CN101578265A - 用作糜蛋白酶抑制剂的磺酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(I)的磺酰胺衍生物及其生理上可接受的盐，其中A、R1至R2”、X和Y如说明书和权利要求中所定义。这些化合物抑制糜蛋白酶和可以用作药物。

Description

用作糜蛋白酶抑制剂的磺酰胺衍生物
本发明涉及新的式(I)的磺酰胺衍生物，
Figure A20088000190500081
其中
A是苯环，或
杂芳环，其是5或6个环原子的单环芳族环，含有一个或两个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是C，或
杂环基环，其是5或6个环原子的非芳族单环，含有选自N和S(O)n(其中n是0至2的整数)的一个或两个环杂原子，其余的环原子是C，所述杂环基环的环碳原子中的一个任选被羰基取代；
R1和R1’独立地是氢，卤素，硝基，氰基，氨基，C1-6烷基，杂烷基，C3-7环烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，羟基，C1-6烷氧基，-NR’R”，-(C0-6亚烷基)-NR’R”，其中R’和R”独立地选自：氢，C1-6烷基，杂烷基，甲酰基，C1-6烷基羰基，任选取代的C3-7环烷基羰基，任选取代的芳基羰基，任选取代的杂芳基羰基，任选取代的杂环基羰基，C1-6烷基磺酰基，任选取代的C3-7环烷基磺酰基，任选取代的芳基磺酰基，任选取代的杂芳基磺酰基和任选取代的杂环基磺酰基，或
-(C0-6亚烷基)-OR’，其中R’是氢，C1-6烷基，杂烷基，甲酰基或C1-6烷基羰基，
或者R1’不存在，而只有R1可以存在；
R2，R2’和R2”独立地是氢，卤素，氰基，硝基，氨基，单-或二-C1-6烷基取代的氨基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，杂烷基，羟基或C1-6烷氧基；
X是任选被一个、两个或三个取代基取代的亚苯基，所述取代基独立地选自：卤素，氰基，硝基，氨基，单-或二-C1-6烷基取代的氨基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，杂烷基，羟基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，杂烷基氧基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷硫基，C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基，C1-6烷基亚磺酰基-C1-6烷基，C1-6烷硫基C1-6烷基，酰基，甲酰基，C1-6烷氧基羰基，卤代C1-6烷氧基羰基，杂烷基氧基羰基和杂烷基羰基；
Y是任选取代的杂芳基，其中杂芳基是指6个环原子的单环芳族基团，其含有选自N(O)n(其中n是0或1)、O和S的一个或两个环杂原子，其余的环原子是C，或
任选取代的杂环基，其中杂环基是指六个环原子的非芳族单环基，其中含有的一个或两个环原子是选自N、O或S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，其余的环原子是C；
及其前药和药用盐；
另外，本发明涉及用于制备上述化合物的方法和中间体，含有这些化合物的药物制剂，这些化合物用于生产药物制剂的应用以及用于制备所述中间体的方法。
式(I)的化合物抑制糜蛋白酶。糜蛋白酶是丝氨酸蛋白酶，其表达模式严格局限于肥大细胞的亚群(MCT肥大细胞)。只有在肥大细胞活化和脱粒时糜蛋白酶才被活化，这将该酶的活性限制于MCT阳性组织。糜蛋白酶特异地切割许多病理学上相关的底物(Raymond，W.W.，S.W.Ruggles，等；JBC 2003278(36)：34517-34524)，由此它可以活化血管紧张素II，内皮缩血管肽，TGFb，Il1，SCF，胶原酶和降解蛋白质如凝血酶，FN，APO A1，2。该模式使得糜蛋白酶成为关于变应性、炎性和纤维变性疾病的有吸引力的标靶。实际上，使用糜蛋白酶抑制剂的许多成功的动物研究已经证明在特应性动物、血管损伤和动脉粥样硬化中显示功效(Doggrell SA，Wanstall JC加拿大生理药学杂志(Can J Physiol Pharmacol.)2005年2月；83(2)：123-30；Lindstedt KA，Kovanen PT.当代脂醇评论(Curr Opin Lipidol.)2004年10月；15(5)：567-73；Reed CE，Kita H.J变态临床免疫学(Allergy Clin Immunol.)2004年11月；114(5)：997-1008；Takai S，等，欧洲药学杂志(Eur J Pharmacol.)2004年10月6；501(1-3)：1-8；Takai S，等，药物科学趋势(Trends PharmacolSci.)2004年10月；25(10)：518-22；Takai S，Miyazaki M.当代血管药学(CurrVasc Pharmacol.)2003年6月；1(2)：217-24)。
因此，糜蛋白酶的抑制在以下疾病中显示出有效的治疗方式：变态反应，哮喘，外周动脉阻塞性疾病，严重肢体缺血，易损动脉粥样硬化斑块患者，不稳定心绞痛，充血性心力衰竭，左心室肥大，局部缺血性再灌注损伤，心肌病，再狭窄，类风湿性关节炎，糖尿病肾病，肠易激疾病，局限性回肠炎，伤口愈合(在糖尿病/CLI中的烧伤/溃疡)。
本发明提供新的式(I)化合物，其为糜蛋白酶抑制剂。
除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
术语“卤素”或“卤代”是指氟，氯，溴和碘，优选氟，氯和氟。
术语“C1-6烷基”，单独或与其它基团组合，是指具有1至6个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步例举为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基的基团。更优选C1-4烷基。
术语“卤代C1-6烷基”，单独或与其它基团组合，是指其中一个或多个氢被相同或不同的卤素代替的C1-6烷基，如-CH2Cl，-CH2CF3，三氟甲基。作为卤素，优选氯，氟或溴，更优选氯或氟。
术语“卤代C1-6烷氧基”，单独或与其它基团组合，是指其中一个或多个氢被相同或不同的卤素代替的C1-6烷氧基。作为卤素，优选氯，氟或溴，更优选氯或氟。
术语“酰基”，单独或与其它基团组合，是指-CO-C1-6烷基。
术语“杂烷基”是指被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基独立地选自：硝基，羟基，卤素，氰基，C1-6烷氧基，甲酰基，C1-6烷基羰基，羧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基和单-或二-C1-6烷基取代的氨基。该术语进一步例举为诸如2-羟基乙基，全氟甲基的基团。
术语“C3-2环烷基”，单独或与其它基团组合，是指3至7个环碳的饱和一价环状烃基，例如环丙基，环丁基，环己基。
术语“C1-6烷氧基”，单独或与其它基团组合，是指基团R’-O-，其中R’是C1-6烷基。
术语“C2-6链烯基”，单独或与其它基团组合，是指具有2至6个碳原子的包含烯键的直链或支链烃基，如例如乙烯基，2-丙烯基。
术语“C2-6-炔基”，单独或与其它基团组合，是指具有2至6个碳原子的包含三键的直链或支链烃基，如例如乙炔基，2-丙炔基。
术语“C0-6亚烷基”是指一个键或1至6个碳原子的直链或支链二价饱和脂族烃基。C0亚烷基是指一个键。
术语“芳基”，单独或与其它基团组合，是指苯基或萘基，优选苯基。
术语“杂环基”，单独或与其它基团组合，是指3至8个环原子的非芳族单-或二-环基团，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C。
术语″杂芳基″是指具有至少一个芳环的5至12个环原子的单-或二-环基团，其含有一个、两个、或三个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子是C。优选地，杂芳基的连接点将在芳环上。
术语“任选取代的芳基”、“任选取代的杂芳基”、“任选取代的杂环基”和“任选取代的C3-7环烷基”分别是指任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的芳基、杂芳基、杂环基和C3-7环烷基：卤素，硝基，氰基，氨基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，羟基，C1-6烷氧基，杂烷基氧基，单-或二-C1-6烷基取代的氨基，酰基，甲酰基，杂烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，杂烷基氧基羰基和杂烷基。
以上给出定义的这些化学基团的优选基团是在实施例中具体例举的那些。
式(I)化合物可以形成药用酸加成盐。该药用盐的实例有式(I)化合物与生理上相容的无机酸或与有机酸的盐，所述无机酸如盐酸，硫酸，亚硫酸或磷酸，所述有机酸如甲磺酸，对甲苯磺酸，乙酸，乳酸，三氟乙酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，琥珀酸或水杨酸。术语″药用盐″是指这些盐。其中存在COOH基团的式(I)化合物可以进一步与碱形成盐。这些盐的实例有碱金属盐，碱土金属盐和铵盐，如例如Na-，K-，Ca-和三甲铵盐。术语“药用盐”还指这些盐。优选上述酸加成盐。
″任选的″或″任选地″是指随后描述的事件或情况可能但不必须发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情形和其中不发生的情形。例如，“任选被烷基取代的芳基”是指烷基可以但不必须存在，并且该描述包括其中芳基被烷基取代的情形和其中芳基没有被烷基取代的情形。
