,s),3.73−3.88(3H,m),4.44−4.59(2H,m),4.80(1H,d,J=16.6Hz),6.14(1H,br.s),6.43(1H,d,J=8.3Hz),6.62(1H,s),7.00(1H,d,J=8.5Hz),7.27(1H,dd,J=2.8,8.5Hz),7.32(1H,d,J=2.8Hz),7.65(1H,d,J=8.3Hz),9.47(1H,d,J=7.7Hz)
MS:546(M+H)+
実施例1における原料である化合物S22の代わりに化合物S57を、反応剤であるO−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例1と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.83(3H,t,J=7.4Hz),1.67−1.79(2H,m),2.70(1H,dd,J=9.5,14.8Hz),2.99(1H,dd,J=4.7,14.8Hz),3.11−3.22(2H,m),3.81(3H,s),3.87−3.99(1H,m),4.57(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.69(1H,d,J=16.6Hz),4.96(1H,d,J=16.6Hz),6.45(1H,d,J=8.1Hz),6.64(1H,s),6.83−6.94(2H,m),6.99−7.05(3H,m),7.19−7.25(2H,m),7.28(1H,dd,J=2.8,8.5Hz),7.35(1H,d,J=2.8Hz),7.65(1H,d,J=8.1Hz),9.45(1H,d,J=7.7Hz)
MS:594(M+H)+
実施例1における原料である化合物S22の代わりに化合物S57を用い、実施例1と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.84(3H,t,J=7.3Hz),1.11(3H,d,J=6.0Hz),1.12(3H,d,J=6.0Hz),1.67−1.81(2H,m),2.68(1H,dd,J=9.2,14.4Hz),2.99(1H,dd,J=4.7,14.4Hz),3.14−3.30(2H,m),3.80(3H,s),3.85−4.09(2H,m),4.58(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.76(1H,d,J=17.5Hz),4.96(1H,d,J=17.5Hz),6.47(1H,dd,J=1.6,8.1Hz),6.67(1H,dt,J=1.6Hz),7.02(1H,d,J=8.9Hz),7.29(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),7.34(1H,d,J=2.4Hz),7.66(1H,d,J=8.1Hz),9.36(1H,d,J=7.7Hz)
MS:560(M+H)+
実施例1における原料である化合物S22の代わりに化合物S57を、反応剤であるO−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−シクロペンチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例1と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.84(3H,t,J=7.5Hz),1.38−1.83(8H,m),2.68(1H,dd,J=9.2,14.4Hz),2.98(1H,dd,J=4.7,14.4Hz),3.15−3.30(2H,m),3.80(3H,s),3.85−3.99(1H,m),4.35−4.43(1H,m),4.58(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.75(1H,d,J=17.0Hz),4.96(1H,d,J=17.0Hz),6.48(1H,dd,J=1.4,8.1Hz),6.69(1H,d,J=1.4Hz),7.03(1H,d,J=8.9Hz),7.29(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),7.34(1H,d,J=2.4Hz),7.66(1H,d,J=8.1Hz),9.36(1H,d,J=7.7Hz)
MS:586(M+H)+
実施例1における原料である化合物S22の代わりに化合物S57を、反応剤であるO−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例1と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.79(3H,t,J=7.3Hz),1.61−1.78(2H,m),2.60−2.71(1H,m),2.90−3.04(2H,m),3.09−3.20(1H,m),3.79(3H,s),3.80−3.92(1H,m),4.39−4.55(2H,m),4.85(1H,d,J=16.2Hz),5.96(1H,br.s),6.36−6.42(1H,m),6.58(1H,br.s),6.98−7.02(1H,m),7.23−7.29(1H,m),7.30−7.35(1H,m),7.62−7.70(1H,m),9.26(1H,s),9.42(1H,d,J=8.1Hz)
MS:518(M+H)+
実施例1における原料である化合物S22の代わりに化合物S57を、反応剤であるO−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例1と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.82(3H,t,J=7.3Hz),1.65−1.79(2H,m),2.62−2.71(1H,m),2.91−3.08(2H,m),3.08−3.16(1H,m),3.54(3H,s),3.79(3H,s),3.75−3.87(1H,m),4.44−4.58(2H,m),4.79(1H,d,J=16.6Hz),6.20(1H,br.s),6.42(1H,d,J=8.1Hz),6.61(1H,s),7.00(1H,d,J=8.9Hz),7.27(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),7.31(1H,d,J=2.4Hz),7.65(1H,d,J=8.1Hz),9.45(1H,d,J=7.7Hz)
MS:532(M+H)+
参考例21における原料である化合物S20の代わりにWO06−059801号公報に記載の化合物S142Bである3−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸tert−ブチルを用い、参考例21、22と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
実施例77の工程(1)の出発原料である化合物S56の代わりに化合物S58を用い、実施例77の工程(1)および実施例22と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.84(3H,t,J=7.3Hz),1.70−1.89(2H,m),2.71(1H,dd,J=8.9,14.4Hz),3.01(1H,dd,J=4.9,14.4Hz),3.09−3.25(2H,m),3.81(3H,s),3.86−3.96(1H,m),4.69(1H,d,J=16.2Hz),4.78(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.92(1H,d,J=16.2Hz),6.84−6.92(2H,m),6.98−7.05(3H,m),7.18−7.25(2H,m),7.28(1H,dd,J=2.4,8.7Hz),7.35(1H,d,J=2.4Hz),7.46(1H,t,J=7.7Hz),7.57(1H,d,J=7.7Hz),7.82(1H,d,J=7.7Hz),7.88(1H,s),9.51(1H,d,J=7.7Hz),12.94(1H,br.s)
MS:579(M+H)+
参考例22における原料である化合物S21の代わりにWO06−059801号公報に記載の化合物155である5−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−3−チオフェンカルボン酸を用いて、参考例22と同様の反応を行い表題化合物(化合物S59)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.00(3H,t,J=7.3Hz),1.90−2.03(2H,m),2.58(1H,dd,J=8.5,14.1Hz),3.20(1H,dd,J=5.1,14.1Hz),3.30−3.54(2H,m),3.69−3.92(4H,m),4.43(1H,d,J=17.9Hz),5.08(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),5.94(1H,d,J=17.9Hz),6.81(1H,d,J=8.8Hz),7.11(1H,d,J=2.5Hz),7.22(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.40(1H,d,J=1.0Hz),8.03(1H,br.s),8.07(1H,d,J=1.0Hz),9.37(1H,d,J=7.7Hz)
MS:510(M+H)+
実施例77の工程(1)の出発原料である化合物S56の代わりに化合物S59を用い、実施例77の工程(1)と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.81−1.98(2H,m),2.70(1H,dd,J=9.3,14.4Hz),2.98(1H,dd,J=4.9,14.4Hz),3.10−3.24(2H,m),3.80(3H,s),3.84−4.03(1H,m),4.70(1H,d,J=16.2Hz),4.86−5.09(2H,m),6.65−6.78(1H,m),6.82−6.92(2H,m),6.96−7.07(2H,m),7.20−7.32(3H,m),7.34(1H,d,J=2.4Hz),8.09(1H,s),9.43(1H,d,J=7.7Hz)
MS:603(M+H)+
工程(1):参考例57で得られた化合物S57(100mg)のテトラヒドロフラン(0.5mL)およびメタノール(2mL)溶液に、氷冷下でアセトヒドラジド(19mg)および酢酸水銀(66mg)を順次加え、そのままの温度で40分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ別した後、ろ液を飽和炭酸水素カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、2−アミノ−4−[(1R)−1−({[3−(2−アセチルヒドラゾノ)−(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−7−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸tert−ブチル(化合物87a)(58.2mg)を得た。
工程(2):工程(1)で得られた化合物87a(58.2mg)を1,4−ジオキサン(1.5mL)に溶解し、100℃で30分間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/酢酸エチル/メタノール=7/7/2)で精製し2−アミノ−4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−8(9H)−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸tert−ブチル(化合物87b)(33.4mg)を得た。
工程(3):工程(2)で得られた化合物87b(33.4mg)に1M塩酸/酢酸溶液を加え、室温にて3時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンでトリチュレートして表題化合物(17.3mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.81(3H,t,J=7.3Hz),1.65−1.83(2H,m),2.21(3H,s),2.82(1H,dd,J=7.7,14.4Hz),3.07(1H,dd,J=5.9,14.4Hz),3.82(3H,s),3.85−4.00(2H,m),4.11−4.23(1H,m),4.56(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.94(1H,d,J=16.6Hz),5.76(1H,d,J=16.6Hz),6.42(1H,dd,J=1.6,8.5Hz),6.62(1H,d,J=1.6Hz),7.02(1H,d,J=8.9Hz),7.28(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),7.38(1H,d,J=2.4Hz),7.62(1H,d,J=8.5Hz),9.41(1H,d,J=7.7Hz)
MS:541(M+H)+
実施例87の工程(1)の反応剤であるアセトヒドラジドの代わりにカルバジン酸メチルを用い、実施例87と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.83(3H,t,J=7.3Hz),1.67−1.80(2H,m),2.84(1H,dd,J=9.5,14.4Hz),3.03(1H,dd,J=4.7,14.4Hz),3.38−3.46(2H,m),3.81(3H,s),3.96−4.08(1H,m),4.57(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.80(1H,d,J=16.8Hz),5.38(1H,d,J=16.8Hz),6.45(1H,dd,J=1.4,8.3Hz),6.60−6.65(1H,m),7.03(1H,d,J=8.7Hz),7.29(1H,dd,J=2.6,8.7Hz),7.39(1H,d,J=2.6Hz),7.64(1H,d,J=8.3Hz),9.43(1H,d,J=7.7Hz),11.66(1H,s)
MS:543(M+H)+
工程(1):実施例87の工程(1)の反応剤であるアセトヒドラジドの代わりにアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールを用い、実施例87の工程(1)と同様の操作を行うことで2−アミノ−4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−(2,2−ジメトキシエチルイミノ)−7−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸tert−ブチル(化合物89a)の粗生成物(94.2mg)を得た。
工程(2):工程(1)で得られた化合物89aの粗生成物(94.2mg)を1,4−ジオキサン(4mL)に溶解し、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(5mg)を加え、100℃で2時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(NH2シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=7/3〜1/0)で精製し2−アミノ−4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−8(9H)−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸tert−ブチル(化合物89b)(33.4mg)を得た。
工程(3):工程(2)で得られた化合物89b(27.2mg)を1M塩酸/酢酸溶液に溶解し、室温にて3時間攪拌した。析出した固体をろ取することで表題化合物(17.8mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.84(3H,t,J=7.3Hz),1.68−1.85(2H,m),2.79−2.89(1H,m),3.02−3.11(1H,m),3.83(3H,s),4.03−4.14(1H,m),4.21−4.32(2H,m),4.58(2H,dt,J=7.7,7.7Hz),5.14(1H,d,J=17.9Hz),5.94(1H,d,J=17.9Hz),6.48(1H,d,J=8.5Hz),6.66(1H,s),7.05(1H,d,J=8.7Hz),7.30(1H,dd,J=2.4,8.7Hz),7.40(1H,d,J=2.4Hz),7.56−7.67(3H,m),9.35(1H,d,J=7.7Hz)
MS:526(M+H)+
