KR101132577B1 - 키마아제 억제제로서의 술폰아미드 유도체 - Google Patents

키마아제 억제제로서의 술폰아미드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 식 (I)의 술폰아미드 유도체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112009041863331-pct00086
[식 중, A, R1 내지 R2 ", X 및 Y 는 본 명세서 및 청구항에서 정의된 바와 같음]. 상기 화합물은 키마아제를 억제하고, 약제로서 사용될 수 있다.
키마아제 억제제, 술폰아미드 유도체, 죽상혈전증, 천식

Description

키마아제 억제제로서의 술폰아미드 유도체 {SULFONAMIDE DERIVATIVES AS CHYMASE INHIBITORS}
본 발명은 신규한 식 (I)의 술폰아미드 유도체 및 이의 전구 약물 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112009041863331-pct00001
[식 중,
A 는 페닐 환, 또는
헤테로아릴 환 (N, O 및 S 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 환 헤테로원자를 포함하고, 나머지 환 원자는 C 인, 5- 또는 6-원의 모노시클릭 방향족 환임)이거나, 또는
헤테로시클릴 환 (N 및 S(O)n (이때 n 은 0 내지 2 의 정수임)로부터 선택되는 1 또는 2 개의 환 헤테로원자를 포함하고, 나머지 환 원자는 C 이고, 헤테로시 클릴 환의 환 탄소 원자 중 하나는 카르보닐기로 임의로 대체되는, 5- 또는 6-원의 비(非)방향족 모노시클릭 환임)이고;
R1 및 R1' 는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, C1 -6 알킬, 헤테로알킬, C3 -7 시클로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 히드록시, C1 -6 알콕시, -NR'R", -(C0 -6 알킬렌)-NR'R" (이때 R' 및 R" 는 수소, C1 -6 알킬, 헤테로알킬, 포르밀, C1 -6 알킬카르보닐, 임의 치환 C3 -7 시클로알킬카르보닐, 임의 치환 아릴카르보닐, 임의 치환 헤테로아릴카르보닐, 임의 치환 헤테로시클릴카르보닐, C1 -6 알킬술포닐, 임의 치환 C3 -7 시클로알킬술포닐, 임의 치환 아릴술포닐, 임의 치환 헤테로아릴술포닐 및 임의 치환 헤테로시클릴술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 또는
-(C0 -6 알킬렌)-OR' (이때 R' 는 수소, C1 -6 알킬, 헤테로알킬, 포르밀 또는 C1 -6 알킬카르보닐임)이거나,
또는 R1' 는 존재하지 않고, 단지 R1 만 존재할 수 있고;
R2, R2' 및 R2 " 는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬 치환 아미노, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 헤테로알킬, 히드록시 또는 C1-6 알콕시이고;
X 는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디- C1 -6 알킬 치환 아미노, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 헤테로알킬, 히드록시, C1 -6 알콕시, 할로 C1 -6 알킬, 할로 C1 -6 알콕시, 헤테로알킬옥시, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬술포닐-C1 -6 알킬, C1 -6 알킬술피닐-C1 -6 알킬, C1 -6 알킬티오 C1 -6 알킬, 아실, 포르밀, C1 -6 알콕시카르보닐, 할로 C1 -6 알콕시카르보닐, 헤테로알킬옥시카르보닐 및 헤테로알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환된 페닐렌이고;
Y 는 임의 치환 헤테로아릴 (이때 헤테로아릴은 N(O)n (이때 n 은 0 또는 1 임), O 및 S 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 환 헤테로원자를 포함하고, 나머지 환 원자는 C 인, 6-원의 모노시클릭 방향족 라디칼을 의미함)이거나, 또는
임의 치환 헤테로시클릴 (이때 헤테로시클릴은 N, O 또는 S(O)n (이때 n 은 0 내지 2 의 정수임)로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 환 원자는 C 인, 6-원의 비(非)방향족 모노시클릭 라디칼을 의미함)임].
나아가, 본 발명은 상기 화합물의 제조를 위한 방법 및 중간체, 상기와 같은 화합물을 함유하는 약학적 제제, 약학적 제제의 제조를 위한 이러한 화합물의 용도 및 상기 중간체의 제조를 위한 방법에 관한 것이다.
식 (I)의 화합물은 키마아제(chymase)를 억제한다. 키마아제는 비만 세포 (MCT 비만 세포)의 부분모집단을 엄격하게 제한하는 발현 패턴을 갖는 세린 단백 질분해효소이다. 키마아제는 단지 비만 세포 활성화 및 탈과립시에만 활성화되어, MCT 양성 조직에 대한 효소 활성을 제한한다. 키마아제는 다수의 병리학적으로 관련된 기질을 특이적으로 절단함으로써, 안지오텐신 II, 엔도셀린, TGFb, Il1, SCF, 콜라게나아제를 활성화시키고, 트롬빈, FN, APO A1,2 와 같은 단백질을 분해할 수 있다 (Raymond, W. W., S. W. Ruggles, 등; JBC 2003 278(36): 34517-34524). 이러한 패턴은 키마아제를 알러지성, 염증성 및 섬유성 질환을 위한 관심 대상으로 만든다. 사실 키마아제 억제제를 사용한 다수의 성공적인 동물 연구는 아토피성 동물, 혈관 손상 및 죽상동맥경화증에서 효능을 입증하였다 (Doggrell SA, Wanstall JC Can J Physiol Pharmacol. 2005 Feb;83(2):123-30; Lindstedt KA, Kovanen PT. Curr Opin Lipidol. 2004 Oct;15(5):567-73; Reed CE, Kita H.J Allergy Clin Immunol. 2004 Nov;114(5):997-1008; Takai S, 등, Eur J Pharmacol. 2004 Oct 6;501(1-3):1-8; Takai S, 등, Trends Pharmacol Sci. 2004 Oct;25(10):518-22; Takai S, Miyazaki M. Curr Vasc Pharmacol. 2003 Jun;1(2):217-24).
따라서 키마아제의 억제는 알러지, 천식, 말초동맥 폐색성 질환, 중증 하지 허혈, 취약성 죽상경화판 환자, 불안정형 협심증, 울혈성 심부전, 좌심실 비대, 허혈 재관류 손상, 심근증, 재협착, 류마티스 관절염, 당뇨병성 신병증, 과민성 대장 증후군, 크론병, 상처 치유 (당뇨병/CLI 에서의 화상/궤양)에서 유용한 양상을 나타낸다.
본 발명은 키마아제 억제제인 신규한 식 (I)의 화합물을 제공하는 것이다.
다른 언급이 없는 한, 하기 정의는 본원에서 본 발명을 기술하는데 사용된 각종 용어의 의미와 범위를 예시하고 정의하는 것으로 제시된다.
용어 "할로겐" 또는 "할로" 는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하고, 불소, 염소 및 불소가 바람직하다.
용어 "C1 -6 알킬" 은 단독 또는 기타 기들과의 조합으로, 탄소수 1 내지 6 의 분지쇄 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 의미한다. 상기 용어로는 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸과 같은 라디칼이 예시된다. C1 -4 알킬이 더욱 바람직하다.
용어 "할로 C1 -6 알킬" 은 단독 또는 기타 기들과의 조합으로, 하나 이상의 수소가 동일 또는 상이한 할로겐으로 대체된 C1 -6 알킬, 예컨대 -CH2Cl, -CH2CF3, 트리플루오로메틸을 의미한다. 할로겐으로서는, 염소, 불소 또는 브롬이 바람직하고, 염소 또는 불소가 더욱 바람직하다.
용어 "할로 C1 -6 알콕시" 는 단독 또는 기타 기들과의 조합으로, 하나 이상의 수소가 동일 또는 상이한 할로겐으로 대체된 C1 -6 알콕시를 의미한다. 할로겐으로서는, 염소, 불소 또는 브롬이 바람직하고, 염소 또는 불소가 더욱 바람직하다.
용어 "아실" 은 단독 또는 기타 기들과의 조합으로, -CO-C1 -6 알킬을 의미한다.
용어 "헤테로알킬" 은 니트로, 히드록시, 할로겐, 시아노, C1 -6 알콕시, 포르밀, C1 -6 알킬카르보닐, 카르복실, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬 술피닐, C1 -6 알킬 술포닐, 아미노 및 모노- 또는 디- C1 -6 알킬 치환 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1 -6 알킬을 의미한다. 상기 용어로는 또한 2-히드록시에틸, 퍼플루오로메틸과 같은 라디칼이 예시된다.
용어 "C3 -7 시클로알킬" 은 단독 또는 기타 기들과의 조합으로, 3- 내지 7-원의 포화 1가 시클릭 탄화수소 라디칼, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실을 의미한다.