“药用赋形剂”是指用于制备药物组合物的、通常安全的、非毒性的和在生物学和其它方面都不是不合需要的赋形剂，并且包括对于兽医应用和人类药用可接受的赋形剂。说明书和权利要求书中使用的“药用赋形剂”包括一种和超过一种该赋形剂。
具有相同分子式但是在它们原子的键合性质或顺序上或在它们原子的空间排列上不同的化合物被称为“异构体”。差异在于它们的原子的空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此非镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，而彼此非可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映体”。当化合物具有不对称中心时，例如，如果碳原子与四个不同基团键合，一对对映体是可能的。对映体可以通过它的不对称中心的绝对构型来表征并且通过Cahn，Ingold和Prelog的R-和S-排序法则描述，或者通过其中分子使偏振光平面旋转的方式描述并且命名为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映体或作为其混合物存在。含有相等比例的对映体的混合物被称为“外消旋混合物”。
式(I)化合物可以具有一个或多个不对称中心。除非另外指出，说明书和权利要求书中的具体化合物的描述或命名意欲包括其两种单独的对映体及其混合物，外消旋的或其它，以及单独的差向异构体及其混合物。用于确定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域公知的。
尽管以上描述了A，R1至R2”，X和Y的最广泛定义，但是优选某些基团。
i)在式(I)化合物中，A优选为苯环或杂芳环。作为A的杂芳环优选为5元环。
ii)在式(I)化合物中，
Figure A20088000190500131
优选为
Figure A20088000190500132
或
Figure A20088000190500133
更优选是
Figure A20088000190500135
或
Figure A20088000190500136
其中R1和R1’独立地是氢或C1-6烷基，
还更优选
Figure A20088000190500137
是
Figure A20088000190500138
或
Figure A20088000190500139
其中R2，R2’和R2”独立地是氢或卤素。
Figure A20088000190500141
特别是
Figure A20088000190500142
iii)在式(I)化合物中，Y优选相对于-NH-SO2-基团在作为X的亚苯基的对位。
iv)在式(I)化合物中，X优选为任选被一个、两个或三个取代基取代的亚苯基，所述取代基独立地选自：卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷硫基，C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基，C1-6烷基亚磺酰基-C1-6烷基，C1-6烷硫基C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基，更优选X是在相对于-NH-SO2-基团的邻位被卤代C1-6烷基或C1-6烷基磺酰基取代的亚苯基，还更优选X在相对于-NH-SO2-基团的邻位被三氟甲基或甲基磺酰基取代的亚苯基。
v)在式(I)化合物中，Y优选位任选取代的杂芳基，其中杂芳基是指6个环原子的单环芳族基团，含有一个或两个环氮原子，其余的环原子是C，或
任选取代的杂环基，其中杂环基是指6个环原子的非芳族单环基团，含有一个或两个环氮原子，其余的环原子是C。
更优选Y是任选被一个或两个取代基取代的吡啶基，嘧啶基或哌啶基，所述取代基独立地选自：卤素，C1-6烷氧基和C1-6烷氧基羰基。
vi)本发明优选的化合物是式(I)化合物，其是
5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-吡啶-4-基-2-三氟甲基-苯基)-酰胺。
本发明的化合物可以例如由下面所述的通用合成程序制备：
通用合成程序
方案1
Figure A20088000190500151
在方案1中，A，R1至R2”，X，Y和Hal如上定义。R4，R4’和R4”独立地是氢，卤素，氰基，硝基，氨基，单-或二-C1-6烷基取代的氨基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，杂烷基，羟基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，杂烷基氧基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷硫基，C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基，C1-6烷基亚磺酰基-C1-6烷基，C1-6烷硫基C1-6烷基，酰基，甲酰基，C1-6烷氧基羰基，卤代C1-6烷氧基羰基，杂烷基氧基羰基或杂烷基羰基。
式(I)和(II)的化合物有利地通过在碱存在下磺酰氯(B)与胺(A)或与苯胺(C)反应而制备。所述的碱优选为氢化钠或选自以下的胺碱：吡啶，甲基吡啶，三乙胺，二乙胺，二异丙基乙胺和4-N-二甲基氨基吡啶。最优选的胺是吡啶和N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)。选择的溶剂是非质子溶剂，优选的溶剂选自乙腈，二噁烷，二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲氧基乙烷，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，二甲基甲酰胺及其组合。优选的温度在0℃至100℃范围内。
使用化合物(II)作为中间体，式(I)的化合物可以通过C-C键形成反应如Suzuki反应获得，其中在碱和钯催化剂存在下将卤化物与适当取代的硼酸衍生物反应。
磺酰氯(B)或者是可商购的，或者可以采用现有技术方法由萘或双环杂芳族化合物或其衍生物合成。特别是，可以通过以下方法引入磺酰氯基团：由芳基锂盐开始，与二氧化硫反应，接着用例如磺酰氯或N-氯琥珀酰亚胺氧化/氯化。备选地，可以将活化的芳族位置与氯磺酸或三氧化硫配合物如SO3·DMF或SO3·吡啶反应，接着用例如亚硫酰二氯氯化。
苯胺化合物(A)或者是可商购的，或者可以采用现有技术的方法合成。一种选择是在C-C键形成反应如Suzuki反应中采用卤化的化合物(C)，其中在碱和钯催化剂存在下将卤化物与适当取代的硼酸衍生物反应。卤化的苯胺衍生物(C)或者是可商购的，或者可以采用现有技术的方法合成。
如上所述，式(I)化合物是活性化合物并且抑制糜蛋白酶。这些化合物因此抑制血管紧张素II，内皮缩血管肽，TGFb，Il1，SCF，胶原酶的活化和蛋白质如凝血酶，FN，APO A1，2的降解。它们因此可以用于治疗和/或预防变应性、炎性和/或纤维变性疾病，如变态反应，哮喘，外周动脉阻塞性疾病，严重肢体缺血(critical limb ischemia)，易损动脉粥样硬化斑块患者，不稳定心绞痛，充血性心力衰竭，左心室肥大，局部缺血性再灌注损伤，中风，心肌病，再狭窄，类风湿性关节炎，糖尿病肾病，肠易激疾病，局限性回肠炎，动脉粥样化血栓形成和/或在糖尿病/CLI中的烧伤/溃疡。
预防和/或治疗变应性、炎性或纤维变性疾病，特别是动脉粥样化血栓形成或哮喘，是优选的适应症。
本发明因此还涉及药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用赋形剂。
本发明同样包括如上所述的化合物，其用作治疗活性物质，特别是作为用于治疗和/或预防变应性、炎性和/或纤维变性疾病的治疗活性物质，具体地作为用于治疗和/或预防以下疾病的治疗活性物质：变态反应，哮喘，外周动脉阻塞性疾病，严重肢体缺血，易损动脉粥样硬化斑块患者，不稳定心绞痛，充血性心力衰竭，左心室肥大，局部缺血性再灌注损伤，中风，心肌病，再狭窄，类风湿性关节炎，糖尿病肾病，肠易激疾病，局限性回肠炎，动脉粥样化血栓形成和/或在糖尿病/CLI中的烧伤/溃疡。
本发明还涉及如上所述的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗变应性、炎性和/或纤维变性疾病，特别是用于治疗性和/或预防性治疗变态反应，哮喘，外周动脉阻塞性疾病，严重肢体缺血，易损动脉粥样硬化斑块患者，不稳定心绞痛，充血性心力衰竭，左心室肥大，局部缺血性再灌注损伤，中风，心肌病，再狭窄，类风湿性关节炎，糖尿病肾病，肠易激疾病，局限性回肠炎，动脉粥样化血栓形成和/或在糖尿病/CLI中的烧伤/溃疡。该药物包含如上所述的化合物。
本发明还涉及用于制备式(I)化合物的方法和中间体以及用于制备中间体的方法。
本发明化合物对糜蛋白酶的抑制可以通过下文所述的肽底物测定来证明。
对于糜蛋白酶的底物，选择含有4个氨基酸的肽AAPF作为胰凝乳蛋白酶样化合物的标准底物(琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Phe-[7-氨基-4-甲基香豆素]；Lockhart BE，等，“重组人肥大细胞糜蛋白酶：一种在毕赤酵母(Pichiapastoris)中表达和纯化高活性酶的改进方法”生物技术应用生物化学(Biotechnol Appl Biochem)，作为中间出版物，2004年5月26日作为原稿BA20040074出版))。由Bachem，Bubendorf，瑞士以95％的纯度合成该肽)。从Calbiochem(默克生物科学，圣地亚哥，加利福尼亚，USA)获得从人皮肤肥大细胞纯化的糜蛋白酶。该测定缓冲液是0.15M NaCl，0.05M，TrisHCl，0.05％CHAPS(3-[(3-胆(Chol)酰氨基丙基)-二甲基氨基]-1-丙烷磺酸盐)，0.1mg/ml肝素(肝素钠，Sigma，猪肠粘膜)，0.02mM AAPF-底物，1nM糜蛋白酶，pH 7.4。该测定在96-孔板(Packard Optiplate)中进行，室温下使用0.05ml体积。通过来自从底物释放的游离7-氨基-4-甲基香豆素的在340/440nm(激发/发射)下荧光增加的初始速率来指示糜蛋白酶活性。在与糜蛋白酶在室温下在没有AAPF-底物的测定缓冲液中预温育30分钟后读取抑制性化合物的抑制活性。然后通过加入指示浓度的AAPF-底物来开始测定。