実施例87の工程(1)の反応剤であるアセトヒドラジドの代わりにホルムヒドラジドを用い、実施例87と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.83(3H,t,J=7.3Hz),1.66−1.82(2H,m),2.83(1H,dd,J=8.7,14.4Hz),3.04(1H,dd,J=4.7,14.4Hz),3.82(3H,s),4.02−4.23(3H,m),4.57(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.96(1H,d,J=16.8Hz),5.84(1H,d,J=16.8Hz),6.43(1H,dd,J=1.6,8.5Hz),6.62(1H,d,J=1.6Hz),7.03(1H,d,J=8.9Hz),7.28(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),7.39(1H,d,J=2.4Hz),7.63(1H,d,J=8.5Hz),8.40(1H,s),9.43(1H,d,J=7.7Hz)
MS:527(M+H)+
参考例22における原料である化合物S21の代わりにWO06−059801号公報に記載の化合物S162である4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチルを用いて、参考例22と同様の反応を行い表題化合物(化合物S60)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.95(3H,t,J=7.3Hz),1.56(9H,s),1.79−1.94(2H,m),2.62(1H,dd,J=8.5,13.8Hz),3.20(1H,dd,J=5.3,13.8Hz),3.37−3.44(2H,m),3.74−3.82(1H,m),3.84(3H,s),4.44(1H,d,J=17.9Hz),4.86(1H,dt,J=6.9,6.9Hz),5.87(1H,d,J=17.9Hz),6.82(1H,d,J=8.9Hz),7.14(1H,d,J=2.8Hz),7.23(1H,dd,J=2.8,8.9Hz),7.57(1H,dd,J=1.6,7.7Hz),7.69(1H,d,J=7.7Hz),7.73(1H,d,J=1.6Hz),7.82(1H,br.s),9.46(1H,d,J=6.9Hz)
MS:549(M−tBu)+
工程(1):実施例87の工程(1)の原料である化合物S57の代わりに化合物S60を、反応剤であるアセチルヒドラジンの代わりにカルバジン酸メチルを用い、実施例87工程(1)および工程(2)と同様の操作を行うことで4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−ヒドロキシ−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−8(9H)−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物91a)を得た。
工程(2):工程(1)で得られた化合物91a(234mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)溶液に、炭酸カリウム(62mg)およびヨウ化エチル(0.15mL)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜1/3)で精製することで4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−2−エチル−3,7−ジオキソ−2,6,7,9−テトラヒドロ−3H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−8(5H)−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物91b)(91mg)を得た。
工程(3):工程(2)で得られた化合物91b(91mg)にトリフルオロ酢酸(2mL)を加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応溶液に亜鉛粉末(0.2g)を加え、さらに2時間攪拌後、不溶物をろ別した。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/酢酸エチル/メタノール/酢酸=15/15/1/0.1)で精製することで表題化合物(45mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.82(3H,t,J=7.3Hz),1.12(3H,t,J=7.1Hz),1.66−1.80(2H,m),2.82(1H,dd,J=9.3,14.6Hz),3.03(1H,dd,J=4.7,14.6Hz),3.40−3.48(2H,m),3.52−3.67(2H,m),3.80(3H,s),3.97−4.08(1H,m),4.56(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.80(1H,d,J=16.2Hz),5.40(1H,d,J=16.2Hz),6.44(1H,dd,J=1.6,8.1Hz),6.62(1H,d,J=1.6Hz),7.02(1H,d,J=8.9Hz),7.28(1H,dd,J=2.8,8.9Hz),7.38(1H,d,J=2.8Hz),7.63(1H,d,J=8.1Hz),9.41(1H,d,J=7.7Hz
MS:571(M+H)+
工程(1):実施例87の工程(1)の原料である化合物S57の代わりに化合物S58を、反応剤であるアセトヒドラジドの代わりにカルバジン酸メチルを用い、実施例87の工程(1)および工程(2)と同様の操作を行うことで3−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−ヒドロキシ−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−8(9H)−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸tert−ブチル(化合物92a)を得た。
工程(2):実施例87の工程(3)の原料である化合物87bの代わりに化合物92aを用い、実施例87の工程(3)と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.84(3H,t,J=7.3Hz),1.70−1.90(2H,m),2.84(1H,dd,J=9.3,14.4Hz),3.04(1H,dd,J=4.7,14.4Hz),3.36−3.45(2H,m),3.80(3H,s),3.95−4.08(1H,m),4.70−4.86(2H,m),5.35(1H,d,J=17.0Hz),7.03(1H,d,J=8.7Hz),7.29(1H,dd,J=2.4,8.7Hz),7.39(1H,d,J=2.4Hz),7.47(1H,t,J=7.7Hz),7.58(1H,d,J=7.7Hz),7.83(1H,d,J=7.7Hz),7.87(1H,s),9.48(1H,d,J=7.7Hz),11.63(1H,s),12.93(1H,br.s)
MS:528(M+H)+
実施例91の工程(2)の原料である化合物91aの代わりに化合物92aを用い、実施例91の工程(2)および実施例87の工程(3)と同様の操作を順次行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.83(3H,t,J=7.3Hz),1.12(3H,t,J=7.1Hz),1.70−1.90(2H,m),2.83(1H,dd,J=9.3,14.4Hz),3.04(1H,dd,J=4.7,14.4Hz),3.40−3.48(2H,m),3.51−3.66(2H,m),3.81(3H,s),3.96−4.10(1H,m),4.70−4.88(2H,m),5.37(1H,d,J=17.0Hz),7.03(1H,d,J=8.7Hz),7.29(1H,dd,J=2.4,8.7Hz),7.40(1H,d,J=2.4Hz),7.46(1H,t,J=7.7Hz),7.57(1H,d,J=7.7Hz),7.83(1H,dd,J=1.2,7.7Hz),7.87(1H,s),9.47(1H,d,J=7.7Hz),13.00(1H,br.s)
MS:556(M+H)+
工程(1):実施例77における原料である化合物S56の代わりに化合物S60を、反応剤であるO−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例77の工程(1)と同様の操作を行うことで4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−(ヒドロキシイミノ)−7−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物94a)を得た。
工程(2):工程(1)で得られた化合物94a(167mg)の塩化メチレン(5mL)溶液に、0℃にてトリエチルアミン(0.154mL)およびクロロギ酸フェニル(42μL)を加え、0℃にて2.5時間攪拌した。さらにクロロギ酸フェニル(275μL)を加え、0℃にて2時間攪拌した後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を集め、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をトルエン(5mL)に溶解し18時間加熱還流した。溶液を濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=3/2)で精製し4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−8(9H)−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物94b)(69mg)を得た。
工程(3):工程(3)で得られた化合物94b(68mg)にトリフルオロ酢酸(2mL)を加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応溶液に亜鉛粉末(0.2g)を加え、さらに2時間攪拌後、不溶物をろ別した。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/酢酸エチル/メタノール/酢酸=15/15/1/0.1)で精製することで表題化合物(51mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.83(3H,t,J=7.3Hz),1.67−1.84(2H,m),2.81(2H,dd,J=9.1,14.4Hz),3.01(2H,dd,J=4.5,14.4Hz),3.31−3.52(2H,m),3.81(3H,s),3.96−4.07(1H,m),4.56(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.85(1H,d,J=16.6Hz),5.51(1H,d,J=16.6Hz),6.44(2H,dd,J=1.4,8.1Hz),6.59(1H,d,J=1.4Hz),6.63(2H,br.s),7.04(2H,d,J=8.9Hz),7.29(2H,dd,J=2.8,8.9Hz),7.39(2H,d,J=2.8Hz),7.75(2H,d,J=8.1Hz),9.39(1H,d,J=7.7Hz)
MS:544(M+H)+
工程(1):実施例87の工程(1)の原料である化合物S57の代わりに化合物S26を、反応剤であるアセチルヒドラジドの代わりにカルバジン酸メチルを用い、実施例87工程(1)および工程(2)と同様の操作を行うことで4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−ヒドロキシ−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−8(9H)−イル]カルボニル}アミノ)ペンチル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物95a)を得た。
工程(2):実施例91の工程(2)の原料化合物である化合物91aの代わりに化合物95aを用い、実施例91の工程(2)および工程(3)と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.84(3H,t,J=7.1Hz),1.13(3H,t,J=7.1Hz),1.19−1.34(4H,m),1.72(2H,m),2.79−2.87(1H,m),3.00−3.07(1H,m),3.41−3.48(2H,m),3.55−3.67(2H,m),3.81(3H,s),3.97−4.10(1H,m),4.61(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.81(1H,d,J=16.6Hz),5.40(1H,d,J=16.6Hz),6.42(1H,d,J=8.1Hz),6.59(1H,s),7.03(1H,d,J=8.9Hz),7.28(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),7.39(1H,d,J=2.4Hz),7.63(1H,d,J=8.1Hz),9.40(1H,d,J=7.7Hz)
MS:599(M+H)+
工程(1):実施例12における反応剤であるO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例12の工程(1)と同様の操作を行うことで4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−(ヒドロキシイミノ)−7−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物96a)を得た。
工程(2): 工程(1)で得られた化合物96a(55mg)の塩化メチレン(2mL)溶液に、トリエチルアミン(37μL)および臭化ブロモアセチル(13μL)を加え、室温にて20時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を集め、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をアセトニトリル(2mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(7.5mg)およびヨウ化ナトリウム(13mg)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を集め、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=2/3)で精製し4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−2−エチル−3,7−ジオキソ−2,6,7,9−テトラヒドロ−3H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−8(5H)−イル]カルボニル}アミノ)ペンチル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物96b)(12.5mg)を得た。
工程(3):工程(2)で得られた化合物96b(20.8mg)にトリフルオロ酢酸(1mL)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応溶液に亜鉛粉末(50mg)を加え、さらに2時間攪拌後、不溶物をろ別した。ろ液を濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/酢酸エチル/メタノール/酢酸=20/20/1/0.1)で精製し表題化合物(7mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.13−1.35(2H,m),1.59−1.78(2H,m),2.77(1H,dd,J=8.7,14.4Hz),3.04(1H,dd,J=4.3,14.4Hz),3.46−3.57(1H,m),3.80(3H,s),3.82−3.92(2H,m),4.27(1H,d,J=15.4Hz),4.32(1H,d,J=15.4Hz),4.64(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),4.80(1H,d,J=16.6Hz),5.13(1H,d,J=16.6Hz),6.45(1H,d,J=8.1Hz),6.64(1H,s),7.02(1H,d,J=8.9Hz),7.28(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),7.36(1H,d,J=2.4Hz),7.65(1H,d,J=8.1Hz),9.37(1H,d,J=7.7Hz)
MS:572(M+H)+
工程(1):参考例30に記載の方法で得られる化合物S30(10.13g)をテトラヒドロフラン(200mL)およびメタノール(200mL)に溶解し、0℃に冷却した後、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.32g)、トリエチルアミン(2.65mL)および酢酸水銀(4.85g)を順次加え、0℃にて3時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液に酢酸エチル(200mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液(150mL)および水(50mL)を加え分液した。水層を酢酸エチル(100mL)で抽出し、抽出液を有機層と併せ飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−(ヒドロキシイミノ)−7−オキソ−4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物97a)の粗生成物(10.7g)を得た。