용어 "C1 -6 알콕시" 는 단독 또는 기타 기들과의 조합으로, R'-O- 기 (이때 R' 는 C1 -6 알킬임)를 의미한다.
용어 "C2 -6 알케닐" 은 단독 또는 기타 기들과의 조합으로, 탄소수 2 내지 6 의 올레핀 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지 탄화수소 잔기, 예컨대 에테닐, 2-프로페닐을 의미한다.
용어 "C2 -6-알키닐" 은 단독 또는 기타 기들과의 조합으로, 탄소수 2 내지 6 의 3중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지 탄화수소 잔기, 예컨대 에티닐, 2-프로피닐을 의미한다.
용어 "C0 -6 알킬렌" 은 결합 또는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지 2가 포 화 지방족 탄화수소기를 의미한다. C0 알킬렌은 결합을 의미한다.
용어 "아릴" 은 단독 또는 기타 기들과의 조합으로, 페닐 또는 나프틸기, 바람직하게는 페닐기를 의미한다.
용어 "헤테로시클릴" 은 단독 또는 기타 기들과의 조합으로, 1 또는 2 개의 환 원자는 N, O 또는 S(O)n (이때 n 은 0 내지 2 의 정수임)로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 환 원자는 C 인, 3- 내지 8-원의 비(非)방향족 모노- 또는 비-시클릭 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로아릴" 은 N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 환 헤테로원자를 포함하고, 나머지 환 원자는 C 인, 하나 이상의 방향족 환을 갖는 5- 내지 12-원의 모노시클릭 또는 비(bi)시클릭 라디칼을 의미한다. 바람직하게는, 상기 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 방향족 환 상일 것이다.
용어 "임의 치환 아릴", "임의 치환 헤테로아릴", "임의 치환 헤테로시클릴" 및 "임의 치환 C3 -7 시클로알킬" 은 각각 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 히드록시, C1 -6 알콕시, 헤테로알킬옥시, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬 치환 아미노, 아실, 포르밀, 헤테로알킬카르보닐, C1 -6 알콕시카르보닐, 헤테로알킬옥시카르보닐 및 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 C3 -7 시클로알킬을 의미한다.
상기 제시된 정의를 가진 화학기에 대한 바람직한 라디칼은 특히 실시예에 예시된 것이다.
식 (I)의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성할 수 있다. 상기와 같은 약학적으로 허용가능한 염의 예는 식 (I)의 화합물과 생리학적으로 상용가능한 무기산, 예컨대 염산, 황산, 아황산 또는 인산; 또는 유기산, 예컨대 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 락트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산 또는 살리실산과의 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 상기와 같은 염을 지칭한다. COOH 기가 존재하는 식 (I)의 화합물은 또한 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 상기와 같은 염의 예는 알칼리, 알칼리토금속 및 암모늄 염, 예컨대 Na-, K-, Ca- 및 트리메틸암모늄염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 또한 상기와 같은 염을 지칭한다. 상기 기술된 바와 같은 산 부가염이 바람직하다.
"임의적" 또는 "임의로" 는 뒤이어 기술되는 사건 또는 상황이 발생할 필요가 없을 수 있는 것을 의미하고, 상기 기술은 그러한 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "알킬기로 임의 치환된 아릴기" 는 알킬이 존재할 필요가 없으나 존재할 수 있다는 것을 의미하고, 이러한 기술은 아릴기가 알킬기로 치환되는 상황 및 아릴기가 알킬기로 치환되지 않는 상황을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 부형제" 는 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적으로 및 다른 방식으로도 비바람직하지 않은, 약학적 조성물을 제조하는데 유 용한 부형제를 의미하며, 수의학적 및 인간의 약학적 사용을 위해 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 "약학적으로 허용가능한 부형제" 는 하나 및 하나 초과의 상기와 같은 부형제를 모두 포함한다.
동일한 분자식을 갖지만, 그들 원자의 결합의 성질 또는 순서 또는 공간 내 그들 원자의 배열이 상이한 화합물은 "이성질체" 로 지칭된다. 공간 내 그들 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체" 로 지칭된다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체" 로 지칭되고, 서로 중첩되지 않는 거울상인 것은 "거울상체" 로 지칭된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어, 한 탄소 원자에 4 개의 상이한 기가 결합된 경우, 한 쌍의 거울상체가 가능하다. 거울상체는 그의 비대칭 중심의 절대 배치를 특징으로 할 수 있고, Cahn, Ingold 및 Prelog 의 R- 및 S-순서 규칙에 의해, 또는 분자가 편광면을 회전하는 방식에 의해 기술되고, 우회전성 또는 좌회전성 (즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체 로서)으로서 지정된다. 카이랄 화합물은 개별적인 거울상체로서 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물" 이라 칭한다.
식 (I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 다른 언급이 없는 한, 본 명세서 및 청구항에서 특별한 화합물의 기술 또는 명명은 개별적인 거울상체 및 이의 라세미 또는 다른 혼합물 및 개별적인 에피머 및 이의 혼합물을 모두 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학의 결정 및 입체이성질체의 분리를 위한 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다.
A, R1 내지 R2 ", X 및 Y 의 가장 광범위한 정의가 상기에 기술되어 있지만, 특정한 라디칼이 바람직하다.
i) 식 (I)의 화합물에서, A 는 바람직하게는 페닐 환 또는 헤테로아릴 환이다. A 로서 헤테로아릴 환은 바람직하게는 5-원 환이다.
ii) 식 (I)의 화합물에서,
Figure 112009041863331-pct00002
는 바람직하게는
Figure 112009041863331-pct00003
이고,
더욱 바람직하게는
Figure 112009041863331-pct00004
는
Figure 112009041863331-pct00005
[식 중, R1 및 R1' 는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬임]이고,
보다 더욱 바람직하게는
Figure 112009041863331-pct00006
는
Figure 112009041863331-pct00007
[식 중, R2, R2' 및 R2 " 는 독립적으로 수소 또는 할로겐임]이다.
Figure 112009041863331-pct00008
는 특히
Figure 112009041863331-pct00009
이다.
iii) 식 (I)의 화합물에서, Y 는 바람직하게는 -NH-SO2- 기에 대하여, X 로서 페닐렌기의 파라 위치에 있다.
iv) 식 (I)의 화합물에서, X 는 바람직하게는 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬술포닐-C1 -6 알킬, C1 -6 알킬술피닐-C1 -6 알킬, C1 -6 알킬티오 C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환된 페닐렌이고, 더욱 바람직하게는 X 는 -NH-SO2- 기에 대하여 오르토 위치에서 할로 C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알킬술포닐로 치환된 페닐렌이고, 보다 더욱 바람직하게는 X 는 -NH-SO2- 기에 대하여 오르토 위치에서 트리플루오로메틸 또는 메틸술포닐로 치환된 페닐렌이다.
v) 식 (I)의 화합물에서, Y 는 바람직하게는 임의 치환 헤테로아릴 (이때 헤테로아릴은 1 또는 2 개의 환 질소 원자를 포함하고, 나머지 환 원자는 C 인, 6-원의 모노시클릭 방향족 라디칼을 의미함)이거나, 또는
임의 치환 헤테로시클릴 (이때 헤테로시클릴은 1 또는 2 개의 환 질소 원자를 포함하고, 나머지 환 원자는 C 인, 6-원의 비(非)방향족 모노시클릭 라디칼을 의미함)이다.
더욱 바람직하게는, Y 는 할로겐, C1 -6 알콕시 및 C1 -6 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 피리딜, 피리미디닐 또는 피페리딜이다.
vi) 본 발명의 바람직한 화합물은 5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (4-피리딘-4-일-2-트리플루오로메틸-페닐)-아미드인, 식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 기술되는 일반적인 합성 절차에 의해 제조될 수 있다.
일반적인 합성 절차
Figure 112009041863331-pct00010
반응식 1 에서, A, R1 내지 R2 ", X, Y 및 Hal 은 상기 정의된 바와 같다. R4, R4' 및 R4 " 는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬 치환 아미노, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 헤테로알킬, 히드록시, C1 -6 알콕시, 할로 C1 -6 알킬, 할로 C1 -6 알콕시, 헤테로알킬옥시, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬술포닐-C1 -6 알킬, C1 -6 알킬술피닐-C1 -6 알킬, C1 -6 알킬티오 C1 -6 알킬, 아실, 포르밀, C1 -6 알콕시카르보닐, 할로 C1 -6 알콕시카르보닐, 헤테로알킬옥시카르보닐 또는 헤테로알킬카르보닐이다.
