JPH03275678A

JPH03275678A - チアゾリジン誘導体

Info

Publication number: JPH03275678A
Application number: JP2076172A
Authority: JP
Inventors: Michizou Iwata; 岩田　宙造; Takeshi Imanishi; 武今西; Masakazu Sato; 正和佐藤; Yutaka Kawashima; 川島　豊; Jun Goto; 五藤　准; Yoshiyuki Chiba; 千葉　義行; Mikio Satake; 佐竹　幹雄
Original assignee: Nippon Suisan Kaisha Ltd; Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd; Nissui Corp
Priority date: 1990-03-26
Filing date: 1990-03-26
Publication date: 1991-12-06

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明はチアゾリジン誘導体に関し、さらに詳しくは、
血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗作用を有する新規なチ
アゾリジン誘導体に関する。

［従来の技術および発明が解決すべき！！１ｉｌＰＡＦ
は血小板の活性化、血圧の降下、各種平滑筋の収縮、白
血球の活性化、血管透過性の光進など様々な生理活性作
用を示す、この作用は種々［前記、！！題を解決するた
めの手段］の炎症やアレルギー性疾患などに関連してい
ることか知られている。

これまで多数の化合物がＰＡＦ拮抗を目的に開発され、
試用されてきたか、それらの有効性は満、足できるもの
ではなかった。

一方、チアゾリジン誘導体には血小板凝集阻害作用を有
するものが知られており（特開昭６３−７９８２９号公
報）、ＰＡＦに対しても十分な有効性か期待される。

本発明は上記事情に鑑みてなされたものである。

すなわち、本発明の目的は、優れたＰＡＦ拮抗作用な墳
する新規なチアゾリジン誘導体を提供することにある。

前記目的を遠戚するための本発明は、一般式［１］［ただし、式中、Ｒ１はアルキル基、任意の炭素環で表
わされる基および任意のへテロ環で表わされる基のいず
れかを示す。

Ｒ２はアルキル基、（式中ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚは互いに同一であっても異な
っていても良く、それぞれ水素原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、
アミノ基、およびアルキルアミド基のいずれかを表わす
。〉て表わされる基、て表わされる基のいずれかを示す
、］で表わされるチアゾリジン誘導体である。

本発明において前記アルキル基としては、たとえば炭素
原子数１〜２０、好ましくは炭素原子数６〜２０の直鎖
または分枝状のアルキル基を好適例として挙げることが
できる。

前記炭素環で表わされる基としては、例えば、シクロヘ
キシル基、フェニル基、キノリル基等の飽和もしくは不
飽和の単環炭化水素基、ナフタレニル基、アントラセニ
ル基等の縮合多環炭化水基、ノルボニル基、ボニル基等
の横架は環状炭化水素基等を好適例として挙げることか
てきる。

前記複素環て表わされる基としては、例えば、ピリジル
基、フリル基、もしくはチオフィル基等の、環中に窒素
原子、酸素原子、もしくは硫黄原子を有するペテロ環で
表わされる基を好適例として挙げることができる。

また、前記一般式［２］における前記アルキルアミド基
とは、炭素数ｌ〜１８、好ましくは１〜４の直鎖または
分枝状のアルキル基の結合したアミド基を示す。

一般式［１］て表わされるチアゾリジン誘導体は、たと
えば下記の方法によって製造することができる。

１で表わされるチアゾリジン化合物と、一般式％式％（式中Ｒ１およびＲ２は前記と同意義であり、Ｘはハロ
ゲン原子を示す、）て表わされるハロケン化アシル化合
物とを反応させることにより、製造することがてきる。

この反応は、反応に不活性な溶媒の存在下もしくは不存
在下に、かつ塩基性化合物の存在下に水冷下ないしは使
用溶媒の還流温度て行なう。

一般式［３］で表わされるチアゾリジン化合物は、たと
えば特開昭６３−７９８２９号公報に記載されているよ
うに、システアミン塩酸塩とカルボニル化合物とを反応
させることにより容易に製造することができる。

チアゾリジン誘導体を製造する際に使用することのでき
る前記溶媒としては、たとえばアセトン、ベンゼン、ク
ロロホルム、塩化メチレン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、水などが好適である。

また、前記塩基性化合物としては、たとえばピリジン、
トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、
炭酸水素ナトリウムなどか好適である。

前記溶媒、前記塩基性化合物のそれぞれの中からどれを
選ぶか、反応温度はどの程度にするかは、使用するハロ
ゲン化アシル化合物に対応して適宜に選択される。

なお、反応時間は出発物質や反応温度により異なるが、
薄層シリカゲルクロマトグラフィーなどによる出発物質
の消失を以て、反応の終了とする。

得られた一般式［１］のチアゾリジン誘導体は、たとえ
ば再結晶、吸着クロマトグラフィーなどの公知の方法に
より精製することができる。

一般式［１１のチアゾリジン誘導体、すなわち本発明の
チアゾリジン誘導体は、これに常用の増量剤、結合剤、
崩壊剤、ＰＨ調節剤、溶解剤などを添加し、常用の製剤
技術を適用することによって、錠剤、丸剤、カプセル剤
、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などに調
製することができる。