本发明活性化合物的IC50值优选地折合约1000至1nM，特别是约30至1nM。
  实施例   IC50(nM)
  实施例2   35
  实施例16   106
  实施例21   3
式(I)化合物和/或它们的药用盐可以用作药物，例如以用于肠内、肠胃外或局部给药的药物制剂的形式。它们可以例如如下给药：例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口给药，例如以栓剂的形式直肠给药，例如以注射液或混悬剂或输注液形式肠胃外给药，或例如以软膏剂、乳膏剂或油剂的形式局部给药。优选口服给药。
药物制剂的生产可以以本领域技术人员熟悉的方式进行，将所述的式I化合物和/或它们的药用盐、任选地与其它治疗上有价值的物质组合，与适当的、非毒性的、惰性的、治疗上相容的固体或液体载体物质和常用药物辅剂(如果需要)一起制成盖仑制剂给药形式。
适当的载体物质不仅有无机载体物质，也有有机载体物质。因此，例如，可以将乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐用作片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体物质。软明胶胶囊的适当的载体物质有例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(然而，取决于活性成分的性质，在软明胶胶囊的情形中可能不需要载体)。用于制备溶液和糖浆的适当的载体物质例如有水，多元醇，蔗糖，转化糖。用于注射液的适当的载体物质有例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。用于栓剂的适当载体物质有例如天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。用于局部制剂的适当的载体物质有甘油酯，半合成和合成甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡，液体脂肪醇，甾醇类，聚乙二醇和纤维素衍生物。
考虑常规的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、风味改善剂、用于调节渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
取决于待控制的疾病，患者的年龄和个体状况和给药方式，式(I)化合物的剂量可以在宽范围内改变，并且当然可以在每个具体病例中适合于个体要求。对于成人患者，考虑约1至1000mg、特别是约1至300mg的日剂量。取决于疾病的严重性和精确的药代动力学曲线，可以以一个或数个日剂量单位，例如以1至3个日剂量单位给药所述化合物。
药物制剂便利地含有约1-500mg，优选地1-100mg的式(I)化合物。
实施例
下列实施例用于更详细地举例说明本发明。然而，它们不意欲以任何方式限制其范围。
实施例1
5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure A20088000190500191
向冰冷却的4-溴-2-(三氟甲基)苯胺(CAS 445-02-3，18g)在吡啶(25ml)中的溶液中加入5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(CAS：404964-34-7，2.0g)。将反应混合物在rt搅拌72h，真空下浓缩，并且将残余物在硅胶上进行色谱分离，使用庚烷/氯仿作为洗脱剂，获得5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-酰胺(2.35g)，为无色固体。MS(ISN)：465.9，468.0(M-H)-
实施例2
5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-吡啶-4-基-2-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure A20088000190500192
将5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-酰胺(0.5g)和4-吡啶硼酸(0.197g)在1，2-二甲氧基乙烷(6ml)，乙醇(2ml)和2M碳酸钠水溶液(4.0ml)中的悬浮液脱气3-4次以除去氧，然后加入四(三苯膦)钯(0.065g)。将反应混合物80℃搅拌3h，用冰/水猝灭，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层洗涤，干燥并且浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱分离，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，获得标题化合物(0.35g)，为淡黄色固体。MS(ISP)：467.3(M+H)+
实施例3
5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-(2，6-二氟-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯基]-酰胺
Figure A20088000190500201
类似于实施例2制备该化合物：由在1，2-二甲氧基乙烷(1.5ml)，乙醇(0.32ml)和2M碳酸钠水溶液(1.0ml)中的5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-酰胺(0.12g)和2，6-二氟吡啶-4-硼酸(0.063g)与四(三苯膦)钯(0.055g)开始，获得标题化合物(0.055g)，为淡褐色固体。MS(ISP)：520.2(M+NH4)+
实施例4
5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-(3-氟-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯基]-酰胺
Figure A20088000190500202
类似于实施例2制备该化合物：由在1，2-二甲氧基乙烷(1.5ml)，乙醇(0.32ml)和2M碳酸钠水溶液(1.0ml)中的5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-酰胺(0.12g)和水合3-氟吡啶-4-硼酸(0.061g)与四(三苯膦)钯(0.050g)开始，获得标题化合物(0.025g)，为淡黄色泡沫。MS(ISP)：485.3(M+H)+
实施例5
5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-(2-氟-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯基]-酰胺
类似于实施例2制备该化合物：由在1，2-二甲氧基乙烷(1.5ml)，乙醇(0.32ml)和2M碳酸钠水溶液(1.0ml)中的5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-酰胺(0.12g)和2-氟吡啶-4-硼酸(0.072g)与四(三苯膦)钯(0.065g)开始，获得标题化合物(0.085g)，为无色泡沫。MS(ISN)：483.4(M-H)-
实施例6
5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-吡啶-3-基-2-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure A20088000190500212
类似于实施例2制备该化合物：由在1，2-二甲氧基乙烷(1.5ml)，乙醇(0.32ml)和2M碳酸钠水溶液(0.8ml)中的5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-酰胺(0.10g)和3-吡啶硼酸(0.052g)与四(三苯膦)钯(0.050g)开始，获得标题化合物(0.086g)，为无色固体。MS(ISP)：467.0(M+H)+
实施例7
5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯基]-酰胺
Figure A20088000190500221
类似于实施例2制备该化合物：由在1，2-二甲氧基乙烷(1.5ml)，乙醇(0.32ml)和2M碳酸钠水溶液(0.8ml)中的5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-酰胺(0.10g)和2-甲氧基-5-吡啶硼酸(0.065g)与四(三苯膦)钯(0.012g)开始，获得标题化合物(0.081g)，为无色固体。MS(ISP)：497.3(M+H)+
实施例8
5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-嘧啶-5-基-2-三氟甲基-苯基)-酰胺
类似于实施例2制备该化合物：由在1，2-二甲氧基乙烷(1.5ml)，乙醇(0.32ml)和2M碳酸钠水溶液(0.8ml)中的5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-酰胺(0.10g)和嘧啶-5-硼酸(0.053g)与四(三苯膦)钯(0.012g)开始，获得标题化合物(0.045g)，为无色固体。MS(ISN)：466.1(M-H)-