식 (I) 및 (II)의 화합물은 염기 존재 하에서 술포닐 클로라이드 (B)와 아민 (A) 또는 아닐린 (C)과의 반응에 의해 유리하게 제조된다. 상기 염기는 바람직하게는 수소화나트륨 또는 피리딘, 피콜린, 트리에틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 4-N-디메틸아미노피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아민 염 기이다. 가장 바람직한 아민은 피리딘 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP)이다. 용매의 선정은 비양성자성 용매로, 아세토니트릴, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디메톡시에탄, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 바람직한 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃ 범위 내이다.
중간체로서 화합물 (II)을 사용하여, 식 (I)의 화합물을 C-C 결합 형성 반응, 예컨대 할라이드를 염기 및 팔라듐 촉매 존재 하에서 적합하게 치환된 보론산 유도체와 반응시키는, 스즈키(Suzuki) 반응에 의해 수득할 수 있다.
상기 술포닐 클로라이드 (B)는 시판되거나 또는 나프탈렌 또는 비(bi)시클릭 헤테로방향족 화합물 또는 이의 유도체로부터 최신 방법에 의해 합성될 수 있다. 특히, 상기 술포닐 클로라이드기는 아릴 리튬 염으로부터 출발하여, 이산화황과의 반응, 이어서 예를 들어 술푸릴 클로라이드 또는 N-클로로숙신이미드로의 산화/염소화에 의해 도입될 수 있다. 대안적으로는, 활성화된 방향족 위치를 클로로술폰산 또는 삼산화황 착물, 예컨대 SO3?DMF 또는 SO3?피리딘과 반응시키고, 이어서 예컨대 티오닐 클로라이드로 염소화시킬 수 있다.
아닐린 화합물 (A)는 시판되거나 또는 최신 방법에 의해 합성될 수 있다. 한 방법은 C-C 결합 형성 반응, 예컨대 할라이드를 염기 및 팔라듐 촉매 존재 하에서 적합하게 치환된 보론산 유도체와 반응시키는, 스즈키 반응에서 할로겐화 화합물 (C)를 사용하는 것이다. 할로겐화 아닐린 유도체 (C)는 시판되거나 또는 최신 방법에 의해 합성될 수 있다.
상기 기술된 바와 같이, 식 (I)의 화합물은 활성 화합물이며, 키마아제를 억제한다. 그 결과 이러한 화합물은 안지오텐신 II, 엔도셀린, TGFb, Il1, SCF, 콜라게나아제의 활성화 및 트롬빈, FN, APO A1,2 와 같은 단백질의 분해를 예방한다. 따라서 이들은 알러지성, 염증성 및/또는 섬유성 질환, 예컨대 알러지, 천식, 말초동맥 폐색성 질환, 중증 하지 허혈, 취약성 죽상경화판 환자, 불안정형 협심증, 울혈성 심부전, 좌심실 비대, 허혈 재관류 손상, 뇌졸중, 심근증, 재협착, 류마티스 관절염, 당뇨병성 신병증, 과민성 대장 증후군, 크론병, 죽상혈전증 및/또는 당뇨병/CLI 에서의 화상/궤양의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
알러지성, 염증성 또는 섬유성 질환, 특히 죽상혈전증 또는 천식의 예방 및/또는 치료가 바람직한 지시이다.
따라서 본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료적 활성 물질, 특히 알러지성, 염증성 및/또는 섬유성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 물질, 특히는 알러지, 천식, 말초동맥 폐색성 질환, 중증 하지 허혈, 취약성 죽상경화판 환자, 불안정형 협심증, 울혈성 심부전, 좌심실 비대, 허혈 재관류 손상, 뇌졸중, 심근증, 재협착, 류마티스 관절염, 당뇨병성 신병증, 과민성 대장 증후군, 크론병, 죽상혈전증 및/또는 당뇨병/CLI 에서의 화상/궤양의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 물질로서 사용되는 상기 기술된 바와 같은 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 알러지성, 염증성 및/또는 섬유성 질환의 치료적 및/또는 예방적 치료, 특히는 알러지, 천식, 말초동맥 폐색성 질환, 중증 하지 허혈, 취약성 죽상경화판 환자, 불안정형 협심증, 울혈성 심부전, 좌심실 비대, 허혈 재관류 손상, 뇌졸중, 심근증, 재협착, 류마티스 관절염, 당뇨병성 신병증, 과민성 대장 증후군, 크론병, 죽상혈전증 및/또는 당뇨병/CLI 에서의 화상/궤양의 치료적 및/또는 예방적 치료를 위한 약제의 제조를 위한 상기 기술된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기와 같은 약제는 상기 기술된 바와 같은 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 식 (I)의 화합물의 제조를 위한 방법 및 중간체 및 상기 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물에 의한 키마아제의 억제는 이하 기술되는 바와 같은 펩티드 기질 검정에 의해 입증될 수 있다.
키마아제에 대하여, 기질은 화합물 (숙시닐-Ala-Ala-Pro-Phe-[7-아미노-4-메틸쿠마린]; Lockhart BE, 등, "Recombinant human mast-cell chymase: an improved procedure for expression in Pichia pastoris and purification of the highly active enzyme" Biotechnol Appl Biochem. 문헌 BA20040074 로서 2004년 5월 26일 즉시 공보로서 출판됨)과 같이 키모트립신을 위한 표준 기질로서 4 개의 아미노산 펩티드 AAPF 를 함유하는 것을 선택하였다. 상기 펩티드는 Bachem (Bubendorf, Switzerland)으로부터 입수한 순도 95% 를 사용하여 합성하였다. 인간 피부 비만 세포로부터 정제된 키마아제는 Calbiochem (Merck Biosciences, San Diego, California, USA)으로부터 입수하였다. 검정 완충액은 pH 7.4 에서, 0.15 M NaCl, 0.05M 트리스 HCl, 0.05% CHAPS (3-[(3-콜라미도프로필)-디메틸암모니오]-1-프로판 술포네이트), 0.1mg/ml 헤파린 (헤파린 나트륨, Sigma, 돼지 장 점막), 0.02mM AAPF-기질, 1nM 키마아제였다. 상기 검정은 실온에서, 96-웰 플레이트 (Packard Optiplate) 내에서, 0.05ml 부피로 수행하였다. 키마아제 활성은 에서, 상기 기질로부터 방출된 유리 7-아미노-4-메틸쿠마린으로부터의 340/440nm (여기/방출)에서의 형광의 초기 증가율로 나타냈다. 억제 화합물에 의한 상기 활성의 억제는 실온에서, AAPF-기질을 함유하지 않은 검정 완충액 중에서, 키마아제로의 예비인큐베이션 30 분 후에 판독하였다. 그 후, 상기 검정을 지시된 농도의 AAPF-기질의 첨가에 의해 시작하였다.
본 발명의 활성 화합물의 IC50 값은 바람직하게는 약 1000 내지 1 nM, 특히 약 30 내지 1 nM 에 상당한다.
Figure 112009041863331-pct00011
식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예컨대 장관, 비경구적 또는 국소적 투여를 위한 약학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 이들은 예를 들어, 경구적으로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로, 직장으로, 예컨대 좌제 의 형태로, 비경구적으로, 예컨대 주사 용액 또는 현탁액 또는 주입 용액의 형태로, 또는 국소적으로, 예컨대 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학적 제제의 제조는 상기 기술된 식 I 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로 기타 치료적으로 유익한 물질과의 조합으로, 적합하고, 무독성이고, 불활성이고, 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 요구되는 경우, 통상의 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 이용하여 당업계의 임의의 숙련된 자에게 익숙할 방식으로 수행될 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어, 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 담체 물질은, 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올이다 (연질 젤라틴 캡슐의 경우, 활성 성분의 성질에 따라 담체가 요구되지 않을 수 있다). 용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 담체 물질은, 예를 들어, 물, 폴리올, 수크로오스, 전화당이다. 주사 용액을 위한 적합한 담체 물질은, 예를 들어, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌제를 위한 적합한 담체 물질은, 예를 들어, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제를 위한 적합한 담체 물질은 글리세리드, 반합성 및 합성 글리세리드, 경화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로오스 유도체이다.
통상의 안정화제, 보존제, 습윤 및 유화제, 경도개선제, 향미개선제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제 물질, 가용화제, 착색제 및 차폐제 및 산화방지제가 약학적 보조제로서 고려된다.