本発明のチアゾリジン誘導体の投与量に関し、Ｒ’およ
びＲ２の種類により相違して一概にこれを決定すること
かてきないか１例えば成人の患者に対して通常、ｌＯ〜
５，０００ｍｇ７日を数回に分けて経口または非経口で
投与することかてきる。

この投与量は疾病の種類、患者の年令、体重、症状など
により適宜に増減することがてきる。

［実施例］以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

（実施例１〜４０）２−（３−ピリジル）チアゾリジン１０ｇをアセトン２
００ｍＭに溶解し、無水炭酸カリウム１６．６ｇを加え
、水冷攪拌下に、塩化パラニトロベンゼンスルホニル１
３．３ｇを含むアセトン溶液１００ｍＪ１を徐々に滴下
したのち、室温で１時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去し
た。

得られた残液をクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗
浄・乾燥し、しかるのち少量のシリカゲルを加えて脱色
し、ガラスフィルターで濾過してから、減圧下で留去し
た。

この残渣をクロロホルム／ヘキサン混合溶媒で結晶化し
、　２−（：ｌ−ピリジル）　−：１−（４−ニトロフ
ェニルスルホニル）チアゾリジン（化合ｅｌｆ）の無色
結晶６．５ｇを得た。この物質の融点（ｍ、ｐ、）は１
６２．７〜１６４．５℃であった。この２−（３−ピリ
ジル）−３−（４−ニトロフェニルスルホニル）チアゾ
リジン（化合物ｌ〉の拮抗作用について、次のように試
験した。

！！Ｊ［ウサギ１ｎｖｉｔｒｏ試験］ニユーシーラント種雄性家ウサギの頚動脈よりクエン酸
採血（３，２％クエン酸ナトリウム溶液ｌ容：血液９容
）を行ない、この血液を室温で１５０ｇにて１０分間遠
心分離して得た上清を多血小板漿（ＰＲＰ）とし、１，
５ＤＯｇに”Ｃ１０分間遠心分離して得た上溝を乏血小
板漿（ＰＰＰ）とした。

そしてＰＲＰをＰＰＰて希釈することにより、ＰＲＰの
血小板数を５０〜６０Ｘ　１０’　／　ｘ　ｌに調整し
た。

血小板凝集測定は、ボーンの方法［Ｂｏｒｎ。

Ｇ、Ｖ、Ｒ、、Ｎａｔｕｒｅ、第１９４巻、第９２７ベ
ーシ（１９６２年）］に基いて、凝集惹起物質として血
小板活性化因子（ＰＡＦ）を用いて行なった。

すなわち、被検薬として２−（３−ピリジル）−３−（
４−ニトロフェニルスルホニル）チアゾリジンをジメチ
ルスルホキシドに溶かし、生理食塩水で所要濃度に調整
した液２５ＪＬＪｌをＰＲＰ２５０ＩＬＪｌに加え、３
７℃で３分間インキュベートし、これに凝集惹起物質（
ＰＡＦ　：終濃度：ｌＯｍＭ）２５←皇を添加し、血小
板凝集能測定装置（アゲリコーダＴＭ　−ＰＡ−３２１
０，京都第一科学■製）により５分間測定し、最大凝集
を５０％抑制する彼検薬濃度（ＩＣ，。）を算出した。

その結果を第１表に示す。

（実施例２〜４０）前記実施例１と同様にして、それぞれ対応する出発物質
から下記の化合物を得た。下記の各化合物につき、前記
実施例１におけるのと同様にして拮抗作用を試験した。