工程(2):工程(1)で得られた化合物97aの粗生成物(10.7g)に4M塩酸/酢酸エチル溶液(100mL)を加え、室温にて5.5時間攪拌した。反応混合物を結晶が析出するまで濃縮し、析出した結晶をろ取することで表題化合物(1.74g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.90(3H,t,J=7.3Hz),1.20−1.46(2H,m),1.66−1.94(2H,m),2.70(1H,dd,J=8.9,14.5Hz),3.01(1H,dd,J=4.7,14.5Hz),3.19−3.35(2H,m),3.81(3H,s),3.94−4.06(1H,m),4.85−4.94(2H,m),5.02(1H,d,J=17.5Hz),7.03(1H,d,J=8.8Hz),7.29(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.36(1H,d,J=2.7Hz),7.76(1H,dd,J=1.2,7.7Hz),7.84(1H,d,J=7.7Hz),7.98(1H,d,J=1.2Hz),9.32(1H,d,J=7.3Hz),10.98(1H,br.s),13.80(1H,br.s)
MS:562(M+H)+
工程(1):化合物97(1.74g)の酢酸(35mL)懸濁液に亜鉛粉末(3.5g)を加え室温にて4時間攪拌した。不溶物をろ別しろ液を減圧濃縮した。残渣に酢酸(20mL)を加え、混合物を60℃にて1時間攪拌した後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム−メタノール−酢酸(5:1:0.1)(20mL)で希釈して室温にて1時間攪拌した。不溶物をろ取した後、得られた結晶に酢酸エチル(105mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液(105mL)、水(53mL)を加え室温にて4時間攪拌した。混合物を分液し、水層を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機層と抽出液を併せ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/酢酸エチル/メタノール=50/50/5〜50/50/10)で精製することで2−アミノ−4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−(ヒドロキシイミノ)−7−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]安息香酸(化合物14)(1.07g)を得た。
工程(2):工程(1)で得られた化合物14(50mg)の2−プロパノール(0.06mL)および酢酸エチル(0.25mL)溶液に、60℃にて1Mp−トルエンスルホン酸/2−プロパノール溶液(188μL)を加え、混合物をゆっくりと0℃まで冷却した。析出した結晶をろ取することで表題化合物(73mg)を無色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.88(3H,t,J=7.3Hz),1.20−1.38(2H,m),1.58−1.80(2H,m),2.29(6H,s),2.70(1H,dd,J=9.1,14.6Hz),3.01(1H,dd,J=4.7,14.6Hz),3.23−3.31(1H,m),3.38(1H,dd,J=12.8,12.8Hz),3.80(3H,s),3.99−4.07(1H,m),4.65(1H,dd,J=7.2Hz),4.96(1H,d,J=17.0Hz),5.01(1H,d,J=17.0Hz),6.49(1H,dd,J=1.4,8.1Hz),6.66(1H,d,J=1.4Hz),7.03(1H,d,J=8.8Hz);7.08−7.14(4H,m),7.29(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.35(1H,d,J=2.7Hz),7.46−7.50(4H,m),7.66(1H,d,J=8.1Hz),9.08(1H,br.s),9.25(1H,d,J=7.2Hz),11.02(1H,br.s)
工程(1):実施例97の工程(1)の方法で得られる化合物97a(135mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液にヨード(2H3)メタン(32μL)、水素化ナトリウムの60%鉱油分散物(6.9mg)を順次加え、室温にて45分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(1mL)、水(2mL)、酢酸エチル(5mL)、ヘキサン(5mL)を順次加えた後、得られた水混合物を分液した。水層をヘキサン−酢酸エチル混合溶媒(1:1、5mL×2)で抽出した。有機層と抽出液を併せ、水(2mL)、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(1mL)、飽和食塩水(2mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=3/1〜2/3)で精製することで4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−{[(2H3)メトキシ]イミノ}−7−オキソ−4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物99a)を得た。
工程(2):実施例29の工程(2)の原料である化合物29aの代わりに化合物99aを用い、実施例29の工程(2)と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.14−1.37(2H,m),1.57−1.77(2H,m),2.67(1H,dd,J=8.7,14.3Hz),2.96(1H,dd,J=5.0,14.3Hz),3.07(1H,dd,J=12.4,12.4Hz),3.11−3.20(1H,m),3.80(3H,s),3.81−3.89(1H,m),4.52(1H,d,J=16.3Hz),4.63(1H,dt,J=7.8,7.8Hz),4.82(1H,d,J=16.3Hz),6.43(1H,br.s),6.45(1H,dd,J=1.5,8.3Hz),6.65(1H,d,J=1.5Hz),7.00(1H,d,J=8.8Hz),7.27(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.31(1H,d,J=2.7Hz),7.65(1H,d,J=8.3Hz),9.43(1H,d,J=7.8Hz)
MS:549(M+H)+
実施例99の工程(1)の反応剤であるヨード(2H3)メタンの代わりにヨード(2H5)エタンを用い、実施例99の工程(1)および工程(2)と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.14−1.36(2H,m),1.55−1.79(2H,m),2.66(1H,dd,J=8.7,14.4Hz),2.96(1H,dd,J=5.1,14.4Hz),3.04(1H,dd,J=11.8,11.8Hz),3.09−3.19(1H,m),3.80(3H,s),3.81−3.90(1H,m),4.50(1H,d,J=16.3Hz),4.63(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.80(1H,d,J=16.3Hz),6.31(1H,br.s),6.45(1H,dd,J=1.6,8.3Hz),6.65(1H,d,J=1.6Hz),7.00(1H,d,J=8.8Hz),7.26(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.31(1H,d,J=2.7Hz),7.66(1H,d,J=8.3Hz),9.44(1H,d,J=7.7Hz)
MS:565(M+H)+
工程(1):参考例25の工程(1)に記載の方法で得られる化合物S25a(2.69g)およびWO06−059801号公報に記載の化合物S140Cである(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(3.50g)のアセトニトリル(60mL)溶液に、氷冷下でカリウムtert−ブトキシドの1Mテトラヒドロフラン溶液(0.46mL)を加え、そのままの温度で30分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜0/1)で精製し、4−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物S61a)(2.49g)を得た。
工程(2):工程(1)で得られた化合物S61a(4.09g)のテトラヒドロフラン(21mL)溶液に、氷冷下でローソン試薬(1.16g)を加え、そのままの温度で16時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し表題化合物(4.28g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.29−1.44(2H,m),1.56(9H,s),1.68−1.89(2H,m),2.35(1H,dd,J=9.7,13.8Hz),3.11(1H,dd,J=4.5,13.8Hz),3.14−3.27(2H,m),3.36−3.47(1H,m),3.67(6H,s),3.75(3H,s),3.86(3H,s),4.84(1H,d,J=16.8Hz),4.90−4.99(2H,m),5.07(1H,d,J=14.2Hz),5.57(1H,d,J=16.8Hz),6.10(2H,s),6.75(1H,d,J=8.6Hz),6.77(1H,d,J=2.7Hz),7.19(1H,dd,J=2.7,8.6Hz),7.58(1H,dd,J=1.6,8.1Hz),7.68(1H,d,J=8.1Hz),7.73(1H,d,J=1.6Hz),9.55(1H,d,J=6.9Hz)
工程(1)参考例61で得られる化合物S61(3.94g)をテトラヒドロフラン(40mL)およびメタノール(40mL)に溶解し、氷冷した後、O−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.21g)、トリエチルアミン(1.72mL)および酢酸水銀(3.17g)を順次加え、そのままの温度で1時間攪拌した。さらにO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.24g)、トリエチルアミン(0.34mL)および酢酸水銀(0.63g)を順次加え30分間攪拌した。不溶物をろ別した後、ろ液を濃縮した。残渣に酢酸エチル(30mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)および水(10mL)を加え分液した。有機層を塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し4−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−(エトキシイミノ)−7−オキソ−4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物101a)(4.19g)を得た。
工程(2)工程(1)で得られた化合物101a(4.18g)に4M塩酸/酢酸エチル溶液(40mL)を加え、室温にて4時間攪拌した。反応混合物を氷冷し30分間攪拌した後、ジエチルエーテル(0.5mL)を加え、さらに4.5時間攪拌した。析出した結晶をろ取することで表題化合物(2.78g)を無色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.16(3H,t,J=7.0Hz),1.21−1.41(2H,m),1.69−1.90(2H,m),2.70(1H,dd,J=9.1,14.3Hz),3.00(1H,dd,J=4.5,14.3Hz),3.13−3.34(2H,m),3.80(3H,s),3.85−3.95(1H,m),3.87(2H,q,J=7.0Hz),4.65−4.90(3H,m),7.03(1H,d,J=8.8Hz),7.29(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.35(1H,d,J=2.7Hz),7.74(1H,dd,J=1.6,8.1Hz),7.83(1H,d,J=8.1Hz),7.98(1H,d,J=1.6Hz),9.39(1H,d,J=6.9Hz)
化合物101(2.76g)の酢酸エチル(32mL)および酢酸(16mL)の懸濁液に氷冷下、亜鉛粉末(2.88g)を加えそのままの温度で20分間、さらに室温にて4時間攪拌した。反応混合物をセライトを敷いたグラスフィルターでろ過し、さらに残渣を酢酸エチル(50mL)で洗浄した。ろ液と洗浄液を併せ、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。濃縮残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=6/6/1)にて精製し表題化合物(2.5g)を得た。
1H−NMR(CD3OD)δ0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.18(3H,t,J=7.1Hz),1.26−1.46(2H,m),1.66−1.84(2H,m),2.72(1H,dd,J=8.3,13.9Hz),3.11(1H,dd,J=5.7,13.9Hz),3.18(1H,dd,J=12.2,12.2Hz),3.78−3.87(1H,m),3.84(3H,s),3.88−3.94(2H,m),4.36(1H,d,J=16.4Hz),4.72(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.99(1H,d,J=16.4Hz),6.48(1H,dd,J=1.8,8.5Hz),6.64(1H,d,J=1.8Hz),6.93(1H,d,J=8.5Hz),7.20(1H,dd,J=2.6,8.5Hz),7.24(1H,d,J=2.6Hz),7.76(1H,d,J=8.5Hz),9.68(1H,d,J=7.7Hz)
化合物102(1.10g)のアセトニトリル(44mL)溶液に4M塩酸/酢酸エチル溶液(1.5mL)を加え、室温にて5時間攪拌した。析出した結晶をろ取することで表題化合物(1.03g)を無色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.88(3H,t,J=7.0Hz),1.17(3H,t,J=7.0Hz),1.19−1.36(2H,m),1.59−1.80(2H,m),2.69(1H,dd,J=9.3,14.2Hz),2.98(1H,dd,J=4.5,14.2Hz),3.14−3.37(2H,m),3.80(3H,s),3.87−3.96(1H,m),3.88(2H,q,J=7.0Hz),4.61(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.74(1H,d,J=16.6Hz),4.90(1H,d,J=16.6Hz),6.49(1H,dd,J=1.6,8.5Hz),6.69(1H,d,J=1.6Hz),7.02(1H,d,J=8.8Hz),7.28(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.34(1H,d,J=2.7Hz),7.66(1H,d,J=8.5Hz),9.34(1H,d,J=7.7Hz)
MS:560(M+H)+
工程(1):2−(ブロモメチル)アクリル酸エチル(104.4g)のアセトニトリル(900mL)溶液に、イミノジカルボン酸ジ−tert−ブチル(122.4g)および炭酸カリウムを加え室温にて2日間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル(1.4L)および水(700mL)を加え分液した。有機層を水(350mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し2−{[ジ(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}アクリル酸エチル(化合物S62a)の粗生成物(182.7g)を得た。
工程(2):工程(1)で得られた化合物S62aの粗生成物(182.0g)のメタノール(1L)溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液(552mL)をゆっくりと加えた後、室温にて1.5時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣にクロロホルム(500mL)および水(500mL)を加えた後、飽和硫酸水素カリウム水溶液(280mL)をゆっくりと加えた。得られた水混合物にクロロホルム(300mL)を加え、分液した後、水層をクロロホルム(300mL)で抽出した。有機層と抽出液を併せ、飽和食塩水(300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し2−{[ジ(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}アクリル酸(化合物S62b)の粗生成物(171.8g)を得た。