식 (I)의 화합물의 투여량은 제어하고자 하는 질환, 환자의 연령 및 개별적인 상태 및 투여의 방식에 따라 광범위한 범위 내에서 변화될 수 있고, 물론 각각의 특별한 경우에 있어서 개별적인 요구에 따라 적합화될 것이다. 성인 환자에 대하여 약 1 내지 1000 mg, 특히 약 1 내지 300 mg 의 일일 투여량이 고려된다. 질환의 중증도 및 정확한 약물동태학적 프로필에 따라, 상기 화합물은 1회 또는 수회의 일일 투여량 단위, 예컨대 1 내지 3 의 투여량 단위로 투여될 수 있다.
상기 약학적 제제는 용이하게는 약 1-500　mg, 바람직하게는 1-100　mg 의 식 (I)의 화합물을 함유한다.
하기 실시예에서 본 발명을 더욱 상세하게 설명할 것이다. 그러나, 이는 임의의 방식으로 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
5- 플루오로 -3- 메틸 - 벤조[b]티오펜 -2-술폰산 (4- 브로모 -2- 트리플루오로메틸 -페닐)-아미드
Figure 112009041863331-pct00012
얼음 냉각된 피리딘 (25 ml) 중의 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤젠아민 (CAS 445-02-3, 18 g)의 용액에, 5-플루오로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-술포닐 클로라이드 (CAS:404964-34-7, 2.0 g)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt 에서 72 시간 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 용리액으로서 헵탄/클로로포름을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (2.35 g)를 무색 고체로서 수득하였다. MS (ISN): 465.9, 468.0 (M-H)-
실시예 2
5- 플루오로 -3- 메틸 - 벤조[b]티오펜 -2-술폰산 (4-피리딘-4-일-2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드
Figure 112009041863331-pct00013
1,2-디메톡시에탄 (6 ml), 에탄올 (2 ml) 및 2 M 탄산나트륨 수용액 (4.0 ml) 중의 5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (0.5 g) 및 4-피리딘보론산 (0.197 g)의 현탁액을 3-4 회 탈기시켜 산소를 제거한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.065 g)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 얼음/물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 상기 표제 화합물 (0.35 g)을 황색빛 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 467.3 (M+H)+
실시예 3
5- 플루오로 -3- 메틸 - 벤조[b]티오펜 -2-술폰산 [4-(2,6- 디플루오로 -피리딘-4-일)-2-트 리플루오 로메틸- 페닐 ]-아미드
Figure 112009041863331-pct00014
상기 화합물을 1,2-디메톡시에탄 (1.5 ml), 에탄올 (0.32 ml) 및 2 M 탄산나트륨 수용액 (1.0 ml) 중의 5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (0.12 g) 및 2,6-디플루오로피리딘-4-보론산 (0.063 g)으로부터 출발하여, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.055 g)과 함께 실시예 2 와 유사하게 제조하여, 상기 표제 화합물 (0.055 g)을 갈색빛 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 520.2 (M+ NH4)+
실시예 4
5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 [4-(3-플루오로-피리딘-4- 일 )-2-트리플루오로 메틸 -페닐]-아미드
Figure 112009041863331-pct00015
상기 화합물을 1,2-디메톡시에탄 (1.5 ml), 에탄올 (0.32 ml) 및 2 M 탄산나트륨 수용액 (1.0 ml) 중의 5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (0.12 g) 및 3-플루오로피리딘-4-보론산 수화물 (0.061 g)로부터 출발하여, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.050 g)과 함께 실시예 2 와 유사하게 제조하여, 상기 표제 화합물 (0.025 g)을 황색빛 발포체로서 수득하였다. MS (ISP): 485.3 (M+ H)+
실시예 5
5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 [4-(2-플루오로-피리딘-4- 일 )-2-트리플루오로 메틸 -페닐]-아미드
Figure 112009041863331-pct00016
상기 화합물을 1,2-디메톡시에탄 (1.5 ml), 에탄올 (0.32 ml) 및 2 M 탄산나트륨 수용액 (1.0 ml) 중의 5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (0.12 g) 및 2-플루오로피리딘-4-보론산 (0.072 g)으로부터 출발하여, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.065 g)과 함께 실시예 2 와 유사하게 제조하여, 상기 표제 화합물 (0.085 g)을 무색 발포체로서 수득하였 다. MS (ISN): 483.4 (M-H)-
실시예 6
5- 플루오로 -3- 메틸 - 벤조[b]티오펜 -2-술폰산 (4-피리딘-3-일-2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드
Figure 112009041863331-pct00017
상기 화합물을 1,2-디메톡시에탄 (1.5 ml), 에탄올 (0.32 ml) 및 2 M 탄산나트륨 수용액 (0.8 ml) 중의 5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (0.10 g) 및 3-피리딘보론산 (0.052 g)으로부터 출발하여, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.050 g)과 함께 실시예 2 와 유사하게 제조하여, 상기 표제 화합물 (0.086 g)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 467.0 (M+H)+
실시예 7
5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 [4-(6-메톡시-피리딘-3- 일 )-2-트리플루오로 메틸 -페닐]-아미드
Figure 112009041863331-pct00018
상기 화합물을 1,2-디메톡시에탄 (1.5 ml), 에탄올 (0.32 ml) 및 2 M 탄산나트륨 수용액 (0.8 ml) 중의 5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (0.10 g) 및 2-메톡시-5-피리딘보론산 (0.065 g)으로부터 출발하여, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.012 g)과 함께 실시예 2 와 유사하게 제조하여, 상기 표제 화합물 (0.081 g)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 497.3 (M+H)+
실시예 8
5- 플루오로 -3- 메틸 - 벤조[b]티오펜 -2-술폰산 (4-피리미딘-5-일-2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드
Figure 112009041863331-pct00019
상기 화합물을 1,2-디메톡시에탄 (1.5 ml), 에탄올 (0.32 ml) 및 2 M 탄산나트륨 수용액 (0.8 ml) 중의 5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (0.10 g) 및 피리미딘-5-보론산 (0.053 g)으로부터 출발하여, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.012 g)과 함께 실시예 2 와 유사하게 제조하여, 상기 표제 화합물 (0.045 g)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ISN): 466.1 (M-H)-
실시예 9
5- 플루오로 -3- 메틸 - 벤조[b]티오펜 -2-술폰산 [4-(2- 메톡시 -피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸- 페닐 ]-아미드
Figure 112009041863331-pct00020
상기 화합물을 1,2-디메톡시에탄 (1.5 ml), 에탄올 (0.32 ml) 및 2 M 탄산나트륨 수용액 (1.0 ml) 중의 5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (0.10 g) 및 2-메톡시-5-피리미딘보론산 (0.066 g)으로부터 출발하여, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.012 g)과 함께 실시예 2 와 유사하게 제조하여, 상기 표제 화합물 (0.064 g)을 무색 고체로서 수득하였 다. MS (ISP): 498.4 (M+H)+
실시예 10
5- 플루오로 -3- 메틸 - 벤조[b]티오펜 -2-술폰산 [4-(5- 플루오로 -피리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸- 페닐 ]-아미드
Figure 112009041863331-pct00021
상기 화합물을 1,2-디메톡시에탄 (1.5 ml), 에탄올 (0.32 ml) 및 2 M 탄산나트륨 수용액 (1.0 ml) 중의 5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (0.12 g) 및 5-플루오로피리딘-3-보론산 (0.072 g)으로부터 출발하여, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.015 g)과 함께 실시예 2 와 유사하게 제조하여, 상기 표제 화합물 (0.065 g)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 485.3 (M+H)+
실시예 11
5- 플루오로 -3- 메틸 - 벤조[b]티오펜 -2-술폰산 [4-(6- 플루오로 -피리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸- 페닐 ]-아미드
Figure 112009041863331-pct00022
상기 화합물을 1,2-디메톡시에탄 (1.5 ml), 에탄올 (0.32 ml) 및 2 M 탄산나트륨 수용액 (1.0 ml) 중의 5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (0.12 g) 및 2-플루오로피리딘-5-보론산 (0.072 g)으로부터 출발하여, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.015 g)과 함께 실시예 2 와 유사하게 제조하여, 상기 표제 화합물 (0.070 g)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 485.3 (M+H)+
실시예 12
5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 [4-(1-옥시-피리딘-4- 일 )-2-트리플루오로 메틸 -페닐]-아미드
Figure 112009041863331-pct00023
클로로포름 (5.0 ml) 중의 5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (4-피리딘-4-일-2-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (참고 실시예 2, 0.27 g)의 용액에, m-클로로퍼벤조산 85 % (0.195 g)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt 에서 4 시간 동안 교반하고, 중탄산염 용액으로 세정하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼 (10 g) 상에서 크로마토그래피하여, 상기 표제 화합물 (0.065 g)을 황색 발포체로서 수득하였다. MS (ISP): 483.4 (M+H)+
실시예 13