その結果を第１表に示す。

２−（３−ピリジル）−３−（４−クロロフェニルスル
ホニル〉チアゾリジン（化合物２）ｍ　、　ｐ　、　１３０．５〜１３２．０℃２−（３−
ピリジル）−３−（４−ブロモフェニルスルホニル）チ
アゾリジン（化合物３）ｍ　、　ｐ　、　１１８．９〜１２１．１℃２−（３−
ピリジル）−：１−（４−フルオロフェニルスルホニル
）チアゾリジン（化合物４）ｍ　、　ｐ　、　１３３．６〜１３５．７℃２−（３−
ピリジル）−３−（フェニルスルホニル）チアゾリジン
　ベンゼンスルホン酸塩（化合物５）ｍ　、　　ｐ　、
１４０．５〜１４２．０℃２−（３−ピリジル）−３−
（４−メチルフェニルスルホニル）チアゾリジン（化合
物６）ｍ　、　ｐ　、　１３０．９〜１３２４℃２−（３−ピ
リジル）−：１−（４−クロロ−３−ニトロフェニルス
ルホニル）チアゾリジン（化合９１１１）ｍ　、　Ｐ　
、　１３５．５〜ｌ：１６．７℃２−（３−ピリジル）
−３−（４−メトキシフェニルスルホニル）チアゾリジ
ン（化合物７）ｍ　、　　ｐ　、　　１６９．９〜１７１．５℃２−（
３−ピリジル）−：ｌ−（２，５−ジクロロフェニルス
ルホニル）チアゾリジン（化合０１１２）ｍ　、　ｐ　
、　１１２．８〜１：１４．５℃２−（３−ピリジル）
−３−（４−アセトアミドフェニルスルホニル）チアゾ
リジン（化合物８〉ｍ、　　ｐ、２２６．９〜２２８．
５℃２−（３−ピリジル）−３−（２，４，６−ドリメ
チルフエニルスルホニル）チアゾリジン（化合物９）ｍ
、　　ｐ、　　　７９．６　　へ　８０．９　℃２−（
λ−ピリジル）−３−（２，４−ジニトロフェニルスル
ホニル）チアゾリジン（化合物１０）２−（３−ピリジ
ル）−３−（２，４，６−ドリイソプロビルフエニルス
ルホニル）チアシソシン（化合物１３）ｍ　、　　Ｐ　
、　　１２５．５　　へ　１２７．６℃２−（３−ピリ
ジル）−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフ
ェニルスルホニル）チアゾリジン（化合物１４）ｍ　、　Ｐ　、　１３２．８〜１３４．３℃ｍ　、　　
ｐ　、　　１３２．１〜１３３．３℃２−（３−ピリジ
ル）−：ｌ−（３，５−シクロロー２−ヒドロキシフェ
ニルスルホニル〉チアゾリジン（化合物１５）ｍ、　　ｐ、　　１９！１．２〜２００．３℃２−（３
−ピリジル）−：１−（２−ナフタレンスルホニル）チ
アゾリジン（化合物１６）ｍ　、　　ｐ　、１４８．５〜１５０．９℃２−（３−
ピリジル）−３−（１−（Ｓ−ジメチルアミノ）ナフタ
レンスルホニル）チアゾリジン（化合物１７）ｍ　、　ｐ　、　１４０．４〜１４３．２℃２−（３−
ピリジル）−：ｌ−（メタンスルホニル）チアゾリジン
（化合物１８）ｍ、ｐ、９４．７〜９６．３℃ ２−０〜ピリジル）−３−（エタンスルホニル）チアソ
リシン（化合物１９） ’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ（：１３　
）δ　　（ｐｐｍ）１１８　　　　（３Ｈ、Ｊ　−７，４７Ｈｚ　）：１．
０４　　　　（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ−７，４７Ｈｚ）３．１
−３．３　　　（２Ｈ，ｍ）３．４−３．７　　　（ＩＨ，ｍ＞４．０−４．３　　　（１１（、ｍ）６．２６　　　　（ＩＨ，ｓ）７．２−７．４　　　（ＩＨ，ｍ）７．７−７．９　　　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）８．５−８．５
　　　（Ｉ　Ｈ，ｍ）８．７−８．８　　　（Ｉ　Ｈ，ｍ）２−（３−ピリジル）−３−（ｎ−プロパンスルホニル
）チアゾリジン（化合物２０） ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　）Ｉ　ｚ　、　ＣＤＣｌ３　
）δ　　（ｐｐｍ）０．９−１．２　　　（３Ｈ，ｍ）１．７−２．１２．９−：１．：１３．４−３．７４．０−４．３６．２５７．２−７．４７．７−７．９８．５−８．８（２Ｈ１（２Ｈ（ＩＨｌ（ＩＨｌ（ＩＨｌ（ＩＨｌ（１）Ｉ、（２Ｈ１２−（３−ビワジル）　−３−（ｎ−ブタンスルホニル
）チアゾリジン（化合５／＠２１）ｍ、ｐ、５５．９〜５８．１℃ ２−（３−ビワジル）　−：１−（ｎ−オクタンスルホ
ニル）チアゾリジン（化合ｅ５２２）ｍ、ｐ、４６．６〜４８．２℃ ２−（２−ピリジル）−３シリジン（化合物２３）ｍ　、　ｐ　、　１１６．９〜１１８．７℃フェニルス
ルホニルチア２−（４−ピリジル）−３シリジン（化合物２４）ｍ　、　ｐ　、　１１２．５〜　目４．３℃フェニルス
ルホニルチア２−（３−ピリジル）−３−ヘキサデシルスルホニルチ
アゾリジン（化合物２５）ｍ、ｐ、８０．０〜８２．０℃ ２−（２〜フリル）−３−フェニルスルホニルチアゾリ
ジン（化合物２６）ｍ、　ｐ　、　　９９．２〜１００．９°Ｃ２−（２−
チオフィル）−３−フェニルスルホニルチアゾリジン（
化合物２７）ｍ　、　ｐ　、　１２２．８〜１１４．９℃２−（２−
キノリル）−３〜フエニルスルホニルチアゾリジン（化
合物２８）ｍ　、　ｐ　、　１１２．８〜１１４．９℃２−（２−
ノルボニル）−３−フェニルスルホニルチアゾリジン（
化合物２９）ｍ　、　　ｐ　　、　　１２０．７　　Ｎ　１２３．５
℃２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルスル
ホニルチアゾリジン（化合物３０）ｍ、　　ｐ、１５３．９〜１５５．５℃２−（４−ヒド
ロキシ−３−メトキシフェニル）−３＝フエニルスルホ
ニルチアゾリジン（化合物３１）ｍ、　　ｐ、　　　９
３．０〜９４．５　℃２−（４−ヒドロキシ−３−エト
キシフェニル）−３−フェニルスルホニルチアゾリジン
（化合物３２）”Ｈ−ＮＭＲ（９０Ｍｌ（ｚ　、　ＣＤ
Ｃ１５）δ　　（ｐｐｍ）（３）１．ｔ、Ｊ＝６．９３）１ｚ）（２Ｈ，ｍ）（２Ｈ，ｍ）（２Ｈ、ｑ　、　Ｊ　＝６．９：ｌ　Ｈｚ　）１．３３２．９−３．５：１．６−Ｌ１３．９９５．１５　　　　　（１）Ｉ。