工程(3):工程(2)で得られた化合物S62bの粗生成物(171.0g)のジクロロメタン(1.2L)溶液にグリシンエチルエステル塩酸塩(94.4g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(94.4g)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(131.9g)およびトリエチルアミン(94.2mL)を順次加え室温にて4時間攪拌した。反応混合物に水(1L)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.29L)およびクロロホルム(1L)を順次加え、分液した。有機層を水(1L)、硫酸水素カリウム水溶液(1L)、炭酸水素ナトリウム水溶液(1.6L)および飽和食塩水(500mL)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し2−(2−{[ジ(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}アクリルアミド)酢酸エチル(化合物S62c)の粗生成物(108.32g)を得た。
工程(4):工程(3)で得られた化合物S62cの粗生成物(118.0g)のエタノール(1015mL)溶液にメタンスルホン酸(60mL)を加え40℃にて17時間攪拌した。反応溶液を氷冷しエタノール(252mL)を加え、さらにトリエチルアミン(129mL)をゆっくりと加えた。さらに反応溶液に2,4,6−トリメトキシベンズアルデヒド(52.7g)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(113.3g)を氷冷下で順次加えた後、40℃にて1.5時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣にクロロホルム(1.4L)および水(500mL)を加え、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.2L)をゆっくりと加えた。得られた水混合物を分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(600mL)および飽和食塩水(500mL)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1/0〜1/1)にて精製し2−(2−{[(2,4,6−トリメトキシベンジル)アミノ]メチル}アクリルアミド)酢酸エチル(化合物S62d)(50.4g)を淡黄色結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.27(3H,t,J=7.1Hz),3.42(2H,br.s),3.79(2H,s),3.79(6H,s),3.82(3H,s),4.09(2H,d,J=5.3Hz),4.19(2H,q,J=7.1Hz),5.34−5.37(1H,m),6.13(2H,s),6.15(1H,d,J=2.0Hz),9.96(1H,t,J=5.3Hz)
工程(5):工程(4)で得られた化合物S62d(50.0g)のメタノール(164mL)溶液に4M水酸化ナトリウム水溶液(40.5mL)を加え室温にて14時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、飽和硫酸水素カリウム水溶液をゆっくりと加えpH4.9に調整した後、減圧濃縮した。残渣にアセトニトリル(200mL)を加え減圧濃縮する操作を4回繰り返した。得られた残渣にアセトニトリル(1L)、1−ヒドロキシベンズトリアゾール(18.4g)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(26.1g)を順次加え、室温にて2日間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し残渣にクロロホルム(1L)および水(470mL)を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(600mL)をゆっくりと加えた。得られた水混合物を分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=96/4〜95/5)にて精製し表題化合物(28.0g)を淡黄色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ3.72(6H,s),3.78(3H,s),3.85(2H,d,J=5.2Hz),3.98(2H,s),4.43(2H,s),4.87(1H,m),5.84(1H,d,J=2.4Hz),6.20(2H,s),8.02(1H,t,J=5.2Hz)
MS:321(M+H)+
化合物S62(250mg)、ヒドロキシ(シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(18mg)、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(262mg)および粉末化した水酸化カリウム(44mg)の混合物に、アルゴン雰囲気下で1,2−ジメトキシメタン−水(6:1)混合溶媒(2.1mL)を加え室温にて16時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を酢酸エチルで希釈後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=4/4/1)にて精製し表題化合物(94.2mg)を淡黄色結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ2.23−2.42(1H,m),2.50(1H,dd,J=10.3,13.9Hz),2.94(1H,dd,J=4.9,15.3Hz),3.22(1H,dd,J=3.7,13.9Hz),3.41(1H,dd,J=12.4,15.3Hz),3.63(6H,s),3.70(1H,dd,J=7.7,15.4Hz),3.84(3H,s),4.22(1H,d,J=13.8Hz),4.23(1H,dd,J=3.2,15.4Hz),4.87(1H,d,J=13.8Hz),5.98(2H,s),6.03−6.15(1H,m),7.03(1H,dd,J=1.9,8.2Hz),7.32(1H,d,J=1.9Hz),7.35(1H,d,J=8.2Hz)
MS:501(M+H)+
参考例63の反応剤である4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに4,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸を用い、参考例63と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ2.31−2.42(1H,m),2.50(1H,dd,J=10.6,13.8Hz),2.91(1H,dd,J=4.7,15.3Hz),3.07(1H,dd,J=3.7,13.8Hz),3.37(1H,dd,J=12.6,15.3Hz),3.66(6H,s),3.67−3.76(1H,m),3.71(3H,s),3.83(3H,s),4.21−4.26(2H,m),4.83(1H,d,J=13.8Hz),5.94−6.00(1H,m),5.99(2H,s),6.59(1H,dd,J=6.9,12.2Hz),6.68(1H,dd,J=8.9,10.6Hz)
MS:465(M+H)+
参考例63の反応剤である4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに5−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸を用い、参考例63と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ2.36−2.49(1H,m),2.58(1H,dd,J=10.8,13.8Hz),2.95(1H,dd,J=4.9,15.4Hz),3.08(1H,dd,J=3.7,13.8Hz),3.38(1H,dd,J=12.6,15.4Hz),3.64(6H,s),3.67−3.75(1H,m),3.72(3H,s),3.83(3H,s),4.25(1H,dd,J=4.1,15.4Hz),4.26(1H,d,J=13.4Hz),4.82(1H,d,J=13.4Hz),5.90−6.05(1H,m),5.99(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.9,8.9Hz),6.70(1H,dd,J=4.5,8.9Hz),6.87(1H,ddd,J=2.9,8.9,8.9Hz)
MS:447(M+H)+
参考例63の反応剤である4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに5−クロロ−2−フルオロフェニルボロン酸を用い、参考例63と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ2.30−2.45(1H,m),2.58(1H,dd,J=10.3,14.0Hz),3.00(1H,dd,J=4.9,15.4Hz),3.05−3.14(1H,m),3.43(1H,dd,J=12.6,15.4Hz),3.66(6H,s),3.72(1H,d,J=7.9,15.8Hz),3.84(3H,s),4.25(1H,dd,J=3.7,15.8Hz),4.27(1H,d,J=13.8Hz),4.86(1H,d,J=13.8Hz),5.95−6.01(1H,m),6.00(2H,s),6.91(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),6.97(1H,dd,J=2.4,6.5Hz),7.16(1H,ddd,J=2.4,4.3,8.8Hz)
MS:451(M+H)+
工程(1):WO06−059801号公報の参考例151の工程(1)および工程(2)の方法で得ることができる(2R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)プロパン酸(20.15g)のジクロロメタン(180mL)溶液に、氷冷下で三臭化ホウ素(44.78g)のジクロロメタン(150mL)溶液をゆっくりと滴下した後、室温にて3時間攪拌した。反応溶液を再び氷冷した後、2M水酸化ナトリウム水溶液(358mL)をゆっくりと滴下した。反応溶液を分液し、水層をジクロロメタン(90mL)で洗浄した。水層にテトラヒドロフラン(200mL)およびジtert−ブチル−ジカーボネート(28.65g)を加え室温にて16時間攪拌した。反応溶液にN,N−ジメチルエチレンジアミン(0.72g)を加え35℃にて2時間攪拌後、飽和硫酸水素カリウム水溶液(270mL)をゆっくりと滴下した。混合物に酢酸エチル(225mL)を加え分液し、水層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層と抽出液を併せ、水(90mL)および飽和食塩水(90mL)で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し(2R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−[2−(tert−ブトキシカルボニル)オキシ−5−クロロベンジル]プロパン酸(化合物S67a)の粗生成物(19.4g)を得た。
工程(2):工程(1)で得られた化合物S67aの粗生成物(19.4g)のジクロロメタン(180mL)溶液にグリシンエチルエステル塩酸塩(7.54g)、トリエチルアミン(7.53mL)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(6.09g)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(12.95g)を順次加え35℃にて1.5時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル(250mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で希釈して分液した。有機層を水(100mL)、飽和硫酸水素カリウム(100mL)、食塩水(90mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)および飽和食塩水(50mL)で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜1/1)にて精製しエチル(2R)−2−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−[5−クロロ−2−(tert−ブトキシカルボニル)オキシベンジル]プロパンアミド}酢酸エチル(15.7g)(化合物S67b)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.42(9H,s),1.57(9H,s),2.60−3.03(3H,m),3.24−3.47(2H,m),3.70−3.82(1H,m),3.99(1H,dd,J=5.7,18.3Hz),4.18(2H,q,J=7.1Hz),5.16(1H,br.s),6.13(1H,br.s),6.98−7.08(1H,m),7.15−7.24(2H,m)
MS:415(M−COOtBu)+
工程(3):工程(2)で得られた化合物S67b(15.7g)のエタノール(160mL)溶液にメタンスルホン酸(9.6mL)を加え40℃にて6時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷後、氷冷しトリエチルアミン(15.2g)を滴下した。反応溶液に氷冷下で2,4,6−トリメトキシベンズアルデヒド(5.99g)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(9.71g)を順次加え、室温にて3.5時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣に酢酸エチル(240mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(136mL)を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し(2R)−2−{(5−クロロ−ヒドロキシベンジル)−3−[(2,4,6−トリメトキシベンジル)アミノ]プロパンアミド}酢酸エチル(化合物S67c)の粗生成物(16.6g)を黄色結晶として得た。
工程(4):工程(3)で得られた化合物S67cの粗生成物(15.6g)に2M水酸化ナトリウム水溶液(38.5mL)および水(38.5mL)を加え室温にて4時間攪拌した。反応溶液に2M塩酸(36.5mL)を加え析出した結晶をろ取し、乾燥することで(2R)−2−{(5−クロロ−ヒドロキシベンジル)−3−[(2,4,6−トリメトキシベンジル)アミノ]プロパンアミド}酢酸(化合物S67d)の粗生成物(13.5g)を黄色固体として得た。
工程(5):工程(4)で得られた化合物S67dの粗生成物(13.5g)、1−ヒドロキシベンズトリアゾール(4.7g)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(8.33g)の混合物にN,N−ジメチルホルムアミド(350mL)およびアセトニトリル(350mL)を順次加え40℃にて21時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣に酢酸エチル(450mL)および水(300mL)を加え分液した。有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液(150mL)、水(150mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)および飽和食塩水(150mL)で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=1/0〜14/1)にて精製し表題化合物(5.8g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ2.29(1H,dd,J=4.7,14.4Hz),2.33−2.42(1H,m),2.86−2.97(1H,m),3.28(1H,dd,J=4.5,15.4Hz),3.53(1H,dd,J=11.8,15.4Hz),3.70−3.88(1H,m),3.73(6H,s),3.78(3H,s),4.24(1H,dd,J=3.7,15.8Hz),4.50(1H,d,J=13.8Hz),4.79(1H,d,J=13.8Hz),6.00(2H,s),6.39(1H,br.s),6.75(1H,d,J=2.6Hz),6.79(1H,d,J=8.7Hz),7.07(1H,dd,J=2.6,8.7Hz)