5- 플루오로 -3- 메틸 - 벤조[b]티오펜 -2-술폰산 (2- 메틸술파닐메틸 -4-피리딘-4-일- 페닐 )-아미드
Figure 112009041863331-pct00024
a) 5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (4-브로모-2-메틸술파닐메틸-페닐)-아미드
Figure 112009041863331-pct00025
상기 화합물을 4-브로모-2-메틸술파닐메틸-페닐아민 (Allen, David George; Eldred, Colin David; Judkins, Brian David; Mitchell, William Leonard, WO 9749699, 4.6 g) 및 5-플루오로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-술포닐 클로라이드 (1.06 g)로부터 출발하여, 실시예 1 과 유사하게 제조하여, 목적하는 화합물 (1.3 g)을 갈색빛 고체로서 수득하였다. MS (ISN): 458.1, 460.0 (M-H)-
b) 5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (2-메틸술파닐메틸-4-피리딘-4-일-페닐)-아미드
상기 화합물을 1,2-디메톡시에탄 (10 ml), 에탄올 (2 ml) 및 2 M 탄산나트륨 수용액 (2 ml) 중의 5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (4-브로모-2-메틸술파닐메틸-페닐)-아미드 (0.23 g) 및 4-피리딘보론산 (0.092 g)으로부터 출발하여, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.058 g)과 함께 실시예 2 와 유사하게 제조하여, 상기 표제 화합물 (0.153 g)을 갈색빛 발포체 (0.153 g)로서 수득하였다. MS (ISN): 457.2 (M-H)-
실시예 14
5- 플루오로 -3- 메틸 - 벤조[b]티오펜 -2-술폰산 (2- 메탄술피닐메틸 -4-피리딘-4-일- 페닐 )-아미드
Figure 112009041863331-pct00026
a) 5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (4-브로모-2-메탄술피닐메틸-페닐)-아미드
Figure 112009041863331-pct00027
클로로포름 (25 ml) 중의 5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (4-브로모-2-메틸술파닐메틸-페닐)-아미드 (0.46 g) (참고 실시예 13a)의 용액에, m-클로로퍼벤조산 85 % (0.272 g)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt 에서 18 시간 교반하고, 농축시키고, 미정제 잔류물을 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 목적하는 화합물 (0.31 g)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ISN): 473.9, 476.0 (M-H)-
b) 5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (4-브로모-2-메탄술피닐메틸-페닐)-아미드
Figure 112009041863331-pct00028
상기 화합물을 1,2-디메톡시에탄 (10 ml), 에탄올 (2 ml) 및 2 M 탄산나트륨 수용액 (2 ml) 중의 5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (4-브로모-2-메탄술피닐메틸-페닐)-아미드 (0.238 g) 및 4-피리딘보론산 (0.092 g)으로부터 출발하여, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.058 g)과 함께 실시예 2 와 유사하게 제조하여, 상기 표제 화합물 (0.077 g)을 황색빛 발포체로서 수득하였다. MS (ISN): 473.3 (M-H)-
실시예 15
5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (2-메 탄술포닐 메틸-4-피리딘-4- 일 -페닐)-아미드
Figure 112009041863331-pct00029
a) 5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (4-브로모-2-메탄술포닐메틸-페닐)-아미드
Figure 112009041863331-pct00030
클로로포름 (25 ml) 중의 5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (4-브로모-2-메틸술파닐메틸-페닐)-아미드 (0.46 g) (참고 실시예 13a)의 용액에, 85 % m-클로로퍼벤조산 (0.272 g)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt 에서 18 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 미정제 잔류물을 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 목적하는 화합물 (0.138 g)을 갈색빛 고체로서 수득하였다. MS (ISN): 490.0, 492.0 (M-H)-
b) 5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (2-메탄술포닐메틸-4-피리딘- 4-일-페닐)-아미드
상기 화합물을 1,2-디메톡시에탄 (5 ml), 에탄올 (1 ml) 및 2 M 탄산나트륨 수용액 (2 ml) 중의 5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (4-브로모-2-메탄술포닐메틸-페닐)-아미드 (0.123 g) 및 4-피리딘보론산 (0.0462 g)으로부터 출발하여, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.035 g)과 함께 실시예 2 와 유사하게 제조하여, 상기 표제 화합물 (0.029 g)을 황색빛 발포체로서 수득하였다. MS (ISN): 489.1 (M-H)-
실시예 16
5- 플루오로 -3- 메틸 - 벤조[b]티오펜 -2-술폰산 (2-에틸-4-피리딘-4-일- 페닐 )-아미드
Figure 112009041863331-pct00031
a) 5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (4-브로모-2-에틸-페닐)-아미드
Figure 112009041863331-pct00032
상기 화합물을 피리딘 (2.0 ml) 중의 4-브로모-2-에틸아닐린 (CAS:45762-41-2, 2.0 g) 및 5-플루오로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-술포닐 클로라이드 (0.265 g)로부터 출발하여, 4 시간 동안 실시예 1 과 유사하게 제조하여, 목적하는 화합물 (0.20 g)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 445.0, 447.0 (M+NH4)+
b) 5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (2-에틸-4-피리딘-4-일-페닐)-아미드
상기 생성물을 1,2-디메톡시에탄 (1.5 ml), 에탄올 (0.25 ml) 및 2 M 탄산나트륨 수용액 (0.9 ml) 중의 5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (4-브로모-2-에틸-페닐)-아미드 (0.10 g) 및 4-피리딘보론산 (0.043 g)으로부터 출발하여, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.013 g)과 함께 실시예 2 와 유사하게 제조하여, 상기 표제 화합물 (0.025 g)을 황색빛 발포체로서 수득하였다. MS (ISP): 427.3 (M+H)+
실시예 17
5- 플루오로 -3- 메틸 - 벤조[b]티오펜 -2-술폰산 (4- 브로모 -2- 트리플루오로메톡시 -페닐)-아미드
Figure 112009041863331-pct00033
상기 화합물을 피리딘 (2.0 ml) 중의 4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)아닐린 (CAS: 175278-09-8, 2.82 g) 및 5-플루오로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-술포닐 클로라이드 (0.265 g)로부터 출발하여, 18 시간 동안 실시예 1 과 유사하게 제조하여, 목적하는 화합물 (0.12 g)을 무색 발포체로서 수득하였다. MS (ISP): 501.0, 503.0 (M+NH4)+
실시예 18
5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (4-피리딘-4- 일 -2-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드
Figure 112009041863331-pct00034
상기 화합물을 1,2-디메톡시에탄 (1.5 ml), 에탄올 (0.25 ml) 및 2 M 탄산나트륨 수용액 (0.6 ml) 중의 5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드 (0.075 g) 및 4-피리딘보론산 (0.029 g)으로부터 출발하여, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.009 g)과 함께 실시예 2 와 유사하게 제조하여, 상기 표제 화합물 (0.055 g)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 483.0 (M+H)+
실시예 19
5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (4-피리딘-4- 일 -페닐)-아미드
Figure 112009041863331-pct00035
디클로로메탄 (12.0 ml) 중의 (4-피리딘-4-일)아닐린 (CAS: 13296-04-3, 0.290 g)의 용액에, 5-플루오로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-술포닐 클로라이드 (0.440 g) 및 DMAP (0.305 g)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt 에서 16 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (12 ml)으로 희석하고, 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 상기 표제 화합물 (0.205 g)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ISN): 397.1 (M-H)-
실시예 20
5- 플루오로 -3- 메틸 - 벤조[b]티오펜 -2-술폰산 (2- 메탄술포닐 -4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 히드로클로라이드
Figure 112009041863331-pct00036
a) 4-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-피리딘
Figure 112009041863331-pct00037