实施例9
5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-苯基]-酰胺
Figure A20088000190500231
类似于实施例2制备该化合物：由在1，2-二甲氧基乙烷(1.5ml)，乙醇(0.32ml)和2M碳酸钠水溶液(1.0ml)中的5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-酰胺(0.10g)和2-甲氧基-5-嘧啶硼酸(0.066g)与四(三苯膦)钯(0.012g)开始，获得标题化合物(0.064g)，为无色固体。MS(ISP)：498.4(M+H)+
实施例10
5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-(5-氟-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯基]-酰胺
Figure A20088000190500232
类似于实施例2制备该化合物：由在1，2-二甲氧基乙烷(1.5ml)，乙醇(0.32ml)和2M碳酸钠水溶液(1.0ml)中的5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-酰胺(0.12g)和5-氟吡啶-3-硼酸(0.072g)与四(三苯膦)钯(0.015g)开始，获得标题化合物(0.065g)，为无色固体。MS(ISP)：485.3(M+H)+
实施例11
5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-(6-氟-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯基]-酰胺
Figure A20088000190500241
类似于实施例2制备该化合物：由在1，2-二甲氧基乙烷(1.5ml)，乙醇(0.32ml)和2M碳酸钠水溶液(1.0ml)中的5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-酰胺(0.12g)和2-氟吡啶-5-硼酸(0.072g)与四(三苯膦)钯(0.015g)开始，获得标题化合物(0.070g)，为无色固体。MS(ISP)：485.3(M+H)+
实施例12
5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-(1-氧基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯基]-酰胺
Figure A20088000190500242
向5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-吡啶-4-基-2-三氟甲基-苯基)-酰胺(参见实施例2，0.27g)的氯仿(5.0ml)溶液中加入间-氯过苯甲酸85％(0.195g)。将反应混合物在rt搅拌4h并且用碳酸氢盐溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并且浓缩。将残余物在硅胶柱(10g)上进行色谱分离，使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，获得标题化合物(0.065g)，为黄色泡沫。MS(ISP)：483.4(M+H)+
实施例13
5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-甲硫基甲基-4-吡啶-4-基-苯基)-酰胺.
Figure A20088000190500251
a)5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-甲硫基甲基-苯基)-酰胺
Figure A20088000190500252
类似于实施例1制备该化合物：由4-溴-2-甲硫基甲基-苯基胺(Allen，David George；Eldred，Colin David；Judkins，Brian David；Mitchell，WilliamLeonard，WO 9749699，4.6g)和5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(1.06g)开始，获得所需的化合物(1.3g)，为淡褐色固体。MS(ISN)：458.1，460.0(M-H)-
b)5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-甲硫基甲基-4-吡啶-4-基-苯基)-酰胺.
类似于实施例2制备该化合物：由在1，2-二甲氧基乙烷(10ml)，乙醇(2ml)和2M碳酸钠水溶液(2ml)中的5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-甲硫基甲基-苯基)-酰胺(0.23g)和4-吡啶硼酸(0.092g)与四(三苯膦)钯(0.058g)开始，获得标题化合物(0.153g)，为淡褐色泡沫(0.153g)。MS(ISN)：457.2(M-H)-
实施例14
5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-甲基亚磺酰基甲基-4-吡啶-4-基-苯基)-酰胺
Figure A20088000190500261
a)5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-甲基亚磺酰基甲基-苯基)-酰胺.
Figure A20088000190500262
向5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-甲硫基甲基-苯基)-酰胺(0.46g)(参见实施例13a)的氯仿(25ml)溶液中加入间-氯过苯甲酸85％(0.272g)。将反应混合物在rt搅拌18h，浓缩，并且将粗残余物在硅胶上进行色谱分离，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，获得所需的化合物(0.31g)，为灰白色固体。MS(ISN)：473.9，476.0(M-H)-
b)5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-甲基亚磺酰基甲基-苯基)-酰胺
Figure A20088000190500271
类似于实施例2制备该化合物：由在1，2-二甲氧基乙烷(10ml)，乙醇(2ml)和2M碳酸钠水溶液(2ml)中的5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-甲基亚磺酰基甲基-苯基)-酰胺(0.238g)和4-吡啶硼酸(0.092g)与四(三苯膦)钯(0.058g)开始，获得标题化合物(0.077g)，为淡黄色泡沫。MS(ISN)：473.3(M-H)-
实施例15
5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-甲磺酰基甲基-4-吡啶-4-基-苯基)-酰胺
Figure A20088000190500272
a)5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-甲磺酰基甲基-苯基)-酰胺
Figure A20088000190500273
向5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-甲硫基甲基-苯基)-酰胺(0.46g)(参见实施例13a)的氯仿(25ml)溶液中加入85％间-氯过苯甲酸(0.272g)。将反应混合物在rt搅拌18h，浓缩，并且将粗残余物在硅胶上进行色谱分离，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，获得所需的化合物(0.138g)，为淡褐色固体。MS(ISN)：490.0，492.0(M-H)-
b)5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-甲磺酰基甲基-4-吡啶-4-基-苯基)-酰胺
类似于实施例2制备该化合物：由在1，2-二甲氧基乙烷(5ml)，乙醇(1ml)和2M碳酸钠水溶液(2ml)中的5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-甲磺酰基甲基-苯基)-酰胺(0.123g)和4-吡啶硼酸(0.0462g)与四(三苯膦)钯(0.035g)开始，获得标题化合物(0.029g)，为淡黄色泡沫。MS(ISN)：489.1(M-H)-
实施例16
5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-乙基-4-吡啶-4-基-苯基)-酰胺.
Figure A20088000190500281
a)5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-乙基-苯基)-酰胺.
Figure A20088000190500282
类似于实施例1制备该化合物：由4-溴-2-乙基苯胺(CAS：45762-41-2，2.0g)和5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(0.265g)的吡啶(2.0ml)溶液开始，反应4h，获得所需的化合物(0.20g)，为无色固体。MS(ISP)：445.0，447.0(M+NH4)+
b)5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-乙基-4-吡啶-4-基-苯基)-酰胺.