MS:449(M+H)+
工程(1):参考例67で得られた化合物S67(100mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液にトリフルオロメタンスルホン酸p−ニトロフェニル(66mg)および炭酸カリウム(68mg)を順次加え、室温にて2時間攪拌した。反応溶液をトルエンで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し(6R)−6−[5−クロロ−2−(トリフルオロメタンスルホニル)オキシベンジル]−1−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物S68a)の粗生成物(135mg)を得た。
工程(2):工程(1)で得られた化合物S68aの粗生成物(135mg)とシアン化亜鉛(47mg)の混合物にN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)を加え、系内をアルゴン雰囲気下とし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(26mg)を加え100℃にて1時間攪拌した。反応溶液をトルエンで希釈し、不溶物をろ別した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=6/6/1)にて精製し表題化合物(17mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ2.39−2.47(1H,m),2.77(1H,dd,J=9.8,14.1Hz),3.03(1H,dd,J=4.7,15.3Hz),3.32(1H,dd,J=5.3,14.1Hz),3.52(1H,dd,J=12.3,15.3Hz),3.68(6H,s),3.74(1H,d,J=7.8,15.7Hz),3.84(3H,s),4.22−4.66(1H,m),4.25(1H,d,J=13.7Hz),4.88(1H,d,J=13.7Hz),5.95−6.01(1H,m),6.00(2H,s),7.13(1H,d,J=2.0Hz),7.31(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),7.49(1H,d,J=8.3Hz)
MS:458(M+H)+
参考例67の工程(1)の出発原料である(2R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)プロパン酸の代わりにWO06−059801号公報の参考例152の工程(1)および工程(2)の方法で得ることができる(2S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)プロパン酸を用い、参考例67と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ2.29(1H,dd,J=4.7,14.4Hz),2.33−2.42(1H,m),2.86−2.97(1H,m),3.28(1H,dd,J=4.5,15.4Hz),3.53(1H,dd,J=11.8,15.4Hz),3.70−3.88(1H,m),3.73(6H,s),3.78(3H,s),4.24(1H,dd,J=3.7,15.8Hz),4.50(1H,d,J=13.8Hz),4.79(1H,d,J=13.8Hz),6.00(2H,s),6.39(1H,br.s),6.75(1H,d,J=2.6Hz),6.79(1H,d,J=8.7Hz),7.07(1H,dd,J=2.6,8.7Hz)
MS:449(M+H)+
参考例68の工程(1)の出発原料である化合物S67の代わりに化合物S69を用い、参考例68の工程(1)および工程(2)と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ2.39−2.47(1H,m),2.77(1H,dd,J=9.8,14.1Hz),3.03(1H,dd,J=4.7,15.3Hz),3.32(1H,dd,J=5.3,14.1Hz),3.52(1H,dd,J=12.3,15.3Hz),3.68(6H,s),3.74(1H,d,J=7.8,15.7Hz),3.84(3H,s),4.22−4.66(1H,m),4.25(1H,d,J=13.7Hz),4.88(1H,d,J=13.7Hz),5.95−6.01(1H,m),6.00(2H,s),7.13(1H,d,J=2.0Hz),7.31(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),7.49(1H,d,J=8.3Hz)
MS:458(M+H)+
工程(1):参考例20の工程(2)の出発原料である(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオンの代わりに化合物S63を用い、また反応剤である化合物S19の代わりに化合物S25aを用い、参考例20の工程(2)と同様の操作を行うことで4−[(1R)−1−({[(6R)−6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物S71a)および4−[(1R)−1−({[(6S)−6−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物S71b)をそれぞれ得た。
工程(2):参考例22の出発原料である化合物S21の代わりに化合物S71aを用い、参考例22と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
MS:837(M+H)+
実施例29の原料である化合物S31の代わりに化合物S71を用い、また反応剤であるO−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例29の工程(1)および工程(2)と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.12(3H,t,J=7.0Hz),1.16−1.37(2H,m),1.57−1.80(2H,m),2.71(1H,dd,J=8.0,14.2Hz),3.02−3.24(3H,m),3.77−3.87(2H,m),3.88−4.02(1H,m),4.50(1H,d,J=16.2Hz),4.60(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.78(1H,d,J=16.2Hz),6.28(1H,br.s),6.39(1H,dd,J=1.6,8.3Hz),6.63(1H,d,J=1.6Hz),7.55−7.71(3H,m),7.82(1H,d,J=1.5Hz),9.41(1H,d,J=7.7Hz)
MS:598(M+H)+
参考例22の出発原料である化合物S21の代わりに化合物S71bを用い、参考例22と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
MS:837(M+H)+
実施例29の原料である化合物S31の代わりに化合物S72を用い、また反応剤であるO−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例29の工程(1)および工程(2)と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.85(3H,t,J=7.3Hz),1.09(3H,t,J=7.0Hz),1.12−1.33(2H,m),1.55−1.76(2H,m),2.65−2.70(1H,dd,J=8.4,14.1Hz),3.06(1H,dd,J=12.5,12.5Hz),3.15(1H,dd,J=5.6,14.1Hz),3.16−3.25(1H,m),3.72−3.86(2H,m),3.90−4.05(1H,m),4.52(1H,d,J=16.3Hz),4.61(1H,dt,J=7.4,7.8Hz),4.81(1H,d,J=16.3Hz),6.43(1H,dd,J=1.6,8.3Hz),6.64(1H,d,J=1.6Hz),7.60−7.73(3H,m),7.82(1H,d,J=1.4Hz),9.40(1H,d,J=7.8Hz)
MS:598(M+H)+
工程(1):参考例20の工程(2)の出発原料である(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオンの代わりに化合物S64を用い、また反応剤である化合物S19の代わりに化合物S25aを用い、参考例20の工程(2)と同様の操作を行うことで4−[(1R)−1−({[(6R)−6−(4,5−ジフルオロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物S73a)および4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(4,5−ジフルオロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物S73b)をそれぞれ得た。
工程(2):参考例22の出発原料である化合物S21の代わりに化合物S73aを用い、参考例22と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
MS:801(M+H)+
実施例29の原料である化合物S31の代わりに化合物S73を用い、また反応剤であるO−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例29の工程(1)および工程(2)と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.12(3H,t,J=7.0Hz),1.15−1.35(2H,m),1.58−1.78(2H,m),2.65(1H,dd,J=8.7,14.5Hz),2.92(1H,dd,J=5.1,14.5Hz),3.06(1H,dd,J=12.2,12.2Hz),3.11−3.20(1H,m),3.73−3.88(3H,m),3.79(3H,s),4.47(1H,d,J=16.3Hz),4.60(1H,dt,J=7.2,7.7Hz),4.78(1H,d,J=16.3Hz),6.27(1H,br.s),6.42(1H,dd,J=1.6,8.4Hz),6.64(1H,d,J=1.6Hz),7.13(1H,dd,J=7.0,12.9Hz),7.35(1H,dd,J=9.3,11.4Hz),7.64(1H,d,J=8.4Hz),9.42(1H,d,J=7.7Hz)
MS:562(M+H)+
参考例22の出発原料である化合物S21の代わりに化合物S73bを用い、参考例22と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
MS:801(M+H)+
実施例29の原料である化合物S31の代わりに化合物S74を用い、また反応剤であるO−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例29の工程(1)および工程(2)と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.86(3H,t,J=7.2Hz),1.09(3H,t,J=7.0Hz),1.14−1.34(2H,m),1.57−1.77(2H,m),2.64(1H,dd,8.9,14.4Hz),2.93(1H,dd,J=5.2,14.4Hz),3.04(1H,dd,12.8,12.8Hz),3.09−3.21(1H,m),3.71−3.91(3H,m),3.79(3H,s),4.49(1H,d,J=16.4Hz),4.62(1H,dt,J=7.8,7.8Hz),4.80(1H,d,J=16.4Hz),6.44(1H,dd,J=1.6,8.3Hz),6.64(1H,d,J=1.6Hz),7.13(1H,dd,J=7.1,13.0Hz),7.35(1H,dd,J=9.3,11.5Hz),7.65(1H,d,J=8.3Hz),9.42(1H,d,J=7.8Hz)
MS:562(M+H)+
工程(1):参考例20の工程(2)の出発原料である(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオンの代わりに化合物S65を用い、また反応剤である化合物S19の代わりに化合物S25aを用い、参考例20の工程(2)と同様の操作を行うことで4−[(1R)−1−({[(6R)−3,7−ジオキソ−6−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物S75a)および4−[(1R)−1−({[(6S)−3,7−ジオキソ−6−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物S75b)をそれぞれ得た。
工程(2):参考例22の出発原料である化合物S21の代わりに化合物S75aを用い、参考例22と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
MS:783(M+H)+
実施例29の原料である化合物S31の代わりに化合物S75を用い、また反応剤であるO−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例29の工程(1)および工程(2)と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.88(3H,t,J=7.3Hz),1.12(3H,t,J=7.0Hz),1.15−1.37(2H,m),1.58−1.78(2H,m),2.68(1H,dd,J=8.9,14.4Hz),2.96(1H,dd,J=5.0,14.4Hz),3.07(1H,dd,J=12.7,12.7Hz),3.13−3.21(1H,m),3.79(3H,s),3.79−3.86(3H,m),4.48(1H,d,J=16.3Hz),4.60(1H,dt,J=7.3,7.7Hz),4.78(1H,d,J=16.3Hz),6.42(1H,dd,J=1.6,8.3Hz),6.64(1H,d,J=1.6Hz),6.97(1H,dd,J=4.6,8.9Hz),7.04(1H,ddd,J=3.0,8.9,8.9Hz),7.12(1H,dd,J=3.0,9.3Hz),7.64(1H,d,J=8.3Hz),9.44(1H,d,J=7.7Hz)
MS:544(M+H)+
実施例29の原料である化合物S31の代わりに化合物S75を用い、また反応剤であるO−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−(3,5−ジフルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例29の工程(1)および工程(2)と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.93(3H,t,J=7.3Hz),1.27−1.45(2H,m),1.59−1.85(2H,m),2.68(1H,dd,J=8.2,13.9Hz),3.21(1H,dd,J=5.4,13.9Hz),3.33(1H,dd,J=12.8,12.8Hz),3.44−3.55(1H,m),3.82−3.85(1H,m),3.83(3H,s),4.23(1H,d,J=16.6Hz),4.75(1H,dt,J=7.4,7.2Hz),5.35(1H,d,J=16.6Hz),5.46(1H,br.s),6.34−6.43(1H,m),6.57−6.73(4H,m),6.80(1H,dd,J=4.0,8.8Hz),6.89−6.98(2H,m),7.85(1H,d,J=8.0Hz),9.52(1H,d,J=7.2Hz)
MS:628(M+H)+
参考例22の出発原料である化合物S21の代わりに化合物S75bを用い、参考例22と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
MS:783(M+H)+
実施例29の原料である化合物S31の代わりに化合物S76を用い、また反応剤であるO−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例29の工程(1)および工程(2)と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.86(3H,t,J=7.2Hz),1.09(3H,t,J=7.0Hz),1.13−1.36(2H,m),1.57−1.77(2H,m),2.67(1H,dd,J=8.3,14.4Hz),2.96(1H,dd,J=5.1,14.4Hz),3.06(1H,dd,J=11.7,11.7Hz),3.11−3.20(1H,m),3.73−3.91(3H,m),3.78(3H,s),4.52(1H,d,J=16.4Hz),4.58−4.67(1H,m),4.82(1H,d,J=16.4Hz),6.44(1H,dd,J=1.6,8.3Hz),6.64(1H,d,J=1.6Hz),6.98(1H,dd,J=5.0,9.2Hz),7.04(1H,ddd,J=3.6,9.2,9.2Hz),7.13(1H,dd,J=3.1,9.2Hz),7.65(1H,d,J=8.3Hz),9.43(1H,d,J=7.7Hz)