Ｓ−７−７，０（３Ｈ１７，４−８，０（５Ｈ５９、ａＯ（ｌ　Ｈｌ２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−
（４−クロロフェニルスルホニル）チアゾリジン（化合
物３３）ｍ　、　ｐ　、　１３５．５〜１３６．５℃２−（３−
ヒドロキシ＋メトキシフェニル）−３−フェニルスルホ
ニル）チアゾリジン（化合物３４）ｍ　、　　ｐ　、　
　１２７．２〜１２９．３℃２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−３−フェニルスルホニルチアゾリジン（化
合物３５）ｍ　、　　ｐ　、　　１４２．８〜１４４．７℃２−（
３−ベンゼンスルホキシ−４−メトキシフェニル）−フ
ェニルスルホニルチアゾリジン（化合物３６）ｍ　、　　ｐ　、　　１１２．１〜１１：１．：１℃２
−（４−カルボキシメトキシ−３−メトキシフェニル〉
−コーフェニルスルホニルチアゾリシンｌナトリウム塩
（化合物４０）ｍ　、　ｐ　、　１７１．０〜１７６．０℃２−（４−
アセトキシ−３−メトキシフェニル）−３−フェニルス
ルホニルチアゾリジン（化合物３７）ｍ　、　　ｐ　、
１５１．０〜１５２．０℃２−（３−ピリジル）　−３
−（２，４，６−）−リクロロフェニルスルホニル）チ
アゾリジン（化合物４１）ｍ　、　ｐ　、　１５３．５
〜１５５．５℃２−（４−アセトキシ−３−メトキシフ
ェニル）−３−（４−クロロフェニルスルホニル）チア
ゾリジン（化合物３８）ｍ、　ｐ　、　１３４．５〜１３５．５℃第１表２−（４−エトキシカルボニルメトキシ−３−メトキシ
フェニル）−３−フェニルスルホニルチアゾリジン（化
合物３９）ｍ、　ｐ　、　　９６．０〜９７．０℃ｌ４　　　　　
　　　　　　５０１６　　　　　　　　　　　４２１７　　　　　　　　　　　　　４１２１　　　　　　　　　　　　８６２２　　　　　　　　　　　　４６４１　　　　　　　　　　　　　４１（各化合物は実施例に記載）［発明の効果］本発明のチアゾリジン誘導体はＰＡＦ拮抗作用に優れ、
毒性も低いのて、ＰＡＦか関与する各種の炎症、循環器
系疾患、アレルギー性疾患、消化器系潰瘍等の拍療に極
めて有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼［１］［ただし、式中、Ｒ＾１はアルキル基、任意の炭素環で
表わされる基および任意のヘテロ環で表わされる基のい
ずれかを示す。Ｒ＾２はアルキル基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚは互いに同一であっても異な
っていても良く、それぞれ水素原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、
アミノ基、およびアルキルアミド基のいずれかを表わす
。）で表わされる基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ および▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる基のいずれかを示す。］で表わされるチアゾリジン誘導体。