1-브로모-4-클로로벤젠 (12.25 g)을 5-10 ℃ 에서, 클로로술폰산 (56 g)에 분할하여 첨가하였다. 상기 수득한 혼합물을 130 ℃ 까지 16 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 상기 혼합물을 저속의 흐름으로 잘 교반된 얼음/물 (500 ml)에 첨가하고, 추가 30 분 동안 교반을 지속하였다. 무색 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 습윤한 여과 케이크를 디클로로메탄 중에 녹이고, 물로부터 분리하고, 유기상을 건조 및 건조상태까지 증발시켰다 (14.1 g). 건조된 2 가지 이성 질체의 혼합물을 THF (20 ml) 중에 용해시키고, 물 (100 ml) 중의 아황산나트륨 (15.3 g)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응은 발열반응이었고, pH 는 내려갔다. 얼음 및 진한 NaOH 를 첨가하여 온도를 20-30 ℃ 로 및 pH 를 약 9 로 유지시켰다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 rt 및 pH 9 에서 밤새 교반하고, 진한 HCl 을 사용하여 pH 1 까지 산성화시키고, 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 냉수로 세정 및 고진공 하 P2O5 상에서 밤새 건조시켜, 무색 술핀산 유도체 (10.5 g)를 수득하였다. 상기 산을 DMF (100 ml) 중에 용해시키고, 메틸 요오다이드 (13 g) 및, 이어서 탄산칼륨 (14.0 g)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt 에서 밤새 교반하고, 고진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물에 물을 첨가하고, tert-부틸메틸 에테르로 추출하였다. 유기물을 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 여전히 2 가지 이성질체의 혼합물인 메틸술포닐 유도체 (9.1 g)를 제조하였다. 상기 혼합물 (9.0 g)을 디메톡시에탄 (400 ml) 및 에탄올 (90 ml) 중에 용해시키고, 2M 탄산나트륨 수용액 (200 ml)으로 대체하였다. 상기 반응 혼합물을 수회 탈기하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (3.0 g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃ 까지 16 시간 동안 가열하고, 건조상태까지 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/물 중에 녹이고, 추출, 건조 및 농축시켰다. 고체 잔류물을 에테르 중에 녹이고, 여과, 세정 및 건조시켜, 목적하는 화합물 (5.54 g)을 회백색 결정으로서 수득하였다. MS (EI): 267.1 (M)
b) 벤질-(2-메탄술포닐-4-피리딘-4-일-페닐)-아민
Figure 112009041863331-pct00038
벤질아민 (23 ml) 중의 4-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-피리딘 (5.5 g)의 현탁액을 160 ℃ 에서 4 시간 동안 가열하고, 고진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 얼음/물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 세정하고, 건조 및 농축시키고; 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 분획을 함유한 화합물을 증발시키고, 잔류물을 메탄올/에테르로부터 결정화하여, 목적하는 화합물 (5.75 g)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 339.1 (M+H)+
c) 2-메탄술포닐-4-피리딘-4-일-페닐아민
Figure 112009041863331-pct00039
디옥산/메탄올 1:1 (100 ml) 중의 벤질-(2-메탄술포닐-4-피리딘-4-일-페닐)-아민 (2.0 g)의 용액에, 2N HCl (5 ml) 및 팔라듐 블랙 (1.0 g)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1.1 bar 및 rt 에서 18 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 미세여과기 상에서 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 여과액을 건조상태까지 증발시켜, 목적하는 화합물 (1.45 g)을 황색빛 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 249.1 (M+H)+
d) 2-메탄술포닐-4-피페리딘-4-일-페닐아민; 아세트산과의 화합물
Figure 112009041863331-pct00040
아세트산 (15 ml) 중의 2-메탄술포닐-4-피리딘-4-일-페닐아민 (0.70 g) 및 산화백금 (0.70 g)의 현탁액을 1.1 bar 및 80 ℃ 에서 8 시간 동안 수소화시켰다. 상기 반응 혼합물을 rt 까지 냉각시키고, 미세여과기 상에서 여과, 아세트산으로 세정, 및 건조상태까지 농축시켜, 상기 표제 화합물 (0.89 g)을 연황색 비결정성 분말로서 수득하였다. MS (ISP): 255.4 (M+H)+
e) 4-(4-아미노-3-메탄술포닐-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009041863331-pct00041
디클로로메탄 (30 ml) 중의 2-메탄술포닐-4-피페리딘-4-일-페닐아민 (아세트산 (1.5 g)과의 화합물)의 용액에, 디-tert-부틸카르보네이트 (1.15 g) 및 탄산나트륨 포화 수용액 (10 ml)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt 에서 3 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조 및 농축시키고, 잔류물을 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 목적하는 화합물 (0.64 g)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 355.1 (M+H)+
f) 4-[4-(5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술포닐아미노)-3-메탄술포닐-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009041863331-pct00042
얼음 냉각된 무수 DMSO (3 ml) 중의 수소화나트륨 (광유 중의 60-65 %, 0.030 g)의 현탁액에, 4-(4-아미노-3-메탄술포닐-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.106 g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0-5 ℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 무수 DMSO (1 ml) 중의 5-플루오로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-술포닐 클로라이드 (0.237 g) 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt 에서 5 시간 동안 교반하고, 얼음/물/1N HCl 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 세정하고, 건조 및 농축시키고, 잔류물을 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 목적하는 화합물 (0.025 g)을 황색빛 발포체로서 수득하였다. MS (ISN): 581.3 (M-H)-
g) 5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (2-메탄술포닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 히드로클로라이드
에틸 아세테이트 (1 ml) 중의 4-[4-(5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술포닐아미노)-3-메탄술포닐-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.025 g)의 용액을 2.5 N HCl/에틸 아세테이트 (2 ml)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 rt 에서 2 시간 동안 교반하였다. 에테르 (20 ml)를 첨가하고, 침전물을 여과, 에테르로 세정 및 고진공 하 P2O5 상에서 건조시켜, 상기 표제 화합물 (0.020 g)을 황색빛 분말로서 수득하였다. MS (ISP): 483.3 (M+H)+
실시예 21
5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (2-메 탄술포닐 -4-피페리딘-4- 일 - 페닐)-아미드
Figure 112009041863331-pct00043
5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (2-메탄술포닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 히드로클로라이드 (참고 실시예 20g, 6mg)를 아세토니트릴/물/포름산을 사용하여 HPLC-컬럼을 통과시켜, 상기 표제 화합물 (3mg)을 회백색 발포체로서 수득하였다. MS (ISP): 483.3 (M+H)+
실시예 22
나프탈렌-2-술폰산 (2-메 탄술포닐 -4-피리딘-4- 일 -페닐)-아미드
Figure 112009041863331-pct00044
피리딘 (0.5 ml) 중의 2-메탄술포닐-4-피리딘-4-일-페닐아민 (참고 실시예 20c, 0.046 g)의 용액에, 나프탈렌-2-술포클로라이드 (0.051 g)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 디클로로메탄/메탄올/암모니아를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 상기 표제 화합물 (0.025 g)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 439.1 (M+H)+
실시예 23
5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (2-메 탄술포닐 -4-피리딘-4- 일 -페닐)-아미드
Figure 112009041863331-pct00045
상기 화합물을 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 2-메탄술포닐-4-피리딘-4-일-페닐아민 (참고 실시예 20c, 0.27 g) 및 5-플루오로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-술포닐 클로라이드 (0.265 g)로부터 출발하여, 수소화나트륨 (0.10 g)과 함께 rt 에서 18 시간 동안 실시예 20f 와 유사하게 제조하여, 상기 표제 화합물 (0.025g)을 황색 발포체로서 수득하였다. MS (ISN): 475.0 (M-H)-
실시예 24
4-[3- 메탄술포닐 -4-(1- 메틸 -1H-인돌-2- 술포닐아미노 )- 페닐 ]-피페리딘-1- 카르 복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112009041863331-pct00046
디클로로메탄 (2.0 ml) 중의 4-(4-아미노-3-메탄술포닐-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (참고 실시예 20e, 0.050 g)의 용액에, 1-메틸-1H-인돌-2-술포닐 클로라이드 (0.036 g; 참고 [Chan, Ming Fai; Wu, Chengde; Raju, Bore Gowda; Kogan, Timothy; Kois, Adam; Verner, Erik Joel; Castillo, Rosario Silvestre; Yalamorri, Venkatachalapathi; Balaji, Vitukudi Narayanaiyengar, US 5962490]) 및 DMAP (0.021 g)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 곧바로 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 상기 표제 화합물 (0.048 g)을 황색빛 발포체로서 수득하였다. MS (ISN): 546.5 (M-H)-
실시예 25
1- 메틸 -1H-인돌-2-술폰산 (2- 메탄술포닐 -4-피페리딘-4-일- 페닐 )-아미드 히드로클로라이드
Figure 112009041863331-pct00047
4-[3-메탄술포닐-4-(1-메틸-1H-인돌-2-술포닐아미노)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.038 g)의 용액을 2.5 N HCl/에틸 아세테이트 (2.5 ml)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 rt 에서 2 시간 동안 교반한 후, 에테르 (20 ml)를 첨가하였다. 침전물을 수집하고, 에테르로 세정 및 고진공 하 P2O5 상에서 건조시켜, 상기 표제 화합물 (0.032 g)을 회백색 분말로서 제조하였다. MS (ISN): 446.4 (M-H)-
실시예 26
6-플루오로-나프탈렌-2-술폰산 (2-메 탄술포닐 -4-피리딘-4- 일 -페닐)-아미드
Figure 112009041863331-pct00048