MS:544(M+H)+
工程(1):参考例20の工程(2)の出発原料である(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオンの代わりに化合物S66を用い、また反応剤である化合物S19の代わりに化合物S25aを用い、参考例20の工程(2)と同様の操作を行うことで4−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物S77a)および4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物S77b)をそれぞれ得た。
工程(2):参考例22の出発原料である化合物S21の代わりに化合物S77aを用い、参考例22と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
MS:787(M+H)+
実施例29の原料である化合物S31の代わりに化合物S77を用い、また反応剤であるO−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例29の工程(1)および工程(2)と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.12(3H,t,J=7.0Hz),1.16−1.34(2H,m),1.58−1.79(2H,m),2.70(1H,dd,J=8.8,14.5Hz),2.99−3.27(3H,m),3.80−3.86(2H,m),3.87−3.96(1H,m),4.53(1H,d,J=16.3Hz),4.60(1H,dt,J=7.2,7.5Hz),4.79(1H,d,J=16.3Hz),6.42(1H,dd,J=1.6,8.4Hz),6.64(1H,d,J=1.6Hz),7.24(1H,t,J=9.1Hz),7.35(1H,ddd,J=2.7,4.4,9.1Hz),7.53(1H,dd,J=2.7,6.5Hz),7.64(1H,d,J=8.4Hz),9.39(1H,d,J=7.5Hz)
MS:548(M+H)+
実施例29の原料である化合物S31の代わりに化合物S77を用い、また反応剤であるO−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−(3,5−ジフルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例29の工程(1)および工程(2)と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.93(3H,t,J=7.2Hz),1.18−1.48(2H,m),1.68−1.88(2H,m),2.75(1H,dd,J=7.9,14.4Hz),3.23(1H,dd,J=5.7,14.4Hz),3.38(1H,dd,J=12.4,12.4Hz),3.48−3.57(1H,m),3.62−3.75(1H,m),4.23(1H,d,J=16.7Hz),4.75(1H,dt,J=7.1,7.4Hz),5.39(1H,d,J=16.7Hz),5.48(1H,s),6.39(1H,dt,J=2.4,8.9Hz),6.55−6.62(2H,m),6.64−6.75(2H,m),7.02(1H,dd,J=9.3,9.3Hz),7.20−7.29(2H,m),7.86(1H,d,J=8.2Hz),9.43(1H,d,J=7.4Hz)
MS:632(M+H)+
参考例22の出発原料である化合物S21の代わりに化合物S77bを用い、参考例22と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
MS:787(M+H)+
実施例29の原料である化合物S31の代わりに化合物S78を用い、また反応剤であるO−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例29の工程(1)および工程(2)と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.09(3H,t,J=7.0Hz),1.15−1.34(2H,m),1.57−1.76(2H,m),2.68(1H,dd,J=8.3,15.1Hz),3.00−3.14(2H,m),3.15−3.26(1H,m),3.75−3.85(2H,m),3.86−4.00(1H,m),4.55(1H,d,J=16.4Hz),4.62(1H,dt,J=7.4,7.8Hz),4.81(1H,d,J=16.4Hz),6.44(1H,dd,J=1.6,8.3Hz),6.64(1H,d,J=1.6Hz),7.24(1H,dd,J=9.0,9.0Hz),7.35(1H,ddd,J=2.8,4.5,9.0Hz),7.54(1H,dd,J=2.8,6.5Hz),7.65(1H,d,J=8.3Hz),9.38(1H,d,J=7.8Hz)
MS:548(M+H)+
工程(1):参考例20の工程(2)の出発原料である(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオンの代わりに化合物S68を用い、また反応剤である化合物S19の代わりに化合物S25aを用い、参考例20の工程(2)と同様の操作を行うことで4−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−シアノベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物S79a)を得た。
工程(2):参考例22の出発原料である化合物S21の代わりに化合物S79aを用い、参考例22と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
MS:794(M+H)+
実施例29の原料である化合物S31の代わりに化合物S79を用い、また反応剤であるO−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例29の工程(1)および工程(2)と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.13(3H,t,J=7.0Hz),1.16−1.35(2H,m),1.56−1.81(2H,m),2.87(1H,dd,J=8.0,14.8Hz),3.15(1H,dd,J=11.8,11.8Hz),3.22−3.25(1H,m),3.27(1H,dd,J=6.7,14.8Hz),3.76−3.89(2H,m),4.01−4.13(1H,m),4.55(1H,d,J=16.4Hz),4.60(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.79(1H,d,J=16.4Hz),6.40(1H,dd,J=1.6,8.4Hz),6.63(1H,d,J=1.6Hz),7.54(1H,dd,J=2.1,8.4Hz),7.63(1H,d,J=8.4Hz),7.77(1H,d,J=2.1Hz),7.86(1H,d,J=8.4Hz),9.34(1H,d,J=7.7Hz)
MS:555(M+H)+
実施例29の原料である化合物S31の代わりに化合物S79を用い、また反応剤であるO−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−(3,5−ジフルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例29の工程(1)および工程(2)と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.93(3H,t,J=7.3Hz),1.26−1.47(2H,m),1.68−1.87(2H,m),2.93(1H,dd,J=6.5,14.2Hz),3.41−3.51(2H,m),3.55−3.64(1H,m),3.73−3.82(1H,m),4.21(1H,d,J=16.8Hz),4.74(1H,dt,J=7.2,7.4Hz),5.41(1H,d,J=16.8Hz),5.50(1H,s),6.40(1H,dt,J=2.3,8.4Hz),6.53−6.60(2H,m),6.71(2H,dd,J=2.5,8.4Hz),7.39(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),7.47(1H,d,J=2.0Hz),7.62(1H,d,J=8.4Hz),7.85(1H,d,J=8.7Hz),9.34(1H,d,J=7.4Hz)
MS:639(M+H)+
工程(1):参考例20の工程(2)の出発原料である(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオンの代わりに化合物S70を用い、また反応剤である化合物S19の代わりに化合物S25aを用い、参考例20の工程(2)と同様の操作を行うことで4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−シアノベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物S80a)を得た。
工程(2):参考例22の出発原料である化合物S21の代わりに化合物S80aを用い、参考例22と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
MS:794(M+H)+
実施例29の原料である化合物S31の代わりに化合物S80を用い、また反応剤であるO−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例29の工程(1)および工程(2)と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.85(3H,t,J=7.2Hz),1.10(3H,t,J=7.0Hz),1.13−1.33(2H,m),1.55−1.76(2H,m),2.87(1H,dd,J=7.7,14.8Hz),3.15(1H,dd,J=12.0,12.0Hz),3.18−3.25(1H,m),3.29(1H,dd,J=6.1,14.8Hz),3.74−3.86(2H,m),4.03−4.15(1H,m),4.55(1H,d,J=16.3Hz),4.60(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.83(1H,d,J=16.3Hz),6.44(1H,dd,J=1.6,8.3Hz),6.64(1H,d,J=1.6Hz),7.54(1H,dd,J=2.1,8.3Hz),7.65(1H,d,J=8.3Hz),7.78(1H,d,J=2.1Hz),7.87(1H,d,J=8.3Hz),9.34(1H,d,J=7.7Hz)
MS:555(M+H)+
本発明の化合物の組み換え型ヒトキマーゼに対する阻害活性は、Pasztorらの方法に従い測定した(Pasztoretal.,ActaBiolHung.42:285−95,1991)。すなわち、組み換え型ヒトキマーゼを50mMトリス−塩酸緩衝液(pH7.5)、1M塩化ナトリウム、および0.01%(v/v)TritonX−100で適当な濃度に希釈して酵素溶液とし、Suc−Ala−Ala−Pro−Phe−MCA(ペプチド研究所)の10mMジメチルスルホキシド(以下DMSOと略す)溶液を使用時に50mMトリス−塩酸緩衝液(pH7.5)、1M塩化ナトリウム水溶液、および0.01%(v/v)TritonX−100で20倍希釈して基質溶液とした。5μLの被検化合物のDMSO溶液に酵素溶液を75μL混合し、10分間インキュベートした後、基質溶液を20μL加え室温にてさらに10分間反応させた。反応は30%(v/v)酢酸を50μL加えることにより停止させ、基質の分解によって生じた蛍光物質MCAの蛍光強度(Ex380nm、Em460nm)を蛍光強度計(フルオロスキャンII、ラボシステムズジャパン)で測定した。同時に被検化合物に代えて5μLのDMSOを加えて反応を行い、盲検とした。キマーゼ阻害活性を盲検の値を基準に算出し、さらに阻害率、50%阻害濃度(IC50値)を算出した。代表化合物について、そのIC50値を表IIに示す。
抗TNPマウスIgEを含む感作IgE液の調製、感作方法、及び惹起方法は、Nagaiらの方法(Nagaietal.,BiolPharmBull.18:239−45,1995)を参考に実施した。すなわち、IGELb4細胞(ATCC−TIB141)を培地(RPMI1640with10%FBS)に懸濁し、0.5×105cells/mLの濃度に調製した。調製した細胞を37℃、5%CO2の条件下、72時間培養した培養上澄を感作IgE液とした。抗TNPマウスIgEを含む感作IgE液を1.0mL、7週齢の雌性BALB/cマウス(日本チャールスリバー)に静脈内投与し感作を行った。皮膚炎の惹起は感作の約24時間後にアセトン/オリーブオイル(1:9)に溶解させた1%TNCBをマウス右耳介表裏に10μLずつ(計20μL)塗布することにより行った。非惹起controlマウスにはアセトン/オリーブオイル(1:9)を同様の方法で塗布した(control群)。また、TNCB塗布の影響を考慮するため、未感作マウスにアセトン/オリーブオイル(1:9)に溶解させた1%TNCBを同様の方法で塗布した(未感作+TNCB塗布群)。被検化合物は0.5%ヒドロキシプロピルセルロースを含む蒸留水(以下、0.5%HPC−蒸留水と略す)に懸濁し、1または0.5mg/kgの用量で皮膚炎惹起の1時間前に経口投与した(化合物群)。また、対照として被検化合物の替わりに0.5%HPC−蒸留水を同様に投与した(vehicle群)。
Claims (18)
- 式(I):
{式中、Arは(1)C6〜C14芳香族炭化水素基、(2)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜8員の芳香族複素環基または(3)上記の芳香族複素環とC6〜C14芳香族炭化水素環とが縮合して形成された2環性または3環性の縮合多環基を示し、
ここで、前記Arの基(1)〜(3)は、任意に、
(i)ハロゲン原子、
(ii)ニトロ、
(iii)シアノ、
(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、
(v)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルケニル、
(vi)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルキニル、
(vii)C3〜C6シクロアルキル、
(viii)ヒドロキシル、
(ix)ハロゲン原子、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルコキシ、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−C7〜C16アラルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルカルバモイル、カルボキシルおよびC1〜C6アルコキシ−カルボニルから選ばれる1〜3個の基または1〜13個の重水素原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ、
(x)C1〜C5アルキレンジオキシ、
(xi)ハロゲン原子、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルコキシ、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−C7〜C16アラルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルカルバモイル、カルボキシルおよびC1〜C6アルコキシ−カルボニルから選ばれる1〜3個の基または1〜13個の重水素原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキルチオ、
(xii)アミノ、
(xiii)モノ−C1〜C6アルキルアミノ、
(xiv)ジ−C1〜C6アルキルアミノ、
(xv)5〜6員環状アミノ、
(xvi)C1〜C6アルキル−カルボニル、
(xvii)カルボキシル、
(xviii)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、
(xix)カルバモイル、
(xx)チオカルバモイル、
(xxi)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、
(xxii)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、
(xxiii)5〜6員環状アミノカルボニル、
(xxiv)スルホ、
(xxv)C1〜C6アルキルスルホニル、
(xxvi)C1〜C6アルコキシ−カルボニル−アミノ、
(xxvii)C1〜C6アルキル−カルボニル−アミノ、
(xxviii)モノ−またはジ−C1〜C6アルキルアミノ−カルボニル−アミノ、
(xxix)アミノスルホニル、および
(xxx)モノ−またはジ−C1〜C6アルキル−アミノスルホニルから成る群から選ばれる1〜5個の基、または
(xxxi)1〜9個の重水素原子で置換されていてもよく、