类似于实施例2制备该产物：由在1，2-二甲氧基乙烷(1.5ml)，乙醇(0.25ml)和2M碳酸钠水溶液(0.9ml)中的5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-乙基-苯基)-酰胺(0.10g)和4-吡啶硼酸(0.043g)与四(三苯膦)钯(0.013g)开始，获得标题化合物(0.025g)，为淡黄色泡沫。MS(ISP)：427.3(M+H)+
实施例17
5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺.
Figure A20088000190500291
类似于实施例1制备该化合物：由4-溴-2-(三氟甲氧基)苯胺(CAS：175278-09-8，2.82g)和5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(0.265g)的吡啶(2.0ml)溶液开始，反应18h，获得所需的化合物(0.12g)，为无色泡沫。MS(ISP)：501.0，503.0(M+NH4)+
实施例18
5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-吡啶-4-基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
Figure A20088000190500292
类似于实施例2制备该化合物：由在1，2-二甲氧基乙烷(1.5ml)，乙醇(0.25ml)和2M碳酸钠水溶液(0.6ml)中的5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(0.075g)和4-吡啶硼酸(0.029g)与四(三苯膦)钯(0.009g)开始，获得标题化合物(0.055g)，为无色固体。MS(ISP)：483.0(M+H)+
实施例19
5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-吡啶-4-基-苯基)-酰胺
Figure A20088000190500301
向(4-吡啶-4-基)苯胺(CAS：13296-04-3，0.290g)的二氯甲烷(12.0ml)溶液中加入5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(0.440g)和DMAP(0.305g)。将反应混合物在rt搅拌16h，用二氯甲烷(12ml)稀释，并且使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上进行色谱分离，获得标题化合物(0.205g)，为灰白色固体。MS(ISN)：397.1(M-H)-
实施例20
5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-甲磺酰基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺盐酸盐
Figure A20088000190500302
a)4-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-吡啶
Figure A20088000190500311
将1-溴-4-氯苯(12.25g)分批加入到5-10℃的氯磺酸(56g)中。将得到的混合物加热到130℃16h。在冷却后，将混合物以慢流方式加入到充分搅拌的冰/水(500ml)中，并且继续搅拌另外的30分钟。通过过滤收集无色沉淀物。将湿的滤饼置于二氯甲烷中，与水分离，将有机相干燥并且蒸发至干(14.1g)。将2种异构体的干燥混合物溶解在THF(20ml)中并且加入到亚硫酸钠(15.3g)在水(100ml)中的溶液中。反应是放热的，pH下降。加入冰和浓NaOH以将温度保持在20-30℃并且将pH保持在约9。然后将反应混合物在rt和pH 9搅拌过夜，用浓HCl酸化到pH 1，并且冷却。将沉淀物滤出，用冷水洗涤并且用P2O5在高真空下干燥过夜，获得无色的亚磺酸衍生物(10.5g)。将该酸溶解在DMF(100ml)中，加入甲基碘(13g)，接着加入碳酸钾(14.0g)。将反应混合物在rt搅拌过夜，并且在高真空下浓缩。向残余物中加入水并且用叔丁基甲基醚萃取。将有机物洗涤，干燥并且浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱分离，使用环己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到甲基磺酰基衍生物(9.1g)，其仍然是2个异构体的混合物。将该混合物(9.0g)溶解在二甲氧基乙烷(400ml)和乙醇(90ml)中并且用2M碳酸钠水溶液(200ml)置换。将反应混合物脱气几次，并且加入四(三苯膦)钯(3.0g)。将混合物加热到80℃16h并且浓缩至干。将残余物置于二氯甲烷/水中，萃取，干燥并且浓缩。将固体残余物置于乙醚中，过滤，洗涤并且干燥，获得所需的化合物(5.54g)，为灰白色晶体。MS(EI)：267.1(M)
b)苄基-(2-甲磺酰基-4-吡啶-4-基-苯基)-胺
将4-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-吡啶(5.5g)在苄胺(23ml)中的悬浮液加热到160℃4h，在高真空下浓缩。将残余物用冰/水猝灭并且用乙酸乙酯萃取。将有机层洗涤，干燥并且浓缩；将残余物在硅胶上用庚烷/乙酸乙酯进行色谱分离。将含有该化合物的部分蒸发，并且将残余物从甲醇/乙醚中结晶，获得所需的化合物(5.75g)，为灰白色固体。MS(ISP)：339.1(M+H)+
c)2-甲磺酰基-4-吡啶-4-基-苯基胺
Figure A20088000190500322
向苄基-(2-甲磺酰基-4-吡啶-4-基-苯基)-胺(2.0g)的二噁烷/甲醇1∶1(100ml)溶液中加入2N HCl(5ml)和钯黑(1.0g)。将反应混合物在1.1巴和rt氢化18h。将催化剂用微过滤器滤出并且用甲醇洗涤。将滤液蒸发至干，获得所需的化合物(1.45g)，为淡黄色固体。MS(ISP)：249.1(M+H)+
d)2-甲磺酰基-4-哌啶-4-基-苯基胺；与乙酸的复合物
Figure A20088000190500323
将2-甲磺酰基-4-吡啶-4-基-苯基胺(0.70g)和氧化铂(0.70g)在乙酸(15ml)中的悬浮液在1.1巴和80℃氢化8h。将反应混合物冷却到rt，爱微过滤器上过滤，用乙酸洗涤，并且浓缩至干，获得标题化合物(0.89g)，为淡黄色无定形粉末。MS(ISP)：255.4(M+H)+
e)4-(4-氨基-3-甲磺酰基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A20088000190500331
向2-甲磺酰基-4-哌啶-4-基-苯基胺；与乙酸的复合物(1.5g)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中加入碳酸二叔丁酯(1.15g)和饱和碳酸钠水溶液(10ml)。将反应混合物在rt搅拌3h并且用二氯甲烷萃取。将有机相干燥并且浓缩，并且将残余物在硅胶上进行色谱分离，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，获得所需的化合物(0.64g)，为灰白色固体。MS(ISP)：355.1(M+H)+
f)4-[4-(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-3-甲磺酰基-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A20088000190500332
向冰冷却的氢化钠(60-65％，在矿物油中，0.030g)在无水DMSO(3ml)中的悬浮液中加入4-(4-氨基-3-甲磺酰基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.106g)。将混合物在0-5℃搅拌30分钟，并且滴加5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(0.237g)在无水DMSO(1ml)中的溶液。将反应混合物在rt搅拌5h，用冰/水/1N HCl猝灭，并且用乙酸乙酯萃取。将有机相洗涤，干燥且浓缩，并且将残余物在硅胶上进行色谱分离，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，获得所需的化合物(0.0.025g)，甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(0.237g)，获得所需的化合物(0.025g)，为淡黄色泡沫。MS(ISN)：581.3(M-H)-g)5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-甲磺酰基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺盐酸盐
将4-[4-(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-3-甲磺酰基-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.025g)在乙酸乙酯(1ml)中的溶液用2.5N HCl/乙酸乙酯(2ml)处理。将反应混合物在rt搅拌2h。加入乙醚(20ml)，将沉淀物滤出，用乙醚洗涤并且在高真空下用P2O5干燥，以获得标题化合物(0.020g)，为淡黄色粉末。MS(ISP)：483.3(M+H)+
实施例21
5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-甲磺酰基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺
Figure A20088000190500341
用乙腈/水/甲酸使5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-甲磺酰基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺盐酸盐(参见实施例20g，6mg)通过HPLC柱，获得标题化合物(3mg)，为灰白色泡沫。MS(ISP)：483.3(M+H)+
实施例22
萘-2-磺酸(2-甲磺酰基-4-吡啶-4-基-苯基)-酰胺
Figure A20088000190500342