디클로로메탄 (1.0 ml) 중의 2-메탄술포닐-4-피리딘-4-일-페닐아민 (참고 실 시예 20c, 0.27 g) 및 6-플루오로-나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 (0.148 g; 참고 [Brown, George Robert; Stokes, Elaine Sophie Elisabeth; Waterson, David; Wood, Robin. WO 9706802])의 용액에 DMAP (0.037 g)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt 에서 2 시간 동안 교반하고, 곧바로 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 상기 표제 화합물 (0.098 g)을 무색 발포체로서 수득하였다. MS (ISP): 457.3 (M+H)+
실시예 27
1H-인돌-2-술폰산 (4-피리딘-4- 일 -페닐)-아미드 히드로 클로라이드
Figure 112009041863331-pct00049
a) 2-(4-피리딘-4-일-페닐술파모일)-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009041863331-pct00050
1,2-디클로르에탄 (5.0 ml) 중의 (4-피리딘-4-일)아닐린 (CAS: 13296-04-3, 0.054 g) 및 2-클로로술포닐-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.120 g; 참고 [Shankar, Bandarpalle B.; Gilbert, Eric; Rizvi, Razia K.; Huang, Chunli; Kozlowski, Joseph A.; McCombie, Stuart; Shih, Neng-Yang. WO 2006002133])의 용액에, DMAP (0.047 g)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 용리액으로서 디클로로메탄/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 목적하는 화합물 (0.070 g)을 무색 분말로서 수득하였다. MS (ISP): 450.4 (M+H)+
b) 1H-인돌-2-술폰산 (4-피리딘-4-일-페닐)-아미드 히드로클로라이드
에틸 아세테이트 (1.0 ml) 중의 2-(4-피리딘-4-일-페닐술파모일)-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.030 g)의 용액에, 3.5N HCl/에틸 아세테이트 (2.0 ml)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 45 ℃ 에서 8 시간 동안 교반한 후, 에테르 (40 ml)로 희석하였다. 침전물을 수집하고, 에테르로 세정 및 고진공 하 P2O5 상에서 건조시켜, 상기 표제 화합물 (0.025 g)을 무색 비결정성 분말로서 수득하였다. MS (ISP): 350.4 (M+H)+
실시예 28
5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-2-술폰산 (2-메탄술포닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 히드로 클로라이드
Figure 112009041863331-pct00051
a) 5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-2-술포닐 클로라이드
Figure 112009041863331-pct00052
무수 에테르 (100 ml) 중의 1-메틸-5-플루오로인돌 (CAS: 116176-92-2, 1.98 g)의 용액에, tert-BuLi (펜탄 중의 1.7N, 12.4 ml)을 -78 ℃ 에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 상기 온도에서 60 분 동안 교반한 후, 발열 반응이 멈출 때까지 이산화황을 상기 용매 표면상에 통과시켰다. 상기 혼합물을 추가로 rt 에서 30 분 동안 교반하고, 건조상태까지 농축시켰다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 (100 ml) 중에 현탁시키고, NCS (2.94 g)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt 에서 4 시간 동안 교반하고, 얼음/물로 켄칭하고, 디클로메탄으로 추출하였다. 유기상을 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 목적하는 생성물 (0.405 g)을 황색빛 고체로서 수득하였다. MS (EI): 247.1 (M)
b) 4-[4-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-2-술포닐아미노)-3-메탄술포닐-페닐] 피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009041863331-pct00053
1,2-디클로로에탄 (3.0 ml) 중의 4-(4-아미노-3-메탄술포닐-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (참고 실시예 24e, 0.048 g)의 용액에, 5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-2-술포닐 클로라이드 (0.035 g) 및 DMAP (0.025 g)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 72 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (2 ml)으로 희석하고, 용리액으로서 디클로로메탄/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 상기 표제 화합물 (0.019 g)을 회백색 발포체로서 수득하였다. MS (ISN): 564.3 (M-H)-
c) 5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-2-술폰산 (2-메탄술포닐-4-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 히드로클로라이드
Figure 112009041863331-pct00054
4-[4-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-2-술포닐아미노)-3-메탄술포닐-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.019 g)의 용액을 2.5N HCl/에틸 아세테이트 (2.5 ml)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 rt 에서 3 시간 동안 교반한 후, 에테르 (20 ml)를 첨가하였다. 침전물을 수집하고, 에테르로 세정 및 고진공 하 P2O5 상에서 건조시켜, 상기 표제 화합물 (0.014 g)을 회백색 비결정성 분말로서 제조하였다. MS (ISN): 464.0 (M-H)-
실시예 29
5- 플루오로 -3- 메틸 -1H-인돌-2-술폰산 (4-피리딘-4-일-2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드 히드로클로라이드
Figure 112009041863331-pct00055
a) 5-플루오로-3-메틸-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009041863331-pct00056
THF (25 ml) 중의 5-플루오로-3-메틸-인돌 (CAS: 392-13-2, 2.5 g)의 용액에, 디-tert-부틸디카르보네이트 (4.02 g) 및 DMAP (0.205 g)을 0-5 ℃ 에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt 에서 4 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 목적하는 화합물 (3.15 g)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 250.1 (M+H)+
b) 2-클로로술포닐-5-플루오로-3-메틸-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009041863331-pct00057
상기 화합물을 에테르/THF 1:2 (15 ml) 중의 5-플루오로-3-메틸-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g), 1.7N tert-BuLi (2.85 ml), SO2-기체 및 NCS (0.59 g)로부터 출발하여, 실시예 28a 와 유사하게 제조하여, 상기 표제 화합물 (0.80 g)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (EI): 347.2, 247.1 (M 및 M-Boc)
c) 2-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐술파모일)-5-플루오로-3-메틸-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009041863331-pct00058
상기 화합물을 피리딘 (5 ml) 중의 2-클로로술포닐-5-플루오로-3-메틸-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.29 g) 및 2-아미노-5-브로모벤조트리플루오라이드 (2.0 g)로부터 출발하여, rt 에서 7 일 동안 교반에 의해 실시예 1 과 유사하게 제조하여, 상기 표제 화합물 (0.095 g)을 무색 발포체로서 수득하였다. MS (ISN): 551.4, 549.3 (M-H)-
d) 5-플루오로-3-메틸-2-(4-피리딘-4-일-2-트리플루오로메틸-페닐술파모일)-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009041863331-pct00059
상기 화합물을 1,2-디메톡시에탄 (5.0 ml), 에탄올 (0.4 ml) 및 2 M 탄산나트륨 수용액 (0.8 ml) 중의 2-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐술파모일)-5-플루오로-3-메틸-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.108 g), 4-피리딘보론산 (0.036 g)으로부터 출발하여, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.023 g)과 함께 실시예 2 와 유사하게 제조하여, 목적하는 화합물 (0.058 g)을 갈색빛 발포체로서 수득하였다. MS (ISN): 548.3 (M-H)-
e) 5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-술폰산 (4-피리딘-4-일-2-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 히드로클로라이드
상기 화합물을 5-플루오로-3-메틸-2-(4-피리딘-4-일-2-트리플루오로메틸-페닐술파모일)-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.052 g), 2.5N HCl/에틸 아세테이트 (10.0 ml)로부터 출발하여, 실시예 27b 와 유사하게 제조하여, 상기 표제 화합물 (0.041 g)을 갈색빛 비결정성 분말로서 수득하였다. MS (ISN): 448.4 (M-H)-
실시예 30
5- 플루오로 -1,3-디메틸-1H-인돌-2-술폰산 (4-피리딘-4-일-2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드
Figure 112009041863331-pct00060
a) 5-플루오로-1,3-디메틸-1H-인돌
Figure 112009041863331-pct00061
DMF (20 ml) 중의 5-플루오로-3-메틸-인돌 (CAS: 392-13-2, 2.5 g)의 용액에, 수산화칼륨 (1.41 g)을 첨가하였다. 상기 현탁액을 rt 에서 1 시간 동안 교반하고, 요오도메탄 (2.85 g)을 0-5 ℃ 에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt 에서 18 시간 동안 교반하고, 고진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 세정하고, 건조 및 농축시 켰다. 미정제 잔류물을 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 목적하는 화합물 (2.15 g)을 무색 액체로서 수득하였다. MS (EI): 163.1 (M)
b) 5-플루오로-1,3-디메틸-1H-인돌-2-술포닐 클로라이드
Figure 112009041863331-pct00062
상기 화합물을 에테르/THF 1:2 (15 ml) 중의 5-플루오로-1,3-디메틸-1H-인돌 (1.0 g), 1.7 N tert-BuLi (4.33 ml), SO2 기체 및 NCS (0.90 g)로부터 출발하여, 실시예 28a 와 유사하게 제조하여, 상기 표제 화합물 (0.27 g)을 황색빛 고체로서 수득하였다. MS (ISN): 241.9 (M-F)