Xは(1)結合手、(2)1〜12個の重水素原子で置換された、または非置換の、直鎖状または分枝状C1〜C6アルキレン、(3)酸素原子、(4)NR3[ここで、R3は水素原子またはC1〜C6アルキル基を示す]または(5)−S(O)m−[ここで、mは0〜2の整数を表す]を示し、
Zは(1)結合手または(2)CR4R5[ここで、R4およびR5は、それぞれ独立に、
(A)水素原子、
(B)重水素原子、
(C)(i)カルボキシル、(ii)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(iii)フェニル、(iv)ヒドロキシル、(v)C1〜C6アルコキシ、(vi)ハロゲン原子および(vii)C3〜C6シクロアルキルから成る群から選ばれる1〜5個の基または(viii)1〜13個の重水素原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、
(D)(i)ハロゲン原子および(ii)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、アルキル基から成る群から選ばれる1〜5個の基または(iii)1〜11個の重水素原子で置換された、または非置換の、C3〜C6シクロアルキル、
(E)COOR6(ここで、R6は水素原子またはC1〜C6アルキルを示す)または、
(F)CONR7R8(ここで、R7およびR8は、それぞれ独立に、
(a)水素原子、
(b)(i)ハロゲン原子、(ii)C3〜C6シクロアルキル、(iii)カルボキシル、(iv)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(v)C1〜C6アルキル−カルボニル、(vi)カルバモイル、(vii)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(viii)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル(ix)C6〜C12アリールおよび(x)C1〜C10ヘテロアリールから成る群から選ばれる基で1〜3個置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、
(c)C6〜C14芳香族炭化水素基、
(d)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜8員の芳香族複素環基または
(e)上記の芳香族複素環とC6〜C14芳香族炭化水素環基とが縮合して形成された2環性または3環性の縮合多環基を示し、ここで前記基(c)〜(e)は、任意に、(i)ハロゲン原子、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、(v)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルケニル、(vi)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルキニル、(vii)C3〜C6シクロアルキル、(viii)ヒドロキシル、(ix)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ、(x)C1〜C5アルキレンジオキシ、(xi)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキルチオ、(xii)アミノ、(xiii)モノ−C1〜C6アルキルアミノ、(xiv)ジ−C1〜C6アルキルアミノ、(xv)5〜6員環状アミノ、(xvi)C1〜C6アルキル−カルボニル、(xvii)カルボキシル、(xviii)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(xix)カルバモイル、(xx)チオカルバモイル、(xxi)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xxii)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xxiii)C6〜C10アリール−カルバモイル、(xxiv)C1〜C10ヘテロアリール−カルバモイル、(xxv)スルホ、(xxvi)C1〜C6アルキルスルホニル、(xxvii)アミノスルホニルおよび(xxviii)モノ−またはジ−C1〜C6アルキルアミノスルホニルから成る群から選ばれる1〜5個の基または(xxix)1〜9個の重水素原子で置換されていてもよい)]を示し、
Wは(1)水素原子、(2)C6〜C14芳香族炭化水素基、(3)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜8員の芳香族複素環基、(4)上記の芳香族複素環とC6〜C14芳香族炭化水素環とが縮合して形成された2環性または3環性の縮合多環基または(5)重水素原子を示し、
ここで、前記Wの基(2)〜(4)は、任意に、(i)ハロゲン原子、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)ハロゲン原子、アミノ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノおよびカルボキシルから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、(v)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルケニル、(vi)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルキニル、(vii)C3〜C6シクロアルキル、(viii)ヒドロキシル、(ix)ハロゲン原子、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、アミノおよびモノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ、(x)C1〜C5アルキレンジオキシ、(xi)ハロゲン原子、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、アミノおよびモノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキルチオ、(xii)アミノ、(xiii)モノ−C1〜C6アルキルアミノ、(xiv)ジ−C1〜C6アルキルアミノ、(xv)5〜6員環状アミノ、(xvi)C1〜C6アルキル−カルボニル、(xvii)カルボキシル、(xviii)ハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(xix)ハロゲン原子で置換された、または非置換の、C7〜C16アラルキルオキシ−カルボニル、(xx)カルバモイル、(xxi)ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルボキシル、C1〜C6アルコキシ、アミノおよびモノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xxii)ヒドロキシルで置換された、または非置換の、ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xxiii)C1〜C6アルコキシカルボニルで置換された、または非置換の、5〜6員環状アミノカルボニル、(xxiv)C6〜C10アリール−カルバモイル、(xxv)C1〜C10ヘテロアリールカルバモイル、(xxvi)C7〜C16アラルキル−カルバモイル、(xxvii)C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルカルバモイル、(xxviii)N−C1〜C6アルキル−N−C6〜C12アリール−カルバモイル、(xxix)C3〜C6シクロアルキル−カルバモイル、(xxx)スルホ、(xxxi)C1〜C6アルキルスルホニル、(xxxii)C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、(xxxiii)C1〜C6アルキルで置換された、または非置換の、C6〜C12アリールスルホニルアミノ、(xxxiv)C1〜C10ヘテロアリールスルホニルアミノ、(xxxv)C1〜C6アルコキシ−カルボニル−アミノ、(xxxvi)C1〜C6アルキル−カルボニル−アミノ、(xxxvii)モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノ−カルボニル−アミノ、(xxxviii)C6〜C12アリール、(xxxix)C1〜C10ヘテロアリール、(xl)C6〜C10アリールオキシ、(xli)C1〜C10ヘテロアリールオキシ、(xlii)C7〜C16アラルキルオキシ、(xliii)C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルオキシ、(xliv)アミノスルホニル、(xlv)モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキル−アミノスルホニル、(xlvi)C7〜C16アラルキルオキシ−カルバモイルおよび(xlvii)C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルオキシ−カルバモイルから成る群から選ばれる1〜5個の基または(xlviii)1〜9個の重水素原子で置換されていてもよく、
R1は
(1)水素原子、
(2)1〜3個の(i)ハロゲン原子または(ii)C3〜C6シクロアルキル、または(iii)1〜13個の重水素原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、
(3)1〜3個の(i)ハロゲン原子または(ii)C3〜C6シクロアルキル、または(iii)1〜11個の重水素原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルケニル、
(4)1〜3個の(i)ハロゲン原子または(ii)C3〜C6シクロアルキル、または(iii)1〜9個の重水素原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルキニル、
(5)1〜3個の(i)ハロゲン原子または(ii)C3〜C6シクロアルキル、または(iii)1〜11個の重水素原子で置換された、または非置換の、C3〜C6シクロアルキルを示し、
R2は(1)OR9または(2)NR10R11
(ここでR9、R10およびR11は、それぞれ独立に、
(A)水素原子、
(B)C1〜C6アルキル、
(C)C2〜C6アルケニル、
(D)C2〜C6アルキニル、
(E)C3〜C6シクロアルキル、
(F)C6〜C14芳香族炭化水素基、
(G)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜8員の芳香族複素環基または
(H)上記の芳香族複素環基とC6〜C14芳香族炭化水素環とが縮合して形成された2環性または3環性の縮合多環基を示し、
ここで前記(B)〜(E)の基は、任意に(i)ハロゲン原子、(ii)C3〜C6シクロアルキル、(iii)ヒドロキシル、(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ、(v)アミノ、(vi)モノ−C1〜C6アルキルアミノ、(vii)ジ−C1〜C6アルキルアミノ、(viii)5〜6員環状アミノ、(ix)カルボキシル、(x)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(xi)C1〜C6アルキル−カルボニル、(xii)カルバモイル、(xiii)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xiv)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル(xv)C6〜C12アリールおよび(xvi)C1〜C10ヘテロアリールから成る群から選ばれる1〜3個の基または(xvii)1〜13個の重水素原子で置換されていてもよく、また、前記(F)〜(H)の基は、任意に、(i)ハロゲン原子、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、(v)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C3〜C6シクロアルキル、(vi)ヒドロキシル、(vii)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ、(viii)アミノ、(ix)モノ−C1〜C6アルキルアミノ、(x)ジ−C1〜C6アルキルアミノ、(xi)5〜6員環状アミノ、(xii)C1〜C6アルキル−カルボニル、(xiii)カルボキシル、(xiv)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(xv)カルバモイル、(xvi)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xvii)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xviii)C1〜C6アルキルスルホニル、(xix)アミノスルホニルおよび(xx)モノ−またはジ−C1〜C6アルキルアミノスルホニルから成る群から選ばれる1〜5個の基または(xxi)1〜9個の重水素原子で置換されていてもよい)
を示し、
またはR1とR2はそれらが結合している原子と一緒になって5または6員環の複素環を形成してもよい
(ここでR1とR2がそれらが結合している原子と一緒になって形成する5または6員環の複素環は、任意に、
(A)ハロゲン原子、
(B)オキソ、
(C)ヒドロキシル、
(D)C1〜C6アルキル、
(E)C2〜C6アルケニル、
(F)C2〜C6アルキニル、
(G)C3〜C6シクロアルキル、
(H)C6〜C14芳香族炭化水素基、
(I)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜8員の芳香族複素環基、および
(J)上記の芳香族複素環基とC6〜C14芳香族炭化水素環とが縮合して形成された2環性または3環性の縮合多環基
から成る群から選ばれる1〜3個の基または
(K)1〜6個の重水素原子で置換されていてもよく、
ここで前記(D)〜(G)の基は、任意に、(i)ハロゲン原子、(ii)C3〜C6シクロアルキル、(iii)ヒドロキシル、(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ、(v)アミノ、(vi)モノ−C1〜C6アルキルアミノ、(vii)ジ−C1〜C6アルキルアミノ、(viii)5〜6員環状アミノ、(ix)カルボキシル、(x)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(xi)C1〜C6アルキル−カルボニル、(xii)カルバモイル、(xiii)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xiv)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル(xv)C6〜C12アリールおよび(xvi)C1〜C10ヘテロアリールから成る群から選ばれる1〜3個の基または(xvii)1〜13個の重水素原子で置換されていてもよく、また、前記(H)〜(J)の基は、任意に、(i)ハロゲン原子、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、(v)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C3〜C6シクロアルキル、(vi)ヒドロキシル、(vii)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ、(viii)アミノ、(ix)モノ−C1〜C6アルキルアミノ、(x)ジ−C1〜C6アルキルアミノ、(xi)5〜6員環状アミノ、(xii)C1〜C6アルキル−カルボニル、(xiii)カルボキシル、(xiv)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(xv)カルバモイル、(xvi)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xvii)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xviii)C1〜C6アルキルスルホニル、(xix)アミノスルホニル、および(xx)モノ−またはジ−C1〜C6アルキルアミノスルホニルから成る群から選ばれる1〜5個の基または(xxi)1〜9個の重水素原子で置換されていてもよい)}
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。 - 前記式(I)において、Xは直鎖状または分枝状C1〜C6アルキレンであり、ArがC6〜C14芳香族炭化水素基である請求項1に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