向2-甲磺酰基-4-吡啶-4-基-苯基胺(参见实施例20c，0.046g)的吡啶(0.5ml)溶液中加入萘-2-磺酰氯(0.051g)。将反应混合物在70℃搅拌6h，二氯甲烷稀释并且使用二氯甲烷/甲醇/氨水在硅胶上进行色谱分离，获得标题化合物(0.025g)，为灰白色固体。MS(ISP)：439.1(M+H)+
实施例23
5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-甲磺酰基-4-吡啶-4-基-苯基)-酰胺
Figure A20088000190500351
类似于实施例20f制备该化合物：由在四氢呋喃(10ml)中的2-甲磺酰基-4-吡啶-4-基-苯基胺(参见实施例20c，0.27g)和5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(0.265g)与氢化钠(0.10g)开始，在rt反应18h，获得标题化合物(0.025g)，为黄色泡沫。MS(ISN)：475.0(M-H)-
实施例24
4-[3-甲磺酰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-2-磺酰基氨基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-(4-氨基-3-甲磺酰基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(参见实施例20e，0.050g)的二氯甲烷(2.0ml)溶液中加入1-甲基-1H-吲哚-2-磺酰氯(0.036g；参见Chan，Ming Fai；Wu，Chengde；Raju，Bore Gowda；Kogan，Timothy；Kois，Adam；Verner，Erik Joel；Castillo，Rosario Silvestre；Yalamorri，Venkatachalapathi；Balaji，Vitukudi Narayanaiyengar，US 5962490)和DMAP(0.021g)。将反应混合物在80℃搅拌18h，冷却并且直接在硅胶上进行色谱分离，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，获得标题化合物(0.048g)，为淡黄色泡沫。MS(ISN)：546.5(M-H)-
实施例25
1-甲基-1H-吲哚-2-磺酸(2-甲磺酰基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺盐酸盐
Figure A20088000190500361
将4-[3-甲磺酰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-2-磺酰基氨基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.038g)的溶液用2.5N HCl/乙酸乙酯(2.5ml)处理。将反应混合物在rt搅拌2h，然后加入乙醚(20ml)。将沉淀物收集，用乙醚洗涤并且在高真空下用P2O5干燥，得到标题化合物(0.032g)，为灰白色粉末。MS(ISN)：446.4(M-H)-
实施例26
6-氟-萘-2-磺酸(2-甲磺酰基-4-吡啶-4-基-苯基)-酰胺
Figure A20088000190500362
向2-甲磺酰基-4-吡啶-4-基-苯基胺(参见实施例20c，0.27g)和6-氟-萘-2-磺酰氯(0.148g；参见Brown，George Robert；Stokes，Elaine SophieElisabeth；Waterson，David；Wood，Robin.WO 9706802)的二氯甲烷(1.0ml)溶液中加入DMAP(0.037g)。将反应混合物在rt搅拌2h，并且直接在硅胶上进行色谱分离，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到标题化合物(0.098g)，为无色泡沫。MS(ISP)：457.3(M+H)+
实施例27
1H-吲哚-2-磺酸(4-吡啶-4-基-苯基)-酰胺盐酸盐
Figure A20088000190500371
a)2-(4-吡啶-4-基-苯基氨磺酰基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯
向(4-吡啶-4-基)苯胺(CAS：13296-04-3，0.054g)和2-氯磺酰基-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.120g；参见Shankar，Bandarpalle B.；Gilbert，Eric；Rizvi，Razia K.；Huang，Chunli；Kozlowski，Joseph A.；McCombie，Stuart；Shih，Neng-Yang.WO 2006002133)的1，2-二氯乙烷(5.0ml)溶液中加入DMAP(0.047g)。将反应混合物在50℃搅拌3h并且使用二氯甲烷/乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上进行色谱分离，获得所需的化合物(0.070g)，为无色粉末。MS(ISP)：450.4(M+H)+
b)1H-吲哚-2-磺酸(4-吡啶-4-基-苯基)-酰胺盐酸盐
向2-(4-吡啶-4-基-苯基氨磺酰基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.030g)的乙酸乙酯(1.0ml)溶液中加入3.5N HCl/乙酸乙酯(2.0ml)。将反应混合物在45℃搅拌8h，然后用乙醚(40ml)稀释。将沉淀物收集，用乙醚洗涤并且在高真空下用P2O5干燥，获得标题化合物(0.025g)，为无色无定形粉末。MS(ISP)：350.4(M+H)+
实施例28
5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-磺酸(2-甲磺酰基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺盐酸盐
a)5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-磺酰氯
在-78℃，向1-甲基-5-氟吲哚(CAS：116176-92-2，1.98g)的无水乙醚(100ml)溶液中滴加叔丁基锂(1.7N，在戊烷中，12.4ml)。将反应混合物在该温度搅拌60分钟，然后将二氧化硫在溶剂表面上方通过，直至放热反应停止。将混合物在rt进一步搅拌30分钟并且浓缩至干。将粗残余物悬浮在二氯甲烷(100ml)中并且加入NCS(2.94g)。将反应混合物在rt搅拌4h，用冰/水猝灭，并且用二氯甲烷萃取。将有机相洗涤，干燥并且浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱分离，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，获得所需的产物(0.405g)，为淡黄色固体。MS(EI)：247.1(M)
b)4-[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-磺酰基氨基)-3-甲磺酰基-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A20088000190500383
向4-(4-氨基-3-甲磺酰基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(参见实施例24e，0.048g)的1，2-二氯乙烷(3.0ml)溶液中加入5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-磺酰氯(0.035g)和DMAP(0.025g)。将反应混合物在80℃搅拌72h，用二氯甲烷(2ml)稀释并且使用二氯甲烷/乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上进行色谱分离，获得标题化合物(0.019g)，为灰白色泡沫。MS(ISN)：564.3(M-H)-
c)5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-磺酸(2-甲磺酰基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺盐酸盐
Figure A20088000190500391
将4-[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-磺酰基氨基)-3-甲磺酰基-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.019g)的溶液用2.5N HCl/乙酸乙酯(2.5ml)处理。将反应混合物在rt搅拌3h，然后加入乙醚(20ml)。将沉淀物收集，用乙醚洗涤并且在高真空下用P2O5干燥，得到标题化合物(0.014g)，为灰白色无定形粉末。MS(ISN)：464.0(M-H)-
实施例29
5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-磺酸(4-吡啶-4-基-2-三氟甲基-苯基)-酰胺盐酸盐
a)5-氟-3-甲基-吲哚-1-羧酸叔丁酯
Figure A20088000190500401
在0-5℃，向5-氟-3-甲基-吲哚(CAS：392-13-2，2.5g)的THF(25ml)溶液中加入碳酸二叔丁酯(4.02g)和DMAP(0.205g)。将反应混合物在rt搅拌4h，浓缩，并且将残余物在硅胶上进行色谱分离，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，获得所需的化合物(3.15g)，为无色固体。MS(ISP)：250.1(M+H)+
b)2-氯磺酰基-5-氟-3-甲基-吲哚-1-羧酸叔丁酯
Figure A20088000190500402
类似于实施例28a制备该化合物：由在乙醚/THF 1∶2(15ml)中的5-氟-3-甲基-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.0g)，1.7N叔丁基锂(2.85ml)，SO2-气体和NCS(0.59g)开始，获得标题化合物(0.80g)，为无色固体。MS(EI)：347.2，247.1(M和M-Boc)
c)2-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨磺酰基)-5-氟-3-甲基-吲哚-1-羧酸叔丁酯
Figure A20088000190500403