c) 5-플루오로-1,3-디메틸-1H-인돌-2-술폰산 (4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
Figure 112009041863331-pct00063
상기 화합물을 피리딘 (5 ml) 중의 5-플루오로-1,3-디메틸-1H-인돌-2-술포닐 클로라이드 (0.25 g) 및 2-아미노-5-브로모벤조트리플루오라이드 (2.3 g)로부터 출발하여, 35 ℃ 에서 18 시간 동안 실시예 1 과 유사하게 제조하여, 상기 표제 화합물 (0.293 g)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ISN): 551.4, 549.3 (M-H)-
d) 5-플루오로-1,3-디메틸-1H-인돌-2-술폰산 (4-피리딘-4-일-2-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
상기 생성물을 1,2-디메톡시에탄 (5.0 ml), 에탄올 (1.0 ml) 및 2 M 탄산나트륨 수용액 (1.0 ml) 중의 5-플루오로-1,3-디메틸-1H-인돌-2-술폰산 (4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (0.100 g), 4-피리딘보론산 (0.040 g)으로부터 출발하여, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.025 g)과 함께 실시예 2 와 유사하게 제조하여, 상기 표제 화합물 (0.058 g)을 갈색빛 발포체로서 수득하였다. MS (ISN): 462.4 (M-H)-
실시예 31
5- 플루오로 -3-이소부틸- 벤조[b]티오펜 -2-술폰산 (4-피리딘-4-일-2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드
Figure 112009041863331-pct00064
a) 5-플루오로-3-이소부틸-벤조[b]티오펜
Figure 112009041863331-pct00065
THF (30 ml) 중의 3-브로모메틸-5-플루오로벤조티오펜 (2.0 g; 참고 [Raga, Manuel; Palacin, Celia; Castello, Josep Maria; Ortiz, Jose A.; Cuberes, Maria Rosa; Moreno-Manas, Marcial, Eur. J. Med. Chem. (1986), 21(4), 329-32])의 용액에, 이소프로필마그네슘 브로마이드 (1.0 M, 16.6 ml)를 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하고, 냉각하고, 얼음/물 및 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 상기 표제 화합물 (1.35 g)을 황색빛 오일로서 수득하였다. MS (EI): 208.3 (M)
b) 5-플루오로-3-이소부틸-벤조[b]티오펜-2-술포닐 클로라이드
Figure 112009041863331-pct00066
클로로포름 (10 ml) 중의 5-플루오로-3-이소부틸-벤조[b]티오펜 (0.55 g)의 용액에, 클로로술폰산 (1.54 g)을 첨가하고, 상기 수득한 혼합물을 rt 에서 3 시간 동안 교반하고, 얼음/물로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기상을 물 및 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 상기 표제 화합물 (0.49 g)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (EI): 306.8 (M)
c) 5-플루오로-3-이소부틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
Figure 112009041863331-pct00067
상기 화합물을 피리딘 (5 ml) 중의 5-플루오로-3-이소부틸-벤조[b]티오펜-2-술포닐 클로라이드 (0.44 g), 2-아미노-5-브로모벤조트리플루오라이드 (3.44 g)로부터 출발하여, rt 에서 18 시간 동안 실시예 1 과 유사하게 제조하여, 목적하는 화합물 (0.24 g)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ISN): 508.2, 510.3 (M-H)-
d) 5-플루오로-3-이소부틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (4-피리딘-4-일-2-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
상기 화합물을 1,2-디메톡시에탄 (7 ml), 에탄올 (1 ml) 및 2 M 탄산나트륨 (2.0 ml) 중의 5-플루오로-3-이소부틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (4-브로모-2-트리플 루오로메틸-페닐)-아미드 (0.10 g) 및 4-피리딘보론산 (0.036 g)으로부터 출발하여, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.027 g)과 함께 실시예 2 와 유사하게 제조하여, 상기 표제 화합물 (0.47 g)을 황색빛 고체로서 수득하였다. MS (ISN): 507.1 (M-H)-
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제는 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112009041863331-pct00068
활성 성분을 체로 쳐서 미세결정 셀룰로오스와 혼합하고, 혼합물을 물 중의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 과립화하였다. 상기 과립을 전분 글리콜산 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압축하여 각각 120 또는 350 mg 의 낟알(kernel)을 수득하였다. 상기 낟알을 상기 언급한 필름 코팅의 수용액/현탁액으로 래커를 칠했다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐은 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112009041863331-pct00069
상기 구성성분을 체로 쳐서 혼합하고, 크기 2 의 캡슐 내에 충전하였다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure 112009041863331-pct00070
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용수 (일부)의 혼합물 중에 용해시켰다. pH 를 아세트산을 사용하여 5.0 으로 조정하였다. 부피를 잔여량 의 물을 첨가하여 1.0 ml 로 조정하였다. 상기 용액을 여과하고, 적당한 과량을 사용하여 바이알에 내에 충전하고, 멸균하였다.
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐은 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112009041863331-pct00071
활성 성분을 기타 성분들의 가온 용융물 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 적 당한 크기의 연질 젤라틴 캡슐 내에 충전하였다. 상기 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 절차에 따라 처리하였다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 샤세는 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112009041863331-pct00072
활성 성분을 락토오스, 미세결정 셀룰로오스 및 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨과 혼합하고, 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화하였다. 상기 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고, 샤세 내에 충전하였다.

Claims (21)

  1. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112011040426282-pct00073
    [식 중,
    Figure 112011040426282-pct00087
    는
    Figure 112011040426282-pct00088
    이고,
    X 는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬술피닐, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬술포닐-C1-6 알킬, C1-6 알킬술피닐-C1-6 알킬, C1-6 알킬티오 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환된 페닐렌이고;
    Y 는 할로겐, C1-6 알콕시 및 C1-6 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 피리딜, 피리미디닐 또는 피페리딜임].
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서, 식 중 Y 는 -NH-SO2- 기에 대하여, X 로서 페닐렌기의 파라 위치에 있는 화합물.
  8. 삭제
  9. 제 1 항 또는 제 7 항에 있어서, 식 중 X 는 -NH-SO2- 기에 대하여 오르토 위치에 있는 할로 C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬술포닐로 치환된 페닐렌인 화합물.
  10. 제 1 항 또는 제 7 항에 있어서, 식 중 X 는 -NH-SO2- 기에 대하여 오르토 위치에 있는 트리플루오로메틸 또는 메틸술포닐로 치환된 페닐렌인 화합물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-술폰산 (4-피리딘-4-일-2-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
  14. 식 (B)의 화합물을
    Figure 112011040426282-pct00082
    식 (A)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는,
    Figure 112011040426282-pct00083
    제 1 항에 따른 식 (1)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112011040426282-pct00084
    [식 중,
    Figure 112011040426282-pct00089
    , X 및 Y 는 제 1 항에 정의된 바와 같음].
  15. 삭제
  16. 제 1 항 또는 제 7 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 알러지, 천식, 말초동맥 폐색성 질환, 중증 하지 허혈, 취약성 죽상경화판 환자, 불안정형 협심증, 울혈성 심부전, 좌심실 비대, 허혈 재관류 손상, 뇌졸중, 심근증, 재협착, 류마티스 관절염, 당뇨병성 신병증, 과민성 대장 증후군, 크론병, 죽상혈전증, 및 당뇨병/중증 하지 허혈(Critical Limb Ischemia)에서의 화상/궤양으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료용, 예방용, 또는 치료 및 예방용 약학적 조성물.
  17. 제 1 항 또는 제 7 항에 있어서, 치료적 활성 물질로서 사용되는 화합물.
  18. 제 1 항 또는 제 7 항에 있어서, 죽상혈전증 또는 천식의 치료, 예방, 또는 치료 및 예방을 위한 치료적 활성 물질로서 사용되는 화합물.
  19. 제 1 항 또는 제 7 항에 있어서, 알러지, 천식, 말초동맥 폐색성 질환, 중증 하지 허혈, 취약성 죽상경화판 환자, 불안정형 협심증, 울혈성 심부전, 좌심실 비대, 허혈 재관류 손상, 뇌졸중, 심근증, 재협착, 류마티스 관절염, 당뇨병성 신병증, 과민성 대장 증후군, 크론병, 죽상혈전증, 및 당뇨병/중증 하지 허혈에서의 화상/궤양으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료적 처리, 예방적 처리, 또는 치료적 및 예방적 처리를 위한 약제의 제조를 위해 사용되는 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서, 질환은 죽상혈전증 또는 천식인 화합물.
  21. 삭제
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