- 前記式(I)において、Arがフェニル基であり、当該Ar基は、任意に、(i)ハロゲン原子、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、(viii)ヒドロキシル、(ix)1〜3個のハロゲン原子または1〜13個の重水素原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシおよび(xxxi)重水素原子から成る群から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよい請求項1または2に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
- 前記式(I)において、Wが(1)C6〜C14芳香族炭化水素基または(2)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜8員の芳香族複素環基である請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
- 前記式(I)において、Zが(1)結合手または(2)CR4R5[ここで、R4およびR5は、それぞれ独立に、
(A)水素原子、
(B)重水素原子、
(C)(i)カルボキシル、(ii)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(iii)フェニル、(iv)ヒドロキシル、(v)C1〜C6アルコキシ、(vi)ハロゲン原子および(vii)C3〜C6シクロアルキルから成る群から選ばれる1〜5個の基または(viii)1〜13個の重水素原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキルまたは
(D)(i)ハロゲン原子、および(ii)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、アルキル基から成る群から選ばれる1〜5個の基または(iii)1〜11個の重水素原子で置換された、または非置換の、C3〜C6シクロアルキル]である請求項4に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。 - 前記式(I)において、Wが水素原子または重水素原子である請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
- 前記式(I)において、Zが(1)結合手または(2)CR4R5[ここで、R4およびR5は、それぞれ独立に、
(A)水素原子、
(B)重水素原子、
(C)(i)カルボキシル、(ii)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(iii)フェニル、(iv)ヒドロキシル、(v)C1〜C6アルコキシ、(vi)ハロゲン原子および(vii)C3〜C6シクロアルキルから成る群から選ばれる1〜5個の基または(viii)1〜13個の重水素原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、
(D)(i)ハロゲン原子および(ii)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、アルキル基から成る群から選ばれる1〜5個の基または(iii)1〜11個の重水素原子で置換された、または非置換の、C3〜C6シクロアルキル、
(E)COOR6(ここで、R6は水素原子またはC1〜C6アルキルを示す)または、
(F)CONR7R8(ここで、R7およびR8は、それぞれ独立に、
(a)水素原子、
(b)(i)ハロゲン原子、(ii)C3〜C6シクロアルキル、(iii)カルボキシル、(iv)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(v)C1〜C6アルキル−カルボニル、(vi)カルバモイル、(vii)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(viii)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル(ix)C6〜C12アリールおよび(x)C1〜C10ヘテロアリールから成る群から選ばれる基で1〜3個置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、
(c)C6〜C14芳香族炭化水素環基、または
(d)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜8員の芳香族複素環基を示し、
ここで前記基(c)〜(d)は、任意に、(i)ハロゲン原子、(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、(viii)ヒドロキシル、(ix)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ、(xii)アミノ、(xiii)モノ−C1〜C6アルキルアミノ、(xiv)ジ−C1〜C6アルキルアミノ、(xv)5〜6員環状アミノ、(xvi)C1〜C6アルキル−カルボニル、(xvii)カルボキシル、(xxvii)アミノスルホニルおよび(xxviii)モノ−またはジ−C1〜C6アルキルアミノスルホニルから成る群から選ばれる1〜5個の基または(xxix)1〜9個の重水素原子で置換されていてもよい)]である請求項6に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。 - 前記式(I)において、R1が(1)水素原子、または(2)1〜3個の(i)ハロゲン原子または(ii)C3〜C6シクロアルキル、または(iii)1〜13個の重水素原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキルであり、R2は(1)OR9または(2)NR10R11
(ここでR9、R10およびR11は、それぞれ独立に、
(A)水素原子、
(B)C1〜C6アルキル、
(C)C2〜C6アルケニル、
(E)C3〜C6シクロアルキル
(F)C6〜C14芳香族炭化水素基または
(G)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜8員の芳香族複素環基を示し、
ここで前記(B)〜(E)の基は、任意に、(i)ハロゲン原子、(ii)C3〜C6シクロアルキル、(iii)ヒドロキシル、(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ、(v)アミノ、(vi)モノ−C1〜C6アルキルアミノ、(vii)ジ−C1〜C6アルキルアミノ、(viii)5〜6員環状アミノ、(ix)カルボキシルおよび(xv)C6〜C12アリールから成る群から選ばれる1〜3個の基または(xvii)1〜13個の重水素原子で置換されていてもよく、
また、前記(F)〜(G)の基は、任意に(i)ハロゲン原子、(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、(vi)ヒドロキシル、(vii)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ、(viii)アミノ、(ix)モノ−C1〜C6アルキルアミノ、(x)ジ−C1〜C6アルキルアミノ、(xi)5〜6員環状アミノおよび(xiii)カルボキシルから成る群から選ばれる1〜5個の基または(xxi)1〜9個の重水素原子で置換されていてもよい)である請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。 - 前記式(I)において、R1とR2がそれらが結合している原子と一緒になって形成する複素環が(1)イミダゾール、(2)トリアゾール、(3)オキサジアゾールもしくは(4)オキサジアジンまたはこれらの部分水素化体(ここで前記(1)〜(4)は、任意に
(A)ハロゲン原子、
(B)オキソ、
(C)ヒドロキシル、
(D)C1〜C6アルキルおよび(K)重水素原子
から成る群から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい)である請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。 - 化合物が
(1)4−{(1R)−1−[({(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−7−オキソ−3−[(ピリジン−2−イルオキシ)イミノ]−1,4−ジアゼパン−1−イル}カルボニル)アミノ]プロピル}安息香酸、
(2)2−アミノ−4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−(エトキシイミノ)−7−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]安息香酸、
(3)2−アミノ−4−{(1R)−1−[({(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−7−オキソ−3−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)イミノ]−1,4−ジアゼパン−1−イル}カルボニル)アミノ]ブチル}安息香酸、
(4)2−アミノ−4−{(1R)−1−[({(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−[(3,5−ジフルオロフェノキシ)イミノ]−7−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸、
(5)2−アミノ−4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−(メトキシイミノ)−4−メチル−7−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]安息香酸、
(6)(4−{(1R)−1−[({(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−[(3,5−ジフルオロフェノキシ)イミノ]−7−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル}カルボニル)アミノ]エチル}フェニル)酢酸、
(7)2−アミノ−4−{[({(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−[(3,5−ジフルオロフェノキシ)イミノ]−7−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸、
(8){4−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−7−オキソ−3−(フェノキシイミノ)−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]フェニル}酢酸、
(9)2−アミノ−4−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−7−オキソ−3−(フェノキシイミノ)−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸、または
(10)2−アミノ−4−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−(エトキシイミノ)−7−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]安息香酸
である請求項1に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物。
- 気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、鼻炎、関節リューマチ、食物アレルギー、大腸炎、アレルギー性腸炎、マストサイトーシス、強皮症、心不全、心肥大、高血圧、不整脈、アテローム動脈硬化、腹部大動脈瘤、心筋梗塞、経皮的冠動脈形成術後再狭窄、バイパスグラフト術後再狭窄、虚血性末梢循環障害、高アルドステロン症、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、腎炎、糸球体硬化症、腎不全、固形腫瘍、繊維症、手術後癒着、瘢痕、緑内障および高眼圧症からなる群から選ばれる、キマーゼが関与する疾患の予防または治療に用いる請求項11に記載の医薬組成物。
- 気管支喘息、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性腸炎、大腸炎、腹部大動脈瘤、糖尿病性腎症、腎炎および瘢痕からなる群から選ばれる、キマーゼが関与する疾患の予防または治療に用いる請求項11に記載の医薬組成物。
- アトピー性皮膚炎またはアレルギー性結膜炎の予防または治療に用いる請求項11に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含むキマーゼ阻害剤。
- 式(I):
(式中、Ar、W、X、Z、R1、R2は、請求項1に記載の定義の通りである)の化合物の製造方法であって、
1)化合物(V)
(式中、Ar、W、X、Zは、請求項1に記載の定義の通りであり、Pはアリル、アリルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチルカルボニル、1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキルオキシカルボニル、1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキルカルボニル、1〜3個の(i)ハロゲン原子、(ii)C1〜C6アルキル、(iii)C1〜C6アルコキシまたは(iv)ニトロで置換された、または非置換の、C7〜C16アラルキル、1〜3個の(i)ハロゲン原子、(ii)C1〜C6アルキル、(iii)C1〜C6アルコキシまたは(iv)ニトロで置換された、または非置換の、C5〜C16アリールカルボニル、1〜3個の(i)ハロゲン原子、(ii)C1〜C6アルキル、(iii)C1〜C6アルコキシまたは(iv)ニトロで置換された、または非置換の、C7〜C16アラルキルオキシカルボニル、1〜3個の(i)ハロゲン原子、(ii)C1〜C6アルキル、(iii)C1〜C6アルコキシまたは(iv)ニトロで置換された、または非置換の、C5〜C16アリールスルホニルで表される保護基またはR1(R1は前記定義の通りである)である)
とR2−NH2(式中、R2は請求項1に記載の定義の通りである)またはその塩を反応させ、必要に応じて脱保護する、
2)前記化合物(V)を、R12−NH2(式中、R12は、OHまたはNHR11であり、R11は請求項1に記載の定義の通りである)またはその塩を反応させ、次いで、化合物(XI)
(式中、Q3およびQ4は、各々独立して、ハロゲン原子、1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C6〜C10アリールスルホニルオキシ、1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C4アルキルスルホニルオキシ、または1〜3個のハロゲン原子またはニトロで置換された、または非置換の、C6〜C10アリールオキシを示し、
R15は、水素原子またはオキソを示す)
または化合物(XII)
(式中、Q3およびQ4は前記定義の通りであり、R15およびR16はそれぞれ独立に水素原子またはオキソを示す)
を反応させて環化反応を行い、必要に応じて脱保護する、
または
3)前記化合物(V)を、R13−NH2(式中、R13は、OR14、NR11R14または二つのC1〜C6アルコキシで置換されたC2〜C6アルキル基であり、R11は請求項1に記載の定義の通りであり、R14はホルミル、C1〜C6アルキルカルボニル、C2〜C6アルケニルカルボニル、C2〜C6アルキニルカルボニル、C3〜C6シクロアルキルカルボニル、C6〜C14アリールカルボニル、C1〜C10ヘテロアリールカルボニル、またはC1〜C6アルコキシカルボニルを示す)またはその塩と反応させ、次いで、環化反応を行い、必要に応じて脱保護する工程を含む方法。 - 式(I):
(式中、Ar、W、X、Z、R1およびR2は、請求項1に記載の定義の通りである)の化合物の製造方法であって、
化合物(XIII):
(式中、ArおよびXは請求項1に記載の定義の通りであり、Pは請求項16に記載の定義の通りである)から、化合物(XIV):
(式中、Ar、X、R1、R2は、請求項1に記載の定義の通りである)を得て、次いで、
1)前記化合物(XIV)と化合物(X):
O=C=N−Z−W (X)
(式中、WおよびZは、請求項1に記載の定義の通りである)とを反応させ、必要に応じて脱保護する、
または、
2)前記化合物(XIV)と化合物(VIII):
Q1Q2C=O
(式中、Q1およびQ2は、それぞれ独立に、ハロゲン原子または1〜3個のハロゲン原子もしくはニトロで置換された、または非置換の、C6〜C10アリールオキシを示す)
とを反応させた後に、化合物(IX):
H2N−Z−W
(式中、WおよびZは前記定義の通りである)
とを反応させ、必要に応じて脱保護する工程を含む
前記化合物(I)を製造する方法。
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