类似于实施例1制备该化合物：由在吡啶(5ml)中的2-氯磺酰基-5-氟-3-甲基-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.29g)和2-氨基-5-溴三氟甲苯(2.0g)开始，通过在rt搅拌7天，获得标题化合物(0.095g)，为无色泡沫。MS(ISN)：551.4，549.3(M-H)-
d)5-氟-3-甲基-2-(4-吡啶-4-基-2-三氟甲基-苯基氨磺酰基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯
Figure A20088000190500411
类似于实施例2制备该化合物：由在1，2-二甲氧基乙烷(5.0ml)，乙醇(0.4ml)和2M碳酸钠水溶液(0.8ml)中的2-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨磺酰基)-5-氟-3-甲基-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.108g)，4-吡啶硼酸(0.036g)与四(三苯膦)钯(0.023g)开始，获得所需的化合物(0.058g)，为淡褐色泡沫。MS(ISN)：548.3(M-H)-
e)5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-磺酸(4-吡啶-4-基-2-三氟甲基-苯基)-酰胺盐酸盐
类似于实施例27b制备该化合物：由5-氟-3-甲基-2-(4-吡啶-4-基-2-三氟甲基-苯基氨磺酰基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.052g)，2.5N HCl/乙酸乙酯(10.0ml)开始，获得标题化合物(0.041g)，为淡褐色无定形粉末。MS(ISN)：448.4(M-H)-
实施例30
5-氟-1，3-二甲基-1H-吲哚-2-磺酸(4-吡啶-4-基-2-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure A20088000190500412
a)5-氟-1，3-二甲基-1H-吲哚
向5-氟-3-甲基-吲哚(CAS：392-13-2，2.5g)的DMF(20ml)溶液中加入氢氧化钾(1.41g)。将悬浮液在rt搅拌1h，并且在0-5℃滴加碘甲烷(2.85g)。将反应混合物在rt搅拌18h并且在高真空下浓缩。将残余物用水猝灭并且用乙酸乙酯萃取。将有机物洗涤，干燥并且浓缩。将粗残余物在硅胶上进行色谱分离，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，获得所需的化合物(2.15g)，为无色液体。MS(EI)：163.1(M)
b)5-氟-1，3-二甲基-1H-吲哚-2-磺酰氯
Figure A20088000190500422
类似于实施例28a制备该化合物：由在乙醚/THF 1∶2(15ml)中的5-氟-1，3-二甲基-1H-吲哚(1.0g)，1.7N叔丁基锂(4.33ml)，SO2气体和NCS(0.90g)开始，获得标题化合物(0.27g)，为淡黄色固体。MS(ISN)：241.9(M-F)
c)5-氟-1，3-二甲基-1H-吲哚-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-酰胺
类似于实施例1制备该化合物：由在吡啶(5ml)中的5-氟-1，3-二甲基-1H-吲哚-2-磺酰氯(0.25g)和2-氨基-5-溴三氟甲苯(2.3g)开始，在35℃反应18h，获得标题化合物(0.293g)，为黄色固体。MS(ISN)：551.4，549.3(M-H)-
d)5-氟-1，3-二甲基-1H-吲哚-2-磺酸(4-吡啶-4-基-2-三氟甲基-苯基)-酰胺
类似于实施例2制备该产物：由在1，2-二甲氧基乙烷(5.0ml)，乙醇(1.0ml)和2M碳酸钠水溶液(1.0ml)中的5-氟-1，3-二甲基-1H-吲哚-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-酰胺(0.100g)，4-吡啶硼酸(0.040g)与四(三苯膦)钯(0.025g)开始，获得标题化合物(0.058g)，为淡褐色泡沫。MS(ISN)：462.4(M-H)-
实施例31
5-氟-3-异丁基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-吡啶-4-基-2-三氟甲基-苯基)-酰胺.
Figure A20088000190500431
a)5-氟-3-异丁基-苯并[b]噻吩
向3-溴甲基-5-氟苯并噻吩(2.0g；参见Raga，Manuel；Palacin，Celia；Castello，Josep Maria；Ortiz，Jose A.；Cuberes，Maria Rosa；Moreno-Manas，Marcial，Eur.J.Med.Chem.(1986)，21(4)，329-32)的THF(30ml)溶液中在5分钟内加入异丙基溴化镁(1.0M，16.6ml)。将反应混合物在50℃搅拌5h，冷却，用冰/水和氯化铵溶液猝灭，并且用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，干燥并且浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱分离，使用庚烷/二氯甲烷作为洗脱剂，获得标题化合物(1.35g)，为淡黄色油状物。MS(EI)：208.3(M)
b)5-氟-3-异丁基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯
Figure A20088000190500441
向5-氟-3-异丁基-苯并[b]噻吩0.55g)的氯仿(10ml)溶液中加入氯磺酸(1.54g)，并且将得到的混合物在rt搅拌3h，用冰/水猝灭，并且用二氯甲烷萃取。将有机相用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并且浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱分离，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，获得标题化合物(0.49g)，为无色油状物。MS(EI)：306.8(M)
c)5-氟-3-异丁基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure A20088000190500442
类似于实施例1制备该化合物：由在吡啶(5ml)中的5-氟-3-异丁基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(044g)，2-氨基-5-溴三氟甲苯(3.44g)开始，在rt反应18h，获得所需的化合物(0.24g)，为无色固体。MS(ISN)：508.2，510.3(M-H)-
d)5-氟-3-异丁基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-吡啶-4-基-2-三氟甲基-苯基)-酰胺
类似于实施例2制备该化合物：由在1，2-二甲氧基乙烷(7ml)，乙醇(1ml)和2摩尔碳酸钠(2.0ml)中的5-氟-3-异丁基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-酰胺(0.10g)和4-吡啶硼酸(0.036g)与四(三苯膦)钯(0.027g)开始，获得标题化合物(0.47g)，为淡黄色固体。MS(ISN)：507.1(M-H)-
实施例A
含有下列组分的薄膜包衣片剂可以以常规方式制备：
组分               每片
核：
式(I)的化合物      10.0mg    200.0mg
微晶纤维素         23.5mg    43.5mg
无水乳糖           60.0mg    70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30  12.5mg    15.0mg
淀粉羟乙酸钠       12.5mg    17.0mg
硬脂酸镁           1.5mg     4.5mg
(核重)             120.0mg   350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素   3.5mg     7.0mg
聚乙二醇6000       0.8mg     1.6mg
滑石               1.3mg     2.6mg
氧化铁(黄)         0.8mg     1.6mg
二氧化钛           0.8mg     1.6mg
将活性成分筛分并与微晶纤维素混合，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮水溶液造粒。将该颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合，并压制，获得分别为120或350mg的核。将该核用上述薄膜包衣的水溶液/混悬液包衣。
实施例B
可以以常规方式制备含有下列组分的胶囊：
组分           每胶囊
式(I)的化合物  25.0mg
乳糖           150.0mg
玉米淀粉       20.0mg
滑石           5.0mg
将各组分筛分和混合，并装填到2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下列组成：
式(I)的化合物   3.0mg
聚乙二醇400     150.0mg
乙酸适量        调节至pH 5.0
注射液用水      添加至1.0ml
将活性组分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调节至5.0。通过加入残余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用适当的过量装入小瓶中并灭菌。
实施例D
可以以常规方式制备含有下列组分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
式(I)的化合物     5.0mg
黄蜡              8.0mg
氢化大豆油        8.0mg
部分氢化植物油    34.0mg
大豆油            110.0mg
胶囊内容物的重量  165.0mg
明胶胶囊
明胶              75.0mg
甘油85％          32.0mg
Karion 83         8.0mg(干物质)
二氧化钛          0.4mg
氧化铁黄          1.1mg
将活性组分溶解在其它组分的温热熔融体中，将混合物过滤到适当大小的软明胶胶囊中。将过滤的软明胶胶囊按照通常步骤处理。
实施例E
可以以常规方式制备含有下列组分的小药囊：
式(I)的化合物                50.0mg
乳糖，细粉                   1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102)    1400.0mg
羧甲基纤维素钠               14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30            10.0mg
硬脂酸镁                     10.0mg
调味添加剂                   1.0mg
将活性组分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并与聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物造粒。将该颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合，并填充到小药囊中。

Claims (21)

1.式(I)的化合物
其中
A是苯环，或
杂芳环，其是5或6个环原子的单环芳族环，含有一个或两个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是C，或
杂环基环，其是5或6个环原子的非芳族单环，含有选自N和S(O)n(其中n是0至2的整数)的一个或两个环杂原子，其余的环原子是C，所述杂环基环的环碳原子中的一个任选被羰基取代；
R1和R1’独立地是氢，卤素，硝基，氰基，氨基，C1-6烷基，杂烷基，C3-7环烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，羟基，C1-6烷氧基，-NR’R”，-(C0-6亚烷基)-NR’R”，其中R’和R”独立地选自：氢，C1-6烷基，杂烷基，甲酰基，C1-6烷基羰基，任选取代的C3-7环烷基羰基，任选取代的芳基羰基，任选取代的杂芳基羰基，任选取代的杂环基羰基，C1-6烷基磺酰基，任选取代的C3-7环烷基磺酰基，任选取代的芳基磺酰基，任选取代的杂芳基磺酰基和任选取代的杂环基磺酰基，或
-(C0-6亚烷基)-OR’，其中R’是氢，C1-6烷基，杂烷基，甲酰基或C1-6烷基羰基，
或者R1’不存在，而只有R1可以存在；
R2，R2’和R2”独立地是氢，卤素，氰基，硝基，氨基，单-或二-C1-6烷基取代的氨基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，杂烷基，羟基或C1-6烷氧基；
X是任选被一个、两个或三个取代基取代的亚苯基，所述取代基独立地选自：卤素，氰基，硝基，氨基，单-或二-C1-6烷基取代的氨基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，杂烷基，羟基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，杂烷基氧基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷硫基，C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基，C1-6烷基亚磺酰基-C1-6烷基，C1-6烷硫基C1-6烷基，酰基，甲酰基，C1-6烷氧基羰基，卤代C1-6烷氧基羰基，杂烷基氧基羰基和杂烷基羰基；
Y是任选取代的杂芳基，其中杂芳基是指6个环原子的单环芳族基团，其含有选自N(O)n(其中n是0或1)、O和S的一个或两个环杂原子，其余的环原子是C，或
任选取代的杂环基，其中杂环基是指六个环原子的非芳族单环基，其中含有的一个或两个环原子是选自N、O或S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，其余的环原子是C；
及其前药和药用盐；
其中，除非另外指明，
术语“杂烷基”是指被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基独立地选自：硝基，羟基，卤素，氰基，C1-6烷氧基，甲酰基，C1-6烷基羰基，羧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基和单-或二-C1-6烷基氨基；
术语“芳基”是指苯基或萘基；
术语“杂芳基”是指5至12个环原子的、具有至少一个芳环的单环或二环基团，所述芳环含有一个、两个或三个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是C，条件是所述杂芳基基团的连接点将在芳环上；
术语“杂环基”是指3至8个环原子的非芳族单-或二-环基团，其中一或两个环原子是选自N、O或S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，其余的环原子是C；
术语“任选取代的芳基”，“任选取代的杂芳基”，“任选取代的杂环基”和“任选取代的C3-7环烷基”分别是指任选被一个或多个取代基取代的芳基，杂芳基，杂环基和C3-7环烷基，所述取代基独立地选自：卤素，硝基，氰基，氨基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，羟基，C1-6烷氧基，杂烷基氧基，单-或二-C1-6烷基取代的氨基，酰基，甲酰基，杂烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，杂烷基氧基羰基和杂烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是苯环或杂芳环。
3.根据权利要求1和2中任何一项所述的化合物，其中
Figure A2008800019050004C1
是
Figure A2008800019050004C2
Figure A2008800019050004C3
4.根据权利要求1至3中任何一项所述的化合物，其中
Figure A2008800019050004C4
是
Figure A2008800019050004C5
Figure A2008800019050004C6
其中R1和R1’独立地是氢或C1-6烷基。
5.根据权利要求1至4中任何一项所述的化合物，其中
Figure A2008800019050005C1
是
Figure A2008800019050005C2
其中R2，R2’和R2”独立地是氢或卤素。
6.根据权利要求1至5中任何一项所述的化合物，其中
是
Figure A2008800019050005C5
7.根据权利要求1至6中任何一项所述的化合物，其中Y相对于-NH-SO2-基团在作为X的亚苯基的对位。
8.根据权利要求1至7中任何一项所述的化合物，其中X是任选被一个、两个或三个取代基取代的亚苯基，所述取代基独立地选自：卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷硫基，C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基，C1-6烷基亚磺酰基-C1-6烷基，C1-6烷硫基C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基。
9.根据权利要求1至8中任何一项所述的化合物，其中X是在相对于-NH-SO2-基团的邻位被卤代C1-6烷基或C1-6烷基磺酰基取代的亚苯基。
10.根据权利要求1至9中任何一项所述的化合物，其中X是在相对于-NH-SO2-基团的邻位被三氟甲基或甲基磺酰基取代的亚苯基。
11.根据权利要求1至10中任何一项所述的化合物，其中Y是任选取代的杂芳基，其中杂芳基是指6个环原子的单环芳族基团，含有一个或两个环氮原子，其余的环原子是C，或
任选取代的杂环基，其中杂环基是指6个环原子的非芳族单环基团。
含有一个或两个环氮原子，其余的环原子是C。
12.根据权利要求1至11中任何一项所述的化合物，其中Y是任选被一个或两个取代基取代的吡啶基，嘧啶基或哌啶基，所述取代基独立地选自：卤素，C1-6烷氧基和C1-6烷氧基羰基。
13.5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-吡啶-4-基-2-三氟甲基-苯基)-酰胺。
14.一种用于制备式(1)的化合物的方法，
该方法包括将式(B)化合物
Figure A2008800019050006C2
与式(A)化合物反应的步骤，
Y-X-NH2
(A)
其中A，R1，R1’，R2，R2’，R2”，X和Y如权利要求1中所定义。
15.式(II)的化合物
Figure A2008800019050006C3
其中
A，R1，R1’，R2，R2’和R2”如权利要求1中所定义；
Hal表示卤素；
R4、R4’和R4”独立地选自：氢，卤素，氰基，硝基，氨基，单-或二-C1-6烷基取代的氨基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，杂烷基，羟基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，杂烷基氧基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷硫基，C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基，C1-6烷基亚磺酰基-C1-6烷基，C1-6烷硫基C1-6烷基，酰基，甲酰基，C1-6烷氧基羰基，卤代C1-6烷氧基羰基，杂烷基氧基羰基和杂烷基羰基。
16.药物组合物，其包含根据权利要求1至14中任何一项的化合物和药用赋形剂。
17.根据权利要求1至14中任何一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
18.根据权利要求1至14中任何一项所述的化合物，其用作治疗和/或预防动脉粥样硬化形成或哮喘的治疗活性物质。
19.根据权利要求1至14中任何一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗与糜蛋白酶相关的疾病。
20.根据权利要求19所述的用途，所述的疾病是动脉粥样硬化形成或哮喘。
21.如上定义的本发明，特别是关于所述新化合物、中间体、药物、用途和方法的本发明。
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